JP2008044871A - Cardiovascular disease-preventing and treating agent - Google Patents
Cardiovascular disease-preventing and treating agent Download PDFInfo
- Publication number
- JP2008044871A JP2008044871A JP2006220712A JP2006220712A JP2008044871A JP 2008044871 A JP2008044871 A JP 2008044871A JP 2006220712 A JP2006220712 A JP 2006220712A JP 2006220712 A JP2006220712 A JP 2006220712A JP 2008044871 A JP2008044871 A JP 2008044871A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cilnidipine
- angiotensin
- antihypertensive
- receptor antagonist
- cardiovascular disease
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
本発明は、降圧剤及び心血管疾患予防・治療剤に関する。より詳細には、シルニジピンとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬とを併用することを特徴とする降圧剤及び心血管疾患予防・治療剤に関する。 The present invention relates to an antihypertensive agent and a preventive / therapeutic agent for cardiovascular disease. More specifically, the present invention relates to an antihypertensive agent and a prophylactic / therapeutic agent for cardiovascular disease, characterized by using cilnidipine and an angiotensin II receptor antagonist in combination.
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（ＡＲＢ）は、アンジオテンシンＩＩ受容体に対して特異的に拮抗することにより、レニン・アンジオテンシン系で産生されて強い昇圧作用を持つアンジオテンシンＩＩの生理作用を抑制し、降圧作用を奏する。
一方、カルシウム拮抗薬（ＣＣＢ）は、現在、本邦で最も汎用されている降圧薬であり、重篤な副作用が少ないこと、利尿薬に次いで安価であることから第一選択薬として勧められている。
本邦の高血圧治療ガイドライン（ＪＳＨ２０００及びＪＳＨ２００４）では、降圧薬単独での治療によって目標の血圧値に到達しない場合には、ＣＣＢとＡＲＢの併用投与が推奨されており、ＣＣＢとＡＲＢとの併用による高血圧治療は標準的な治療になりつつある。
心血管疾患死の予防には、高血圧患者の降圧剤による血圧コントロールが重要な役割を占めることは言うまでもないが、心拍数上昇と心血管疾患（冠動脈疾患を含む）による死亡率上昇の関係が明らかにされており（Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍスタディー）、心拍数のコントロールも極めて有効であることが知られている。特に、心拍数が７５拍／分以上では急激なリスクの上昇が知られており、高い心拍数を低下させることは重要であると考えられている（非特許文献１）。
シルニジピンは、ジヒドロピリジン系ＣＣＢの１つであり、Ｌ型及びＮ型カルシウムチャネル拮抗作用を併せ持つ降圧薬である。ジヒドロピリジン系ＣＣＢの多くは降圧時に心拍数の増加を伴うが、シルニジピンは、心拍数を増加させることなく、安定した降圧効果を示すことが確認されている（非特許文献２）。
しかしながら、シルニジピンとＡＲＢとの併用症例はほとんど収集されておらず、併用時に血圧及び心拍数に与える効果についての詳細は不明であった。
On the other hand, calcium antagonists (CCB) are currently the most widely used antihypertensive drugs in Japan, and are recommended as first-line drugs because they have few serious side effects and are inexpensive after diuretics. .
In the Japanese guidelines for hypertension treatment (JSH2000 and JSH2004), when the target blood pressure is not reached by treatment with antihypertensive drugs alone, the combined administration of CCB and ARB is recommended. Hypertension due to the combined use of CCB and ARB Treatment is becoming standard treatment.
Needless to say, blood pressure control with antihypertensive drugs in hypertensive patients plays an important role in preventing death from cardiovascular disease, but the relationship between increased heart rate and increased mortality due to cardiovascular disease (including coronary artery disease) is clear It is known that the control of the heart rate is extremely effective. In particular, when the heart rate is 75 beats / minute or more, a sudden increase in risk is known, and it is considered important to reduce the high heart rate (Non-patent Document 1).
Silnidipine is one of the dihydropyridine CCBs and is an antihypertensive drug having both L-type and N-type calcium channel antagonism. Many dihydropyridine CCBs are accompanied by an increase in heart rate during hypotension, but cilnidipine has been confirmed to exhibit a stable antihypertensive effect without increasing the heart rate (Non-patent Document 2).
However, few combination cases of cilnidipine and ARB have been collected, and details on the effects on blood pressure and heart rate at the time of combination were unknown.
本発明は、心拍数の増加を抑制しつつ優れた降圧作用を発揮する薬剤を提供すること、特に後述の特定の条件を満たす対象において心拍数の増加を抑制しつつ優れた降圧作用を発揮する薬剤を提供することを課題とした。 The present invention provides a drug that exhibits an excellent antihypertensive action while suppressing an increase in heart rate, and particularly exhibits an excellent antihypertensive action while suppressing an increase in heart rate in a subject that satisfies the specific conditions described below. The task was to provide drugs.
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、ＡＲＢとシルニジピンとを併用することによって、降圧に伴う心拍数の増加を抑止しつつ優れた降圧作用が得られること、さらには特定の条件を満たす投与対象において、降圧に伴う心拍数の増加を抑止しつつ特に優れた降圧作用が得られ、心血管疾患を効果的に予防・治療できる薬剤が得られることを見出し、本発明を完成した。 The inventors of the present invention have intensively studied to solve the above-mentioned problems, and by using ARB and cilnidipine in combination, an excellent antihypertensive action can be obtained while suppressing an increase in heart rate associated with hypotension, Has found that in administration subjects satisfying specific conditions, a particularly excellent antihypertensive action can be obtained while suppressing an increase in heart rate associated with antihypertensive, and a drug that can effectively prevent and treat cardiovascular disease can be obtained. Completed the invention.
すなわち、本発明は以下のとおりである。
〔１〕 シルニジピンとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬とを組み合わせてなる心血管疾患予防・治療剤。
〔２〕 シルニジピン及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を有効成分として含有する配合剤である、上記〔１〕に記載の心血管疾患予防・治療剤。
〔３〕 シルニジピンとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬とが別個の製剤とされてなる、上記〔１〕に記載の心血管疾患予防・治療剤。
〔４〕 アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬がカンデサルタンである、上記〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の心血管疾患予防・治療剤。
〔５〕 重量比で、シルニジピン１に対してカンデサルタン０．０５〜５が組み合わされている、上記〔４〕に記載の心血管疾患予防・治療剤。
〔６〕 シルニジピン以外のカルシウム拮抗薬とアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬との併用による降圧治療を受けていた対象にその代替として投与するための、上記〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の心血管疾患予防・治療剤。
〔７〕 シルニジピン以外のカルシウム拮抗薬がニフェジピンである、上記〔６〕に記載の心血管疾患予防・治療剤。
〔８〕 投与対象がヒトであり、投与対象の心拍数が７５拍／分以上である、上記〔１〕〜〔７〕のいずれかに記載の心血管疾患予防・治療剤。
〔９〕 投与対象がヒト男性である、上記〔１〕〜〔８〕のいずれかに記載の心血管疾患予防・治療剤。
〔１０〕 シルニジピンとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬とを組み合わせてなる降圧剤。
〔１１〕 シルニジピン及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を有効成分として含有する配合剤である、上記〔１２〕に記載の降圧剤。
〔１２〕 シルニジピンとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬とが別個の製剤とされてなる、上記〔１１〕に記載の降圧剤。
〔１３〕 アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬がカンデサルタンである、上記〔１０〕〜〔１２〕のいずれかに記載の降圧剤。
〔１４〕 重量比で、シルニジピン１に対してカンデサルタン０．０５〜５が組み合わされている、上記〔１３〕に記載の降圧剤。
〔１５〕 シルニジピン以外のカルシウム拮抗薬とアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬との併用による降圧治療を受けていた対象にその代替として投与するための、上記〔１０〕〜〔１４〕のいずれかに記載の降圧剤。
〔１６〕 シルニジピン以外のカルシウム拮抗薬がニフェジピンである、上記〔１５〕に記載の降圧剤。
〔１７〕 投与対象がヒトであり、投与対象の心拍数が７５拍／分以上である、上記〔１０〕〜〔１６〕のいずれかに記載の降圧剤。
〔１８〕 投与対象がヒト男性である、上記〔１０〕〜〔１７〕のいずれかに記載の降圧剤。
〔１９〕 シルニジピン及びカンデサルタンを有効成分として含有する配合剤である医薬組成物。
〔２０〕 重量比で、シルニジピン１に対してカンデサルタン０．０５〜５を含有する、上記〔１９〕に記載の医薬組成物。
That is, the present invention is as follows.
