JP2008001635A

JP2008001635A - Glycine derivative and its use

Info

Publication number: JP2008001635A
Application number: JP2006172625A
Authority: JP
Inventors: Hiroyuki Hirano; 啓之平野; Hideki Inoue; 秀樹井上; Takashi Nagahara; 崇志永原
Original assignee: Toray Industries Inc
Current assignee: Toray Industries Inc
Priority date: 2006-06-22
Filing date: 2006-06-22
Publication date: 2008-01-10

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a medicine having excellent therapeutic or prophylactic action for allergic dermatitis and excellent in absorbing property in oral administration and in stability in organisms, namely the agent enabling oral administration and capable of retaining excellent therapeutic or prophylactic effect for longer time in slight dose. <P>SOLUTION: The present invention provides a compound which is a glycine derivative represented by general formula (I) or its pharmacologically permissible salt, a medicine containing the compound or its pharmacologically permissible salt and a therapeutic or prophylactic agent for allergic dermatitis containing the compound or its pharmacologically permissible salt. <P>COPYRIGHT: (C)2008,JPO&INPIT

Description

本発明は、グリシン誘導体及びその医薬用途、特にアレルギー性皮膚炎の治療又は予防剤に関する。 The present invention relates to a glycine derivative and a pharmaceutical use thereof, particularly a therapeutic or prophylactic agent for allergic dermatitis.

皮膚炎のうち、アレルギー性皮膚炎は、慢性に経過する強い痒みを伴った再発性の湿疹病変である。発疹は顔や首、肘や膝などの屈曲部位に出現しやすく、増悪すると全身に広がる場合もある。様々なアレルゲンが増える環境になったことや食生活の変化等によって、アレルギー性皮膚炎の患者数は年々増加しており、その症状も重症化傾向にある。 Among dermatitis, allergic dermatitis is a recurrent eczema lesion accompanied by chronic itching. The rash is likely to appear on the bends of the face, neck, elbows, and knees, and may spread throughout the body if it worsens. The number of patients with allergic dermatitis is increasing year by year due to an environment in which various allergens increase and changes in dietary habits.

アレルギー性皮膚炎の治療は、主に薬物療法であり、副腎皮質ステロイドや免疫抑制剤、抗ヒスタミン薬などが用いられる。これらの薬剤では症状緩和もしくは炎症が沈静化するが一時的にすぎない。また副腎皮質ステロイドや免疫抑制剤では感染症や重篤な副作用があることが知られている。 Treatment of allergic dermatitis is mainly pharmacotherapy, and corticosteroids, immunosuppressants, antihistamines and the like are used. These drugs relieve symptoms or reduce inflammation, but only temporarily. Corticosteroids and immunosuppressants are known to have infections and serious side effects.

従って、現在のアレルギー性皮膚炎の治療剤は、効果および副作用の軽減において、十分に満足できるものではない。 Therefore, current therapeutic agents for allergic dermatitis are not fully satisfactory in reducing effects and side effects.

アレルギー性皮膚炎の病態進展には、白血球が関与していることが知られており、近年、病態局所における白血球の増加や機能亢進を阻害する、あるいは白血球が産生する炎症誘発物質を阻害するモノクローナル抗体やアンチセンス、低分子化合物で病態進展を抑制する試みがなされている。また、白血病でも、白血球が異常に増加することが知られており、近年、白血球をターゲットとした治療が積極的に行われている（例えば、非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４、および非特許文献５参照）。 It is known that leukocytes are involved in the pathogenesis of allergic dermatitis, and in recent years, monoclonals that inhibit leukocyte increase and hyperactivity in the pathologic region or inhibit pro-inflammatory substances produced by leukocytes. Attempts have been made to suppress the development of disease states with antibodies, antisenses, and low molecular weight compounds. In addition, it is known that leukocytes abnormally increase in leukemia, and in recent years, treatments targeting leukocytes have been actively carried out (for example, Non-Patent Document 1, Non-Patent Document 2, Non-Patent Documents). 3, see Non-Patent Document 4 and Non-Patent Document 5).

また、上記メカニズムを有し、本発明に関連する技術として、特許文献１が開示されている。特許文献１には、式

（式中、Ａｒは１，４−フェニレンなどを表し、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−などを表し、Ｘは−ＣＨ₂−などを表し、Ｚはカルボキシキル基などを表し、Ｒ² _,Ｒ³，Ｒ⁴は水素などを表し、Ｒ⁵はフェニルメチルなどを表し、Ｒ⁶は水素などを表す。）で示される化合物が開示されている。しかしながら、当該公報には、本発明の化合物については開示されていない。 Further, Patent Document 1 is disclosed as a technique having the above mechanism and related to the present invention. In Patent Document 1, there is a formula

(In the formula, Ar represents 1,4-phenylene, L represents —C (O) —, etc., X represents —CH ₂ —, etc., Z represents a carboxyl group, etc., R ² _, R ³ and R ⁴ represent hydrogen and the like, R ⁵ represents phenylmethyl and the like, and R ⁶ represents hydrogen and the like. However, the publication does not disclose the compound of the present invention.

また、本発明の化合物の一部について、骨吸収抑制剤としての用途が、特許文献２に開示されている。特許文献２には、式

（式中、Ｘはグアニジノ基などを表し、Ｙは炭素数０から８のアルキレンなどを表し、Ｚは−Ｏ−などを表し、Ａｒｙｌは６員の芳香環を表し、Ａは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−などを表し、Ｂは−ＣＨ（ＮＨＳＯ₂Ｐｈ）ＣＯ₂Ｈなどを表す。）で示される化合物の、骨吸収抑制剤としての用途が開示されている。しかしながら、特許文献２に示される請求の範囲は非常に多数の化合物を包含するものであり、本発明の化合物を、具体的に開示した記載は全くない。 Moreover, the use as a bone resorption inhibitor is disclosed by patent document 2 about some compounds of this invention. In Patent Document 2, there is a formula

(In the formula, X represents a guanidino group, Y represents an alkylene having 0 to 8 carbon atoms, Z represents -O-, etc., Aryl represents a 6-membered aromatic ring, and A represents -C (O ) Represents NH— and the like, and B represents —CH (NHSO ₂ Ph) CO ₂ H and the like.) The use of a compound represented by as a bone resorption inhibitor is disclosed. However, the claims shown in Patent Document 2 include a large number of compounds, and there is no description that specifically discloses the compounds of the present invention.

また、本発明の化合物の一部について、エンドセリン変換酵素阻害剤としての用途が、特許文献３に開示されている。特許文献３には、式

（式中、Ｇは−Ｃ（Ｏ）−などを表し、Ｑ¹は３，４−ジヒドロ−４−オキソ−フタラジンなどを表し、Ｒ¹はフェニルシクロヘキシルメチレンなどを表し、Ｒ²、Ｒ³は水素などを表し、Ｒ⁴はベンゾイルなどを表す。）で示される化合物の、エンドセリン変換酵素阻害剤としての用途が開示されている。しかしながら、特許文献３に示される請求の範囲は非常に多数の化合物を包含するものであり、本発明の化合物を、具体的に開示した記載は全くない。 Moreover, the use as an endothelin converting enzyme inhibitor is disclosed by patent document 3 about a part of compound of this invention. In Patent Document 3, there is a formula

(In the formula, G represents —C (O) —, Q ¹ represents 3,4-dihydro-4-oxo-phthalazine, R ¹ represents phenylcyclohexylmethylene, and R ² and R ³ represent And hydrogen is used, and R ⁴ represents benzoyl, etc.), and uses thereof as endothelin converting enzyme inhibitors are disclosed. However, the claims shown in Patent Document 3 include a large number of compounds, and there is no description that specifically discloses the compounds of the present invention.

国際公開第９９／２６９２３号パンフレットInternational Publication No. 99/26923 Pamphlet 国際公開第９５／３２７１０号パンフレットWO95 / 32710 pamphlet 特開２０００−１４３６３６号パンフレットJP 2000-143636 pamphlet Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３４８，１５−２３，（２００３）N. Eng. J. et al. Med. , 348, 15-23, (2003) Ａｌｌｅｒｇｙ，６１，７２−７８（２００６）Allergy, 61, 72-78 (2006) Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４８，５９６６−５９７９（２００５）J. et al. Med. Chem. , 48, 5966-5979 (2005) Ｂｌｏｏｄ．，８７，４９５（１９９６）Blood. , 87, 495 (1996) ＢｒＪＨａｅｍａｔｏｌ．，１００，３０４（１９９８）Br J Haematol. , 100, 304 (1998)

本発明は、優れたアレルギー性皮膚炎の治療又は予防作用を有し、経口投与時の吸収性および生体内での安定性に優れた薬剤を提供することを目的としている。 An object of the present invention is to provide a drug that has an excellent therapeutic or preventive action for allergic dermatitis and is excellent in absorbability during oral administration and in vivo stability.

本発明者らは、鋭意検討した結果、一般式（Ｉ）に示すグリシン誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩が、アレルギー性皮膚炎の治療又は予防に有効であり、かつ経口投与時に、優れた吸収性と生体内での安定性を示すことを見出し、発明を完成するに至った。 As a result of intensive studies, the present inventors have found that the glycine derivative represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is effective for the treatment or prevention of allergic dermatitis, and at the time of oral administration. The inventors have found that it exhibits excellent absorbability and in vivo stability, and has completed the invention.

すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）

［式中、
Ｒ¹は水素又は炭素数１から５のアルキルを表し、
Ｘはそれぞれ独立してフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード又は炭素数１から３のアルキルを表し、
Ｖは−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−を表し、
Ｚは−ＣＨ＝又は−Ｎ＝を表し、
Ｙは、
（１）−Ａ−Ｂ
（ここで、
Ａは、−Ｎ（Ｒ²）−，−Ｓ−，−Ｏ−，−Ｃ（Ｒ³）（Ｒ⁴）−又は−Ｃ（Ｏ）−を表し、
Ｒ²は水素、炭素数１から３のアルキル、１つのＣＦ₃基で置換された炭素数１から３のアルキル、１つのシアノ基で置換された炭素数１から３のアルキル、１つの炭素数１から３のアルコキシ基で置換された炭素数１から３のアルキルを表し、
Ｒ³は水素又は炭素数１から３のアルキルを表し、
Ｒ⁴は水素又は炭素数１から３のアルコキシを表し、
Ｂは、一般式（ＩＩ）から（Ｖ）のいずれかを表す。

（ここでＲ⁵，Ｒ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸はそれぞれ独立して、フルオロ、炭素数１から３のアルキル、炭素数１から３のアルコキシまたは１つの炭素数１から３のアルコキシ基で置換された炭素数１から３のアルキルを表し、
ｍ，ｎ，ｏ，ｐはそれぞれ独立して０から２の整数を表す。））
（２）一般式（ＶＩ）

（ここで、
Ｅは−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ¹¹）（Ｒ¹²）−又は−Ｃ（Ｏ）−を表し、
Ｒ⁹はそれぞれ独立して炭素数１から３のアルキルを表し、
Ｒ¹⁰は−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−Ｒ¹³又は１つのＣＦ₃基で置換された炭素数１から３のアルキルを表し、
Ｒ¹¹は水素又は炭素数１から３のアルキルを表し、
Ｒ¹²は水素、ヒドロキシ又は炭素数１から３のアルコキシを表し、
Ｒ¹³は、炭素数１から３のアルキル、−ＮＨ₂、−Ｎ（炭素数１から３のアルキル）₂、ヒドロキシ又は炭素数１から３のアルコキシを表し、
ｑは０から２の整数を表す。）
（３）一般式（ＶＩＩ）

（ここで、
Ｇは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁵）−又は一般式（ＶＩＩＩ）

を表し、
Ｒ¹⁴はヒドロキシ、炭素数１から３のアルコキシ、１つの炭素数１から３のアルコキシ基で置換された炭素数２から３のアルコキシ又はシアノを表し、
Ｒ¹⁵は水素、炭素数１から３のアルキル、ピリジル又はピリミジルを表し、
（４）一般式（ＩＸ）

（ここで、
Ｒ¹⁶は１つの炭素数１から３のアルコキシ基で置換された炭素数２から３のアルコキシ、シアノ、−Ｏ−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−Ｒ¹⁷又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ₂を表し、
Ｒ¹⁷はヒドロキシ、炭素数１から３のアルコキシ、−ＮＨ₂、−Ｎ（炭素数１から３のアルキル）₂を表す。）
（５）一般式（Ｘ）

（ここで、
Ｒ¹⁸，Ｒ¹⁹はそれぞれ独立して、水素、炭素数１から３のアルキル又はピリジルを表し、あるいはＲ¹⁸とＲ¹⁹が一緒になって３から６員環を形成してもよく、
Ｒ²⁰は水素又は炭素数１から３のアルキルを表し、
Ｒ²¹は水素又は炭素数１から４のアルキルを表し、
ｒ、ｓはそれぞれ独立して０から２の整数を表す。）又は、
（６）一般式（ＸＩ）

（ここで、
Ｒ²²、Ｒ²³はそれぞれ独立して水素、炭素数１から３のアルキル又は１つの炭素数１から３のアルコキシ基で置換された炭素数１から３のアルキルを表し、
Ｒ²⁴は水素、シアノ、シアノメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル又はメトキシエチルを表す。）
を表す。］
で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を提供する。
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）において、
Ｘがクロロであり、
Ｚが−ＣＨ＝であり、
Ｙが前記（１）、（２）、（３）、（４）あるいは（６）で示される場合、Ｖがトランス型の−ＣＨ＝ＣＨ−である、
上記化合物又はその薬理学的に許容される塩を提供する。
更に本発明は、一般式（Ｉ）において、
Ｙが前記（１）で表される場合、
Ａが−Ｎ（Ｒ²）−又は−Ｏ−であり、
Ｒ²が炭素数１から３のアルキルであり、
Ｂが一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）で表される構造
（ここで、Ｂが一般式（ＩＩ）で表される場合、ｍは１であり、
Ｒ⁵がフルオロ、メトキシ、メトキシメチルであり、
Ｂが一般式（ＩＩＩ）で表される場合、ｎは０であり、
Ｂが一般式（ＩＶ）で表される場合、ｏは０である。）であり、
Ｙが前記（２）で表される場合、
Ｅが−Ｎ（Ｒ¹⁰）−又は−Ｃ（Ｒ¹¹）（Ｒ¹²）−であり、
Ｒ¹⁰が−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−Ｒ¹³又は４，４，４−トリフルオロブチルであり、
Ｒ¹¹がメチルであり、
Ｒ¹²がメトキシであり、
Ｒ¹³がメチル、−ＮＨ₂、ヒドロキシ又はジメチルアミノであり、
ｑが０であり、
Ｙが前記（３）で表される場合、
Ｇが−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｎ（Ｒ¹⁵）−であり、
Ｒ¹⁴がメトキシ、メトキシエトキシ又はシアノであり、
Ｒ¹⁵がピリミジルであり、
Ｙが前記（４）で表される場合、
Ｒ¹⁶がメトキシエトキシ又はシアノであり、
Ｙが前記（５）で表される場合、
Ｖがトランス型の−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
ｒが０または１であり、
ｓが０または１であり、
Ｒ¹⁸が水素又はメチルであり、
Ｒ¹⁹が水素、メチル、エチル又はピリジルであり、
Ｒ²⁰が水素、メチル又はエチルであり、
Ｒ²¹がメチルであり、
Ｙが前記（６）で表される場合、
Ｒ²²，Ｒ²³がそれぞれ独立して水素、メチル又はメトキシメチルであり、
Ｒ²⁴が水素、シアノ、シアノメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル又はメトキシエチルである、
上記化合物又はその薬理学的に許容される塩を提供する。
更に本発明は、上記一般式（Ｉ）において、
Ｙが前記（１）で表される場合、
Ａが−Ｎ（ＣＨ₃）−であり、
Ｂが後述の一般式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）又は（ＸＩＶ）で表される構造であり
Ｙが前記（２）で表される場合、
Ｅが−Ｎ（Ｒ¹⁰）−であり、
Ｒ¹⁰が４，４，４−トリフルオロブチルであり、
Ｙが前記（３）で表される場合、
Ｇが−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｙが前記（５）で表される場合、
ｒが０であり、
ｓが１であり、
Ｒ²⁰が水素であり、
Ｙが前記（６）で表される場合、
Ｒ²²，Ｒ²³がそれぞれメチルであり、
Ｒ²⁴が水素、シアノメチル、ヒドロキシエチル又はメトキシエチルである、
前記化合物又はその薬理学的に許容される塩をも提供する。
また、本発明は、上記本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩を含有する医薬、特にアレルギー性皮膚炎の治療又は予防剤を提供する。 That is, the present invention relates to the general formula (I)

[Where:
R ¹ represents hydrogen or alkyl having 1 to 5 carbons,
Each X independently represents fluoro, chloro, bromo, iodo or alkyl having 1 to 3 carbon atoms;
V represents —CH═CH— or —C≡C—,
Z represents -CH = or -N =,
Y is
(1) -AB
(here,
A represents —N (R ² ) —, —S—, —O—, —C (R ³ ) (R ⁴ ) — or —C (O) —,
R ² is hydrogen, alkyl having 1 to 3 carbon atoms, alkyl having 1 to 3 carbon atoms substituted with one CF ₃ group, alkyl having 1 to 3 carbon atoms substituted with one cyano group, one carbon number Represents an alkyl of 1 to 3 carbon atoms substituted with an alkoxy group of 1 to 3,
R ³ represents hydrogen or alkyl having 1 to 3 carbon atoms,
R ⁴ represents hydrogen or alkoxy having 1 to 3 carbon atoms,
B represents any one of the general formulas (II) to (V).

(Wherein R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ are each independently substituted with fluoro, alkyl having 1 to 3 carbon atoms, alkoxy having 1 to 3 carbon atoms or one alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms. Represents an alkyl having 1 to 3 carbon atoms,
m, n, o, and p each independently represent an integer of 0 to 2. ))
(2) General formula (VI)

(here,
E is ^{-N (R 10) -, -} S -, - C (R 11) (R 12) - or represents -C (O) -,
Each R ⁹ independently represents alkyl having 1 to 3 carbon atoms;
R ¹⁰ represents —CH ₂ —C (O) —R ¹³ or alkyl having 1 to 3 carbon atoms substituted with one CF ₃ group;
R ¹¹ represents hydrogen or alkyl having 1 to 3 carbons,
R ¹² represents hydrogen, hydroxy or alkoxy having 1 to 3 carbon atoms,
R ¹³ represents alkyl having 1 to 3 carbons, —NH ₂ , —N (alkyl having 1 to 3 carbons) ₂ , hydroxy, or alkoxy having 1 to 3 carbons;
q represents an integer of 0 to 2. )
(3) General formula (VII)

(here,
G is —C (O) —, —N (R ¹⁵ ) —, or General Formula (VIII)

Represents
R ¹⁴ represents hydroxy, alkoxy having 1 to 3 carbons, alkoxy having 2 to 3 carbons substituted with one alkoxy group having 1 to 3 carbons, or cyano,
R ¹⁵ represents hydrogen, alkyl having 1 to 3 carbon atoms, pyridyl or pyrimidyl,
(4) General formula (IX)

(here,
R ¹⁶ represents an alkoxy having 2 to 3 carbon atoms substituted by one alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, cyano, —O—CH ₂ —C (O) —R ¹⁷ or —C (O) —NH ₂ . Represent,
R ¹⁷ represents hydroxy, alkoxy having 1 to 3 carbons, —NH ₂ , —N (alkyl having 1 to 3 carbons) ₂ . )
(5) General formula (X)

(here,
R ¹⁸ and R ¹⁹ each independently represent hydrogen, alkyl having 1 to 3 carbon atoms or pyridyl, or R ¹⁸ and R ¹⁹ may form a 3- to 6-membered ring,
R ²⁰ represents hydrogen or alkyl having 1 to 3 carbon atoms,
R ²¹ represents hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbons;
r and s each independently represent an integer of 0 to 2. Or
(6) General formula (XI)

(here,
R ²² and R ²³ each independently represent hydrogen, alkyl having 1 to 3 carbon atoms or alkyl having 1 to 3 carbon atoms substituted with one alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms,
R ²⁴ represents hydrogen, cyano, cyanomethyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, methoxymethyl or methoxyethyl. )
Represents. ]
Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
Further, the present invention relates to the above general formula (I),
X is chloro,
Z is -CH =
When Y is represented by the above (1), (2), (3), (4) or (6), V is trans-form —CH═CH—.
Provided is the above compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Furthermore, the present invention relates to the general formula (I):
When Y is represented by (1) above,
A is —N (R ² ) — or —O—;
R ² is alkyl having 1 to 3 carbon atoms,
B is a structure represented by general formula (II), (III) or (IV) (where B is represented by general formula (II), m is 1,
R ⁵ is fluoro, methoxy, methoxymethyl,
When B is represented by the general formula (III), n is 0,
When B is represented by the general formula (IV), o is 0. ) And
When Y is represented by (2) above,
E is —N (R ¹⁰ ) — or —C (R ¹¹ ) (R ¹² ) —,
R ¹⁰ is —CH ₂ —C (O) —R ¹³ or 4,4,4-trifluorobutyl,
R ¹¹ is methyl;
R ¹² is methoxy;
R ¹³ is methyl, —NH ₂ , hydroxy or dimethylamino;
q is 0,
When Y is represented by (3) above,
G is —C (O) — or —N (R ¹⁵ ) —,
R ¹⁴ is methoxy, methoxyethoxy or cyano,
R ¹⁵ is pyrimidyl,
When Y is represented by (4) above,
R ¹⁶ is methoxyethoxy or cyano,
When Y is represented by (5) above,
V is trans-form —CH═CH—,
r is 0 or 1;
s is 0 or 1,
R ¹⁸ is hydrogen or methyl;
R ¹⁹ is hydrogen, methyl, ethyl or pyridyl;
R ²⁰ is hydrogen, methyl or ethyl;
R ²¹ is methyl;
When Y is represented by (6) above,
R ²² and R ²³ are each independently hydrogen, methyl or methoxymethyl;
R ²⁴ is hydrogen, cyano, cyanomethyl, hydroxyethyl, methoxymethyl or methoxyethyl;
Provided is the above compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Furthermore, the present invention relates to the above general formula (I),
When Y is represented by (1) above,
A is -N (CH ₃₎ - and is,
When B is a structure represented by the following general formula (XII), (XIII) or (XIV) and Y is represented by (2) above,
E is -N (R ¹⁰⁾ - and is,
R ¹⁰ is 4,4,4-trifluorobutyl,
When Y is represented by (3) above,
G is -C (O)-,
When Y is represented by (5) above,
r is 0,
s is 1,
R ²⁰ is hydrogen;
When Y is represented by (6) above,
R ²² and R ²³ are each methyl;
R ²⁴ is hydrogen, cyanomethyl, hydroxyethyl or methoxyethyl;
Also provided is the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
The present invention also provides a medicament containing the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof, particularly a therapeutic or prophylactic agent for allergic dermatitis.

