JP2008115173A - Salts, those crystals, and amorphous objects of sulfinyl benzimidazole compounds - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide various salts, those crystals, and amorphous objects about 2-[(ä4-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)methoxy]-3,5-dimethylpyridin-2-yl}methyl)sulfinyl]-1H-benzimidazole. <P>SOLUTION: Salts of 2-[(ä4-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)methoxy]-3,5-dimethylpyridin-2-yl}methyl)sulfinyl]-1H-benzimidazole, those crystals and the amorphous objects are provided. <P>COPYRIGHT: (C)2008,JPO&INPIT

Description

本発明は、胃酸分泌抑制剤として有用なスルフィニルベンズイミダゾール化合物の塩およびそれらの結晶ならびに非晶質体に関する。また本発明は、スルフィニルベンズイミダゾール化合物のフリー体の結晶および非晶質体にも関する。   The present invention relates to salts of sulfinylbenzimidazole compounds useful as gastric acid secretion inhibitors, and crystals and amorphous forms thereof. The present invention also relates to free and crystalline sulfinylbenzimidazole compounds.

胃潰瘍、十二指腸潰瘍などの消化性潰瘍は、酸、ペプシンなどの攻撃因子と、粘液、血流などの防御因子とのバランスが崩れ、自己消化を引き起こす結果、発生すると考えられている。   Peptic ulcers such as gastric ulcer and duodenal ulcer are thought to occur as a result of the balance between attack factors such as acid and pepsin and defense factors such as mucus and blood flow causing self-digestion.

消化性潰瘍の治療は、内科的に実施するのが原則であり、種々の薬物療法が試みられている。特に最近、胃壁細胞に存在し、胃酸分泌の最終過程を司る酵素であるＨ＋,Ｋ＋-ＡＴＰａｓｅを特異的に阻害し、酸分泌を抑え、結果、自己消化を防止する薬剤、例えば、オメプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール等が開発され、臨床で用いられている。   In principle, peptic ulcers are treated medically, and various drug therapies have been tried. Particularly recently, drugs that are present in gastric parietal cells and specifically inhibit H +, K + -ATPase, which is the enzyme responsible for the final process of gastric acid secretion, suppress acid secretion, and consequently prevent autolysis, such as omeprazole, eso Meprazole, pantoprazole, lansoprazole, rabeprazole, etc. have been developed and are used clinically.

これらの薬剤も、優れた治療効果を有するが、より胃酸分泌抑制作用の持続性に富み、より安全で、適度な物理化学的安定性を有する薬剤がさらに求められている。   Although these drugs also have excellent therapeutic effects, there is a further need for drugs that have a longer gastric acid secretion inhibitory action, are safer, and have appropriate physicochemical stability.

本出願時において、２−［（｛４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］−３，５−ジメチルピリジン−２−イル｝メチル）スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（以下、化合物（１）ともいう。）が、優れた胃酸分泌抑制作用（特に胃酸分泌抑制作用の持続性に富み、胃内ｐＨを長時間高く維持できる作用）を示し、特に、逆流性食道炎、症候性逆流性食道炎、胃潰瘍または十二指腸潰瘍の治療または予防剤として有用であることは開示されていない。
したがって、２−［（｛４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］−３，５−ジメチルピリジン−２−イル｝メチル）スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの塩およびそれらの結晶の態様についても開示されていない。 At the time of this application, 2-[({4-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methoxy] -3,5-dimethylpyridin-2-yl} methyl) sulfinyl] -1H -Benzimidazole (hereinafter also referred to as compound (1)) exhibits an excellent gastric acid secretion inhibitory action (especially an action capable of maintaining gastric acid secretion inhibitory action for a long time), It is not disclosed that it is useful as a therapeutic or prophylactic agent for reflux esophagitis, symptomatic reflux esophagitis, gastric ulcer or duodenal ulcer.
Thus, 2-[({4-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methoxy] -3,5-dimethylpyridin-2-yl} methyl) sulfinyl] -1H-benzimidazole Neither the salt nor the crystalline embodiment thereof is disclosed.

また、本発明に特に関連する化合物が、特許文献１または２に記載されているが、これらの特許文献に記載された具体的化合物と本願の具体的化合物とは化学構造において相違する。   Further, compounds particularly relevant to the present invention are described in Patent Documents 1 and 2, but the specific compounds described in these Patent Documents are different from the specific compounds of the present application in chemical structure.

国際公開第９１／１９７１２号パンフレットWO91 / 19712 pamphlet 特開昭５９−１８１２７７号公報JP 59-181277 A

医薬品として有用な化合物およびその塩ならびにその結晶および非晶質体の物性は、薬物のバイオアベイラビリティー、原薬の純度、製剤の処方などに大きな影響を与えるため、医薬品開発においては、当該化合物に関し、どの塩・結晶形・非晶質体が医薬品として最も優れているかを、研究する必要がある。すなわち、それらの物性は、個々の化合物の属性に依存するため、一般的に、良好な物性を有する原薬用の塩・結晶形・非晶質体を予測することは困難であり、各化合物ごとに実際に種々検討することが求められる。   The properties of compounds useful as pharmaceuticals and their salts, as well as their crystalline and amorphous forms, have a great impact on the bioavailability of drugs, the purity of drug substances, the formulation of pharmaceuticals, etc. Therefore, it is necessary to study which salt, crystal form, and amorphous substance are the best as pharmaceuticals. In other words, since their physical properties depend on the attributes of individual compounds, it is generally difficult to predict a drug substance salt / crystal form / amorphous substance having good physical properties. In fact, various studies are required.

そこで本発明は、化合物（１）について、種々の塩およびそれらの結晶ならびに非晶質体を提供することを目的とする。また本発明は、化合物（１）の結晶および非晶質体を提供することも目的とする。   Therefore, an object of the present invention is to provide various salts and crystals and amorphous forms of the compound (1). Another object of the present invention is to provide a crystal and an amorphous form of the compound (1).

本発明者らは、化合物（１）について、各種の塩、結晶を合成、単離し、その物性や形態を把握し、種々検討を行った結果、良好な物性を有する原薬用もしくは原薬製造のための製造中間体としての化合物（１）の塩、結晶を見出し、本発明を完成した。   As a result of synthesizing and isolating various salts and crystals of the compound (1), grasping its physical properties and forms, and conducting various studies, the present inventors have found that it has good physical properties for drug substance production or drug substance production. The present invention was completed by finding salts and crystals of the compound (1) as production intermediates.

すなわち、本発明は、次の［１］〜［６３］に関する。
［１］ ２−［（｛４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］−３，５−ジメチルピリジン−２−イル｝メチル）スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの塩であって、上記塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、リチウム塩、カルシウム塩または亜鉛塩からなる群より選ばれる、塩。
［１−２］ ２−［（｛４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］−３，５−ジメチルピリジン−２−イル｝メチル）スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの塩であって、上記塩は、カリウム塩、マグネシウム塩、リチウム塩、カルシウム塩または亜鉛塩からなる群より選ばれる、塩。
［２］ 上記塩は、ナトリウム塩である、［１］記載の塩。
［３］ ^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、化学シフト（±０．５ｐｐｍ）１６．７ｐｐｍにピークを有する、［２］記載の塩の結晶（ナトリウム塩のＡ型結晶）。
［４］ ^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、さらに、化学シフト（±０．５ｐｐｍ）６２．８ｐｐｍにピークを有する、［３］記載の結晶。
［５］ ^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、さらに、化学シフト（±０．５ｐｐｍ）３２．５、５３．３、１２０．６、１２２．７、１４９．８および１５７．２ｐｐｍにピークを有する、［４］記載の結晶。
［６］ 赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）において、波数（±２ｃｍ^−１）８２７、１０２１および１２９５ｃｍ^−１に吸収ピークを有する、［２］記載の塩の結晶（ナトリウム塩のＡ型結晶）。
［７］ 赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）において、さらに、波数（±２ｃｍ^−１）７３９および１０９９ｃｍ^−１に吸収ピークを有する、［６］記載の結晶。
［８］ 赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）において、さらに、波数（±２ｃｍ^−１）９９２ｃｍ^−１に吸収ピークを有する、［７］記載の結晶。
［９］ 粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）５．０°、８．０°、９．９°、１０．８°、１１．７°および１２．９°に回折ピークを有する、［２］記載の塩の結晶（ナトリウム塩のＡ型結晶）。
［１０］ ^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、化学シフト（±０．５ｐｐｍ）２５．３ｐｐｍにピークを有する、［２］記載の塩の結晶（ナトリウム塩のＢ型結晶）。
［１１］ ^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、さらに、化学シフト（±０．５ｐｐｍ）２１．７ｐｐｍにピークを有する、［１０］記載の結晶。
［１２］ ^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、さらに、化学シフト（±０．５ｐｐｍ）１７．８および７０．２ｐｐｍにピークを有する、［１１］記載の結晶。
［１３］ 赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）において、波数（±２ｃｍ^−１）８２９、１０２２および１２８９ｃｍ^−１に吸収ピークを有する、［２］記載の塩の結晶（ナトリウム塩のＢ型結晶）。
［１４］ 赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）において、さらに、波数（±２ｃｍ^−１）７３８および１３８７ｃｍ^−１に吸収ピークを有する、［１３］記載の結晶。
［１５］ 赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）において、さらに、波数（±２ｃｍ^−１）７９８ｃｍ^−１に吸収ピークを有する、［１４］記載の結晶。
［１６］ 粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）５．０°、９．５°、９．９°、１１．４°、１３．６°、１５．６°および１６．５°に回折ピークを有する、［２］記載の塩の結晶（ナトリウム塩のＢ型結晶）。
［１７］ ^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、化学シフト（±０．５ｐｐｍ）１３７．７ｐｐｍにピークを有する、［２］記載の塩の結晶（ナトリウム塩のＣ型結晶）。
［１８］ ^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、さらに、化学シフト（±０．５ｐｐｍ）２２．７ｐｐｍにピークを有する、［１７］記載の結晶。
［１９］ ^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、さらに、化学シフト（±０．５ｐｐｍ）１４４．０ｐｐｍにピークを有する、［１８］記載の結晶。
［２０］ 赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）において、波数（±２ｃｍ^−１）８２２および１０２２ｃｍ^−１に吸収ピークを有する、［２］記載の塩の結晶（ナトリウム塩のＣ型結晶）。
［２１］ 赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）において、さらに、波数（±２ｃｍ^−１）１２４４ｃｍ^−１に吸収ピークを有する、［２０］記載の結晶。
［２２］ 粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）４．９°、９．８°、１１．４°、１１．７°、１４．６°、１５．７°、１６．２°、１７．３°および１８．９°に回折ピークを有する、［２］記載の塩の結晶（ナトリウム塩のＣ型結晶）。
［２３］ ^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、化学シフト（±０．５ｐｐｍ）１５９．８ｐｐｍにピークを有する、［２］記載の塩の結晶（ナトリウム塩のＤ型結晶）。
［２４］ ^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、さらに、化学シフト（±０．５ｐｐｍ）４９．６および１６５．２ｐｐｍにピークを有する、［２３］記載の結晶。
［２５］ ^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、さらに、化学シフト（±０．５ｐｐｍ）２７．８および７２．２ｐｐｍにピークを有する、［２４］記載の結晶。
［２６］ 赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）において、波数（±２ｃｍ^−１）１０７７ｃｍ^−１に吸収ピークを有する、［２］記載の塩の結晶（ナトリウム塩のＤ型結晶）。
［２７］ 赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）において、さらに、波数（±２ｃｍ^−１）８３０および１０９３ｃｍ^−１に吸収ピークを有する、［２６］記載の結晶。
［２８］ 赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）において、さらに、波数（±２ｃｍ^−１）１２６４ｃｍ^−１に吸収ピークを有する、［２７］記載の結晶。
［２９］ 粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）４．１°、１０．４°、１２．２°、１２．７°、１７．１°、１８．５°および１９．４°に回折ピークを有する、［２］記載の塩の結晶（ナトリウム塩のＤ型結晶）。
［３０］ 粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）４．４°、９．６°、１０．３°、１６．２°、１７．５°、１８．５°および１９．７°に回折ピークを有する、［２］記載の塩の結晶（ナトリウム塩のＥ型結晶）。
［３１］ 粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）４．３°、８．６°、９．７°、１０．３°、１２．７°、１３．２°、１６．６°、１７．５°、１８．５°、１９．２°および１９．８°に回折ピークを有する、［２］記載の塩の結晶（ナトリウム塩のＦ型結晶）。
［３２］ 粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）４．１°、１０．６°、１６．９°、１７．３°、１７．９°、１８．４°、１９．４°および１９．７°に回折ピークを有する、［２］記載の塩の結晶（ナトリウム塩のＧ型結晶）。
［３３］ 粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）４．４°、１０．１°、１０．３°、１６．６°、１７．７°、１８．６°、１９．８°、２０．３°および２１．３°に回折ピークを有する、［２］記載の塩の結晶（ナトリウム塩のＨ型結晶）。
［３４］ ^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、ブロードなピークの頂点を化学シフト
（１）１１６．５〜１２０．５ｐｐｍ（該ピークの半値巾が４．０ｐｐｍ以上である。）
に有する、［２］記載の塩の非晶質体。
［３５］ ^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、さらに、ブロードなピークの頂点を化学シフト
（２）１４５．５〜１５１．０ｐｐｍ（該ピークの半値巾が５．５ｐｐｍ以上である。）、
（３）１２５．０〜１２８．０ｐｐｍ（該ピークの半値巾が３．０ｐｐｍ以上である。）および
（４）１０．５〜１４．０ｐｐｍ（該ピークの半値巾が３．５ｐｐｍ以上である。）
にそれぞれ有する、［３４］記載の非晶質体。
［３６］ ^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、さらに、ブロードなピークの頂点を化学シフト
（５）９７．０〜９８．５ｐｐｍ（該ピークの半値巾が１．５ｐｐｍ以上である。）および
（６）５９．０〜６２．０ｐｐｍ（該ピークの半値巾が３．０ｐｐｍ以上である。）
にそれぞれ有する、［３５］記載の非晶質体。
［３７］ 赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）において、波数（±２ｃｍ^−１）８０３および１２６９ｃｍ^−１に吸収ピークを有する、［２］記載の塩の非晶質体。
［３８］ 赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）において、さらに、波数（±２ｃｍ^−１）８２２および１２４８ｃｍ^−１に吸収ピークを有する、［３７］記載の非晶質体。
［３９］ 赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）において、さらに、波数（±２ｃｍ^−１）１０７１ｃｍ^−１に吸収ピークを有する、［３８］記載の非晶質体。
［４０］ 上記塩はカリウム塩である、［１］記載の塩。
［４１］ 粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）５．２°、１０．４°、１４．５°、１６．２°および１９．５°に回折ピークを有する、［４０］記載の塩の結晶。
［４２］ 上記塩はマグネシウム塩である、［１］記載の塩。
［４３］ 粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）５．４°、１６．２°および１９．９°に回折ピークを有する、［４２］記載の塩の結晶。
［４４］ 上記塩はリチウム塩である、［１］記載の塩。
［４５］ 粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）４．９°、９．９°、１５．９°、および２２．９°に回折ピークを有する、［４４］記載の塩の結晶。
［４６］ 上記塩はカルシウム塩である、［１］記載の塩。
［４７］ 上記塩は亜鉛塩である、［１］記載の塩。
［４８］ 粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）８．１°、１２．５°および２０．５°に回折ピークを有する、２−［（｛４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］−３，５−ジメチルピリジン−２−イル｝メチル）スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの結晶（フリー体のＡ型結晶）。
［４９］ 粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）６．０°、９．０°および１７．３°に回折ピークを有する、２−［（｛４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］−３，５−ジメチルピリジン−２−イル｝メチル）スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの結晶（フリー体のＢ型結晶）。
［５０］ ^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、ブロードなピークの頂点を化学シフト
（１）１１９．０〜１２６．５ｐｐｍ（該ピークの半値巾が７．５ｐｐｍ以上である。）に有する、２−［（｛４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］−３，５−ジメチルピリジン−２−イル｝メチル）スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの非晶質体。
［５１］ ^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、さらに、ブロードなピークの頂点を化学シフト
（２）１１０．５〜１１４．０ｐｐｍ（該ピークの半値巾が３．５ｐｐｍ以上である。）および（３）１３３．５〜１３６．０ｐｐｍ（該ピークの半値巾が２．５ｐｐｍ以上である。）にそれぞれ有する、［５０］記載の非晶質体。
［５２］ ^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、さらに、ブロードなピークの頂点を化学シフト
（５）１４２．５〜１４５．０ｐｐｍ（該ピークの半値巾が２．５ｐｐｍ以上である。）および（６）１４７．５〜１５２．０ｐｐｍ（該ピークの半値巾が４．５ｐｐｍ以上である。）にそれぞれ有する、［５１］記載の非晶質体。
［５３］ 赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）において、波数（±２ｃｍ^−１）８２２、１２６９および１３９６ｃｍ^−１に吸収ピークを有する、２−［（｛４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］−３，５−ジメチルピリジン−２−イル｝メチル）スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの非晶質体。
［５４］ 赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）において、さらに、波数（±２ｃｍ^−１）７４６ｃｍ^−１に吸収ピークを有する、［５３］記載の非晶質体。
［５５］ 赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）において、さらに、波数（±２ｃｍ^−１）１０１０および１０３４ｃｍ^−１に吸収ピークを有する、［５４］記載の非晶質体。
［５５−２］ 非晶質である、２−［（｛４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］−３，５−ジメチルピリジン−２−イル｝メチル）スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールのナトリウム塩。
［５５−３］ 非晶質である、２−［（｛４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］−３，５−ジメチルピリジン−２−イル｝メチル）スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール。
［５５−４］ （Ｓ）−２−［（｛４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］−３，５−ジメチルピリジン−２−イル｝メチル）スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたはそのナトリウム塩。
（１００％ｅｅの光学純度を持つものだけでなく、（Ｓ）−２−［（｛４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］−３，５−ジメチルピリジン−２−イル｝メチル）スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたはそのナトリウム塩を含むもの全てを意味する。）
［５５−５］ （Ｒ）−２−［（｛４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］−３，５−ジメチルピリジン−２−イル｝メチル）スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたはそのナトリウム塩。
（１００％ｅｅの光学純度を持つものだけでなく、（Ｒ）−２−［（｛４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］−３，５−ジメチルピリジン−２−イル｝メチル）スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたはそのナトリウム塩を含むもの全てを意味する。）
［５５−６］ （Ｓ）−２−［（｛４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］−３，５−ジメチルピリジン−２−イル｝メチル）スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールのナトリウム塩。
（１００％ｅｅの光学純度を持つものだけでなく、（Ｓ）−２−［（｛４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］−３，５−ジメチルピリジン−２−イル｝メチル）スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールのナトリウム塩を含むもの全てを意味する。）
［５５−７］ （Ｒ）−２−［（｛４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］−３，５−ジメチルピリジン−２−イル｝メチル）スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールのナトリウム塩。
（１００％ｅｅの光学純度を持つものだけでなく、（Ｒ）−２−［（｛４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］−３，５−ジメチルピリジン−２−イル｝メチル）スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールのナトリウム塩を含むもの全てを意味する。）
［５５−８］ （Ｓ）−２−［（｛４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］−３，５−ジメチルピリジン−２−イル｝メチル）スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールのナトリウム塩（（Ｓ）体）の含有量が１．５重量％以下（（Ｓ）体と（Ｒ）体の合計重量に基づくパーセンテージ）である、（Ｒ）−２−［（｛４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］−３，５−ジメチルピリジン−２−イル｝メチル）スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールのナトリウム塩（（Ｒ）体）。
（すなわち、９７．０％ｅｅ以上の光学純度である（Ｒ）−２−［（｛４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］−３，５−ジメチルピリジン−２−イル｝メチル）スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールのナトリウム塩。）
［５５−９］ （Ｓ）−２−［（｛４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］−３，５−ジメチルピリジン−２−イル｝メチル）スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールのナトリウム塩（（Ｓ）体）の含有量が１重量％以下（（Ｓ）体と（Ｒ）体の合計重量に基づくパーセンテージ）である、（Ｒ）−２−［（｛４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］−３，５−ジメチルピリジン−２−イル｝メチル）スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールのナトリウム塩（（Ｒ）体）。
（すなわち、９８．０％ｅｅ以上の光学純度である（Ｒ）−２−［（｛４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］−３，５−ジメチルピリジン−２−イル｝メチル）スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールのナトリウム塩。）
［５５−１０］ （Ｓ）−２−［（｛４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］−３，５−ジメチルピリジン−２−イル｝メチル）スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールのナトリウム塩（（Ｓ）体）の含有量が０．５重量％以下（（Ｓ）体と（Ｒ）体の合計重量に基づくパーセンテージ）である、（Ｒ）−２−［（｛４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］−３，５−ジメチルピリジン−２−イル｝メチル）スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールのナトリウム塩（（Ｒ）体）。
（すなわち、９９．０％ｅｅ以上の光学純度である（Ｒ）−２−［（｛４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］−３，５−ジメチルピリジン−２−イル｝メチル）スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールのナトリウム塩。）
［５５−１１］ （Ｓ）−２−［（｛４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］−３，５−ジメチルピリジン−２−イル｝メチル）スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールのナトリウム塩（（Ｓ）体）の含有量が０．２５重量％以下（（Ｓ）体と（Ｒ）体の合計重量に基づくパーセンテージ）である、（Ｒ）−２−［（｛４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］−３，５−ジメチルピリジン−２−イル｝メチル）スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールのナトリウム塩（（Ｒ）体）。
（すなわち、９９．５％ｅｅ以上の光学純度である（Ｒ）−２−［（｛４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］−３，５−ジメチルピリジン−２−イル｝メチル）スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールのナトリウム塩。）
［５６］ ［１］〜［５５−１１］のいずれかに記載の塩、結晶または非晶質を含有する、医薬。
［５７］ ［１］〜［５５−１１］のいずれかに記載の塩、結晶または非晶質を含有する、胃酸分泌抑制剤。
［５８］ ［１］〜［５５−１１］のいずれかに記載の塩、結晶または非晶質を含有する、胃酸に起因する疾患の治療および／または予防剤。
［５９］ 胃酸に起因する疾患が、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、逆流性食道炎（再燃・再発を繰り返すものを含む）、Zollinger-Ellison症候群、症候性逆流性食道炎、内視鏡陰性逆流性食道炎、非びらん性逆流性食道炎、胃食道逆流症、NUD (Non-Ulcer Dyspepsia)（非潰瘍性消化不良）、咽喉頭異常、Barrett食道、NSAID潰瘍、胃炎、胃出血、出血性胃炎、消化管出血、消化性潰瘍、出血性潰瘍、ストレス潰瘍、胃過酸症、消化不良、胃不全、高齢者潰瘍、難治性潰瘍、急性胃粘膜病変、胸焼け、睡眠時無呼吸症時の胸焼け、歯ぎしり、胃痛、胃もたれ、むかつき、吐き気、顎関節症または胃びらんである、［５８］の治療および／または予防剤。
［６０］ 胃酸に起因する疾患が、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、逆流性食道炎、Zollinger-Ellison症候群または症候性逆流性食道炎である、［５８］の治療および／または予防剤。
［６１］ 胃酸に起因する疾患が、逆流性食道炎または症候性逆流性食道炎である、［５８］の治療および／または予防剤。
［６２］ 胃酸に起因する疾患が、胃潰瘍または十二指腸潰瘍である、［５８］の治療および／または予防剤。
［６３］ ［１］〜［５５−１１］のいずれかに記載の塩、結晶または非晶質を含有する、胃内ヘリコバクター・ピロリ菌の除菌剤または除菌補助剤。 That is, the present invention relates to the following [1] to [63].
[1] 2-[({4-[(2,2-Dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methoxy] -3,5-dimethylpyridin-2-yl} methyl) sulfinyl] -1H-benz A salt of imidazole, wherein the salt is selected from the group consisting of sodium salt, potassium salt, magnesium salt, lithium salt, calcium salt or zinc salt.
[1-2] 2-[({4-[(2,2-Dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methoxy] -3,5-dimethylpyridin-2-yl} methyl) sulfinyl] -1H A salt of benzimidazole, wherein the salt is selected from the group consisting of potassium salt, magnesium salt, lithium salt, calcium salt or zinc salt.
[2] The salt according to [1], wherein the salt is a sodium salt.
[3] A salt crystal (A-type crystal of sodium salt) according to [2], having a peak at a chemical shift (± 0.5 ppm) of 16.7 ppm in a ¹³ C solid state NMR spectrum.
[4] The crystal according to [3], further having a peak at a chemical shift (± 0.5 ppm) of 62.8 ppm in a ¹³ C solid state NMR spectrum.
[5] The ¹³ C solid state NMR spectrum further has peaks at chemical shifts (± 0.5 ppm) of 32.5, 53.3, 120.6, 122.7, 149.8 and 157.2 ppm, [4 ] The crystal | crystallization of description.
In [6] Infrared absorption spectrum (ATR method), a wavenumber having an absorption peak at (± ^2cm -1) 827,1021 and 1295 ^-1, [2] a salt according crystals (A-type crystals of sodium salt).
[7] In the infrared absorption spectrum (ATR method), further wavenumber having absorption peaks at (± ^{2 cm} -1) 739 and 1099cm ^-1, [6] according crystals.
[8] In the infrared absorption spectrum (ATR method), further wavenumber having absorption peaks at ^{(± 2cm -1) 992cm -1,} [7] according crystals.
[9] In powder X-ray diffraction, diffraction angles (2θ ± 0.2 °) are diffracted to 5.0 °, 8.0 °, 9.9 °, 10.8 °, 11.7 ° and 12.9 ° The salt crystal according to [2] having a peak (a sodium salt type A crystal).
[10] The salt crystal (B-type crystal of sodium salt) according to [2], having a peak at 25.3 ppm in chemical shift (± 0.5 ppm) in a ¹³ C solid state NMR spectrum.
[11] The crystal according to [10], further having a peak at a chemical shift (± 0.5 ppm) of 21.7 ppm in a ¹³ C solid state NMR spectrum.
[12] The crystal according to [11], further having peaks at chemical shifts (± 0.5 ppm) of 17.8 and 70.2 ppm in a ¹³ C solid state NMR spectrum.
[13] In the infrared absorption spectrum (ATR method), a wavenumber having an absorption peak at (± ^2cm -1) 829,1022 and 1289cm ^-1, [2] a salt according crystals (B-type crystals of sodium salt).
[14] In the infrared absorption spectrum (ATR method), further wavenumber having absorption peaks at (± ^{2 cm} -1) 738 and 1387cm ^-1, [13] according crystals.
[15] In the infrared absorption spectrum (ATR method), further wavenumber having absorption peaks at ^{(± 2cm -1) 798cm -1,} [14] according crystals.
[16] In powder X-ray diffraction, diffraction angles (2θ ± 0.2 °) of 5.0 °, 9.5 °, 9.9 °, 11.4 °, 13.6 °, 15.6 ° and 16 A salt crystal according to [2] having a diffraction peak at 5 ° (B-type crystal of sodium salt).
[17] The salt crystal (C-type crystal of sodium salt) according to [2], having a peak at a chemical shift (± 0.5 ppm) of 137.7 ppm in a ¹³ C solid state NMR spectrum.
[18] The crystal according to [17], further having a peak at a chemical shift (± 0.5 ppm) of 22.7 ppm in a ¹³ C solid state NMR spectrum.
[19] The crystal according to [18], further having a peak at a chemical shift (± 0.5 ppm) of 144.0 ppm in a ¹³ C solid state NMR spectrum.
In [20] Infrared absorption spectrum (ATR method), a wavenumber having an absorption peak at (± ^{2 cm} -1) 822 and 1022cm ^-1, [2] a salt according crystal (C-type crystals of sodium salt).
[21] In the infrared absorption spectrum (ATR method), further wavenumber having absorption peaks at ^{(± 2cm -1) 1244cm -1,} [20] according crystals.
[22] In powder X-ray diffraction, diffraction angles (2θ ± 0.2 °) 4.9 °, 9.8 °, 11.4 °, 11.7 °, 14.6 °, 15.7 °, 16 A salt crystal (C-type crystal of sodium salt) according to [2], having diffraction peaks at 2 °, 17.3 ° and 18.9 °.
[23] A salt crystal according to [2] (sodium salt D-type crystal) having a peak at a chemical shift (± 0.5 ppm) of 159.8 ppm in a ¹³ C solid state NMR spectrum.
[24] The crystal according to [23], further having peaks at chemical shifts (± 0.5 ppm) of 49.6 and 165.2 ppm in a ¹³ C solid state NMR spectrum.
[25] The crystal according to [24], further having peaks at 27.8 and 72.2 ppm in chemical shift (± 0.5 ppm) in a ¹³ C solid state NMR spectrum.
[26] Infrared absorption spectrum in (ATR method), a wavenumber having an absorption peak at ^{(± 2cm -1) 1077cm -1,} [2] a salt according crystals (D-form crystals of sodium salt).
[27] In the infrared absorption spectrum (ATR method), further wavenumber having absorption peaks at (± ^{2 cm} -1) 830 and 1093cm ^-1, [26] according crystals.
[28] In the infrared absorption spectrum (ATR method), further wavenumber having absorption peaks at ^{(± 2cm -1) 1264cm -1,} [27] according crystals.
[29] In powder X-ray diffraction, diffraction angles (2θ ± 0.2 °) of 4.1 °, 10.4 °, 12.2 °, 12.7 °, 17.1 °, 18.5 ° and 19 A salt crystal according to [2] having a diffraction peak at 4 ° (D-type crystal of sodium salt).
[30] In powder X-ray diffraction, diffraction angles (2θ ± 0.2 °) are 4.4 °, 9.6 °, 10.3 °, 16.2 °, 17.5 °, 18.5 ° and 19 A salt crystal according to [2] (E-type crystal of sodium salt) having a diffraction peak at 7 °.
[31] In powder X-ray diffraction, diffraction angles (2θ ± 0.2 °) are 4.3 °, 8.6 °, 9.7 °, 10.3 °, 12.7 °, 13.2 °, 16 A crystal of the salt according to [2] (sodium salt F-type crystal) having diffraction peaks at .6 °, 17.5 °, 18.5 °, 19.2 ° and 19.8 °.
[32] In powder X-ray diffraction, diffraction angle (2θ ± 0.2 °) 4.1 °, 10.6 °, 16.9 °, 17.3 °, 17.9 °, 18.4 °, 19 A crystal of the salt according to [2] (G-type crystal of sodium salt) having diffraction peaks at .4 ° and 19.7 °.
[33] In powder X-ray diffraction, diffraction angles (2θ ± 0.2 °) 4.4 °, 10.1 °, 10.3 °, 16.6 °, 17.7 °, 18.6 °, 19 The salt crystals (sodium salt H-form crystals) according to [2] having diffraction peaks at .8 °, 20.3 ° and 21.3 °.
[34] In the ¹³ C solid state NMR spectrum, the peak of the broad peak is chemically shifted (1) 116.5 to 120.5 ppm (the full width at half maximum of the peak is 4.0 ppm or more).
An amorphous form of the salt according to [2].
[35] In the ¹³ C solid state NMR spectrum, the peak of a broad peak is further subjected to chemical shift (2) 145.5 to 151.0 ppm (the half width of the peak is 5.5 ppm or more),
(3) 125.0 to 128.0 ppm (the half width of the peak is 3.0 ppm or more) and (4) 10.5 to 14.0 ppm (the half width of the peak is 3.5 ppm or more). )
The amorphous material according to [34], respectively.
[36] In the ¹³ C solid state NMR spectrum, chemical peaks (5) 97.0 to 98.5 ppm (half-width of the peak is 1.5 ppm or more) and (6) 59 in the peak of the broad peak. 0.0 to 62.0 ppm (The full width at half maximum of the peak is 3.0 ppm or more.)
The amorphous body according to [35], respectively.
[37] In the infrared absorption spectrum (ATR method), having an absorption peak at a wavenumber (± ^{2 cm} -1) 803 and 1269cm ^-1, [2] the amorphous body of salt according.
[38] In the infrared absorption spectrum (ATR method), further wavenumber having absorption peaks at (± ^{2 cm} -1) 822 and 1248cm ^-1, [37] the amorphous body according.
[39] In the infrared absorption spectrum (ATR method), further wavenumber having absorption peaks at ^{(± 2cm -1) 1071cm -1,} [38] the amorphous body according.
[40] The salt according to [1], wherein the salt is a potassium salt.
[41] In powder X-ray diffraction, diffraction angles (2θ ± 0.2 °) have diffraction peaks at 5.2 °, 10.4 °, 14.5 °, 16.2 °, and 19.5 °, [ 40] A crystal of the salt described.
[42] The salt according to [1], wherein the salt is a magnesium salt.
[43] The salt crystal according to [42], which has diffraction peaks at diffraction angles (2θ ± 0.2 °) of 5.4 °, 16.2 °, and 19.9 ° in powder X-ray diffraction.
[44] The salt according to [1], wherein the salt is a lithium salt.
[45] The powder X-ray diffraction has diffraction peaks at diffraction angles (2θ ± 0.2 °) of 4.9 °, 9.9 °, 15.9 °, and 22.9 °, according to [44] Salt crystals.
[46] The salt according to [1], wherein the salt is a calcium salt.
[47] The salt according to [1], wherein the salt is a zinc salt.
[48] In powder X-ray diffraction, 2-[({4-[(2, 2θ ± 0.2 °) having diffraction peaks at 8.1 °, 12.5 °, and 20.5 ° 2-Dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methoxy] -3,5-dimethylpyridin-2-yl} methyl) sulfinyl] -1H-benzimidazole crystals (free form A crystals).
[49] In powder X-ray diffraction, diffraction angles (2θ ± 0.2 °) having diffraction peaks at 6.0 °, 9.0 °, and 17.3 °, 2-[({4-[(2, 2-Dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methoxy] -3,5-dimethylpyridin-2-yl} methyl) sulfinyl] -1H-benzimidazole crystals (free B-type crystals).
[50] In a ¹³ C solid state NMR spectrum, 2-[((the half-value width of the peak is 7.5 ppm or more) having a peak of a broad peak at a chemical shift (1) of 119.0 to 126.5 ppm. {4-[(2,2-Dimethyl-1,3-dioxane-5-yl) methoxy] -3,5-dimethylpyridin-2-yl} methyl) sulfinyl] -1H-benzimidazole.
[51] In the ¹³ C solid state NMR spectrum, chemical peaks (2) 110.5 to 114.0 ppm (half-width of the peak is 3.5 ppm or more) and (3) 133 in the peak of the broad peak are further included. The amorphous body according to [50], which is contained in each of 0.5 to 136.0 ppm (the half width of the peak is 2.5 ppm or more).
[52] Further, in the ¹³ C solid state NMR spectrum, chemical peaks (5) 142.5 to 145.0 ppm (the half width of the peak is 2.5 ppm or more) and (6) 147 at the peak of the broad peak. The amorphous body according to [51], which is contained in each of 5 to 152.0 ppm (the half-value width of the peak is 4.5 ppm or more).
[53] In the infrared absorption spectrum (ATR method), having an absorption peak at a wavenumber (± ^2cm -1) 822,1269 and ^{1396cm -1, 2 - [({} 4 - [(2,2- dimethyl-1, 3-Dioxane-5-yl) methoxy] -3,5-dimethylpyridin-2-yl} methyl) sulfinyl] -1H-benzimidazole.
[54] In the infrared absorption spectrum (ATR method), further wavenumber having absorption peaks at ^{(± 2cm -1) 746cm -1,} [53] the amorphous body according.
[55] In the infrared absorption spectrum (ATR method), further wavenumber having absorption peaks at (± ^{2 cm} -1) 1010 and 1034cm ^-1, [54] the amorphous body according.
[55-2] 2-[({4-[(2,2-Dimethyl-1,3-dioxane-5-yl) methoxy] -3,5-dimethylpyridin-2-yl} which is amorphous Methyl) sulfinyl] -1H-benzimidazole sodium salt.
[55-3] 2-[({4-[(2,2-Dimethyl-1,3-dioxane-5-yl) methoxy] -3,5-dimethylpyridin-2-yl} which is amorphous Methyl) sulfinyl] -1H-benzimidazole.
[55-4] (S) -2-[({4-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methoxy] -3,5-dimethylpyridin-2-yl} methyl) Sulfinyl] -1H-benzimidazole or a sodium salt thereof.
(Not only those having an optical purity of 100% ee, but also (S) -2-[({4-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methoxy] -3,5- Dimethylpyridin-2-yl} methyl) sulfinyl] -1H-benzimidazole or any salt thereof including the sodium salt thereof.
[55-5] (R) -2-[({4-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methoxy] -3,5-dimethylpyridin-2-yl} methyl) Sulfinyl] -1H-benzimidazole or a sodium salt thereof.
(In addition to those having an optical purity of 100% ee, (R) -2-[({4-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxane-5-yl) methoxy] -3,5- Dimethylpyridin-2-yl} methyl) sulfinyl] -1H-benzimidazole or any salt thereof including the sodium salt thereof.
[55-6] (S) -2-[({4-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methoxy] -3,5-dimethylpyridin-2-yl} methyl) Sulfinyl] -1H-benzimidazole sodium salt.
(Not only those having an optical purity of 100% ee, but also (S) -2-[({4-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methoxy] -3,5- Dimethylpyridin-2-yl} methyl) sulfinyl] -1H-benzimidazole, including all sodium salts.)
[55-7] (R) -2-[({4-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methoxy] -3,5-dimethylpyridin-2-yl} methyl) Sulfinyl] -1H-benzimidazole sodium salt.
(In addition to those having an optical purity of 100% ee, (R) -2-[({4-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxane-5-yl) methoxy] -3,5- Dimethylpyridin-2-yl} methyl) sulfinyl] -1H-benzimidazole, including all sodium salts.)
[55-8] (S) -2-[({4-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methoxy] -3,5-dimethylpyridin-2-yl} methyl) The content of the sodium salt of (sulfinyl) -1H-benzimidazole ((S) isomer) is 1.5% by weight or less (percentage based on the total weight of (S) isomer and (R) isomer). 2-[({4-[(2,2-Dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methoxy] -3,5-dimethylpyridin-2-yl} methyl) sulfinyl] -1H-benzimidazole sodium Salt ((R) form).
(In other words, (R) -2-[({4-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methoxy] -3,5- which has an optical purity of 97.0% ee or higher) Dimethylpyridin-2-yl} methyl) sulfinyl] -1H-benzimidazole sodium salt.)
[55-9] (S) -2-[({4-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methoxy] -3,5-dimethylpyridin-2-yl} methyl) The content of the sodium salt of (sulfinyl) -1H-benzimidazole ((S) isomer) is 1% by weight or less (percentage based on the total weight of (S) isomer and (R) isomer). Sodium salt of [({4-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxane-5-yl) methoxy] -3,5-dimethylpyridin-2-yl} methyl) sulfinyl] -1H-benzimidazole ( (R) body).
(In other words, (R) -2-[({4-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methoxy] -3,5- which has an optical purity of 98.0% ee or higher. Dimethylpyridin-2-yl} methyl) sulfinyl] -1H-benzimidazole sodium salt.)
[55-10] (S) -2-[({4-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methoxy] -3,5-dimethylpyridin-2-yl} methyl) The content of the sodium salt of (sulfinyl) -1H-benzimidazole ((S) isomer) is 0.5% by weight or less (percentage based on the total weight of (S) isomer and (R) isomer). 2-[({4-[(2,2-Dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methoxy] -3,5-dimethylpyridin-2-yl} methyl) sulfinyl] -1H-benzimidazole sodium Salt ((R) form).
(In other words, (R) -2-[({4-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methoxy] -3,5- which has an optical purity of 99.0% ee or higher) Dimethylpyridin-2-yl} methyl) sulfinyl] -1H-benzimidazole sodium salt.)
[55-11] (S) -2-[({4-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methoxy] -3,5-dimethylpyridin-2-yl} methyl) The content of the sodium salt of (sulfinyl) -1H-benzimidazole ((S) isomer) is 0.25% by weight or less (percentage based on the total weight of (S) isomer and (R) isomer). 2-[({4-[(2,2-Dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methoxy] -3,5-dimethylpyridin-2-yl} methyl) sulfinyl] -1H-benzimidazole sodium Salt ((R) form).
(That is, (R) -2-[({4-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methoxy] -3,5- which has an optical purity of 99.5% ee or higher. Dimethylpyridin-2-yl} methyl) sulfinyl] -1H-benzimidazole sodium salt.)
[56] A medicament comprising the salt, crystal or amorphous form according to any one of [1] to [55-11].
[57] A gastric acid secretion inhibitor containing the salt, crystal or amorphous form according to any one of [1] to [55-11].
[58] A therapeutic and / or prophylactic agent for diseases caused by gastric acid, comprising the salt, crystal or amorphous substance according to any one of [1] to [55-11].
[59] Diseases caused by gastric acid include gastric ulcer, duodenal ulcer, anastomotic ulcer, reflux esophagitis (including those that recur and relapse), Zollinger-Ellison syndrome, symptomatic reflux esophagitis, endoscopic negative Reflux esophagitis, non-erosive reflux esophagitis, gastroesophageal reflux disease, NUD (Non-Ulcer Dyspepsia) (non-ulcer dyspepsia), sore throat, Barrett esophagus, NSAID ulcer, gastritis, gastric bleeding, hemorrhagic Gastritis, gastrointestinal bleeding, peptic ulcer, hemorrhagic ulcer, stress ulcer, gastric hyperacidosis, dyspepsia, gastric failure, elderly ulcer, refractory ulcer, acute gastric mucosal lesion, heartburn, sleep apnea The therapeutic and / or prophylactic agent of [58], which is heartburn, bruxism, stomach pain, stomach upset, nausea, nausea, temporomandibular disorder or stomach erosion.
[60] The therapeutic and / or preventive agent according to [58], wherein the disease caused by gastric acid is gastric ulcer, duodenal ulcer, anastomotic ulcer, reflux esophagitis, Zollinger-Ellison syndrome or symptomatic reflux esophagitis.
[61] The therapeutic and / or prophylactic agent of [58], wherein the disease caused by gastric acid is reflux esophagitis or symptomatic reflux esophagitis.
[62] The therapeutic and / or preventive agent according to [58], wherein the disease caused by gastric acid is gastric ulcer or duodenal ulcer.
[63] A disinfectant or disinfectant for gastric Helicobacter pylori containing the salt, crystal or amorphous material according to any one of [1] to [55-11].

