JP2008056570A - External preparation for skin - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide an external preparation for skin having moisturizing action and cell-activating action, having high permeability, having little deterioration such as discoloration and being stable. <P>SOLUTION: The external preparation for skin comprises at least arginine, aspartic acid, isoleucine, leucine, lysine and threonine or salts thereof among aminoacids and comprises xylitol. <P>COPYRIGHT: (C)2008,JPO&INPIT

Description

本発明は、医薬品、医薬部外品、化粧品類（人及びその他の動物用に使用する製剤）等の各種皮膚外用剤へ適用することが出来る皮膚外用剤に関する。   The present invention relates to a skin external preparation that can be applied to various skin external preparations such as pharmaceuticals, quasi drugs, and cosmetics (preparations used for humans and other animals).

皮膚は、薄い生物学的防御膜である角層によって覆われており、水分を失うことなく、乾燥した大気中でも生活が出来るのは、外界と接する皮膚すなわち表皮に角層が存在しているからである。角層は、体内からの水分を失ないように保つと同時に、皮膚が正常な状態を保つように種々の調節を行っている。
しかしながら、外傷（火傷、紫外線などさまざまな刺激要因による炎症など）などにより皮膚は障害を受け、硬化し、角層は亀裂、剥落し、正常な状態の皮膚に比較して、大量の水分の喪失が起きてしまう。 The skin is covered with a stratum corneum, which is a thin biological protective film, and it is possible to live in a dry atmosphere without losing moisture, because the stratum corneum exists on the skin in contact with the outside world, that is, the epidermis. It is. The stratum corneum keeps the water from the body from losing, and at the same time, makes various adjustments so that the skin remains normal.
However, the skin is damaged and hardened due to trauma (burn, inflammation caused by various stimulating factors such as ultraviolet rays, etc.), the stratum corneum is cracked and peeled off, and a large amount of water is lost compared to normal skin. Will happen.

また、逆に、角層に必要な柔軟性・伸展性・強さを失わせる原因の一つに皮膚水分量の低下が起因・関与する場合も多い。機能的に欠陥のある角層は、角層自身を柔軟に保ちうるだけの水分結合（保持）力がなく、その結果として、逆に大量の水分の皮膚の通過と喪失を許すこととなる。一般的には、角層はその乾燥重量の１０％以下に水分含有量が減少すると、それまで保っていた皮膚のしなやかさ、柔らかさを失い、硬くもろくなり、いわゆる、カサカサした、しっとり感のない乾燥肌（皮膚）となってしまうため、非常に皮膚角層の水分量が重要なことが言える。   On the other hand, a decrease in skin water content is often caused or involved as one of the causes for losing the flexibility, extensibility and strength necessary for the stratum corneum. A functionally defective stratum corneum does not have enough water binding (retention) force to keep the stratum corneum flexible, and conversely allows a large amount of moisture to pass through and lose skin. In general, when the moisture content decreases to 10% or less of the dry weight of the stratum corneum, it loses the softness and softness of the skin that has been kept until then, becomes hard and brittle, so-called crisp, moist feeling It can be said that the moisture content of the skin stratum corneum is very important because it results in no dry skin (skin).

そこで、従来より、化粧料としては、この点を補うために、皮膚表面の成分とほぼ同様な物質を、皮膚上に再現することが理想とされ、皮膚の代表的成分である水分と油分を主体とするものが多く用いられている。また、近年では、第３の美容成分として、ＮＭＦ（Natural Moisturizing Factor）と言われる角層成分が注目を浴び、NMF成分であるアミノ酸類およびその誘導体の研究開発が盛んに行われ、化粧品類（保湿・洗浄・紫外線吸収・抗菌作用等）に利用されてきている（特許文献１〜２など）。   Therefore, conventionally, in order to make up for this point, cosmetics have been ideally reproduced on the skin with substances similar to those on the skin surface. Many of them are used. In recent years, a stratum corneum component called NMF (Natural Moisturizing Factor) has attracted attention as a third cosmetic component, and research and development of amino acids and derivatives thereof, which are NMF components, have been actively conducted. (Moisturizing / cleaning / ultraviolet absorption / antibacterial action, etc.).

一方、皮膚を健康に保つために細胞賦活剤などもいろいろと提案されてきた。例えば、前述のアミノ酸類が細胞賦活作用を有することが知られているほか、種々の糖類などが提供されている（特許文献１〜２など）。
しかしながら、添加剤が例えばアミノ酸の場合、アミノ酸の種類は多く、皮膚への浸透を考慮した最適の配合組み合わせなどに課題を残していた。また、糖類は保存中にメイラード反応によって着色成分を生みやすいうえに、アミノ酸や糖類などは腐敗しやすく、製品の安定性維持と表皮上における細菌叢の安定化などに課題が残されていた。 On the other hand, various cell activators have been proposed in order to keep the skin healthy. For example, it is known that the above-mentioned amino acids have a cell activation action, and various saccharides are provided (Patent Documents 1 and 2).
However, when the additive is, for example, an amino acid, there are many kinds of amino acids, and there remains a problem in the optimum combination combination considering the penetration into the skin. In addition, saccharides tend to produce colored components by Maillard reaction during storage, and amino acids and saccharides are prone to spoilage, leaving problems for maintaining product stability and stabilizing bacterial flora on the epidermis.

特開昭６１−２８９０１６号公報JP-A 61-289016 特開平６−２７９２２７号公報JP-A-6-279227

前記のように、アミノ酸類は、化粧料分野における各種の使用法が知られてはいたが、配合に関してはいまだ改善の余地が残されていた。また、皮膚への浸透性を考慮した有用成分の利用と製品の保存安定性、表皮細菌叢の安定性の両立には課題が残されていた。
従って、細胞賦活作用を有し、保湿性に優れた、医薬品・医薬部外品・化粧品類に有用で、且つ、安定な添加物質を鋭意研究した。
本発明は、保湿作用や細胞賦活作用を有し、浸透性の高い、変色などの劣化が少なく安定な皮膚外用剤を提供する。 As described above, amino acids have been known for various uses in the cosmetics field, but there is still room for improvement in terms of formulation. In addition, there remains a problem in using both useful components in consideration of permeability to the skin, storage stability of the product, and stability of the epidermal flora.
Therefore, the present inventors have intensively studied the additive substances that have a cell activation effect and are excellent in moisture retention, useful for pharmaceuticals, quasi drugs, and cosmetics, and stable.
The present invention provides a stable skin external preparation that has a moisturizing action and a cell activation action, is highly permeable and has little deterioration such as discoloration.

前記の目的は下記の1から８によって達成された。
1．アミノ酸類のうち少なくともアルギニンとアスパラギン酸とイソロイシンとロイシンとリジンとスレオニン又はそれらの塩類を含有し、かつ、キシリトールを含有する皮膚外用剤。
2．アミノ酸またはそれらの塩の添加量について、アルギニンの添加量が20〜400マイクロ重量パーセント、アスパラギン酸の添加量が3〜60マイクロ重量パーセント、イソロイシンの添加量が30〜600マイクロ重量パーセント、ロイシンの添加量が30〜600マイクロ重量パーセント、リジンの添加量が30〜600マイクロ重量パーセント、スレオニンの添加量が25〜500マイクロ重量パーセントである1.の皮膚外用剤。
3．キシリトールの添加量が30〜2000マイクロ重量パーセントである1.の皮膚外用剤。
4．アミノ酸類のうちグリシン、ヒスチジン、セリン、バリン、チロシン、システイン、フェニルアラニン又はそれらの塩類の少なくとも一種を含む1.〜3.の皮膚外用剤。
5. ビタミンB類を含有する1.〜４.の皮膚外用剤。
6.ビタミンB類がビタミンB1またはビタミンB6である５.の皮膚外用剤。
7.ヒアルロン酸またはその塩を含有する1.〜6.の皮膚外用剤。
8.皮膚外用剤が化粧品または医薬部外品である7.の皮膚外用剤。 The above objects were achieved by the following items 1 to 8.
1． A skin external preparation containing at least arginine, aspartic acid, isoleucine, leucine, lysine, threonine or salts thereof among amino acids, and containing xylitol.
2． Regarding the addition amount of amino acids or their salts, the addition amount of arginine is 20 to 400 microweight percent, the addition amount of aspartic acid is 3 to 60 microweight percent, the addition amount of isoleucine is 30 to 600 microweight percent, the addition of leucine 1. An external preparation for skin having an amount of 30 to 600 microweight percent, an addition amount of lysine of 30 to 600 microweight percent, and an addition amount of threonine of 25 to 500 microweight percent.
3． 1. An external preparation for skin, wherein the amount of xylitol added is 30 to 2000 microweight percent.
Four. 1. The skin external preparation of 1. to 3. containing at least one of glycine, histidine, serine, valine, tyrosine, cysteine, phenylalanine or salts thereof among amino acids.
5. An external preparation for skin according to 1 to 4 containing vitamin B.
6. The topical skin preparation of 5. wherein the vitamin B is vitamin B1 or vitamin B6.
7. An external preparation for skin according to 1. to 6, containing hyaluronic acid or a salt thereof.
8. The external preparation for skin according to 7., wherein the external preparation for skin is cosmetic or quasi-drug.