本発明の化合物は、アレルギー性皮膚炎の治療又は予防において優れた効果を発揮する。また、経口投与時の吸収性および生体内での安定性に優れる。すなわち経口投与が可能で、かつ優れた治療又は予防効果を、少ない投与量でより長時間持続することができる。 The compound of the present invention exhibits an excellent effect in the treatment or prevention of allergic dermatitis. Moreover, it is excellent in absorbability at the time of oral administration and in vivo stability. That is, oral administration is possible, and excellent therapeutic or preventive effects can be sustained for a long time with a small dose.

本発明において、アルキルとは、直鎖あるいは分岐状の炭化水素鎖を意味する。アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル等が挙げられる。炭素数１から３のアルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルが挙げられる。炭素数１から４のアルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。炭素数１から５のアルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル等が挙げられる。１つのＣＦ₃基で置換された炭素数１から３のアルキルの例としては、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル基等が挙げられる。１つのシアノ基で置換された炭素数１から３のアルキルの例としては、シアノメチル、２−シアノエチル、２−シアノプロピル、３−シアノプロピル等が挙げられる。−Ｎ（炭素数１から３のアルキル）₂の例としては、ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−エチルプロピルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ等が挙げられる。 In the present invention, alkyl means a linear or branched hydrocarbon chain. Examples of alkyl include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl and the like. Examples of alkyl having 1 to 3 carbon atoms include methyl, ethyl, propyl and isopropyl. Examples of the alkyl having 1 to 4 carbon atoms include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl. Examples of the alkyl having 1 to 5 carbon atoms include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, neopentyl and the like. Examples of alkyl having 1 to 3 carbon atoms substituted by one CF ₃ group include 2,2,2-trifluoroethyl, 3,3,3-trifluoropropyl, 4,4,4-trifluorobutyl Groups and the like. Examples of the alkyl having 1 to 3 carbon atoms substituted with one cyano group include cyanomethyl, 2-cyanoethyl, 2-cyanopropyl, 3-cyanopropyl and the like. Examples of —N (C 1 -C 3 alkyl) ₂ include dimethylamino, N, N-methylethylamino, diethylamino, N, N-ethylpropylamino, dipropylamino, diisopropylamino and the like.

アルコキシとは、アルキル置換基を有する酸素原子を意味する。炭素数１から３のアルコキシとは、炭素数１から３のアルキル置換基を有する酸素原子を意味する。炭素数１から３のアルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ基等が挙げられる。１つの炭素数１から３のアルコキシ基で置換された炭素数１から３のアルキルとは、炭素数１から３のアルコキシ基を置換基として１つ含む炭素数１から３のアルキルを意味する。１つの炭素数１から３のアルコキシ基で置換された炭素数１から３のアルキルの例としては、メトキシメチル、２−メトキシエチル、２−メトキシプロピル、３−メトキシプロピル、エトキシメチル、２−エトキシエチル、２−エトキシプロピル、３−エトキシプロピル等が挙げられる。１つの炭素数１から３のアルコキシ基で置換された炭素数２から３のアルコキシとは、炭素数１から３のアルコキシ基を置換基として１つ含む炭素数２から３のアルコキシを意味する。１つの炭素数１から３のアルコキシ基で置換された炭素数２から３のアルコキシの例としては、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−エトキシエトキシ、３−エトキシプロポキシ、２−プロポキシエトキシ、２−イソプロポキシエトキシ、３−プロポキシプロポキシ基等が挙げられる。 Alkoxy means an oxygen atom having an alkyl substituent. Alkoxy having 1 to 3 carbon atoms means an oxygen atom having an alkyl substituent having 1 to 3 carbon atoms. Examples of alkoxy having 1 to 3 carbon atoms include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy groups and the like. The alkyl having 1 to 3 carbon atoms substituted with one alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms means an alkyl having 1 to 3 carbon atoms containing one alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms as a substituent. Examples of alkyl having 1 to 3 carbon atoms substituted with one alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms include methoxymethyl, 2-methoxyethyl, 2-methoxypropyl, 3-methoxypropyl, ethoxymethyl, 2-ethoxy Examples include ethyl, 2-ethoxypropyl, 3-ethoxypropyl and the like. The C2-C3 alkoxy substituted with one C1-C3 alkoxy group means C2-C3 alkoxy containing one C1-C3 alkoxy group as a substituent. Examples of the C2-C3 alkoxy substituted with one C1-C3 alkoxy group include 2-methoxyethoxy, 3-methoxypropoxy, 2-ethoxyethoxy, 3-ethoxypropoxy, 2-propoxyethoxy , 2-isopropoxyethoxy, 3-propoxypropoxy group and the like.

一般式（Ｉ）中、Ｘは、それぞれ独立してフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード又は炭素数１から３のアルキルを表す。このうち、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード又はメチルが好ましく、両方のＸがフルオロ又はクロロであることがより好ましく、特に両方のＸがクロロであることが好ましい。 In general formula (I), each X independently represents fluoro, chloro, bromo, iodo, or alkyl having 1 to 3 carbon atoms. Of these, fluoro, chloro, bromo, iodo or methyl are preferred, both X are more preferably fluoro or chloro, and particularly preferably both X are chloro.

一般式（Ｉ）中、Ｖは、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−を表す。このうち、トランス型の−ＣＨ＝ＣＨ−が好ましい。 In general formula (I), V represents —CH═CH— or —C≡C—. Among these, trans-type —CH═CH— is preferable.

一般式（Ｉ）中、Ｚは、−ＣＨ＝又は−Ｎ＝を表す。このうち、−ＣＨ＝が好ましい。 In general formula (I), Z represents —CH═ or —N═. Among these, -CH = is preferable.

一般式（Ｉ）中、Ｒ¹は、水素又は炭素数１から５のアルキルを表す。このうち、水素、メチル、エチル、プロピルが好ましく、水素、メチルがより好ましく、水素がより好ましい。 In general formula (I), R ¹ represents hydrogen or alkyl having 1 to 5 carbon atoms. Among these, hydrogen, methyl, ethyl and propyl are preferable, hydrogen and methyl are more preferable, and hydrogen is more preferable.

一般式（Ｉ）中、Ｙは、
（１）−Ａ−Ｂ
（２）一般式（ＶＩ）

（３）一般式（ＶＩＩ）

（４）一般式（ＩＸ）

（５）一般式（Ｘ）

又は、（６）一般式（ＸＩ）

を表す。 In general formula (I), Y is
(1) -AB
(2) General formula (VI)

(3) General formula (VII)

(4) General formula (IX)

(5) General formula (X)

Or (6) general formula (XI)

Represents.

Ａは、−Ｎ（Ｒ²）−，−Ｓ−，−Ｏ−，−Ｃ（Ｒ³）（Ｒ⁴）−又は−Ｃ（Ｏ）−を表す。このうち、−Ｎ（Ｒ²）−、−Ｏ−が好ましい。中でも、−Ｎ（Ｒ²）−は特に好ましい例である。 A ^{is, -N (R 2) -,} - S -, - O -, - C (R 3) (R 4) - or -C (O) -. Of these, —N (R ² ) — and —O— are preferable. Among these, —N (R ² ) — is a particularly preferable example.

Ｂは、一般式（ＩＩ）から（Ｖ）のいずれかを表す。

B represents any one of the general formulas (II) to (V).

このうち、一般式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）に示される構造が好ましい。

Of these, the structures represented by the general formulas (XII), (XIII), and (XIV) are preferable.

Ｒ²は水素、炭素数１から３のアルキル、１つのＣＦ₃基で置換された炭素数１から３のアルキル、１つのシアノ基で置換された炭素数１から３のアルキル、１つの炭素数１から３のアルコキシ基で置換された炭素数１から３のアルキルを表す。このうち、水素及び炭素数１から３のアルキルが好ましく、炭素数１から３のアルキルがより好ましく、メチル、エチルがさらにより好ましい。中でも、メチルは特に好ましい例である。 R ² is hydrogen, alkyl having 1 to 3 carbon atoms, alkyl having 1 to 3 carbon atoms substituted with one CF ₃ group, alkyl having 1 to 3 carbon atoms substituted with one cyano group, one carbon number C 1 -C 3 alkyl substituted with 1 to 3 alkoxy groups. Of these, hydrogen and alkyl having 1 to 3 carbon atoms are preferable, alkyl having 1 to 3 carbon atoms is more preferable, and methyl and ethyl are still more preferable. Of these, methyl is a particularly preferred example.

Ｒ³は、存在する場合は、水素又は炭素数１から３のアルキルを表す。このうち、水素又はメチルが好ましく、メチルがより好ましい。 R ³ , if present, represents hydrogen or alkyl having 1 to 3 carbon atoms. Among these, hydrogen or methyl is preferable, and methyl is more preferable.

Ｒ⁴は、存在する場合は、水素又は炭素数１から３のアルコキシを表す。このうち、メトキシが好ましい。 R ⁴ , if present, represents hydrogen or alkoxy having 1 to 3 carbon atoms. Of these, methoxy is preferred.

Ｒ⁵は、存在する場合は、フルオロ、炭素数１から３のアルキル、炭素数１から３のアルコキシまたは１つの炭素数１から３のアルコキシ基で置換された炭素数１から３のアルキルを表す。このうち、フルオロ、メトキシ、メトキシメチルが好ましい。中でも、メトキシは特に好ましい例である。なお、Ｒ⁵が２以上存在する場合（ｍが２の場合）には、それぞれが異なっていても同一であっても良い。 R ⁵ , if present, represents fluoro, alkyl having 1 to 3 carbons, alkoxy having 1 to 3 carbons or alkyl having 1 to 3 carbons substituted with one alkoxy group having 1 to 3 carbons . Of these, fluoro, methoxy and methoxymethyl are preferred. Of these, methoxy is a particularly preferred example. When two or more R ⁵ are present (when m is 2), they may be different or the same.

Ｒ⁶は、存在する場合は、フルオロ、炭素数１から３のアルキル、炭素数１から３のアルコキシまたは１つの炭素数１から３のアルコキシ基で置換された炭素数１から３のアルキルを表す。このうち、メチル、メトキシが好ましく、メチルがより好ましい。なお、Ｒ⁶が２以上存在する場合（ｎが２の場合）には、それぞれが異なっていても同一であっても良い。 R ⁶ , if present, represents fluoro, alkyl having 1 to 3 carbons, alkoxy having 1 to 3 carbons or alkyl having 1 to 3 carbons substituted with one alkoxy group having 1 to 3 carbons . Of these, methyl and methoxy are preferable, and methyl is more preferable. When two or more R ⁶ are present (when n is 2), they may be different or the same.

Ｒ⁷は、存在する場合は、フルオロ、炭素数１から３のアルキル、炭素数１から３のアルコキシまたは１つの炭素数１から３のアルコキシ基で置換された炭素数１から３のアルキルを表す。このうち、メトキシメチル、メチルが好ましく、メチルがより好ましい。なお、Ｒ⁷が２以上存在する場合（ｏが２の場合）には、それぞれが異なっていても同一であっても良い。 R ⁷ , if present, represents fluoro, alkyl having 1 to 3 carbons, alkoxy having 1 to 3 carbons or alkyl having 1 to 3 carbons substituted with one alkoxy group having 1 to 3 carbons . Of these, methoxymethyl and methyl are preferable, and methyl is more preferable. When two or more R ⁷ are present (when o is 2), they may be different or the same.

Ｒ⁸は、存在する場合は、フルオロ、炭素数１から３のアルキル、炭素数１から３のアルコキシまたは１つの炭素数１から３のアルコキシ基で置換された炭素数１から３のアルキルを表す。このうち、メトキシ、メチルが好ましい。中でも、メチルは特に好ましい例である。なお、Ｒ⁸が２以上存在する場合（ｐが２の場合）には、それぞれが異なっていても同一であっても良い。 R ⁸ , if present, represents fluoro, alkyl having 1 to 3 carbons, alkoxy having 1 to 3 carbons or alkyl having 1 to 3 carbons substituted with one alkoxy group having 1 to 3 carbons . Of these, methoxy and methyl are preferred. Of these, methyl is a particularly preferred example. When two or more R ⁸ are present (when p is 2), they may be different or the same.

ｍは０から２の整数を表す。このうち、０か１が好ましい。中でも、１は特に好ましい例である。 m represents an integer of 0 to 2. Of these, 0 or 1 is preferred. Among these, 1 is a particularly preferable example.

ｎは０から２の整数を表す。このうち、０又は１が好ましく、０がより好ましい。 n represents an integer of 0 to 2. Among these, 0 or 1 is preferable and 0 is more preferable.

ｏは０から２の整数を表す。このうち、０又は１が好ましく、０がより好ましい。 o represents an integer of 0 to 2. Among these, 0 or 1 is preferable and 0 is more preferable.

ｐは０から２の整数を表す。このうち、０又は１が好ましく、０がより好ましい。 p represents an integer of 0 to 2. Among these, 0 or 1 is preferable and 0 is more preferable.

Ｅは−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ¹¹）（Ｒ¹²）−又は−Ｃ（Ｏ）−を表す。このうち、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−又は−Ｃ（Ｒ¹¹）（Ｒ¹²）−が好ましい。中でも、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−は特に好ましい例である。 E is ^{-N (R 10) -, -} S -, - C (R 11) (R 12) - or -C (O) -. Among, -N (R ¹⁰⁾ - or ^{^{-C (R 11) (R 12}} ) - are preferred. Among these, —N (R ¹⁰ ) — is a particularly preferable example.

Ｒ⁹は、存在する場合は、炭素数１から３のアルキルを表す。このうち、メチルが好ましい。なお、Ｒ⁹が２以上存在する場合（ｑが２の場合）には、それぞれが異なっていても同一であっても良い。 R ⁹ , if present, represents alkyl having 1 to 3 carbons. Of these, methyl is preferred. When two or more R ⁹ are present (when q is 2), they may be different or the same.

Ｒ¹⁰は、−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−Ｒ¹³又は１つのＣＦ₃基で置換された炭素数１から３のアルキルを表す。このうち、−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−Ｒ¹³、４，４，４−トリフルオロブチルが好ましい。中でも、４，４，４−トリフルオロブチルは特に好ましい例である。 R ¹⁰ represents —CH ₂ —C (O) —R ¹³ or alkyl having 1 to 3 carbon atoms substituted with one CF ₃ group. Of these, —CH ₂ —C (O) —R ¹³ , 4,4,4-trifluorobutyl is preferable. Among these, 4,4,4-trifluorobutyl is a particularly preferable example.

Ｒ¹¹は、存在する場合は、水素又は炭素数１から３のアルキルを表す。このうち、メチルが好ましい。 R ¹¹ , if present, represents hydrogen or alkyl having 1 to 3 carbon atoms. Of these, methyl is preferred.

Ｒ¹²は、存在する場合は、水素、ヒドロキシ又は炭素数１から３のアルコキシを表す。このうち、メトキシが好ましい。 R ¹² , if present, represents hydrogen, hydroxy, or alkoxy having 1 to 3 carbon atoms. Of these, methoxy is preferred.

Ｒ¹³は、存在する場合は、炭素数１から３のアルキル、−ＮＨ₂、−Ｎ（炭素数１から３のアルキル）₂、ヒドロキシ又は炭素数１から３のアルコキシを表す。このうち、メチル、−ＮＨ₂、ヒドロキシ、ジメチルアミノが好ましい。 R ¹³ , if present, represents alkyl having 1 to 3 carbons, —NH ₂ , —N (alkyl having 1 to 3 carbons) ₂ , hydroxy, or alkoxy having 1 to 3 carbons. Of these, methyl, —NH ₂ , hydroxy, and dimethylamino are preferable.

ｑは、０から２の整数を表す。このうち、０が好ましい。 q represents an integer of 0 to 2. Of these, 0 is preferred.

Ｇは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁵）−又は一般式（ＶＩＩＩ）

を表す。このうち、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｎ（Ｒ¹⁵）−が好ましい。中でも、−Ｃ（Ｏ）−は特に好ましい例である。 G is —C (O) —, —N (R ¹⁵ ) —, or General Formula (VIII)

Represents. Among, -C (O) - or -N (R ¹⁵⁾ - are preferred. Among these, -C (O)-is a particularly preferable example.

Ｒ¹⁴は、ヒドロキシ、炭素数１から３のアルコキシ、１つの炭素数１から３のアルコキシ基で置換された炭素数２から３のアルコキシ又はシアノを表す。このうち、ヒドロキシ、メトキシ、メトキシエトキシ又はシアノが好ましく、メトキシ、メトキシエトキシ又はシアノがより好ましい。 R ¹⁴ represents hydroxy, alkoxy having 1 to 3 carbons, alkoxy having 2 to 3 carbons substituted with one alkoxy group having 1 to 3 carbons, or cyano. Among these, hydroxy, methoxy, methoxyethoxy or cyano is preferable, and methoxy, methoxyethoxy or cyano is more preferable.

Ｒ¹⁵は、存在する場合は、水素、炭素数１から３のアルキル、ピリジル又はピリミジルを表す。このうち、水素、ピリミジルが好ましく、ピリミジルがより好ましい。中でも、２−ピリミジルは特に好ましい例である。 R ¹⁵ , if present, represents hydrogen, alkyl having 1 to 3 carbons, pyridyl or pyrimidyl. Among these, hydrogen and pyrimidyl are preferable, and pyrimidyl is more preferable. Among these, 2-pyrimidyl is a particularly preferable example.

Ｒ¹⁶は、１つの炭素数１から３のアルコキシで置換された炭素数２から３のアルコキシ、シアノ、−Ｏ−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−Ｒ¹⁷又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ₂を表す。このうち、メトキシエトキシ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ₂が好ましく、メトキシエトキシ、シアノがより好ましい。 R ¹⁶ represents a C _{2 to} C 3 alkoxy substituted with one C 1 to C 3 alkoxy, cyano, —O—CH ₂ —C (O) —R ¹⁷ or —C (O) —NH ₂ . To express. Of these, methoxyethoxy, cyano, and —C (O) —NH ₂ are preferable, and methoxyethoxy and cyano are more preferable.

Ｒ¹⁷は、存在する場合は、ヒドロキシ、炭素数１から３のアルコキシ、−ＮＨ₂、−Ｎ（炭素数１から３のアルキル）₂を表す。このうち、ヒドロキシ、メトキシ、−ＮＨ₂が好ましく、ヒドロキシ、メトキシがより好ましく、ヒドロキシが特に好ましい。 R ¹⁷ , if present, represents hydroxy, alkoxy having 1 to 3 carbons, —NH ₂ , —N (alkyl having 1 to 3 carbons) ₂ . Of these, hydroxy, methoxy and —NH ₂ are preferable, hydroxy and methoxy are more preferable, and hydroxy is particularly preferable.

Ｒ¹⁸，Ｒ¹⁹は、存在する場合は、それぞれ独立して、水素、炭素数１から３のアルキル又はピリジルを表すか、あるいはＲ¹⁸とＲ¹⁹が一緒になって形成される３から６員環を表す。このうち、Ｒ¹⁸としては、水素、メチルが好ましく、Ｒ¹⁹としては、水素、メチル、エチル、ピリジルが好ましい。また、Ｒ¹⁸とＲ¹⁹が一緒になって３員環を構成していてもよい。 R ¹⁸ and R ¹⁹ , if present, each independently represent hydrogen, alkyl having 1 to 3 carbons or pyridyl, or 3 to 6 members formed by combining R ¹⁸ and R ¹⁹ together. Represents a ring. Of these, R ¹⁸ is preferably hydrogen or methyl, and R ¹⁹ is preferably hydrogen, methyl, ethyl or pyridyl. R ¹⁸ and R ¹⁹ may be combined to form a 3-membered ring.

Ｒ²⁰は、水素又は炭素数１から３のアルキルを表す。このうち、水素、メチル、エチルが好ましい。中でも、水素は特に好ましい例である。 R ²⁰ represents hydrogen or alkyl having 1 to 3 carbon atoms. Of these, hydrogen, methyl, and ethyl are preferable. Of these, hydrogen is a particularly preferred example.

Ｒ²¹は、水素又は炭素数１から４のアルキルを表す。このうち、水素、メチル、２−プロピルが好ましく、メチルがより好ましい。 R ²¹ represents hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbons. Of these, hydrogen, methyl and 2-propyl are preferable, and methyl is more preferable.

ｒは、０から２の整数を表す。このうち、０，１が好ましい。中でも、０は特に好ましい例である。 r represents an integer of 0 to 2. Of these, 0 and 1 are preferred. Among these, 0 is a particularly preferable example.

ｓは、０から２の整数を表す。このうち、０，１が好ましい。中でも、１は特に好ましい例である。 s represents an integer of 0 to 2. Of these, 0 and 1 are preferred. Among these, 1 is a particularly preferable example.

Ｒ²²は、水素、炭素数１から３のアルキル又は１つの炭素数１から３のアルコキシ基で置換された炭素数１から３のアルキルを表す。このうち、水素、メチル、メトキシメチルが好ましい。中でも、メチルは特に好ましい例である。 R ²² represents hydrogen, alkyl having 1 to 3 carbons, or alkyl having 1 to 3 carbons substituted with one alkoxy group having 1 to 3 carbons. Of these, hydrogen, methyl, and methoxymethyl are preferred. Of these, methyl is a particularly preferred example.

Ｒ²³は、水素、炭素数１から３のアルキル又は１つの炭素数１から３のアルコキシ基で置換された炭素数１から３のアルキルを表す。このうち、水素、メチル、メトキシメチルが好ましい。中でも、メチルは特に好ましい例である。 R ²³ represents hydrogen, alkyl having 1 to 3 carbons or alkyl having 1 to 3 carbons substituted with one alkoxy group having 1 to 3 carbons. Of these, hydrogen, methyl, and methoxymethyl are preferred. Of these, methyl is a particularly preferred example.

Ｒ²⁴は、水素、シアノ、シアノメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル又はメトキシエチルを表す。このうち、水素、シアノ、シアノメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、メトキシエチルが好ましい。中でも、水素、シアノメチル、ヒドロキシエチル、メトキシエチルは特に好ましい例である。 R ²⁴ represents hydrogen, cyano, cyanomethyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, methoxymethyl or methoxyethyl. Of these, hydrogen, cyano, cyanomethyl, hydroxyethyl, methoxymethyl, and methoxyethyl are preferred. Of these, hydrogen, cyanomethyl, hydroxyethyl, and methoxyethyl are particularly preferred examples.

なお、一般式（ＩＩ）から（ＸＩＶ）中に示される波線は、一般式（ＩＩ）から（ＸＩＶ）で示される基が結合している、化合物中の他の構造部分を示す。 In addition, the wavy line shown in general formula (II) to (XIV) shows the other structural part in a compound which the group shown by general formula (II) to (XIV) has couple | bonded.