以下に、本明細書において記載する用語、記号等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。   Hereinafter, the meaning of terms, symbols, and the like described in the present specification will be described, and the present invention will be described in detail.

本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる総ての光学異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。従って、本発明の化合物には、光学活性体およびラセミ体が存在することがありうるが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。また、結晶多形、非晶質が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの結晶形、非晶質の単一物であっても混合物であってもよく、そして、本発明に係る化合物には無水物、溶媒和物、溶媒が付着した態様（例えば付着水を含む結晶）、その他、固体中に溶媒が含まれる態様が包含される。   In the present specification, the structural formula of a compound may represent a certain isomer for convenience, but the present invention includes all optical isomers and isomer mixtures occurring in the structure of the compound. It is not limited to description, Any one isomer or a mixture may be sufficient. Accordingly, the compound of the present invention may exist in an optically active form and a racemic form, but is not limited in the present invention and includes both. Further, although there may be a crystalline polymorph or amorphous, it is not limited in the same manner, and any crystalline form or amorphous single or mixture may be used. Such compounds include anhydrides, solvates, embodiments in which a solvent is attached (for example, crystals containing attached water), and embodiments in which a solvent is contained in a solid.

本発明の「結晶」および「非晶質体」は、特に限定する規定がない限り、当該「結晶」または「非晶質体」含まれていれば特段限定されず、１００％純粋な態様であってもよく、他の結晶多形や非晶質体を含む態様であってもよい。なお、当該「結晶」または「非晶質体」が微量含まれる態様に関しても、本発明の「結晶」または「非晶質体」に含まれる。   The “crystal” and “amorphous body” of the present invention are not particularly limited as long as the “crystal” or “amorphous body” is included, unless otherwise specified. There may be other crystal polymorphs or embodiments containing amorphous bodies. Note that an embodiment in which a small amount of the “crystal” or “amorphous body” is included in the “crystal” or “amorphous body” of the present invention.

本明細書における「塩」とは、化合物（１）と塩基との塩であれば特に限定されないが、上記化合物（１）中、ベンズイミダゾール骨格の１または３位のＮＨ基において、塩基との塩を形成する。具体的には例えば、塩基は、当該化合物１分子に対し０．１〜５分子の適宜な比で塩を形成し、好ましくは一価の塩基（ナトリウムなど）との塩の場合には、塩基は、当該化合物１分子に対し約１分子の適宜な比で塩を形成し、二価の塩基（マグネシウムなど）との塩の場合には、塩基は、当該化合物１分子に対し約０．５分子の適宜な比で塩を形成する。   The “salt” in the present specification is not particularly limited as long as it is a salt of compound (1) and a base, but in the above compound (1), the NH group at the 1- or 3-position of the benzimidazole skeleton has Form a salt. Specifically, for example, the base forms a salt at an appropriate ratio of 0.1 to 5 molecules per molecule of the compound, and preferably a base in the case of a salt with a monovalent base (such as sodium). Forms a salt in an appropriate ratio of about 1 molecule to 1 molecule of the compound, and in the case of a salt with a divalent base (such as magnesium), the base is about 0.5 to 1 molecule of the compound. A salt is formed at an appropriate ratio of molecules.

本発明の「溶媒和物」は、塩、結晶の製造の際に用いられる溶媒であれば特に限定されないが、具体的には、水和物、エタノール和物、アセトン和物、トルエン和物、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル和物等があげられ、好適には、トルエン和物である。   The “solvate” of the present invention is not particularly limited as long as it is a solvent used in the production of salts and crystals, and specifically, hydrate, ethanol solvate, acetone solvate, toluene solvate, Examples include tert-butyl methyl ether solvate, and toluene solvate is preferable.

一般に、粉末Ｘ線回折における回折角度（２θ）は±０．２°の範囲内で誤差が生じ得るから、上記の回折角度の値は±０．２°程度の範囲内の数値も含むものとして理解される必要がある。したがって、粉末Ｘ線回折におけるピーク（回折角度）が完全に一致する結晶だけでなく、ピーク（回折角度）が±０．２°程度の誤差で一致する結晶も本発明に含まれる。   In general, since the diffraction angle (2θ) in powder X-ray diffraction can cause an error within a range of ± 0.2 °, the value of the diffraction angle includes a numerical value within a range of about ± 0.2 °. Need to be understood. Therefore, the present invention includes not only a crystal in which the peak (diffraction angle) in powder X-ray diffraction completely matches but also a crystal in which the peak (diffraction angle) matches with an error of about ± 0.2 °.

本明細書において、例えば「回折角度（２θ±０．２°）４．９°に回折ピークを有する」とは、「回折角度（２θ）４．７°〜５．１°に回折ピークを有する」ということを意味する。   In this specification, for example, “having a diffraction peak at a diffraction angle (2θ ± 0.2 °) of 4.9 °” means “having a diffraction peak at a diffraction angle (2θ) of 4.7 ° to 5.1 °. "Means.

一般に、赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法（全反射測定法））における波数（ｃｍ^−１）は±２ｃｍ^−１の範囲内で誤差が生じ得るから、上記の波数の値は±２ｃｍ^−１程度の範囲内の数値も含むものとして理解される必要がある。したがって、赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）における吸収ピーク（波数）が完全に一致する結晶だけでなく、吸収ピーク（波数）が±２ｃｍ^−１程度の誤差で一致する結晶も本発明に含まれる。 In general, since the wave number (cm ⁻¹ ) in the infrared absorption spectrum (ATR method (total reflection measurement method)) may cause an error within a range of ± 2 cm ⁻¹ , the above wave number value is about ± 2 cm ⁻¹ . It should be understood as including numerical values within the range. Therefore, the present invention includes not only a crystal in which the absorption peak (wave number) in the infrared absorption spectrum (ATR method) completely matches but also a crystal in which the absorption peak (wave number) matches with an error of about ± 2 cm ⁻¹ .

本明細書において、例えば「波数（±２ｃｍ^−１）８２７ｃｍ^−１に吸収ピークを有する」とは、「波数８２５〜８２９ｃｍ^−１に吸収ピークを有する」ということを意味する。 In the present specification, for example, "wavenumber having an absorption peak at (± ^{2cm -1)} 827cm -1" means "having an absorption peak at a wavenumber 825～829Cm ^-1".

一般に、^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおける化学シフト（ｐｐｍ）はある程度の誤差が生じ得るから、^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおけるピーク（化学シフト）が完全に一致する結晶だけでなく、通常の測定条件、もしくは本明細書と実質的に同一の条件にて^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル測定を行い、化学シフトが実質的に同等なピークを有する結晶をも意味するが、具体的には±０．５ｐｐｍ程度の範囲内の数値も含むものとして理解される。具体的には例えば、^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおけるピーク（化学シフト）が完全に一致する結晶だけでなく、ピーク（化学シフト）が±０．５ｐｐｍ程度の誤差で一致する結晶も本発明に含まれる。 In ^{general, 13} C solid state NMR chemical shifts in the spectrum (ppm) is from may occur some ^{errors, 13} C solid state NMR peaks in the spectrum (chemical shift) not only completely crystallized match, normal measurement conditions or the, A ¹³ C solid state NMR spectrum measurement is performed under substantially the same conditions as in the specification, and it means a crystal having a peak with substantially the same chemical shift, but specifically within a range of about ± 0.5 ppm. It is understood that the numerical value of is also included. Specifically, for example, not only crystals in which the peak (chemical shift) in the ¹³ C solid state NMR spectrum completely coincides but also crystals in which the peak (chemical shift) coincides with an error of about ± 0.5 ppm are included in the present invention. .

本明細書において、例えば「化学シフト（±０．５ｐｐｍ）１６．７ｐｐｍにピークを有する」とは、「通常の測定条件、もしくは本明細書と実質的に同一の条件にて^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル測定を行い、化学シフト１６．７ｐｐｍと実質的に同等なピークを有する」ことを意味するが、具体的には「化学シフト１６．２〜１７．２ｐｐｍにピークを有する」ということを意味する。 In the present specification, for example, “having a peak at 16.7 ppm of chemical shift (± 0.5 ppm)” means “a ¹³ C solid state NMR spectrum under normal measurement conditions or substantially the same conditions as in the present specification. It means “having a peak substantially equivalent to a chemical shift of 16.7 ppm”, specifically means “having a peak at a chemical shift of 16.2 to 17.2 ppm”.

本明細書において、「ピークの半値巾」とは、ピークの高さの半分の位置でピーク形状を横方向に切った時のピークの横幅（ｐｐｍ）を意味する。すなわち（１）各ピークにおいてベースラインを引き、（２）ピークの最大値とベースラインの中間の位置に横線を引き、（３）この横線がスペクトルと交差する２点の幅が半値巾である。   In this specification, the “half-width of the peak” means the lateral width (ppm) of the peak when the peak shape is cut in the lateral direction at a position half the height of the peak. That is, (1) a base line is drawn at each peak, (2) a horizontal line is drawn at a position between the maximum value of the peak and the baseline, and (3) the width of two points where the horizontal line intersects the spectrum is a half-value width. .

一般に、非晶質体の^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおける化学シフト（ｐｐｍ）は各ピークがブロードになり、誤差も大きく生じ得るから、^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおけるピーク（化学シフト）が完全に一致する非晶質体だけでなく、通常の測定条件、もしくは本明細書と実質的に同一の条件にて^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル測定を行い、化学シフトが実質的に同等なピークを有する非晶質体も本発明に含まれる。
具体的には例えば、「ブロードなピークの頂点を化学シフト１１６．５〜１２０．５ｐｐｍ（該ピークの半値巾が４．０ｐｐｍ以上である。）に有する」とは、「通常の測定条件、もしくは本明細書と実質的に同一の条件にて^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル測定を行い、化学シフト１１６．５〜１２０．５ｐｐｍの間にピークの頂点を有し、かつ当該ピークの半値巾が４．０ｐｐｍ以上であるピークと実質的に同等なピークを有する」ことを意味する。 In general, the chemical shift (ppm) in the ¹³ C solid-state NMR spectrum of the amorphous material is broad in each peak, and a large error can occur, so that the peak (chemical shift) in the ¹³ C solid-state NMR spectrum is completely coincident. In addition to crystalline materials, ¹³ C solid-state NMR spectrum measurement is performed under normal measurement conditions or substantially the same conditions as the present specification, and amorphous materials having peaks with substantially the same chemical shift. It is included in the present invention.
Specifically, for example, “having the peak of a broad peak at a chemical shift of 116.5 to 120.5 ppm (the half width of the peak is 4.0 ppm or more)” means “normal measurement conditions or The ¹³ C solid state NMR spectrum was measured under substantially the same conditions as in the present specification, the peak of the peak was between 116.5 and 120.5 ppm of chemical shift, and the half width of the peak was 4.0 ppm. It has a peak substantially equivalent to the above peak.

粉末Ｘ線回折、赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法（全反射測定法））、^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルまたは^１５Ｎ固体ＮＭＲスペクトルの各測定を適宜組み合わせて、製剤等の組成物中または原薬中に含まれる結晶もしくは非晶質体の態様（フリー体または塩における各結晶の多形、非晶質体、溶媒和物および無水物全てを含む。）を調べることができる。測定方法、条件は一般的に用いられている機器、条件であれば特段制限されないが、具体的には例えば、下記実施例に記載の機器、条件にて測定することができる。特に、^１５Ｎ固体ＮＭＲスペクトルでは、製剤等に使用される添加剤のピークが検出されないため、少量である場合にも、また結晶もしくは非晶質体が含まれる場合にも、感度よく各結晶もしくは非晶質体の態様を調べることができる。
このような方法によれば、本発明の化合物（１）もしくはその塩に限らず、あらゆる化合物において、製剤等の組成物中または原薬中に含まれる結晶もしくは非晶質体の態様を調べることができる。 Powder X-ray diffraction, infrared absorption spectrum (ATR method (total reflection measurement method)), ¹³ C solid state NMR spectrum or ¹⁵ N solid state NMR spectrum are appropriately combined in a composition such as a preparation or in an active ingredient. The form of the crystals or amorphous substances contained (including all the polymorphs, amorphous substances, solvates and anhydrides of each crystal in the free form or salt) can be investigated. The measurement method and conditions are not particularly limited as long as they are generally used devices and conditions, but specifically, for example, measurement can be performed with the devices and conditions described in the following examples. In particular, in the ¹⁵ N solid state NMR spectrum, since the peak of the additive used in the preparation or the like is not detected, even when the amount is small, or when crystals or amorphous substances are contained, each crystal or The form of the amorphous body can be examined.
According to such a method, not only the compound (1) of the present invention or a salt thereof, but any compound is examined for crystal or amorphous form contained in a composition such as a preparation or in an active pharmaceutical ingredient. Can do.

すなわち、次の［Ｘ１］および［Ｘ２］の方法により、製剤等の組成物中または原薬中に含まれる結晶もしくは非晶質体の態様を調べることができる。
［Ｘ１］粉末Ｘ線回折、赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法（全反射測定法））、^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルおよび／または^１５Ｎ固体ＮＭＲスペクトルの各測定を用いた、製剤等の組成物中または原薬中に含まれる結晶もしくは非晶質体の態様を調べる方法。
［Ｘ２］^１５Ｎ固体ＮＭＲスペクトル測定を用いた、製剤等の組成物中または原薬中に含まれる結晶もしくは非晶質体の態様を調べる方法。 That is, by the following methods [X1] and [X2], it is possible to examine the form of crystals or amorphous substances contained in a composition such as a preparation or in an active pharmaceutical ingredient.
[X1] Powder X-ray diffraction, infrared absorption spectrum (ATR method (total reflection measurement method)), ¹³ C solid NMR spectrum and / or ¹⁵ N solid NMR spectrum A method for examining the form of crystals or amorphous substances contained in a drug substance.
[X2] A method for examining the form of crystals or amorphous substances contained in a composition such as a preparation or in an active pharmaceutical ingredient using ¹⁵ N solid state NMR spectrum measurement.

^１５Ｎ固体ＮＭＲスペクトルの測定条件としては、例えば以下のような条件が挙げられる。
測定装置：ＡＶＡＮＣＥ ４００ＭＨｚ（ブルカー）
プローブ：７ｍｍ−ＣＰ／ＭＡＳ（ブルカー）
ＮＭＲセル径：７ｍｍ
セル回転数：６０００回転／秒
測定法：ＣＰＭＡＳＳ法
観測核：^１５Ｎ（共鳴周波数：４０．５５６８９４０MHｚ）
待ち時間：３秒
コンタクトタイム：３０００マイクロ秒
積算回数：ＨＯＰＥ−ＤＰ：２２２１７回、ＨＯＰＥ−ＤＳ：１８９８４
外部標準：グリシンの窒素の化学シフトを１０ｐｐｍとする。 Examples of ¹⁵ N solid state NMR spectrum measurement conditions include the following conditions.
Measuring device: AVANCE 400MHz (Bruker)
Probe: 7mm-CP / MAS (Bruker)
NMR cell diameter: 7 mm
Cell rotation speed: 6000 rotations / second Measurement method: CPMASS method Observation nucleus: ¹⁵ N (resonance frequency: 40.568568940 MHz)
Waiting time: 3 seconds Contact time: 3000 microseconds Integration count: HOPE-DP: 22217 times, HOPE-DS: 18984
External standard: The chemical shift of nitrogen in glycine is 10 ppm.

「胃酸に起因する疾患または症状」とは、胃酸に起因する疾患または症状であれば特に限定されないが、好適例としては、例えば、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、逆流性食道炎、Zollinger-Ellison症候群、症候性逆流性食道炎、内視鏡陰性逆流性食道炎、非びらん性逆流性食道炎または急性胃粘膜病変等をあげることができ、より好適な例としては、逆流性食道炎、症候性逆流性食道炎、胃潰瘍または十二指腸潰瘍をあげることができ、さらに好適な例としては、（１）逆流性食道炎もしくは症候性逆流性食道炎、または（２）胃潰瘍もしくは十二指腸潰瘍をあげることができる。   The “disease or symptom caused by gastric acid” is not particularly limited as long as it is a disease or symptom caused by gastric acid. Preferred examples include gastric ulcer, duodenal ulcer, anastomotic ulcer, reflux esophagitis, Zollinger- Ellison syndrome, symptomatic reflux esophagitis, endoscopic negative reflux esophagitis, non-erosive reflux esophagitis or acute gastric mucosal lesions can be mentioned, and more preferable examples include reflux esophagitis, Symptomatic reflux esophagitis, gastric ulcer or duodenal ulcer can be given, and more preferable examples are (1) reflux esophagitis or symptomatic reflux esophagitis, or (2) gastric ulcer or duodenal ulcer Can do.

本明細書において「予防剤」とは、疾患または症状の発症前に投与するものの他、治癒後の維持療法剤または再発防止剤も含まれる。
本明細書において「除菌補助剤」とは、酸性条件下では効果を奏し難い除菌剤が効果を奏するような環境を整える薬剤をいう。 As used herein, the term “prophylactic agent” includes those administered before the onset of a disease or symptom, as well as a maintenance therapeutic agent or a recurrence preventing agent after healing.
In the present specification, the “sterilization auxiliary agent” refers to a drug that prepares an environment in which a sanitizing agent that is less effective under acidic conditions is effective.

本発明の化合物（１）の塩、結晶、非晶質体は、優れた胃酸分泌抑制作用を有するとともに、医療用の薬剤として優れた物性を有し、逆流性食道炎、症候性逆流性食道炎、胃潰瘍または十二指腸潰瘍等の治療または予防剤として有用である。   The salt, crystal and amorphous form of the compound (1) of the present invention have an excellent gastric acid secretion inhibitory action and also have excellent physical properties as a medical drug, such as reflux esophagitis and symptomatic reflux esophagus. It is useful as a therapeutic or prophylactic agent for inflammation, gastric ulcer or duodenal ulcer.

本発明の化合物（１）の塩は、以下に記載する方法により製造することができる。但し、本発明の化合物の製造方法は、これらに限定されるものではない。   The salt of the compound (1) of the present invention can be produced by the method described below. However, the manufacturing method of the compound of this invention is not limited to these.

化合物（１）は、下記実施例に従い合成することができる。
塩の製造に使用する化合物（１）は、どのような形態であってもよい。すなわち、水和物でも無水物でもよく、非晶質体でも結晶質体（複数の結晶多形からなるものを含む）でもよく、これらの混合物であってもよい。 Compound (1) can be synthesized according to the following examples.
Compound (1) used for the production of the salt may be in any form. That is, it may be a hydrate or an anhydride, and may be an amorphous body or a crystalline body (including those composed of a plurality of crystal polymorphs), or a mixture thereof.

化合物（１）の塩を製造する際、化合物（１）と塩基と溶媒を混合するが、化合物（１）と塩基と溶媒の加える順番は限定されず、また、加える際、何回かに分けて加えてもよい。
化合物（１）を加える際、化合物（１）の固体を加えても、化合物と溶媒との混合物（溶液、懸濁またはスラリー状態等）を加えてもよい。 When the salt of compound (1) is produced, compound (1), the base and the solvent are mixed, but the order of adding compound (1), the base and the solvent is not limited. May be added.
When adding the compound (1), a solid of the compound (1) may be added, or a mixture (solution, suspension, slurry state, etc.) of the compound and the solvent may be added.