[1] A prophylactic / therapeutic agent for cardiovascular disease comprising a combination of cilnidipine and an angiotensin II receptor antagonist.
[2] The prophylactic / therapeutic agent for cardiovascular disease according to the above [1], which is a combination drug containing cilnidipine and an angiotensin II receptor antagonist as active ingredients.
[3] The agent for preventing / treating cardiovascular disease according to [1] above, wherein cilnidipine and an angiotensin II receptor antagonist are prepared as separate preparations.
[4] The agent for preventing / treating cardiovascular disease according to any one of [1] to [3] above, wherein the angiotensin II receptor antagonist is candesartan.
[5] The agent for preventing and treating cardiovascular disease according to [4] above, wherein candesartan 0.05 to 5 is combined with
[6] The method according to any one of [1] to [5] above, wherein the subject is administered as an alternative to a subject who has received antihypertensive treatment with a combination of a calcium antagonist other than cilnidipine and an angiotensin II receptor antagonist. Cardiovascular disease prevention / treatment agent.
[7] The cardiovascular disease preventing / treating agent according to [6] above, wherein the calcium antagonist other than cilnidipine is nifedipine.
[8] The agent for preventing / treating cardiovascular disease according to any one of [1] to [7] above, wherein the administration subject is a human and the administration subject has a heart rate of 75 beats / minute or more.
[9] The cardiovascular disease preventive / therapeutic agent according to any one of [1] to [8], wherein the administration subject is a human male.
[10] An antihypertensive agent comprising a combination of cilnidipine and an angiotensin II receptor antagonist.
[11] The antihypertensive agent according to the above [12], which is a combination drug containing cilnidipine and an angiotensin II receptor antagonist as active ingredients.
[12] The antihypertensive agent according to [11] above, wherein cilnidipine and an angiotensin II receptor antagonist are made into separate preparations.
[13] The antihypertensive agent according to any one of the above [10] to [12], wherein the angiotensin II receptor antagonist is candesartan.
[14] The antihypertensive agent according to the above [13], wherein candesartan 0.05 to 5 is combined with
[15] The method according to any one of [10] to [14] above, wherein the subject is administered as an alternative to a subject who has received antihypertensive treatment with a combination of a calcium antagonist other than cilnidipine and an angiotensin II receptor antagonist. Antihypertensive.
[16] The antihypertensive agent according to [15] above, wherein the calcium antagonist other than cilnidipine is nifedipine.
[17] The antihypertensive agent according to any one of [10] to [16] above, wherein the administration subject is a human and the administration subject has a heart rate of 75 beats / minute or more.
[18] The antihypertensive agent according to any one of [10] to [17], wherein the administration subject is a human male.
[19] A pharmaceutical composition which is a combination drug containing cilnidipine and candesartan as active ingredients.
[20] The pharmaceutical composition according to [19] above, which contains candesartan 0.05 to 5 with respect to
本発明のシルニジピンとＡＲＢとを組み合わせてなる薬剤は、心拍数の増加を抑制しつつ優れた降圧作用を示し、心血管疾患の予防・治療に有用である。さらに、特定の条件を満たす投与対象においては、降圧剤及び心血管疾患の予防・治療剤として、特に優れた作用を示す。 A drug comprising a combination of cilnidipine and ARB of the present invention exhibits an excellent antihypertensive action while suppressing an increase in heart rate, and is useful for the prevention and treatment of cardiovascular diseases. Furthermore, in administration subjects satisfying specific conditions, it exhibits particularly excellent action as a hypotensive agent and a prophylactic / therapeutic agent for cardiovascular disease.
本発明は、シルニジピンとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬とを組み合わせてなる降圧剤を提供する。 The present invention provides an antihypertensive agent comprising a combination of cilnidipine and an angiotensin II receptor antagonist.
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬とは、昇圧物質であるアンジオテンシンＩＩと拮抗し、アンジオテンシンＩＩがアンジオテンシンＩＩ受容体に結合するのを妨げることにより血圧の降下作用を示す薬物である。本発明で用いられるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬としては、シルニジピンと併用することによってそれぞれを単独で使用するよりも優れた降圧作用を示し、かつ、該降圧に伴う心拍数の増加を引き起こしづらいものであれば特に限定されないが、例えば、バルサルタン、カンデサルタン、ロサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、イルベサルタン、エプロサルタンなどが挙げられる。なかでも、バルサルタン、カンデサルタン、ロサルタン、テルミサルタンが好ましく、カンデサルタンが特に好ましい。
本発明において使用されるシルニジピン（（±）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸 ２−メトキシエチルエステル ３−フェニル−２（Ｅ）−プロペニルエステル）は、Ｌ型カルシウムチャネル及びＮ型カルシウムチャネルを共に阻害するＬ／Ｎ型カルシウム拮抗薬として公知の化合物であり、公知の製造方法により製造することが可能である。また、市販でその製剤を入手することも可能である。さらには、シルニジピンは該製剤から抽出等により取得することもできる。本発明において使用されるシルニジピンは必要に応じ、薬理的に許容される塩、水和物、溶媒和物としてもよい。薬理学的に許容される塩としては、例えば、無機酸との塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩など）、有機酸との塩（酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩など）などが挙げられる。さらに、本発明において使用されるシルニジピンは必要に応じ、適当なその光学活性体を用いてもよい。
本発明の降圧剤は、優れた降圧作用を有しかつ降圧に伴う心拍数の増加をも抑制するため、心血管疾患予防・治療剤としても極めて有用である。
本発明の対象となる心血管疾患とは、虚血性心疾患を含む心血管系の病気であり、例えば、心筋梗塞、狭心症（不安定狭心症を含む）などが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
An angiotensin II receptor antagonist is a drug that exhibits an action of lowering blood pressure by antagonizing angiotensin II, which is a pressor substance, and preventing angiotensin II from binding to the angiotensin II receptor. As an angiotensin II receptor antagonist used in the present invention, when used in combination with cilnidipine, the antihypertensive effect is superior to that of using each alone, and it is difficult to cause an increase in heart rate associated with the antihypertensive. Although it will not specifically limit if there exists, For example, a valsartan, a candesartan, a losartan, a telmisartan, an olmesartan, an irbesartan, an eprosartan etc. are mentioned. Of these, valsartan, candesartan, losartan, and telmisartan are preferable, and candesartan is particularly preferable.