このうち、本発明においては特に、
一般式（Ｉ）において、
Ｘがクロロであり、
Ｙが上記の（１）〜（６）で示される場合、Ｖがトランス型の−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ｚが−ＣＨ＝である化合物またはその薬理学的に許容させる塩が好ましい。 Of these, in the present invention,
In general formula (I):
X is chloro,
When Y is represented by the above (1) to (6), V is trans-form —CH═CH—,
A compound in which Z is —CH═ or a pharmacologically acceptable salt thereof is preferred.

その中でも、本発明においては、一般式（Ｉ）中のＹを表す（１）〜（６）中の各置換基が以下の組み合わせである化合物又はその薬理学的に許容される塩が好ましい。 Among them, in the present invention, a compound in which each substituent in (1) to (6) representing Y in general formula (I) is the following combination or a pharmacologically acceptable salt thereof is preferable.

Ｙが上記の（１）で表される場合、
Ａが−Ｎ（Ｒ²）−又は−Ｏ−であり、
Ｒ²が炭素数１から３のアルキルであり、
Ｂが一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）で表される構造であることが好ましい。
この場合、Ｂが一般式（ＩＩ）で表される場合、ｍは１であり、Ｒ⁵がフルオロ、メトキシ、メトキシメチルであることが好ましい。
また、Ｂが一般式（ＩＩＩ）で表される場合、ｎは０であることが好ましい。
更に、Ｂが一般式（ＩＶ）で表される場合、ｏは０であることが好ましい。 When Y is represented by (1) above,
A is —N (R ² ) — or —O—;
R ² is alkyl having 1 to 3 carbon atoms,
B is preferably a structure represented by the general formula (II), (III) or (IV).
In this case, when B is represented by the general formula (II), m is preferably 1, and R ⁵ is preferably fluoro, methoxy, or methoxymethyl.
When B is represented by the general formula (III), n is preferably 0.
Furthermore, when B is represented by the general formula (IV), o is preferably 0.

Ｙが上記の（２）で表される場合、
Ｅが−Ｎ（Ｒ¹⁰）−又は−Ｃ（Ｒ¹¹）（Ｒ¹²）−であり、
Ｒ¹⁰が−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−Ｒ¹³又は４，４，４−トリフルオロブチルであり、
Ｒ¹³がメチル、−ＮＨ₂、ヒドロキシ又はジメチルアミノであり、
Ｒ¹¹がメチルであり、
Ｒ¹²がメトキシであり、
ｑが０であることが好ましい。 When Y is represented by (2) above,
E is —N (R ¹⁰ ) — or —C (R ¹¹ ) (R ¹² ) —,
R ¹⁰ is —CH ₂ —C (O) —R ¹³ or 4,4,4-trifluorobutyl,
R ¹³ is methyl, —NH ₂ , hydroxy or dimethylamino;
R ¹¹ is methyl;
R ¹² is methoxy;
It is preferable that q is 0.

Ｙが上記の（３）で表される場合、
Ｇが−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｎ（Ｒ¹⁵）−であり、
Ｒ¹⁴がメトキシ、メトキシエトキシ又はシアノであり、
Ｒ¹⁵がピリミジルであることが好ましい。 When Y is represented by (3) above,
G is —C (O) — or —N (R ¹⁵ ) —,
R ¹⁴ is methoxy, methoxyethoxy or cyano,
R ¹⁵ is preferably pyrimidyl.

Ｙが上記の（４）で表される場合、
Ｒ¹⁶がメトキシエトキシ又はシアノであることが好ましい。 When Y is represented by (4) above,
R ¹⁶ is preferably methoxyethoxy or cyano.

Ｙが上記の（５）で表される場合、
ｒが０または１であり、
ｓが０または１であり、
Ｒ¹⁸が水素又はメチルであり、
Ｒ¹⁹が水素、メチル、エチル又はピリジルであり、
Ｒ²⁰が水素、メチル又はエチルであり、
Ｒ²¹がメチルであることが好ましい。 When Y is represented by (5) above,
r is 0 or 1;
s is 0 or 1,
R ¹⁸ is hydrogen or methyl;
R ¹⁹ is hydrogen, methyl, ethyl or pyridyl;
R ²⁰ is hydrogen, methyl or ethyl;
R ²¹ is preferably methyl.

Ｙが上記の（６）で表される場合、
Ｒ²²，Ｒ²³がそれぞれ独立して水素、メチル又はメトキシメチルであり、
Ｒ²⁴が水素、シアノ、シアノメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル又はメトキシエチルであることが好ましい。 When Y is represented by (6) above,
R ²² and R ²³ are each independently hydrogen, methyl or methoxymethyl;
R ²⁴ is preferably hydrogen, cyano, cyanomethyl, hydroxyethyl, methoxymethyl or methoxyethyl.

これらのうち、本発明においては、一般式（Ｉ）において、
Ｙが上記の（１）で表される場合、
Ａが−Ｎ（ＣＨ₃）−であり、
Ｂが一般式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）又は（ＸＩＶ）で表される構造であり
Ｙが上記の（２）で表される場合、
Ｅが−Ｎ（Ｒ¹⁰）−であり、
Ｒ¹⁰が４，４，４−トリフルオロブチルであり、
Ｙが上記の（３）で表される場合、
Ｇが−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｙが上記の（５）で表される場合、
ｒが０であり、
ｓが１であり、
Ｒ²⁰が水素であり、
Ｙが上記の（６）で表される場合、
Ｒ²²，Ｒ²³がそれぞれメチルであり、
Ｒ²⁴が水素、シアノメチル、ヒドロキシエチル又はメトキシエチルである
化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましい。 Among these, in the present invention, in the general formula (I),
When Y is represented by (1) above,
A is -N (CH ₃₎ - and is,
When B is a structure represented by the general formula (XII), (XIII) or (XIV) and Y is represented by (2) above,
E is -N (R ¹⁰⁾ - and is,
R ¹⁰ is 4,4,4-trifluorobutyl,
When Y is represented by (3) above,
G is -C (O)-,
When Y is represented by (5) above,
r is 0,
s is 1,
R ²⁰ is hydrogen;
When Y is represented by (6) above,
R ²² and R ²³ are each methyl;
A compound or a pharmacologically acceptable salt thereof wherein R ²⁴ is hydrogen, cyanomethyl, hydroxyethyl or methoxyethyl is preferred.

本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物の薬理学的に許容される塩としては、例えば、式中のカルボキシル基等の酸性基に対しては、アンモニウム塩、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、トリエチルアミン、エタノールアミン、モルホリン、ピペリジン、ジシクロヘキシルアミン等の有機アミン等の塩、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩を挙げることができる。式中に塩基性基が存在する場合の塩基性基に対しては、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸などの無機酸塩、酢酸、乳酸、クエン酸、マレイン酸、安息香酸、シュウ酸、グルタル酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、コハク酸等の有機カルボン酸塩、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機スルホン酸塩を挙げることができる。 Examples of the pharmacologically acceptable salt of the compound represented by the general formula (I) of the present invention include alkali metals such as ammonium salts, sodium and potassium for acidic groups such as carboxyl groups in the formula. Salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium, salts with organic amines such as aluminum salts, zinc salts, triethylamine, ethanolamine, morpholine, piperidine and dicyclohexylamine, basic amino acids such as arginine and lysine And salts thereof. In the case where a basic group is present in the formula, for the basic group, inorganic acid salts such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, acetic acid, lactic acid, citric acid, maleic acid, benzoic acid And organic carboxylic acid salts such as oxalic acid, glutaric acid, malic acid, tartaric acid, fumaric acid, mandelic acid and succinic acid, and organic sulfonic acid salts such as methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and camphorsulfonic acid. it can.

また、一般式（Ｉ）で示される構造は、その不斉炭素に基づいて一般式（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）に表される光学活性異性体が存在するが（式中、記号は前記定義に同じ。）、本発明はこれらの異性体およびその混合物も内包する。また、一般式（Ｉ）で示される構造において、Ｙが不斉炭素を有する場合、本発明はその異性体および混合物も内包する。

The structure represented by the general formula (I) includes optically active isomers represented by the general formulas (XVII) and (XVIII) based on the asymmetric carbon (wherein the symbols are as defined above). The same), the present invention also encompasses these isomers and mixtures thereof. In the structure represented by the general formula (I), when Y has an asymmetric carbon, the present invention also includes isomers and mixtures thereof.

また、本発明において、「治療又は予防剤」には、治療及び予防のいずれか一方に用いられるもののみならず、治療及び予防の両方に同時に用いられるものも包含される。 In the present invention, “therapeutic or prophylactic agent” includes not only those used for either treatment or prevention, but also those used simultaneously for both treatment and prevention.

本発明の化合物のうち、好ましいものとしては、一般式（ＸＩＸ）あるいは（ＸＸ）に含まれる化合物が挙げられる。一般式（ＸＩＸ）および（ＸＸ）で示される化合物の具体例を表１から表１２に示す。

Among the compounds of the present invention, preferred are compounds included in the general formula (XIX) or (XX). Specific examples of the compounds represented by the general formulas (XIX) and (XX) are shown in Tables 1 to 12.

本発明の化合物のうち、好ましいものとしては、一般式（ＸＸＩ）あるいは（ＸＸＩＩ）に含まれる化合物も挙げられる。一般式（ＸＸＩ）および（ＸＸＩＩ）で示される化合物の具体例を表１３および表１４に示す。

Among the compounds of the present invention, preferable examples include compounds included in the general formula (XXI) or (XXII). Specific examples of the compounds represented by the general formulas (XXI) and (XXII) are shown in Table 13 and Table 14.

［表１から１４に記載される化合物は、薬理学的に許容される塩も含む。］
これらのほかに、本発明の化合物及びその薬理学的に許容される塩の好ましいものとして、後述する実施例において示される各化合物も挙げることができる。 [The compounds described in Tables 1 to 14 also include pharmacologically acceptable salts. ]
In addition to these, preferred examples of the compound of the present invention and pharmacologically acceptable salts thereof include the compounds shown in the examples described later.

本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩は、以下の工程で合成できる。 The compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can be synthesized by the following steps.

下記一般式（ＸＸＩＩＩ）

（式中、記号は前記定義に同じ。）
のその薬理学的に許容される塩への変換は、塩基（水酸化ナトリウムなどの無機塩基、トリエチルアミンなどの有機塩基、リジンなどの塩基性アミノ酸など）や酸（酢酸、硝酸および硫酸などの無機酸、酢酸やマレイン酸などの有機酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸、アスパラギン酸などの酸性アミノ酸）を用いる通常の方法により行うことができる。 The following general formula (XXIII)

(Wherein the symbols are as defined above)
Conversion to pharmacologically acceptable salts of bases (inorganic bases such as sodium hydroxide, organic bases such as triethylamine, basic amino acids such as lysine) and acids (inorganic such as acetic acid, nitric acid and sulfuric acid) Acid, organic acids such as acetic acid and maleic acid, organic sulfonic acids such as p-toluenesulfonic acid, and acidic amino acids such as aspartic acid).

化合物（ＸＸＩＩＩ）は、下記一般式（ＸＸＩＶ）

（式中、Ｒ³³は炭素数１から５のアルキルであり、他の記号は前記定義に同じ。）で示される化合物の、エステル化されたカルボキシル基ＣＯ₂Ｒ³³を、カルボキシル基へ変換することにより得られる。 Compound (XXIII) is represented by the following general formula (XXIV)

(In the formula, R ³³ is alkyl having 1 to 5 carbon atoms, and other symbols are the same as defined above.) The esterified carboxyl group CO ₂ R ³³ of the compound represented by the formula is converted to a carboxyl group. Can be obtained.

エステル化されたカルボキシル基ＣＯ₂Ｒ³³のカルボキシル基への変換は、通常の方法により、例えば、塩基（水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化バリウムなどの水酸化アルカリ金属など）や酸（塩酸など）を用いた加水分解や、酸（トリフルオロ酢酸など）処理により行うことができる。用いる塩基の量は、通常式（ＸＸＩＶ）の化合物に対し通常、０．９から１００当量、好ましくは０．９から１０．０当量とすることができる。用いる酸の量は、通常、式（ＸＸＩＶ）の化合物に対し１．０当量から溶媒として用いる過剰量、好ましくは１．０から１００当量とすることができる。 Conversion of the esterified carboxyl group CO ₂ R ^{33 to} a carboxyl group is carried out by a conventional method, for example, a base (alkali metal hydroxide such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or barium hydroxide) or an acid (hydrochloric acid). Etc.) and acid (such as trifluoroacetic acid) treatment. The amount of the base used is usually 0.9 to 100 equivalents, preferably 0.9 to 10.0 equivalents, relative to the compound of the formula (XXIV). The amount of the acid used is usually 1.0 equivalent to an excess amount used as a solvent, preferably 1.0 to 100 equivalents, relative to the compound of formula (XXIV).

溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等の非プロトン性双極性溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、水もしくはこれらの混合溶媒を挙げることができるが、中でもＤＭＦ、ＴＨＦ、メタノール、エタノール、水が好ましく用いられる。反応温度は−３０℃から２００℃の範囲が考えられる。塩基を用いた加水分解の場合、中でも−２０℃〜６０℃が好ましく、特に−１０℃〜４０℃が好ましい。酸を用いた加水分解の場合、中でも０℃〜１８０℃が好ましく、特に０℃〜１００℃が好ましい。反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常１分から３０時間程度で満足すべき結果が得られる。 Examples of the solvent include aprotic dipolar solvents such as DMF and DMSO, ether solvents such as diethyl ether, THF and DME, alcohol solvents such as methanol and ethanol, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane. Examples thereof include halogen solvents such as water, and mixed solvents thereof, among which DMF, THF, methanol, ethanol, and water are preferably used. The reaction temperature may range from -30 ° C to 200 ° C. In the case of hydrolysis using a base, −20 ° C. to 60 ° C. is preferable, and −10 ° C. to 40 ° C. is particularly preferable. In the case of hydrolysis using an acid, 0 ° C to 180 ° C is particularly preferable, and 0 ° C to 100 ° C is particularly preferable. The reaction time is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but satisfactory results are usually obtained in about 1 minute to 30 hours.

化合物（ＸＸＩＶ）は、Ｖの構造（Ｖは前記定義に同じ）に応じ、以下の方法（方法ＡまたはＢ）により合成できる。 Compound (XXIV) can be synthesized by the following method (Method A or B) depending on the structure of V (V is as defined above).

方法Ａ：Ｖが−ＣＨ＝ＣＨ−を表すとき、

（式中、Ｚ¹はブロモ、ヨードもしくはトリフルオロメタンスルホニロキシ基等の脱離基を表し、他の記号は前記定義に同じ。）
化合物（ＸＸＩＶａ）は、式（ＸＸＶａ）の化合物を式（ＸＸＶＩ）の化合物とカップリングさせることにより合成できる。カップリング反応は、例えば、パラジウム触媒および塩基の存在下、ホスフィンリガンドの存在下または非存在下に、適当な溶媒中で行われる。 Method A: When V represents -CH = CH-

(In the formula, Z ¹ represents a leaving group such as bromo, iodo or trifluoromethanesulfonyloxy group, and other symbols are the same as defined above.)
Compound (XXIVa) can be synthesized by coupling a compound of formula (XXVa) with a compound of formula (XXVI). The coupling reaction is performed in a suitable solvent, for example, in the presence of a palladium catalyst and a base, in the presence or absence of a phosphine ligand.

式（ＸＸＶＩ）の量は、式（ＸＸＶａ）の化合物に対して、通常１．０から１０当量、好ましくは１．０から４．０当量とすることができる。 The amount of formula (XXVI) is usually 1.0 to 10 equivalents, preferably 1.0 to 4.0 equivalents, relative to the compound of formula (XXVa).

パラジウム触媒としては、例えばパラジウムアセテート、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド、パラジウム（ＩＩ）クロリド、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド等が挙げられ、中でもパラジウムアセテート、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムが好ましく用いられる。用いるパラジウム触媒の量は、式（ＸＸＶａ）の化合物に対し０．００１から１当量、好ましくは０．０１から０．２当量とすることができる。 Examples of the palladium catalyst include palladium acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, bis (triphenylphosphine) palladium dichloride, palladium (II) chloride, bis (dibenzylideneacetone) palladium, bis (diphenylphosphino) ferrocene palladium dichloride, and the like. Among them, palladium acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, and bis (dibenzylideneacetone) palladium are preferably used. The amount of the palladium catalyst used can be 0.001 to 1 equivalent, preferably 0.01 to 0.2 equivalent, relative to the compound of the formula (XXVa).

塩基としては、例えば炭酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ｎ−ブチルアミン等が挙げられ、中でも炭酸カリウム、リン酸カリウムが好ましく用いられる。用いる塩基の量は、式（ＸＸＶａ）の化合物に対し通常は１から１０当量、好ましくは１から４当量とすることができる。 Examples of the base include potassium carbonate, potassium phosphate, cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium-tert-butoxide, triethylamine, diisopropylamine, diisopropylethylamine, n-butylamine, and the like. Potassium acid is preferably used. The amount of the base used is usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 4 equivalents, relative to the compound of the formula (XXVa).

ホスフィンリガンドとしては、例えばトリフェニルホスフィン、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン、トリブチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビフェニル、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ジフェニル、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン等が挙げられ、中でもトリブチルホスフィン、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテンが好ましく用いられる。用いるホスフィンリガンドの量は、式（ＸＸＶａ）の化合物に対し通常は０．００１から１当量、好ましくは０．０１から０．２当量とすることができる。 Examples of the phosphine ligand include triphenylphosphine, tris (2-methylphenyl) phosphine, tributylphosphine, triethylphosphine, tri-tert-butylphosphine, 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-biphenyl. 2- (di-tert-butylphosphino) -1,1′-binaphthyl, 2- (dicyclohexylphosphino) diphenyl, 9,9-dimethyl-4,5-bis (diphenylphosphino) xanthene, and the like. Of these, tributylphosphine, tris (2-methylphenyl) phosphine, and 9,9-dimethyl-4,5-bis (diphenylphosphino) xanthene are preferably used. The amount of the phosphine ligand to be used is usually 0.001 to 1 equivalent, preferably 0.01 to 0.2 equivalent, relative to the compound of the formula (XXVa).

溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ等の非プロトン性双極性溶媒、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒あるいは水を挙げることができるが、中でもＤＭＦ、ジオキサン、水が好ましく用いられる。反応温度は０℃から２００℃の範囲が考えられ、中でも４０℃から１６０℃が好ましい。反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常３０分から３０時間程度で満足すべき結果が得られる。 Solvents include aprotic dipolar solvents such as DMF, DMSO and NMP, ether solvents such as THF, DME and dioxane, alcohol solvents such as methanol and ethanol, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2- Examples thereof include halogen solvents such as dichloroethane, aromatic solvents such as benzene, toluene and xylene, and water, among which DMF, dioxane and water are preferably used. The reaction temperature may be in the range of 0 ° C to 200 ° C, with 40 ° C to 160 ° C being preferred. The reaction time is appropriately selected according to conditions such as the reaction temperature, but satisfactory results are usually obtained in about 30 minutes to 30 hours.

方法Ｂ：Ｖが−Ｃ≡Ｃ−を表すとき、

（式中、記号は前記定義に同じ。）
化合物（ＸＸＩＶｂ）は、化合物（ＸＸＶｂ）と（ＸＸＶＩ）のカップリング反応により合成できる。カップリング反応は、パラジウム触媒、塩基および銅触媒の存在下、ホスフィンリガンドの存在下または非存在下に、適当な溶媒中で行われる。 Method B: When V represents -C≡C-

(Wherein the symbols are as defined above)
Compound (XXIVb) can be synthesized by a coupling reaction of compound (XXVb) and (XXVI). The coupling reaction is performed in a suitable solvent in the presence of a palladium catalyst, a base and a copper catalyst, in the presence or absence of a phosphine ligand.

式（ＸＸＶＩ）の量は、式（ＸＸＶｂ）の化合物に対して、通常は１．０から１０当量、好ましくは１．０から４．０当量とすることができる。 The amount of formula (XXVI) is usually 1.0 to 10 equivalents, preferably 1.0 to 4.0 equivalents, relative to the compound of formula (XXVb).

パラジウム触媒としては、例えばパラジウムアセテート、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド、パラジウム（ＩＩ）クロリド、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド等が挙げられ、中でもテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリドが好ましく用いられる。用いるパラジウム触媒の量は、式（ＸＸＶｂ）の化合物に対し通常０．００１から１当量、好ましくは０．００５から０．２当量とすることができる。 Examples of the palladium catalyst include palladium acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, bis (triphenylphosphine) palladium dichloride, palladium (II) chloride, bis (dibenzylideneacetone) palladium, bis (diphenylphosphino) ferrocene palladium dichloride, and the like. Among them, tetrakis (triphenylphosphine) palladium and bis (triphenylphosphine) palladium dichloride are preferably used. The amount of the palladium catalyst to be used is generally 0.001 to 1 equivalent, preferably 0.005 to 0.2 equivalent, relative to the compound of the formula (XXVb).

塩基としては、例えば炭酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ｎ−ブチルアミン等が挙げられ、中でもジエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミンが好ましく用いられる。用いる塩基の量は、式（ＸＸＶｂ）の化合物に対し１当量から溶媒として用いる過剰量、好ましくは４当量から過剰量とすることができる。 Examples of the base include potassium carbonate, potassium phosphate, cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium tert-butoxide, diethylamine, triethylamine, diisopropylamine, diisopropylethylamine, n-butylamine, and the like. Among them, diethylamine, Triethylamine, diisopropylamine and diisopropylethylamine are preferably used. The amount of the base used can be from 1 equivalent to an excess amount used as a solvent, preferably from 4 equivalents to an excess amount, relative to the compound of formula (XXVb).

銅触媒としては、銅粉末、ヨウ化銅、臭化銅等が挙げられ、好ましくはヨウ化銅が用いられる。用いる銅触媒の量は、式（ＸＸＶｂ）の化合物に対し０．００１から０．５当量、好ましくは０．０１当量から０．４当量とすることができる。 Examples of the copper catalyst include copper powder, copper iodide, copper bromide and the like, and preferably copper iodide is used. The amount of the copper catalyst used can be 0.001 to 0.5 equivalents, preferably 0.01 equivalents to 0.4 equivalents, relative to the compound of formula (XXVb).

ホスフィンリガンドとしては、例えばトリフェニルホスフィン、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン、テトラキス（トリフェニル）ホスフィン、トリブチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビフェニル、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ジフェニル、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン等が挙げられる。好ましくは、ホスフィンリガンドを用いないか、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン、テトラキス（トリフェニル）ホスフィンが用いられる。用いる場合のホスフィンリガンドの量は、式（ＸＸＶｂ）の化合物に対し０．００１から０．５当量、好ましくは０．００５当量から０．４当量とすることができる。 Examples of the phosphine ligand include triphenylphosphine, tris (2-methylphenyl) phosphine, tetrakis (triphenyl) phosphine, tributylphosphine, triethylphosphine, tri-tert-butylphosphine, and 2,2′-bis (diphenylphosphino). -1,1'-biphenyl, 2- (di-tert-butylphosphino) -1,1'-binaphthyl, 2- (dicyclohexylphosphino) diphenyl, 9,9-dimethyl-4,5-bis (diphenylphos Fino) xanthene and the like. Preferably, a phosphine ligand is not used, or tris (2-methylphenyl) phosphine or tetrakis (triphenyl) phosphine is used. When used, the amount of phosphine ligand can be 0.001 to 0.5 equivalents, preferably 0.005 equivalents to 0.4 equivalents, relative to the compound of formula (XXVb).

溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ等の非プロトン性双極性溶媒、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等の有機アミン系溶媒、あるいは水を挙げることができ、これらの混合溶媒も用いることができる。好ましくは、ＴＨＦ、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミンおよびこれらの混合溶媒が用いられる。反応温度は−４０℃から２００℃の範囲が考えられ、中でも−２０℃から１００℃が好ましく、特に−１０℃から６０℃が好ましい。反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常１分から３０時間程度で満足すべき結果が得られる。 Solvents include aprotic dipolar solvents such as DMF, DMSO and NMP, ether solvents such as THF, DME and dioxane, alcohol solvents such as methanol and ethanol, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2- Examples thereof include halogen solvents such as dichloroethane, aromatic solvents such as benzene, toluene and xylene, organic amine solvents such as diethylamine, triethylamine and diisopropylamine, and water, and a mixed solvent thereof can also be used. Preferably, THF, diethylamine, diisopropylamine, triethylamine and a mixed solvent thereof are used. The reaction temperature may be in the range of −40 ° C. to 200 ° C., with −20 ° C. to 100 ° C. being preferred, and −10 ° C. to 60 ° C. being particularly preferred. The reaction time is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but satisfactory results are usually obtained in about 1 minute to 30 hours.

Ｚが−ＣＨ＝の場合、化合物（ＸＸＶａ）あるいは（ＸＸＶｂ）は、以下の方法（方法Ｃ、方法Ｄあるいは方法Ｅにより合成できる。

（式中、Ｚ²は−ＣＨ＝ＣＨ₂もしくは−Ｃ≡ＣＨを表し、他の記号は前記定義に同じ。） When Z is —CH═, the compound (XXVa) or (XXVb) can be synthesized by the following method (Method C, Method D or Method E).

(In the formula, Z ² represents —CH═CH ₂ or —C≡CH, and other symbols are the same as defined above.)

方法Ｃ：
式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を、Ｒ³³−ＯＨ（Ｒ³³は前記定義に同じ）と縮合させることにより合成できる。Ｒ³³−ＯＨは、一般に入手可能である。縮合反応は、縮合剤の存在下、および塩基の存在もしくは非存在下、適当な溶媒中で行うことができる。縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＢＯＰ試薬、ＥＤＣ、ＤＭＴＭＭ等が挙げられる。好ましくはＥＤＣ、ＢＯＰ試薬が用いられる。塩基が存在する場合は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等が挙げられ、好ましくは、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミンが用いられる。用いるＲ³³−ＯＨの量は、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物に対して、１．０から１００当量、好ましくは１．０から４．０当量とすることができる。用いる縮合剤の量は、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物に対して、１．０から２０当量、好ましくは１．０から５．０当量とすることができる。用いる塩基の量は、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物に対して、１．０から２０当量、好ましくは１．０から５．０当量とすることができる。 Method C:
The compound of formula (XXVII) can be synthesized by condensing with R ³³ —OH (R ³³ is as defined above). R ³³ —OH is generally available. The condensation reaction can be carried out in a suitable solvent in the presence of a condensing agent and in the presence or absence of a base. Examples of the condensing agent include dicyclohexylcarbodiimide, BOP reagent, EDC, DTMMM and the like. Preferably, EDC and BOP reagents are used. When a base is present, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, N-methylmorpholine and the like can be mentioned, and triethylamine, 4-dimethylaminopyridine and diisopropylethylamine are preferably used. The amount of R ³³ —OH used can be 1.0 to 100 equivalents, preferably 1.0 to 4.0 equivalents, relative to the compound of formula (XXVII). The amount of the condensing agent to be used can be 1.0 to 20 equivalents, preferably 1.0 to 5.0 equivalents, relative to the compound of formula (XXVII). The amount of the base used can be 1.0 to 20 equivalents, preferably 1.0 to 5.0 equivalents, relative to the compound of formula (XXVII).

溶媒としては、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ等の非プロトン性双極性溶媒、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒が挙げられる。好ましくは、ＴＨＦ、ジクロロメタンが用いられる。反応温度は−４０℃から１００℃の範囲が考えられ、中でも０℃から６０℃が好ましい。反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常１分から３０時間程度で満足すべき結果が得られる。 Examples of the solvent include aprotic dipolar solvents such as DMF, DMSO and NMP, ether solvents such as THF, DME and dioxane, and halogen solvents such as dichloromethane, chloroform and 1,2-dichloroethane. Preferably, THF and dichloromethane are used. The reaction temperature may range from -40 ° C to 100 ° C, with 0 ° C to 60 ° C being preferred. The reaction time is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but satisfactory results are usually obtained in about 1 minute to 30 hours.

方法Ｄ：
式（ＸＸＶＩＩ）の化合物の反応性誘導体を、塩基の存在下、Ｒ³³−ＯＨ（Ｒ³³は前記定義に同じ）と縮合させることにより合成できる。化合物（ＸＸＶＩＩ）の反応性誘導体の例としては、酸ハライド（酸クロリドなど）等が挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン系塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。好ましくは、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンが用いられる。用いるＲ³³−ＯＨの量は、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物に対して、１．０から１００当量、好ましくは１．０から２０当量とすることができる。用いる塩基の量は、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物に対して、１．０から１００当量、好ましくは１．０から４０当量とすることができる。 Method D:
The reactive derivative of the compound of formula (XXVII) can be synthesized by condensing with R ³³ —OH (R ³³ is as defined above) in the presence of a base. Examples of the reactive derivative of compound (XXVII) include acid halides (such as acid chloride). Examples of the base include organic amine bases such as triethylamine, pyridine and diisopropylethylamine, and inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate and sodium bicarbonate. Preferably, triethylamine, pyridine, or diisopropylethylamine is used. The amount of R ³³ —OH used can be 1.0 to 100 equivalents, preferably 1.0 to 20 equivalents, relative to the compound of formula (XXVII). The amount of the base used can be 1.0 to 100 equivalents, preferably 1.0 to 40 equivalents, relative to the compound of formula (XXVII).

溶媒としては、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ等の非プロトン性双極性溶媒、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族系溶媒が挙げられる。好ましくは、ジクロロメタン、ＴＨＦが用いられる。反応温度は−１０℃から１００℃の範囲が考えられ、中でも０℃から４０℃が好ましい。反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常１分から３０時間程度で満足すべき結果が得られる。 Examples of the solvent include aprotic dipolar solvents such as DMF, DMSO and NMP, ether solvents such as THF, DME and dioxane, halogen solvents such as dichloromethane, chloroform and 1,2-dichloroethane, benzene, toluene and the like. An aromatic solvent is mentioned. Preferably, dichloromethane and THF are used. The reaction temperature may range from -10 ° C to 100 ° C, with 0 ° C to 40 ° C being preferred. The reaction time is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but satisfactory results are usually obtained in about 1 minute to 30 hours.

方法Ｅ：
Ｒ³³がメチルもしくはエチルの場合は、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を、メタノールもしくはエタノールと塩化チオニルの混合液に加えることにより合成できる。用いるメタノールもしくはエタノールの当量は、通常式（ＸＸＶＩＩ）の化合物に対して、１．０当量から溶媒として用いる過剰量、好ましくは１０当量から溶媒として用いる過剰量とすることができる。用いる塩化チオニルの当量は、通常１当量から溶媒として用いる過剰量とすることができる。反応温度は−５０℃から６０℃の範囲が考えられ、中でも−２０℃から４０℃が好ましい。反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常１分から６０時間程度で満足すべき結果が得られる。 Method E:
When R ³³ is methyl or ethyl, it can be synthesized by adding the compound of formula (XXVII) to methanol or a mixture of ethanol and thionyl chloride. The equivalent of methanol or ethanol to be used is usually 1.0 equivalent to an excess amount used as a solvent, preferably 10 equivalents to an excess amount used as a solvent, relative to the compound of formula (XXVII). The equivalent amount of thionyl chloride used can be usually from 1 equivalent to an excess amount used as a solvent. The reaction temperature may range from -50 ° C to 60 ° C, with -20 ° C to 40 ° C being preferred. The reaction time is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but satisfactory results are usually obtained in about 1 minute to 60 hours.

化合物（ＸＸＶＩＩ）は、以下の方法により合成できる。

（式中、記号は前記定義に同じ） Compound (XXVII) can be synthesized by the following method.

(Wherein the symbols are as defined above)

式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物と式（ＸＸＩＸ）の化合物を、塩基の存在下、適当な溶媒中で縮合させることにより合成できる。式（ＸＸＶＩＩＩ）および式（ＸＸＩＸ）の化合物は、一般に入手可能な原料である。用いる式（ＸＸＩＸ）の化合物の量は、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物に対して、１．０から２０当量、好ましくは１．０から４．０当量とすることができる。 It can be synthesized by condensing a compound of formula (XXVIII) and a compound of formula (XXIX) in a suitable solvent in the presence of a base. Compounds of formula (XXVIII) and formula (XXIX) are generally available raw materials. The amount of the compound of formula (XXIX) used can be 1.0 to 20 equivalents, preferably 1.0 to 4.0 equivalents, relative to the compound of formula (XXVIII).

塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン系塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。好ましくは、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが用いられる。用いる塩基の量は、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物に対して、１．０から１００当量、好ましくは１．０から５０当量とすることができる。 Examples of the base include organic amine bases such as triethylamine, pyridine and diisopropylethylamine, and inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate and sodium bicarbonate. Preferably, triethylamine, pyridine, diisopropylethylamine, sodium hydroxide, potassium hydroxide is used. The amount of the base used can be 1.0 to 100 equivalents, preferably 1.0 to 50 equivalents, relative to the compound of formula (XXVIII).

溶媒としては、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ等の非プロトン性双極性溶媒、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、水が挙げられ、これらの混合溶媒も用いられる。好ましくは、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ジオキサン、水あるいはこれらから選択される混合溶媒が用いられる。反応温度は−１０℃から１００℃の範囲が考えられ、中でも０℃から４０℃が好ましい。反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常１分から６０時間程度で満足すべき結果が得られる。 Examples of the solvent include aprotic dipolar solvents such as DMF, DMSO, and NMP, ether solvents such as THF, DME, and dioxane, halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, and 1,2-dichloroethane, and water. These mixed solvents are also used. Preferably, dichloromethane, THF, dioxane, water or a mixed solvent selected from these is used. The reaction temperature may range from -10 ° C to 100 ° C, with 0 ° C to 40 ° C being preferred. The reaction time is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but satisfactory results are usually obtained in about 1 minute to 60 hours.

Ｚが−Ｎ＝の場合、化合物（ＸＸＶａ）あるいは（ＸＸＶｂ）は、以下の方法（方法Ｆあるいは方法Ｇにより合成できる。

（式中、記号は前記定義に同じ。） When Z is —N═, compound (XXVa) or (XXVb) can be synthesized by the following method (Method F or Method G).

(Wherein the symbols are as defined above)

方法Ｆ：
式（ＸＸＸＩ）の化合物を、式（ＸＸＸ）と縮合させることにより合成できる。式（ＸＸＸ）の化合物は、一般に入手可能である。縮合反応は、縮合剤の存在下、および塩基の存在もしくは非存在下、適当な溶媒中で行うことができる。縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＢＯＰ試薬、ＥＤＣ、ＤＭＴＭＭ等が挙げられる。好ましくはＥＤＣ、ＢＯＰ試薬が用いられる。塩基が存在する場合は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等が挙げられ、好ましくは、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミンが用いられる。用いる式（ＸＸＸ）の化合物の量は、式（ＸＸＸＩ）の化合物に対して、１．０から１００当量、好ましくは１．０から４．０当量とすることができる。用いる縮合剤の量は、式（ＸＸＸＩ）の化合物に対して、１．０から２０当量、好ましくは１．０から５．０当量とすることができる。用いる塩基の量は、式（ＸＸＸＩ）の化合物に対して、１．０から２０当量、好ましくは１．０から５．０当量とすることができる。 Method F:
A compound of formula (XXXI) can be synthesized by condensing it with formula (XXX). Compounds of formula (XXX) are generally available. The condensation reaction can be carried out in a suitable solvent in the presence of a condensing agent and in the presence or absence of a base. Examples of the condensing agent include dicyclohexylcarbodiimide, BOP reagent, EDC, DTMMM and the like. Preferably, EDC and BOP reagents are used. When a base is present, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, N-methylmorpholine and the like can be mentioned, and triethylamine, 4-dimethylaminopyridine and diisopropylethylamine are preferably used. The amount of the compound of formula (XXX) used can be 1.0 to 100 equivalents, preferably 1.0 to 4.0 equivalents, relative to the compound of formula (XXXI). The amount of the condensing agent to be used can be 1.0 to 20 equivalents, preferably 1.0 to 5.0 equivalents, relative to the compound of formula (XXXI). The amount of the base used can be 1.0 to 20 equivalents, preferably 1.0 to 5.0 equivalents, relative to the compound of formula (XXXI).

方法Ｇ：
式（ＸＸＸ）の化合物の反応性誘導体を、塩基の存在下、式（ＸＸＸＩ）の化合物と縮合させることにより合成できる。化合物（ＸＸＸ）の反応性誘導体の例としては、酸ハライド（酸クロリドなど）等が挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン系塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。好ましくは、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンが用いられる。用いる式（ＸＸＸ）の化合物の量は、式（ＸＸＸＩ）の化合物に対して、１．０から１００当量、好ましくは１．０から２０当量とすることができる。用いる塩基の量は、式（ＸＸＸＩ）の化合物に対して、１．０から１００当量、好ましくは１．０から４０当量とすることができる。 Method G:
A reactive derivative of a compound of formula (XXX) can be synthesized by condensing with a compound of formula (XXXI) in the presence of a base. Examples of the reactive derivative of compound (XXX) include acid halides (such as acid chloride). Examples of the base include organic amine bases such as triethylamine, pyridine and diisopropylethylamine, and inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate and sodium bicarbonate. Preferably, triethylamine, pyridine, or diisopropylethylamine is used. The amount of the compound of formula (XXX) to be used can be 1.0 to 100 equivalents, preferably 1.0 to 20 equivalents, relative to the compound of formula (XXXI). The amount of the base used can be 1.0 to 100 equivalents, preferably 1.0 to 40 equivalents, relative to the compound of formula (XXXI).

化合物（ＸＸＸＩ）は、以下の方法により合成できる。

（式中、記号は前記定義に同じ。） Compound (XXXI) can be synthesized by the following method.

(Wherein the symbols are as defined above)

式（ＸＸＸＩＩ）の化合物のＢｏｃ基を、脱保護することにより合成できる。脱保護には、通常塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等の酸が用いられる。用いる酸の量は、通常式（ＸＸＸＩＩ）の化合物に対して１当量から溶媒として用いる過剰量とすることができる。 It can be synthesized by deprotecting the Boc group of the compound of formula (XXXII). For deprotection, acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid and the like are usually used. The amount of the acid to be used can be usually 1 equivalent to an excess amount used as a solvent with respect to the compound of the formula (XXXII).

溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等の非プロトン性双極性溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、水もしくはこれらの混合溶媒をあげることができるが、中でもＴＨＦ、メタノール、エタノール、水、ジクロロメタンが好ましく用いられる。反応温度は−５０℃から２００℃の範囲が考えられ、中でも−２０℃から１００℃が好ましい。反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常１分から６０時間程度で満足すべき結果が得られる。 Examples of the solvent include aprotic dipolar solvents such as DMF and DMSO, ether solvents such as diethyl ether, THF and DME, alcohol solvents such as methanol and ethanol, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane. Examples thereof include halogen solvents such as water, and mixed solvents thereof, among which THF, methanol, ethanol, water, and dichloromethane are preferably used. The reaction temperature may be in the range of −50 ° C. to 200 ° C., among which −20 ° C. to 100 ° C. is preferable. The reaction time is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but satisfactory results are usually obtained in about 1 minute to 60 hours.

化合物（ＸＸＸＩＩ）は、以下の方法により合成できる。

（式中、記号は前記定義に同じ。） Compound (XXXII) can be synthesized by the following method.

(Wherein the symbols are as defined above)

式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を、Ｒ³³−ＯＨ（Ｒ³³は前記定義に同じ）と縮合させることにより合成できる。縮合反応は、縮合剤の存在下、および塩基の存在もしくは非存在下、適当な溶媒中で行うことができる。縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＢＯＰ試薬、ＥＤＣ、ＤＭＴＭＭ等が挙げられる。好ましくはＥＤＣ、ＢＯＰ試薬が用いられる。塩基が存在する場合は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等が挙げられ、好ましくは、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミンが用いられる。用いるＲ³³−ＯＨの量は、式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物に対して、１．０から１００当量、好ましくは１．０から４．０当量とすることができる。用いる縮合剤の量は、式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物に対して、１．０から２０当量、好ましくは１．０から５．０当量とすることができる。用いる塩基の量は、式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物に対して、１．０から２０当量、好ましくは１．０から５．０当量とすることができる。 The compound of formula (XXXIII) can be synthesized by condensing with R ³³ —OH (R ³³ is as defined above). The condensation reaction can be carried out in a suitable solvent in the presence of a condensing agent and in the presence or absence of a base. Examples of the condensing agent include dicyclohexylcarbodiimide, BOP reagent, EDC, DTMMM and the like. Preferably, EDC and BOP reagents are used. When a base is present, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, N-methylmorpholine and the like can be mentioned, and triethylamine, 4-dimethylaminopyridine and diisopropylethylamine are preferably used. The amount of R ³³ —OH to be used can be 1.0 to 100 equivalents, preferably 1.0 to 4.0 equivalents, relative to the compound of formula (XXXIII). The amount of the condensing agent to be used can be 1.0 to 20 equivalents, preferably 1.0 to 5.0 equivalents, relative to the compound of formula (XXXIII). The amount of the base used can be 1.0 to 20 equivalents, preferably 1.0 to 5.0 equivalents, with respect to the compound of formula (XXXIII).

化合物（ＸＸＸＩＩＩ）は、以下の方法により合成できる。

（式中、記号は前記定義に同じ。） Compound (XXXIII) can be synthesized by the following method.

(Wherein the symbols are as defined above)

式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと、塩基性条件下縮合することにより合成できる。用いる二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの量は、通常式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物に対して、１当量から２０当量、好ましくは１当量から４当量とすることができる。塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン系塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。好ましくは、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが用いられる。用いる塩基の量は、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物に対して、１．０から１０当量、好ましくは１．０から４当量とすることができる。 The compound of formula (XXVIII) can be synthesized by condensing with di-tert-butyl dicarbonate under basic conditions. The amount of di-tert-butyl dicarbonate to be used can be generally 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 4 equivalents, relative to the compound of formula (XXVIII). Examples of the base include organic amine bases such as triethylamine, pyridine and diisopropylethylamine, and inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate and sodium bicarbonate. Preferably, triethylamine, pyridine, diisopropylethylamine, sodium hydroxide, potassium hydroxide is used. The amount of the base used can be 1.0 to 10 equivalents, preferably 1.0 to 4 equivalents, relative to the compound of formula (XXVIII).

Ｒ³³がメチルもしくはエチルの場合は、化合物（ＸＸＸＩ）は、以下の方法により合成できる。

（式中、Ｒ³⁴はメチルあるいはエチルを表し、他の記号は前記定義に同じ。） When R ³³ is methyl or ethyl, compound (XXXI) can be synthesized by the following method.

(In the formula, R ³⁴ represents methyl or ethyl, and other symbols are the same as defined above.)

式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を、メタノールもしくはエタノールと塩化チオニルの混合液に加えることにより合成できる。用いるメタノールもしくはエタノールの量は、通常式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物に対して、１．０当量から溶媒として用いる過剰量、好ましくは１０当量から溶媒として用いる過剰量とすることができる。用いる塩化チオニルの量は、通常式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物に対して、１当量から溶媒として用いる過剰量とすることができる。反応温度は−５０℃から６０℃の範囲が考えられ、中でも−２０℃から４０℃が好ましい。反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常１分から６０時間程度で満足すべき結果が得られる。 The compound of formula (XXVIII) can be synthesized by adding methanol or a mixture of ethanol and thionyl chloride. The amount of methanol or ethanol to be used can be usually from 1.0 equivalent to an excess amount used as a solvent, preferably from 10 equivalents to an excess amount used as a solvent, relative to the compound of formula (XXVIII). The amount of thionyl chloride to be used can be generally 1 equivalent to an excess amount used as a solvent with respect to the compound of formula (XXVIII). The reaction temperature may range from -50 ° C to 60 ° C, with -20 ° C to 40 ° C being preferred. The reaction time is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but satisfactory results are usually obtained in about 1 minute to 60 hours.

一般式（ＸＸＶＩ）の化合物は、一般式（ＸＸＶＩ）のＹ（Ｙは前記定義に同じ）の構造に応じ、以下の方法（方法ＨからＵ）により合成できる。 The compound of the general formula (XXVI) can be synthesized by the following methods (methods H to U) according to the structure of Y (Y is the same as defined above) in the general formula (XXVI).

方法Ｈ：
Ｙが一般式（ＸＸＸＩＶ）で表されるとき、

［式中、Ｒ³⁵は、一般式（ＩＩ）から（ＶＩ）の構造のいずれかを表し、Ｒ⁴⁷は水素、炭素数１から３のアルキル、１つのＣＦ₃基で置換された炭素数１から３のアルキル、１つのシアノ基で置換された炭素数１から３のアルキル、１つの炭素数１から３のアルコキシ基で置換された炭素数１から３のアルキル、−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−Ｒ¹³を表し、Ｒ¹³は前記定義に同じ。］ Method H:
When Y is represented by the general formula (XXXIV),

[Wherein R ³⁵ represents any one of the structures of general formulas (II) to (VI), R ⁴⁷ represents hydrogen, alkyl having 1 to 3 carbon atoms, and 1 carbon atom substituted with one CF ₃ group. 1 to 3 alkyl, 1 to 3 alkyl substituted with one cyano group, 1 to 3 alkyl substituted with 1 to 3 alkoxy group, —CH ₂ —C (O ) -R ¹³ , where R ¹³ is the same as defined above. ]

化合物（ＸＸＶＩ）は、以下の方法により合成できる。

（式中、記号は前記定義に同じ。） Compound (XXVI) can be synthesized by the following method.