塩の製造に使用する塩基は、化合物（１）のフリー体と混ぜ、化合物（１）の塩を製造できる塩基であれば特に限定されないが、具体的には例えば、金属アルコキシド（例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどＣ１−６アルコールのナトリウムアルコキシド、マグネシウムメトキシドなどのマグネシウムアルコキシド、カリウムメトキシドなどのカリウムアルコキシド、リチウムメトキシドなどのリチウムアルコキシドなど）、水酸化ナトリウム、ハロゲン化金属化合物（例えば塩化亜鉛などのハロゲン化亜鉛）、金属硝酸塩（例えば硝酸カルシウムなど）などが挙げられ、固体であっても、溶媒（水、Ｃ１−６アルコールまたはこれらの混合溶媒）に溶かした溶液であってもよい。   The base used for the production of the salt is not particularly limited as long as it is a base capable of producing the salt of the compound (1) by mixing with the free form of the compound (1). Specifically, for example, a metal alkoxide (for example, sodium methoxide) is used. Sodium alkoxide of C1-6 alcohol such as sodium ethoxide, magnesium alkoxide such as magnesium methoxide, potassium alkoxide such as potassium methoxide, lithium alkoxide such as lithium methoxide), sodium hydroxide, metal halide compound (for example, chloride) Zinc halides such as zinc), metal nitrates (such as calcium nitrate) and the like, and may be solid or a solution dissolved in a solvent (water, C1-6 alcohol or a mixed solvent thereof). .

塩の製造に使用する塩基は、塩基性物質を溶液に溶かすことなく加えても、これら塩基性物質を水もしくは有機溶媒に溶かした塩基性溶液を加えてもよい。   The base used for producing the salt may be added without dissolving the basic substance in the solution, or a basic solution in which these basic substances are dissolved in water or an organic solvent may be added.

化合物（１）の塩を製造する際、通常用いられる操作方法であれば特に限定されないが、具体的には例えば、以下のように操作し、化合物（１）の塩を得ることができる。
化合物（１）と塩基と溶液を混合後、この混合液を撹拌、静置もしくは溶媒留去して化合物（１）の塩を析出させる。析出した塩を通常の濾過操作で分離し、必要に応じて適切な溶媒（通常は析出に用いた溶媒と同一）で洗浄し、さらに乾燥し、本発明の化合物の塩を得ることができる。 When the salt of compound (1) is produced, it is not particularly limited as long as it is a commonly used operation method. Specifically, for example, the salt of compound (1) can be obtained by the following operation.
After mixing the compound (1), the base and the solution, the mixture is stirred, allowed to stand or the solvent is distilled off to precipitate the salt of the compound (1). The precipitated salt is separated by a normal filtration operation, washed with an appropriate solvent (usually the same as the solvent used for the precipitation) as necessary, and further dried to obtain a salt of the compound of the present invention.

また、上記のように、一度化合物（１）と塩基との塩を生成後、さらに再度溶媒と混合し、この混合液を撹拌、静置もしくは溶媒留去して化合物（１）の塩を析出させる。析出した塩を通常の濾過操作で分離し、必要に応じて適切な溶媒（通常は析出に用いた溶媒と同一）で洗浄し、さらに乾燥し、本発明の化合物の塩を得ることもできる。   In addition, as described above, once a salt of compound (1) and a base is generated, it is further mixed with a solvent, and this mixture is stirred, allowed to stand or evaporated to precipitate a salt of compound (1). Let The precipitated salt is separated by a normal filtration operation, washed with an appropriate solvent (usually the same as the solvent used for the precipitation) as necessary, and further dried to obtain a salt of the compound of the present invention.

塩の製造に使用する溶媒として、メチルエチルケトン、アセトンのようなケトン類、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ-プロパノールのようなアルコール類、酢酸エチル、酢酸メチルのようなエステル類、ヘキサン、ヘプタンのような炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンのようなエーテル類、酢酸のようなカルボン酸類、もしくは水、あるいはこれらの混合溶媒が典型的に挙げられるが、これらに限定されない。   Solvents used for the production of salts include ketones such as methyl ethyl ketone and acetone, alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol and n-propanol, esters such as ethyl acetate and methyl acetate, hexane and heptane. Typical examples include, but are not limited to, hydrocarbons, ethers such as tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, carboxylic acids such as acetic acid, or water, or a mixed solvent thereof.

溶媒の使用量は、化合物（１）と各塩基とが加熱により混合する量（例えば溶解、懸濁またはスラリー状態等）を下限とし、塩の収量が著しく低下しない量を上限として適宜選択することができる。化合物（１）と各塩基とを混合する温度は、溶媒に応じて適宜選択すればよい。また、最終的な冷却温度は、塩の収量と品質等から適宜選択することができるが、好ましくは室温〜０℃である。   The amount of the solvent used is appropriately selected with the lower limit of the amount (for example, dissolved, suspended, or slurry state) in which compound (1) and each base are mixed by heating, and the upper limit of the amount that does not significantly reduce the yield of salt. Can do. What is necessary is just to select the temperature which mixes a compound (1) and each base suitably according to a solvent. The final cooling temperature can be appropriately selected from the yield and quality of the salt, but is preferably room temperature to 0 ° C.

また、化合物（１）と各塩基とを混合した溶液に貧溶媒（ヘキサン、ヘプタン等）を加えることによって、本発明の塩を析出させてもよい。   Moreover, you may precipitate the salt of this invention by adding a poor solvent (hexane, heptane, etc.) to the solution which mixed the compound (1) and each base.

濾過操作で分離した塩の乾燥は、大気下に放置することでも可能であるが、大量に製造する場合には効率的でなく、加熱によって乾燥してもよい。
乾燥温度としては、製造量に応じて適宜選択することができる。乾燥時間は、残留溶媒が所定の量を下回るまでの時間を製造量、乾燥装置、乾燥温度等に応じて適宜選択すればよい。また、乾燥は通風下でも減圧下でも行うことができるが、減圧下で行うことが好ましい。減圧度は、製造量、乾燥装置、乾燥温度等に応じて適宜選択すればよい。 The salt separated by the filtration operation can be dried by leaving it in the air, but it is not efficient for mass production and may be dried by heating.
The drying temperature can be appropriately selected according to the production amount. The drying time may be appropriately selected according to the production amount, the drying device, the drying temperature, etc. until the residual solvent falls below a predetermined amount. The drying can be performed under ventilation or under reduced pressure, but is preferably performed under reduced pressure. The degree of vacuum may be appropriately selected according to the production amount, the drying device, the drying temperature, and the like.

[ナトリウム塩のＡ型結晶の一般製造方法（１）]
下記（Ａ）〜（Ｇ）の操作を適宜選択、並び替え、化合物（１）のナトリウム塩のＡ型結晶を得ることができる。具体的には例えば、下記の実施例を参照し、化合物（１）のナトリウム塩のＡ型結晶を製造することができる。
（Ａ） 化合物（１）のナトリウム塩と溶媒とを混合する。
（Ｂ） 化合物（１）のナトリウム塩と溶媒との混合物を、加熱攪拌および／またはソニケーションする。
（Ｃ） 化合物（１）のナトリウム塩と溶媒との混合物に、さらに別の溶媒（ヘキサン、ヘプタンなどのアルキル系溶媒、シクロヘキサンなどのシクロアルキル系溶媒、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒など）を加える。
（Ｄ） 化合物（１）のナトリウム塩と溶媒との混合物を冷却または同じ温度で放置する。
（Ｅ） 化合物（１）のナトリウム塩と溶媒との混合物中の析出物をろ取する。
（Ｆ） 得られた析出物を洗浄する。
（Ｇ） 析出物を乾燥する。 [General production method of sodium salt type A crystals (1)]
The following operations (A) to (G) can be appropriately selected and rearranged to obtain an A-type crystal of the sodium salt of compound (1). Specifically, for example, with reference to the following examples, A-type crystals of the sodium salt of compound (1) can be produced.
(A) A sodium salt of compound (1) and a solvent are mixed.
(B) The mixture of the sodium salt of compound (1) and the solvent is heated and stirred and / or sonicated.
(C) Another solvent (an alkyl solvent such as hexane or heptane, a cycloalkyl solvent such as cyclohexane, an ether solvent such as diethyl ether) is added to the mixture of the sodium salt of compound (1) and the solvent. .
(D) A mixture of the sodium salt of compound (1) and a solvent is cooled or allowed to stand at the same temperature.
(E) The precipitate in the mixture of the sodium salt of the compound (1) and the solvent is collected by filtration.
(F) The obtained deposit is washed.
(G) Dry the precipitate.

晶析に使用する化合物（１）のナトリウム塩は、どのような形態であってもよく、溶媒和物でも無水物でもよく、非晶質でも結晶質でもよく、これらの混合物であってもよい。   The sodium salt of compound (1) used for crystallization may be in any form, may be a solvate or an anhydride, may be amorphous or crystalline, and may be a mixture thereof. .

晶析に使用する溶媒は、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、アルキルケトン系溶媒およびアルキル系溶媒からなる群より選ばれる１の溶媒または２の溶媒の混合溶媒を挙げることができ、好ましくはエタノールおよびメチルｔ−ブチルエーテルの混合溶媒である。
エタノールおよびメチルｔ−ブチルエーテルの混合溶媒を使用する場合の混合比（容量比）は、好ましくは２：１３〜１：７であり、より好ましくは１：９〜１：１０である。 Examples of the solvent used for crystallization may include one solvent selected from the group consisting of alcohol solvents, ether solvents, alkyl ketone solvents, and alkyl solvents, or a mixed solvent of two solvents, preferably ethanol and It is a mixed solvent of methyl t-butyl ether.
The mixing ratio (volume ratio) when using a mixed solvent of ethanol and methyl t-butyl ether is preferably 2:13 to 1: 7, more preferably 1: 9 to 1:10.

また、溶媒の使用量は、化合物（１）のナトリウム塩が加熱により溶解する量を下限とし、結晶の収量が著しく低下しない量を上限として適宜選択することができるが、好ましくは化合物（１）のナトリウム塩の重量に対する容量比で１５〜４０倍量（ｖ／ｗ）であり、好ましくは、２０〜３５倍量（ｖ／ｗ）である。   The amount of the solvent used can be appropriately selected with the lower limit being the amount by which the sodium salt of compound (1) is dissolved by heating and the upper limit being the amount by which the yield of crystals is not significantly reduced, but preferably compound (1) 15 to 40 times (v / w), preferably 20 to 35 times (v / w) by volume ratio of sodium salt to weight.

化合物（１）のナトリウム塩を加熱して溶解する温度は、溶媒に応じて化合物（１）のナトリウム塩が溶解する温度を適宜選択すればよいが、好ましくは結晶化溶媒の還流温度から室温であり、より好ましくは室温である。
晶析時、冷却しながらもしくは同温度で放置することにより結晶化するが、冷却しながら結晶晶析を行う場合、冷却速度を変えると、態様の異なる結晶（多形）を与えうるので、結晶の品質や粒度等への影響を考慮して適宜冷却速度を調整して実施することが可能である。
また、最終的な晶析温度は、結晶の収量と品質等から適宜選択することができるが、好ましくは０〜３０℃である。 The temperature at which the sodium salt of compound (1) is dissolved by heating may be appropriately selected depending on the solvent, and the temperature at which the sodium salt of compound (1) is dissolved is preferably selected from the reflux temperature of the crystallization solvent to room temperature. Yes, more preferably at room temperature.
During crystallization, it is crystallized while being cooled or left at the same temperature. However, when crystal crystallization is performed while cooling, changing the cooling rate can give crystals with different modes (polymorphs). It is possible to adjust the cooling rate as appropriate in consideration of the effect on the quality and particle size of the material.
The final crystallization temperature can be appropriately selected from the yield and quality of crystals, but is preferably 0 to 30 ° C.

結晶晶析において、種結晶（少量の化合物（１）のナトリウム塩のＡ型結晶）を加えても、加えなくても良い。   In crystal crystallization, a seed crystal (a small amount of the A-type crystal of the sodium salt of compound (1)) may or may not be added.

晶析した結晶を通常の濾過操作で分離し、必要に応じて溶媒で洗浄し、さらに乾燥して目的の結晶を得ることができる。結晶の洗浄に使用する溶媒は、晶析溶媒と共通であるが、好ましくはエタノールおよびメチルｔ−ブチルエーテル（１：９〜１：１０）の混合溶媒である。   The crystallized crystal is separated by a normal filtration operation, washed with a solvent as necessary, and further dried to obtain the desired crystal. The solvent used for washing the crystals is the same as the crystallization solvent, but is preferably a mixed solvent of ethanol and methyl t-butyl ether (1: 9 to 1:10).

濾過操作で分離した結晶は、窒素気流下に室温にて放置することにより、または加熱下、乾燥することができる。また、乾燥は減圧下でも行うことができる。減圧度は、製造量、乾燥装置、乾燥温度等に応じて適宜選択すればよい。
乾燥時間は、残留溶媒が所定の量を下回るまでの時間を製造量、乾燥装置、乾燥温度等に応じて適宜選択すればよい。 The crystals separated by the filtration operation can be dried by leaving them at room temperature under a nitrogen stream or under heating. Drying can also be performed under reduced pressure. The degree of vacuum may be appropriately selected according to the production amount, the drying device, the drying temperature, and the like.
The drying time may be appropriately selected according to the production amount, the drying device, the drying temperature, etc. until the residual solvent falls below a predetermined amount.

[ナトリウム塩のＡ型結晶の一般製造方法（２）]
下記（Ａ）〜（Ｉ）の操作を適宜選択、並び替え、化合物（１）のナトリウム塩のＡ型結晶を得ることができる。
（Ａ） 化合物（１）と溶媒（メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒）を混合し、化合物（１）を含む溶液を調製する。化合物（１）を含む溶液としては、実施例などによる化合物（１）の製造の際に得られる反応処理後の抽出液をそのまま用いることもできる。すなわち、化合物（１）の製造において、反応後の処理の際に、溶媒（メチルイソブチルケトンなどのアルキルケトン系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒など）にて抽出を行い、得られる化合物（１）を含む溶液を、化合物（１）を単離精製することなく、そのまま用いることもできる。
（Ｂ） ナトリウム塩を生成するための塩基（水酸化ナトリウム、ナトリウムアルコキシドなど、またはこれらの水溶液あるいはアルコール溶液）を加える。
（Ｃ） 当該混合物を、撹拌および／またはソニケーションする。
（Ｄ） 当該混合物から溶媒を留去する。
（Ｅ） 当該混合物に、さらに別の溶媒（ヘキサン、ヘプタンなどのアルキル系溶媒、シクロヘキサンなどのシクロアルキル系溶媒、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒など）を加える。
（Ｆ） 当該混合物を冷却または同じ温度で放置する。
（Ｇ） 当該混合物中の析出物をろ取する。
（Ｈ） 得られた析出物を洗浄する。
（Ｉ） 析出物を乾燥する。 [General production method of sodium salt A-type crystals (2)]
The following operations (A) to (I) are appropriately selected and rearranged to obtain the A-type crystals of the sodium salt of compound (1).
(A) Compound (1) and a solvent (alcohol solvents such as methanol and ethanol) are mixed to prepare a solution containing compound (1). As the solution containing the compound (1), the extracted solution after the reaction treatment obtained in the production of the compound (1) according to Examples or the like can be used as it is. That is, in the production of the compound (1), extraction is performed with a solvent (an alkyl ketone solvent such as methyl isobutyl ketone, an ester solvent such as ethyl acetate) during the treatment after the reaction, and the resulting compound (1 ) Can be used as it is without isolating and purifying the compound (1).
(B) A base (sodium hydroxide, sodium alkoxide or the like, or an aqueous solution or an alcohol solution thereof) for forming a sodium salt is added.
(C) The mixture is stirred and / or sonicated.
(D) The solvent is distilled off from the mixture.
(E) Another solvent (an alkyl solvent such as hexane or heptane, a cycloalkyl solvent such as cyclohexane, an ether solvent such as diethyl ether, an ester solvent such as ethyl acetate) is added to the mixture.
(F) Cool or leave the mixture at the same temperature.
(G) The precipitate in the mixture is collected by filtration.
(H) The obtained precipitate is washed.
(I) The precipitate is dried.

晶析に使用する化合物（１）は、どのような形態であってもよく、溶媒和物でも無水物でもよく、非晶質でも結晶質でもよく、これらの混合物であってもよい。化合物（１）の製造後、化合物（１）を単離することなく、反応処理後の抽出液をそのまま使用することもできる。   Compound (1) used for crystallization may be in any form, may be a solvate or an anhydride, may be amorphous or crystalline, and may be a mixture thereof. After the production of the compound (1), the extract after the reaction treatment can be used as it is without isolating the compound (1).

晶析に使用する溶媒は、エーテル系溶媒、エステル系溶媒およびアルコール系溶媒からなる群より選ばれる１の溶媒または２以上の溶媒の混合溶媒を挙げることができる。単独溶媒としては、メチルｔ−ブチルエーテル、メチルイソブチルケトン、酢酸エチルが好ましい。また、混合溶媒としては、１−プロパノールとメチルｔ−ブチルエーテル、２−プロパノールとメチルｔ−ブチルエーテル、１−ブタノールとメチルｔ−ブチルエーテル、メチルイソブチルケトンとメチルｔ−ブチルエーテルまたはエタノールとメチルｔ−ブチルエーテルが好ましい。
これらの混合溶媒を使用する場合の混合比（容量比）は、好ましくは１：１００〜１：１であり、より好ましくは１：６０〜１：２である。 Examples of the solvent used for crystallization include one solvent selected from the group consisting of ether solvents, ester solvents, and alcohol solvents, or a mixed solvent of two or more solvents. As a single solvent, methyl t-butyl ether, methyl isobutyl ketone, and ethyl acetate are preferable. As the mixed solvent, 1-propanol and methyl t-butyl ether, 2-propanol and methyl t-butyl ether, 1-butanol and methyl t-butyl ether, methyl isobutyl ketone and methyl t-butyl ether, or ethanol and methyl t-butyl ether are used. preferable.
When these mixed solvents are used, the mixing ratio (volume ratio) is preferably 1: 100 to 1: 1, more preferably 1:60 to 1: 2.

また、溶媒の使用量は、フリー体が室温で溶解する量を下限とし、結晶の収量が著しく低下しない量を上限として適宜選択することができるが、好ましくは化合物（１）の重量に対する容量比で５〜５０倍量（ｖ／ｗ）であり、好ましくは、８〜３５倍量（ｖ／ｗ）である。   The amount of the solvent used can be appropriately selected with the lower limit of the amount in which the free form dissolves at room temperature and the upper limit of the amount that does not significantly reduce the yield of crystals, but preferably the volume ratio to the weight of compound (1). 5 to 50 times (v / w), preferably 8 to 35 times (v / w).

結晶晶析において、種結晶（少量の化合物（１）のナトリウム塩のＡ型結晶）を加えてもよい。   In crystal crystallization, a seed crystal (a small amount of A-type crystal of the sodium salt of compound (1)) may be added.

晶析した結晶を通常の濾過操作で分離し、必要に応じて溶媒で洗浄し、さらに乾燥して目的の結晶を得ることができる。結晶の洗浄に使用する溶媒は、晶析溶媒と共通であるが、好ましくはメチルｔ−ブチルエーテル、酢酸エチル、メチルイソブチルケトンの単独溶液あるいはメチルｔ−ブチルエーテルとメチルイソブチルケトンとの混合溶液である。   The crystallized crystal is separated by a normal filtration operation, washed with a solvent as necessary, and further dried to obtain the desired crystal. The solvent used for washing the crystals is the same as the crystallization solvent, but is preferably a single solution of methyl t-butyl ether, ethyl acetate, or methyl isobutyl ketone, or a mixed solution of methyl t-butyl ether and methyl isobutyl ketone.

濾過操作で分離した結晶は、適宜、窒素気流下放置することにより、または加熱によって乾燥することができる。乾燥は窒素気流でも減圧下でも行うことができる。減圧度は、製造量、乾燥装置、乾燥温度等に応じて適宜選択すればよい。
乾燥時間は、残留溶媒が所定の量を下回るまでの時間を製造量、乾燥装置、乾燥温度等に応じて適宜選択すればよい。 The crystals separated by the filtration operation can be appropriately dried by being left under a nitrogen stream or by heating. Drying can be performed in a nitrogen stream or under reduced pressure. The degree of vacuum may be appropriately selected according to the production amount, the drying device, the drying temperature, and the like.
The drying time may be appropriately selected according to the production amount, the drying device, the drying temperature, etc. until the residual solvent falls below a predetermined amount.

[ナトリウム塩のＣ型結晶の一般製造方法]
下記（Ａ）〜（Ｈ）の操作を適宜選択、並び替え、化合物（１）のナトリウム塩のＣ型結晶を得ることができる。具体的には例えば、下記の実施例を参照し、化合物（１）のナトリウム塩のＣ型結晶を製造することができる。
（Ａ）化合物（１）と溶媒とを混合し、化合物（１）を含む溶液を調製する。化合物（１）を含む溶液としては、実施例などによる化合物（１）の製造の際に得られる反応処理後の抽出液をそのまま用いることもできる。すなわち、化合物（１）の製造において、反応後の処理の際に、溶媒（トルエンまたはトルエンを含む混合溶媒など）にて抽出を行い、得られる化合物（１）を含む溶液を、化合物（１）を単離精製することなく、そのまま用いることもできる。
（Ｂ）ナトリウム塩を生成するための塩基（水酸化ナトリウム、ナトリウムアルコキシドなど、またはこれらの溶液）を加える。
（Ｃ）当該混合物を、加熱および／またはソニケーションする。
（Ｄ）当該混合物に、別の溶媒（ヘキサン、ヘプタンなどのアルキル系溶媒、シクロヘキサンなどのシクロアルキル系溶媒、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒など）を加える。
（Ｅ）当該混合物を冷却または同じ温度で放置する。
（Ｆ）当該混合物中の析出物をろ取する。
（Ｇ）得られた析出物を洗浄する。
（Ｈ）析出物を乾燥する。 [General production method of C-type crystals of sodium salt]
The following operations (A) to (H) are appropriately selected and rearranged to obtain a C-type crystal of the sodium salt of compound (1). Specifically, for example, a C-type crystal of a sodium salt of compound (1) can be produced with reference to the following examples.
(A) Compound (1) and a solvent are mixed to prepare a solution containing compound (1). As the solution containing the compound (1), the extracted solution after the reaction treatment obtained in the production of the compound (1) according to Examples or the like can be used as it is. That is, in the production of compound (1), extraction is performed with a solvent (such as toluene or a mixed solvent containing toluene) during the treatment after the reaction, and a solution containing compound (1) is obtained as compound (1). Can be used as is without isolation and purification.
(B) A base (sodium hydroxide, sodium alkoxide or the like, or a solution thereof) for forming a sodium salt is added.
(C) Heat and / or sonicate the mixture.
(D) Another solvent (an alkyl solvent such as hexane or heptane, a cycloalkyl solvent such as cyclohexane, an ether solvent such as diethyl ether) is added to the mixture.
(E) The mixture is cooled or left at the same temperature.
(F) The precipitate in the mixture is collected by filtration.
(G) The obtained deposit is washed.
(H) The precipitate is dried.

晶析に使用する化合物（１）のナトリウム塩は、どのような形態であってもよく、溶媒和物でも無水物でもよく、非晶質でも結晶質でもよく、これらの混合物であってもよい。化合物（１）の製造後、化合物（１）を単離することなく、反応処理後の反応抽出液をそのまま使用することもできる。   The sodium salt of compound (1) used for crystallization may be in any form, may be a solvate or an anhydride, may be amorphous or crystalline, and may be a mixture thereof. . After the production of compound (1), the reaction extract after the reaction treatment can be used as it is without isolating compound (1).

晶析に使用する溶媒は、ベンゼン、トルエンなどのベンゼン系溶媒、ヘキサン、ヘプタンなどのアルキル系溶媒、シクロヘキサンなどのシクロアルキル系溶媒、エーテル系溶媒およびアルコール系溶媒からなる群より選ばれる１の溶媒または２以上の溶媒の混合溶媒を挙げることができ、好ましくはトルエン、メチルt−ブチルエーテルおよびメタノールの混合溶媒である。また、アルコール系溶媒（メタノールなど）を別途少量添加してもよい。   The solvent used for crystallization is one solvent selected from the group consisting of benzene solvents such as benzene and toluene, alkyl solvents such as hexane and heptane, cycloalkyl solvents such as cyclohexane, ether solvents and alcohol solvents. Or the mixed solvent of two or more solvents can be mentioned, Preferably it is a mixed solvent of toluene, methyl t-butyl ether, and methanol. A small amount of an alcohol solvent (such as methanol) may be added separately.

トルエンやメチルt−ブチルエーテルの混合溶媒を使用する場合の混合比（容量比）は、好ましくは２：１〜１：２であり、より好ましくは９：６〜７：９である。また、メタノールの使用量（容量比）は、好ましくは０．２〜０．６であり、より好ましくは０．３〜０．５である。   The mixing ratio (volume ratio) in the case of using a mixed solvent of toluene or methyl t-butyl ether is preferably 2: 1 to 1: 2, more preferably 9: 6 to 7: 9. Moreover, the amount of methanol used (volume ratio) is preferably 0.2 to 0.6, and more preferably 0.3 to 0.5.

また、溶媒の使用量は、フリー体が室温で溶解する量を下限とし、結晶の収量が著しく低下しない量を上限として適宜選択することができるが、好ましくは化合物（１）の重量に対する容量比で１０〜５０倍量（ｖ／ｗ）であり、好ましくは、２０〜３５倍量（ｖ／ｗ）である。   The amount of the solvent used can be appropriately selected with the lower limit of the amount in which the free form dissolves at room temperature and the upper limit of the amount that does not significantly reduce the yield of crystals, but preferably the volume ratio to the weight of compound (1). 10 to 50 times (v / w), preferably 20 to 35 times (v / w).

結晶晶析において、種結晶（少量の化合物（１）のナトリウム塩のＣ型結晶）を加えてもよい。   In crystal crystallization, a seed crystal (a small amount of C-type crystal of sodium salt of compound (1)) may be added.

晶析した結晶を通常の濾過操作で分離し、必要に応じて溶媒で洗浄し、さらに乾燥して目的の結晶を得ることができる。結晶の洗浄に使用する溶媒は、晶析溶媒と共通であるが、好ましくはトルエンおよびメチルt−ブチルエーテル（９：６〜７：８）の混合溶媒である。   The crystallized crystal is separated by a normal filtration operation, washed with a solvent as necessary, and further dried to obtain the desired crystal. The solvent used for washing the crystals is the same as the crystallization solvent, but is preferably a mixed solvent of toluene and methyl t-butyl ether (9: 6 to 7: 8).

濾過操作で分離した結晶は、適宜、窒素気流下放置することにより、または加熱によって乾燥することができる。乾燥は窒素気流でも減圧下でも行うことができる。減圧度は、製造量、乾燥装置、乾燥温度等に応じて適宜選択すればよい。
乾燥時間は、残留溶媒が所定の量を下回るまでの時間を製造量、乾燥装置、乾燥温度等に応じて適宜選択すればよい。 The crystals separated by the filtration operation can be appropriately dried by being left under a nitrogen stream or by heating. Drying can be performed in a nitrogen stream or under reduced pressure. The degree of vacuum may be appropriately selected according to the production amount, the drying device, the drying temperature, and the like.
The drying time may be appropriately selected according to the production amount, the drying device, the drying temperature, etc. until the residual solvent falls below a predetermined amount.

[ナトリウム塩の非晶質体の一般製造方法（凍結乾燥法）]
下記（Ａ）〜（Ｄ）の操作を適宜選択、並び替え、化合物（１）のナトリウム塩の非晶質体を得ることができる。具体的には例えば、下記記載の実施例（凍結乾燥法）を参照し、化合物（１）のナトリウム塩の非晶質体を製造することができる。
（Ａ）化合物（１）のナトリウム塩と溶媒を混合する。
（Ｂ）化合物（１）のナトリウム塩と溶媒との混合物を、加熱および／またはソニケーションする。
（Ｃ）化合物（１）のナトリウム塩と溶媒との混合物を冷却し、固化させる。
（Ｄ）この固化した化合物（１）のナトリウム塩と溶媒との混合物を減圧下、溶媒留去（凍結乾燥）する。 [General method for producing amorphous sodium salt (freeze drying)]
The following operations (A) to (D) can be appropriately selected and rearranged to obtain an amorphous form of the sodium salt of compound (1). Specifically, for example, an amorphous form of the sodium salt of compound (1) can be produced with reference to the following examples (lyophilization method).
(A) A sodium salt of compound (1) and a solvent are mixed.
(B) A mixture of a sodium salt of compound (1) and a solvent is heated and / or sonicated.
(C) The mixture of the sodium salt of the compound (1) and the solvent is cooled and solidified.
(D) The mixture of the solidified sodium salt of compound (1) and the solvent is evaporated (freeze-dried) under reduced pressure.

製造に使用する化合物（１）のナトリウム塩は、どのような形態であってもよく、溶媒和物でも無水物でもよく、非晶質体でも結晶質体でもよく、これらの混合物であってもよい。   The sodium salt of the compound (1) used for the production may be in any form, may be a solvate or an anhydride, may be an amorphous form or a crystalline form, or may be a mixture thereof. Good.

使用する溶媒は、アルコール系溶媒および水からなる群より選ばれる１の溶媒または２の溶媒の混合溶媒を挙げることができ、好ましくは水である。
水を使用する場合の比（容量比）は、化合物（１）のナトリウム塩の重量に対する容量比で３〜２０倍量（ｖ／ｗ）であり、好ましくは、５〜１０倍量（ｖ／ｗ）である。 Examples of the solvent to be used include 1 solvent selected from the group consisting of an alcohol solvent and water, or a mixed solvent of 2 solvents, preferably water.
When water is used, the ratio (volume ratio) is 3 to 20 times (v / w), preferably 5 to 10 times (v / w) of the volume ratio of the sodium salt of compound (1). w).

濾過操作で分離した非晶質は、室温または加熱によって乾燥することができる。
乾燥は減圧下でも行うことができる。減圧度は、製造量、乾燥装置、乾燥温度等に応じて適宜選択すればよい。乾燥時間は、残留溶媒が所定の量を下回るまでの時間を製造量、乾燥装置、乾燥温度等に応じて適宜選択すればよい。 The amorphous substance separated by the filtration operation can be dried at room temperature or by heating.
Drying can also be performed under reduced pressure. The degree of vacuum may be appropriately selected according to the production amount, the drying device, the drying temperature, and the like. The drying time may be appropriately selected according to the production amount, the drying device, the drying temperature, etc. until the residual solvent falls below a predetermined amount.