Silnidipine ((±) -1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -3,5-pyridinedicarboxylic acid 2-methoxyethyl ester 3-phenyl-2 used in the present invention (E) -propenyl ester) is a compound known as an L / N-type calcium antagonist that inhibits both L-type and N-type calcium channels, and can be produced by a known production method. It is also possible to obtain the formulation on the market. Furthermore, cilnidipine can be obtained from the preparation by extraction or the like. The cilnidipine used in the present invention may be a pharmacologically acceptable salt, hydrate or solvate as necessary. Examples of pharmacologically acceptable salts include salts with inorganic acids (hydrochlorides, hydrobromides, phosphates, sulfates, etc.), salts with organic acids (acetates, succinates, Maleate, fumarate, malate, tartrate, etc.). Furthermore, the cilnidipine used in the present invention may use an appropriate optically active form thereof as necessary.
Since the antihypertensive agent of the present invention has an excellent antihypertensive action and also suppresses an increase in heart rate associated with antihypertensive, it is extremely useful as an agent for preventing or treating cardiovascular diseases.
The cardiovascular disease which is the subject of the present invention is a cardiovascular disease including ischemic heart disease, and examples thereof include myocardial infarction and angina (including unstable angina). It is not limited to.
本発明のシルニジピンとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬との併用により、シルニジピンを有効成分として含有するアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の降圧作用増強剤、及び、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を有効成分として含有するシルニジピンの降圧作用増強剤を提供することが可能である。シルニジピンとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬とを併用することにより、それぞれを単独で用いるよりもシルニジピン又はアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の降圧作用を向上させることができるだけでなく、降圧剤投与による降圧に伴う副作用として発生しやすい心拍数の増加を抑制することが可能である。本発明は上記併用効果に基づき、シルニジピンを有効成分として含有するアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬使用時の心拍数増加の抑制剤も提供する。
本発明の降圧剤及び心血管疾患予防・治療剤は、シルニジピン以外のカルシウム拮抗薬とアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬との併用による降圧治療を受けていた対象にその代替として投与した場合、切り替え前よりも血圧を低下することができる。
ここで、シルニジピン以外のカルシウム拮抗薬として好ましくは、ジヒドロピリジン型のカルシウム拮抗薬が挙げられ、より具体的には、アムロジピン、ニフェジピン、ベニジピン、ニルバジピン、マニジピン、アゼルニジピン、フェロジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、バルニジピン、ニカルジピン、エホニジピンが挙げられ、好ましくは、アムロジピン、ニフェジピンであり、特に好ましくはニフェジピンである。
また、シルニジピン以外のカルシウム拮抗薬がニフェジピンである場合には、切り替え前よりも血圧を低下することができると同時に切り替え前に生じていた心拍数の増加を抑制し、心拍数を低下することもできる。
本発明の降圧剤及び心血管疾患予防・治療剤は、本発明の薬剤を併用投与する前の心拍数が７５拍／分以上、より好ましくは８５拍／分以上のヒトに投与した場合に、併用投与による降圧に伴う投与対象の心拍数増加をより効果的に抑制しつつ、所望の効果を達成することができる。
投与対象がヒトである場合、副作用発現の確率がより低い点から、対象が男性であることが好ましい。
An antihypertensive agent for angiotensin II receptor antagonist containing cilnidipine as an active ingredient, and cilnidipine containing an angiotensin II receptor antagonist as an active ingredient by the combined use of cilnidipine and angiotensin II receptor antagonist of the present invention It is possible to provide an antihypertensive agent. Combined use of cilnidipine and angiotensin II receptor antagonist can not only improve the antihypertensive effect of cilnidipine or angiotensin II receptor antagonist, but also side effects associated with antihypertensive administration by antihypertensive agent administration It is possible to suppress an increase in heart rate that is likely to occur. The present invention also provides an inhibitor of heart rate increase when using an angiotensin II receptor antagonist containing cilnidipine as an active ingredient, based on the above combined effect.
When the antihypertensive agent and the cardiovascular disease preventive / therapeutic agent of the present invention are administered as an alternative to a subject who has received antihypertensive treatment in combination with a calcium antagonist other than cilnidipine and an angiotensin II receptor antagonist, before switching Can also lower blood pressure.
Here, the calcium antagonist other than cilnidipine is preferably a dihydropyridine type calcium antagonist, and more specifically, amlodipine, nifedipine, benidipine, nilvadipine, manidipine, azelnidipine, felodipine, nisoldipine, nitrendipine, varnidipine, nicardipine , And preferably include amlodipine and nifedipine, and particularly preferably nifedipine.
In addition, when the calcium antagonist other than cilnidipine is nifedipine, the blood pressure can be lowered than before switching, and at the same time, the increase in heart rate that occurred before switching can be suppressed, and the heart rate can be decreased. it can.
When the antihypertensive agent and the cardiovascular disease preventive / therapeutic agent of the present invention are administered to a human having a heart rate of 75 beats / minute or more, more preferably 85 beats / minute or more before administering the drug of the present invention in combination, The desired effect can be achieved while more effectively suppressing the increase in heart rate of the administration subject accompanying the hypotension due to the combined administration.
When the administration subject is a human, it is preferable that the subject is a male from the viewpoint that the probability of developing side effects is lower.
本発明で使用されるシルニジピンとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、製剤時に予め混合された状態の配合剤の態様であってもよいし、別個に製剤化され、用時に混合する態様であってもよいし、用時にも別々に投与する態様であってもよい。
本発明の降圧剤及び心血管疾患予防・治療剤は、シルニジピンを含有してなる薬剤とアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を含有してなる薬剤とからなるキットとしてもよい。
The cilnidipine and angiotensin II receptor antagonist used in the present invention may be in the form of a pre-mixed formulation at the time of formulation, or may be formulated separately and mixed at the time of use. Alternatively, it may be administered separately at the time of use.
The antihypertensive agent and the cardiovascular disease preventive / therapeutic agent of the present invention may be a kit comprising a drug containing cilnidipine and a drug containing an angiotensin II receptor antagonist.
本発明の降圧剤及び心血管疾患予防・治療剤を投与するに際しては、シルニジピンとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬とは同時に投与してもよいし、両者の併用効果、特に相乗効果が得られる限り、どちらか一方を先に投与した後に他方を投与してもよく、その際のそれぞれの薬剤の投与間隔も特に限定されない。 When administering the antihypertensive agent and cardiovascular disease preventive / therapeutic agent of the present invention, cilnidipine and angiotensin II receptor antagonist may be administered at the same time, as long as a combined effect of both, particularly a synergistic effect is obtained, Either one may be administered first and then the other may be administered, and the administration interval of each drug is not particularly limited.
本発明において、シルニジピン及びアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、別々にまたは同時に、そのまままたは医薬として許容される担体などと混合し、たとえば、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤などの固形製剤、シロップ剤、乳剤、注射剤（皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、点滴剤を含む）などの液剤、舌下錠、バッカル剤、トローチ剤、マイクロカプセルや徐放性コーティングを施した製剤、坐剤などの薬剤として、経口または非経口的に投与することができる。なかでも、錠剤として経口投与するのが好ましい。
薬学的に許容される担体としては、製剤材料として慣用の各種有機または無機の担体物質を用いることができ、固形製剤の場合には、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが、液状製剤の場合には、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などが適宜用いられる。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、香料などの添加物を加えてもよい。
特に、シルニジピンとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬とを同時に投与する場合には、シルニジピンとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬とを有効成分として含有する配合剤である医薬組成物として投与するのが好ましい。該医薬組成物の剤形としては、好ましくは、上記剤形が挙げられる。
上記剤形の製剤は、当該分野で公知の製剤方法に準じ、製造することができる。
In the present invention, cilnidipine and angiotensin II receptor antagonist are separately or simultaneously mixed as it is or with a pharmaceutically acceptable carrier, for example, solid preparations such as powders, granules, tablets, capsules, syrups, etc. , Emulsions, injections (including subcutaneous injections, intravenous injections, intramuscular injections, infusions), sublingual tablets, buccals, lozenges, formulations with microcapsules and sustained-release coatings, suppositories Or the like and can be administered orally or parenterally. Of these, oral administration as tablets is preferred.