(Wherein the symbols are as defined above)

工程１：
Ｒ²が水素の場合には、式（ＸＸＸＶ）の化合物を、式（ＸＸＸＶＩ）の化合物とカップリングさせることにより合成できる。カップリング反応は、パラジウム触媒および塩基の存在下、ホスフィンリガンドの存在下または非存在下に、適当な溶媒中で行われる。式（ＸＸＸＶ）および式（ＸＸＸＶＩ）の化合物は、一般的に入手可能である。 Step 1:
When R ² is hydrogen, it can be synthesized by coupling a compound of formula (XXXV) with a compound of formula (XXXVI). The coupling reaction is performed in a suitable solvent in the presence of a palladium catalyst and a base, in the presence or absence of a phosphine ligand. Compounds of formula (XXXV) and formula (XXXVI) are generally available.

式（ＸＸＸＶ）の量は、式（ＸＸＸＶＩ）の化合物に対して、１．０から１０当量、好ましくは１．０から４．０当量とすることができる。 The amount of formula (XXXV) can be 1.0 to 10 equivalents, preferably 1.0 to 4.0 equivalents, relative to the compound of formula (XXXVI).

パラジウム触媒としては、例えばパラジウムアセテート、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド、パラジウム（ＩＩ）クロリド、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド等が挙げられ、中でもパラジウムアセテート、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムが好ましく用いられる。用いるパラジウム触媒の量は、式（ＸＸＸＶＩ）の化合物に対し０．００１から１当量、好ましくは０．０１から０．４当量とすることができる。 Examples of the palladium catalyst include palladium acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, bis (triphenylphosphine) palladium dichloride, palladium (II) chloride, bis (dibenzylideneacetone) palladium, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, bis (Diphenylphosphino) ferrocene palladium dichloride and the like can be mentioned, among which palladium acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, bis (dibenzylideneacetone) palladium, and tris (dibenzylideneacetone) dipalladium are preferably used. The amount of the palladium catalyst used can be 0.001 to 1 equivalent, preferably 0.01 to 0.4 equivalent, relative to the compound of the formula (XXXVI).

塩基としては、例えば炭酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ｎ−ブチルアミン等が挙げられ、中でも炭酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸セシウムが好ましく用いられる。用いる塩基の量は、式（ＸＸＸＶＩ）の化合物に対し１から１０当量、好ましくは１から４当量とすることができる。 Examples of the base include potassium carbonate, potassium phosphate, cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium-tert-butoxide, triethylamine, diisopropylamine, diisopropylethylamine, n-butylamine, and the like. Potassium acid and cesium carbonate are preferably used. The amount of the base used can be 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 4 equivalents, relative to the compound of formula (XXXVI).

ホスフィンリガンドとしては、例えばトリフェニルホスフィン、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン、トリブチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビフェニル、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ジフェニル、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン等が挙げられ、中でもトリブチルホスフィン、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテンが好ましく用いられる。用いるホスフィンリガンドの量は、式（ＸＸＸＶＩ）の化合物に対し０．００１から１当量、好ましくは０．０１から０．４当量とすることができる。 Examples of the phosphine ligand include triphenylphosphine, tris (2-methylphenyl) phosphine, tributylphosphine, triethylphosphine, tri-tert-butylphosphine, 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-biphenyl. 2- (di-tert-butylphosphino) -1,1′-binaphthyl, 2- (dicyclohexylphosphino) diphenyl, 9,9-dimethyl-4,5-bis (diphenylphosphino) xanthene, and the like. Of these, tributylphosphine, tris (2-methylphenyl) phosphine, and 9,9-dimethyl-4,5-bis (diphenylphosphino) xanthene are preferably used. The amount of the phosphine ligand used can be 0.001 to 1 equivalent, preferably 0.01 to 0.4 equivalent, relative to the compound of formula (XXXVI).

溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ等の非プロトン性双極性溶媒、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒あるいは水をあげることができるが、中でもＤＭＦ、ジオキサン、水が好ましく用いられる。反応温度は０℃から２００℃の範囲が考えられ、中でも４０℃から１６０℃が好ましい。反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常３０分から６０時間程度で満足すべき結果が得られる。 Solvents include aprotic dipolar solvents such as DMF, DMSO and NMP, ether solvents such as THF, DME and dioxane, alcohol solvents such as methanol and ethanol, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2- Examples thereof include halogen solvents such as dichloroethane, aromatic solvents such as benzene, toluene and xylene, and water, among which DMF, dioxane and water are preferably used. The reaction temperature may be in the range of 0 ° C to 200 ° C, with 40 ° C to 160 ° C being preferred. The reaction time is appropriately selected depending on the reaction temperature and other conditions, but satisfactory results are usually obtained in about 30 minutes to 60 hours.

工程２：
Ｒ²が水素以外の場合には、化合物（ＸＸＶＩｂ）は、式（ＸＸＶＩａ）の化合物を、Ｒ²−Ｚ¹（記号は前記定義に同じ）と縮合することにより合成できる。縮合反応は、適当な塩基の存在下に、適当な溶媒中で行われる。Ｒ²−Ｚ¹は、一般に入手可能である。 Step 2:
When R ² is other than hydrogen, compound (XXVIb) can be synthesized by condensing the compound of formula (XXVIa) with R ² —Z ¹ (the symbols are the same as defined above). The condensation reaction is carried out in a suitable solvent in the presence of a suitable base. R ² -Z ¹ are generally available.

Ｒ²−Ｚ¹の量は、式（ＸＸＶＩａ）の化合物に対して、１から３０当量、好ましくは１．０から１０．０当量とすることができる。 The amount of R ² —Z ¹ can be 1 to 30 equivalents, preferably 1.0 to 10.0 equivalents, relative to the compound of formula (XXVIa).

塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン系塩基、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。好ましくは、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミンが用いられる。用いる塩基の量は、式（ＸＸＶＩａ）の化合物に対し１から３０当量、好ましくは１から１０当量とすることができる。 Examples of the base include organic amine bases such as triethylamine, pyridine and diisopropylethylamine, and inorganic bases such as sodium hydride, potassium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate and sodium bicarbonate. Preferably, sodium hydride, sodium hydroxide, and triethylamine are used. The amount of the base used can be 1 to 30 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents, relative to the compound of the formula (XXVIa).

溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ等の非プロトン性双極性溶媒、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒あるいは水をあげることができるが、中でもＤＭＦ、ジオキサンが好ましく用いられる。反応温度は−８０℃から２００℃の範囲が考えられ、中でも−５０℃から１６０℃が好ましく、特に−２０℃から６０℃が好ましい。反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常１分から６０時間程度で満足すべき結果が得られる。 Examples of the solvent include aprotic dipolar solvents such as DMF, DMSO, and NMP, ether solvents such as THF, DME, and dioxane, halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane, benzene, Aromatic solvents such as toluene and xylene or water can be mentioned, among which DMF and dioxane are preferably used. The reaction temperature may range from -80 ° C to 200 ° C, with -50 ° C to 160 ° C being preferred, and -20 ° C to 60 ° C being particularly preferred. The reaction time is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but satisfactory results are usually obtained in about 1 minute to 60 hours.

また、化合物（ＸＸＶＩａ）は、以下の方法によっても合成できる。

（式中、記号は前記定義に同じ。） Compound (XXVIa) can also be synthesized by the following method.

(Wherein the symbols are as defined above)

式（ＸＸＶＩａ）の化合物は、式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物と式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物を、酸の存在下、適当な溶媒中縮合させることにより合成できる。式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物は、一般に入手可能である。用いる式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物の量は、式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物に対して、１．０から１０当量、好ましくは１．０から４．０当量とすることができる。 The compound of the formula (XXVIa) can be synthesized by condensing the compound of the formula (XXXVII) and the compound of the formula (XXXVIII) in an appropriate solvent in the presence of an acid. Compounds of formula (XXXVII) are generally available. The amount of the compound of the formula (XXXVIII) used can be 1.0 to 10 equivalents, preferably 1.0 to 4.0 equivalents, relative to the compound of the formula (XXXVII).

酸としては、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等が挙げられる。好ましくは、酢酸が用いられる。用いる酸の量は、式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物に対して、１．０当量から溶媒として用いる過剰量、好ましくは、１．０〜２０当量とすることができる。 Examples of the acid include acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid and the like. Preferably acetic acid is used. The amount of the acid to be used can be 1.0 equivalent to an excess amount used as a solvent, preferably 1.0 to 20 equivalents relative to the compound of formula (XXXVII).

溶媒としては、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等の非プロトン性双極性溶媒が挙げられ、好ましくはＤＭＥ、ジオキサンが用いられる。反応温度は０℃から１６０℃の範囲が考えられ、中でも４０℃から１００℃が好ましい。反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常１時間から３０時間程度で満足すべき結果が得られる。 Examples of the solvent include ether solvents such as THF, DME and dioxane, halogen solvents such as dichloromethane and carbon tetrachloride, aromatic solvents such as benzene, toluene and xylene, and aprotic dipolar solvents such as DMF and DMSO. Preferably, DME or dioxane is used. The reaction temperature may range from 0 ° C. to 160 ° C., with 40 ° C. to 100 ° C. being preferred. The reaction time is appropriately selected according to conditions such as the reaction temperature, but satisfactory results are usually obtained in about 1 to 30 hours.

方法Ｉ：
Ｙが一般式（ＸＸＸＩＸ）で表されるとき

（式中、記号は前記定義に同じ。）
化合物（ＸＸＶＩ）は、以下の方法により合成できる。

（式中、記号は前記定義に同じ。） Method I:
When Y is represented by the general formula (XXXIX)

(Wherein the symbols are as defined above)
Compound (XXVI) can be synthesized by the following method.

(Wherein the symbols are as defined above)

式（ＸＸＸＶ）の化合物を、式（ＸＬ）の化合物とカップリングさせることにより合成できる。カップリング反応は、銅試薬および塩基の存在下に、適当な溶媒中で行われる。 A compound of formula (XXXV) can be synthesized by coupling with a compound of formula (XL). The coupling reaction is performed in a suitable solvent in the presence of a copper reagent and a base.

式（ＸＸＸＶ）の量は、式（ＸＬ）の化合物に対して、１．０から１０当量、好ましくは１．０から４．０当量とすることができる。 The amount of formula (XXXV) can be 1.0 to 10 equivalents, preferably 1.0 to 4.0 equivalents, relative to the compound of formula (XL).

銅試薬としては、銅粉末もしくは酸化銅、好ましくは、酸化銅が用いられる。用いる銅試薬の量は、式（ＸＬ）の化合物に対し１から１０当量、好ましくは１から６当量とすることができる。 As the copper reagent, copper powder or copper oxide, preferably copper oxide is used. The amount of the copper reagent to be used can be 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 6 equivalents, relative to the compound of formula (XL).

塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン系塩基、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が挙げられ、これらを組み合わせて用いることもできる。好ましくは、炭酸カリウム、ピリジンあるいはその両方が用いられる。用いる塩基の量は、無機塩基を用いる場合は式（ＸＬ）の化合物に対し１から３０当量、好ましくは１から１０当量用いられ、有機アミン系塩基を用いる場合は式（ＸＬ）の化合物に対し１から溶媒として用いる過剰量、好ましくは２から溶媒として用いる過剰量が用いられる。 Examples of the base include organic amine bases such as triethylamine, pyridine, diisopropylethylamine, and inorganic bases such as sodium hydride, potassium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, and sodium bicarbonate. A combination of these can also be used. Preferably, potassium carbonate, pyridine or both are used. The amount of base used is 1 to 30 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents, relative to the compound of formula (XL) when an inorganic base is used, and relative to the compound of formula (XL) when an organic amine base is used. From 1 to an excess amount used as a solvent, preferably from 2 to an excess amount used as a solvent is used.

溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ等の非プロトン性双極性溶媒、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒をあげることができる。また、有機アミン系の塩基を用いる場合は、それをそのまま溶媒とすることができる。好ましくは、ＤＭＦ、ジオキサンあるいは有機アミン系塩基が用いられる。反応温度は−１０℃から２００℃の範囲が考えられ、中でも１０℃から１６０℃が好ましい。反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常１分から６０時間程度で満足すべき結果が得られる。 Examples of the solvent include aprotic dipolar solvents such as DMF, DMSO, and NMP, ether solvents such as THF, DME, and dioxane, halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane, benzene, Aromatic solvents such as toluene and xylene can be used. Further, when an organic amine base is used, it can be used as a solvent as it is. Preferably, DMF, dioxane or an organic amine base is used. The reaction temperature may range from -10 ° C to 200 ° C, with 10 ° C to 160 ° C being preferred. The reaction time is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but satisfactory results are usually obtained in about 1 minute to 60 hours.

方法Ｊ：
また、Ｙが一般式（ＸＸＸＩＸ）で表されるとき、化合物（ＸＸＶＩ）は、以下の方法によっても合成できる。

（式中、記号は前記定義に同じ。） Method J:
Further, when Y is represented by the general formula (XXXIX), the compound (XXVI) can also be synthesized by the following method.

(Wherein the symbols are as defined above)

式（ＸＬＩ）の化合物を、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物とカップリングさせることにより合成できる。カップリング反応は、塩基の存在下に、適当な溶媒中で行われる。 A compound of formula (XLI) can be synthesized by coupling with a compound of formula (XXXVIII). The coupling reaction is performed in a suitable solvent in the presence of a base.

式（ＸＬＩ）の量は、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物に対して、１．０から１０当量、好ましくは１．０から４．０当量とすることができる。 The amount of formula (XLI) can be 1.0 to 10 equivalents, preferably 1.0 to 4.0 equivalents, relative to the compound of formula (XXXVIII).

塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン系塩基、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド等の無機塩基が挙げられる。好ましくは、水酸化セシウム、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドが用いられる。用いる塩基の量は、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物に対し１から３０当量、好ましくは１から１０当量とすることができる。 Examples of the base include organic amine bases such as triethylamine, pyridine and diisopropylethylamine, and inorganic bases such as sodium hydride, potassium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cesium hydroxide and potassium tert-butoxide. Preferably, cesium hydroxide and potassium tert-butoxide are used. The amount of the base used can be 1 to 30 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents, relative to the compound of formula (XXXVIII).

溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ等の非プロトン性双極性溶媒、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒をあげることができる。好ましくは、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯが用いられる。反応温度は−１０℃から２００℃の範囲が考えられ、中でも１０℃から１６０℃が好ましい。反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常１分から６０時間程度で満足すべき結果が得られる。 Examples of the solvent include aprotic dipolar solvents such as DMF, DMSO, and NMP, ether solvents such as THF, DME, and dioxane, halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane, benzene, Aromatic solvents such as toluene and xylene can be used. Preferably, DMF, THF, DMSO is used. The reaction temperature may range from -10 ° C to 200 ° C, with 10 ° C to 160 ° C being preferred. The reaction time is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but satisfactory results are usually obtained in about 1 minute to 60 hours.

方法Ｋ：
Ｙが一般式（ＸＬＩＩ）で表されるとき

［式中、Ｒ³⁶は一般式（ＩＩ）から（Ｖ）の構造のいずれかを表す。］ Method K:
When Y is represented by the general formula (XLII)

[Wherein R ³⁶ represents any one of the structures of general formulas (II) to (V). ]

化合物（ＸＸＶＩ）は、以下の方法により合成できる。

(Wherein the symbols are as defined above)

式（ＸＬＩＩＩ）の化合物を、式（ＸＬＩＶ）の化合物とカップリングさせることにより合成できる。カップリング反応は、塩基の存在下に、適当な溶媒中で行われる。式（ＸＬＩＩＩ）および式（ＸＬＩＶ）の化合物は、一般に入手可能な原料である。 A compound of formula (XLIII) can be synthesized by coupling with a compound of formula (XLIV). The coupling reaction is performed in a suitable solvent in the presence of a base. Compounds of formula (XLIII) and formula (XLIV) are commonly available raw materials.

式（ＸＬＩＩＩ）の量は、式（ＸＬＩＶ）の化合物に対して、１．０から１０当量、好ましくは１．０から４．０当量とすることができる。 The amount of formula (XLIII) can be 1.0 to 10 equivalents, preferably 1.0 to 4.0 equivalents, relative to the compound of formula (XLIV).

塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン系塩基、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド等の無機塩基が挙げられる。好ましくは、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシドが用いられる。用いる塩基の量は、式（ＸＬＩＶ）の化合物に対し１から３０当量、好ましくは１から１０当量とすることができる。 Examples of the base include organic amine bases such as triethylamine, pyridine and diisopropylethylamine, inorganic bases such as sodium hydride, potassium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium methoxide, and potassium tert-butoxide. Can be mentioned. Preferably, sodium hydride, potassium carbonate, sodium methoxide is used. The amount of the base used can be 1 to 30 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents, relative to the compound of formula (XLIV).

溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ等の非プロトン性双極性溶媒、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒をあげることができる。好ましくは、ＤＭＦ、ＴＨＦが用いられる。反応温度は−１０℃から２００℃の範囲が考えられ、中でも０℃から１２０℃が好ましく、特に１０℃から８０℃が好ましい。反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常１分から６０時間程度で満足すべき結果が得られる。 Examples of the solvent include aprotic dipolar solvents such as DMF, DMSO, and NMP, ether solvents such as THF, DME, and dioxane, halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane, benzene, Aromatic solvents such as toluene and xylene can be used. Preferably, DMF and THF are used. The reaction temperature may range from −10 ° C. to 200 ° C., preferably 0 ° C. to 120 ° C., particularly preferably 10 ° C. to 80 ° C. The reaction time is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but satisfactory results are usually obtained in about 1 minute to 60 hours.

方法Ｌ：
Ｙが一般式（ＸＬＶ）または（ＸＬＶＩ）で表されるとき

（式中、Ｒ³⁷は水素、炭素数１から３のアルキルを表し、Ｒ³⁸は水素、ヒドロキシ、炭素数１から３のアルコキシを表し、Ｒ³⁵は前記定義に同じ。）、 Method L:
When Y is represented by the general formula (XLV) or (XLVI)

(Wherein R ³⁷ represents hydrogen, alkyl having 1 to 3 carbon atoms, R ³⁸ represents hydrogen, hydroxy, alkoxy having 1 to 3 carbon atoms, and R ³⁵ has the same definition as above).

化合物（ＸＸＶＩ）は、以下の方法により合成できる。

(Wherein the symbols are as defined above)

工程１：
式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物を、リチオ化されたトリブチルスタナンと、適当な溶媒中作用させると、式（ＸＬＶＩＩ）の化合物が得られる。トリブチルスタナンのリチオ化剤としては、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ＬＤＡ等が挙げられる。好ましくは、ＬＤＡが用いられる。リチオ化剤の当量は、トリブチルスタナンに対して１から３当量、好ましくは１から１．５当量とすることができる。また、リチオ化されたトリブチルスタナンの当量は、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物に対して、１から２０当量、好ましくは１から４当量とすることができる。 Step 1:
When a compound of formula (XXXVIII) is reacted with a lithiated tributylstannane in a suitable solvent, a compound of formula (XLVII) is obtained. Examples of the lithiating agent for tributylstannane include n-butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium, and LDA. Preferably, LDA is used. The equivalent of the lithiating agent can be 1 to 3 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents, relative to tributylstannane. Further, the equivalent amount of the lithiated tributylstannane can be 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 4 equivalents, relative to the compound of the formula (XXXVIII).

トリブチルスタナンのリチオ化と、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物との縮合反応は、単離する事なく実施できる。溶媒としては、エーテル、ジオキサン、ＴＨＦ等のエーテル系溶媒が挙げられ、好ましくはＴＨＦが用いられる。反応温度は、−１００℃から３０℃の範囲が考えられ、中でも−７８℃から０℃が好ましい。反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常１分から２時間程度で満足する結果が得られる。 The lithiation of tributylstannane and the condensation reaction with the compound of formula (XXXVIII) can be carried out without isolation. Examples of the solvent include ether solvents such as ether, dioxane, and THF, and preferably THF is used. The reaction temperature may range from −100 ° C. to 30 ° C., with −78 ° C. to 0 ° C. being preferred. The reaction time is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but satisfactory results are usually obtained in about 1 minute to 2 hours.

工程２および工程３：
式（ＸＬＶＩＩ）の化合物を、適当な溶媒中でリチオ化すると、式（ＸＬＶＩＩＩ）の化合物が得られる。これを単離することなく、引き続き式（ＸＬＩＸ）の化合物を反応させると、式（ＸＸＶＩｅ）の化合物が得られる。式（ＸＬＩＸ）の化合物は、一般に入手可能である。 Step 2 and Step 3:
Lithiation of the compound of formula (XLVII) in a suitable solvent gives the compound of formula (XLVIII). Subsequent reaction of the compound of formula (XLIX) without isolation of this gives the compound of formula (XXVIe). Compounds of formula (XLIX) are generally available.

リチオ化剤としては、リチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ＬＤＡ等が挙げられる。好ましくは、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウムが用いられる。用いるリチオ化剤の量は、式（ＸＬＶＩＩ）の化合物に対して、１．０から４．０当量、好ましくは１．０から２．２当量とすることができる。用いる（ＸＬＩＸ）の化合物の量は、式（ＸＬＶＩＩＩ）に対して１．０から１０当量、好ましくは１．０から３．０当量とすることができる。 Examples of the lithiating agent include lithium, n-butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium, LDA and the like. Preferably, n-butyl lithium and sec-butyl lithium are used. The amount of lithiating agent used can be 1.0 to 4.0 equivalents, preferably 1.0 to 2.2 equivalents, relative to the compound of formula (XLVII). The amount of the compound (XLIX) used can be 1.0 to 10 equivalents, preferably 1.0 to 3.0 equivalents, relative to the formula (XLVIII).

溶媒としては、エーテル、ジオキサン、ＴＨＦ等のエーテル系溶媒が挙げられ、好ましくはＴＨＦが用いられる。反応温度は、工程２では−１００℃から０℃の範囲が考えられ、中でも−７８℃から０℃が好ましい。工程３では−１００℃から６０℃の範囲が考えられ、中でも−７８℃から４０℃が好ましい。反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常工程２では５分から２時間程度が適当であり、工程３では５分から２４時間程度で満足する結果が得られる。 Examples of the solvent include ether solvents such as ether, dioxane, and THF, and preferably THF is used. In Step 2, the reaction temperature may be in the range of −100 ° C. to 0 ° C., among which −78 ° C. to 0 ° C. is preferable. In Step 3, a range of -100 ° C to 60 ° C is conceivable, and -78 ° C to 40 ° C is particularly preferable. The reaction time is appropriately selected according to the conditions such as the reaction temperature. Usually, in Step 2, about 5 minutes to 2 hours is appropriate, and in Step 3, satisfactory results are obtained in about 5 minutes to 24 hours.