[化合物（１）ナトリウム塩の非晶質体の一般製造方法（粉砕法）]
化合物（１）のナトリウム塩を粉砕することにより（例えば、乳鉢、ボールミルなどの粉砕機を用いた粉砕）、化合物（１）のナトリウム塩の非晶質体を得ることができる。製造に使用する化合物（１）のナトリウム塩は、どのような形態であってもよく、溶媒和物でも無水物でもよく、非晶質体でも結晶質体でもよく、これらの混合物であってもよい。
具体的には例えば、下記の実施例（粉砕法）を参照し、化合物（１）のナトリウム塩の非晶質体を製造することができる。 [General production method of compound (1) sodium salt amorphous body (grinding method)]
By pulverizing the sodium salt of compound (1) (for example, pulverization using a pulverizer such as a mortar or ball mill), an amorphous form of the sodium salt of compound (1) can be obtained. The sodium salt of compound (1) used for the production may be in any form, solvate or anhydride, amorphous or crystalline, or a mixture thereof. Good.
Specifically, for example, an amorphous form of a sodium salt of compound (1) can be produced with reference to the following examples (pulverization method).

[化合物（１）ナトリウム塩の非晶質体の一般製造方法（噴霧乾燥法）]
化合物（１）のナトリウム塩をスプレードライ法により、化合物（１）のナトリウム塩の非晶質体を得ることができる。製造に使用する化合物（１）のナトリウム塩は、どのような形態であってもよく、溶媒和物でも無水物でもよく、非晶質体でも結晶質体でもよく、これらの混合物であってもよい。用いる溶媒は、化合物（１）のナトリウム塩を溶解可能であれば水、有機溶媒、その混合物の何れであってもよい。 [General production method of compound (1) amorphous sodium salt (spray drying method)]
An amorphous form of the sodium salt of compound (1) can be obtained by spray drying the sodium salt of compound (1). The sodium salt of compound (1) used for the production may be in any form, solvate or anhydride, amorphous or crystalline, or a mixture thereof. Good. The solvent used may be water, an organic solvent, or a mixture thereof as long as it can dissolve the sodium salt of compound (1).

本発明の塩または結晶を医薬として使用する場合、通常、本発明の塩または結晶と適当な添加剤とを混和し、製剤化したものを使用する。ただし、本発明の塩および結晶を原体のまま医薬として使用することを否定するものではない。   When the salt or crystal of the present invention is used as a medicine, it is usually used by mixing the salt or crystal of the present invention with an appropriate additive and formulating it. However, it does not deny that the salt and the crystal of the present invention are used as a drug as the raw material.

上記添加剤としては、一般に医薬に使用される、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、吸収促進剤等を挙げることができ、所望により、これらを適宜組み合わせて使用することもできる。   Examples of the additive include excipients, binders, lubricants, disintegrating agents, coloring agents, flavoring agents, emulsifiers, surfactants, solubilizers, suspending agents, etc. Examples include tonicity agents, buffering agents, preservatives, antioxidants, stabilizers, absorption promoters, and the like, and these can be used in appropriate combinations as desired.

賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、ブドウ糖、コーンスターチ、マンニトール、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム等を挙げることができる。   Examples of excipients include lactose, sucrose, glucose, corn starch, mannitol, sorbitol, starch, pregelatinized starch, dextrin, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid, aluminum silicate, calcium silicate, magnesium aluminate metasilicate, phosphorus Examples thereof include calcium oxyhydrogen.

結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等を挙げることができる。   Examples of the binder include polyvinyl alcohol, methylcellulose, ethylcellulose, gum arabic, tragacanth, gelatin, shellac, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, macrogol and the like.

滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ポリエチレングリコール、コロイドシリカ等を挙げることができる。   Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate, talc, polyethylene glycol, colloidal silica and the like.

崩壊剤としては、例えば結晶セルロース、寒天、ゼラチン、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム等を挙げることができる。   Examples of disintegrants include crystalline cellulose, agar, gelatin, calcium carbonate, sodium hydrogen carbonate, calcium citrate, dextrin, pectin, low-substituted hydroxypropyl cellulose, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch. And sodium carboxymethyl starch.

着色剤としては、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、カルミン、カラメル、β−カロチン、酸化チタン、タルク、リン酸リボフラビンナトリウム、黄色アルミニウムレーキ等、医薬品に添加することが許可されているものを挙げることができる。   Examples of the colorant include iron sesquioxide, yellow ferric oxide, carmine, caramel, β-carotene, titanium oxide, talc, riboflavin sodium phosphate, yellow aluminum lake, and the like that are permitted to be added to pharmaceuticals. be able to.

矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等を挙げることができる。   Examples of flavoring agents include cocoa powder, mint brain, fragrance powder, mint oil, dragon brain, and cinnamon powder.

乳化剤または界面活性剤としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、モノステアリン酸グリセリン、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等を挙げることができる。   Examples of the emulsifier or surfactant include stearyl triethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, glyceryl monostearate, sucrose fatty acid ester, and glycerin fatty acid ester.

溶解補助剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、安息香酸ベンジル、エタノール、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド等を挙げることができる。   Examples of solubilizers include polyethylene glycol, propylene glycol, benzyl benzoate, ethanol, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate, polysorbate 80, and nicotinamide.

懸濁化剤としては、前記界面活性剤のほか、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子を挙げることができる。   Examples of the suspending agent include hydrophilic polymers such as polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, methyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, and hydroxypropyl cellulose in addition to the surfactant.

等張化剤としては、ブドウ糖、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール等を挙げることができる。   Examples of isotonic agents include glucose, sodium chloride, mannitol, sorbitol and the like.

緩衝剤としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液を挙げることができる。   Examples of the buffer include buffer solutions of phosphate, acetate, carbonate, citrate and the like.

防腐剤としては、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等を挙げることができる。   Examples of the preservative include methyl paraben, propyl paraben, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.

抗酸化剤としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等を挙げることができる。   Examples of the antioxidant include sulfite, ascorbic acid, α-tocopherol and the like.

安定化剤としては、一般に医薬に使用されるものを挙げることができる。   Examples of the stabilizer include those generally used in medicine.

吸収促進剤としては、一般に医薬に使用されるものを挙げることができる。   Absorption promoters include those commonly used in medicine.

また、製剤としては、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤のような経口剤；坐剤、軟膏剤、眼軟膏剤、テープ剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤のような外用剤または注射剤を挙げることができる。   As preparations, tablets, powders, granules, capsules, syrups, troches, oral agents such as inhalants; suppositories, ointments, eye ointments, tapes, eye drops, nasal drops, External preparations such as ear drops, poultices, lotions and injections can be mentioned.

経口剤は、上記添加剤を適宜組み合わせて製剤化する。なお、必要に応じてこれらの表面をコーティングしてもよい。   An oral preparation is formulated by appropriately combining the above additives. In addition, you may coat these surfaces as needed.

外用剤は、上記添加剤のうち、特に賦形剤、結合剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤または吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。   External preparations include, among the above additives, excipients, binders, flavoring agents, emulsifiers, surfactants, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, preservatives, antioxidants, and stabilizers. An appropriate combination of agents and absorption enhancers is formulated.

注射剤は、上記添加剤のうち、特に乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤または吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。   For injections, among the above-mentioned additives, particularly emulsifiers, surfactants, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, buffers, preservatives, antioxidants, stabilizers or absorption enhancers are used as appropriate. Formulate in combination.

本発明の化合物（１）の塩、結晶、非晶質体を含有する、人への治療または予防等に用いるための製剤は、製剤学的に一般的に用いられている方法または下記記載の製剤処方例によって得ることができる。   A preparation containing a salt, a crystal, or an amorphous form of the compound (1) of the present invention for use in treatment or prevention for humans is a method generally used in pharmacology or the following description. It can be obtained by a pharmaceutical formulation example.

本発明の化合物を医薬として使用する場合、その使用量は症状や年齢により異なるが、通常、経口剤の場合には、０．１５乃至５０００ｍｇ（好ましくは０．５乃至１５００ｍｇ）、外用剤の場合には、０．５乃至１５００ｍｇ（好ましくは１．５乃至５００ｍｇ）、注射剤の場合には、０．３乃至５０００ｍｇ（好ましくは１乃至５００ｍｇ）を１日に１回投与または２乃至６回に分けて使用する。なお、上記経口剤および注射剤については、実際に投与する値を、また、外用剤については、実際に生体に吸収される値を示している。   When the compound of the present invention is used as a pharmaceutical, the amount used varies depending on the symptoms and age, but usually 0.15 to 5000 mg (preferably 0.5 to 1500 mg) in the case of an oral preparation, and in the case of an external preparation. In the case of injections, 0.5 to 1500 mg (preferably 1.5 to 500 mg), 0.3 to 5000 mg (preferably 1 to 500 mg) are administered once a day or 2 to 6 times. Use separately. In addition, about the said oral preparation and an injection, the value actually administered is shown, and about the external preparation, the value actually absorbed by the living body is shown.

本発明の化合物（１）の塩、結晶、非晶質体は、例えば、以下の実施例に記載した方法により製造することができ、また、当該化合物の効果は、以下の試験例に記載した方法により確認することができる。ただし、これらは例示的なものであって、本発明は、如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。   The salt, crystal and amorphous form of the compound (1) of the present invention can be produced, for example, by the methods described in the following examples, and the effects of the compounds are described in the following test examples. It can be confirmed by the method. However, these are only examples, and the present invention is not limited to the following specific examples in any case, and may be changed without departing from the scope of the present invention.

以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約１０℃から３５℃を示す。％は特記しない限り重量パーセントを示す。その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
ｓ ： シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ ： ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ ： トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ ： クァルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｍ ： マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ｂｒ ： ブロード（ｂｒｏａｄ）
Ｊ ： カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ ： ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
ＣＤＣｌ_３ ： 重クロロホルム
ＤＭＳＯ−ｄ_６ ： 重ジメチルスルホキシド
Ｄ_２Ｏ ： 重水
ＣＤ_３ＯＤ ： 重メタノール
ＮＭＲ ： 核磁気共鳴 “Room temperature” in the following Reference Examples and Examples usually indicates about 10 ° C. to 35 ° C. % Indicates weight percent unless otherwise specified. Other abbreviations used in the text have the following meanings.
s: singlet
d: doublet
t: triplet
q: quartet
m: multiplet
br: broad
J: Coupling constant
Hz: Hertz
CDCl ₃ : deuterated chloroform DMSO-d ₆ : deuterated dimethyl sulfoxide D ₂ O: deuterated water CD ₃ OD: deuterated methanol NMR: nuclear magnetic resonance

［製造例］
（製造例１）（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メタノール [Production example]
(Production Example 1) (2,2-Dimethyl-1,3-dioxane-5-yl) methanol

2-(ヒドロキシメチル)-1,3-プロパンジオール(4.09g, 38.5mmol)、アセトン(130ml, 1768mmol)、および70%過塩素酸(1.37g, 9.55mmol)の混合物を室温にて21時間攪拌した。濃アンモニア水にて反応混合物をpH = 9に調整した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル：100g, 溶出溶媒：ヘプタン、ヘプタン/酢酸エチル = 1/3)により精製し、標記化合物(4.83g, 収率:85.8%)を無色油状物として得た。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆)δppm; 1.29(3H, s), 1.30(3H, s), 1.64-1.74(1H, m), 3.35-3.41(2H, m), 3.61(2H, dd, J=7, 12Hz), 3.82(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.54(1H, t, J=5Hz).
（製造例２）２，３，５−トリメチルピリジン １−オキシド A mixture of 2- (hydroxymethyl) -1,3-propanediol (4.09 g, 38.5 mmol), acetone (130 ml, 1768 mmol), and 70% perchloric acid (1.37 g, 9.55 mmol) was stirred at room temperature for 21 hours. did. The reaction mixture was adjusted to pH = 9 with concentrated aqueous ammonia and then concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (silica gel: 100 g, elution solvent: heptane, heptane / ethyl acetate = 1/3) to obtain the title compound (4.83 g, yield: 85.8%) as a colorless oil.
¹ H NMR (400MHz, DMSO-d ₆ ) δppm; 1.29 (3H, s), 1.30 (3H, s), 1.64-1.74 (1H, m), 3.35-3.41 (2H, m), 3.61 (2H, dd , J = 7, 12Hz), 3.82 (2H, dd, J = 4, 12Hz), 4.54 (1H, t, J = 5Hz).
(Production Example 2) 2,3,5-trimethylpyridine 1-oxide

酢酸 (1.43kg, 23.83mol)に2,3,5-trimethylpyridine (1.43kg, 11.80mol)を15分間かけて加えた。15分後、35%過酸化水素水 (1.38kg, 14.2mol)を30分間かけて滴下した後に、90から95℃で終夜攪拌した。反応液に亜硫酸ナトリウム (220g)を投入した。反応混合液を、炭酸ナトリウム (2.5kg)と水 (12L)の混合物に投入し、クロロホルムで抽出した (3.0L x 4)。得られた有機層を結晶が析出するまで濃縮し、析出物にn-へキサン (2.5L)を加え、氷冷下で一晩攪拌した。得られた結晶を濾過し、目的物を1.53kg得た。
（製造例３）２，３，５−トリメチル−４−ニトロピリジン １−オキシド 2,3,5-trimethylpyridine (1.43 kg, 11.80 mol) was added to acetic acid (1.43 kg, 23.83 mol) over 15 minutes. After 15 minutes, 35% hydrogen peroxide (1.38 kg, 14.2 mol) was added dropwise over 30 minutes, followed by stirring at 90 to 95 ° C. overnight. Sodium sulfite (220 g) was added to the reaction solution. The reaction mixture was poured into a mixture of sodium carbonate (2.5 kg) and water (12 L), and extracted with chloroform (3.0 L × 4). The obtained organic layer was concentrated until crystals were precipitated, n-hexane (2.5 L) was added to the precipitate, and the mixture was stirred overnight under ice-cooling. The obtained crystals were filtered to obtain 1.53 kg of the desired product.
(Production Example 3) 2,3,5-trimethyl-4-nitropyridine 1-oxide

98%硫酸 (4.93kg, 49.3mol)に2,3,5-trimethylpyridine 1-oxide (1.38kg, 10.1mol)を投入した。97%硝酸 (1.44kg)を50分間かけて滴下した後に、85℃で4時間加熱した。反応液を、炭酸水素アンモニウム (10.6kg)と水 (9.0L)の混合物に投入し、酢酸エチルで抽出した (3.0L x 3)。得られた有機層を濃縮し、終夜真空乾燥し、目的物を1.50kg得た。
（製造例４）４−クロロ−２，３，５−トリメチルピリジン １−オキシド 2,3,5-trimethylpyridine 1-oxide (1.38 kg, 10.1 mol) was added to 98% sulfuric acid (4.93 kg, 49.3 mol). 97% nitric acid (1.44 kg) was added dropwise over 50 minutes and then heated at 85 ° C. for 4 hours. The reaction mixture was poured into a mixture of ammonium hydrogen carbonate (10.6 kg) and water (9.0 L), and extracted with ethyl acetate (3.0 L × 3). The obtained organic layer was concentrated and vacuum-dried overnight to obtain 1.50 kg of the desired product.
Production Example 4 4-Chloro-2,3,5-trimethylpyridine 1-oxide

2,3,5-trimethyl-4-nitropyridine 1-oxide (850g, 4.67mol)に水 (400g)と36%濃塩酸 (1.69kg) を加え、70℃に加熱した。N,N-ジメチルホルムアミド (115mL)を加え、100℃に加熱した。反応終了後に20℃まで冷却し、炭酸カリウム (1.40kg)と水 (7L)の混合物中に投入し、クロロホルムで抽出し (1.0L x 3)、無水硫酸ナトリウムで乾燥後に濃縮した。得られた粗体をジイソプロピルエーテル (500mL)とn-へキサン (1.0L)の混合液中で2時間攪拌した後に、吸引濾過を行った。得られた湿体を終夜真空乾燥し、目的物を666.4g得た。
（製造例５）４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ−２，３，５−トリメチルピリジン １−オキシド Water (400 g) and 36% concentrated hydrochloric acid (1.69 kg) were added to 2,3,5-trimethyl-4-nitropyridine 1-oxide (850 g, 4.67 mol) and heated to 70 ° C. N, N-dimethylformamide (115 mL) was added and heated to 100 ° C. After completion of the reaction, the mixture was cooled to 20 ° C., poured into a mixture of potassium carbonate (1.40 kg) and water (7 L), extracted with chloroform (1.0 L × 3), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The obtained crude product was stirred in a mixed solution of diisopropyl ether (500 mL) and n-hexane (1.0 L) for 2 hours, and then subjected to suction filtration. The obtained wet body was vacuum-dried overnight to obtain 666.4 g of the desired product.
(Production Example 5) 4- (2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methoxy-2,3,5-trimethylpyridine 1-oxide

4-chloro-2,3,5-trimethylpyridine 1-oxide (840g)、(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)methanol (688g)およびトルエン (2.52L)の混合物を、水分を除去しながら加熱還流した。共沸脱水を続けながら、水酸化カリウム (0.58kg)を3時間45分間かけて投入し、さらに2.5時間共沸脱水を続けた。反応系を30℃以下に冷却し、酢酸エチル (2.5L)と17%食塩水 (3.5L)を加えて一晩静置した。酢酸エチル層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した (1.0L x 3)。合わせた酢酸エチル層をセライトで濾過後、減圧濃縮し、目的物を1.20kg得た。
（製造例６）［４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メタノール １水和物 A mixture of 4-chloro-2,3,5-trimethylpyridine 1-oxide (840g), (2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methanol (688g) and toluene (2.52L) The mixture was heated to reflux while removing. While continuing azeotropic dehydration, potassium hydroxide (0.58 kg) was added over 3 hours and 45 minutes, and azeotropic dehydration was continued for another 2.5 hours. The reaction system was cooled to 30 ° C. or lower, ethyl acetate (2.5 L) and 17% brine (3.5 L) were added, and the mixture was allowed to stand overnight. The ethyl acetate layer was separated, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (1.0 L × 3). The combined ethyl acetate layers were filtered through celite and concentrated under reduced pressure to obtain 1.20 kg of the desired product.
Production Example 6 [4- (2,2-Dimethyl-1,3-dioxane-5-yl) methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl] methanol monohydrate

50℃〜60℃に加熱した4-(2,2-dimethyl-1,3-dioxane-5-yl)methoxy-2,3,5-trimethylpyridine 1-oxide (1.20kg)と酢酸ナトリウム (0.18kg)の混合物に、無水酢酸 (1.10kg)を1.5時間かけて滴下した。0.5時間経過後に、80℃にて4.5時間加熱し、内温30℃以下に冷却し放置した後に、減圧濃縮を行った。得られた残渣をメタノール (1.0L)に溶解し、48%水酸化ナトリウム水溶液 (0.71kg)と冷水 (2.85L)の混合物に1時間かけて加えた。室温にて5時間45分間攪拌した後に、減圧濃縮した。濃縮残渣に水 (3.0L)を加え、トルエンで抽出し (2.3L x 4)、合わせたトルエン層を水 (1.2L)で洗浄した。得られた有機層をセライト濾過した後に濃縮した。得られた残渣に、室温でジイソプロピルエーテル (1.15L)を加え、さらに温水 (45℃, 74mL)を加えた。結晶析出を確認後25℃で1時間攪拌し、ヘプタン (3.6L)を投入し、一晩攪拌を続けた。さらに氷冷下で5時間攪拌した後に濾過を行い、黄色結晶を得た。得られた黄色結晶にジイソプロピルエーテル (3.5L)を加え、50℃にて溶解した。不溶物を濾過で除去した後に、徐冷を行い、5℃にて終夜熟成した。得られた結晶を濾過し、ヘプタン (0.5L)にて洗浄し、風乾を行い、目的物を0.69kg得た。
（製造例７）２−（｛［４−(２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル)メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチル｝チオ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール 4- (2,2-dimethyl-1,3-dioxane-5-yl) methoxy-2,3,5-trimethylpyridine 1-oxide (1.20kg) and sodium acetate (0.18kg) heated to 50-60 ℃ Acetic anhydride (1.10 kg) was added dropwise to the mixture over 1.5 hours. After 0.5 hours, the mixture was heated at 80 ° C. for 4.5 hours, cooled to an internal temperature of 30 ° C. or lower and allowed to stand, and then concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in methanol (1.0 L) and added to a mixture of 48% aqueous sodium hydroxide (0.71 kg) and cold water (2.85 L) over 1 hour. The mixture was stirred at room temperature for 5 hours and 45 minutes, and then concentrated under reduced pressure. Water (3.0 L) was added to the concentrated residue, extracted with toluene (2.3 L × 4), and the combined toluene layers were washed with water (1.2 L). The obtained organic layer was filtered through celite and concentrated. Diisopropyl ether (1.15 L) was added to the obtained residue at room temperature, and warm water (45 ° C., 74 mL) was further added. After confirming crystal precipitation, the mixture was stirred at 25 ° C. for 1 hour, heptane (3.6 L) was added, and stirring was continued overnight. Further, the mixture was stirred for 5 hours under ice cooling and then filtered to obtain yellow crystals. Diisopropyl ether (3.5 L) was added to the obtained yellow crystals and dissolved at 50 ° C. Insoluble matter was removed by filtration, and then slow cooling was performed, followed by aging at 5 ° C. overnight. The obtained crystals were filtered, washed with heptane (0.5 L), and air-dried to obtain 0.69 kg of the desired product.
Production Example 7 2-({[4- (2,2-Dimethyl-1,3-dioxane-5-yl) methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl] methyl} thio) -1H-benz Imidazole

[4-(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl]methanol monohydrate (690g)にトルエンを加えて共沸脱水を行った (2.1L x 5, 1.75L x 1)。得られた濃縮物にトルエン (393mL)を加え、[4-(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl]methanolのトルエン溶液を921g得た。
窒素雰囲気下、[4-(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl]methanol のトルエン溶液 (845.7 g , 含有率 61.7%, 含量521.8 g, 1.855 mol)、テトラヒドロフラン (2609 mL)、トルエン (669 mL)、トリエチルアミン (375.3 g, 3.709 mol)を順次投入し、ドライアイス/エタノールで冷却下撹拌した。冷却開始後30分後からメタンスルフォニルクロリド (254.9 g, 2.226 mol)を42分間で滴下した。滴下終了後、氷水浴で冷却下撹拌した。約1.5時間後に2-メルカプトベンズイミダゾール (334.28 g, 2.226 mol)のテトラヒドロフラン (3653 mL)溶液を2分間で投入し、室温で約18時間撹拌を続けた。
反応液にトルエン (3653 mL)を投入した後に、20% w/w 水酸化ナトリウム水溶液 (1852.4 g)を投入し、さらにH₂O (2322 mL)を加え、抽出と分液を行った。有機層を20% w/w 塩化アンモニウム水溶液 (4174 g)で2回洗浄、さらにH₂O (4147 mL)で洗浄した。
得られた有機層を減圧濃縮（40℃）し、茶褐色油状物を得た（2.40kg, トルエン1446mL, テトラヒドロフラン168mL含有, ¹H -NMRスペクトルから算出）。
得られた茶褐色油状物を晶析容器へ移し、トルエン (119 mL)で洗い込み、室温で撹拌した。10分後、tert-ブチルメチルエーテル (134 mL)を投入し、室温撹拌を継続した。20分後、さらにtert-ブチルメチルエーテル (127 mL)を投入し、室温撹拌を継続した。30分後、さらにtert-ブチルメチルエーテル (266 mL)を20分間で滴下し、室温撹拌を継続した。1分後、さらにtert-ブチルメチルエーテル (522 mL)を滴下していたところ、8分後に結晶析出を確認、計1時間20分かけて滴下を終了した。40分間室温撹拌した後、ヘプタン (2348 mL)を1時間17分かけて滴下し、室温で終夜撹拌した。
ヘプタンを滴下して約15.5時間後、析出した結晶を吸引濾取し、トルエン/ tert-ブチルメチルエーテル/ヘプタン (587 mL/391 mL/587 mL)でリンスした後、吸引乾燥した。得られた湿体結晶を通風乾燥（50℃）し、目的物を得た。
収量：619.0 g、含有率：96.5%、含有量：597.3 g、収率：77.8%（含有量ベース）、HPLC純度：98.0% Toluene was added to [4- (2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl] methanol monohydrate (690 g) for azeotropic dehydration (2.1 L x 5, 1.75L x 1). Toluene (393 mL) was added to the resulting concentrate, and a toluene solution of [4- (2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl] methanol was added. 921 g was obtained.
Under nitrogen atmosphere, toluene solution of [4- (2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl] methanol (845.7 g, content 61.7%, content 521.8 g, 1.855 mol), tetrahydrofuran (2609 mL), toluene (669 mL), and triethylamine (375.3 g, 3.709 mol) were sequentially added, and the mixture was stirred under cooling with dry ice / ethanol. From 30 minutes after the start of cooling, methanesulfonyl chloride (254.9 g, 2.226 mol) was added dropwise over 42 minutes. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred with cooling in an ice-water bath. After about 1.5 hours, a solution of 2-mercaptobenzimidazole (334.28 g, 2.226 mol) in tetrahydrofuran (3653 mL) was added over 2 minutes, and stirring was continued at room temperature for about 18 hours.
Toluene (3653 mL) was added to the reaction solution, 20% w / w aqueous sodium hydroxide solution (1852.4 g) was added, and H ₂ O (2322 mL) was further added to perform extraction and liquid separation. The organic layer was washed twice with 20% w / w aqueous ammonium chloride solution (4174 g) and further washed with H ₂ O (4147 mL).
The obtained organic layer was concentrated under reduced pressure (40 ° C.) to obtain a brown oily substance (2.40 kg, containing 1446 mL of toluene, 168 mL of tetrahydrofuran, calculated from ¹ H-NMR spectrum).
The resulting brown oil was transferred to a crystallization vessel, washed with toluene (119 mL), and stirred at room temperature. After 10 minutes, tert-butyl methyl ether (134 mL) was added and stirring at room temperature was continued. After 20 minutes, tert-butyl methyl ether (127 mL) was further added, and stirring at room temperature was continued. After 30 minutes, tert-butyl methyl ether (266 mL) was further added dropwise over 20 minutes, and stirring at room temperature was continued. After 1 minute, tert-butyl methyl ether (522 mL) was further added dropwise. After 8 minutes, crystal precipitation was confirmed, and the addition was completed over 1 hour and 20 minutes. After stirring at room temperature for 40 minutes, heptane (2348 mL) was added dropwise over 1 hour and 17 minutes, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
About 15.5 hours after dropwise addition of heptane, the precipitated crystals were collected by suction filtration, rinsed with toluene / tert-butyl methyl ether / heptane (587 mL / 391 mL / 587 mL), and then dried by suction. The obtained wet crystals were dried by ventilation (50 ° C.) to obtain the desired product.
Yield: 619.0 g, Content: 96.5%, Content: 597.3 g, Yield: 77.8% (content basis), HPLC purity: 98.0%

＜HPLC分析条件（反応チェック、HPLC純度測定、および定量）＞
Column: YMC-Pack Pro C18 AS-302 (5μm, 4.6mm I.D. x 150mm I.D.)
Eluent: A solution (Acetonitrile/20mM Ammonium Acetate aq. = 100/900 (v/v)), B solution (Acetonitrile /20mM Ammonium Acetate aq. = 800/200 (v/v))
Flow rate: 1.0 mL/min
Detection: UV 254 nm
Oven temp.: 25 ℃
Sample temp.: 25 ℃
Gradient condition (time/B solution conc.): 0.01 min/0%, 25min/100%, 30 min/100%, 30.01 min/0%, 40 min/stop <HPLC analysis conditions (reaction check, HPLC purity measurement, and quantification)>
Column: YMC-Pack Pro C18 AS-302 (5μm, 4.6mm ID x 150mm ID)
Eluent: A solution (Acetonitrile / 20mM Ammonium Acetate aq. = 100/900 (v / v)), B solution (Acetonitrile / 20mM Ammonium Acetate aq. = 800/200 (v / v))
Flow rate: 1.0 mL / min
Detection: UV 254 nm
Oven temp .: 25 ℃
Sample temp .: 25 ℃
Gradient condition (time / B solution conc.): 0.01 min / 0%, 25min / 100%, 30 min / 100%, 30.01 min / 0%, 40 min / stop

[実施例]
以下の実施例においては、２−（｛［４−(２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル)メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチル｝チオ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（別名：2-[4-(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-ylmethoxy)-3,5-dimethylpyridin-2-yl-methyl-sulfanyl]-1H-benzoimidazole）を「化合物（２）」；（Ｒ）−２−（｛［４−(２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル)メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチル｝スルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（別名：2-[4-(2,2-Dimethyl-1,3-dioxan-5-yl-methoxy)-3,5-dimethylpyridin-2-yl-methane-sulfinyl]-1H-benzoimidazole）を「化合物（３）」；（Ｒ）−２−（｛［４−(２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル)メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチル｝スルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩（別名：(+)-Sodium 2-[4-(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl]-methylsulfinyl-1H-benzimidazole）を「化合物（４）」ともいう。ただし、本明細書中において化合物（４）は、特に記載がない限り、下記記載の化合物（４）のいずれの結晶形、非晶質体またはこれらの混合物であってもよい。 [Example]
In the following examples, 2-({[4- (2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl] methyl} thio) -1H -Benzimidazole (also known as 2- [4- (2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-ylmethoxy) -3,5-dimethylpyridin-2-yl-methyl-sulfanyl] -1H-benzoimidazole) Compound (2) "; (R) -2-({[4- (2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl] methyl} sulfinyl ) -1H-benzimidazole (alias: 2- [4- (2,2-Dimethyl-1,3-dioxan-5-yl-methoxy) -3,5-dimethylpyridin-2-yl-methane-sulfinyl] -1H -benzoimidazole) as “compound (3)”; (R) -2-({[4- (2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methoxy-3,5-dimethylpyridine-2- Il] methyl} sulfini ) -1H-benzimidazole sodium salt (also known as: (+)-Sodium 2- [4- (2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl] -methylsulfinyl-1H-benzimidazole) is also referred to as “compound (4)”. However, in the present specification, the compound (4) may be any crystalline form, amorphous form or a mixture of the following compounds (4) unless otherwise specified.