As the pharmaceutically acceptable carrier, various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials can be used. In the case of a solid preparation, excipients, lubricants, binders, disintegrants, etc. In the case of liquid preparations, solvents, solubilizers, suspending agents, tonicity agents, buffers, soothing agents, etc. are appropriately used. Moreover, you may add additives, such as antiseptic | preservative, an antioxidant, a coloring agent, a sweetening agent, and a fragrance | flavor as needed.
In particular, when cilnidipine and an angiotensin II receptor antagonist are administered simultaneously, it is preferably administered as a pharmaceutical composition that is a combination drug containing cilnidipine and an angiotensin II receptor antagonist as active ingredients. As the dosage form of the pharmaceutical composition, preferably, the above-mentioned dosage form is mentioned.
The preparation of the above dosage form can be produced according to a preparation method known in the art.
本発明におけるシニルジピンとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の組み合わせ量の割合は、それらを組み合わせることにより、効果的な本発明の併用効果が得られる範囲であり、例えば重量比で、シニルジピン１に対して、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬が通常０．０１〜１００、好ましくは０．１〜１００、より好ましくは０．１〜１０である。特に、カンデサルタンを組み合わせる場合はシニルジピン１に対して、カンデサルタンが通常０．０１〜１００、好ましくは０．０５〜５０、より好ましくは０．０５〜５である。
The ratio of the combined amount of sinyldipine and angiotensin II receptor antagonist in the present invention is a range in which an effective combined effect of the present invention can be obtained by combining them, for example, by weight ratio with respect to
本発明の降圧剤、心血管疾患予防・治療剤、増強剤及び抑制剤の投与対象としては、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなどの哺乳動物が挙げられる。特に、ヒトが投与対象として好ましい。
本発明の降圧剤及び心血管疾患予防・治療剤の一日投与量は、投与対象の症状の程度、年齢、性別、体重、薬物に対する感受性、投与時期、間隔、投与経路などによって異なるが、通常、経口投与で一日量が、哺乳動物１ｋｇ体重あたりシルニジピン約０．１〜１００ｍｇとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬約０．０１〜５００ｍｇとの組み合わせであり、好ましくはシルニジピン約０．５〜５０ｍｇとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬約０．０３〜３００ｍｇとの組み合わせであり、さらに好ましくはシルニジピン約１〜２０ｍｇとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬約０．２〜２００ｍｇとの組み合わせであり、これを必要に応じて１〜３回に分割して投与すればよい。
Examples of administration targets of the antihypertensive agent, cardiovascular disease preventive / therapeutic agent, enhancer and suppressor of the present invention include mammals such as mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, cows, sheep, monkeys, humans and the like. It is done. In particular, humans are preferable as administration subjects.
The daily dose of the antihypertensive agent and cardiovascular disease preventive / therapeutic agent of the present invention varies depending on the degree of symptoms, age, sex, body weight, sensitivity to drugs, administration time, interval, administration route, etc. The daily dose by oral administration is a combination of about 0.1-100 mg of cilnidipine per kg body weight of a mammal and about 0.01-500 mg of an angiotensin II receptor antagonist, preferably about 0.5-50 mg of cilnidipine A combination of about 0.03 to 300 mg of an angiotensin II receptor antagonist, more preferably a combination of about 1 to 20 mg of cilnidipine and about 0.2 to 200 mg of an angiotensin II receptor antagonist. May be divided into 1 to 3 doses.
以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に例示するが、本発明はこれに限定されるものではない。 The present invention will be illustrated more specifically with reference to the following examples, but the present invention is not limited thereto.
シルニジピンとアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（以下、ＡＲＢと略する）が併用されている症例において、使用実態下における安全性及び有効性等を確認するために多施設で特別調査を実施し、集計・解析を行った。 In cases where cilnidipine and angiotensin II receptor antagonist (hereinafter abbreviated as ARB) are used in combination, a special study will be conducted at multiple centers to confirm the safety and efficacy under actual use conditions. Analysis was performed.
［調査方法］
全国の内科・循環器科を中心に調査を依頼し、文書にて契約が締結された医療機関から収集予定症例数３，０００例を目標とし開始した。
調査の対象は、シルニジピンの適応である高血圧の患者とし、高血圧の治療にシルニジピンとＡＲＢの併用投与を開始した症例とした。
調査方法は、シルニジピン（「アテレック（登録商標）」錠）とＡＲＢの併用投与を開始した症例順に各施設の契約例数に達するまでの連続した登録症例について調査を行う、プロスペクティブな連続調査方式にて実施した。
シルニジピンの投与方法は、承認された用法・用量である、「シルニジピンとして１日１回５〜１０ｍｇを朝食後経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減する。効果不十分の場合には、１日１回２０ｍｇまで増量することができる」とした。なお、シルニジピンの投与期間は原則として１２週間とした。
観察項目は、患者背景（性別）、前治療薬の有無と内容、目標血圧値（収縮期血圧／拡張期血圧）、シルニジピン及びＡＲＢの投与状況、併用降圧薬（シルニジピンとＡＲＢ以外の降圧薬）、臨床経過（収縮期血圧／拡張期血圧／心拍数）、副作用発現について調査を行った。併用投与の有効性については、併用開始１２週目に担当医が収縮期及び拡張期血圧値の推移を参考にして、血圧コントロールの程度を「良好にコントロールできた」、「ほぼ良好にコントロールできた」、「コントロール不良であった」の３段階で判定した。安全性及び有効性の患者背景別解析においてはＦｉｓｈｅｒの直接確率法又はｘ２検定を用いた。血圧値、心拍数については、それぞれの観察日において、併用前（併用開始前４週以内）と併用開始後のデータが測定されていた症例を対象として平均値と標準偏差を算出し、対応のあるｔ検定を用いて解析を行った。検定は両側検定とし、危険率５％未満を有意とした。また、副作用名にはＭｅｄＤＲＡ／Ｊ ｖｅｒ ８．０の基本語（ＰＴ）を用いて集計した。
[Investigation method]
We requested a survey centered on internal medicine and circulatory organ departments nationwide, and started with the goal of collecting 3,000 cases from medical institutions with contracts in writing.
The subjects of the study were patients with hypertension, which is an indication for cilnidipine, and patients who started the combined use of cilnidipine and ARB for the treatment of hypertension.
The survey method is a prospective continuous survey method that investigates consecutive registered cases until the number of contracts at each facility is reached in the order of cases in which co-administration of cilnidipine ("Aterec (registered trademark)" tablets) is started. It carried out in.
The administration method of cilnidipine is an approved dosage and administration, “5-10 mg of cilnidipine is orally administered once a day after breakfast. The dosage may be adjusted according to age and symptoms. If the effect is insufficient, It can be increased to 20 mg once a day. The administration period of cilnidipine was basically 12 weeks.
Observation items include patient background (gender), presence and content of pre-treatment drugs, target blood pressure (systolic blood pressure / diastolic blood pressure), administration status of cilnidipine and ARB, combined antihypertensive drugs (hypertensive drugs other than cilnidipine and ARB) The clinical course (systolic blood pressure / diastolic blood pressure / heart rate) and the occurrence of side effects were investigated. Regarding the effectiveness of the combined use, the doctor in charge at the 12th week of the start of the combined use, referring to the changes in the systolic and diastolic blood pressure values, was able to control the degree of blood pressure control "good", "almost good control And “It was a poor control”. Using exact test or x 2 test Fisher in patients Background specific analysis of safety and efficacy. For blood pressure and heart rate, on each observation day, calculate the mean value and standard deviation for cases where data was measured before (within 4 weeks before the start of combination) and after the start of combination. Analysis was performed using a certain t-test. The test was a two-sided test, with a significance level of less than 5% being significant. In addition, side effects were counted using the basic word (PT) of MedDRA / J ver 8.0.