工程４：
式（ＸＬＶ）に示される構造について、Ｒ³⁸が水素である場合、式（ＸＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＸＶＩｅ）の化合物を、適当な溶媒中還元することにより合成できる。還元反応は、例えば、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ，４６（９），ｐ１５０１（２００５）、Ｓｙｎｌｅｔｔ，４，４９３（２０００）、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，６６（２３），７７４１（２００１）のそれぞれに記載される方法により実施できる。 Step 4:
For the structure shown in Formula (XLV), when R ³⁸ is hydrogen, the compound of Formula (XXVI) can be synthesized by reducing the compound of Formula (XXVIe) in a suitable solvent. The reduction reaction is performed, for example, by the method described in Tetrahedron Letters, 46 (9), p1501 (2005), Synlett, 4,493 (2000), Journal of Organic Chemistry, 66 (23), 7741 (2001). Can be implemented.

工程５：
式（ＸＬＶ）に示される構造について、Ｒ³⁸が炭素数１から３のアルコキシである場合、式（ＸＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＸＶＩｅ）の化合物を、適当な塩基の存在下、Ｒ³⁹−Ｚ¹（Ｒ³⁹は、炭素数１から３のアルキルを表し、Ｚ¹は前記定義に同じ。）と、適当な溶媒中で縮合させることで合成できる。 Step 5:
In the structure represented by formula (XLV), when R ³⁸ is alkoxy having 1 to 3 carbon atoms, the compound of formula (XXVI) is obtained by reacting the compound of formula (XXVIe) with R ³⁹ − in the presence of a suitable base. It can be synthesized by condensation with Z ¹ (R ³⁹ represents alkyl having 1 to 3 carbon atoms, Z ¹ is the same as defined above) in an appropriate solvent.

塩基としては、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ等の有機アミン系塩基、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。好ましくは、水素化ナトリウムが用いられる。用いる塩基の量は、式（ＸＸＶＩｅ）の化合物に対し１から２０当量、好ましくは１から１０当量とすることができる。用いるＲ³⁹−Ｚ¹の量は、式（ＸＸＶＩｅ）の化合物に対し１から３０当量、好ましくは１から１０当量とすることができる。 Examples of the base include organic amine bases such as diisopropylethylamine and DBU, and inorganic bases such as sodium hydride, potassium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide and potassium carbonate. Preferably, sodium hydride is used. The amount of base used can be 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents, relative to the compound of formula (XXVIe). The amount of R ³⁹ —Z ¹ used can be 1 to 30 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents, relative to the compound of formula (XXVIe).

溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ等の非プロトン性双極性溶媒、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒をあげることができる。好ましくは、ＤＭＦ、ＴＨＦが用いられる。反応温度は−１０℃から２００℃の範囲が考えられ、中でも０℃から１２０℃が好ましい。反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常１分から６０時間程度で満足すべき結果が得られる。 Examples of the solvent include aprotic dipolar solvents such as DMF, DMSO, and NMP, ether solvents such as THF, DME, and dioxane, halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane, benzene, Aromatic solvents such as toluene and xylene can be used. Preferably, DMF and THF are used. The reaction temperature may range from -10 ° C to 200 ° C, with 0 ° C to 120 ° C being preferred. The reaction time is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but satisfactory results are usually obtained in about 1 minute to 60 hours.

工程６および工程７：
式（Ｌ）の化合物を、適当な溶媒中で、活性化剤の存在もしくは非存在下、金属マグネシウムと反応させると、式（ＬＩ）の化合物が得られる。これを単離することなく、引き続き式（ＬＩＩ）の化合物を反応させると、式（ＸＸＶＩｈ）の化合物が得られる。式（Ｌ）の化合物は、一般に入可能な原料である。 Step 6 and Step 7:
When the compound of formula (L) is reacted with metallic magnesium in the presence or absence of an activator in a suitable solvent, the compound of formula (LI) is obtained. Subsequent reaction of the compound of formula (LII) without isolation of this gives the compound of formula (XXVIh). The compound of formula (L) is a generally acceptable raw material.

用いる金属マグネシウムの量は、式（Ｌ）の化合物に対して、０．５から４．０当量、好ましくは０．５から１．０当量とすることができる。活性化剤としては、ヨウ素、１，２−ジブロモエタン等が用いられる。用いる活性化剤の量としては、金属マグネシウムに対して０．００１から０．２当量、好ましくは０．０１から０．１当量用いられる。用いる（ＬＩ）の化合物の量は、式（ＬＩＩ）に対して１．０から１０当量、好ましくは１．０から３．０当量とすることができる。 The amount of metallic magnesium used can be 0.5 to 4.0 equivalents, preferably 0.5 to 1.0 equivalents, relative to the compound of formula (L). As the activator, iodine, 1,2-dibromoethane or the like is used. The amount of the activator to be used is 0.001 to 0.2 equivalent, preferably 0.01 to 0.1 equivalent, relative to metal magnesium. The amount of the compound (LI) used can be 1.0 to 10 equivalents, preferably 1.0 to 3.0 equivalents, relative to formula (LII).

溶媒としては、エーテル、ジオキサン、ＴＨＦ等のエーテル系溶媒が挙げられ、好ましくはＴＨＦが用いられる。反応温度は、工程６では−２０℃から６０℃の範囲が考えられ、中でも０℃から４０℃が好ましい。工程７では−７８℃から１００℃の範囲が考えられ、中でも０℃から６０℃が好ましい。反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常工程６では５分から４時間程度が適当であり、工程７では３分から２４時間程度で満足する結果が得られる。 Examples of the solvent include ether solvents such as ether, dioxane, and THF, and preferably THF is used. The reaction temperature may be in the range of −20 ° C. to 60 ° C. in Step 6, with 0 ° C. to 40 ° C. being particularly preferred. In Step 7, a range of -78 ° C to 100 ° C is conceivable, and among them, 0 ° C to 60 ° C is preferable. The reaction time is appropriately selected according to the conditions such as the reaction temperature. Usually, about 5 minutes to 4 hours is appropriate in Step 6, and satisfactory results are obtained in Step 7 from about 3 minutes to 24 hours.

工程８：
Ｒ³⁷が炭素数１から３のアルキルを表す場合、式（ＸＸＶＩｅ）の化合物は、式（ＸＸＶＩｈ）の化合物と、Ｒ³⁹−ＭｇＢｒ（記号は前記定義に同じ）を、適当な溶媒中で反応させることによっても合成できる。 Step 8:
When R ³⁷ represents alkyl having 1 to 3 carbon atoms, the compound of formula (XXVIe) is obtained by reacting the compound of formula (XXVIh) with R ³⁹ -MgBr (the symbols are as defined above) in a suitable solvent. Can also be synthesized.

用いるＲ³⁹−ＭｇＢｒの量は、式（ＸＸＶＩｈ）の化合物に対して、１から１０当量、好ましくは１から４当量とすることができる。 The amount of R ³⁹ —MgBr used can be 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 4 equivalents, relative to the compound of formula (XXVIh).

溶媒としては、エーテル、ジオキサン、ＴＨＦ等のエーテル系溶媒が挙げられ、好ましくはエーテル、ＴＨＦが用いられる。反応温度は、−７８℃から８０℃の範囲が考えられ、中でも０℃から６０℃が好ましい。反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常１分から２４時間程度で満足する結果が得られる。 Examples of the solvent include ether solvents such as ether, dioxane and THF, and ether and THF are preferably used. The reaction temperature may be in the range of −78 ° C. to 80 ° C., preferably 0 ° C. to 60 ° C. The reaction time is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but satisfactory results are usually obtained in about 1 minute to 24 hours.

方法Ｍ：
Ｙが一般式（ＬＩＩＩ）又は（ＬＩＶ）で表されるとき、

（式中、Ｒ⁴⁰は水素、炭素数１から３のアルキル、炭素数１から３のアルコキシで置換された炭素数２から３のアルキルを表す。） Method M:
When Y is represented by the general formula (LIII) or (LIV),

(In the formula, R ⁴⁰ represents hydrogen, alkyl having 1 to 3 carbons, or alkyl having 2 to 3 carbons substituted with alkoxy having 1 to 3 carbons.)

化合物（ＸＸＶＩ）は、以下の方法により合成できる。

（式中、Ｒ⁴¹は、炭素数１から３のアルキル、炭素数１から３のアルコキシ基で置換された炭素数２から３のアルキルを表し、他の記号は前記定義に同じ。） Compound (XXVI) can be synthesized by the following method.

(Wherein R ⁴¹ represents alkyl having 1 to 3 carbon atoms, alkyl having 2 to 3 carbon atoms substituted with an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, and other symbols are the same as defined above.)

工程１および工程２：
式（Ｌ）の化合物を、適当な溶媒中でリチオ化すると、式（ＬＶ）の化合物が得られる。これを単離することなく、引き続き１，４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタールを反応させると、式（ＸＸＶＩｉ）の化合物が得られる。 Step 1 and Step 2:
Lithiation of a compound of formula (L) in a suitable solvent gives a compound of formula (LV). Subsequent reaction of 1,4-cyclohexanedione monoethylene ketal without isolation of this yields a compound of formula (XXVIi).

リチオ化剤としては、リチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ＬＤＡ等が挙げられる。好ましくは、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウムが用いられる。用いるリチオ化剤の量は、式（Ｌ）の化合物に対して、１．０から４．０当量、好ましくは１．０から２．２当量とすることができる。用いる１，４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタールの量は、式（Ｌ）に対して１．０から１０当量、好ましくは１．０から３．０当量とすることができる。 Examples of the lithiating agent include lithium, n-butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium, LDA and the like. Preferably, n-butyl lithium and sec-butyl lithium are used. The amount of the lithiating agent used can be 1.0 to 4.0 equivalents, preferably 1.0 to 2.2 equivalents, relative to the compound of formula (L). The amount of 1,4-cyclohexanedione monoethylene ketal used can be 1.0 to 10 equivalents, preferably 1.0 to 3.0 equivalents, relative to formula (L).

溶媒としては、エーテル、ジオキサン、ＴＨＦ等のエーテル系溶媒が挙げられ、好ましくはＴＨＦが用いられる。反応温度は、工程１では−１００℃から０℃の範囲が考えられ、中でも−７８℃から０℃が好ましい。工程２では−１００℃から６０℃の範囲が考えられ、中でも−７８℃から４０℃が好ましい。反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常工程１では５分から２時間程度が適当であり、工程２では５分から２４時間程度で満足する結果が得られる。 Examples of the solvent include ether solvents such as ether, dioxane, and THF, and preferably THF is used. The reaction temperature may be in the range of −100 ° C. to 0 ° C. in Step 1, and is preferably −78 ° C. to 0 ° C. In Step 2, a range of -100 ° C to 60 ° C is conceivable, and -78 ° C to 40 ° C is particularly preferable. The reaction time is appropriately selected according to the conditions such as the reaction temperature. Usually, about 5 minutes to 2 hours is appropriate in Step 1, and satisfactory results are obtained in about 5 minutes to 24 hours in Step 2.

工程３：
Ｒ⁴⁰が水素以外の場合、式（ＸＸＶＩｉ）の化合物を、適当な塩基の存在下、適当な溶媒中でＲ⁴¹−Ｚ¹（記号は前記定義に同じ。）と縮合させると、式（ＸＸＶＩｊ）の化合物が得られる。Ｒ⁴¹−Ｚ¹は、一般に入手可能である。 Step 3:
When R ⁴⁰ is other than hydrogen, the compound of formula (XXVIi) is condensed with R ⁴¹ -Z ¹ (symbols are the same as defined above) in the presence of a suitable base in a suitable solvent to yield the formula (XXVIj ) Is obtained. R ⁴¹ -Z ¹ is generally available.

塩基としては、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ等の有機アミン系塩基、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。好ましくは、水素化ナトリウムが用いられる。用いる塩基の量は、式（ＸＸＶＩｉ）の化合物に対し１から２０当量、好ましくは１から１０当量とすることができる。用いるＲ⁴¹−Ｚ¹の量は、式（ＸＸＶＩｉ）の化合物に対し１から３０当量、好ましくは１から１０当量とすることができる。 Examples of the base include organic amine bases such as diisopropylethylamine and DBU, and inorganic bases such as sodium hydride, potassium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide and potassium carbonate. Preferably, sodium hydride is used. The amount of base used can be 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents, relative to the compound of formula (XXVIi). The amount of R ⁴¹ —Z ¹ used can be 1 to 30 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents, relative to the compound of formula (XXVIi).

工程４：
式（ＸＸＶＩｉ）の化合物を、酸および水の存在下、適当な溶媒中でケタールを分解させると、式（ＸＸＶＩｋ）の化合物が得られる。 Step 4:
Decomposition of the ketal of the compound of formula (XXVIi) in a suitable solvent in the presence of acid and water provides the compound of formula (XXVIk).

酸としては、塩酸、硫酸、過塩素酸等の無機酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウム−ｐ−トルエンスルホナート等の有機酸が挙げられる。好ましくは、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウム−ｐ−トルエンスルホナートが用いられる。用いる酸の当量は、式（ＸＸＶＩｉ）の化合物に対し、１当量から溶媒として用いる過剰量、好ましくは、無機酸を用いる場合は１当量から溶媒としての過剰量、有機酸を用いる場合は、１当量から２０当量とすることができる。無機酸は、通常水溶液として用いられる。また、溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等の非プロトン性双極性溶媒、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、アセトン等を使用する事も出来る。好ましくは、アセトン、ＴＨＦ、ジオキサンが用いられる。 Examples of the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and perchloric acid, and organic acids such as acetic acid, p-toluenesulfonic acid, and pyridinium-p-toluenesulfonate. Preferably, hydrochloric acid, p-toluenesulfonic acid, and pyridinium-p-toluenesulfonate are used. The equivalent amount of acid used is 1 equivalent to an excess amount used as a solvent, preferably 1 equivalent to an excess amount as a solvent when using an inorganic acid, and 1 equivalent when an organic acid is used, relative to the compound of formula (XXVIi). Equivalent to 20 equivalents. The inorganic acid is usually used as an aqueous solution. As the solvent, aprotic dipolar solvents such as DMF and DMSO, ether solvents such as THF, DME and dioxane, aromatic solvents such as benzene, toluene and xylene, acetone and the like can also be used. Preferably, acetone, THF, or dioxane is used.

反応温度は−１０℃から２００℃の範囲が考えられ、中でも０℃から１２０℃が好ましい。反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常１分から７２時間程度で満足すべき結果が得られる。 The reaction temperature may range from -10 ° C to 200 ° C, with 0 ° C to 120 ° C being preferred. The reaction time is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but satisfactory results are usually obtained in about 1 minute to 72 hours.

工程５：
式（ＸＸＶＩｋ）の化合物を、適当な塩基の存在下、適当な溶媒中でＲ⁴¹−Ｚ¹（記号は前記定義に同じ）と縮合させると、式（ＸＸＶＩｍ）の化合物が得られる。本工程は、工程３と同様の条件により実施できる。 Step 5:
A compound of formula (XXVIk) can be obtained by condensing a compound of formula (XXVIk) with R ⁴¹ -Z ¹ (the symbols are as defined above) in a suitable solvent in the presence of a suitable base. This step can be performed under the same conditions as in step 3.

方法Ｎ：
Ｙが一般式（ＬＶＩ）又は（ＬＶＩＩ）で表されるとき、

式（ＸＸＶＩ）の化合物は、以下の方法により合成できる。

（式中、記号は前記定義に同じ。） Method N:
When Y is represented by the general formula (LVI) or (LVII),

The compound of formula (XXVI) can be synthesized by the following method.

(Wherein the symbols are as defined above)

工程１：
式（ＬＶＩＩＩ）の化合物を、適当な塩基の存在下、適当な溶媒中でアクリル酸エステル又はブロモプロピオン酸エステルと反応させると、式（ＬＩＸ）の化合物が得られる。式（ＬＶＩＩＩ）の化合物は、一般に入手可能な原料である。用いるアクリル酸エステル又はブロモプロピオン酸エステルの量は、式（ＬＶＩＩＩ）の化合物に対し、２から４０当量、好ましくは２から２０当量とすることができる。 Step 1:
Reaction of a compound of formula (LVIII) with an acrylate ester or bromopropionate ester in a suitable solvent in the presence of a suitable base provides a compound of formula (LIX). The compound of formula (LVIII) is a commonly available raw material. The amount of acrylic acid ester or bromopropionic acid ester used can be 2 to 40 equivalents, preferably 2 to 20 equivalents, relative to the compound of formula (LVIII).

塩基としては、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキサイド等の有機アミン系塩基、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。好ましくは、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキサイド、炭酸カリウムが用いられる。用いる塩基の量は、式（ＬＶＩＩＩ）の化合物に対し１から２０当量、好ましくは１から１０当量とすることができる。 Examples of the base include organic amine bases such as diisopropylethylamine, DBU, and benzyltrimethylammonium hydroxide, and inorganic bases such as sodium hydride, potassium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, and potassium carbonate. Preferably, benzyltrimethylammonium hydroxide and potassium carbonate are used. The amount of the base used can be 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents, relative to the compound of formula (LVIII).

溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ等の非プロトン性双極性溶媒、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、アセトニトリル等をあげることができる。好ましくは、ＤＭＦ、アセトニトリル、ＴＨＦが用いられる。反応温度は−１０℃から２００℃の範囲が考えられ、中でも０℃から１２０℃が好ましい。反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常１時間から６０時間程度で満足すべき結果が得られる。 Examples of the solvent include aprotic dipolar solvents such as DMF, DMSO, and NMP, ether solvents such as THF, DME, and dioxane, halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane, benzene, Aromatic solvents such as toluene and xylene, acetonitrile and the like can be mentioned. Preferably, DMF, acetonitrile, and THF are used. The reaction temperature may range from -10 ° C to 200 ° C, with 0 ° C to 120 ° C being preferred. The reaction time is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but satisfactory results are usually obtained in about 1 to 60 hours.

工程２：
式（ＬＩＸ）の化合物を、適当な塩基の存在下、適当な溶媒中環化反応を行うと、式（ＬＸ）の化合物が得られる。 Step 2:
When the compound of formula (LIX) is subjected to a cyclization reaction in a suitable solvent in the presence of a suitable base, a compound of formula (LX) is obtained.

塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ等の有機アミン系塩基、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。好ましくは、水素化ナトリウムが用いられる。用いる塩基の量は、式（ＬＩＸ）の化合物に対し１から２０当量、好ましくは１から１０当量とすることができる。 Examples of the base include organic amine bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, and DBU, and inorganic bases such as sodium hydride, potassium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, and potassium carbonate. Preferably, sodium hydride is used. The amount of base used can be 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents, relative to the compound of formula (LIX).

溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ等の非プロトン性双極性溶媒、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒等をあげることができる。好ましくは、ＤＭＥ、ＴＨＦが用いられる。反応温度は−１０℃から１６０℃の範囲が考えられ、中でも２０℃から１００℃が好ましい。反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常１時間から６０時間程度で満足すべき結果が得られる。 Solvents include aprotic dipolar solvents such as DMF, DMSO and NMP, ether solvents such as THF, DME and dioxane, halogen solvents such as carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane, benzene, toluene and xylene. Aromatic solvents and the like. Preferably, DME and THF are used. The reaction temperature may be in the range of -10 ° C to 160 ° C, with 20 ° C to 100 ° C being preferred. The reaction time is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but satisfactory results are usually obtained in about 1 to 60 hours.

工程３：
式（ＬＸ）の化合物を、無機塩の存在下、適当な溶媒中で加熱すると、式（ＸＸＶＩｎ）の化合物が得られる。 Step 3:
When the compound of formula (LX) is heated in a suitable solvent in the presence of an inorganic salt, a compound of formula (XXVIn) is obtained.

無機塩としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等が挙げられる。好ましくは、塩化ナトリウム、臭化ナトリウムが用いられる。用いる無機塩の量は、式（ＬＸ）の化合物に対し１から２０当量、好ましくは１から１０当量とすることができる。 Examples of the inorganic salt include sodium chloride, potassium chloride, sodium bromide, potassium bromide, sodium iodide, potassium iodide and the like. Preferably, sodium chloride and sodium bromide are used. The amount of the inorganic salt used can be 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents, relative to the compound of formula (LX).

溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ等の非プロトン性極性溶媒、水またはこれらの混合溶媒をあげることができる。好ましくは、ＤＭＳＯ、ＤＭＦあるいはこれらと水の混合溶媒が用いられる。反応温度は４０℃から２００℃の範囲が考えられ、中でも６０℃から１８０℃が好ましい。反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常１時間から４０時間程度で満足すべき結果が得られる。 Examples of the solvent include aprotic polar solvents such as DMF, DMSO, and NMP, water, or a mixed solvent thereof. Preferably, DMSO, DMF, or a mixed solvent of these and water is used. The reaction temperature may be in the range of 40 ° C to 200 ° C, with 60 ° C to 180 ° C being preferred. The reaction time is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but satisfactory results are usually obtained in about 1 to 40 hours.

工程４：
式（ＸＸＶＩｎ）の化合物を、酸の存在下、エチレングリコールと反応させると、式（ＸＸＶＩｏ）の化合物が得られる。用いるエチレングリコールの量は、式（ＸＸＶＩｎ）の化合物に対して１から２０当量、好ましくは１から５当量とすることができる。 Step 4:
When the compound of formula (XXVIn) is reacted with ethylene glycol in the presence of an acid, a compound of formula (XXVIo) is obtained. The amount of ethylene glycol used can be 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to the compound of formula (XXVIn).

酸としては、ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウム−ｐ−トルエンスルホナート、シュウ酸、アジピン酸等の有機酸、トリフルオロボランエーテル錯体、トリメチルシリルトリフレート、トリメチルシリルクロリド等のルイス酸、酢酸等が挙げられる。好ましくは、ｐ−トルエンスルホン酸が用いられる。用いる酸の量は、通常式（ＸＸＶＩｎ）の化合物に対して０．０１から６当量、好ましくは０．０５から２当量とすることができる。 Examples of the acid include organic acids such as p-toluenesulfonic acid, pyridinium-p-toluenesulfonate, oxalic acid and adipic acid, Lewis acids such as trifluoroborane ether complex, trimethylsilyl triflate and trimethylsilyl chloride, acetic acid and the like. . Preferably, p-toluenesulfonic acid is used. The amount of the acid used is generally 0.01 to 6 equivalents, preferably 0.05 to 2 equivalents, relative to the compound of formula (XXVIn).

溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ等の非プロトン性双極性溶媒、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒等をあげることができる。好ましくは、ベンゼン、トルエンが用いられる。反応温度は−１０℃から１８０℃の範囲が考えられ、中でも２０℃から１２０℃が好ましい。反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常３０分から６０時間程度で満足すべき結果が得られる。 Solvents include aprotic dipolar solvents such as DMF, DMSO, NMP, ether solvents such as THF, DME, dioxane, halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, benzene, toluene, xylene, etc. Aromatic solvents and the like. Preferably, benzene and toluene are used. The reaction temperature may range from -10 ° C to 180 ° C, with 20 ° C to 120 ° C being preferred. The reaction time is appropriately selected depending on the reaction temperature and other conditions, but satisfactory results are usually obtained in about 30 minutes to 60 hours.