実施例１Ｘ （Ｒ）−２−（｛［４−(２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル)メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチル｝スルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールのナトリウム塩（ナトリウム塩のＣ型結晶）
窒素雰囲気下、２−（｛［４−(２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル)メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチル｝チオ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（化合物（２））（５８０．３ｇ，含有率９６．５％，含量５６０．０ｇ，１．３５４ｍｏｌ）、トルエン（３８６４ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（２．８１ｇ，０．１５６ｍｏｌ）を順次投入し、６０℃で加熱下撹拌した。６分後、この懸濁液へＬ−（＋）−酒石酸ジエチル（１２２．９ｇ，０．５９６ｍｏｌ）を投入し、トルエン（５６０ｍＬ）で洗い込んだ。３０分後、溶解を確認した。８分後、チタン（ＩＶ）テトライソプロポキシド（７７．０ｇ，０．２７１ｍｏｌ）を投入し、トルエン（５６ｍＬ）で洗い込み、同温で約１時間加熱撹拌した。８℃冷却に変更し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５６．０１ｇ，０．７４２ｍｏｌ）を投入、トルエン（２８０ｍＬ）で洗い込んだ。１０分後、クメンヒドロペルオキシド（２５９．２ｇ，１．４２２ｍｏｌ）のトルエン（８４０ｍＬ）溶液を４７分間で滴下し、８℃で約１８．５時間後攪拌した。冷却した３０％ｗ／ｗチオ硫酸ナトリウム水溶液（２２４０ｇ）を投入し、１２分間攪拌し、水層を廃棄した。有機層に４％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム水溶液（２２４０ｇ）を投入し、攪拌、静置後、水層を分取し、（Ｒ）−２−（｛［４−(２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル)メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチル｝スルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（化合物（３））の水酸化ナトリウム水抽出液を茶黄色懸濁液として得た。トルエン（７８４０ｍＬ）に、この化合物（３）を含む水酸化ナトリウム水抽出液（２．９８ｋｇ）を投入、撹拌した。この混合物へ、攪拌下に２０％ｗ／ｗ酢酸水溶液（４００ｍＬ）、８％ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）、２０％ｗ／ｗ酢酸水溶液（８ｍＬ）を順次投入しｐＨ８．６４に調整し、静置、分液、水層を廃棄した。有機層を５％ｗ／ｗ食塩水溶液（２２４０ｇ）で洗浄、分液し、化合物（３）のトルエン抽出液（７．３１ｋｇ，化合物（３）の含有量５６７．７ｇ，１．３２２ｍｏｌ）を茶黄色溶液として得た。
得られたトルエン抽出液に、室温で撹拌しながら２８．３％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（２４５．６ｇ，１．２８６ｍｏｌ）を１分間で投入した。次いで、この溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１１２０ｍＬ）を３分間で滴下、室温で撹拌、６分後に結晶析出を確認、そのまま約３０分間撹拌した。さらに、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（７８４０ｍＬ）を２時間４０分間かけて滴下し、室温で終夜撹拌を継続した。
ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを滴下して約１３時間後に、析出した結晶を吸引濾取、トルエン／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１０４７ｍＬ／１１９３ｍＬ）でリンスした後、吸引乾燥を１５分間行った。得られた湿体結晶を減圧乾燥（４０℃）し、標記化合物の結晶（以下、「ナトリウム塩のＣ型結晶」と称す。）を得た。
収量：546.8 g、含有率：101.7%、含有量：546.8 g（含有率100%として）、収率：90.9%（収量ベース）、HPLC純度：98.2%、鏡像体過剰率：99.5% ee以上 Example 1X (R) -2-({[4- (2,2-Dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl] methyl} sulfinyl) -1H -Sodium salt of benzimidazole (C-type crystal of sodium salt)
2-({[4- (2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl] methyl} thio) -1H-benzimidazole under nitrogen atmosphere (Compound (2)) (580.3 g, content 96.5%, content 560.0 g, 1.354 mol), toluene (3864 mL), H ₂ O (2.81 g, 0.156 mol) were sequentially added, The mixture was stirred while heating at 60 ° C. After 6 minutes, this suspension was charged with L-(+)-diethyl tartrate (122.9 g, 0.596 mol) and washed with toluene (560 mL). After 30 minutes, dissolution was confirmed. After 8 minutes, titanium (IV) tetraisopropoxide (77.0 g, 0.271 mol) was added, washed with toluene (56 mL), and heated and stirred at the same temperature for about 1 hour. The cooling was changed to 8 ° C., N, N-diisopropylethylamine (56.01 g, 0.742 mol) was added, and the mixture was washed with toluene (280 mL). Ten minutes later, a solution of cumene hydroperoxide (259.2 g, 1.422 mol) in toluene (840 mL) was added dropwise over 47 minutes, followed by stirring at 8 ° C. for about 18.5 hours. A cooled 30% w / w aqueous sodium thiosulfate solution (2240 g) was added, stirred for 12 minutes, and the aqueous layer was discarded. A 4% w / w aqueous solution of sodium hydroxide (2240 g) was added to the organic layer, and after stirring and standing, the aqueous layer was separated, and (R) -2-({[4- (2,2-dimethyl- 1,3-Dioxane-5-yl) methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl] methyl} sulfinyl) -1H-benzimidazole (compound (3)) in aqueous sodium hydroxide was suspended in brown yellow Obtained as a liquid. An aqueous sodium hydroxide solution (2.98 kg) containing this compound (3) was added to toluene (7840 mL) and stirred. To this mixture, 20% w / w aqueous acetic acid solution (400 mL), 8% aqueous NaOH solution (50 mL), and 20% w / w aqueous acetic acid solution (8 mL) were sequentially added to adjust the pH to 8.64, and the mixture was allowed to stand. The liquid separation and aqueous layer were discarded. The organic layer was washed with 5% w / w saline solution (2240 g) and separated, and a toluene extract of compound (3) (7.31 kg, content of compound (3) 567.7 g, 1.322 mol) was tea. Obtained as a yellow solution.
To the obtained toluene extract, 28.3% sodium methoxide-methanol solution (245.6 g, 1.286 mol) was added in 1 minute while stirring at room temperature. Next, tert-butyl methyl ether (1120 mL) was added dropwise to this solution over 3 minutes, followed by stirring at room temperature. After 6 minutes, crystal precipitation was confirmed, and the mixture was stirred as it was for about 30 minutes. Furthermore, tert-butyl methyl ether (7840 mL) was added dropwise over 2 hours and 40 minutes, and stirring was continued overnight at room temperature.
About 13 hours after adding tert-butyl methyl ether dropwise, the precipitated crystals were collected by suction filtration, rinsed with toluene / tert-butyl methyl ether (1047 mL / 1193 mL), and then subjected to suction drying for 15 minutes. The obtained wet crystals were dried under reduced pressure (40 ° C.) to obtain crystals of the title compound (hereinafter referred to as “sodium salt C-type crystals”).
Yield: 546.8 g, content: 101.7%, content: 546.8 g (as content 100%), yield: 90.9% (yield base), HPLC purity: 98.2%, enantiomeric excess: 99.5% ee or higher

＜HPLC分析条件（反応チェック、HPLC純度測定、および定量）＞
Column: YMC-Pack Pro C18 AS-302 (5μm, 4.6mm I.D. x 150mm I.D.)
Eluent: A solution (Acetonitrile/20mM Ammonium Acetate aq. = 100/900 (v/v)), B solution (Acetonitrile/20mM Ammonium Acetate aq. = 800/200 (v/v))
Flow rate: 1.0 mL/min
Detection: UV 254 nm
Oven temp.: 25 ℃
Sample temp.: 25 ℃
Gradient condition (time/B solution conc.): 0.01 min/0%, 25min/100%, 30 min/100%, 30.01 min/0%, 40 min/stop
＜HPLC分析条件（鏡像体過剰率）＞
Column: DAICEL CHIRALPAK IA (4.6mm I.D. x 250mm I.D.)
Eluent: ethanol/tert-buthylmethylether = 150/850 (v/v)
Flow rate: 1.0 mL/min
Detection: UV 284 nm
Oven temp.: 25 ℃
Sample temp.: 25 ℃ <HPLC analysis conditions (reaction check, HPLC purity measurement, and quantification)>
Column: YMC-Pack Pro C18 AS-302 (5μm, 4.6mm ID x 150mm ID)
Eluent: A solution (Acetonitrile / 20mM Ammonium Acetate aq. = 100/900 (v / v)), B solution (Acetonitrile / 20mM Ammonium Acetate aq. = 800/200 (v / v))
Flow rate: 1.0 mL / min
Detection: UV 254 nm
Oven temp .: 25 ℃
Sample temp .: 25 ℃
Gradient condition (time / B solution conc.): 0.01 min / 0%, 25min / 100%, 30 min / 100%, 30.01 min / 0%, 40 min / stop
<HPLC analysis conditions (enantiomeric excess)>
Column: DAICEL CHIRALPAK IA (4.6mm ID x 250mm ID)
Eluent: ethanol / tert-buthylmethylether = 150/850 (v / v)
Flow rate: 1.0 mL / min
Detection: UV 284 nm
Oven temp .: 25 ℃
Sample temp .: 25 ℃

上記、「（Ｒ）２−（｛［４−(２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル)メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチル｝スルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩」は、上記ＨＰＬＣ分析条件（鏡像体過剰率）にて分析した際、より早く溶出した光学活性体であった。   "(R) 2-({[4- (2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl] methyl} sulfinyl) -1H-" “Benzimidazole sodium salt” was an optically active substance that eluted earlier when analyzed under the above HPLC analysis conditions (enantiomeric excess).

実施例２Ｘ （Ｒ）２−（｛［４−(２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル)メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチル｝スルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールのナトリウム塩（ナトリウム塩のＡ型結晶）
２−（｛［４−(２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル)メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチル｝スルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールのナトリウム塩（実施例１Ｘと同様のナトリウム塩のＣ型結晶、１２．４１ｋｇ，ｎｅｔ１１．６ｋｇ）にエタノール（１８．３０ｋｇ）を加え、さらにｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１７．２０ｋｇ）を加えた。
混合物を、ハイフロスーパーセル（和光純薬社製、コード：534-02315）［２．３０ｋｇ、エタノール（１３．７０ｋｇ）とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１２．９０ｋｇ）の混合液で洗浄し、次いでｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１７．２０ｋｇ）で洗浄したものを使用した。］にてろ過し、エタノール（４．６０Ｌ）とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４．６０Ｌ）の混合液でハイフロスーパーセルを洗浄した。
合わせたろ液を、ろ過し、次いでエタノール（１．２Ｌ）とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１．２Ｌ）の混合液で洗いこんだ。
合わせたろ液に、撹拌下２０℃でｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２５．８０ｋｇ）を１４分間かけて滴下した。この混合物をさらに１時間１分間撹拌後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１４５．９３ｋｇ）を２時間４６分間かけて滴下し、その後、２０℃で１７時間４５分間攪拌した。
混合物中に生成した析出物をろ取し、エタノール（２．３０Ｌ）とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１５．５０ｋｇ）の混合液で洗浄し、次いでｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１７．２３ｋｇ）で洗浄し、その後、５０℃で約３６時間減圧乾燥し、さらに篩（目開き１．００ｍｍ）に通して、標記化合物の白色結晶（以下、「ナトリウム塩のＡ型結晶」と称す。）（１０．０２ｋｇ）を得た。 Example 2X (R) 2-({[4- (2,2-Dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl] methyl} sulfinyl) -1H- Sodium salt of benzimidazole (A-type crystal of sodium salt)
2-({[4- (2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl] methyl} sulfinyl) -1H-benzimidazole sodium salt ( Ethanol (18.30 kg) was added to sodium salt C-type crystals similar to Example 1X, 12.41 kg, net 11.6 kg), and tert-butyl methyl ether (17.20 kg) was further added.
The mixture was washed with Hyflo Supercell (Wako Pure Chemicals, code: 534-02315) [2.30 kg, ethanol (13.70 kg) and tert-butyl methyl ether (12.90 kg), then tert Washed with butyl methyl ether (17.20 kg). ], And Hyflo Supercell was washed with a mixed solution of ethanol (4.60 L) and tert-butyl methyl ether (4.60 L).
The combined filtrate was filtered and then washed with a mixture of ethanol (1.2 L) and tert-butyl methyl ether (1.2 L).
To the combined filtrate, tert-butyl methyl ether (25.80 kg) was added dropwise over 14 minutes at 20 ° C. with stirring. After the mixture was further stirred for 1 hour and 1 minute, tert-butyl methyl ether (145.93 kg) was added dropwise over 2 hours and 46 minutes, and then stirred at 20 ° C. for 17 hours and 45 minutes.
A precipitate formed in the mixture was collected by filtration, washed with a mixture of ethanol (2.30 L) and tert-butyl methyl ether (15.50 kg), and then washed with tert-butyl methyl ether (17.23 kg). Thereafter, it was dried under reduced pressure at 50 ° C. for about 36 hours, and passed through a sieve (aperture 1.00 mm) to give white crystals of the title compound (hereinafter referred to as “sodium salt type A crystal”) (10.02 kg). )

HPLC純度：99.2%、含有率：97.6%、鏡像体過剰率：99.5%以上 HPLC purity: 99.2%, content: 97.6%, enantiomeric excess: 99.5% or more

＜HPLC条件（反応チェック、HPLC純度測定、および定量）＞
Column: YMC-Pack Pro C18 AS-302, (5μm, 4.6mm I.D. x 150mm I.D.)
Mobile phase：
A: Acetonitrile/20mM Ammonium Acetate aq. = 100/900 (v/v)
B: Acetonitrile/20mM Ammonium Acetate aq.= 800/200 (v/v)
Time (min.): B Conc., 0.01:0 25.00:100 30.00:100 30.01:0 35.00: stop
Detection: 254nm
Flow rate: 1.0mL/min
Oven: 25℃
Measuring time: 40min
＜HPLC条件（鏡像体過剰率）＞
Column: CHIRALPAK IA, 4.6mm I.D. x 250mm I.D.
Mobile phase: tert-buthylmethylether/ethanol = 85/15 (v/v)
Detection: 284nm
Flow rate: 1.0mL/min
Oven: 25℃
Measuring time: 30min <HPLC conditions (reaction check, HPLC purity measurement, and quantification)>
Column: YMC-Pack Pro C18 AS-302, (5μm, 4.6mm ID x 150mm ID)
Mobile phase:
A: Acetonitrile / 20mM Ammonium Acetate aq. = 100/900 (v / v)
B: Acetonitrile / 20mM Ammonium Acetate aq. = 800/200 (v / v)
Time (min.): B Conc., 0.01: 0 25.00: 100 30.00: 100 30.01: 0 35.00: stop
Detection: 254nm
Flow rate: 1.0mL / min
Oven: 25 ℃
Measuring time: 40min
<HPLC conditions (enantiomeric excess)>
Column: CHIRALPAK IA, 4.6mm ID x 250mm ID
Mobile phase: tert-buthylmethylether / ethanol = 85/15 (v / v)
Detection: 284nm
Flow rate: 1.0mL / min
Oven: 25 ℃
Measuring time: 30min

実施例３Ｘ（粉砕法） （Ｒ）−２−（｛［４−(２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル)メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチル｝スルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールのナトリウム塩（ナトリウム塩の非晶質体）
実施例２Ｘで得られた、２−（｛［４−(２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル)メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチル｝スルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールのナトリウム塩（化合物（４） ナトリウム塩のＡ型結晶）を、窒素気流下で約４０分間乳鉢にて粉砕し、標記化合物の非晶質体を得た。 Example 3X (grinding method) (R) -2-({[4- (2,2-dimethyl-1,3-dioxane-5-yl) methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl] methyl} Sulfinyl) -1H-benzimidazole sodium salt (amorphous form of sodium salt)
2-({[4- (2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl] methyl} sulfinyl)-obtained in Example 2X The sodium salt of 1H-benzimidazole (compound (4) sodium salt type A crystal) was ground in a mortar for about 40 minutes under a nitrogen stream to obtain an amorphous form of the title compound.

実施例４Ｘ （Ｒ）−２−（｛［４−(２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル)メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチル｝スルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールのナトリウム塩（ナトリウム塩のＢ型結晶）
ナス型コルベンに化合物（４）（ナトリウム塩のＡ型結晶、１．５ｇ）を入れ、エバポレーター間欠回転（１ｍｉｎ．／ｐａｕｓｅ：３ｓｅ．／ｒｏｔａｔｉｏｎ）下、減圧下（１ｍｍＨｇ）６０℃（外温）で２時間加熱し、その後、常圧下、密栓し一夜２３から２５℃で保管した。
続いて、同様に化合物（４）を、エバポレーター間欠回転（１ｍｉｎ．／ｐａｕｓｅ：３ｓｅ．／ｒｏｔａｔｉｏｎ）下、減圧下（１ｍｍＨｇ）８０℃（外温）で２時間加熱し、次いで、減圧下（１ｍｍＨｇ）１００℃（外温）で６時間加熱し、その後、常圧下、密栓し２３から２５℃で保管した。
さらにその後、同様に化合物（４）を、エバポレーター間欠回転（１ｍｉｎ．／ｐａｕｓｅ：３ｓｅ．／ｒｏｔａｔｉｏｎ）下、減圧下（１ｍｍＨｇ）１００℃（外温）で４時間加熱し、標記化合物の結晶（以下、「ナトリウム塩のＢ型結晶」と称す。）（１．０ｇ）を得た。 Example 4X (R) -2-({[4- (2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl] methyl} sulfinyl) -1H -Sodium salt of benzimidazole (B-type crystal of sodium salt)
Compound (4) (A salt crystal of sodium salt, 1.5 g) is placed in an eggplant type Kolben, under intermittent rotation of an evaporator (1 min./pause: 3se./rotation), reduced pressure (1 mmHg), 60 ° C. (external temperature) For 2 hours, and then sealed under normal pressure and stored overnight at 23 to 25 ° C.
Subsequently, similarly, the compound (4) was heated at 80 ° C. (external temperature) under reduced pressure (1 mmHg) under an evaporator intermittent rotation (1 min./pause: 3se./rotation) for 2 hours, and then under reduced pressure (1 mmHg). ) Heated at 100 ° C. (external temperature) for 6 hours, then sealed under normal pressure and stored at 23 to 25 ° C.
Thereafter, similarly, the compound (4) was heated at 100 ° C. (external temperature) under reduced pressure (1 mmHg) for 4 hours under intermittent rotation of the evaporator (1 min./pause: 3se./rotation) to obtain crystals of the title compound (hereinafter referred to as “crystal”). (Referred to as “B-type crystals of sodium salt”) (1.0 g).

＜HPLC条件（反応チェック、HPLC純度測定、および定量）＞
固定相：YMC-Pack Pro C18 AS-302(4.6mm I.D.x 150mm I.D., 5μm)
移動相：Ａ液 Acetonitrile:20mM Ammonium Acetate aq.=200:1800(v:v)
Ｂ液 Acetonitrile:20mM Ammonium Acetate aq.=1600:400(v:v)
流速 ：1.0mL/min.
温度 ：25℃
検出器：UV 254nm
Gradient条件：time(min)/Ｂ液濃度(%), 0.01/0, 25/100, 30/100, 30.01/0, 35/stop <HPLC conditions (reaction check, HPLC purity measurement, and quantification)>
Stationary phase: YMC-Pack Pro C18 AS-302 (4.6mm IDx 150mm ID, 5μm)
Mobile phase: A liquid Acetonitrile: 20mM Ammonium Acetate aq. = 200: 1800 (v: v)
B liquid Acetonitrile: 20mM Ammonium Acetate aq. = 1600: 400 (v: v)
Flow rate: 1.0mL / min.
Temperature: 25 ° C
Detector: UV 254nm
Gradient conditions: time (min) / B concentration (%), 0.01 / 0, 25/100, 30/100, 30.01 / 0, 35 / stop

実施例５Ｘ （Ｒ）−２−（｛［４−(２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル)メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチル｝スルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールのナトリウム塩（ナトリウム塩のＤ型結晶）
化合物（４）（ナトリウム塩のＡ型結晶）（１．３１ｇ）にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２６ｍＬ）とエタノール（１．３ｍＬ）を加えた。次いでこの混合物へ室温で攪拌しながら水（２０９ｍｇ）を加え、次いでエタノール（０．６５ｍＬ）を加え、続いて、水（５２ｍｇ）を加え、さらにその後エタノール（０．６５ｍＬ）を加え、２時間２９分間攪拌した。この混合物中の析出物をろ取し、その後減圧下で乾燥し、標記化合物の結晶（以下、「ナトリウム塩のＤ型結晶」と称す。）（８５７ｍｇ、白色固体）を得た。 Example 5X (R) -2-({[4- (2,2-Dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl] methyl} sulfinyl) -1H -Sodium salt of benzimidazole (D-type crystal of sodium salt)
To compound (4) (A-type crystals of sodium salt) (1.31 g) were added tert-butyl methyl ether (26 mL) and ethanol (1.3 mL). To this mixture was then added water (209 mg) with stirring at room temperature followed by ethanol (0.65 mL) followed by water (52 mg) followed by ethanol (0.65 mL) for 2 hours 29 Stir for minutes. The precipitate in this mixture was collected by filtration and then dried under reduced pressure to obtain crystals of the title compound (hereinafter referred to as “D-type crystals of sodium salt”) (857 mg, white solid).

実施例６Ｘ （Ｒ）−２−（｛［４−(２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル)メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチル｝スルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールのナトリウム塩（ナトリウム塩のＧ型結晶）
窒素雰囲気下、化合物（２）（５２０ｍｇ）にＬ−（＋）−酒石酸ジエチル（９５μＬ）とトルエン（２．６０ｍＬ）を加え、５７℃で加熱した。反応混合物にチタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド（７３．７μＬ）を加え、同温度で１時間加熱撹拌した後に、反応混合物を３３．５℃まで冷却した。反応混合物にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６９．９μＬ）を加え、次いでクメンヒドロペルオキシド（８０％、２３２μＬ）を５分間以上かけて加え、室温で１７時間攪拌した。
反応混合物へ、室温で３０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）を加え、十分撹拌した後、有機層を分取した。次いで、有機層へ１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）を加え、十分撹拌した後、水層を分取した。得られた水層にメチルイソブチルケトン（以下、「ＭＩＢＫ」という。）（２．０ｍＬ）を加え、攪拌しながらｐＨが９．７１になるように２０％酢酸水を徐々に加えた。有機層を分取し、この有機層にｔｅｒｔ−ペントキシドナトリウム（１４６ｍｇ）のＭＩＢＫ（１．４０ｍＬ）懸濁液を滴下し、その後１５時間５０分間攪拌した。その後、混合物にさらにＭＩＢＫ（２．０ｍＬ）を加え、精製した析出物をろ取し、標記化合物の結晶（以下、「ナトリウム塩のＧ型結晶」と称す。）（３２８ｍｇ、白色固体）を得た。 Example 6X (R) -2-({[4- (2,2-Dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl] methyl} sulfinyl) -1H -Sodium salt of benzimidazole (G-type crystals of sodium salt)
Under a nitrogen atmosphere, L-(+)-diethyl tartrate (95 μL) and toluene (2.60 mL) were added to compound (2) (520 mg), and the mixture was heated at 57 ° C. Titanium (IV) isopropoxide (73.7 μL) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred with heating at the same temperature for 1 hour, and then the reaction mixture was cooled to 33.5 ° C. N, N-diisopropylethylamine (69.9 μL) was added to the reaction mixture, then cumene hydroperoxide (80%, 232 μL) was added over 5 minutes and stirred at room temperature for 17 hours.
A 30% aqueous sodium thiosulfate solution (2.0 mL) was added to the reaction mixture at room temperature, and after sufficient stirring, the organic layer was separated. Subsequently, 1N sodium hydroxide aqueous solution (2.0 mL) was added to the organic layer, and after stirring sufficiently, the aqueous layer was fractionated. Methyl isobutyl ketone (hereinafter referred to as “MIBK”) (2.0 mL) was added to the obtained aqueous layer, and 20% aqueous acetic acid was gradually added so that the pH was 9.71 while stirring. The organic layer was separated, and a suspension of tert-pentoxide sodium (146 mg) in MIBK (1.40 mL) was added dropwise to the organic layer, followed by stirring for 15 hours and 50 minutes. Thereafter, MIBK (2.0 mL) was further added to the mixture, and the purified precipitate was collected by filtration to obtain crystals of the title compound (hereinafter referred to as “sodium salt G-type crystals”) (328 mg, white solid). It was.

実施例７Ｘ （Ｒ）−２−（｛［４−(２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル)メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチル｝スルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールのナトリウム塩（ナトリウム塩のＨ型結晶）
実施例６Ｘで得られた化合物（４）（ナトリウム塩のＧ型結晶）を約６０℃にて１週間保存し、標記化合物の結晶（以下、「ナトリウム塩のＨ型結晶」と称す。）を得た。 Example 7X (R) -2-({[4- (2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl] methyl} sulfinyl) -1H -Sodium salt of benzimidazole (H salt crystal of sodium salt)
The compound (4) (sodium salt G-type crystals) obtained in Example 6X was stored at about 60 ° C. for 1 week, and the title compound crystals (hereinafter referred to as “sodium salt H-type crystals”). Obtained.

実施例８Ｘ （Ｒ）−２−（｛［４−(２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル)メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチル｝スルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールのナトリウム塩（ナトリウム塩のＥ型結晶）
化合物（２）（２．５ｇ）とトルエン（１５ｍＬ）との混合物に、Ｌ−（＋）−酒石酸ジエチル（５５０ｍｇ）のトルエン（２．５ｍＬ）溶液を加えた。５０℃にて加熱、撹拌し、チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド（３４４ｍｇ）およびトルエン（２．５ｍＬ）を加え、１時間１０分間加熱、撹拌した。
反応混合物に１９．８℃（内温）にてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３３７μＬ）を加えた。−５℃（外温）にてクメンヒドロペルオキシド（８０％，１．１５ｇ）およびトルエン（５．０ｍＬ）を−０．２から−３．１℃にて５分間かけて加えた。
その後、反応混合物を撹拌しながら、２０℃まで昇温させ、２０℃で４時間４０分保持し、その後に−１．１から０．３℃で１５時間、撹拌した。
反応混合物を−５℃（外温）に冷却し、３０％チオ硫酸ナトリウム水（１０ｇ）を加え、十分撹拌した後、有機層を分取した。有機層に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、十分撹拌した後、水層を分取した。得られた水層にＭＩＢＫ（２０ｍＬ）を加え、ｐＨが７．３になるように、２０％酢酸水溶液を徐々に加えた。混合液を十分撹拌した後、有機層を分取し、その有機層にｔｅｒｔ−ペントキシドナトリウム（７０１ｍｇ）のトルエン（７ｍＬ）溶液を滴下した。次いでこの混合物に種結晶（化合物（４）（ナトリウム塩のＤ型結晶））を加え、２１時間攪拌しｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２０ｍＬ）を加えた。混合物中に生成した析出物をろ取した。得られた析出物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルおよびＭＩＢＫ（３：７）混合溶液（５ｍＬ）にて洗浄し、窒素気流下で乾燥を行い、淡黄色結晶（ナトリウム塩のＤ型結晶）（１．９ｇ）を得た。
この淡黄色結晶をさらに６０℃にて１０日間保存し、標記化合物の結晶（以下、「ナトリウム塩のＥ型結晶」と称す。）を得た。 Example 8X (R) -2-({[4- (2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl] methyl} sulfinyl) -1H -Sodium salt of benzimidazole (E-type crystal of sodium salt)
To a mixture of compound (2) (2.5 g) and toluene (15 mL) was added a toluene (2.5 mL) solution of L-(+)-diethyl tartrate (550 mg). The mixture was heated and stirred at 50 ° C., titanium (IV) isopropoxide (344 mg) and toluene (2.5 mL) were added, and the mixture was heated and stirred for 1 hour and 10 minutes.
N, N-diisopropylethylamine (337 μL) was added to the reaction mixture at 19.8 ° C. (internal temperature). Cumene hydroperoxide (80%, 1.15 g) and toluene (5.0 mL) were added at −5 ° C. (external temperature) at −0.2 to −3.1 ° C. over 5 minutes.
Thereafter, the reaction mixture was heated to 20 ° C. while stirring, held at 20 ° C. for 4 hours and 40 minutes, and then stirred at −1.1 to 0.3 ° C. for 15 hours.
The reaction mixture was cooled to −5 ° C. (external temperature), 30% aqueous sodium thiosulfate (10 g) was added, and after sufficient stirring, the organic layer was separated. A 1N aqueous sodium hydroxide solution (10 mL) was added to the organic layer, and after sufficient stirring, the aqueous layer was separated. MIBK (20 mL) was added to the obtained aqueous layer, and a 20% aqueous acetic acid solution was gradually added so that the pH was 7.3. After sufficiently stirring the mixture, the organic layer was separated, and a solution of sodium tert-pentoxide (701 mg) in toluene (7 mL) was added dropwise to the organic layer. Next, seed crystals (compound (4) (D-type crystals of sodium salt)) were added to the mixture, and the mixture was stirred for 21 hours, and tert-butyl methyl ether (20 mL) was added. A precipitate formed in the mixture was collected by filtration. The obtained precipitate was washed with a mixed solution (5 mL) of tert-butyl methyl ether and MIBK (3: 7), dried under a nitrogen stream, and pale yellow crystals (sodium salt D-type crystals) (1. 9 g) was obtained.
The pale yellow crystals were further stored at 60 ° C. for 10 days to obtain crystals of the title compound (hereinafter referred to as “sodium salt E-type crystals”).

実施例９Ｘ（凍結乾燥法） （Ｒ）−２−（｛［４−(２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル)メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチル｝スルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールのナトリウム塩（ナトリウム塩の非晶質体）
２−（｛［４−(２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル)メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチル｝スルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールのナトリウム塩（化合物（４） ナトリウム塩のＡ型結晶）（１．５２ｇ）を蒸留水（１０ｍＬ）に溶解し、減圧下に溶媒留去した。得られた残渣（４．５ｍＬ）に蒸留水（４ｍＬ）を加え、この溶液をドライアイス−アセトン浴で凍結させた。この凍結物を１４時間４６分間、室温減圧下で溶媒留去し、標記化合物の非晶質体（１．４３ｇ、黄白色固体）を得た。 Example 9X (freeze-drying method) (R) -2-({[4- (2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl] methyl } Sulfinyl) -1H-benzimidazole sodium salt (amorphous form of sodium salt)
2-({[4- (2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl] methyl} sulfinyl) -1H-benzimidazole sodium salt ( Compound (4) A-type crystal of sodium salt (1.52 g) was dissolved in distilled water (10 mL), and the solvent was distilled off under reduced pressure. Distilled water (4 mL) was added to the resulting residue (4.5 mL), and this solution was frozen in a dry ice-acetone bath. The frozen product was distilled off for 14 hours and 46 minutes at room temperature under reduced pressure to obtain an amorphous form of the title compound (1.43 g, yellowish white solid).