本発明によれば保湿作用や細胞賦活作用を有し、浸透性の高い、変色などの劣化が少なく安定な皮膚外用剤が提供できる。   ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, it has a moisturizing effect | action and a cell activation effect | action, and can provide a stable skin external preparation with high permeability and little deterioration such as discoloration.

本発明で必須として用いられるアミノ酸は、アルギニンとアスパラギン酸とイソロイシンとロイシンとリジンとスレオニンであり、光学活性体でもラセミ体でもよいが、すべてL体が特に好ましい。
本発明で必須として用いられるアミノ酸の添加量について詳細に説明する。
アルギニンの添加量は20〜400マイクロ重量パーセントが好ましく、40〜200マイクロ重量パーセントがさらに好ましく、60〜120マイクロ重量パーセントがもっとも好ましい。
アスパラギン酸の添加量は3〜60マイクロ重量パーセントが好ましく、8〜30マイクロ重量パーセントがさらに好ましく、12〜20マイクロ重量パーセントがもっとも好ましい。
イソロイシンの添加量は30〜600マイクロ重量パーセントが好ましく、50〜300マイクロ重量パーセントがさらに好ましく、80〜200マイクロ重量パーセントがもっとも好ましい。 The amino acids used as essential in the present invention are arginine, aspartic acid, isoleucine, leucine, lysine and threonine, which may be optically active or racemic, but all L are particularly preferred.
The amount of amino acids added as essential in the present invention will be described in detail.
The amount of arginine added is preferably 20 to 400 microweight percent, more preferably 40 to 200 microweight percent, and most preferably 60 to 120 microweight percent.
The amount of aspartic acid added is preferably 3 to 60 micro weight percent, more preferably 8 to 30 micro weight percent, and most preferably 12 to 20 micro weight percent.
The amount of isoleucine added is preferably 30 to 600 microweight percent, more preferably 50 to 300 microweight percent, and most preferably 80 to 200 microweight percent.

ロイシンの添加量は30〜600マイクロ重量パーセントが好ましく、50〜300マイクロ重量パーセントがさらに好ましく、80〜200マイクロ重量パーセントがもっとも好ましい。
リジンの添加量は30〜600マイクロ重量パーセントが好ましく、50〜300マイクロ重量パーセントがさらに好ましく、80〜200マイクロ重量パーセントがもっとも好ましい。
スレオニンの添加量は25〜250マイクロ重量パーセントが好ましく、40〜150マイクロ重量パーセントがさらに好ましく60〜120マイクロ重量パーセントがもっとも好ましい。 The amount of leucine added is preferably 30 to 600 microweight percent, more preferably 50 to 300 microweight percent, and most preferably 80 to 200 microweight percent.
The amount of lysine added is preferably 30 to 600 microweight percent, more preferably 50 to 300 microweight percent, and most preferably 80 to 200 microweight percent.
The amount of threonine added is preferably 25 to 250 micro weight percent, more preferably 40 to 150 micro weight percent, and most preferably 60 to 120 micro weight percent.

アミノ酸組成物を皮膚外用剤として用いる場合、メイラード反応を避けるためにトレハロースを添加する方法が知られている（特開平6-279227）。しかし、トレハロースでは、容器内や皮膚上で細菌が生殖しやすく、該外用剤を安定に保持したり、皮膚表面を正常に保つために大量の抗菌剤が必要になるなどの問題があった。アミノ酸組成物の皮膚浸透性を向上し、かつ、保湿効果を与える添加剤を種々検討した結果、多価アルコールのうち、キシリトールがアミノ酸の皮膚浸透性と保湿性と安定性のすべてを満たすことがわかった。   In the case of using an amino acid composition as an external preparation for skin, a method of adding trehalose to avoid Maillard reaction is known (Japanese Patent Laid-Open No. 6-279227). However, trehalose has a problem that bacteria easily reproduce in the container and on the skin, and the external preparation is stably maintained, and a large amount of antibacterial agent is required to keep the skin surface normal. As a result of various investigations on additives that improve the skin permeability of amino acid compositions and provide a moisturizing effect, it was found that xylitol among polyhydric alcohols satisfies all of the skin permeability, moisture retention and stability of amino acids. all right.

本発明で用いられるキシリトールは通常、α−D−キシロースを還元して得られるが、キシロース源およびその還元法について特に制限はない。キシリトールの添加量は0.1〜10ミリ重量パーセントが好ましく、0.3〜6ミリ重量パーセントがさらに好ましく、0.5〜3ミリ重量パーセントがもっとも好ましい。   The xylitol used in the present invention is usually obtained by reducing α-D-xylose, but the xylose source and its reduction method are not particularly limited. The amount of xylitol added is preferably 0.1 to 10 milliweight percent, more preferably 0.3 to 6 milliweight percent, and most preferably 0.5 to 3 milliweight percent.

次に本発明で必須のアミノ酸にさらに添加して用いられるアミノ酸について説明する。さらに添加して用いられるアミノ酸はグリシン、ヒスチジン、セリン、バリン、チロシン、システイン、フェニルアラニンで光学活性体でもラセミ体でもよいが、すべてL体が特に好ましい。これらのアミノ酸は少なくとも一種類以上が添加されることが好ましいが、三種類以上が添加されることがさらに好ましく、八種類すべてが添加されることがもっとも好ましい。   Next, amino acids used in addition to the essential amino acids in the present invention will be described. Furthermore, the amino acids used by addition are glycine, histidine, serine, valine, tyrosine, cysteine, and phenylalanine, which may be optically active or racemic, but all of them are particularly preferred. At least one or more of these amino acids are preferably added, but more preferably three or more are added, and most preferably all eight are added.

次に本発明でさらに添加して用いられるアミノ酸の添加量について説明する。
グリシンの添加量は6〜120マイクロ重量パーセントが好ましく、16〜60マイクロ重量パーセントがさらに好ましく、20〜40マイクロ重量パーセントがもっとも好ましい。
ヒスチジンの添加量は8〜160マイクロ重量パーセントが好ましく、20〜90マイクロ重量パーセントがさらに好ましく、30〜60マイクロ重量パーセントがもっとも好ましい。
セリンの添加量は8〜160マイクロ重量パーセントが好ましく、20〜90マイクロ重量パーセントがさらに好ましく、30〜60マイクロ重量パーセントがもっとも好ましい。
スレオニンの添加量は30〜500マイクロ重量パーセントが好ましく、50〜200マイクロ重量パーセントがさらに好ましく、70〜150マイクロ重量パーセントがもっとも好ましい。
バリンの添加量は30〜500マイクロ重量パーセントが好ましく、50〜200マイクロ重量パーセントがさらに好ましく70〜150マイクロ重量パーセントがもっとも好ましい。
チロシンの添加量は0.08〜1.6マイクロ重量パーセントが好ましく、0.2〜0.9マイクロ重量パーセントがさらに好ましく0.3〜0.6マイクロ重量パーセントがもっとも好ましい。
システインの添加量は15〜300マイクロ重量パーセントが好ましく、30〜150マイクロ重量パーセントがさらに好ましく、40〜80マイクロ重量パーセントがもっとも好ましい。
フェニルアラニンの添加量は0.12〜2.4マイクロ重量パーセントが好ましく、0.2〜1.5マイクロ重量パーセントがさらに好ましく、0.3-1.0マイクロ重量パーセントがもっとも好ましい。 Next, the amount of amino acid added and used in the present invention will be described.
The amount of glycine added is preferably 6 to 120 microweight percent, more preferably 16 to 60 microweight percent, and most preferably 20 to 40 microweight percent.
The amount of histidine added is preferably 8 to 160 micro weight percent, more preferably 20 to 90 micro weight percent, and most preferably 30 to 60 micro weight percent.
The amount of serine added is preferably 8 to 160 micro weight percent, more preferably 20 to 90 micro weight percent, and most preferably 30 to 60 micro weight percent.
The amount of threonine added is preferably 30 to 500 microweight percent, more preferably 50 to 200 microweight percent, and most preferably 70 to 150 microweight percent.
The amount of valine added is preferably 30 to 500 micro weight percent, more preferably 50 to 200 micro weight percent, and most preferably 70 to 150 micro weight percent.
The amount of tyrosine added is preferably 0.08 to 1.6 microweight percent, more preferably 0.2 to 0.9 microweight percent, and most preferably 0.3 to 0.6 microweight percent.
The amount of cysteine added is preferably 15 to 300 micro weight percent, more preferably 30 to 150 micro weight percent, and most preferably 40 to 80 micro weight percent.
The amount of phenylalanine added is preferably 0.12-2.4 microweight percent, more preferably 0.2-1.5 microweight percent, and most preferably 0.3-1.0 microweight percent.