［結果］
１．症例構成
全国４７１施設より３，３２２症例が連続調査方式により無作為に症例登録され、回収不能であった３７例を除き、３，２８５症例の調査票を回収した。図１に回収症例３，２８５例の構成を示す。回収症例のうち、登録違反２５８症例、併用開始後一度も来院せず判定のない１８症例、シルニジピン又はＡＲＢが投与されていなかった９４症例の合計３６５症例（除外理由が２つ以上ある症例が１１例）を完全除外症例とし、２，９２０症例を安全性解析対象症例とした。さらに、承認適応外（ネフローゼ症候群）に使用された１例を除く２，９１９症例を有効性解析対象症例とした。
[result]
1. Case structure 3,322 cases were randomly registered from 471 institutions nationwide by a continuous survey method, and 3,285 cases were collected except 37 cases that could not be collected. FIG. 1 shows the configuration of 3,285 recovered cases. Of the collected cases, a total of 365 cases (258 cases with two or more reasons for exclusion): 258 cases of registration violation, 18 cases that were never visited after the start of combination, and 94 cases that were not administered cilnidipine or ARB Example) was completely excluded, and 2,920 cases were subject to safety analysis. Furthermore, 2,919 cases excluding one case that was used outside the approved indication (nephrotic syndrome) were included in the efficacy analysis cases.
２．患者背景
１）安全性解析対象症例２，９２０例の患者背景は、表１の通りであった。
2. Patient Background 1) Table 1 shows the patient background of the 2,920 cases subject to safety analysis.
性別では、男性１，４１６例（４８．５％）、女性１，４８１例（５０．７％）であった。
本調査開始前に降圧薬による高血圧治療を受けていた症例は２，４８３例（８５．０％）であり、ＡＲＢやカルシウム拮抗薬が主体であった。そのうちＡＲＢ単独投与にて治療を受けていた症例は１，１７９例（４７．５％）、ＡＲＢと他の降圧薬の併用症例は９４４例（３８．０％）〔うちＡＲＢとカルシウム拮抗薬の併用症例は６８４例（２３．４％）〕で、シルニジピン投与前よりＡＲＢを先行投与されていた症例は２，１２３例であった。本調査開始後は全症例がＡＲＢとシルニジピンとの併用投与がされており、シルニジピンの投与方法としては、（１）ＡＲＢ単独投与による治療例にシルニジピン追加投与、（２）ＡＲＢ＋カルシウム拮抗薬治療例のカルシウム拮抗薬をシルニジピンに切り替え、（３）ＡＲＢとシルニジピン同時投与開始などの症例であった。
シルニジピンとＡＲＢ以外の降圧薬は２５．２％に併用された。
シルニジピンの１日最大投与量は、１０ｍｇ未満が３８９例（１３．３％）、１０ｍｇが２，１７５例（７４．５％）、１０ｍｇを超える症例が３４５例（１１．８％）であり、８７．８％は通常の用法・用量の範囲だった。
なお、安全性解析対象症例中、有効性解析対象症例からは除外されている１例の患者背景は、性別：女性、併用開始前降圧薬：ロサルタン、シルニジピンとＡＲＢ以外の併用降圧薬：無、シルニジピン１日最大投与量：１０ｍｇ、併用時に使用されたＡＲＢ：ロサルタンであり、ＡＲＢ単独投与にて治療されていた症例へのシルニジピン追加投与症例である。
In terms of gender, there were 1,416 males (48.5%) and 1,481 females (50.7%).
There were 2,483 cases (85.0%) who received hypertension treatment with antihypertensive drugs before the start of this study, mainly ARB and calcium antagonists. Among them, 1,179 cases (47.5%) were treated with ARB alone, and 944 cases (38.0%) were combined with ARB and other antihypertensive drugs [of which ARB and calcium antagonist There were 684 combined cases (23.4%)], and 2,123 cases had received ARB prior to cilnidipine administration. Since the start of this study, all cases have been administered with ARB and cilnidipine in combination, and the administration method of cilnidipine is as follows: (1) Additional treatment with cilnidipine after treatment with ARB alone, (2) Treatment with ARB + calcium antagonist In this case, the calcium antagonist was switched to cilnidipine, and (3) co-administration of ARB and cilnidipine was started.
Antihypertensive drugs other than cilnidipine and ARB were combined in 25.2%.
The maximum daily dose of cilnidipine is 389 cases (13.3%) less than 10 mg, 2,175 cases (74.5%), 10 mg is 345 cases (11.8%), more than 10 mg, 87.8% was within the usual dosage regimen.
In addition, in the cases subject to safety analysis, one patient background excluded from the cases subject to efficacy analysis is: gender: female, prehypertensive antihypertensive drugs: losartan, combined antihypertensive drugs other than cilnidipine and ARB: none, The maximum daily dose of cilnidipine: 10 mg, ARB used at the time of combination: Losartan is a case where cilnidipine is added to a case treated with ARB alone.
２）有効性解析対象症例２９１９症例に関して、シルニジピンと併用されたＡＲＢの種類と１日平均投与量を表２に示す。なお、併用投与開始時のカンデサルタンの１日最大投与量は、８ｍｇ未満が２８１例（２７．７％）、８ｍｇが６９３例（６８．３％）、８ｍｇを超える症例が３７例（３．６％）であった。 2) Table 2 shows the types of ARB used in combination with cilnidipine and the average daily dose for 2919 cases subject to efficacy analysis. The maximum daily dose of candesartan at the start of combined administration was 281 cases (27.7%) less than 8 mg, 693 cases (68.3%) 8 mg, and 37 cases (3.6) that exceeded 8 mg. %)Met.
３）有効性解析対象症例中、ＡＲＢ単独投与にて高血圧治療されていた症例へのシルニジピン単独追加投与症例で、治療期間中にＡＲＢ及びシルニジピン以外の降圧剤の併用を行っていない１１７８症例における併用開始時のＡＲＢの種類と平均投与量を表３に示す。 3) Concomitant use in 1178 patients who were not treated with antihypertensive agents other than ARB and cilnidipine during the treatment period, in patients subject to efficacy analysis, who were treated with hypertension with ARB alone Table 3 shows the type and average dose of ARB at the start.
４）有効性解析対象症例中、ＡＲＢとシルニジピン以外のカルシウム拮抗薬にて高血圧治療されていたが、カルシウム拮抗薬をシルニジピンに切り替えた６８４症例におけるシルニジピンとの併用開始時のＡＲＢの種類と平均投与量を表４に示す。また、切り替え前のシルニジピン以外のカルシウム拮抗薬は、アムロジピン、ニフェジピン、ベニジピン、ニルバジピン、マニジピン、アゼルニジピン、フェロジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、バルニジピン、ニカルジピン、エホニジピン等の降圧薬として承認を受けている医薬品であり、その投与方法は承認された用法・用量である。 4) Among the subjects analyzed for efficacy, hypertension was treated with calcium antagonists other than ARB and cilnidipine, but the type and average administration of ARB at the start of combination use with cilnidipine in 684 cases where the calcium antagonist was switched to cilnidipine The amounts are shown in Table 4. In addition, calcium antagonists other than cilnidipine before switching are drugs that have been approved as antihypertensive drugs such as amlodipine, nifedipine, benidipine, nilvadipine, manidipine, azelnidipine, felodipine, nisoldipine, nitrendipine, varnidipine, nicardipine, efonidipine, The method of administration is approved dosage and administration.