実施例１０Ｘ （Ｒ）−２−（｛［４−(２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル)メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチル｝スルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールのナトリウム塩（ナトリウム塩のＦ型結晶）
化合物（４）（４ｇ）を氷浴冷却下でエタノール（８ｍＬ）を加え、次いで１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（９．３１ｍＬ）を１０分間かけて滴下した。この混合物にエタノール（４ｍＬ）を加え、減圧下溶媒を留去した。次いでさらに、この混合物にエタノール（８ｍＬ）を加え、減圧下溶媒を留去した。さらにその後、この混合物にエタノール（８ｍＬ）を加えて減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に、酢酸エチル（８０ｍＬ）を加え、次いでこの混合物中へ種結晶（化合物（４）（ナトリウム塩のＦ型結晶））を投入し、室温で１４時間、４℃で２５時間静置した。混合物中に生成した析出物をろ過し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄し、標記化合物の結晶（以下、「ナトリウム塩のＦ型結晶」と称す。）（１．０９７ｇ、淡黄色結晶）を得た。 Example 10X (R) -2-({[4- (2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl] methyl} sulfinyl) -1H -Sodium salt of benzimidazole (F-type crystal of sodium salt)
To the compound (4) (4 g), ethanol (8 mL) was added while cooling in an ice bath, and then a 1N aqueous sodium hydroxide solution (9.31 mL) was added dropwise over 10 minutes. Ethanol (4 mL) was added to this mixture, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Subsequently, ethanol (8 mL) was further added to the mixture, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Thereafter, ethanol (8 mL) was added to the mixture, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Ethyl acetate (80 mL) was added to the resulting residue, and then seed crystals (compound (4) (F-type crystals of sodium salt)) were added to the mixture, and the mixture was allowed to stand at room temperature for 14 hours and at 4 ° C. for 25 hours. I put it. The precipitate formed in the mixture was filtered and washed with ethyl acetate (30 mL) to obtain crystals of the title compound (hereinafter referred to as “sodium salt F-type crystals”) (1.097 g, pale yellow crystals). It was.

実施例１Ｙ （Ｒ）−２−（｛［４−(２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル)メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチル｝スルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（フリー体のＡ型結晶）
窒素雰囲気下、化合物（２）（１０ｇ）とトルエン（５０ｍＬ）の混合物に、室温でＬ−（＋）−酒石酸ジエチル（１．８３ｍＬ）と水（５２．５μＬ）を加え、５６℃で加熱撹拌した。反応混合物に、同温度でチタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド（１．４２ｍＬ）を加え、５０から６０℃で１時間攪拌した。反応混合物を冷却し、その後２８℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３５ｍＬ）を加えた。反応混合物を−３℃に冷却し、次いで、−１．０から０．６℃にて２０分間かけて、クメンヒドロペルオキシド（８０％，４．４７ｍＬ）を加えた後、反応混合物を−１℃から１℃の間で２１時間３５分間攪拌した。
反応混合物に、３０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（３８．４ｍＬ）を０．６℃から２．７℃にて加え、十分撹拌した後、有機層を分取した。有機層に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３８．４ｍＬ）を加え、十分撹拌した後、水層を分取した。得られた水層にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３８．４ｍＬ）を加え、攪拌しながらｐＨが９．８７になるように、２０％酢酸水溶液を徐々に加えた。
３層に分離したうちの最上層（有機層１）を分取した。下の２層にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４０ｍＬ）を加えた後に、攪拌しながらｐＨが９．１７になるように２０％酢酸水溶液を徐々に加えた。上層（有機層２）を分取し、残った水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、十分撹拌した後、有機層（有機層３）を分取した。有機層１〜３を合わせて無水硫酸マグネシウム（１５ｇ）で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下溶媒を留去した。得られた残渣（９．９ｇ）をシリカゲルカラムクロマト（ＮＨシリカゲル、展開溶媒：酢酸エチルおよびメタノールの混合液（１０：０， ９：１））にて精製し、標記化合物の結晶（以下、「フリー体のＡ型結晶」と称す。）（７．４ｇ、白色結晶）を得た。 Example 1Y (R) -2-({[4- (2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl] methyl} sulfinyl) -1H -Benzimidazole (free A-type crystal)
Under a nitrogen atmosphere, L-(+)-diethyl tartrate (1.83 mL) and water (52.5 μL) were added to a mixture of compound (2) (10 g) and toluene (50 mL) at room temperature, and the mixture was heated and stirred at 56 ° C. did. Titanium (IV) isopropoxide (1.42 mL) was added to the reaction mixture at the same temperature, and the mixture was stirred at 50 to 60 ° C. for 1 hr. The reaction mixture was cooled and then N, N-diisopropylethylamine (1.35 mL) was added at 28 ° C. The reaction mixture was cooled to −3 ° C. and then cumene hydroperoxide (80%, 4.47 mL) was added at −1.0 to 0.6 ° C. over 20 minutes before the reaction mixture was −1 ° C. To 1 ° C. for 21 hours and 35 minutes.
A 30% aqueous sodium thiosulfate solution (38.4 mL) was added to the reaction mixture at 0.6 ° C. to 2.7 ° C., and after sufficient stirring, the organic layer was separated. A 1N aqueous sodium hydroxide solution (38.4 mL) was added to the organic layer, and after sufficient stirring, the aqueous layer was separated. To the obtained aqueous layer, tert-butyl methyl ether (38.4 mL) was added, and a 20% aqueous acetic acid solution was gradually added so that the pH became 9.87 while stirring.
Of the three separated layers, the uppermost layer (organic layer 1) was collected. After adding tert-butyl methyl ether (40 mL) to the lower two layers, a 20% aqueous acetic acid solution was gradually added so that the pH was 9.17 while stirring. The upper layer (organic layer 2) was separated, ethyl acetate (30 mL) was added to the remaining aqueous layer, and after sufficient stirring, the organic layer (organic layer 3) was separated. The organic layers 1 to 3 were combined, dried over anhydrous magnesium sulfate (15 g), filtered, and the filtrate was evaporated under reduced pressure. The obtained residue (9.9 g) was purified by silica gel column chromatography (NH silica gel, developing solvent: a mixture of ethyl acetate and methanol (10: 0, 9: 1)), and crystals of the title compound (hereinafter “ This was referred to as “free form A crystal”.) (7.4 g, white crystal).

実施例２Ｙ （Ｒ）−２−（｛［４−(２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル)メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチル｝スルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（フリー体のＢ型結晶）
化合物（２）（５００ｍｇ）、トルエン（２．５ｍＬ）および水（２．６２μＬ）の混合物に、Ｌ−（＋）−酒石酸ジエチル（９１μＬ）を加え、５０℃で加熱、撹拌した。この反応混合物中にチタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド（７１．５μＬ）を添加し、１時間２０分間加熱撹拌した。
反応混合物に、撹拌しながら−２℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２５μＬ）を加え、次いで−３．３℃から−２．２℃でクメンヒドロペルオキシド（８０％、２２４μＬ）を加えた。
反応混合物を１７時間２０分間撹拌後、３０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、十分撹拌した後、有機層を分取した。この有機層に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、十分撹拌した後水層を分取した。得られた水層にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２ｍＬ）を加え、次いでｐＨが８．５になるように２０％酢酸水溶液を徐々に加えた。混合液を十分撹拌した後、有機層を分取し、その後その有機層に種結晶（化合物（３））を加え、室温で３時間攪拌した。混合物中に生成した析出物をろ取し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２ｍＬ）で洗浄し、標記化合物の結晶（以下、「フリー体のＢ型結晶」と称す。）（３１８ｍｇ）を得た。 Example 2Y (R) -2-({[4- (2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl] methyl} sulfinyl) -1H -Benzimidazole (free B-type crystal)
To a mixture of compound (2) (500 mg), toluene (2.5 mL) and water (2.62 μL) was added L-(+)-diethyl tartrate (91 μL), and the mixture was heated and stirred at 50 ° C. Titanium (IV) isopropoxide (71.5 μL) was added to the reaction mixture, and the mixture was heated and stirred for 1 hour and 20 minutes.
To the reaction mixture was added N, N-diisopropylethylamine (225 μL) at −2 ° C. with stirring, followed by cumene hydroperoxide (80%, 224 μL) at −3.3 ° C. to −2.2 ° C.
The reaction mixture was stirred for 17 hours and 20 minutes, 30% aqueous sodium thiosulfate solution (2 mL) was added, and after sufficient stirring, the organic layer was separated. A 1N aqueous sodium hydroxide solution (2 mL) was added to the organic layer, and after sufficient stirring, the aqueous layer was separated. To the obtained aqueous layer, tert-butyl methyl ether (2 mL) was added, and then a 20% aqueous acetic acid solution was gradually added so that the pH was 8.5. After sufficiently stirring the mixed solution, the organic layer was separated, then seed crystals (compound (3)) were added to the organic layer, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The precipitate formed in the mixture was collected by filtration and washed with tert-butyl methyl ether (2 mL) to obtain crystals of the title compound (hereinafter referred to as “free B-type crystals”) (318 mg).

実施例３Ｙ （Ｒ）−２−（｛［４−(２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル)メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチル｝スルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（フリー体の非晶質体）
２−（｛［４−(２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル)メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチル｝スルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（３２０ｍｇ）をt-ブチルアルコール（７ｍL）と蒸留水（５ｍＬ）の混合液に溶解させ、この溶液をドライアイス−メタノール浴で凍結させた。この凍結させた溶液を２１時間１０分間、室温減圧下で溶媒留去し固体を得た。得られた固体を３日間室温減圧乾燥し、標記化合物の非晶質体（３２４ｍｇ、白色粉末）を得た。 Example 3Y (R) -2-({[4- (2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl] methyl} sulfinyl) -1H -Benzimidazole (free amorphous)
2-({[4- (2,2-Dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl] methyl} sulfinyl) -1H-benzimidazole (320 mg). This was dissolved in a mixed solution of t-butyl alcohol (7 mL) and distilled water (5 mL), and this solution was frozen in a dry ice-methanol bath. The frozen solution was evaporated for 21 hours and 10 minutes under reduced pressure at room temperature to obtain a solid. The obtained solid was dried under reduced pressure at room temperature for 3 days to obtain an amorphous form of the title compound (324 mg, white powder).

実施例１Ｚ （Ｒ）−２−（｛［４−(２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル)メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチル｝スルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールのカリウム塩
化合物（３）（１００ｍｇ）のトルエン（０．３６ｍＬ）溶液に、カリウムメトキシド（２４．５ｍｇ）のメタノール（０．２４ｍＬ）溶液を加え、室温で７３時間２８分間攪拌した。この混合物中に生成した析出物をろ取した。析出物をトルエンおよびメタノール（３：２）の混合液（０．４ｍＬ）にて洗浄し、乾燥し、標記化合物（８４ｍｇ）を得た。 Example 1Z (R) -2-({[4- (2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl] methyl} sulfinyl) -1H -Potassium methoxide (24.5 mg) in methanol (0.24 mL) was added to a solution of potassium benzimidazole compound (3) (100 mg) in toluene (0.36 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 73 hours and 28 minutes. . The precipitate formed in this mixture was collected by filtration. The precipitate was washed with a mixed solution (0.4 mL) of toluene and methanol (3: 2) and dried to obtain the title compound (84 mg).

実施例２Ｚ （Ｒ）−２−（｛［４−(２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル)メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチル｝スルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールのマグネシウム塩
化合物（３）（１１２ｍｇ）のメタノール（２５０μＬ）溶液に、マグネシウムメトキシド（６％，２２９μＬ）を室温で加え攪拌した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４．０ｍＬ）を添加し、１時間２５分間攪拌した後、混合物中に生じた析出物をろ取した。この析出物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルおよびメタノール（９：１）の混合液（約３ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥し、標記化合物（７８ｍｇ、白色固体）を得た。 Example 2Z (R) -2-({[4- (2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl] methyl} sulfinyl) -1H -Magnesium methoxide (6%, 229 μL) was added to a methanol (250 μL) solution of a magnesium salt compound (3) (112 mg) of benzimidazole at room temperature and stirred. tert-Butyl methyl ether (4.0 mL) was added and stirred for 1 hour and 25 minutes, and then the precipitate formed in the mixture was collected by filtration. The precipitate was washed with a mixed solution (about 3 mL) of tert-butyl methyl ether and methanol (9: 1) and dried under reduced pressure to obtain the title compound (78 mg, white solid).

実施例３Ｚ （Ｒ）−２−（｛［４−(２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル)メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチル｝スルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールのリチウム塩
リチウムメトキシド（１８．３ｍｇ）のエタノール （１ｍＬ）溶液に、化合物（３）（１５６ｍｇ）を加え、その後振とうした。混合物をろ過し、ろ液にｔ−ブチルメチルエーテル（１０ｍＬ）を加えた。混合物中に生成した析出物を吸引ろ取し、析出物をｔ−ブチルメチルエーテル（１ｍＬ）で洗浄した。得られた析出物を一晩減圧乾燥し、標記化合物（白色固体 ５３ｍｇ）を得た。 Example 3Z (R) -2-({[4- (2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl] methyl} sulfinyl) -1H -Lithium salt of benzimidazole Compound (3) (156 mg) was added to a solution of lithium methoxide (18.3 mg) in ethanol (1 mL) and then shaken. The mixture was filtered and t-butyl methyl ether (10 mL) was added to the filtrate. The precipitate formed in the mixture was collected by suction filtration, and the precipitate was washed with t-butyl methyl ether (1 mL). The resulting precipitate was dried under reduced pressure overnight to obtain the title compound (53 mg of white solid).

実施例４Ｚ （Ｒ）−２−（｛［４−(２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル)メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチル｝スルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールの亜鉛塩
塩化亜鉛（６０８ｍｇ）と精製水（１ｍＬ）の混合物に化合物（４）（４６８ｍｇ）を加え、その後振とうした。この混合物に精製水（２ｍＬ）を加え、さらに超音波照射下（バス型ソニケーター）で振とうした。混合物中に生成した析出物を吸引ろ取し、析出物を精製水（２ｍＬ）で洗浄した。得られた析出物を一晩減圧乾燥し，標記化合物（淡黄色固体 ４５８ｍｇ）を得た。 Example 4Z (R) -2-({[4- (2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl] methyl} sulfinyl) -1H -Zinc salt of benzimidazole Compound (4) (468 mg) was added to a mixture of zinc chloride (608 mg) and purified water (1 mL), followed by shaking. Purified water (2 mL) was added to this mixture, and the mixture was further shaken under ultrasonic irradiation (a bath sonicator). The precipitate formed in the mixture was collected by suction filtration, and the precipitate was washed with purified water (2 mL). The obtained precipitate was dried under reduced pressure overnight to obtain the title compound (458 mg of pale yellow solid).

実施例５Ｚ （Ｒ）−２−（｛［４−(２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル)メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチル｝スルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールのカルシウム塩
硝酸カルシウム（８９２ｍｇ）と精製水（１ｍＬ）の混合物に化合物（４）（５２６ｍｇ）を加え、その後振とうした。この混合物に精製水（３ｍＬ）を加え、さらに超音波照射下（バス型ソニケーター）で振とうした。混合物中に生成した析出物を吸引ろ取し、析出物を精製水（１ｍＬ）で洗浄した。得られた析出物を一晩減圧乾燥し，標記化合物（白色固体 ４３０ｍｇ）を得た。 Example 5Z (R) -2-({[4- (2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl] methyl} sulfinyl) -1H -Calcium salt of benzimidazole Compound (4) (526 mg) was added to a mixture of calcium nitrate (892 mg) and purified water (1 mL), followed by shaking. Purified water (3 mL) was added to the mixture, and the mixture was further shaken under ultrasonic irradiation (a bath sonicator). The precipitate formed in the mixture was collected by suction filtration, and the precipitate was washed with purified water (1 mL). The obtained precipitate was dried under reduced pressure overnight to obtain the title compound (430 mg of white solid).

実施例１Ｑ （Ｒ）−２−（｛［４−(２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル)メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチル｝スルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールのナトリウム塩（ナトリウム塩のＡ型結晶）Example 1Q (R) -2-({[4- (2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl] methyl} sulfinyl) -1H -Sodium salt of benzimidazole (A-type crystal of sodium salt)

実施例１Ｘで得られた、２−（｛［４−(２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル)メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチル｝スルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールのナトリウム塩（化合物（４） ナトリウム塩のＣ型結晶） (536.8 g, 1.189 mol)にエタノール (1074 mL)を加え、室温で溶解させ、さらにtert-ブチルメチルエーテル (1074 mL)を投入した。得られた溶液を、ハイフロスーパーセル[107.4g, エタノール/ tert-ブチルメチルエーテル (1074 mL/1074 mL)、tert-ブチルメチルエーテル (537 mL)で順次洗浄したもの]で吸引濾過し、ハイフロスーパーセルをエタノール/ tert-ブチルメチルエーテル (215 mL/ 215 mL)で洗浄した。
得られた濾液を晶析容器へ移し、エタノール/ tert-ブチルメチルエーテル (54 mL/54 mL)で洗い込んだ後、室温で撹拌を開始した。tert-ブチルメチルエーテル (1610 mL)を6分間で滴下し、室温撹拌を継続した。11分後、tert-ブチルメチルエーテル (268 mL)を2分間で滴下し、撹拌継続、1分後に結晶析出を確認した。そのまま31分間室温撹拌した後、tert-ブチルメチルエーテル (268 mL)を9分間で滴下した。8分間室温撹拌後、さらにtert-ブチルメチルエーテル (8589 mL)を1時間10分かけて滴下し、室温で撹拌を続けた。
tert-ブチルメチルエーテルを滴下終了してから約22時間後に、窒素を吹きつけながら、析出した結晶を吸引濾取、エタノール/ tert-ブチルメチルエーテル (107 mL/966 mL)、tert-ブチルメチルエーテル (1074 mL)で順次洗浄し、8分間吸引乾燥した。得られた湿体結晶（584.54 g）のうち、531.10gを、減圧乾燥（50℃）し、目的物を得た。
収量：419.6 g、HPLC純度：99.4%
粉末Ｘ線結晶回折データから、上記実施例２Ｘと同一の結晶（ナトリウム塩のＡ型結晶）であることが確認された。 2-({[4- (2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl] methyl} sulfinyl)-obtained in Example 1X Sodium salt of 1H-benzimidazole (compound (4), C-type crystal of sodium salt) (536.8 g, 1.189 mol) was added ethanol (1074 mL), dissolved at room temperature, and tert-butyl methyl ether (1074 mL) Was introduced. The obtained solution was suction filtered with Hyflo Supercell [107.4 g, ethanol / tert-butyl methyl ether (1074 mL / 1074 mL) and tert-butyl methyl ether (537 mL) washed sequentially], and Hyflo Super The cell was washed with ethanol / tert-butyl methyl ether (215 mL / 215 mL).
The obtained filtrate was transferred to a crystallization vessel, washed with ethanol / tert-butyl methyl ether (54 mL / 54 mL), and then stirred at room temperature. Tert-butyl methyl ether (1610 mL) was added dropwise over 6 minutes, and stirring at room temperature was continued. After 11 minutes, tert-butyl methyl ether (268 mL) was added dropwise over 2 minutes, and stirring was continued. Crystallization was confirmed after 1 minute. After stirring for 31 minutes at room temperature, tert-butyl methyl ether (268 mL) was added dropwise over 9 minutes. After stirring at room temperature for 8 minutes, tert-butyl methyl ether (8589 mL) was further added dropwise over 1 hour and 10 minutes, and stirring was continued at room temperature.
About 22 hours after the completion of dropwise addition of tert-butyl methyl ether, nitrogen was blown and the precipitated crystals were collected by suction filtration. Ethanol / tert-butyl methyl ether (107 mL / 966 mL), tert-butyl methyl ether (1074 mL) was washed successively and sucked dry for 8 minutes. Of the obtained wet crystals (584.54 g), 531.10 g was dried under reduced pressure (50 ° C.) to obtain the desired product.
Yield: 419.6 g, HPLC purity: 99.4%
From the powder X-ray crystal diffraction data, it was confirmed that the crystals were the same as in Example 2X (sodium salt A-type crystals).

＜HPLC分析条件（HPLC純度測定、および定量）＞
Column: YMC-Pack Pro C18 AS-302 (5μm, 4.6mm I.D. x 150mm I.D.)
Eluent: A solution (Acetonitrile/20mM Ammonium Acetate aq. = 100/900 (v/v)),
B solution (Acetonitrile/20mM Ammonium Acetate aq. = 800/200 (v/v))
Flow rate: 1.0 mL/min
Detection: UV 254 nm
Oven temp.: 25 ℃
Sample temp.: 25 ℃
Gradient condition (time/B solution conc.): 0.01 min/0%, 25min/100%, 30 min/100%, 30.01 min/0%, 40 min/stop <HPLC analysis conditions (HPLC purity measurement and quantification)>
Column: YMC-Pack Pro C18 AS-302 (5μm, 4.6mm ID x 150mm ID)
Eluent: A solution (Acetonitrile / 20mM Ammonium Acetate aq. = 100/900 (v / v)),
B solution (Acetonitrile / 20mM Ammonium Acetate aq. = 800/200 (v / v))
Flow rate: 1.0 mL / min
Detection: UV 254 nm
Oven temp .: 25 ℃
Sample temp .: 25 ℃
Gradient condition (time / B solution conc.): 0.01 min / 0%, 25min / 100%, 30 min / 100%, 30.01 min / 0%, 40 min / stop

実施例２Ｑ ２−（｛［４−(２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル)メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチル｝スルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ラセミ体）Example 2Q 2-({[4- (2,2-Dimethyl-1,3-dioxane-5-yl) methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl] methyl} sulfinyl) -1H-benzimidazole ( Racemate)

化合物（２）(424mg, 1.03mmol)のトルエン(20ml)-メタノール(2ml)溶液に、窒素雰囲気下、-65℃にて3-クロロ過安息香酸(246mg, 含量65%として0.927mmol)のトルエン(1ml)-メタノール(1ml)溶液を5分かけて滴下し、その混合物を同条件下で45分撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。その混合物を酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル: 20g, 溶出溶媒: ジクロロメタン、ジクロロメタン/メタノール = 10/1)により精製した。標記化合物を含むフラクションを酢酸エチルを用いて集め、濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加えた。生じた沈殿物を濾取、ジエチルエーテルにて洗浄し、標記化合物(274mg, 収率:61.9%)を白色固形物として得た。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆)δppm; 1.32(3H, s), 1.36(3H, s), 2.02-2.13(1H, m), 2.16(3H, s), 2.20(3H, s), 3.74-3.84(4H, m), 4.00(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.70(1H, d, J=14Hz), 4.79(1H, d, J=14Hz), 7.26-7.33(2H, m), 7.60-7.70(2H, m), 8.18(1H, s). Toluene in compound (2) (424 mg, 1.03 mmol) in toluene (20 ml) -methanol (2 ml) in 3-chloroperbenzoic acid (246 mg, 0.927 mmol as 65% content) at −65 ° C. in a nitrogen atmosphere A (1 ml) -methanol (1 ml) solution was added dropwise over 5 minutes, and the mixture was stirred for 45 minutes under the same conditions. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture. The mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH silica gel: 20 g, elution solvent: dichloromethane, dichloromethane / methanol = 10/1). Fractions containing the title compound were collected using ethyl acetate and concentrated. Diethyl ether was added to the residue. The resulting precipitate was collected by filtration and washed with diethyl ether to give the title compound (274 mg, yield: 61.9%) as a white solid.
¹ H NMR (400MHz, DMSO-d ₆ ) δppm; 1.32 (3H, s), 1.36 (3H, s), 2.02-2.13 (1H, m), 2.16 (3H, s), 2.20 (3H, s), 3.74-3.84 (4H, m), 4.00 (2H, dd, J = 4, 12Hz), 4.70 (1H, d, J = 14Hz), 4.79 (1H, d, J = 14Hz), 7.26-7.33 (2H, m), 7.60-7.70 (2H, m), 8.18 (1H, s).

実施例３Ｑ ２−（｛［４−(２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル)メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチル｝スルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールのナトリウム塩（ラセミ体）Example 3Q 2-({[4- (2,2-Dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl] methyl} sulfinyl) -1H-benzimidazole Sodium salt (racemic)

２−（｛［４−(２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル)メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチル｝スルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール(274mg, 0.638mmol)のエタノール(10ml)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(635μl, 濃度1.004Mとして0.638mmol)を室温にて加え、その混合物を濃縮した。残渣をエタノールにて2回共沸した。残渣をジエチルエーテルにて懸濁、超音波をかけた後、濃縮し、標記化合物(260mg, 収率:90.3%)を白色固形物として得た。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆)δppm; 1.33(3H, s), 1.36(3H, s), 2.03-2.14(1H, m), 2.20(3H, s), 2.21(3H, s), 3.76-3.87(4H, m), 4.00(2H, dd, J=4, 11Hz), 4.39(1H, d, J=13Hz), 4.75(1H, d, J=13Hz), 6.81-6.91(2H, m), 7.40-7.48(2H, m), 8.23(1H, s). 2-({[4- (2,2-Dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl] methyl} sulfinyl) -1H-benzimidazole (274 mg, 0.638 mmol) in ethanol (10 ml) was added 1N aqueous sodium hydroxide solution (635 μl, 0.638 mmol as a concentration of 1.004 M) at room temperature, and the mixture was concentrated. The residue was azeotroped twice with ethanol. The residue was suspended in diethyl ether, sonicated, and concentrated to give the title compound (260 mg, yield: 90.3%) as a white solid.
¹ H NMR (400MHz, DMSO-d ₆ ) δppm; 1.33 (3H, s), 1.36 (3H, s), 2.03-2.14 (1H, m), 2.20 (3H, s), 2.21 (3H, s), 3.76-3.87 (4H, m), 4.00 (2H, dd, J = 4, 11Hz), 4.39 (1H, d, J = 13Hz), 4.75 (1H, d, J = 13Hz), 6.81-6.91 (2H, m), 7.40-7.48 (2H, m), 8.23 (1H, s).

実施例４Ｑ （Ｓ）−２−（｛［４−(２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル)メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチル｝スルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールExample 4Q (S) -2-({[4- (2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl] methyl} sulfinyl) -1H -Benzimidazole

２−（｛［４−(２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル)メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチル｝チオ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（化合物（２））(444mg, 1.07mmol)およびD-(-)-酒石酸ジエチル(80.6μl, 0.471mmol)のトルエン(脱水)(2.22ml)-水(2.3μl, 0.128mmol)溶液を窒素雰囲気下、50℃にて10分撹拌した。チタニウム(ＩＶ)イソプロポキシド(63.2μl, 0.214mmol)を加え、その混合物を同条件にて1時間撹拌した。室温まで冷却した後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(59.6μl, 0.342mmol)を加え、0℃まで冷却した。0℃から2℃にてクメンヒドロペルオキシド(611μl, 含量80%として3.31mmol)を5分かけて滴下した後、その混合物を窒素雰囲気下、0℃から7℃にて3時間35分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、その混合物を酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル: 20g, 溶出溶媒: ジクロロメタン、ジクロロメタン/メタノール = 20/1)により精製した。標記化合物を含むフラクションを酢酸エチルを用いて集め、濃縮し、標記化合物(388mg, 収率:84.4%)を無色泡状物として得た。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆)δppm; 1.32(3H, s), 1.36(3H, s), 2.02-2.13(1H, m), 2.16(3H, s), 2.20(3H, s), 3.74-3.85(4H, m), 4.00(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.70(1H, d, J=14Hz), 4.79(1H, d, J=14Hz), 7.26-7.34(2H, m), 7.59-7.70(2H, m), 8.18(1H, s).
HPLC;
(条件) カラム: CHIRALPAK AD-H(ダイセル化学工業社製)(0.46cmφX25cm)、溶離液: ヘキサン/エタノール = 1/1(v/v)、流速: 0.6ml/min.、検出: UV(254nm)
(分析結果) 保持時間: 17.8分、鏡像体過剰率: 94.4%ee 2-({[4- (2,2-Dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl] methyl} thio) -1H-benzimidazole (compound (2 )) (444 mg, 1.07 mmol) and D-(-)-diethyl tartrate (80.6 μl, 0.471 mmol) in toluene (dehydrated) (2.22 ml) -water (2.3 μl, 0.128 mmol) in a nitrogen atmosphere at 50 ° C. For 10 minutes. Titanium (IV) isopropoxide (63.2 μl, 0.214 mmol) was added, and the mixture was stirred for 1 hour under the same conditions. After cooling to room temperature, N, N-diisopropylethylamine (59.6 μl, 0.342 mmol) was added and cooled to 0 ° C. Cumene hydroperoxide (611 μl, 3.31 mmol with a content of 80%) was added dropwise at 0 ° C. to 2 ° C. over 5 minutes, and the mixture was stirred at 0 ° C. to 7 ° C. for 3 hours and 35 minutes in a nitrogen atmosphere. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH silica gel: 20 g, elution solvent: dichloromethane, dichloromethane / methanol = 20/1). Fractions containing the title compound were collected using ethyl acetate and concentrated to give the title compound (388 mg, yield: 84.4%) as a colorless foam.
¹ H NMR (400MHz, DMSO-d ₆ ) δppm; 1.32 (3H, s), 1.36 (3H, s), 2.02-2.13 (1H, m), 2.16 (3H, s), 2.20 (3H, s), 3.74-3.85 (4H, m), 4.00 (2H, dd, J = 4, 12Hz), 4.70 (1H, d, J = 14Hz), 4.79 (1H, d, J = 14Hz), 7.26-7.34 (2H, m), 7.59-7.70 (2H, m), 8.18 (1H, s).
HPLC;
(Conditions) Column: CHIRALPAK AD-H (manufactured by Daicel Chemical Industries) (0.46cmφX25cm), eluent: hexane / ethanol = 1/1 (v / v), flow rate: 0.6 ml / min, detection: UV (254 nm )
(Analysis result) Retention time: 17.8 minutes, Enantiomeric excess: 94.4% ee

上記、「（Ｓ）−２−（｛［４−(２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル)メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチル｝スルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール」は、上記ＨＰＬＣ分析条件（鏡像体過剰率）にて分析した際、より遅く溶出した光学活性体であった。   The above, “(S) -2-({[4- (2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl] methyl} sulfinyl) -1H “Benzimidazole” was an optically active substance that eluted later when analyzed under the above HPLC analysis conditions (enantiomeric excess).