ビタミン類はその助酵素活性から種々の皮膚外用剤に用いられてきたが、本発明の皮膚外用剤と組み合わせた場合、ビタミンB群に属するビタミン類が特に好ましい。本発明で用いられるビタミンB類は具体的にはビタミンB1、ビタミンB2、ビタミンB3、ビタミンB4、ビタミンB5、ビタミンB6、ビタミンB12、ビタミンB13、ビタミンB15、ビタミンB17、ビタミンBT、ビタミンBx、ビタミンBcであり、糖の代謝に関わるビタミンB1と脂質の代謝に関わるビタミンB2とタンパクの代謝に関わるビタミンB6が好ましく、ビタミンB1とビタミンB6がさらに好ましい。
本発明で用いられるビタミンB類の添加量は0.8〜16マイクロ重量パーセントが好ましく、2〜9マイクロ重量パーセントがさらに好ましく、3-6マイクロ重量パーセントがもっとも好ましい。 Vitamins have been used in various skin external preparations due to their coenzyme activity, but vitamins belonging to the vitamin B group are particularly preferred when combined with the skin external preparation of the present invention. Vitamin Bs used in the present invention are specifically vitamin B1, vitamin B2, vitamin B3, vitamin B4, vitamin B5, vitamin B6, vitamin B12, vitamin B13, vitamin B15, vitamin B17, vitamin BT, vitamin Bx, vitamin Bc, vitamin B1 involved in sugar metabolism, vitamin B2 involved in lipid metabolism, and vitamin B6 involved in protein metabolism are preferred, and vitamin B1 and vitamin B6 are more preferred.
The amount of vitamin B to be used in the present invention is preferably 0.8 to 16 microweight percent, more preferably 2 to 9 microweight percent, and most preferably 3 to 6 microweight percent.

本発明において、皮膚の弾力性を保つためには、ヒアルロン酸を加えることが特に好ましく、そのヒアルロン酸はナトリウム塩でもカリウム塩でもよく、フリーの酸でもよい。本発明の皮膚外用剤が化粧品の場合、ヒアルロン酸の添加は特に好ましい。皮膚外用剤に用いられるヒアルロン酸の添加量は150〜3000マイクロ重量パーセントが好ましく、300〜1500マイクロ重量パーセントがさらに好ましく、400〜800マイクロ重量パーセントがもっとも好ましい。
本発明の皮膚外用剤には、種々の薬効剤を添加して併用することができる。そのような薬効剤は、例えば、活性酸素除去剤、抗酸化剤、細胞賦活剤、抗炎症剤、チロシナーゼ活性阻害剤、UV吸収剤及び保湿剤である。具体的な薬効剤としては、それぞれ以下に示すものが挙げられるが、無論、それらに限定されることは無い。 In the present invention, it is particularly preferable to add hyaluronic acid in order to maintain skin elasticity. The hyaluronic acid may be a sodium salt or a potassium salt, or may be a free acid. When the skin external preparation of the present invention is a cosmetic, addition of hyaluronic acid is particularly preferable. The amount of hyaluronic acid used in the external preparation for skin is preferably 150 to 3000 microweight percent, more preferably 300 to 1500 microweight percent, and most preferably 400 to 800 microweight percent.
The skin external preparation of the present invention can be used in combination with various medicinal agents. Such medicinal agents are, for example, active oxygen scavengers, antioxidants, cell activators, anti-inflammatory agents, tyrosinase activity inhibitors, UV absorbers and humectants. Specific examples of the medicinal agent include those shown below, but of course not limited thereto.

本発明に使用できる活性酸素除去剤もしくは抗酸化剤は、特に制限が無いが、化学合成により得られたものよりも、天然物から抽出または精製されたものの方が好ましい。
活性酸素除去剤としては、例えば、β-カロチン、α-カロチン、リコピン、ルテイン、アスタキサンチン、カプサンチン、フコキサンチン、ヘテロキサンチン、ロロキサンチン、ルテオキサンチン、リコフィル、リコキサンチン、ネオクロム、ネオキサンチン、ロドピン、ロドピナール、ロドピノール、ロドビブリン、トロリキサンチン、キサントフィル、ゼアキサンチンなどのカロチノイド類、スーパーオキシドディスムターゼ、マンニトール、ルチン及びその誘導体、ビリルビン、コレステロール、トリプトファン、ヒスチジン、クエルセチン、クエルシトリン、カテキン、カテキン誘導体、没食子酸及びその誘導体、グルタチオン及びその誘導体並びにそれらの塩、オウゴン抽出物、イチョウ抽出物、ケイケットウ抽出物、サンザシ抽出物、マイカイカ抽出物、ユキノシタ抽出物、メリッサ抽出物、ゲンノショウコ抽出物、ボタンピ抽出物、パセリ抽出物、トルメンチラ抽出物、羅漢果抽出物、ヤシャジツ抽出物及びジコッピ抽出物等のフラボノイドを含む植物抽出物等が挙げられる。 The active oxygen scavenger or antioxidant that can be used in the present invention is not particularly limited, but is preferably extracted or purified from natural products rather than those obtained by chemical synthesis.
Examples of the active oxygen scavenger include β-carotene, α-carotene, lycopene, lutein, astaxanthin, capsanthin, fucoxanthin, heteroxanthine, loroxanthin, luteoxanthine, lycophy, lycoxanthin, neochrome, neoxanthine, rhodopine, rhodopinal. , Rhodopinol, rhodovibrin, trolixanthine, xanthophyll, zeaxanthin and other carotenoids, superoxide dismutase, mannitol, rutin and derivatives thereof, bilirubin, cholesterol, tryptophan, histidine, quercetin, quercitrin, catechin, catechin derivatives, gallic acid and derivatives thereof , Glutathione and derivatives thereof, and salts thereof, hornon extract, ginkgo biloba extract, keiketto extract, hawthorn extract , Plant extracts containing flavonoids, such as Mikaika extract, Yukinosita extract, Melissa extract, Gennoshoco extract, button pi extract, parsley extract, tormentilla extract, Rakan fruit extract, Yashajitsu extract and Zicopi extract Can be mentioned.

抗酸化剤としては、例えば、パルミチン酸レチノール、酢酸レチノール等のレチノール及びその誘導体、レチナール及びその誘導体、デヒドロレチナール等のビタミンＡ類；チアミン塩酸塩、チアミン硫酸塩等のチアミン類、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、ピリドキシンジオクタノエート等のピリドキシン類、フラビンアデニンヌクレオチド、シアノコバラミン、葉酸類、ニコチン酸アミド、ニコチン酸ベンジル等のニコチン酸類、パントテン酸カルシウム、Ｄ−パントテニルアルコール、パントテニルエチルエーテル、アセチルパントテニルエチルエーテル等のパントテン酸類、コリン、イノシトール類等のビタミンＢ類；Ｌ−アスコルビン酸、パルミチン酸Ｌ−アスコルビル、ジパルミチン酸Ｌ−アスコルビル、イソパルミチン酸Ｌ−アスコルビル、ジイソパルミチン酸Ｌ−アスコルビル、テトライソパルミチン酸Ｌ−アスコルビル、ステアリン酸Ｌ−アスコルビル、ジステアリン酸Ｌ−アスコルビル、イソステアリン酸Ｌ−アスコルビル、ジイソステアリン酸Ｌ−アスコルビル、ミリスチン酸Ｌ−アスコルビル、ジミリスチン酸Ｌ−アスコルビル、イソミリスチン酸Ｌ−アスコルビル、ジイソミリスチン酸Ｌ−アスコルビル、オレイン酸Ｌ−アスコルビル、ジオレイン酸Ｌ−アスコルビル、2−エチルヘキサン酸Ｌ−アスコルビル、Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステルカリウム、Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム、Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステルカルシウム、Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステルアルミニウム、Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステルナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステルカリウム、Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステルマグネシウム、Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステルカルシウム、Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステルアルミニウム、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸カリウム、Ｌ−アスコルビン酸マグネシウム、Ｌ−アスコルビン酸カルシウム、Ｌ−アスコルビン酸アルミニウム等のアスコルビン酸及びその誘導体並びにそれらの塩等のビタミンＣ類；エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、ジヒドロキシスタナール等のビタミンＤ類； ｄｌ−α（β,γ）−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、ニコチン酸−ｄｌ−α−トコフェロール、リノール酸−ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロール等トコフェロール及びその誘導体並びにそれらの塩、ユビキノン類等のビタミンＥ類、ジブチルヒドロキシトルエン及びブチルヒドロキシアニソール等が挙げられる。   Antioxidants include, for example, retinol and its derivatives such as retinol palmitate and retinol acetate, retinal and its derivatives, vitamin A such as dehydroretinal; thiamines such as thiamine hydrochloride and thiamine sulfate, riboflavin, pyridoxine hydrochloride , Pyridoxines such as pyridoxine dioctanoate, flavin adenine nucleotide, cyanocobalamin, folic acid, nicotinic acid amide, nicotinic acid such as benzyl nicotinate, calcium pantothenate, D-pantothenyl alcohol, pantothenyl ethyl ether, acetyl pantothenyl Pantothenic acids such as ethyl ether, vitamin B such as choline and inositol; L-ascorbic acid, L-ascorbyl palmitate, L-ascorbyl dipalmitate, isopalmitic acid L Ascorbyl, L-ascorbyl diisopalmitate, L-ascorbyl tetraisopalmitate, L-ascorbyl stearate, L-ascorbyl distearate, L-ascorbyl isostearate, L-ascorbyl diisostearate, L-ascorbyl myristate, dimyristin L-ascorbyl acid, L-ascorbyl isomyristate, L-ascorbyl diisomyristate, L-ascorbyl oleate, L-ascorbyl dioleate, L-ascorbyl 2-ethylhexanoate, sodium L-ascorbate phosphate, L-ascorbic acid phosphate potassium, L-ascorbic acid phosphate magnesium, L-ascorbic acid phosphate calcium, L-ascorbic acid phosphate aluminum , Sodium L-ascorbate sulfate, potassium L-ascorbate sulfate, magnesium L-ascorbate sulfate, calcium L-ascorbate sulfate, aluminum L-ascorbate sulfate, sodium L-ascorbate, L- Vitamin C such as ascorbic acid and its derivatives such as potassium ascorbate, magnesium L-ascorbate, calcium L-ascorbate, aluminum L-ascorbate, and their salts; ergocalciferol, cholecalciferol, dihydroxystanal, etc. Dl-α (β, γ) -tocopherol, dl-α-tocopherol acetate, nicotinic acid-dl-α-tocopherol, linoleic acid-dl-α-tocopherol, succinic acid d Examples include tocopherols such as l-α-tocopherol and derivatives thereof, salts thereof, vitamin E such as ubiquinones, dibutylhydroxytoluene and butylhydroxyanisole.