３．安全性について
副作用発現症例率は低く特別な傾向は見られなかった。ただし、以下のように性別間の副作用発現症例率に有意な差が認められた。
１）性別による副作用発現状況
安全性解析対象症例２，９２０例を対象とし、性別について、副作用発現症例率の比較、検討を行った（表５）。その結果、副作用発現症例率に有意な差が認められた。性別においては女性群が３．２％、男性群が１．８％と男性群で有意に副作用発現症例率が低かった。副作用発現状況を確認したところ、「頭痛」、「動悸」、「浮動性めまい」等の自覚症状が多く見られた。なお、これら自覚症状の副作用発現症例率は低く、併用による重篤な副作用ではない。
3. About safety The incidence of side effects was low and no particular trend was observed. However, a significant difference was observed in the incidence of side effects between sexes as follows.
1) Situation of occurrence of side effects by gender In 2,920 cases subject to safety analysis, the rate of cases of side effects was compared and examined for gender (Table 5). As a result, a significant difference was observed in the incidence of side effects. In terms of gender, the incidence of side effects was significantly lower in the male group, with 3.2% in the female group and 1.8% in the male group. After confirming the occurrence of side effects, many subjective symptoms such as “headache”, “palpitations”, “floating dizziness” were observed. In addition, the incidence of side effects of these subjective symptoms is low, and it is not a serious side effect due to the combined use.
４．有効性について
１）血圧コントロールの程度
有効性の指標として、併用開始１２週目に担当医が、血圧コントロールの程度について、「良好にコントロールできた」、「ほぼ良好にコントロールできた」、「コントロール不良であった」の３段階で判定を行った。
（１）有効性解析対象症例２，９１９例のうち、血圧コントロールの程度未記載４２例及び判定不能１６８例を除く２，７０９例に占める「ほぼ良好にコントロールできた」以上の割合を有効率として算出した。その結果、有効性解析対象症例の有効率は８４．８％（２，２９８／２，７０９例）であった。
（２）また、シルニジピンとＡＲＢ以外の降圧薬との併用の影響を取り除き、シルニジピンとＡＲＢとの併用効果をより明確にするため、有効性解析対象症例中、ＡＲＢ単独投与にて高血圧治療されていた症例へのシルニジピン追加投与症例（降圧薬はＡＲＢとシルニジピンのみ）の有効率を検討したところ、８６．４％（１，０１８／１，１７８例）であった。（なお副作用に関して、ＡＲＢ単独投与にて治療されていた症例へのシルニジピン追加投与症例においても、発現症例率は低く特別な傾向は見られなかった。）
（３）さらに、このＡＲＢ単独投与にて高血圧治療されていた症例へのシルニジピン単独追加投与症例のうち、併用投与開始時から１２週以降最終測定時までＡＲＢの薬剤種を変更することなく継続投与を行った症例に関するＡＲＢ薬剤種別の１日当たりの平均投与量と有効率（上述の通り１２週目の血圧コントロールの程度に基づく）を表６に示した。
4). Effectiveness 1) Degree of blood pressure control As an index of effectiveness, the doctor in charge at the 12th week of the start of the combination, “I was able to control well”, “I was able to control almost well”, “Control” Judgment was made in three stages, “it was defective”.
(1) Out of 2,919 cases subject to efficacy analysis, the ratio of more than “almost well controlled” or more in 2,709 cases excluding 42 cases where blood pressure control level is not described and 168 cases where judgment is impossible is the effective rate Calculated as As a result, the efficacy rate of the efficacy analysis target cases was 84.8% (2,298 / 2,709 cases).
(2) In addition, in order to eliminate the effects of combined use of cilnidipine and antihypertensive drugs other than ARB, and to clarify the effect of combined use of cilnidipine and ARB, hypertension was treated with ARB alone in patients subject to efficacy analysis. The effective rate of sylvidipine additional administration cases (antihypertensive drugs only ARB and cilnidipine) was examined and found to be 86.4% (1,018 / 1,178 cases). (In addition, regarding side effects, even in the case of additional administration of cilnidipine to cases treated with ARB alone, the incidence rate was low and no special tendency was seen.)
(3) Further, among the cases of cilnidipine added additionally to cases treated with hypertension by this ARB single administration, continuous administration without changing the drug type of ARB from the start of combined administration to the final measurement after 12 weeks Table 6 shows the average daily dose and the effective rate (based on the degree of blood pressure control at the 12th week as described above) of the ARB drug types for the cases subjected to the above.
２）血圧値及び心拍数への推移
（１）有効性解析対象症例全例
有効性解析対象症例において、併用開始前、併用開始４週後、８週後、１２週後及び１２週以降最終測定時（併用開始から平均２２２．４３日後、ｎ＝２９１９）の収縮期血圧、拡張期血圧及び心拍数について、血圧測定実施症例数と測定値の推移を表７及び図２に示した。併用開始後の血圧は、収縮期及び拡張期とも４週後までに有意に下降し、その後は緩やかな下降をたどり、良好で安定した推移が１２週後まで認められた。併用開始後の心拍数についても４週後までに有意に下降し、１２週以降まで安定した推移を示した。
2) Transition to blood pressure level and heart rate (1) All cases subject to efficacy analysis In the cases subject to efficacy analysis, final measurement before combination start, after 4 weeks, after 8 weeks, after 12 weeks and after 12 weeks Regarding the systolic blood pressure, diastolic blood pressure and heart rate at the time (average 222.43 days after the start of combination use), the number of blood pressure measurement cases and the transition of measured values are shown in Table 7 and FIG. The blood pressure after the start of the combination significantly decreased by 4 weeks in both the systolic and diastolic phases, followed by a gradual decrease, and a good and stable transition was observed until 12 weeks later. The heart rate after the start of combination also decreased significantly by 4 weeks and showed a stable transition from 12 weeks onward.
（２）ＡＲＢ単独投与症例へのシルニジピン単独追加投与症例
ＡＲＢ単独投与により高血圧治療されていた症例にシルニジピンを単独追加投与した症例（降圧薬はＡＲＢとシルニジピンのみ。１２週以降最終測定時は併用開始から２２２．０３±１４３．８８日後（平均±標準偏差）、ｎ＝１１７８）における血圧値及び心拍数の推移を検討した。収縮期血圧、拡張期血圧及び心拍数は表８及び図３に示すように、併用開始４週後から有意な低下を認め、１２週以降最終測定時にも全症例と同様の安定した降圧効果を認めた。
(2) Cases of additional administration of cilnidipine alone to patients who received ARB alone Cases of additional treatment with cilnidipine alone in cases treated with hypertension by administration of ARB alone (antihypertensive drugs are ARB and cilnidipine only. Beginning of combination at the final measurement after 12 weeks 222.03 ± 143.88 days after (average ± standard deviation), n = 1178), the transition of blood pressure value and heart rate was examined. As shown in Table 8 and FIG. 3, the systolic blood pressure, the diastolic blood pressure, and the heart rate were significantly decreased after 4 weeks from the start of the combination, and the stable antihypertensive effect similar to that of all cases was observed at the final measurement after 12 weeks. Admitted.