実施例５Ｑ （Ｓ）−２−（｛［４−(２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル)メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチル｝スルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩Example 5Q (S) -2-({[4- (2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl] methyl} sulfinyl) -1H -Benzimidazole sodium salt

（Ｓ）−２−（｛［４−(２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル)メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチル｝スルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール(379mg, 0.882mmol)のエタノール(10ml)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(878μl, 濃度1.004Mとして0.882mmol)を室温にて加え、その混合物を濃縮した。残渣をエタノールにて共沸した。残渣をジエチルエーテルにて懸濁、超音波をかけた後、濃縮し、標記化合物(365mg, 収率:91.7%)を白色固形物として得た。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆)δppm; 1.33(3H, s), 1.36(3H, s), 2.03-2.13(1H, m), 2.20(3H, s), 2.21(3H, s), 3.76-3.88(4H, m), 4.00(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.38(1H, d, J=13Hz), 4.75(1H, d, J=13Hz), 6.81-6.90(2H, m), 7.40-7.47(2H, m), 8.23(1H, s).
HPLC;
(条件) カラム: CHIRALPAK AD-H(ダイセル化学工業社製)(0.46cmφX25cm)、溶離液: ヘキサン/エタノール = 1/1(v/v)、流速: 0.6ml/min.、検出: UV(254nm)
(分析結果) 保持時間: 17.0分、鏡像体過剰率: 94.9%ee
比旋光度：［α_Ｄ］27.4 = -76.29 (c =0.5, ethanol). (S) -2-({[4- (2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl] methyl} sulfinyl) -1H-benzimidazole To a solution of (379 mg, 0.882 mmol) in ethanol (10 ml) was added 1N aqueous sodium hydroxide solution (878 μl, 0.882 mmol at a concentration of 1.004 M) at room temperature, and the mixture was concentrated. The residue was azeotroped with ethanol. The residue was suspended in diethyl ether, sonicated, and concentrated to give the title compound (365 mg, yield: 91.7%) as a white solid.
¹ H NMR (400MHz, DMSO-d ₆ ) δppm; 1.33 (3H, s), 1.36 (3H, s), 2.03-2.13 (1H, m), 2.20 (3H, s), 2.21 (3H, s), 3.76-3.88 (4H, m), 4.00 (2H, dd, J = 4, 12Hz), 4.38 (1H, d, J = 13Hz), 4.75 (1H, d, J = 13Hz), 6.81-6.90 (2H, m), 7.40-7.47 (2H, m), 8.23 (1H, s).
HPLC;
(Conditions) Column: CHIRALPAK AD-H (manufactured by Daicel Chemical Industries) (0.46cmφX25cm), eluent: hexane / ethanol = 1/1 (v / v), flow rate: 0.6 ml / min, detection: UV (254 nm )
(Analysis result) Retention time: 17.0 minutes, Enantiomeric excess: 94.9% ee
Specific rotation: [α _D ] 27.4 = -76.29 (c = 0.5, ethanol).

上記、「（Ｓ）−２−（｛［４−(２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル)メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチル｝スルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩」は、上記ＨＰＬＣ分析条件（鏡像体過剰率）にて分析した際、より遅く溶出した光学活性体であった。   The above, “(S) -2-({[4- (2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl] methyl} sulfinyl) -1H “Benzimidazole sodium salt” was an optically active substance that eluted later when analyzed under the above HPLC analysis conditions (enantiomeric excess).

実施例６Ｑ （Ｒ）−２−（｛［４−(２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル)メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチル｝スルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールExample 6Q (R) -2-({[4- (2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl] methyl} sulfinyl) -1H -Benzimidazole

２−（｛［４−(２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル)メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチル｝チオ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（化合物（２））(591mg, 1.43mmol)およびL-(+)-酒石酸ジエチル(108μl, 0.629mmol)のトルエン(脱水)(2.96ml)-水(3.09μl, 0.172mmol)溶液を窒素雰囲気下、50℃にて5分撹拌した。チタニウム(ＩＶ)イソプロポキシド(84.4μl, 0.286mmol)を加え、その混合物を同条件にて1時間撹拌した。室温まで冷却した後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(79.7μl, 0.458mmol)を加え、0℃まで冷却した。0℃から1℃にてクメンヒドロペルオキシド(816μl, 含量80%として4.42mmol)を10分かけて滴下した後、その混合物を同条件にて3時間10分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、その混合物を酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル: 20g, 溶出溶媒: ジクロロメタン、ジクロロメタン/メタノール = 20/1)により精製した。標記化合物を含むフラクションを酢酸エチルを用いて集め、濃縮し、標記化合物(498mg, 収率:81.1%)を無色泡状物として得た。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆)δppm; 1.32(3H, s), 1.36(3H, s), 2.02-2.12(1H, m), 2.16(3H, s), 2.20(3H, s), 3.74-3.84(4H, m), 4.00(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.70(1H, d, J=14Hz), 4.79(1H, d, J=14Hz), 7.26-7.34(2H, m), 7.58-7.70(2H, m), 8.18(1H, s).
HPLC;
(条件) カラム: CHIRALPAK AD-H(ダイセル化学工業社製)(0.46cmφX25cm)、溶離液: ヘキサン/エタノール = 1/1(v/v)、流速: 0.6ml/min.、検出: UV(254nm)
(分析結果) 保持時間: 14.6分、鏡像体過剰率: 95.4%ee 2-({[4- (2,2-Dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl] methyl} thio) -1H-benzimidazole (compound (2 )) (591 mg, 1.43 mmol) and L-(+)-diethyl tartrate (108 μl, 0.629 mmol) in toluene (dehydrated) (2.96 ml) -water (3.09 μl, 0.172 mmol) at 50 ° C. under a nitrogen atmosphere. And stirred for 5 minutes. Titanium (IV) isopropoxide (84.4 μl, 0.286 mmol) was added, and the mixture was stirred for 1 hour under the same conditions. After cooling to room temperature, N, N-diisopropylethylamine (79.7 μl, 0.458 mmol) was added and cooled to 0 ° C. Cumene hydroperoxide (816 μl, 4.42 mmol with a content of 80%) was added dropwise at 0 to 1 ° C. over 10 minutes, and the mixture was stirred for 3 hours and 10 minutes under the same conditions. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH silica gel: 20 g, elution solvent: dichloromethane, dichloromethane / methanol = 20/1). Fractions containing the title compound were collected using ethyl acetate and concentrated to give the title compound (498 mg, yield: 81.1%) as a colorless foam.
¹ H NMR (400MHz, DMSO-d ₆ ) δppm; 1.32 (3H, s), 1.36 (3H, s), 2.02-2.12 (1H, m), 2.16 (3H, s), 2.20 (3H, s), 3.74-3.84 (4H, m), 4.00 (2H, dd, J = 4, 12Hz), 4.70 (1H, d, J = 14Hz), 4.79 (1H, d, J = 14Hz), 7.26-7.34 (2H, m), 7.58-7.70 (2H, m), 8.18 (1H, s).
HPLC;
(Conditions) Column: CHIRALPAK AD-H (manufactured by Daicel Chemical Industries) (0.46cmφX25cm), eluent: hexane / ethanol = 1/1 (v / v), flow rate: 0.6 ml / min, detection: UV (254 nm )
(Analysis result) Retention time: 14.6 minutes, Enantiomeric excess: 95.4% ee

上記、「（Ｒ）−２−（｛［４−(２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル)メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチル｝スルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール」は、上記ＨＰＬＣ分析条件（鏡像体過剰率）にて分析した際、より早く溶出した光学活性体であった。   “(R) -2-({[4- (2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl] methyl} sulfinyl) -1H “Benzimidazole” was an optically active substance that eluted earlier when analyzed under the above HPLC analysis conditions (enantiomeric excess).

実施例７Ｑ （Ｒ）−２−（｛［４−(２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル)メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチル｝スルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩Example 7Q (R) -2-({[4- (2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl] methyl} sulfinyl) -1H -Benzimidazole sodium salt

（Ｒ）−２−（｛［４−(２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル)メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチル｝スルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール (480mg, 1.12mmol)のエタノール(10ml)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(1.12ml, 濃度1.004Mとして1.12mmol)を室温にて加え、その混合物を濃縮した。残渣をエタノールにて共沸した。残渣をジエチルエーテルにて懸濁、超音波をかけた後、濃縮し、標記化合物(447mg, 収率:88.4%)を白色固形物として得た。
¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆)δppm; 1.33(3H, s), 1.36(3H, s), 2.03-2.14(1H, m), 2.21(6H, s), 3.76-3.87(4H, m), 4.00(2H, dd, J=4, 12Hz), 4.39(1H, d, J=13Hz), 4.74(1H, d, J=13Hz), 6.82-6.90(2H, m), 7.40-7.48(2H, m), 8.23(1H, s).
HPLC;
(条件) カラム: CHIRALPAK AD-H(ダイセル化学工業社製)(0.46cmφX25cm)、溶離液: ヘキサン/エタノール = 1/1(v/v)、流速: 0.6ml/min.、検出: UV(254nm)
(分析結果) 保持時間: 14.4分、鏡像体過剰率: 95.4%ee (R) -2-({[4- (2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl] methyl} sulfinyl) -1H-benzimidazole To a solution of (480 mg, 1.12 mmol) in ethanol (10 ml) was added 1N aqueous sodium hydroxide solution (1.12 ml, 1.12 mmol as a concentration 1.004 M) at room temperature, and the mixture was concentrated. The residue was azeotroped with ethanol. The residue was suspended in diethyl ether, sonicated and then concentrated to obtain the title compound (447 mg, yield: 88.4%) as a white solid.
¹ H NMR (400MHz, DMSO-d ₆ ) δppm; 1.33 (3H, s), 1.36 (3H, s), 2.03-2.14 (1H, m), 2.21 (6H, s), 3.76-3.87 (4H, m ), 4.00 (2H, dd, J = 4, 12Hz), 4.39 (1H, d, J = 13Hz), 4.74 (1H, d, J = 13Hz), 6.82-6.90 (2H, m), 7.40-7.48 ( 2H, m), 8.23 (1H, s).
HPLC;
(Conditions) Column: CHIRALPAK AD-H (manufactured by Daicel Chemical Industries) (0.46cmφX25cm), eluent: hexane / ethanol = 1/1 (v / v), flow rate: 0.6 ml / min, detection: UV (254 nm )
(Analysis result) Retention time: 14.4 minutes, Enantiomeric excess: 95.4% ee

（試験例１）慢性胃瘻管装着犬における胃酸分泌抑制効果
（１）方法
慢性胃瘻管を装着した大型犬（体重約14〜19kg）を用い、実施例化合物の胃酸分泌抑制作用および胃酸分泌抑制作用持続を検討した。実験は2日間にわたって実施した。第１日目はヒスタミン（50または75μｇ／ｋｇ／ｈ）を3時間静脈内持続投与した条件下で20分毎に胃液を回収した。ヒスタミン投与開始1時間後、0.5%メチルセルロース溶液に懸濁または溶解した実施例化合物を0.1ml/kgの容量で十二指腸内に留置したカテーテルを介して投与した。その後2時間にわたり実施例化合物の胃酸分泌抑制作用を検討した。第2日目（実施例化合物投与24時間後）はヒスタミンを2時間静脈内持続投与した条件下で、20分毎に胃液を回収し胃酸分泌抑制作用持続を検討した。胃液量を測定後、0.5mlの胃液をサンプリングし、0.04mol/lの水酸化ナトリウム溶液でpH7.0まで中和滴定し酸濃度を測定した。胃液量に酸濃度を乗じ胃酸排出量を求めた。胃酸分泌抑制作用は第1日目の胃酸分泌抑制率（%）で評価した。以下に示す式より胃酸分泌抑制作用（%）を求めた。例数2以上の場合、全ての例数の平均値を求め示した。
胃酸分泌抑制作用（%）＝(A-B)/A × 100
［A］：ヒスタミン投与開始４０分後から１時間後までの２０分間の胃酸排出量
［B］：実施例化合物投与１時間４０分後から２時間後までの２０分間の胃酸排出量
胃酸分泌抑制作用持続は第２日目の胃酸分泌抑制率（%）で評価した。以下に示す式より胃酸分泌抑制作用持続（%）を求めた。
胃酸分泌抑制作用持続（%）＝（C-D）/C × 100
［C］：第1日目のヒスタミン投与開始から1時間後までの総胃酸排出量
［D］：第2日目のヒスタミン投与開始から1時間後までの総胃酸排出量
（２）結果 (Test Example 1) Suppressive effect on gastric acid secretion in dogs with chronic gastrostomy tube (1) Method Using a large dog (weight approximately 14-19kg) with chronic gastrostomy tube, the gastric acid secretion inhibitory action and gastric acid secretion inhibitory action of the compound of the Example Persistence was examined. The experiment was carried out over 2 days. On the first day, gastric juice was collected every 20 minutes under the condition that histamine (50 or 75 μg / kg / h) was intravenously administered continuously for 3 hours. One hour after the start of histamine administration, the Example compound suspended or dissolved in a 0.5% methylcellulose solution was administered via a catheter placed in the duodenum at a volume of 0.1 ml / kg. Thereafter, the gastric acid secretion inhibitory action of the example compounds was examined over 2 hours. On the second day (24 hours after administration of the Example compound), gastric juice was collected every 20 minutes under the condition that histamine was continuously administered for 2 hours, and the gastric acid secretion inhibitory action was examined. After measuring the amount of gastric juice, 0.5 ml of gastric juice was sampled and neutralized with a 0.04 mol / l sodium hydroxide solution to pH 7.0 to measure the acid concentration. Gastric acid excretion was determined by multiplying the gastric juice volume by the acid concentration. The gastric acid secretion inhibitory action was evaluated by the gastric acid secretion inhibition rate (%) on the first day. The gastric acid secretion inhibitory action (%) was determined from the formula shown below. When the number of cases was 2 or more, the average value of all cases was obtained and shown.
Inhibition of gastric acid secretion (%) = (AB) / A x 100
[A]: Gastric acid excretion for 20 minutes from 40 minutes to 1 hour after the start of histamine administration [B]: Gastric acid excretion for 20 minutes from 1 hour 40 minutes to 2 hours after administration of Example compound Inhibition of gastric acid secretion The duration of action was evaluated by the gastric acid secretion inhibition rate (%) on the second day. The gastric acid secretion inhibitory action duration (%) was determined from the following formula.
Suppression of gastric acid secretion (%) = (CD) / C x 100
[C]: Total gastric acid excretion from the first day of histamine administration to 1 hour later [D]: Total gastric acid excretion from the second day of histamine administration to 1 hour later (2) Results

化合物Ａ：（Ｒ）−２−（｛［４−(２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル)メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチル｝スルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールのナトリウム塩（ナトリウム塩のＡ型結晶）

Compound A: (R) -2-({[4- (2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl] methyl} sulfinyl) -1H -Sodium salt of benzimidazole (A-type crystal of sodium salt)

（製剤例１）カプセル剤
化合物Ａ ３０．０ｇ、エチルセルロース（商品名：エトセル、ダウケミカル社）８．１ｇおよびヒドロキシプロピルセルロース（商品名：ＨＰＣ−Ｌ、信越化学工業）１６．２ｇを、４８９ｇの無水エタノールに溶解した。この溶液をワースター型流動層造粒コーティング機（商品名：マルチプレックス、パウレック）を使用して、核物質であるノンパレル１０８（商品名、フロイント産業）５００．１ｇにコーティングし乾燥させ、顆粒を得た。
次にエチルセルロース（商品名：エトセル、ダウケミカル社）４８．６ｇおよびヒドロキシプロピルセルロース（商品名：ＨＰＣ−Ｌ、信越化学工業）２９１．９ｇを、６８６０ｇの無水エタノールに溶解させ、さらにステアリン酸マグネシウム（マリンクロット社）１３６．８ｇを分散させたコーティング液で、上記の顆粒５５４．４ｇにコーティングし乾燥させ、中間層被覆顆粒を得た。
さらに、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（商品名：ＨＰ−５５Ｓ、信越化学工業）４６０．２ｇおよびジアセチル化モノグリセリド（商品名：マイバセット、クエスト・インターナショナル社）４５．３ｇを、１１０４５ｇの８０％エタノール水溶液に溶解させ、さらにタルク（商品名：タルク、松村産業（株））４２．３ｇ、酸化チタン（商品名：Ｔｉｔａｎｉｕｍ（ＩＶ）Ｏｘｉｄｅ、ＭＥＲＣＫ）２４．３ｇを分散させた後、上記の中間層被覆顆粒１０３１．７ｇにコーティングし乾燥させ、腸溶性顆粒を得た。
上記の腸溶性顆粒１６０３．８ｇに、軽質無水ケイ酸（商品名：日本薬局方 ＡＥＲＯＳＩＬ−２００、日本アエロジル（株））１５．０ｇおよびタルク（商品名：ハイフィラー＃１７、松村産業（株））１５．０ｇを加え、容器型混合機（商品名：２／５Ｌ容器型混合機、東洋パッキング（株））を使用して混合し、化合物Ａとして１カプセル当たり１ｍｇとなるようにカプセルに充填した。 (Formulation Example 1) 30.0 g of capsule compound A, 8.1 g of ethyl cellulose (trade name: etosel, Dow Chemical Company) and 16.2 g of hydroxypropyl cellulose (trade name: HPC-L, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) Dissolved in absolute ethanol. Using a Wurster fluidized bed granulation coating machine (trade name: multiplex, Powrec), 500.1 g of non-parrel 108 (trade name, Freund Sangyo), which is the core material, is coated and dried to obtain granules. It was.
Next, 48.6 g of ethyl cellulose (trade name: etosel, Dow Chemical Company) and 291.9 g of hydroxypropyl cellulose (trade name: HPC-L, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) are dissolved in 6860 g of absolute ethanol, and magnesium stearate ( The above-mentioned granule 554.4 g was coated with a coating solution in which 136.8 g of Malinchlot Co.) was dispersed and dried to obtain an intermediate layer-coated granule.
Furthermore, 460.2 g of hydroxypropylmethylcellulose phthalate (trade name: HP-55S, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) and 45.3 g of diacetylated monoglyceride (trade name: Mybasset, Quest International) were dissolved in 11045 g of 80% ethanol aqueous solution. Further, 42.3 g of talc (trade name: talc, Matsumura Sangyo Co., Ltd.) and 24.3 g of titanium oxide (trade name: Titanium (IV) Oxide, MERCK) were dispersed, and then the above intermediate layer-coated granules 1031 were dispersed. 0.7 g was coated and dried to obtain enteric granules.
To the above enteric granules 1603.8 g, light anhydrous silicic acid (trade name: Japanese Pharmacopoeia AEROSIL-200, Nippon Aerosil Co., Ltd.) 15.0 g and talc (trade name: Hyfiller # 17, Matsumura Sangyo Co., Ltd.) ) Add 15.0 g, mix using a container-type mixer (trade name: 2 / 5L container-type mixer, Toyo Packing Co., Ltd.), and fill the capsules to 1 mg per capsule as Compound A did.

（製剤例２）カプセル剤
製剤例１と同様の方法で、下記の処方により顆粒を製造し、１カプセル当たり化合物Ａとして１０ｍｇとなるようにカプセルに充填した。 (Formulation Example 2) Granules were produced by the following formulation in the same manner as in Capsule Formulation Example 1, and the capsules were filled so as to give 10 mg of Compound A per capsule.

ノンパレル１０８（商品名、フロイント産業）

Nonpareil 108 (trade name, Freund industry)

^１３ Ｃ固体ＮＭＲスペクトルの測定
各実施例で得られた結晶（ナトリウム塩のＡ、Ｂ、ＣおよびＤ型結晶）および非晶質体の^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルは、以下の条件による測定で得られた。
測定装置：ＡＶＡＮＣＥ ４００ＭＨｚ（ブルカー）
プローブ：７ｍｍ−ＣＰ／ＭＡＳ（ブルカー）
ＮＭＲセル径：７ｍｍ
セル回転数：６０００回転／秒
測定法：ＣＰＴＯＳＳ法
観測核：^１３Ｃ（共鳴周波数：１００．６２４８４２５MHｚ）
待ち時間：５秒
コンタクトタイム：１０００マイクロ秒
積算回数：各結晶：１０２４回、非晶質：１８２９６
外部標準：グリシンのカルボニル炭素の化学シフトを１７６．０３ｐｐｍとした。 Measurement of ¹³ C Solid State NMR Spectra The crystals (sodium salt A, B, C and D type crystals) obtained in each Example and the ¹³ C solid state NMR spectra of the amorphous body were obtained by measurement under the following conditions. It was.
Measuring device: AVANCE 400MHz (Bruker)
Probe: 7mm-CP / MAS (Bruker)
NMR cell diameter: 7 mm
Cell rotation speed: 6000 rotations / second Measurement method: CPTOSS method Observation nucleus: ¹³ C (resonance frequency: 100.624485 MHz)
Waiting time: 5 seconds Contact time: 1000 microseconds Accumulated times: Each crystal: 1024 times, Amorphous: 18296
External standard: The chemical shift of the carbonyl carbon of glycine was 176.03 ppm.

実施例２Ｘで得られたナトリウム塩のＡ型結晶の^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを図１，２に；実施例４Ｘで得られたナトリウム塩のＢ型結晶の^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを図３，４に；実施例１Ｘで得られたナトリウム塩のＣ型結晶の^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを図５，６に；実施例５Ｘで得られたナトリウム塩のＤ型結晶の^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを図７，８に；実施例９Ｘで得られたナトリウム塩の非晶質体の^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを図９，１０に；実施例３Ｙで得られたフリー体の非晶質体の^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを図１１に、それぞれ示した。 ¹³ C solid NMR spectrum in Figure 1 of the A-type crystals of sodium salt obtained in Example 2X; a ¹³ C solid state NMR spectrum of B-type crystals of sodium salt obtained in Example 4X FIGS FIGS. 5 and 6 show the ¹³ C solid state NMR spectrum of the sodium salt C-type crystal obtained in Example 1X; FIG. 7 shows the ¹³ C solid state NMR spectrum of the sodium salt D type crystal obtained in Example 5X. FIGS. 9 and 10 show the ¹³ C solid state NMR spectrum of the amorphous sodium salt obtained in Example 9X; FIGS. 9 and 10 show the ¹³ C solid state NMR of the free amorphous body obtained in Example 3Y. The spectrum is shown in FIG.

また、実施例２Ｘ，４Ｘ，１Ｘ，５Ｘで得られたナトリウム塩の結晶（Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ型結晶）および実施例９Ｘで得られたナトリウム塩の非晶質体、３Ｙで得られたフリー体の非晶質体の^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおける主なピークの化学シフトを表３〜８に、それぞれ示す。なお表中、カッコ内の数字の範囲は、この化学シフトの範囲でピークがブロードになっていることを表す。 Further, the sodium salt crystals (A, B, C and D crystals) obtained in Examples 2X, 4X, 1X and 5X and the sodium salt amorphous substance obtained in Example 9X and 3Y are obtained. Tables 3 to 8 show chemical shifts of main peaks in the ¹³ C solid state NMR spectrum of the free amorphous body. In the table, the numerical range in parentheses indicates that the peak is broad within this chemical shift range.

赤外吸収スペクトルの測定
各実施例で得られた結晶（ナトリウム塩のＡ、Ｂ、ＣおよびＤ型結晶）および非晶質体の赤外吸収スペクトルは、日本薬局方の一般試験法に記載された赤外スペクトル測定法のＡＴＲ法に従い、以下の条件による測定で得られた。
測定装置：日本分光株式会社製ＦＴ／ＩＲ−６２０
測定法：ＡＴＲ法
測定範囲：４０００ｃｍ^−１〜６５０ｃｍ^−１
分解能：４ｃｍ^−１ Measurement of infrared absorption spectrum Infrared absorption spectra of crystals (A, B, C and D crystals of sodium salt) and amorphous materials obtained in each example are described in the general test method of the Japanese Pharmacopoeia. According to the ATR method of infrared spectrum measurement, the measurement was performed under the following conditions.
Measuring device: FT / IR-620 manufactured by JASCO Corporation
Measurement method: ATR method Measurement range: 4000 cm ^{−1 to} 650 cm ⁻¹
Resolution: 4cm ^-1

実施例２Ｘで得られたナトリウム塩のＡ型結晶の赤外線吸収スペクトル（ＡＴＲ法）を図１２に；実施例４Ｘで得られたナトリウム塩のＢ型結晶の赤外線吸収スペクトル（ＡＴＲ法）を図１３に；実施例１Ｘで得られたナトリウム塩のＣ型結晶の赤外線吸収スペクトル（ＡＴＲ法）を図１４に；実施例５Ｘで得られたナトリウム塩のＤ型結晶の赤外線吸収スペクトル（ＡＴＲ法）を図１５に；実施例９Ｘで得られたナトリウム塩の非晶質体の赤外線吸収スペクトル（ＡＴＲ法）を図１６に；実施例３Ｙで得られたフリー体の非晶質体の赤外線吸収スペクトル（ＡＴＲ法）を図１７に、それぞれ示した。   FIG. 12 shows the infrared absorption spectrum (ATR method) of the A-type crystal of the sodium salt obtained in Example 2X; FIG. 13 shows the infrared absorption spectrum (ATR method) of the B-type crystal of the sodium salt obtained in Example 4X. FIG. 14 shows the infrared absorption spectrum (ATR method) of the sodium salt C-type crystal obtained in Example 1X. FIG. 14 shows the infrared absorption spectrum (ATR method) of the sodium salt D-type crystal obtained in Example 5X. FIG. 15 shows the infrared absorption spectrum (ATR method) of the amorphous sodium salt obtained in Example 9X. FIG. 16 shows the infrared absorption spectrum of the free amorphous body obtained in Example 3Y ( The ATR method is shown in FIG.

また、実施例２Ｘ，４Ｘ，１Ｘおよび５Ｘで得られた結晶（ナトリウム塩のＡ、Ｂ、ＣおよびＤ型結晶）および実施例９Ｘで得られたナトリウム塩の非晶質体および３Ｙで得られたフリー体の非晶質体の赤外線吸収スペクトル（ＡＴＲ法）における主な吸収ピークの波数（ｃｍ^−１）を表９〜１２に示した。 In addition, the crystals obtained in Examples 2X, 4X, 1X and 5X (A, B, C and D crystals of sodium salt) and the amorphous form of sodium salt obtained in Example 9X and 3Y Tables 9 to 12 show the wavenumbers (cm ⁻¹ ) of main absorption peaks in the infrared absorption spectrum (ATR method) of the free amorphous body.

粉末Ｘ線回折パターンの測定
各実施例で得られた結晶の粉末Ｘ線回折測定は、日本薬局方の一般試験法に記載された粉末Ｘ線回折測定法に従い、以下の測定条件で行った。
（装置）
理学Ｘ線ＤＴＡシステム：ＲＩＮＴ−２０００（株式会社リガク製）
粉末Ｘ線回折装置：ＲＡＤ−１Ｒ（株式会社リガク製）（実施例１Ｚ：カリウム塩）
ＤＩＳＣＯＶＥＲ Ｄ８ ｗｉｔｈ ＧＡＤＤＳ（実施例４Ｚ（亜鉛塩）、５Ｚ（カルシウム塩））
（操作方法）
試料について１０ｍｍ径銅板、１６ｍｍ×２０ｍｍガラス板（実施例１Ｚ：カリウム塩）またはスライドガラス（実施例４Ｚ：亜鉛塩，実施例５Ｚ：カルシウム塩）にサンプリングし、以下の条件で測定を行った。
使用Ｘ線：ＣｕＫα線
管電圧：４０ｋＶ
管電流：２００ｍＡ
発散スリット：１／２ｄｅｇ
受光スリット：０．３ｍｍ
散乱スリット：１／２ｄｅｇ
走査速度：２゜／分、
１０゜／分（実施例１０Ｘ：ナトリウム塩のＦ型結晶）、
５゜／分（実施例６Ｘ：ナトリウム塩のＧ型結晶，実施例２Ｚ：マグネシウム塩）
走査ステップ：０．０２゜
測定範囲（２θ）：２〜４０゜ Measurement of Powder X-ray Diffraction Pattern Powder X-ray diffraction measurement of the crystals obtained in each Example was performed under the following measurement conditions in accordance with the powder X-ray diffraction measurement method described in the general test method of the Japanese Pharmacopoeia.
(apparatus)
Science X-ray DTA system: RINT-2000 (manufactured by Rigaku Corporation)
Powder X-ray diffractometer: RAD-1R (manufactured by Rigaku Corporation) (Example 1Z: potassium salt)
DISCOVER D8 with GADDS (Example 4Z (zinc salt), 5Z (calcium salt))
(Method of operation)
Samples were sampled on a 10 mm diameter copper plate, 16 mm × 20 mm glass plate (Example 1Z: potassium salt) or slide glass (Example 4Z: zinc salt, Example 5Z: calcium salt), and measurement was performed under the following conditions.
X-ray used: CuKα tube voltage: 40 kV
Tube current: 200 mA
Divergent slit: 1/2 deg
Receiving slit: 0.3mm
Scattering slit: 1/2 deg
Scanning speed: 2 ° / min,
10 ° / min (Example 10X: sodium salt F-type crystal),
5 ° / min (Example 6X: G-type crystal of sodium salt, Example 2Z: Magnesium salt)
Scanning step: 0.02 ° Measurement range (2θ): 2-40 °

（実施例１Ｚ記載のカリウム塩 測定条件）
使用Ｘ線：ＣｕＫα線
管電圧：４０ｋＶ
管電流：２０ｍＡ
発散スリット：１ｄｅｇ
受光スリット：０．１５ｍｍ
散乱スリット：１ｄｅｇ
走査速度：２゜／分
走査ステップ：０．０２゜
測定範囲（２θ）：２〜４０゜ (Measurement conditions of potassium salt described in Example 1Z)
X-ray used: CuKα tube voltage: 40 kV
Tube current: 20 mA
Divergence slit: 1 deg
Receiving slit: 0.15mm
Scattering slit: 1 deg
Scanning speed: 2 ° / min Scanning step: 0.02 ° Measurement range (2θ): 2-40 °

（実施例４Ｚ記載の亜鉛塩、実施例５Ｚ記載のカルシウム塩 測定条件）
使用Ｘ線：ＣｕＫα線
管電圧：４０ｋＶ
管電流：２０ｍＡ
コリメーター；０．８ｍｍ ダブルスリット
試料−検出器距離；１５ｃｍ
測定時間：３分間
測定方法：反射法
測定範囲（２θ）：３〜２５°
分解能：０．０２゜ (Zinc salt described in Example 4Z, calcium salt described in Example 5Z Measurement conditions)
X-ray used: CuKα tube voltage: 40 kV
Tube current: 20 mA
Collimator; 0.8mm double slit sample-detector distance; 15cm
Measurement time: 3 minutes Measurement method: Reflection method measurement range (2θ): 3 to 25 °
Resolution: 0.02 °

実施例２Ｘで得られたナトリウム塩のＡ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンを図１８に；実施例４Ｘで得られたナトリウム塩のＢ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンを図１９に；実施例１Ｘで得られたナトリウム塩のＣ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンを図２０に；実施例５Ｘで得られたナトリウム塩のＤ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンを図２１に；実施例８Ｘで得られたナトリウム塩のＥ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンを図２２に；実施例１０Ｘで得られたナトリウム塩のＦ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンを図２３に；実施例６Ｘで得られたナトリウム塩のＧ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンを図２４に；実施例７Ｘで得られたナトリウム塩のＨ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンを図２５に；実施例３Ｘで得られたナトリウム塩の非晶質体の粉末Ｘ線回折パターンを図２６に；実施例９Ｘで得られたナトリウム塩の非晶質体の粉末Ｘ線回折パターンを図２７に；実施例１Ｙで得られたフリー体のＡ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンを図２８に；実施例２Ｙで得られたフリー体のＢ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンを図２９に；実施例３Ｙで得られたフリー体の非晶質体の粉末Ｘ線回折パターンを図３０に；実施例２Ｚで得られたマグネシウム塩の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを図３１に；実施例１Ｚで得られたカリウム塩の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを図３２に；実施例３Ｚで得られたリチウム塩の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを図３３に；実施例４Ｚで得られた亜鉛塩の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを図３４に；実施例５Ｚで得られたカルシウム塩の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを図３５に、それぞれ示した。   FIG. 18 shows the powder X-ray diffraction pattern of the sodium salt type A crystal obtained in Example 2X; FIG. 19 shows the powder X-ray diffraction pattern of the sodium salt type B crystal obtained in Example 4X; FIG. 20 shows a powder X-ray diffraction pattern of a sodium salt C-type crystal obtained in 1X; FIG. 21 shows a powder X-ray diffraction pattern of a sodium salt D-type crystal obtained in Example 5X; The powder X-ray diffraction pattern of the sodium salt E-type crystal obtained is shown in FIG. 22; the powder X-ray diffraction pattern of the sodium salt F-type crystal obtained in Example 10X is shown in FIG. 23; Fig. 24 shows the powder X-ray diffraction pattern of the sodium salt G-type crystal; Fig. 25 shows the powder X-ray diffraction pattern of the sodium salt H-type crystal obtained in Example 7X; sodium obtained in Example 3X X-ray powder diffraction of amorphous salt The turn is shown in FIG. 26; the powder X-ray diffraction pattern of the amorphous sodium salt obtained in Example 9X is shown in FIG. 27; the powder X-ray diffraction pattern of the free A-type crystal obtained in Example 1Y FIG. 28 shows the powder X-ray diffraction pattern of the free B-type crystal obtained in Example 2Y. FIG. 29 shows the powder X-ray diffraction pattern of the free amorphous material obtained in Example 3Y. FIG. 30 shows the powder X-ray diffraction pattern of the magnesium salt crystal obtained in Example 2Z. FIG. 31 shows the powder X-ray diffraction pattern of the potassium salt crystal obtained in Example 1Z. FIG. The powder X-ray diffraction pattern of the lithium salt crystal obtained in 3Z is shown in FIG. 33; the powder X-ray diffraction pattern of the zinc salt crystal obtained in Example 4Z is shown in FIG. 34; the calcium obtained in Example 5Z. The powder X-ray diffraction pattern of the salt crystals is shown in FIG. It is shown, respectively.