上記活性酸素除去剤、抗酸化剤のうち、好ましいものとしては、マンニトール、ベータカロチン、アスタキサンチン、ルチン及びその誘導体、イチョウ抽出物、オウゴン抽出物、ケイケットウ抽出物、ユキノシタ抽出物、メリッサ抽出物、ゲンノショウコ抽出物、エイジツ抽出物、ビタミンＣ類及びそれらの誘導体並びにそれらの塩、ビタミンＥ及びその誘導体並びにそれらの塩が挙げられ、さらに好ましいものとしてはベータカロチン、アスタキサンチン、イチョウ抽出物、ビタミンＣ類及びそれらの誘導体並びにそれらの塩、ビタミンＥ及びその誘導体ならびにそれらの塩が挙げられる。   Among the above active oxygen scavengers and antioxidants, preferred are mannitol, beta carotene, astaxanthin, rutin and derivatives thereof, ginkgo biloba extract, oxon extract, keiketou extract, saxifrage extract, melissa extract, gennoshoco Extracts, Ages extract, vitamins C and their derivatives and salts thereof, vitamin E and its derivatives and salts thereof, and more preferable are beta carotene, astaxanthin, ginkgo extract, vitamins C and Their derivatives and their salts, vitamin E and its derivatives and their salts.

本発明の皮膚外用剤中における活性酸素除去剤もしくは抗酸化剤の濃度は、好ましくは０．００００１〜５０重量％であり、より好ましくは０．０００１〜３０重量％である。但し、植物抽出物を用いる場合には、乾燥固形分が上記の範囲内であれば問題ない。また、活性酸素除去剤もしくは抗酸化剤は一種又は二種以上組み合わせて用いることができる。   The concentration of the active oxygen removing agent or antioxidant in the external preparation for skin of the present invention is preferably 0.00001 to 50% by weight, more preferably 0.0001 to 30% by weight. However, when using a plant extract, there is no problem as long as the dry solid content is within the above range. Further, the active oxygen scavenger or the antioxidant can be used alone or in combination of two or more.

（細胞賦活剤）
細胞賦活剤としては、例えば、デオキシリボ核酸及びその塩、アデノシン三リン酸、アデノシン一リン酸などのアデニル酸誘導体及びそれらの塩、リボ核酸及びその塩、グアニン、キサンチン及びそれらの誘導体並びにそれらの塩などの核酸関連物質；血清除蛋白抽出物、脾臓抽出物、胎盤抽出物、鶏冠抽出物、ローヤルゼリーなどの動物由来の抽出物；酵母抽出物、乳酸発酵抽出物、ビフィズス菌抽出物、霊芝抽出物などの微生物由来の抽出物；ニンジン抽出物、センブリ抽出物、ローズマリー抽出物、オウバク抽出物、ニンニク抽出物、ヒノキチオール、セファランチンなどの植物由来の抽出物；α−又はγ−リノレイン酸、エイコサペンタエン酸及びそれらの誘導体、コハク酸及びその誘導体並びにそれらの塩、エストラジオール及びその誘導体並びにそれらの塩、乳酸、グリコール酸、クエン酸、リンゴ酸、サリチル酸などのα−ヒドロキシ酸及びそれらの誘導体並びにそれらの塩等を挙げることができる。 (Cell activator)
Examples of the cell activator include adenylate derivatives such as deoxyribonucleic acid and salts thereof, adenosine triphosphate and adenosine monophosphate and salts thereof, ribonucleic acid and salts thereof, guanine, xanthine and derivatives thereof and salts thereof. Nucleic acid-related substances such as serum deproteinized extract, spleen extract, placenta extract, chicken crown extract, royal jelly extract, etc .; yeast extract, lactic acid fermentation extract, bifidobacteria extract, ganoderma extract Extracts derived from microorganisms such as foods; extracts derived from plants such as carrot extract, assembly extract, rosemary extract, agaric extract, garlic extract, hinokitiol, cephalanthin; α- or γ-linolenic acid, Eicosapentaenoic acid and their derivatives, succinic acid and its derivatives and their salts, estradiol and its derivatives And α-hydroxy acids such as lactic acid, glycolic acid, citric acid, malic acid, salicylic acid, and derivatives thereof, and salts thereof.

これら細胞賦活剤のうち、特に好ましいものとしては、デオキシリボ核酸及びその塩、アデノシン三リン酸及びその塩、血清除蛋白抽出物、胎盤抽出物、酵母抽出物、乳酸発酵抽出物、ニンジン抽出物、ヒノキチオール、コハク酸及びその誘導体並びにそれらの塩が挙げられる。   Among these cell activators, particularly preferred are deoxyribonucleic acid and its salt, adenosine triphosphate and its salt, serum deproteinized extract, placental extract, yeast extract, lactic acid fermentation extract, carrot extract, Hinokitiol, succinic acid and its derivatives and their salts.

本発明の皮膚外用剤中における細胞賦活剤の濃度は、好ましくは０．０００１〜５重量％であり、より好ましくは０．００１〜3重量％である。但し、植物抽出物を用いる場合には、乾燥固形分が上記の範囲内であれば問題ない。また、細胞賦活剤は一種又は二種以上組み合わせて用いることができる。   The concentration of the cell activator in the external preparation for skin of the present invention is preferably 0.0001 to 5% by weight, more preferably 0.001 to 3% by weight. However, when using a plant extract, there is no problem as long as the dry solid content is within the above range. Moreover, a cell activator can be used 1 type or in combination of 2 or more types.

（抗炎症剤）
抗炎症剤としては、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、メフェナム酸、フェニルブタゾン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、アラントイン、グアイアズレン及びそれらの誘導体並びにそれらの塩、ε−アミノカプロン酸、酸化亜鉛、ジクロフェナクナトリウム、アロエ抽出物、サルビア抽出物、アルニカ抽出物、カミツレ抽出物、シラカバ抽出物、オトギリソウ抽出物、ユーカリ抽出物、ムクロジ抽出物等が挙げられる。 (Anti-inflammatory agent)
Anti-inflammatory agents include glycyrrhizic acid, glycyrrhetinic acid, mefenamic acid, phenylbutazone, indomethacin, ibuprofen, ketoprofen, allantoin, guaiazulene and their derivatives and their salts, ε-aminocaproic acid, zinc oxide, diclofenac sodium, aloe extraction Products, salvia extract, arnica extract, chamomile extract, birch extract, hypericum extract, eucalyptus extract, mukuroji extract and the like.

これらの抗炎症剤のうち、特に好ましいものは、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、グアイアズレン及びそれらの誘導体並びにそれらの塩、ε−アミノカプロン酸、アロエ抽出物、カミツレ抽出物である。   Among these anti-inflammatory agents, particularly preferred are glycyrrhizic acid, glycyrrhetinic acid, guaiazulene and derivatives thereof, and salts thereof, ε-aminocaproic acid, aloe extract, chamomile extract.

抗炎症剤の濃度は、組成物中に、一般には０.０００１〜1％、好ましくは０.０１〜0.5％である。但し、植物抽出物を用いる場合には、乾燥固形分が上記の範囲内であれば問題ない。 また、抗炎症剤はそれぞれ一種又は二種以上を組合せて用いることができる。   The concentration of the anti-inflammatory agent is generally 0.0001 to 1%, preferably 0.01 to 0.5% in the composition. However, when using a plant extract, there is no problem as long as the dry solid content is within the above range. The anti-inflammatory agents can be used alone or in combination of two or more.