（３）ＡＲＢ単独投与症例へのシルニジピン追加投与症例（ＡＲＢ薬剤別）
ｉ）シルニジピン投与開始前までＡＲＢ単独の投与で高血圧治療をしていた患者にシルニジピンを追加投与した症例（降圧薬はＡＲＢとシルニジピンのみ）について、併用開始時のＡＲＢ薬剤別に併用開始前及び併用開始１２週以降最終測定時における血圧値及び心拍数の推移を図４に示した。１２週以降最終測定時の血圧はシルニジピン併用開始前に比較して収縮期血圧及び拡張期血圧とも有意な低下を認めた。また心拍数に関して、カンデサルタンの場合に有意な低下を認めた（ｐ＜０．０１）。
ｉｉ）さらに、試験開始から終了まで、ＡＲＢの種類と投与量、及びシルニジピン投与量が未変化の症例のみを対象とした解析も行った。投与量及び結果を表９に示す。１２週以降最終測定時の血圧はシルニジピン併用開始前に比較してＡＲＢの種類にかかわらず収縮期血圧及び拡張期血圧とも併用前値との対応のあるｔ検定で有意な低下を認めた（ｐ＜０．００１）。また心拍数に関して、カンデサルタンの場合に有意な低下を認めた（ｐ＜０．０１）。
(3) Cases of additional administration of cilnidipine to ARB single administration cases (by ARB drug)
i) For patients who had been treated with hypertension with ARB alone until the start of cilnidipine administration, patients who had been treated with additional cilnidipine (antihypertensive drugs are ARB and cilnidipine only), before the start of combination and for each ARB drug at the start of combination The changes in blood pressure value and heart rate at the final measurement after 12 weeks are shown in FIG. The blood pressure at the final measurement after 12 weeks showed a significant decrease in both systolic blood pressure and diastolic blood pressure as compared to before the start of cilnidipine combination. Regarding heart rate, a significant decrease was observed in the case of candesartan (p <0.01).
ii) Furthermore, from the start to the end of the study, analysis was performed only for cases in which the type and dose of ARB and the dose of cilnidipine remained unchanged. The doses and results are shown in Table 9. After twelve weeks, blood pressure at the final measurement was significantly lower in the t-test corresponding to the pre-combination values for both systolic blood pressure and diastolic blood pressure regardless of the type of ARB, compared to before the start of cilnidipine combination use (p <0.001). Regarding heart rate, a significant decrease was observed in the case of candesartan (p <0.01).
ｉｉｉ）併用開始１２週後に関する解析結果も示す。シルニジピン投与開始前までＡＲＢ単独の投与で高血圧治療をしていた患者にシルニジピンを追加投与した症例（降圧薬はＡＲＢとシルニジピンのみ）について、併用開始時のＡＲＢ薬剤別に併用開始前及び併用開始１２週目測定時における血圧値及び心拍数の推移を表１０に示した。
１２週目測定時の血圧も、シルニジピン併用開始前に比較してＡＲＢの種類にかかわらず収縮期血圧及び拡張期血圧とも有意な低下を認めた（ｐ＜０．０００１）。また心拍数に関して、カンデサルタンシの場合に有意な低下を認めた（ｐ＜０．０１）。
iii) The analysis results for 12 weeks after the start of combination are also shown. For patients who had been treated for hypertension with ARB alone before the start of cilnidipine administration, for patients who received additional cilnidipine (antihypertensive drugs are ARB and cilnidipine only), before the start of combination and 12 weeks after the start of combination for each ARB drug Table 10 shows changes in blood pressure value and heart rate during eye measurement.
The blood pressure at the time of measurement at the 12th week also showed a significant decrease in both systolic blood pressure and diastolic blood pressure regardless of the type of ARB (p <0.0001) compared to before the start of cilnidipine combination. Regarding heart rate, a significant decrease was observed in the case of candesartan (p <0.01).
（４）ＡＲＢと他のカルシウム拮抗薬併用投与からＡＲＢとシルニジピン併用投与に切り替えた症例
本調査開始前にＡＲＢとシルニジピン以外のカルシウム拮抗薬にて高血圧治療されていたが、カルシウム拮抗薬をシルニジピンに切り替えた症例が有効性解析対象症例中６８４例みられた。切り替え症例における血圧値及び心拍数の推移を図５に示す。
切り替え症例における１２週以降最終測定時の血圧は切り替え前に比べ有意な低下を認め、切り替え前カルシウム拮抗薬別の収縮期血圧及び拡張期血圧は、切り替え前カルシウム拮抗薬の種類にかかわらず有意に低下していた。また、心拍数においては他のカルシウム拮抗薬からの切り替え症例全体及びニフェジピンからの切り替え症例において有意な低下が認められた。
さらに、切り替え開始時から１２週以降最終測定時までＡＲＢとシルニジピンの投与量の変更を行わない投与法を行ったもののうち、アムロジピン５ｍｇ投与をシルニジピン１０ｍｇ投与へ切り替えた症例についてＡＲＢ薬剤別の１日当たりの平均投与量、血圧値及び心拍数の推移を表１１に示す。
(4) Patients who switched from ARB and other calcium antagonists to ARB and cilnidipine before treatment The patient was treated for hypertension with a calcium antagonist other than ARB and cilnidipine, but the calcium antagonist was changed to cilnidipine. There were 684 cases that were switched among the cases subject to efficacy analysis. FIG. 5 shows changes in blood pressure value and heart rate in the switching cases.
Blood pressure at the final measurement after 12 weeks in switching cases was significantly lower than before switching, and systolic blood pressure and diastolic blood pressure by switching calcium antagonists were significantly different regardless of the type of calcium antagonist before switching. It was falling. In addition, a significant decrease in heart rate was observed in all switching cases from other calcium antagonists and switching cases from nifedipine.
Furthermore, among the cases in which the administration method in which the doses of ARB and cilnidipine were not changed from the start of switching to the final measurement after 12 weeks, the cases in which amlodipine 5 mg administration was switched to cilnidipine 10 mg administration were per day for each ARB drug. Table 11 shows changes in the average dose, blood pressure, and heart rate.
１２週以降最終測定時の収縮期血圧及び拡張期血圧は、ＡＲＢの種類によらず低下しており、バルサルタン（Ｐ＜０．０００１）、カンデサルタン（Ｐ＜０．０１）、ロサルタン（Ｐ＜０．０５）で有意な差が認められた。 The systolic blood pressure and diastolic blood pressure at the final measurement after 12 weeks are decreased regardless of the type of ARB, and valsartan (P <0.0001), candesartan (P <0.01), losartan (P <0 .05), a significant difference was observed.
３）併用開始前心拍数別心拍数の推移
有効性解析対象症例全例、ＡＲＢ単独投与症例へのシルニジピン追加投与症例について、併用開始前及び１２週以降最終測定時の心拍数を図６に示した。有効性解析対象症例全例の併用開始後の心拍数が、併用開始前７５拍／分以上８５拍／分未満の症例は７９．１９±２．７３拍／分から７６．２８±８．９３拍／分から８４．５７±１１．１７拍／分と、それぞれ有意に低下した。また、ＡＲＢ単独投与症例へのシルニジピン追加投与症例についても、併用開始後の心拍数が、併用開始前７５拍／分以上８５拍／分未満の症例は７９．２４±２．７１拍／分から７６．８７±８．３７拍／分、８５拍／分以上の症例は９３．６４±６．９０拍／分から８４．３０±１０．５８拍／分と、それぞれ有意に低下した。
3) Changes in heart rate by heart rate before the start of combination Figure 6 shows the heart rate before the start of combination and at the final measurement after 12 weeks for all patients subject to efficacy analysis and for patients treated with cilnidipine added to ARB alone. It was. All cases subject to efficacy analysis have a heart rate of 79.19 ± 2.73 beats / minute to 76.28 ± 8.93 beats in cases where the heart rate after the start of combination is 75 beats / minute or more and less than 85 beats / minute before the start of use. / Min. To 84.57 ± 11.17 beats / min. In addition, in the case of additional administration of cilnidipine to the ARB single administration case, the case where the heart rate after the start of the combination is 75 beats / minute or more and less than 85 beats / minute before the start of the combination is 79.24 ± 2.71 beats / minute to 76. The cases of .87 ± 8.37 beats / minute and 85 beats / minute or more significantly decreased from 93.64 ± 6.90 beats / minute to 84.30 ± 10.58 beats / minute.