方法Ｏ：
Ｙが一般式（ＬＸＩ）で表されるとき、

（式中、記号は前記定義に同じ。） Method O:
When Y is represented by the general formula (LXI),

(Wherein the symbols are as defined above)

化合物（ＸＸＶＩ）は、以下の方法により合成できる。

（式中、Ｒ⁴²は炭素数１から３のアルキル、ピリジル、ピリミジルを表し、それ以外は前記定義に同じ。） Compound (XXVI) can be synthesized by the following method.

(In the formula, R ⁴² represents alkyl having 1 to 3 carbon atoms, pyridyl, pyrimidyl, and the others are the same as defined above.)

工程１および工程２：
式（Ｌ）の化合物を、適当な溶媒中でリチオ化すると、式（ＬＶ）の化合物が得られる。これを単離することなく、引き続きｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソピペリジンカルボキシレートを反応させると、式（ＬＸＩＩ）の化合物が得られる。本工程は、方法Ｍの工程１および２と同様の条件により実施できる。 Step 1 and Step 2:
Lithiation of a compound of formula (L) in a suitable solvent gives a compound of formula (LV). Subsequent reaction with tert-butyl-4-oxopiperidinecarboxylate without isolation of this yields a compound of formula (LXII). This step can be performed under the same conditions as in Steps 1 and 2 of Method M.

工程３：
Ｒ⁴⁰が水素の場合、式（ＬＸＩＩ）の化合物について、適当な酸の存在下、適当な溶媒中でＢｏｃ基を除去すると、式（ＸＸＶＩｐ）の化合物が得られる。 Step 3:
When R ⁴⁰ is hydrogen, removal of the Boc group in a suitable solvent in the presence of a suitable acid for a compound of formula (LXII) yields a compound of formula (XXVIp).

酸としては、塩酸、硫酸等の無機酸、塩化アルミニウム、トリメチルシリルクロリド、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルトリフラート等のルイス酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸をあげることができる。好ましくは、塩酸、トリフルオロ酢酸が用いられる。用いる酸の当量は、式（ＬＸＩＩ）の化合物に対して、１当量から溶媒として用いる過剰量がとすることができる。 Examples of the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, Lewis acids such as aluminum chloride, trimethylsilyl chloride, trimethylsilyl iodide, and trimethylsilyl triflate, and organic acids such as methanesulfonic acid and trifluoroacetic acid. Preferably, hydrochloric acid and trifluoroacetic acid are used. The equivalent amount of the acid used can be from 1 equivalent to an excess amount used as a solvent with respect to the compound of formula (LXII).

溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ等の非プロトン性双極性溶媒、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、アセトニトリル、水をあげることができる。好ましくは、ジクロロメタン、水、メタノールが用いられる。反応温度は−６０℃から１８０℃の範囲が考えられ、中でも０℃から１００℃が好ましい。反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常５分から４０時間程度で満足すべき結果が得られる。 Solvents include aprotic dipolar solvents such as DMF, DMSO, NMP, ether solvents such as THF, DME, dioxane, halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, benzene, toluene, xylene, etc. And aromatic solvents such as methanol and ethanol, acetonitrile and water. Preferably, dichloromethane, water, and methanol are used. The reaction temperature may range from −60 ° C. to 180 ° C., with 0 ° C. to 100 ° C. being preferred. The reaction time is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but satisfactory results are usually obtained in about 5 minutes to 40 hours.

工程４：
Ｒ⁴⁰が水素以外の場合、式（ＬＸＩＩ）の化合物を、適当な塩基の存在下、適当な溶媒中でＲ⁴¹−Ｚ¹（記号は前記定義に同じ）と縮合させると、式（ＬＸＩＩＩ）の化合物が得られる。本工程は、方法Ｍの工程３と同様の条件により実施できる。 Step 4:
When R ⁴⁰ is other than hydrogen, the compound of formula (LXII) is condensed with R ⁴¹ -Z ¹ (the symbols are as defined above) in a suitable solvent in the presence of a suitable base to give a compound of formula (LXIII) Is obtained. This step can be performed under the same conditions as in step 3 of method M.

工程５：
式（ＬＸＩＩＩ）の化合物を、適当な酸の存在下、適当な溶媒中でＢｏｃ基を除去すると、式（ＸＸＶＩｐ）の化合物が得られる。本工程は、工程３と同様の条件により実施できる。 Step 5:
Removal of the Boc group from a compound of formula (LXIII) in a suitable solvent in the presence of a suitable acid provides a compound of formula (XXVIp). This step can be performed under the same conditions as in step 3.

工程６：
Ｒ¹⁵が水素以外の場合、式（ＸＸＶＩｐ）の化合物を、適当な塩基の存在下、適当な溶媒中でＲ⁴²−Ｚ¹（記号は前記定義に同じ。）と縮合させると、式（ＸＸＶＩｑ）の化合物が得られる。Ｒ⁴²−Ｚ¹は、一般に入手可能である。 Step 6:
When R ¹⁵ is other than hydrogen, the compound of formula (XXVIp) is condensed with R ⁴² —Z ¹ (symbols are the same as defined above) in the presence of a suitable base in a suitable solvent to yield the formula (XXVIq ) Is obtained. R ⁴² -Z ¹ is generally available.

塩基としては、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ＤＢＵ等の有機アミン系塩基、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。好ましくは、水素化ナトリウムが用いられる。用いる塩基の量は、式（ＸＸＶＩｐ）の化合物に対し１から２０当量、好ましくは１から１０当量とすることができる。用いるＲ⁴²−Ｚ¹の量は、式（ＸＸＶＩｐ）の化合物に対し１から３０当量、好ましくは１から１０当量とすることができる。 Examples of the base include organic amine bases such as diisopropylethylamine, triethylamine and DBU, and inorganic bases such as sodium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide and potassium carbonate. Preferably, sodium hydride is used. The amount of the base used can be 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents, relative to the compound of formula (XXVIp). The amount of R ⁴² —Z ¹ used can be 1 to 30 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents, relative to the compound of formula (XXVIp).

方法Ｐ：
Ｙが一般式（ＬＸＩＶ）で表されるとき、

（式中、記号は前記定義に同じ。）
式（ＸＸＶＩ）の化合物は、以下の方法により合成できる。

（記号は前記定義に同じ。） Method P:
When Y is represented by the general formula (LXIV),

(Wherein the symbols are as defined above)
The compound of formula (XXVI) can be synthesized by the following method.

(The symbols are as defined above.)

工程１：
ビス（２−クロロエチル）アミンを、適当な塩基の存在下、適当な溶媒中で２炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと反応させると、式（ＬＸＶ）の化合物が得られる。 Step 1:
Reaction of bis (2-chloroethyl) amine with di-tert-butyl dicarbonate in a suitable solvent in the presence of a suitable base provides a compound of formula (LXV).

塩基としては、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等の有機アミン系塩基、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。好ましくは、トリエチルアミン、水酸化ナトリウムが用いられる。用いる塩基の量は、ビス（２−クロロエチル）アミンに対し１から２０当量、好ましくは１から１０当量とすることができる。用いる２炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの量は、ビス（２−クロロエチル）アミンに対し１から１０当量、好ましくは１から４当量とすることができる。 Examples of the base include organic amine bases such as diisopropylethylamine and triethylamine, and inorganic bases such as sodium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, and potassium carbonate. Preferably, triethylamine and sodium hydroxide are used. The amount of the base used can be 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents, relative to bis (2-chloroethyl) amine. The amount of di-tert-butyl dicarbonate used can be 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 4 equivalents, relative to bis (2-chloroethyl) amine.

溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ等の非プロトン性双極性溶媒、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、アセトニトリル、水をあげることができる。好ましくは、ジクロロメタン、水、ＴＨＦが用いられる。反応温度は−１０℃から１００℃の範囲が考えられ、中でも０℃から６０℃が好ましい。反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常１分から２４時間程度で満足すべき結果が得られる。 Examples of the solvent include aprotic dipolar solvents such as DMF, DMSO, and NMP, ether solvents such as THF, DME, and dioxane, halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane, benzene, Examples thereof include aromatic solvents such as toluene and xylene, acetonitrile, and water. Preferably, dichloromethane, water, and THF are used. The reaction temperature may range from -10 ° C to 100 ° C, with 0 ° C to 60 ° C being preferred. The reaction time is appropriately selected depending on the reaction temperature and other conditions, but satisfactory results are usually obtained in about 1 minute to 24 hours.

工程２：
式（ＬＸＶ）の化合物を、適当な塩基の存在下、適当な溶媒中で式（ＬＶＩＩＩ）の化合物と反応させると、式（ＬＸＶＩ）の化合物が得られる。 Step 2:
Reaction of a compound of formula (LXV) with a compound of formula (LVIII) in a suitable solvent in the presence of a suitable base provides a compound of formula (LXVI).

塩基としては、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジドが挙げられる。好ましくは、ナトリウムヘキサメチルジシラジドが用いられる。用いる塩基の量は、式（ＬＶＩＩＩ）の化合物に対し１から２０当量、好ましくは１から１０当量とすることができる。用いる式（ＬＸＶ）の化合物の量は、式（ＬＶＩＩＩ）の化合物に対し１から１０当量、好ましくは１から４当量とすることができる。 Examples of the base include inorganic bases such as sodium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, and potassium carbonate, n-butyl lithium, sec-butyl lithium, sodium tert-butoxide, sodium hexamethyldisilazide, lithium hexamethyldi Silazide is mentioned. Preferably, sodium hexamethyldisilazide is used. The amount of the base used can be 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents, relative to the compound of formula (LVIII). The amount of the compound of the formula (LXV) used can be 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 4 equivalents, relative to the compound of the formula (LVIII).

溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ等の非プロトン性双極性溶媒、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、アセトニトリルをあげることができる。好ましくは、ＴＨＦ、ＤＭＦが用いられる。反応温度は−１００℃から１００℃の範囲が考えられ、中でも−７８℃から６０℃が好ましい。反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常３０分から２４時間程度で満足すべき結果が得られる。 Examples of the solvent include aprotic dipolar solvents such as DMF, DMSO, and NMP, ether solvents such as THF, DME, and dioxane, aromatic solvents such as benzene, toluene, and xylene, and acetonitrile. Preferably, THF and DMF are used. The reaction temperature may range from -100 ° C to 100 ° C, with -78 ° C to 60 ° C being particularly preferred. The reaction time is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but satisfactory results are usually obtained in about 30 minutes to 24 hours.

工程３：
式（ＬＸＶＩ）の化合物について、適当な酸の存在下、適当な溶媒中でＢｏｃ基を除去すると、式（ＸＸＶＩｒ）の化合物が得られる。本工程は、方法Ｏの工程３と同様の条件により実施できる。 Step 3:
For a compound of formula (LXVI), removal of the Boc group in a suitable solvent in the presence of a suitable acid provides a compound of formula (XXVIr). This step can be performed under the same conditions as in step 3 of method O.

工程４：
Ｒ¹⁵が水素以外の場合、式（ＸＸＶＩｒ）の化合物を、適当な塩基の存在下、適当な溶媒中でＲ⁴²−Ｚ¹（記号は前記定義に同じ。）と縮合させると、式（ＸＸＶＩｓ）の化合物が得られる。本工程は、方法Ｏの工程６と同様の条件により実施できる。 Step 4:
When R ¹⁵ is other than hydrogen, the compound of formula (XXVIr) is condensed with R ⁴² -Z ¹ (symbols are the same as defined above) in the presence of a suitable base in a suitable solvent to yield the formula (XXVIs ) Is obtained. This step can be performed under the same conditions as in step 6 of method O.

方法Ｑ：
Ｙが一般式（ＬＸＶＩＩ）で表されるとき、

［式中、Ｒ⁴³は１つの炭素数１から３のアルコキシ基で置換された炭素数２から３のアルコキシ、−Ｏ−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−Ｒ¹⁷を表し、Ｒ¹⁷は前記定義に同じ。］
式（ＸＸＶＩ）の化合物は、以下の方法により合成できる。

［式中、Ｒ⁴⁴は炭素数１から３のアルコキシ基で置換された炭素数２から３のアルキル、−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−Ｒ¹⁷を表し、Ｒ¹⁷は前記定義に同じ。］ Method Q:
When Y is represented by the general formula (LXVII),

[Wherein, R ⁴³ represents a C _{2 to} C 3 alkoxy substituted with one C 1 to C 3 alkoxy group, —O—CH ₂ —C (O) —R ¹⁷ , wherein R ¹⁷ is as defined above. Same as ]
The compound of formula (XXVI) can be synthesized by the following method.

[Wherein R ⁴⁴ represents alkyl having 2 to 3 carbon atoms substituted with an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, —CH ₂ —C (O) —R ¹⁷ , and R ¹⁷ is the same as defined above. ]

工程１および２：
式（Ｌ）の化合物を、適当な溶媒中でリチオ化すると、式（ＬＶ）の化合物が得られる。これを単離することなく、引き続きテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンを反応させると、式（ＸＸＶＩｔ）の化合物が得られる。本工程は、方法Ｍの工程１および２と同様の条件により実施できる。 Step 1 and 2:
Lithiation of a compound of formula (L) in a suitable solvent gives a compound of formula (LV). Subsequent reaction with tetrahydro-4H-pyran-4-one without isolation provides the compound of formula (XXVIt). This step can be performed under the same conditions as in Steps 1 and 2 of Method M.

工程３：
Ｒ⁴³が水素以外の場合、式（ＸＸＶＩｔ）の化合物を、適当な塩基の存在下、適当な溶媒中でＲ⁴⁴−Ｚ¹（記号は前記定義に同じ）と縮合させると、式（ＸＸＶＩｕ）の化合物が得られる。本工程は、方法Ｍの工程３と同様の条件により実施できる。 Step 3:
When R ⁴³ is other than hydrogen, the compound of formula (XXVIt) is condensed with R ⁴⁴ -Z ¹ (the symbols are as defined above) in a suitable solvent in the presence of a suitable base to give the formula (XXVIu) Is obtained. This step can be performed under the same conditions as in step 3 of method M.

方法Ｒ：
Ｙが一般式（ＬＸＶＩＩＩ）で表されるとき、

［式中、Ｒ⁴⁵はシアノ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ₂を表す。］
式（ＸＸＶＩ）の化合物は、以下の方法により合成できる。

（式中、記号は前記定義に同じ。） Method R:
When Y is represented by the general formula (LXVIII),

[Wherein, R ⁴⁵ represents cyano, —C (O) —NH ₂ . ]
The compound of formula (XXVI) can be synthesized by the following method.

(Wherein the symbols are as defined above)

工程１：
式（ＬＶＩＩＩ）の化合物を、適当な塩基の存在下、適当な溶媒中でビス（２−ブロモエチル）エーテルと反応させると、式（ＸＸＶＩｖ）の化合物が得られる。本工程は、方法Ｐの工程２と同様の条件により実施できる。 Step 1:
Reaction of a compound of formula (LVIII) with bis (2-bromoethyl) ether in a suitable solvent in the presence of a suitable base provides a compound of formula (XXVIv). This step can be performed under the same conditions as in step 2 of method P.

工程２：
式（ＸＸＶＩｖ）の化合物を、塩基の存在下、適当な溶媒中で過酸化水素水と反応させると、式（ＸＸＶＩｗ）の化合物が得られる。用いる過酸化水素水の量は、通常式（ＸＸＶＩｖ）の化合物に対して１当量から溶媒として用いる過剰量、好ましくは２当量から過剰量とすることができる。 Step 2:
When the compound of the formula (XXVIv) is reacted with hydrogen peroxide in an appropriate solvent in the presence of a base, the compound of the formula (XXVIw) is obtained. The amount of the hydrogen peroxide used is usually from 1 equivalent to an excess amount used as a solvent, preferably from 2 equivalents to an excess amount, relative to the compound of formula (XXVIv).

塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。好ましくは、炭酸カリウムが用いられる。用いる塩基の量は、式（ＸＸＶＩｖ）の化合物に対し０．１から１０当量、好ましくは０．４から４当量とすることができる。 Examples of the base include inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate and the like. Preferably, potassium carbonate is used. The amount of the base used can be 0.1 to 10 equivalents, preferably 0.4 to 4 equivalents, relative to the compound of formula (XXVIv).

溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ等の非プロトン性極性溶媒又は水をあげることができる。これらの溶媒は通常過酸化水素水との混合溶媒として用いられる。好ましくは、ＤＭＳＯ、ＤＭＦが用いられる。反応温度は−５℃から１００℃の範囲が考えられ、中でも０℃から６０℃が好ましい。反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常１時間から６０時間程度で満足すべき結果が得られる。 Examples of the solvent include aprotic polar solvents such as DMF, DMSO, and NMP, or water. These solvents are usually used as a mixed solvent with hydrogen peroxide solution. Preferably, DMSO and DMF are used. The reaction temperature may range from -5 ° C to 100 ° C, with 0 ° C to 60 ° C being preferred. The reaction time is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but satisfactory results are usually obtained in about 1 to 60 hours.

方法Ｓ：
Ｙが一般式（ＬＸＩＸ）で表されるとき、

（式中、Ｚ³はクロロ、ブロモ、ヨードを表し、Ｒ⁴⁶は炭素数１から４のアルキルを表し、その他の記号は前記定義に同じ。） Method S:
When Y is represented by the general formula (LXIX),

(In the formula, Z ³ represents chloro, bromo, or iodo, R ⁴⁶ represents alkyl having 1 to 4 carbon atoms, and other symbols are the same as defined above.)

式（ＬＸＸ）の化合物を、適当な塩基の存在下、適当な溶媒中で、式（ＬＸＸＩ）の化合物と反応させると、式（ＸＸＶＩｘ）の化合物が得られる。式（ＬＸＸＩ）の化合物は、一般に入手可能である。 Reaction of a compound of formula (LXX) with a compound of formula (LXXI) in a suitable solvent in the presence of a suitable base provides a compound of formula (XXVIx). Compounds of formula (LXXI) are generally available.

塩基としては、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ＤＢＵ等の有機アミン系塩基、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。好ましくは、水素化ナトリウムが用いられる。用いる塩基の量は、式（ＬＸＸ）の化合物に対し１から２０当量、好ましくは１から１０当量とすることができる。用いる式（ＬＸＸＩ）の化合物の量は、式（ＬＸＸ）の化合物に対し１から２０当量、好ましくは１から１０当量とすることができる。 Examples of the base include organic amine bases such as diisopropylethylamine, triethylamine and DBU, and inorganic bases such as sodium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide and potassium carbonate. Preferably, sodium hydride is used. The amount of the base used can be 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents, relative to the compound of formula (LXX). The amount of the compound of the formula (LXXI) to be used can be 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents, relative to the compound of the formula (LXX).

溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ等の非プロトン性双極性溶媒、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒をあげることができる。好ましくは、ＤＭＦ、ＴＨＦが用いられる。反応温度は−１０℃から２００℃の範囲が考えられ、中でも０℃から１６０℃が好ましい。反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常１０分から６０時間程度で満足すべき結果が得られる。 Examples of the solvent include aprotic dipolar solvents such as DMF, DMSO, and NMP, ether solvents such as THF, DME, and dioxane, halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane, benzene, Aromatic solvents such as toluene and xylene can be used. Preferably, DMF and THF are used. The reaction temperature may range from -10 ° C to 200 ° C, with 0 ° C to 160 ° C being preferred. The reaction time is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but satisfactory results are usually obtained in about 10 minutes to 60 hours.

方法Ｔ：
Ｙが一般式（ＬＸＩＸ）で表されるとき、式（ＸＸＶＩ）の化合物は、以下の方法によっても合成できる。

（式中、記号は前記定義に同じ。） Method T:
When Y is represented by the general formula (LXIX), the compound of the formula (XXVI) can also be synthesized by the following method.

(Wherein the symbols are as defined above)

工程１：
式（ＬＸＸ）の化合物を、適当な塩基の存在下、適当な溶媒中で、式（ＬＸＸＩＩ）の化合物と反応させると、式（ＬＸＸＩＩＩ）の化合物が得られる。本工程は、方法Ｓと同様の条件により実施できる。 Step 1:
When a compound of formula (LXX) is reacted with a compound of formula (LXXII) in the presence of a suitable base in a suitable solvent, a compound of formula (LXXIII) is obtained. This step can be performed under the same conditions as in Method S.

工程２：
式（ＬＸＸＩＩＩ）の化合物のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を適当な条件下、適当な溶媒中で脱保護すると、式（ＸＸＶＩｙ）の化合物が得られる。 Step 2:
Deprotecting the tert-butyldimethylsilyl group of the compound of formula (LXXIII) in a suitable solvent under suitable conditions gives the compound of formula (XXVIy).

脱保護に用いられる試薬としては、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド、フッ化水素等の含フッ素試薬、塩酸、硫酸等の無機酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸が挙げられる。好ましくは、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド、塩酸が用いられる。用いる試薬の量は、化合物（ＬＸＸＩＩＩ）に対して１から４０当量、好ましくは１から１０当量とすることができる。 Examples of the reagent used for deprotection include fluorine-containing reagents such as tetra-n-butylammonium fluoride and hydrogen fluoride, inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and organic acids such as p-toluenesulfonic acid and camphorsulfonic acid. It is done. Preferably, tetra-n-butylammonium fluoride and hydrochloric acid are used. The amount of the reagent to be used can be 1 to 40 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents, relative to compound (LXXIII).

溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ等の非プロトン性双極性溶媒、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、水あるいはこれらの混合溶媒をあげることができる。好ましくは、ＴＨＦ、ジオキサン、メタノール、水あるいはこれらの混合溶媒が用いられる。反応温度は−７８℃から１６０℃の範囲が考えられ、中でも０℃から１００℃が好ましい。反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常１分から４８時間程度で満足すべき結果が得られる。 Examples of the solvent include aprotic dipolar solvents such as DMF, DMSO, and NMP, ether solvents such as THF, DME, and dioxane, halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane, benzene, Examples thereof include aromatic solvents such as toluene and xylene, alcohol solvents such as methanol and ethanol, water, or a mixed solvent thereof. Preferably, THF, dioxane, methanol, water or a mixed solvent thereof is used. The reaction temperature may be in the range of −78 ° C. to 160 ° C., among which 0 ° C. to 100 ° C. is preferable. The reaction time is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but satisfactory results are usually obtained in about 1 minute to 48 hours.

工程３：
Ｒ²¹が水素以外の場合、式（ＸＸＶＩｙ）の化合物を、適当な塩基の存在下、適当な溶媒中でＲ⁴⁶−Ｚ¹（記号は前記定義に同じ。）と縮合させると、式（ＸＸＶＩｘ）の化合物が得られる。本工程は、方法Ｍの工程３と同様の条件により実施できる。Ｒ⁴⁶−Ｚ¹は、一般に入手可能である。 Step 3:
When R ²¹ is other than hydrogen, the compound of formula (XXVIy) is condensed with R ⁴⁶ -Z ¹ (symbols are the same as defined above) in the presence of a suitable base in a suitable solvent to yield the formula (XXVIx ) Is obtained. This step can be performed under the same conditions as in step 3 of method M. R ⁴⁶ -Z ¹ is generally available.