（チロシナーゼ活性阻害剤）
チロシナーゼ活性阻害剤としては、システイン及びその誘導体（例えばＮ,Ｎ'−ジアセチルシスチンジメチル等）並びにその塩、センプクカ抽出物、ケイケットウ抽出物、サンペンズ抽出物、ソウハクヒ抽出物、トウキ抽出物、イブキトラノオ抽出物、クララ抽出物、サンザシ抽出物、シラユリ抽出物、ホップ抽出物、ノイバラ抽出物、ヨクイニン抽出物等が挙げられる。
チロシナーゼ活性阻害剤の濃度は、０.０００１〜2%が好ましく、特に０.００１〜0.５％が好ましい。 但し、植物抽出物を用いる場合には、乾燥固形分が上記の範囲内であれば問題ない。 なお、これらは、一種又は二種以上を組合わせて用いることができる。 (Tyrosinase activity inhibitor)
Examples of tyrosinase activity inhibitors include cysteine and derivatives thereof (for example, N, N′-diacetylcystine dimethyl, etc.) and salts thereof, Sempukuka extract, keiketto extract, sunpens extract, Sohakuhi extract, Toki extract, Ibukitorano extract Products, Clara extract, hawthorn extract, white lily extract, hop extract, Neubara extract, Yokuinin extract and the like.
The concentration of the tyrosinase activity inhibitor is preferably 0.0001 to 2%, particularly preferably 0.001 to 0.5%. However, when using a plant extract, there is no problem as long as the dry solid content is within the above range. In addition, these can be used 1 type or in combination of 2 or more types.

（保湿剤）
保湿剤としては、尿素など合成化合物はもちろんのこと、天然保湿因子として知られているアミノ酸類、ピロリドンカルボン酸、乳酸塩などの低分子化合物を用いることができる。また、皮膚の構成成分であり、従来から化粧料に配合されているムコ多糖類及び／又はタンパク質が利用できる。 (Humectant)
As the humectant, not only synthetic compounds such as urea, but also low molecular weight compounds such as amino acids known as natural moisturizing factors, pyrrolidone carboxylic acid and lactate can be used. In addition, mucopolysaccharides and / or proteins that are constituents of the skin and are conventionally blended in cosmetics can be used.

このうち、アミノ酸としては、「新有用性化粧品の開発」鈴木正人/監修、シーエムシー出版、2004年9月発行、16頁から19頁に記載のアミノ酸が挙げられる。
また、ムコ多糖類としては、例えばヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ヘパラン硫酸、ヘパリン及びケラタン硫酸並びにこれらの塩類が挙げられ、特にヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸及びこれらの塩類を好適に用いることができる。
また、タンパク質としては、例えばコラーゲン、エラスチン、ケラチン及びこれらの誘導体並びにその塩類を挙げることができ、特にコラーゲンが好ましい。これらの各成分は、その起源について特に制約はなく、動物由来、微生物由来、合成品のいずれであってもよい。 天然起源の場合の抽出方法、精製処理方法についても特に制約はない。 Among these, amino acids include those described in “Development of Newly Useful Cosmetics”, Masato Suzuki / Supervision, CMC Publishing, September 2004, pages 16-19.
Examples of the mucopolysaccharide include hyaluronic acid, chondroitin sulfate, dermatan sulfate, heparan sulfate, heparin and keratan sulfate, and salts thereof. Hyaluronic acid, chondroitin sulfate, and salts thereof can be preferably used. .
Examples of the protein include collagen, elastin, keratin and derivatives thereof, and salts thereof, and collagen is particularly preferable. There is no restriction | limiting in particular about the origin of each of these components, Any of animal origin, microorganism origin, and a synthetic product may be sufficient. There are no particular restrictions on the extraction method and the purification treatment method in the case of natural origin.

これら、保湿成分については、一種類でもよく、また、適宜、二種類以上を同時に添加して使用することができる。
更にまた、保湿剤配合量は、その成分の組み合わせによっても異なるが、一般には０.０００１〜５%が好ましく、０.００１〜３％がさらに好ましい。 These moisturizing components may be of one type, or two or more types can be added and used as appropriate.
Furthermore, the amount of the moisturizing agent varies depending on the combination of the components, but is generally preferably 0.0001 to 5%, more preferably 0.001 to 3%.

本発明のアミノ酸又はそれらの塩類からなるアミノ酸とビタミンBとキシリトールの組成物は、常法に従い、通常の外用組成物として知られる種々の形態の基剤に配合して調製することができる。すなわち、油剤（天然動植物油脂、半合成油脂、炭化水素油、高級脂肪酸、エステル油、シリコーン油、フッソ系油剤等）、ゲル化剤、金属セッケン、界面活性剤（アニオン性、カチオン性、両性、粉体（無機粉体、有機粉体、顔料等）、アルコール類（高級アルコール、多価アルコール、ステロール等）、水溶性高分子（動植物系、微生物系、合成系）、皮膜形成剤、樹脂、防腐剤、抗菌剤、香料、精油、塩類、水（精製水、温泉水及び深層水）、ＰＨ調整剤、清涼剤、肌あれ改善剤、血行促進剤、皮膚収斂剤、抗脂漏剤、アミノ酸類、核酸関連物質、酵素、ホルモン類、包接化合物、植物抽出物、動物及び微生物由来の抽出物、紫外線散乱剤等を添加することができる。   The amino acid, vitamin B and xylitol compositions comprising the amino acids of the present invention or salts thereof can be prepared by blending with various forms of bases known as ordinary external compositions according to conventional methods. That is, oil agents (natural animal and vegetable oils, semi-synthetic oils and fats, hydrocarbon oils, higher fatty acids, ester oils, silicone oils, fluorine-based oil agents, etc.), gelling agents, metal soaps, surfactants (anionic, cationic, amphoteric, Powders (inorganic powders, organic powders, pigments, etc.), alcohols (higher alcohols, polyhydric alcohols, sterols, etc.), water-soluble polymers (animal and vegetable systems, microbial systems, synthetic systems), film forming agents, resins, Preservatives, antibacterial agents, fragrances, essential oils, salts, water (purified water, hot spring water and deep water), pH adjusters, refreshing agents, skin roughness improvers, blood circulation promoters, skin astringents, antiseborrheic agents, amino acids , Nucleic acid-related substances, enzymes, hormones, inclusion compounds, plant extracts, animal and microbial extracts, UV scattering agents and the like can be added.

以下に、実施例に基づき、本発明を詳細に述べるが、本発明がこれらに限定されるものではないことは言うまでもない。   Hereinafter, the present invention will be described in detail based on examples, but it goes without saying that the present invention is not limited thereto.

実施例１（色調安定性試験）
表1、2の組成物を調製し、ガラス瓶に詰め、５０℃恒温槽中に保存したものの経時安定性を肉眼にて調べた。 Example 1 (color tone stability test)
The compositions shown in Tables 1 and 2 were prepared, packed in glass bottles and stored in a 50 ° C. constant temperature bath, and the temporal stability was examined with the naked eye.

評価方法は、次の３段階にて行った。
−：着色が見られない。
+ -：微着色。
＋：着色。 The evaluation method was performed in the following three stages.
-: Coloring is not seen.
+-: Slightly colored.
+: Coloring.

結果は表3のように、本発明のアミノ酸混合物とキシリトール組成物は、高濃度、長期においてもまったく着色を示さないことが確認された。これは、キシリトールがアルデヒド等価部分構造を有しないために、メイラード反応に由来する着色を起こさず、安定なものであるためである。一方、比較品（アミノ酸混合物と、グルコース又はトレハロース）は着色を示すことが確認された。   As a result, as shown in Table 3, it was confirmed that the amino acid mixture and the xylitol composition of the present invention showed no coloration even at a high concentration and for a long period of time. This is because xylitol does not have an aldehyde equivalent partial structure, and thus does not cause coloring due to the Maillard reaction and is stable. On the other hand, it was confirmed that the comparative product (amino acid mixture and glucose or trehalose) showed coloring.

実施例2（抗菌性試験）
まず、実施例1表1の組成物にメチルパラベン（みどり化学）を加え、表４の組成物を調製した。 Example 2 (antibacterial test)
First, methylparaben (Midori Kagaku) was added to the composition of Example 1 Table 1 to prepare the composition of Table 4.

試験菌として大腸菌（ＩＦＯ 3301）及び緑膿菌（ＩＩＤ Ｐ−1）を用い、これらの試験菌株をＳＣＤＬＰ培地（日本製薬）に接種し、37℃で18時間培養することにより、菌の前培養液を調製した。また、表４の組成物をＳＣＤＬＰ培地で5倍に希釈し、試験液を調製した。
上記のように調製した試験液49.5ｍｌと前培養液0.5ｍｌを200ｍｌの三角フラスコに加え、25℃で振とうし、24時間後の生菌数を平板塗抹法で測定した。測定結果から滅菌率を以下の式で求めた。
滅菌率（％）＝100-（48時間後の生菌数/初発菌数*100）（大きいほど抗菌性が強い）
滅菌性の結果を表５に示した。 E. coli (IFO 3301) and Pseudomonas aeruginosa (IID P-1) were used as test bacteria, and these test strains were inoculated into SCDLP medium (Nippon Pharmaceutical Co., Ltd.) and cultured at 37 ° C. for 18 hours to pre-culture the bacteria. A liquid was prepared. Moreover, the composition of Table 4 was diluted 5 times with the SCDLP medium to prepare a test solution.
49.5 ml of the test solution prepared as described above and 0.5 ml of the preculture solution were added to a 200 ml Erlenmeyer flask, shaken at 25 ° C., and the viable cell count after 24 hours was measured by a plate smearing method. The sterilization rate was calculated from the measurement result by the following formula.
Sterilization rate (%) = 100-(number of viable bacteria after 48 hours / number of initial bacteria * 100) (the larger the value, the stronger the antibacterial properties)
The sterilization results are shown in Table 5.