また、各実施例で得られた、（Ｒ）−２−（｛［４−(２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル)メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル］メチル｝スルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールのナトリウム塩（ナトリウム塩のＡ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，ＧおよびＨ型結晶）、フリー体（フリー体のＡおよびＢ型結晶）、マグネシウム塩およびカリウム塩の結晶の粉末Ｘ線回折パターンにおける主なピークの回折角（２θ）を以下に示した。   In addition, (R) -2-({[4- (2,2-dimethyl-1,3-dioxane-5-yl) methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl] obtained in each Example was used. ] Methyl} sulfinyl) -1H-benzimidazole sodium salt (sodium salt A, B, C, D, E, F, G and H type crystals), free form (free form A and B type crystals), magnesium The diffraction angle (2θ) of the main peak in the powder X-ray diffraction pattern of the salt and potassium salt crystals is shown below.

ナトリウム塩のＡ型結晶（実施例２Ｘ）
４．９°、８．０°、９．９°、１０．８°、１１．７°、１２．９°、１５．９°、１７．７° Form A crystals of sodium salt (Example 2X)
4.9 °, 8.0 °, 9.9 °, 10.8 °, 11.7 °, 12.9 °, 15.9 °, 17.7 °

ナトリウム塩のＢ型結晶（実施例４Ｘ）
５．０°、９．５°、９．９°、１１．５°、１３．６°、１５．６°、１６．５°、１７．６°、１８．１° Sodium salt type B crystals (Example 4X)
5.0 °, 9.5 °, 9.9 °, 11.5 °, 13.6 °, 15.6 °, 16.5 °, 17.6 °, 18.1 °

ナトリウム塩のＣ型結晶（実施例１Ｘ）
４．９°、９．８°、１１．４°、１１．７°、１４．６°、１５．７°、１６．２°、１７．３°、１８．９°、２２．６° C-type crystals of sodium salt (Example 1X)
4.9 °, 9.8 °, 11.4 °, 11.7 °, 14.6 °, 15.7 °, 16.2 °, 17.3 °, 18.9 °, 22.6 °

ナトリウム塩のＤ型結晶（実施例５Ｘ）
４．１°、１０．４°、１２．２°、１２．７°、１７．１°、１８．４°、１９．５° D-type crystals of sodium salt (Example 5X)
4.1 °, 10.4 °, 12.2 °, 12.7 °, 17.1 °, 18.4 °, 19.5 °

ナトリウム塩のＥ型結晶（実施例８Ｘ）
４．４°、９．６°、１０．３°、１６．２°、１７．５°、１８．５°、１９．７° E salt of sodium salt (Example 8X)
4.4 °, 9.6 °, 10.3 °, 16.2 °, 17.5 °, 18.5 °, 19.7 °

ナトリウム塩のＦ型結晶（実施例１０Ｘ）
４．２°、８．６°、９．７°、１０．３°、１２．７°、１３．２°、１６．５°、１７．５°、１８．５°、１９．２°、１９．７° Sodium salt F-type crystals (Example 10X)
4.2 °, 8.6 °, 9.7 °, 10.3 °, 12.7 °, 13.2 °, 16.5 °, 17.5 °, 18.5 °, 19.2 °, 19.7 °

ナトリウム塩のＧ型結晶（実施例６Ｘ）
４．１°、１０．６°、１７．０°、１７．３°、１７．９°、１８．４°、１９．４°、１９．７°、２４．８° Sodium salt G-type crystals (Example 6X)
4.1 °, 10.6 °, 17.0 °, 17.3 °, 17.9 °, 18.4 °, 19.4 °, 19.7 °, 24.8 °

ナトリウム塩のＨ型結晶（実施例７Ｘ）
４．４°、１０．１°、１０．３°、１６．６°、１７．８°、１８．６°、１９．８°、２０．３、２１．３ Sodium salt H-form crystals (Example 7X)
4.4 °, 10.1 °, 10.3 °, 16.6 °, 17.8 °, 18.6 °, 19.8 °, 20.3, 21.3

フリー体のＡ型結晶（実施例１Ｙ）
８．１°、１２．５°、１４．５°、１４．８°、２０．５°、２４．８° Free Form A Crystal (Example 1Y)
8.1 °, 12.5 °, 14.5 °, 14.8 °, 20.5 °, 24.8 °

フリー体のＢ型結晶（実施例２Ｙ）
６．０°、９．０°、１４．７°、１７．２°、１８．９° Free B-type crystal (Example 2Y)
6.0 °, 9.0 °, 14.7 °, 17.2 °, 18.9 °

カリウム塩結晶（実施例１Ｚ）
５．２°、１０．４°、１４．５°、１６．２°、１９．５°、２０．９°、２５．０° Potassium salt crystals (Example 1Z)
5.2 °, 10.4 °, 14.5 °, 16.2 °, 19.5 °, 20.9 °, 25.0 °

マグネシウム塩結晶（実施例２Ｚ）
５．４°、６．６°、９．４°、１６．２°、１８．０°、１９．９° Magnesium salt crystals (Example 2Z)
5.4 °, 6.6 °, 9.4 °, 16.2 °, 18.0 °, 19.9 °

リチウム塩結晶（実施例３Ｚ）
４．９°、９．９°、１５．９°、２２．９° Lithium salt crystal (Example 3Z)
4.9 °, 9.9 °, 15.9 °, 22.9 °

本発明の化合物（１）の塩、結晶、非晶質体は、優れた胃酸分泌抑制作用を有するとともに、さらに、医療用の薬剤として優れた物性を有し、逆流性食道炎、症候性逆流性食道炎、胃潰瘍または十二指腸潰瘍等の治療または予防剤として有用な医薬となりうる。すなわち、本発明によれば、原薬用もしくは原薬製造のための製造中間体として利用することができる、化合物（１）の種々の塩、結晶、非晶質体を提供することができる。   The salt, crystal and amorphous form of the compound (1) of the present invention have an excellent gastric acid secretion inhibitory action and also have excellent physical properties as a medical drug, such as reflux esophagitis and symptomatic reflux. It can be a medicament useful as a therapeutic or prophylactic agent for esophagitis, gastric ulcer or duodenal ulcer. That is, according to the present invention, it is possible to provide various salts, crystals, and amorphous bodies of the compound (1) that can be used as manufacturing intermediates for drug substances or for manufacturing drug substances.

図１は、実施例２Ｘで得られたナトリウム塩のＡ型結晶の^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを表す図である。FIG. 1 is a diagram showing a ¹³ C solid state NMR spectrum of a sodium salt A-type crystal obtained in Example 2X. 図２は、実施例２Ｘで得られたナトリウム塩のＡ型結晶の^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを表す図である。FIG. 2 is a diagram showing a ¹³ C solid state NMR spectrum of a sodium salt type A crystal obtained in Example 2X. 図３は、実施例４Ｘで得られたナトリウム塩のＢ型結晶の^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを表す図である。FIG. 3 is a diagram showing a ¹³ C solid state NMR spectrum of a sodium salt B-type crystal obtained in Example 4X. 図４は、実施例４Ｘで得られたナトリウム塩のＢ型結晶の^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを表す図である。FIG. 4 is a diagram showing a ¹³ C solid state NMR spectrum of a sodium salt B-type crystal obtained in Example 4X. 図５は、実施例１Ｘで得られたナトリウム塩のＣ型結晶の^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを表す図である。FIG. 5 is a diagram showing a ¹³ C solid state NMR spectrum of a sodium salt C-type crystal obtained in Example 1X. 図６は、実施例１Ｘで得られたナトリウム塩のＣ型結晶の^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを表す図である。FIG. 6 is a diagram showing a ¹³ C solid state NMR spectrum of a sodium salt C-type crystal obtained in Example 1X. 図７は、実施例５Ｘで得られたナトリウム塩のＤ型結晶の^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを表す図である。FIG. 7 is a diagram showing a ¹³ C solid state NMR spectrum of a sodium salt D-type crystal obtained in Example 5X. 図８は、実施例５Ｘで得られたナトリウム塩のＤ型結晶の^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを表す図である。FIG. 8 is a diagram showing a ¹³ C solid state NMR spectrum of a sodium salt D-type crystal obtained in Example 5X. 図９は、実施例９Ｘで得られたナトリウム塩の非晶質体の^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを表す図である。FIG. 9 is a diagram showing a ¹³ C solid state NMR spectrum of an amorphous sodium salt obtained in Example 9X. 図１０は、実施例９Ｘで得られたナトリウム塩の非晶質体の^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを表す図である。FIG. 10 is a diagram showing a ¹³ C solid state NMR spectrum of an amorphous sodium salt obtained in Example 9X. 図１１は、実施例３Ｙで得られたフリー体の非晶質体の^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを表す図である。FIG. 11 is a diagram showing a ¹³ C solid state NMR spectrum of a free amorphous material obtained in Example 3Y. 図１２は、実施例２Ｘで得られたナトリウム塩のＡ型結晶の赤外線吸収スペクトル（ＡＴＲ法）を表す図である。FIG. 12 is a diagram showing an infrared absorption spectrum (ATR method) of a sodium salt A-type crystal obtained in Example 2X. 図１３は、実施例４Ｘで得られたナトリウム塩のＢ型結晶の赤外線吸収スペクトル（ＡＴＲ法）を表す図である。FIG. 13 is an infrared absorption spectrum (ATR method) of a sodium salt B-type crystal obtained in Example 4X. 図１４は、実施例１Ｘで得られたナトリウム塩のＣ型結晶の赤外線吸収スペクトル（ＡＴＲ法）を表す図である。FIG. 14 is a diagram showing an infrared absorption spectrum (ATR method) of a C-type crystal of sodium salt obtained in Example 1X. 図１５は、実施例５Ｘで得られたナトリウム塩のＤ型結晶の赤外線吸収スペクトル（ＡＴＲ法）を表す図である。FIG. 15 is a diagram showing an infrared absorption spectrum (ATR method) of a D-type crystal of a sodium salt obtained in Example 5X. 図１６は、実施例９Ｘで得られたナトリウム塩の非晶質体の赤外線吸収スペクトル（ＡＴＲ法）を表す図である。FIG. 16 is an infrared absorption spectrum (ATR method) of the amorphous sodium salt obtained in Example 9X. 図１７は、実施例３Ｙで得られたフリー体の非晶質体の赤外線吸収スペクトル（ＡＴＲ法）を表す図である。FIG. 17 is a diagram showing an infrared absorption spectrum (ATR method) of a free amorphous material obtained in Example 3Y. 図１８は、実施例２Ｘで得られたナトリウム塩のＡ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。FIG. 18 is a diagram illustrating a powder X-ray diffraction pattern of a sodium salt A-type crystal obtained in Example 2X. 図１９は、実施例４Ｘで得られたナトリウム塩のＢ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。FIG. 19 is a diagram illustrating a powder X-ray diffraction pattern of a sodium salt B-type crystal obtained in Example 4X. 図２０は、実施例１Ｘで得られたナトリウム塩のＣ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。FIG. 20 is a diagram illustrating a powder X-ray diffraction pattern of a sodium salt C-type crystal obtained in Example 1X. 図２１は、実施例５Ｘで得られたナトリウム塩のＤ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。FIG. 21 is a diagram illustrating a powder X-ray diffraction pattern of a sodium salt D-type crystal obtained in Example 5X. 図２２は、実施例８Ｘで得られたナトリウム塩のＥ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。FIG. 22 is a diagram illustrating a powder X-ray diffraction pattern of an E-type crystal of a sodium salt obtained in Example 8X. 図２３は、実施例１０Ｘで得られたナトリウム塩のＦ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。FIG. 23 is a diagram illustrating a powder X-ray diffraction pattern of a sodium salt F-type crystal obtained in Example 10X. 図２４は、実施例６Ｘで得られたナトリウム塩のＧ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。FIG. 24 is a diagram showing a powder X-ray diffraction pattern of a sodium salt G-type crystal obtained in Example 6X. 図２５は、実施例７Ｘで得られたナトリウム塩のＨ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。FIG. 25 is a diagram illustrating a powder X-ray diffraction pattern of an H-type crystal of a sodium salt obtained in Example 7X. 図２６は、実施例３Ｘで得られたナトリウム塩の非晶質体の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。FIG. 26 is a diagram illustrating a powder X-ray diffraction pattern of an amorphous sodium salt obtained in Example 3X. 図２７は、実施例９Ｘで得られたナトリウム塩の非晶質体の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。FIG. 27 is a diagram illustrating a powder X-ray diffraction pattern of an amorphous sodium salt obtained in Example 9X. 図２８は、実施例１Ｙで得られたフリー体のＡ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。FIG. 28 is a diagram showing a powder X-ray diffraction pattern of a free-form A-type crystal obtained in Example 1Y. 図２９は、実施例２Ｙで得られたフリー体のＢ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。FIG. 29 is a diagram showing a powder X-ray diffraction pattern of a free-form B-type crystal obtained in Example 2Y. 図３０は、実施例３Ｙで得られたフリー体の非晶質体の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。FIG. 30 is a diagram illustrating a powder X-ray diffraction pattern of a free amorphous material obtained in Example 3Y. 図３１は、実施例２Ｚで得られたマグネシウム塩の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。FIG. 31 is a diagram representing a powder X-ray diffraction pattern of magnesium salt crystals obtained in Example 2Z. 図３２は、実施例１Ｚで得られたカリウム塩の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。FIG. 32 is a diagram showing a powder X-ray diffraction pattern of crystals of potassium salt obtained in Example 1Z. 図３３は、実施例３Ｚで得られたリチウム塩の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。FIG. 33 is a diagram illustrating a powder X-ray diffraction pattern of a lithium salt crystal obtained in Example 3Z. 図３４は、実施例４Ｚで得られた亜鉛塩の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。FIG. 34 is a diagram showing a powder X-ray diffraction pattern of crystals of the zinc salt obtained in Example 4Z. 図３５は、実施例５Ｚで得られたカルシウム塩の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。FIG. 35 is a diagram illustrating a powder X-ray diffraction pattern of calcium salt crystals obtained in Example 5Z.

Claims (29)

２−［（｛４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］−３，５−ジメチルピリジン−２−イル｝メチル）スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの塩であって、
前記塩は、カリウム塩、マグネシウム塩、リチウム塩、カルシウム塩または亜鉛塩からなる群より選ばれる、塩。 2-[({4-[(2,2-Dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methoxy] -3,5-dimethylpyridin-2-yl} methyl) sulfinyl] -1H-benzimidazole salt Because
The salt is a salt selected from the group consisting of potassium salt, magnesium salt, lithium salt, calcium salt or zinc salt. ^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、化学シフト（±０．５ｐｐｍ）１６．７ｐｐｍにピークを有する、２−［（｛４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］−３，５−ジメチルピリジン−２−イル｝メチル）スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールのナトリウム塩の結晶。 2-[({4-[(2,2-Dimethyl-1,3-dioxane-5-yl) methoxy] having a peak at 16.7 ppm in chemical shift (± 0.5 ppm) in ¹³ C solid state NMR spectrum. -3,5-Dimethylpyridin-2-yl} methyl) sulfinyl] -1H-benzimidazole sodium salt crystals. 赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）において、波数（±２ｃｍ^−１）８２７、１０２１および１２９５ｃｍ^−１に吸収ピークを有する、２−［（｛４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］−３，５−ジメチルピリジン−２−イル｝メチル）スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールのナトリウム塩の結晶。 In an infrared absorption spectrum (ATR method), having an absorption peak at a wavenumber (± ^2cm -1) 827,1021 and ^{1295cm -1, 2 - [({} 4 - [(2,2- dimethyl-1,3-dioxane -5-yl) methoxy] -3,5-dimethylpyridin-2-yl} methyl) sulfinyl] -1H-benzimidazole sodium crystal. 粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）５．０°、８．０°、９．９°、１０．８°、１１．７°および１２．９°に回折ピークを有する、２−［（｛４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］−３，５−ジメチルピリジン−２−イル｝メチル）スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールのナトリウム塩の結晶。   X-ray powder diffraction has diffraction peaks at diffraction angles (2θ ± 0.2 °) of 5.0 °, 8.0 °, 9.9 °, 10.8 °, 11.7 ° and 12.9 °. , 2-[({4-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methoxy] -3,5-dimethylpyridin-2-yl} methyl) sulfinyl] -1H-benzimidazole Sodium salt crystals. ^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、化学シフト（±０．５ｐｐｍ）２５．３ｐｐｍにピークを有する、２−［（｛４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］−３，５−ジメチルピリジン−２−イル｝メチル）スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールのナトリウム塩の結晶。 2-[({4-[(2,2-Dimethyl-1,3-dioxane-5-yl) methoxy] having a peak at 25.3 ppm in chemical shift (± 0.5 ppm) in ¹³ C solid state NMR spectrum. -3,5-Dimethylpyridin-2-yl} methyl) sulfinyl] -1H-benzimidazole sodium salt crystals. 赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）において、波数（±２ｃｍ^−１）８２９、１０２２および１２８９ｃｍ^−１に吸収ピークを有する、２−［（｛４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］−３，５−ジメチルピリジン−２−イル｝メチル）スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールのナトリウム塩の結晶。 In an infrared absorption spectrum (ATR method), having an absorption peak at a wavenumber (± ^2cm -1) 829,1022 and ^{1289cm -1, 2 - [({} 4 - [(2,2- dimethyl-1,3-dioxane -5-yl) methoxy] -3,5-dimethylpyridin-2-yl} methyl) sulfinyl] -1H-benzimidazole sodium crystal. 粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）５．０°、９．５°、９．９°、１１．４°、１３．６°、１５．６°および１６．５°に回折ピークを有する、２−［（｛４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］−３，５−ジメチルピリジン−２−イル｝メチル）スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールのナトリウム塩の結晶。   In powder X-ray diffraction, diffraction angles (2θ ± 0.2 °) 5.0 °, 9.5 °, 9.9 °, 11.4 °, 13.6 °, 15.6 ° and 16.5 ° 2-[({4-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methoxy] -3,5-dimethylpyridin-2-yl} methyl) sulfinyl]- Crystal of sodium salt of 1H-benzimidazole. ^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、化学シフト（±０．５ｐｐｍ）１３７．７ｐｐｍにピークを有する、２−［（｛４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］−３，５−ジメチルピリジン−２−イル｝メチル）スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールのナトリウム塩の結晶。 2-[({4-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxane-5-yl) methoxy] having a peak at 137.7 ppm in chemical shift (± 0.5 ppm) in a ¹³ C solid state NMR spectrum. -3,5-Dimethylpyridin-2-yl} methyl) sulfinyl] -1H-benzimidazole sodium salt crystals. 赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）において、波数（±２ｃｍ^−１）８２２および１０２２ｃｍ^−１に吸収ピークを有する、２−［（｛４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］−３，５−ジメチルピリジン−２−イル｝メチル）スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールのナトリウム塩の結晶。 In an infrared absorption spectrum (ATR method), having an absorption peak at a wavenumber (± ^{2 cm} -1) 822 and ^{1022cm -1, 2 - [({} 4 - [(2,2- dimethyl-1,3-dioxane -5 -Yl) methoxy] -3,5-dimethylpyridin-2-yl} methyl) sulfinyl] -1H-benzimidazole sodium salt crystals. 粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）４．９°、９．８°、１１．４°、１１．７°、１４．６°、１５．７°、１６．２°、１７．３°および１８．９°に回折ピークを有する、２−［（｛４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］−３，５−ジメチルピリジン−２−イル｝メチル）スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールのナトリウム塩の結晶。   In powder X-ray diffraction, diffraction angles (2θ ± 0.2 °) 4.9 °, 9.8 °, 11.4 °, 11.7 °, 14.6 °, 15.7 °, 16.2 ° 2-[({4-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methoxy] -3,5-dimethylpyridine having diffraction peaks at 17.3 ° and 18.9 ° -2-yl} methyl) sulfinyl] -1H-benzimidazole sodium salt crystals. ^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、化学シフト（±０．５ｐｐｍ）１５９．８ｐｐｍにピークを有する、２−［（｛４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］−３，５−ジメチルピリジン−２−イル｝メチル）スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールのナトリウム塩の結晶。 ^{In the 13} C solid state NMR spectrum, 2-[({4-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxane-5-yl) methoxy] having a peak at a chemical shift (± 0.5 ppm) of 159.8 ppm -3,5-Dimethylpyridin-2-yl} methyl) sulfinyl] -1H-benzimidazole sodium salt crystals. 赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）において、波数（±２ｃｍ^−１）１０７７ｃｍ^−１に吸収ピークを有する、２−［（｛４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］−３，５−ジメチルピリジン−２−イル｝メチル）スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールのナトリウム塩の結晶。 In an infrared absorption spectrum (ATR method), a wavenumber having an absorption peak at ^{(± 2cm -1) 1077cm -1,} 2 - [({4 - [(2,2- dimethyl-1,3-dioxan-5-yl ) Crystals of sodium salt of methoxy] -3,5-dimethylpyridin-2-yl} methyl) sulfinyl] -1H-benzimidazole. 粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）４．１°、１０．４°、１２．２°、１２．７°、１７．１°、１８．５°および１９．４°に回折ピークを有する、２−［（｛４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］−３，５−ジメチルピリジン−２−イル｝メチル）スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールのナトリウム塩の結晶。   In powder X-ray diffraction, diffraction angles (2θ ± 0.2 °) 4.1 °, 10.4 °, 12.2 °, 12.7 °, 17.1 °, 18.5 ° and 19.4 ° 2-[({4-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methoxy] -3,5-dimethylpyridin-2-yl} methyl) sulfinyl]- Crystal of sodium salt of 1H-benzimidazole. 粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）４．４°、９．６°、１０．３°、１６．２°、１７．５°、１８．５°および１９．７°に回折ピークを有する、２−［（｛４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］−３，５−ジメチルピリジン−２−イル｝メチル）スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールのナトリウム塩の結晶。   In powder X-ray diffraction, diffraction angles (2θ ± 0.2 °) 4.4 °, 9.6 °, 10.3 °, 16.2 °, 17.5 °, 18.5 ° and 19.7 ° 2-[({4-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methoxy] -3,5-dimethylpyridin-2-yl} methyl) sulfinyl]- Crystal of sodium salt of 1H-benzimidazole. 粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）４．３°、８．６°、９．７°、１０．３°、１２．７°、１３．２°、１６．６°、１７．５°、１８．５°、１９．２°および１９．８°に回折ピークを有する、２−［（｛４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］−３，５−ジメチルピリジン−２−イル｝メチル）スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールのナトリウム塩の結晶。   In powder X-ray diffraction, diffraction angles (2θ ± 0.2 °) 4.3 °, 8.6 °, 9.7 °, 10.3 °, 12.7 °, 13.2 °, 16.6 ° 2-[({4-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxane-5-yl having diffraction peaks at 17.5 °, 18.5 °, 19.2 ° and 19.8 °. ) Crystals of sodium salt of methoxy] -3,5-dimethylpyridin-2-yl} methyl) sulfinyl] -1H-benzimidazole. 粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）４．１°、１０．６°、１６．９°、１７．３°、１７．９°、１８．４°、１９．４°および１９．７°に回折ピークを有する、２−［（｛４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］−３，５−ジメチルピリジン−２−イル｝メチル）スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールのナトリウム塩の結晶。   In powder X-ray diffraction, diffraction angles (2θ ± 0.2 °) 4.1 °, 10.6 °, 16.9 °, 17.3 °, 17.9 °, 18.4 °, 19.4 ° And 2-[({4-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxane-5-yl) methoxy] -3,5-dimethylpyridin-2-yl} having a diffraction peak at 19.7 ° Methyl) sulfinyl] -1H-benzimidazole sodium salt crystals. 粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）４．４°、１０．１°、１０．３°、１６．６°、１７．７°、１８．６°、１９．８°、２０．３°および２１．３°に回折ピークを有する、２−［（｛４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］−３，５−ジメチルピリジン−２−イル｝メチル）スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールのナトリウム塩の結晶。   In powder X-ray diffraction, diffraction angles (2θ ± 0.2 °) 4.4 °, 10.1 °, 10.3 °, 16.6 °, 17.7 °, 18.6 °, 19.8 ° 2-[({4-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methoxy] -3,5-dimethylpyridine having diffraction peaks at 20.3 ° and 21.3 ° -2-yl} methyl) sulfinyl] -1H-benzimidazole sodium salt crystals. 非晶質である、２−［（｛４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］−３，５−ジメチルピリジン−２−イル｝メチル）スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールのナトリウム塩。   2-[({4-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methoxy] -3,5-dimethylpyridin-2-yl} methyl) sulfinyl]-which is amorphous Sodium salt of 1H-benzimidazole. 非晶質である、２−［（｛４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］−３，５−ジメチルピリジン−２−イル｝メチル）スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール。   2-[({4-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl) methoxy] -3,5-dimethylpyridin-2-yl} methyl) sulfinyl]-which is amorphous 1H-benzimidazole. 前記塩はカリウム塩である、請求項１記載の塩。   The salt of claim 1, wherein the salt is a potassium salt. 粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）５．２°、１０．４°、１４．５°、１６．２°および１９．５°に回折ピークを有する、請求項２０記載の塩の結晶。   The powder X-ray diffraction has diffraction peaks at diffraction angles (2θ ± 0.2 °) of 5.2 °, 10.4 °, 14.5 °, 16.2 °, and 19.5 °. Salt crystals. 前記塩はマグネシウム塩である、請求項１記載の塩。   The salt of claim 1, wherein the salt is a magnesium salt. 粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）５．４°、１６．２°および１９．９°に回折ピークを有する、請求項２２記載の塩の結晶。   23. The salt crystal according to claim 22, which has diffraction peaks at diffraction angles (2θ ± 0.2 °) of 5.4 °, 16.2 ° and 19.9 ° in powder X-ray diffraction. 前記塩はリチウム塩である、請求項１記載の塩。   The salt of claim 1, wherein the salt is a lithium salt. 粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）４．９°、９．９°、１５．９°、および２２．９°に回折ピークを有する、請求項２４記載の塩の結晶。   25. The salt crystal according to claim 24, which has diffraction peaks at diffraction angles (2θ ± 0.2 °) of 4.9 °, 9.9 °, 15.9 °, and 22.9 ° in powder X-ray diffraction. . 前記塩はカルシウム塩である、請求項１記載の塩。   The salt of claim 1, wherein the salt is a calcium salt. 前記塩は亜鉛塩である、請求項１記載の塩。   The salt of claim 1, wherein the salt is a zinc salt. 粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）８．１°、１２．５°および２０．５°に回折ピークを有する、２−［（｛４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］−３，５−ジメチルピリジン−２−イル｝メチル）スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの結晶。   In powder X-ray diffraction, 2-[({4-[(2,2-dimethyl) having diffraction peaks at diffraction angles (2θ ± 0.2 °) of 8.1 °, 12.5 °, and 20.5 °. -1,3-Dioxane-5-yl) methoxy] -3,5-dimethylpyridin-2-yl} methyl) sulfinyl] -1H-benzimidazole. 粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）６．０°、９．０°および１７．３°に回折ピークを有する、２−［（｛４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ］−３，５−ジメチルピリジン−２−イル｝メチル）スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの結晶。   In powder X-ray diffraction, 2-[({4-[(2,2-dimethyl) having diffraction peaks at diffraction angles (2θ ± 0.2 °) of 6.0 °, 9.0 °, and 17.3 °. -1,3-Dioxane-5-yl) methoxy] -3,5-dimethylpyridin-2-yl} methyl) sulfinyl] -1H-benzimidazole.

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