これらの結果から、本発明によれば、シルニジピンとＡＲＢとを併用投与することにより、心拍数の増加を抑制しつつ、優れた降圧効果を得ることができることがわかる。よって、本発明は、心血管疾患の予防・治療に有用である。 From these results, it can be seen that according to the present invention, by administering cilnidipine and ARB in combination, an excellent antihypertensive effect can be obtained while suppressing an increase in heart rate. Therefore, the present invention is useful for the prevention / treatment of cardiovascular diseases.
Claims (20)
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2006220712A JP2008044871A (en) | 2006-08-11 | 2006-08-11 | Cardiovascular disease-preventing and treating agent |
| US11/837,727 US20080051438A1 (en) | 2006-08-11 | 2007-08-13 | Preventive/Therapeutic Compositions Useful for Treating Cardiovascular Diseases |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2006220712A JP2008044871A (en) | 2006-08-11 | 2006-08-11 | Cardiovascular disease-preventing and treating agent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2008044871A true JP2008044871A (en) | 2008-02-28 |
Family
ID=39178954
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2006220712A Pending JP2008044871A (en) | 2006-08-11 | 2006-08-11 | Cardiovascular disease-preventing and treating agent |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2008044871A (en) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010107081A1 (en) * | 2009-03-19 | 2010-09-23 | 第一三共株式会社 | Solid preparation stably preserved in packaging |
| WO2013147137A1 (en) * | 2012-03-30 | 2013-10-03 | 味の素株式会社 | Therapeutic agent for cardiac failure |
| WO2014058046A1 (en) * | 2012-10-12 | 2014-04-17 | 味の素株式会社 | Pharmaceutical preparation containing calcium antagonist/angiotensin ii receptor antagonist |
| WO2014058047A1 (en) * | 2012-10-12 | 2014-04-17 | 味の素株式会社 | Method for producing pharmaceutical preparation containing calcium antagonist/angiotensin ii receptor antagonist |
| WO2022114187A1 (en) | 2020-11-30 | 2022-06-02 | 国立大学法人九州大学 | Compound having inhibitory action against excessive mitochondrial divisions |
-
2006
- 2006-08-11 JP JP2006220712A patent/JP2008044871A/en active Pending
Cited By (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010107081A1 (en) * | 2009-03-19 | 2010-09-23 | 第一三共株式会社 | Solid preparation stably preserved in packaging |
| JPWO2010107081A1 (en) * | 2009-03-19 | 2012-09-20 | 第一三共株式会社 | Solid formulation stably stored by packaging |
| JP6081058B2 (en) * | 2009-03-19 | 2017-02-15 | 第一三共株式会社 | Solid formulation stably stored by packaging |
| WO2013147137A1 (en) * | 2012-03-30 | 2013-10-03 | 味の素株式会社 | Therapeutic agent for cardiac failure |
| JP2015007116A (en) * | 2012-10-12 | 2015-01-15 | 味の素株式会社 | Pharmaceutical formulation containing calcium antagonist/angiotensin ii receptor antagonist |
| JP2015003915A (en) * | 2012-10-12 | 2015-01-08 | 味の素株式会社 | Method for producing calcium channel blocker/angiotensin ii receptor antagonist-containing pharmaceutical formulation |
| WO2014058047A1 (en) * | 2012-10-12 | 2014-04-17 | 味の素株式会社 | Method for producing pharmaceutical preparation containing calcium antagonist/angiotensin ii receptor antagonist |
| KR20150068993A (en) | 2012-10-12 | 2015-06-22 | 아지노모토 가부시키가이샤 | Pharmaceutical preparation containing calcium antagonist/angiotensin ii receptor antagonist |
| JP5790965B2 (en) * | 2012-10-12 | 2015-10-07 | 味の素株式会社 | Method for producing pharmaceutical preparation containing calcium antagonist / angiotensin II receptor antagonist |
| JP5854371B2 (en) * | 2012-10-12 | 2016-02-09 | 味の素株式会社 | Pharmaceutical preparation containing calcium antagonist / angiotensin II receptor antagonist |
| KR20160105543A (en) | 2012-10-12 | 2016-09-06 | 이에이 파마 가부시키가이샤 | Method for producing pharmaceutical preparation containing calcium antagonist/angiotensin ii receptor antagonist |
| WO2014058046A1 (en) * | 2012-10-12 | 2014-04-17 | 味の素株式会社 | Pharmaceutical preparation containing calcium antagonist/angiotensin ii receptor antagonist |
| WO2022114187A1 (en) | 2020-11-30 | 2022-06-02 | 国立大学法人九州大学 | Compound having inhibitory action against excessive mitochondrial divisions |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1096932B1 (en) | Antihypertensive combination of valsartan and calcium channel blocker | |
| JP5425631B2 (en) | Angiotensin II receptor antagonist for the prevention or treatment of systemic diseases in cats | |
| KR20180127493A (en) | Use of FimoBenz for reduced cardiac size and / or delayed clinical symptom onset in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease | |
| US20080188497A1 (en) | Dipyridamole, Acetylsalicylic Acid, and Angiotensin II Antagonist Pharmaceutical Compositions | |
| WO2004067003A1 (en) | Medicine for prevention of and treatment for arteriosclerosis and hypertension | |
| CZ299162B6 (en) | Pharmaceutical composition and kit | |
| JP2008044871A (en) | Cardiovascular disease-preventing and treating agent | |
| WO2017006254A1 (en) | Drug combination comprising an angiotensin ii receptor antagonist, a neutral endopeptidase inhibitor and a mineralcorticoid receptor antagonist | |
| US20080051438A1 (en) | Preventive/Therapeutic Compositions Useful for Treating Cardiovascular Diseases | |
| JP2018111736A (en) | Combined medical drug for preventing or treating hypertension | |
| US20190175551A1 (en) | Medicine for treating renal disease | |
| JP2005506369A (en) | Use of irbesartan for the manufacture of a medicament used to prevent or treat pulmonary hypertension | |
| AU2022345862A1 (en) | Milvexian for prevention and treatment of thromboembolic disorders | |
| US6204271B1 (en) | Analgesic composition and method for using same | |
| KR930001105B1 (en) | Pharmaceutical products for treatment of cardiac arrhythmias | |
| TW201206432A (en) | Association of xanthine oxidase inhibitors and angiotensin II receptor antagonists and use thereof | |
| JPS61172820A (en) | Calcium antagonistic agent | |
| EP2680831A1 (en) | Treatment of arterial ageing by raas inhibitor | |
| US20020115661A1 (en) | Method for treating chronic obstructive pulmonary disease | |
| JP2004359675A (en) | Treatment and prevention agent for stroke | |
| US20040138278A1 (en) | Use of AT1 receptor antagonists for prevention of subsequent strokes | |
| IT201900006623A1 (en) | Combination of canrenone and irbesartan for use in the therapy of diabetic patients. | |
| WO2013147137A1 (en) | Therapeutic agent for cardiac failure | |
| KR20050114671A (en) | Use of atii antagonist for the treatment or prevention of metabolic syndrome | |
| JP2005053890A (en) | Preventing and/or treating agent of disease caused by adiponectine concentration decrease and/or c-reactive protein concentration increase and/or il-18 concentration increase |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20090417 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120312 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20120702 |