本発明組成物２−1で示されるようにパラベン非存在下ではまったく抗菌性を示さない。すなわち、キシリトールそれ自身は顕著な抗菌性を示さないが、パラベン添加時においては、キシリトールは添加剤としてグルコース及びトレハロースより優れた抗菌性を示した。   As shown by the composition 2-1 of the present invention, no antibacterial property is exhibited in the absence of paraben. That is, xylitol itself does not show a remarkable antibacterial property, but when paraben was added, xylitol showed an antibacterial property superior to glucose and trehalose as additives.

実施例3（皮膚透過性試験）
透過試験用皮膚
10-20週齢のマウス雄ヘアレスマウス（九動（株））の腹部皮膚を摘出し、皮下脂肪を除去して用いた。
皮膚透過試験
皮膚試料をKeshany-Chien型拡散セルに装着した。試験液（後述）をドナー相に1ml加え、その上部をパラフィルムで密閉した。レセプター相には0.01mol/lリン酸緩衝生理食塩水（和光純薬）を加えて攪拌し、32℃でインキューベートし、24時間後にHPLC法でアミノ酸量を定量し、透過率を計算した。
アミノ酸定量法
島津製作所のHPLCアミノ酸分析システム（Prominence）を用い、OPA（オルトフタルアルデヒド）を反応試薬に用いるポストカラム蛍光検出法によって定量した。 Example 3 (skin permeability test)
Permeation test skin
The abdominal skin of a 10-20 week old male male hairless mouse (Kudo Co., Ltd.) was removed and used after removing subcutaneous fat.
Skin Permeation Test Skin samples were mounted in a Keshany-Chien type diffusion cell. 1 ml of the test solution (described later) was added to the donor phase, and the upper part was sealed with parafilm. 0.01 mol / l phosphate buffered saline (Wako Pure Chemical Industries) was added to the receptor phase, stirred and incubated at 32 ° C. After 24 hours, the amount of amino acids was quantified by HPLC, and the permeability was calculated. .
Amino acid quantification method The HPLC amino acid analysis system (Prominence) of Shimadzu Corporation was used and quantified by the post-column fluorescence detection method using OPA (orthophthalaldehyde) as a reaction reagent.

試験液
20種類のアミノ酸（和光純薬:バリン、ロイシン、イソロイシン、アラニン、アルギニン、グルタミン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、プロリン、システイン、スレオニン、メチオニン、ヒスチジン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン、グリシン、セリン）をそれぞれ0.1重量%になる量と、1,3−ブチレングリコール（和光純薬）1重量%になる量と、添加物（和光純薬）としてキシリトール1重量%になる量と0.01mol/lリン酸緩衝生理食塩水（和光純薬）を混合し、試験液1を調製した。
キシリトールの代わりにそれぞれ、グルコース、トレハロース、グリセリン、ソルビトール、マンニトールを同様に混合し、試験液2,3,4,5,6を調製した。
試験液を前述の皮膚透過試験法で試験し、透過した全アミノ酸の透過率を測定した結果を表６に示した。 Test solution
20 amino acids (Wako Pure Chemicals: valine, leucine, isoleucine, alanine, arginine, glutamine, lysine, aspartic acid, glutamic acid, proline, cysteine, threonine, methionine, histidine, phenylalanine, tyrosine, tryptophan, asparagine, glycine, serine) 0.1% by weight, 1,3-butylene glycol (Wako Pure Chemical) 1% by weight, xylitol 1% by weight as additive (Wako Pure Chemical) and 0.01 mol / l phosphorus Acid buffered saline (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was mixed to prepare Test Solution 1.
In place of xylitol, glucose, trehalose, glycerin, sorbitol, and mannitol were mixed in the same manner to prepare test solutions 2, 3, 4, 5, and 6, respectively.
Table 6 shows the results obtained by testing the test solution by the above-described skin permeation test method and measuring the transmittance of all permeated amino acids.

本発明の添加物キシリトールが、グリセリン、ソルビトール、マンニトールなど他の多糖類より大きな透過促進効果を示し、かつ、グルコース、トレハロースの糖類より優れた透過促進効果を示した。
また、本発明の添加物がキシリトールの場合の各アミノ酸の透過率を表７に示した。 The additive xylitol of the present invention showed a greater permeation promoting effect than other polysaccharides such as glycerin, sorbitol and mannitol, and a permeation promoting effect superior to that of glucose and trehalose.
Table 7 shows the transmittance of each amino acid when the additive of the present invention is xylitol.

アルギニンとアスパラギン酸とイソロイシンとロイシンとリジンとスレオニンはキシリトール存在下、本試験条件で優れた皮膚透過性を示し、このことは、これらのアミノ酸をキシリトールとの相乗効果によって細胞内部へ浸透させられる可能性を示唆している。   Arginine, aspartic acid, isoleucine, leucine, lysine, and threonine show excellent skin permeability in the presence of xylitol under the test conditions, which allows these amino acids to penetrate into the cell through a synergistic effect with xylitol. Suggests sex.

実施例4（ヒト正常角化細胞増殖試験）
精製IV型コラーゲン-酢酸溶液の調製
以下のプロトコール（１）〜（１６）に従い、原料であるブタ眼球から精製高分子IV型コラーゲンを8ｍｇ得た。以下のプロトコールは4℃でおこなった。 Example 4 (Human normal keratinocyte proliferation test)
Preparation of Purified Type IV Collagen-Acetic Acid Solution According to the following protocols (1) to (16), 8 mg of purified high molecular type collagen IV was obtained from the raw pig eyeball. The following protocol was performed at 4 ° C.

（１）眼球からハサミを用いて角膜を除き、レンズを眼球内部より取り出す。
（２）レンズに付着する硝子体などの不溶部位をハサミなどで出来る限り取り除く。
（３）冷PBS（phosphate buffered saline）50mlにコンプリート プロテアーゼインヒビターカクテル1錠（ロシュ社）を加え溶解後、レンズカプセルを入れ、2時間攪拌する。
（４）遠心分離（2000g、10分、4℃）し、上清に存在する不要部位を除去する。
（５）沈殿をコンプリート プロテアーゼインヒビターカクテル半錠（ロシュ社）を溶解した0.5M酢酸25mlに懸濁する。
（６）ホモジナイザー（IKA）を用いて細かく破砕する。
（７）細かく破砕したレンズカプセルを３日間攪拌し、IV型コラーゲンの抽出をおこなう。
（８）遠心分離（2000g、10分、4℃）し、上清（酢酸可溶性コラーゲン）と沈殿を分離する。
（９）この攪拌による抽出と遠心分離をもう一度繰り返す。
（１０）遠心分離により得られた上清に終濃度1.7M になるように乳鉢で可能な限り結晶をすり潰した NaCl を添加する。
（１１）一晩攪拌しコラーゲンを沈殿させる。
（１２）遠心分離（5000g、30分、4℃）し、沈殿物を回収する。
（１３）沈殿物に0.5M酢酸を加え、十分に溶解する。
（１４）コラーゲン酸性水溶液を透析チューブ（三光純薬）に入れ、0.5M酢酸を用いて透析をおこなう。
（１５）さらに、2ｍM塩酸で透析をおこなう。
（１６）透析後のコラーゲン溶液を回収し、精製IV型コラーゲン溶液を得る。 (1) Remove the cornea from the eyeball using scissors and remove the lens from the inside of the eyeball.
(2) Remove insoluble parts such as vitreous adhering to the lens as much as possible with scissors.
(3) Add 1 tablet of complete protease inhibitor cocktail (Roche) to 50 ml of cold PBS (phosphate buffered saline), add the lens capsule, and stir for 2 hours.
(4) Centrifugation (2000 g, 10 minutes, 4 ° C.) to remove unnecessary sites present in the supernatant.
(5) The precipitate is suspended in 25 ml of 0.5 M acetic acid in which a complete protease inhibitor cocktail half tablet (Roche) is dissolved.
(6) Crush finely using a homogenizer (IKA).
(7) The finely crushed lens capsule is stirred for 3 days to extract type IV collagen.
(8) Centrifugation (2000 g, 10 minutes, 4 ° C.) to separate the supernatant (acetate-soluble collagen) and the precipitate.
(9) Repeat this agitation extraction and centrifugation once more.
(10) To the supernatant obtained by centrifugation, add NaCl with ground crystals as much as possible in a mortar to a final concentration of 1.7M.
(11) Stir overnight to precipitate collagen.
(12) Centrifugation (5000 g, 30 minutes, 4 ° C.) to collect the precipitate.
(13) Add 0.5M acetic acid to the precipitate and dissolve it sufficiently.
(14) The collagen acidic aqueous solution is put into a dialysis tube (Sanko Junyaku) and dialyzed using 0.5M acetic acid.
(15) Further, dialyze with 2 mM hydrochloric acid.
(16) Collect the collagen solution after dialysis to obtain a purified type IV collagen solution.

コラーゲン・フィルム上培養操作手順
1. 前述のIV型コラーゲン−酢酸溶液（1mg/ml）を滅菌した超純水で10倍に希釈して、48穴培養皿又はプレートに1平方センチ当たり50-100μl注ぐ。
2. 培養面全体に広がるように薄く引き延ばす。
3. クリーンベンチ内で培養皿又はプレートの蓋を開けて、25℃以下で乾燥させる。
4. 乾燥後、IV型コラーゲンフィルムから酸を除くため、培地で3回洗浄する。
5．ヒト正常角化細胞（三光純薬CC-2503-NZ）を1平方センチ当たり3500個播種する。
6. CO₂インキュベーターにIVコラーゲンプレートを入れ、培養を開始する。
7. ２日毎に培地を交換し、8日間培養する。 Collagen film culture procedure
1. Dilute the aforementioned type IV collagen-acetic acid solution (1 mg / ml) 10-fold with sterilized ultrapure water and pour 50-100 μl per square centimeter into a 48-well culture dish or plate.
2. Extend thinly to spread over the entire culture surface.
3. Open the lid of the culture dish or plate in a clean bench and dry at 25 ° C or lower.
4. After drying, wash with medium 3 times to remove acid from type IV collagen film.
Five. Seed 3500 normal keratinocytes (Sanko Junyaku CC-2503-NZ) per square centimeter.
6. Place IV collagen plate in CO ₂ incubator and start culturing.
7. Change medium every 2 days and incubate for 8 days.

皮膚細胞増殖試験
増殖試験はMTT Cell Growth Assay Kitを用いておこなった。
試薬A: MTT, (3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl tetrasodium bromide), 50 mg/vial.
試薬B: PBS pH 7.4, 15 mL
試薬C: Color development solution (isopropanol with 0.04 N HCl), 100 mL
試薬Aに試薬B 10mlを加えてよく混合する。
冷暗所で一晩静置する。
AB試薬を0.22μmのフィルターでろ過滅菌をおこなう。
AB試薬を1ｃｍ^２あたり30μl加えて、軽く混合する。
CO₂インキュベーターで4時間培養する。
培養後、培養上清をチューブに移す。
試薬Cを1ｃｍ^２あたり300μl加える。
混合後、培養上清を入れたチューブに移す。
1時間以内に吸光度（570nm）を測定する。 Skin cell proliferation test The proliferation test was performed using the MTT Cell Growth Assay Kit.
Reagent A: MTT, (3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -2,5-diphenyl tetrasodium bromide), 50 mg / vial.
Reagent B: PBS pH 7.4, 15 mL
Reagent C: Color development solution (isopropanol with 0.04 N HCl), 100 mL
Add 10 ml of reagent B to reagent A and mix well.
Leave in a cool dark place overnight.
Sterilize the AB reagent with a 0.22 μm filter.
Add 30 μl of AB reagent per cm ^{2 and} mix gently.
Incubate for 4 hours in a CO ₂ incubator.
After culture, the culture supernatant is transferred to a tube.
Add 300 μl of Reagent C per cm ² .
After mixing, transfer to a tube containing the culture supernatant.
Measure the absorbance (570 nm) within 1 hour.

試験培地
各添加物（和光純薬）を表８〜２１の濃度になるように、ブレットキットKGM-2培地（表皮角化細胞用増殖培地）三光純薬CC-1307-NZに添加して、試験培地とした。
なお、表１９の試験培地は公知の特開昭61-289016の実施例で示されたものと類似の組成である。 Test medium Each additive (Wako Pure Chemical Industries) was added to Bullet Kit KGM-2 Medium (Growth Medium for Epidermal Keratinocytes) Sanko Pure Chemical CC-1307-NZ so as to have the concentrations shown in Tables 8-21. The test medium was used.
The test medium shown in Table 19 has a composition similar to that shown in the known examples of JP-A 61-289016.

皮膚細胞増殖試験結果
無添加の際の吸光度を100とし、それに対する相対濃度を表２２、２３に示した。 Skin cell proliferation test results Absorbance at the time of no addition was defined as 100, and relative concentrations thereof were shown in Tables 22 and 23.

本発明組成物３−1はIV型コラーゲンプレート上のヒト表皮角化細胞の増殖を促進し、ビタミンB6とビタミンB1によってその効果が増進され（本発明組成物３−2）、さらに、いくつかのアミノ酸添加によって増進された（本発明組成物３−3）。
各アミノ酸の濃度による影響を本発明組成物３−4から３−13に示した。各アミノ酸について示した上限量で実質的に細胞増殖効果は飽和した。キシリトールの量は50μg/mlでは増殖効果がある（本発明組成物３−14）が、10μグラム/mlまで減少すると効果が失われ（比較組成物３−1）、ビタミンB類やアミノ酸類を添加しても増殖効果は無い（比較組成物３−1）。
本発明のアミノ酸を加えない場合、細胞増殖効果はまったく得られなかった（比較例３−3から３−8）。
公知のアミノ酸の組み合わせだけではヒト表皮細胞増殖効果は認められなかった（比較例３−9から３−11）。 The composition 3-1 of the present invention promotes the proliferation of human epidermal keratinocytes on the type IV collagen plate, and its effect is enhanced by vitamin B6 and vitamin B1 (the composition 3-2 of the present invention). (The composition 3-3 of the present invention).
The influence of the concentration of each amino acid is shown in Compositions 3-4 to 3-13 of the present invention. The cell growth effect was substantially saturated at the upper limit indicated for each amino acid. When the amount of xylitol is 50 μg / ml, there is a proliferation effect (composition 3-14 of the present invention), but when the amount is reduced to 10 μg / ml, the effect is lost (comparative composition 3-1), and vitamin Bs and amino acids are added. Even if it adds, there is no proliferation effect (comparative composition 3-1).
When the amino acid of the present invention was not added, no cell proliferation effect was obtained (Comparative Examples 3-3 to 3-8).
A human epidermal cell proliferation effect was not recognized only by a combination of known amino acids (Comparative Examples 3-9 to 3-11).

（化粧品試験）
参考例1
以下の組成でスキンケアローションを試作した。
以下の表２４の濃度になるように各成分を70℃で混合し、水溶液とした後、室温に冷却した。 (Cosmetics test)
Reference example 1
A skin care lotion was made with the following composition.
Each component was mixed at 70 ° C. so as to have the concentrations shown in Table 24 below to form an aqueous solution, and then cooled to room temperature.

参考例2
以下の組成でスキンケア用乳剤を試作した。
A液
表２５の組成になるように各成分を70℃で混合し、水溶液とした。 Reference example 2
A skin care emulsion was prepared with the following composition.
A liquid Each component was mixed at 70 degreeC so that it might become a composition of Table 25, and it was set as the aqueous solution.

B液
表２６の組成比になるように各成分を70℃で混合した。 B liquid Each component was mixed at 70 degreeC so that it might become a composition ratio of Table 26. FIG.

製法
A液65mlとB液15gを70℃で混合し、キサンタンガム（2%水溶液）20mlを加えて、均一になるまで70℃で混合した。その後、室温に冷却した。 Manufacturing method
65 ml of liquid A and 15 g of liquid B were mixed at 70 ° C., 20 ml of xanthan gum (2% aqueous solution) was added, and the mixture was mixed at 70 ° C. until uniform. Then, it cooled to room temperature.

参考例3
以下の組成でスキンケア用クリームを試作した。
A液
表２７の組成になるように各成分を70℃で混合し、水溶液とした。 Reference Example 3
A skin care cream was prototyped with the following composition.
A liquid Each component was mixed at 70 degreeC so that it might become a composition of Table 27, and it was set as the aqueous solution.

B液
表２８の組成比になるように各成分を70℃で混合した。 B liquid Each component was mixed at 70 degreeC so that it might become the composition ratio of Table 28. FIG.

製法
A液51mlとB液40gを70℃で混合し、トリエタノールアミン1.0gを加えて、乳化均一になるまで70℃で混合した。その後、室温に冷却した。 Manufacturing method
51 ml of liquid A and 40 g of liquid B were mixed at 70 ° C., 1.0 g of triethanolamine was added, and the mixture was mixed at 70 ° C. until uniform emulsification. Then, it cooled to room temperature.

実施例４
スキンケアローション
評価方法
被験パネル
年齢27−35歳の健常女性10人で、平均年齢31.4歳
場所
温度約24℃、湿度約55パーセントの室内。
評価方法
洗浄後の前腕内側の無作為な位置に塗布し、使用感（官能感）を試験
官能試験結果を次の基準で点数化した。 Example 4
Skin Care Lotion Evaluation Method Test Panel 10 healthy women aged 27-35 years, average age 31.4 years Location Room with a temperature of about 24 ° C and humidity of about 55 percent.
Evaluation method It apply | coated to the random position inside the forearm after washing | cleaning, and test | use feeling (sensory feeling) was scored on the basis of the following sensory test results.

4 とてもよく感じられる
3 まあ、よく感じられる
2 あまり感じられない
1 感じられない 4 Feels very well
3 Well felt well
2 I don't feel much
1 I can't feel

そして、10人のパネラーの評価点の平均を求め、以下のようにランク付けした。
A 3.2以上
B 2.7以上3.2未満
C 2.2以上2.7未満
D 1.7以上2.2未満
E 1.7未満 Then, the average evaluation score of 10 panelists was obtained and ranked as follows.
A 3.2 or higher
B 2.7 to less than 3.2
C 2.2 to less than 2.7
D 1.7 or more and less than 2.2
E Less than 1.7

スキンケアローション
表２４の組成を本発明とし、キシリトールを除いたものを比較例４−1、キシリトールをグルコースに代替したものを比較例４−2、トレハロースに代替したものを比較例４−3とした。 Skin Care Lotion According to the present invention, the composition shown in Table 24 is Comparative Example 4-1, excluding xylitol, Comparative Example 4-2 replacing xylitol with glucose, and Comparative Example 4-3 replacing trehalose. .

じゅうぶん塗りこむように塗布した後、約5分後に感想を尋ねた結果を以下に示す。   The result of inquiring about the impression after about 5 minutes after applying the coating thoroughly is shown below.

表から明らかなように、本発明のキシリトールを併用したアミノ酸ローションは浸透感を強く感じ、しっとり感と伸び間に優れて総合的にも優れた化粧品である。
実施例５（保湿効果）
評価パネルは前と同様で、平均年齢33.6歳。
保湿効果は高周波インピーダンス法によって角質水分量を測定することによって評価した。
(アサヒバイオメッド社製 高感度角層膜厚水分計ASA-MXを用い、ダブル周波数位相差振幅検出方式)
スキンケア用乳剤
表２５の組成を本発明とし、キシリトールを除いたものを比較例５−1、キシリトールをグルコースに代替したものを比較例５−2、トレハロースに代替したものを比較例５−3とした。 As is apparent from the table, the amino acid lotion combined with the xylitol of the present invention has a strong penetrating feeling and is excellent in overall moist feeling and elongation, and is excellent overall.
Example 5 (moisturizing effect)
The evaluation panel is the same as before, with an average age of 33.6 years.
The moisturizing effect was evaluated by measuring the amount of horny moisture by the high frequency impedance method.
(Asahi BioMed's high-sensitivity horny layer moisture meter ASA-MX, double frequency phase difference amplitude detection method)
Emulsion for skin care The composition shown in Table 25 is the present invention, except that xylitol is excluded from comparative example 5-1, in which xylitol is replaced by glucose, comparative example 5-2, and in which trehalose is replaced by comparative example 5-3 did.

じゅうぶん塗りこむように塗布した後、約18時間後に皮膚伝導度を測定し、塗布後の増加率を求めた。  After the application was applied thoroughly, the skin conductivity was measured about 18 hours later, and the increase rate after application was determined.

表から明らかに、本発明組成物は優れた保湿性を示した。  As apparent from the table, the composition of the present invention showed excellent moisture retention.

実施例6
評価方法
評価パネルは前と同様で、平均年齢33.4歳。
毎日、朝と昼の二回、両手洗浄後、手甲部に塗布し、2週間連用することにより、使用効果試験を実施した。
試験結果を次の基準で点数化した。
皮膚賦活効果 Example 6
Evaluation method The evaluation panel is the same as before, with an average age of 33.4 years.
Each day, twice in the morning and noon, after washing both hands, it was applied to the back of the hand and used for 2 weeks.
The test results were scored according to the following criteria.
Skin activation effect

4 肌の張り、つやの改善がとても感じられる
3 まあ、感じられる
2 あまり感じられない
1 感じられない 4 I feel a lot of improvement in skin tension and gloss
3 Well felt
2 I don't feel much
1 I can't feel

そして、10人のパネラーの評価点の平均を求め、以下のようにランク付けした。  Then, the average evaluation score of 10 panelists was obtained and ranked as follows.

A 3.2以上
B 2.7以上3.2未満
C 2.2以上2.7未満
D 1.7以上2.2未満
E 1.7未満 A 3.2 or higher
B 2.7 to less than 3.2
C 2.2 to less than 2.7
D 1.7 or more and less than 2.2
E Less than 1.7

肌荒れ抑制効果 Rough skin suppression effect

4 肌のかさつき、肌荒れの改善がとても感じられる
3 まあ、感じられる
2 あまり感じられない
1 感じられない 4 I feel the improvement of rough skin and rough skin
3 Well felt
2 I don't feel much
1 I can't feel

そして、10人のパネラーの評価点の平均を求め、以下のようにランク付けした。
A 3.2以上
B 2.7以上3.2未満
C 2.2以上2.7未満
D 1.7以上2.2未満
E 1.7未満 Then, the average evaluation score of 10 panelists was obtained and ranked as follows.
A 3.2 or higher
B 2.7 to less than 3.2
C 2.2 to less than 2.7
D 1.7 or more and less than 2.2
E Less than 1.7

表27の組成を本発明とし、キシリトールを除いたものを比較例６−1、キシリトールをグルコースに代替したものを比較例６−2、トレハロースに代替したものを比較例６−3とした。   The composition of Table 27 was defined as the present invention, and the xylitol was excluded as Comparative Example 6-1; xylitol was replaced with glucose as Comparative Example 6-2; and trehalose was replaced with Comparative Example 6-3.

表から明らかに、本発明組成物は優れた皮膚賦活と肌荒れ抑制効果を示した。   As is apparent from the table, the composition of the present invention showed excellent skin activation and rough skin suppression effect.

Claims (9)

アミノ酸類のうち少なくともアルギニン、アスパラギン酸、イソロイシン、ロイシン、リジン及びスレオニン、又はそれらの塩類を含有し、かつ、キシリトールを含有する皮膚外用剤。   A skin external preparation containing at least arginine, aspartic acid, isoleucine, leucine, lysine and threonine, or salts thereof among amino acids, and containing xylitol. アミノ酸またはそれらの塩の添加量について、アルギニンの添加量が20〜400マイクロ重量パーセント、アスパラギン酸の添加量が3〜60マイクロ重量パーセント、イソロイシンの添加量が30〜600マイクロ重量パーセント、ロイシンの添加量が30〜600マイクロ重量パーセント、リジンの添加量が30〜600マイクロ重量パーセント、スレオニンの添加量が25〜500マイクロ重量パーセントである請求項1記載の皮膚外用剤。   Regarding the addition amount of amino acids or their salts, the addition amount of arginine is 20 to 400 microweight percent, the addition amount of aspartic acid is 3 to 60 microweight percent, the addition amount of isoleucine is 30 to 600 microweight percent, the addition of leucine The skin external preparation according to claim 1, wherein the amount is 30 to 600 microweight percent, the amount of lysine added is 30 to 600 microweight percent, and the amount of threonine added is 25 to 500 microweight percent. キシリトールの添加量が30〜2000マイクロ重量パーセントである請求項1記載の皮膚外用剤。   2. The topical skin preparation according to claim 1, wherein the amount of xylitol added is 30 to 2000 microweight percent. さらに、アミノ酸類のうちグリシン、ヒスチジン、セリン、バリン、チロシン、システインまたはフェニルアラニン、又はそれらの塩類の少なくとも一種を含む請求項１〜３のいずれかに記載の皮膚外用剤。   Furthermore, the skin external preparation in any one of Claims 1-3 containing at least 1 type of glycine, histidine, serine, valine, tyrosine, cysteine or phenylalanine, or those salts among amino acids. ビタミンB類を含有する請求項１〜４のいずれかに記載の皮膚外用剤。   The skin external preparation in any one of Claims 1-4 containing vitamin B. ビタミンB類がビタミンB1またはビタミンB6である請求項５記載の皮膚外用剤。   The topical skin preparation according to claim 5, wherein the vitamin B is vitamin B1 or vitamin B6. ヒアルロン酸またはその塩を含有する請求項１〜６のいずれかに記載の皮膚外用剤。   The skin external preparation in any one of Claims 1-6 containing a hyaluronic acid or its salt. 皮膚外用剤が化粧品または医薬部外品である請求項１〜７のいずれかに記載の皮膚外用剤。   The skin external preparation according to any one of claims 1 to 7, wherein the skin external preparation is a cosmetic or a quasi-drug. 皮膚外用剤が化粧水、乳剤、クリーム、養毛剤、パックである請求項８記載の皮膚外用剤。   The skin external preparation according to claim 8, wherein the skin external preparation is a lotion, an emulsion, a cream, a hair nourishing agent, or a pack.