工程４：
式（ＸＸＶＩｙ）の化合物を、適当な塩基の存在下、適当な溶媒中でｐ−トルエンスルホニルクロリドと反応させると、式（ＬＸＸＩＶ）の化合物が得られる。用いるｐ−トルエンスルホニルクロリドの量は、式（ＸＸＶＩｙ）の化合物に対して、１から１０当量、好ましくは１から４当量とすることができる。 Step 4:
Reaction of the compound of formula (XXVIy) with p-toluenesulfonyl chloride in the presence of a suitable base in a suitable solvent provides the compound of formula (LXXIV). The amount of p-toluenesulfonyl chloride used can be 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 4 equivalents, relative to the compound of formula (XXVIy).

塩基としては、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ＤＢＵ等の有機アミン系塩基、水素化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられ、これらを複合して用いることもできる。好ましくは、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、あるいはこれらを複合して用いられる。用いる塩基の量は、式（ＸＸＶＩｙ）の化合物に対し１から２０当量、好ましくは１から８当量とすることができる。 Examples of the base include organic amine bases such as diisopropylethylamine, triethylamine, dimethylaminopyridine, and DBU, and inorganic bases such as sodium hydride, sodium bicarbonate, and potassium carbonate, and these can be used in combination. Preferably, triethylamine, dimethylaminopyridine, or a combination thereof is used. The amount of base used can be 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 8 equivalents, relative to the compound of formula (XXVIy).

溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ等の非プロトン性双極性溶媒、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒をあげることができる。好ましくは、ジクロロメタンが用いられる。反応温度は−１０℃から１００℃の範囲が考えられ、中でも０℃から４０℃が好ましい。反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常１０分から４８時間程度で満足すべき結果が得られる。 Examples of the solvent include aprotic dipolar solvents such as DMF, DMSO, and NMP, ether solvents such as THF, DME, and dioxane, halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane, benzene, Aromatic solvents such as toluene and xylene can be used. Preferably, dichloromethane is used. The reaction temperature may range from -10 ° C to 100 ° C, with 0 ° C to 40 ° C being preferred. The reaction time is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but satisfactory results are usually obtained in about 10 minutes to 48 hours.

工程５：
式（ＬＸＸＩＶ）の化合物を、適当な塩基の存在下、適当な溶媒中でＲ⁴⁶−ＯＨと反応させると、式（ＸＸＶＩｘ）の化合物が得られる。用いるＲ⁴⁶−ＯＨの量は、式（ＬＸＸＩＶ）の化合物に対して１から２０当量、好ましく１から１０当量とすることができる。 Step 5:
Reaction of a compound of formula (LXXIV) with R ⁴⁶ —OH in a suitable solvent in the presence of a suitable base provides a compound of formula (XXVIx). The amount of R ⁴⁶ —OH used can be 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents, relative to the compound of formula (LXXIV).

塩基としては、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ＤＢＵ等の有機アミン系塩基、水素化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。好ましくは、水素化ナトリウムが用いられる。用いる塩基の量は、式（ＬＸＸＩＶ）の化合物に対し１から２０当量、好ましくは１から１０当量とすることができる。 Examples of the base include organic amine bases such as diisopropylethylamine, triethylamine, dimethylaminopyridine, and DBU, and inorganic bases such as sodium hydride, sodium bicarbonate, potassium carbonate, potassium hydroxide, and sodium hydroxide. Preferably, sodium hydride is used. The amount of the base used can be 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents, relative to the compound of formula (LXXIV).

溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ等の非プロトン性双極性溶媒、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒をあげることができる。好ましくは、ＤＭＦ、ＴＨＦが用いられる。反応温度は−１０℃から１６０℃の範囲が考えられ、中でも０℃から１００℃が好ましい。反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常１０分から４８時間程度で満足すべき結果が得られる。 Examples of the solvent include aprotic dipolar solvents such as DMF, DMSO, and NMP, ether solvents such as THF, DME, and dioxane, halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane, benzene, Aromatic solvents such as toluene and xylene can be used. Preferably, DMF and THF are used. The reaction temperature may range from -10 ° C to 160 ° C, with 0 ° C to 100 ° C being preferred. The reaction time is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but satisfactory results are usually obtained in about 10 minutes to 48 hours.

式（ＬＸＸ）の化合物は、一般的に入手可能な原料であるか、参考例に記載される方法により、容易に合成することができる。 The compound of the formula (LXX) is a generally available raw material or can be easily synthesized by the method described in Reference Examples.

式（ＬＸＸＩＩ）の化合物は、以下の方法により合成できる。

［式中、記号は、前記定義に同じ。］ The compound of the formula (LXXII) can be synthesized by the following method.

[Wherein the symbols are the same as defined above. ]

式（ＬＸＸＶ）の化合物を、適当な塩基の存在下、適当なシリル化剤と反応させると、式（ＬＸＸＩＩ）の化合物が得られる。 When the compound of formula (LXXV) is reacted with a suitable silylating agent in the presence of a suitable base, a compound of formula (LXXII) is obtained.

シリル化剤としては、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフレート等が挙げられる。好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシランが用いられる。用いるシリル化剤の量は、式（ＬＸＸＶ）の化合物に対し１から１０当量、好ましくは１から４当量とすることができる。 Examples of the silylating agent include tert-butylchlorodimethylsilane and tert-butyldimethylsilyl triflate. Preferably, tert-butylchlorodimethylsilane is used. The amount of the silylating agent used can be 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 4 equivalents, relative to the compound of formula (LXXV).

塩基としては、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、イミダゾール、２，６−ルチジン等の有機アミン系塩基、水素化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。好ましくは、イミダゾールが用いられる。用いる塩基の量は、式（ＬＸＸＶ）の化合物に対し１から２０当量、好ましくは１から８当量とすることができる。 Examples of the base include organic amine bases such as diisopropylethylamine, triethylamine, dimethylaminopyridine, imidazole and 2,6-lutidine, and inorganic bases such as sodium hydride, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, potassium hydroxide and sodium hydroxide. Can be mentioned. Preferably, imidazole is used. The amount of the base used can be 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 8 equivalents, relative to the compound of formula (LXXV).

溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ等の非プロトン性双極性溶媒、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒をあげることができる。好ましくは、ＤＭＦ、ジクロロメタンが用いられる。反応温度は−７８℃から１００℃の範囲が考えられ、中でも０℃から４０℃が好ましい。反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常５分から２４時間程度で満足すべき結果が得られる。 Examples of the solvent include aprotic dipolar solvents such as DMF, DMSO, and NMP, ether solvents such as THF, DME, and dioxane, halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane, benzene, Aromatic solvents such as toluene and xylene can be used. Preferably, DMF and dichloromethane are used. The reaction temperature may be in the range of −78 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to 40 ° C. The reaction time is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but satisfactory results are usually obtained in about 5 minutes to 24 hours.

方法Ｕ：
Ｙが一般式（ＬＸＸＶＩ）で表されるとき

［式中、記号は前記定義に同じ。］
式（ＬＸＸＶＩ）の化合物は、Ｒ²²，Ｒ²³およびＲ²⁴の構造に応じ、参考例あるいは実施例に記載される方法に基づき、合成することができる。 Method U:
When Y is represented by the general formula (LXXVI)

[Wherein the symbols are the same as defined above. ]
The compound of the formula (LXXVI) can be synthesized based on the methods described in Reference Examples or Examples depending on the structures of R ²² , R ²³ and R ²⁴ .

本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬理学的に許容される塩の合成における各工程の後処理および精製は、通常の方法により実施できる。すなわち、後処理には分液抽出、濾過等の方法を用いることができ、精製にはカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、再結晶、再沈殿および蒸留等の方法を用いることが出来る。 The post-treatment and purification of each step in the synthesis of the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can be carried out by usual methods. That is, methods such as liquid separation extraction and filtration can be used for post-treatment, and methods such as column chromatography, thin layer chromatography, recrystallization, reprecipitation, and distillation can be used for purification.

本発明の化合物は、アリル基もしくはプロパルギル基で置換されたグリシン構造と、一般式（Ｉ）のＹで示される部分構造、さらに一般式（Ｉ）における２，６−２置換ベンゾイルあるいは２，６−２置換イソニコチノイル構造を特徴とする新規化合物である。本発明の化合物は、アレルギー性皮膚炎の治療又は予防効果、消化管での吸収性、代謝安定性に優れる。また、経口投与により、優れた作用を長時間持続することが明らかとなった。 The compound of the present invention comprises a glycine structure substituted with an allyl group or a propargyl group, a partial structure represented by Y in the general formula (I), and a 2,6-2 substituted benzoyl or 2,6 in the general formula (I). A novel compound characterized by a 2-substituted isonicotinoyl structure. The compound of the present invention is excellent in the effect of treating or preventing allergic dermatitis, absorbability in the digestive tract, and metabolic stability. In addition, it has been clarified that oral administration can maintain an excellent action for a long time.

本発明の治療又は予防剤の経口吸収性と体内安定性は、動物に投与した際の化合物の生体利用率（ＢＡ）とクリアランスを指標に確認することができるが、これらには限定されない。 The oral absorbability and in-vivo stability of the therapeutic or prophylactic agent of the present invention can be confirmed using, but not limited to, the bioavailability (BA) and clearance of the compound when administered to animals.

本発明の治療または予防剤がアレルギー性皮膚炎に優れた効果を示すことは、文献「Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｒｅｓ．，４７，５０６−５１１（１９９８）」の方法を用いて、抗原によって誘発される皮膚の腫脹反応の抑制作用により評価することができる。該モデルで認められる皮膚炎反応は、ヒトのアレルギー性皮膚炎患者の抗原塗布時に認められる腫脹反応に類似していることが知られている。本方法はアトピー性皮膚炎の動物モデルとしても使用される。しかし、評価方法はこれには限定されない。 The therapeutic or prophylactic agent of the present invention exhibits an excellent effect on allergic dermatitis, using the method described in the literature “Inflamm. Res., 47, 506-511 (1998)” to the skin induced by antigen. It can be evaluated by the inhibitory action of the swelling reaction. It is known that the dermatitis reaction observed in this model is similar to the swelling reaction observed at the time of antigen application in human allergic dermatitis patients. The method is also used as an animal model for atopic dermatitis. However, the evaluation method is not limited to this.

本発明の治療又は予防剤は、動物モデルにおいて抗原により誘発されるアレルギー性皮膚炎を抑制するので、抗原により誘発されるアレルギー性皮膚炎、より具体的には、びまん性神経皮膚炎、アトピー性湿疹、アトピー性神経皮膚炎、ベニエ痒疹、急性乳児湿疹、屈曲部湿疹、四肢小児湿疹、小児アトピー性湿疹、小児乾燥型湿疹、小児湿疹、成人アトピー性皮膚炎、内因性湿疹、乳児皮膚炎、慢性乳児湿疹などの改善に用いることができる。ここでいう抗原とは、ダニアレルゲン（コナヒョウヒダニ、ヤケヒョウヒダニなど）、食物アレルゲン（卵白、ミルク、小麦、大豆、米、トウモロコシ、ゴマ、ソバなど）、花粉アレルゲン（ブタクサ、ヨモギ、アキノキリンソウ、ハルガヤ、カモガヤ、ギョウギシバ、オオアワガエリ、アシなど）、真菌アレルゲン（カンジダ、ペニシリウム、クラドスポリウム、アスペルギルス、アルテリナリアなど）、動物上皮アレルゲン（ネコ、イヌ）、ハプテン抗原（ＤＮＦＢ、ＤＮＰ、ＴＮＰなど）が挙げられる。また、本発明の治療又は予防剤は、アレルギー性皮膚炎に伴う症状、例えば、紅斑、丘疹、鱗屑、か皮形成、苔癬化、乾燥（ドライスキン）、掻痒、乾皮症、***炎、毛孔性角化、眼瞼黒化、顔面蒼白、白色粃糠疹、食物に対する不耐性、白色皮膚描記症、遅発蒼白反応の改善に用いることができる。 The therapeutic or prophylactic agent of the present invention suppresses allergic dermatitis induced by an antigen in an animal model. Therefore, allergic dermatitis induced by an antigen, more specifically, diffuse neurodermatitis, atopic Eczema, atopic neurodermatitis, Benie eruption, acute infant eczema, flexion eczema, extremity infant eczema, infant atopic eczema, infant dry eczema, infant eczema, adult atopic dermatitis, endogenous eczema, infant dermatitis, Can be used to improve chronic infant eczema. Antigens mentioned here include mite allergens (such as white mite, mushroom mites), food allergens (egg white, milk, wheat, soybeans, rice, corn, sesame, buckwheat), pollen allergens (ragweed, mugwort, redwood, hargaya, camogaya, And the like, and fungal allergens (Candida, Penicillium, Cladosporium, Aspergillus, Arterinalia, etc.), animal epithelial allergens (cat, dog), hapten antigens (DNFB, DNP, TNP, etc.). In addition, the therapeutic or preventive agent of the present invention is a symptom associated with allergic dermatitis, for example, erythema, papule, scales, skin formation, lichenification, dryness (dry skin), pruritus, psoriasis, cheilitis, It can be used to improve pore keratinization, eyelid blackening, facial pallor, white urticaria, food intolerance, white dermatitis, and delayed pallor reaction.

本発明のアレルギー性皮膚炎の治療又は予防剤は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、イヌ、サル、ウシ、ヒツジ、ヒト等）に対する医薬品として用いることができる。 The therapeutic or prophylactic agent for allergic dermatitis of the present invention can be used as a pharmaceutical product for mammals (eg, mouse, rat, hamster, rabbit, dog, monkey, cow, sheep, human, etc.).

また、本発明に示される化合物のアレルギー性皮膚炎の治療又は予防効果は、白血球機能の抑制（例えば、細胞の接着や増殖）や白血球からの炎症メディエーター（例えば、サイトカインやケミカルメディエーター）の産生抑制などにより説明することができる。白血球としては、末梢血由来の好中球、単球、リンパ球、もしくはその株化細胞等を用いる。白血球機能や炎症メディエーターの評価は、例えばＣｕｒｒｅｎｔＰｒｏｔｏｃｏｌｓｉｎＩｍｍｎｏｌｏｇｙ（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ）に記載されている方法を用いるが、これには限定されない。 The therapeutic or preventive effect of allergic dermatitis of the compound shown in the present invention is that leukocyte function is suppressed (for example, cell adhesion and proliferation) and inflammatory mediators from leukocytes (for example, cytokines and chemical mediators) are suppressed. Etc. As leukocytes, neutrophils, monocytes, lymphocytes, or established cell lines derived from peripheral blood are used. Evaluation of leukocyte function and inflammatory mediators is performed using methods described in, for example, Current Protocols in Immunology (John Wiley & Sons, Inc.), but is not limited thereto.

本発明に示される化合物は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、イヌ、サル、ウシ、ヒツジ、ヒト等）に対する、アレルギー性皮膚炎の治療又は予防に有用な医薬品として用いることができる。臨床で使用する際には、薬剤はフリー体もしくはその塩自体でもよく、また賦形剤、安定化剤、保存剤、緩衝剤、溶解補助剤、乳化剤、希釈剤、等張化剤などの添加剤が適宜混合されていてもよい。また、当該薬剤は、これらの薬剤用担体を適宜用いて通常の方法によって製造することができる。投与形態としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などによる経口剤、吸入剤、注射剤、座剤、液剤などによる非経口剤、あるいは軟膏剤、クリーム剤、貼付剤などによる局所投与などを挙げることができる。また公知の持続型製剤も含むものと理解される。 The compound shown in the present invention can be used as a pharmaceutical useful for the treatment or prevention of allergic dermatitis for mammals (eg, mouse, rat, hamster, rabbit, dog, monkey, cow, sheep, human, etc.). it can. For clinical use, the drug may be a free form or a salt thereof, and addition of excipients, stabilizers, preservatives, buffers, solubilizers, emulsifiers, diluents, isotonic agents, etc. Agents may be mixed as appropriate. Moreover, the said chemical | medical agent can be manufactured by a normal method using these pharmaceutical carriers suitably. The dosage form includes oral preparations such as tablets, capsules, granules, powders and syrups, parenteral preparations such as inhalants, injections, suppositories, and liquids, or topical forms such as ointments, creams, and patches. Administration etc. can be mentioned. It is also understood to include known sustained-release preparations.

本発明の薬剤は上記有効成分を０．００１〜９０重量％、より好ましくは０．０１〜７０重量％含有することが望ましい。用量は症状、年齢、体重、性別、投与方法等に応じて適宜選択されるが、成人に対して、注射剤の場合、有効成分量として１日０．０１ｍｇ〜５ｇ、より好ましくは０．１ｍｇ〜２ｇ、経口剤の場合０．１ｍｇ〜１０ｇ、より好ましくは１．０ｍｇ〜４ｇであり、それぞれ１回または数回に分けて投与することができる。 The drug of the present invention desirably contains 0.001 to 90% by weight, more preferably 0.01 to 70% by weight of the above active ingredient. The dose is appropriately selected according to symptoms, age, body weight, sex, administration method, etc. For an adult, in the case of an injection, the amount of active ingredient is 0.01 mg to 5 g per day, more preferably 0.1 mg. In the case of an oral preparation, it is 0.1 mg to 10 g, more preferably 1.0 mg to 4 g, which can be administered once or divided into several times.

薬理学的に許容される担体または希釈剤は、例えば、結合剤（シロップ、ゼラチン、アラビアゴム、ソルビトール、ポリビニルクロリド、トラガント等）、賦形剤（砂糖、乳糖、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビトール、グリシン等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、タルク、シリカ等）等を挙げることができる。 Examples of pharmacologically acceptable carriers or diluents include binders (syrup, gelatin, gum arabic, sorbitol, polyvinyl chloride, tragacanth, etc.), excipients (sugar, lactose, corn starch, calcium phosphate, sorbitol, glycine, etc.) ), Lubricants (magnesium stearate, polyethylene glycol, talc, silica, etc.) and the like.

本発明の化合物は、化合物の治療又は予防効果の補完または増強、投与量の低減のために他の薬剤と適量配合もしくは併用して使用することもできる。 The compound of the present invention can be used in combination with or in combination with other drugs in order to supplement or enhance the therapeutic or preventive effect of the compound and to reduce the dose.

本発明の化合物と併用し得る薬剤の例としては、例えば、ステロイド（プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン等）、免疫抑制薬（シクロスポリン、タクロリムス等）、ワセリン、尿素軟膏、亜鉛華軟膏、抗ヒスタミン薬（クロルフェニラミン等）、抗アレルギー薬（クロモグリク酸ナトリウム）、Ｔｈ２サイトカイン阻害薬（スプラタスト等）、ＮＦκＢデコイＤＮＡ、接着分子阻害薬、活性酸素消去薬、活性酸素産生抑制薬、抗生物質（メトロニダゾール等）、抗菌剤等が挙げられる。 Examples of drugs that can be used in combination with the compounds of the present invention include, for example, steroids (prednisolone, methylprednisolone, hydrocortisone, betamethasone, etc.), immunosuppressants (cyclosporine, tacrolimus, etc.), petrolatum, urea ointment, zinc flower ointment, antihistamine Drugs (chlorpheniramine, etc.), antiallergic drugs (sodium cromoglycate), Th2 cytokine inhibitors (such as suplatast), NFκB decoy DNA, adhesion molecule inhibitors, reactive oxygen scavengers, active oxygen production inhibitors, antibiotics (metronidazole) Etc.) and antibacterial agents.

以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。 Hereinafter, the present invention will be specifically described with reference to examples.

略語：
Ｘａｎｔｐｈｏｓ：９，９−ジメチル−４，６−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン
ＤＭＥ：ジメトキシエタン
ＥＤＣ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
ＢＯＰ：（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＭＴＭＭ：４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド
なお、水素化ナトリウムは、６０％の鉱油混合物を用いた。 Abbreviations:
Xantphos: 9,9-dimethyl-4,6-bis (diphenylphosphino) xanthene THF: tetrahydrofuran DMF: dimethylformamide DMSO: dimethyl sulfoxide NMP: N-methylpyrrolidone DME: dimethoxyethane EDC: N- (3-dimethylaminopropyl ) -N'-ethylcarbodiimide
BOP: (benzotriazol-1-yloxy) tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate DTMMM: 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride As the sodium hydride, a 60% mineral oil mixture was used.

参考例１
Ｎ−（４−ヨードフェニル）ピラジン−２−アミン

アルゴン雰囲気下、１，４−ジヨードベンゼン４９５ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）、２−アミノピラジン１４３ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃２８ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ５２ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム６８４ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（７．５ｍｌ）懸濁液を、１００℃で２４時間撹拌した。室温に冷却し、濾過、濃縮して得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム／ヘキサン＝３／１→クロロホルム／メタノール＝５０／１）で精製し、Ｎ−（４−ヨードフェニル）ピラジン−２−アミン１４３ｍｇ（３２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９８（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference example 1
N- (4-Iodophenyl) pyrazin-2-amine

Under an argon atmosphere, 495 mg (1.5 mmol) of 1,4-diiodobenzene, 143 mg (1.5 mmol) of 2-aminopyrazine, 28 mg (0.03 mmol) of Pd ₂ (dba) ₃ , 52 mg (0.12 mmol) of Xantphos and carbonic acid A suspension of 684 mg (2.1 mmol) of cesium in dioxane (7.5 ml) was stirred at 100 ° C. for 24 hours. The residue obtained by cooling to room temperature, filtration and concentration was purified by column chromatography (silica gel: chloroform / hexane = 3/1 → chloroform / methanol = 50/1), and N- (4-iodophenyl) 143 mg (32%) of pyrazin-2-amine was obtained.
MS (ESI) m / z 298 (M + H) ⁺

参考例２
Ｎ−（４−ヨードフェニル）−６−メトキシピリミジン−４−アミン

参考例１と同様にして、１，４−ジヨードベンゼン４９５ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）と４−アミノ−６−メトキシピリミジン１８８ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）を反応させ、、Ｎ−（４−ヨードフェニル）−６−メトキシピリミジン−４−アミン２１２ｍｇ（４３％）を得た。精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム→クロロホルム／メタノール＝２００／１）を用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２８（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference example 2
N- (4-Iodophenyl) -6-methoxypyrimidin-4-amine

In the same manner as in Reference Example 1, 495 mg (1.5 mmol) of 1,4-diiodobenzene and 188 mg (1.5 mmol) of 4-amino-6-methoxypyrimidine were reacted to give N- (4-iodophenyl)- There were obtained 212 mg (43%) of 6-methoxypyrimidin-4-amine. For purification, column chromatography (silica gel: chloroform → chloroform / methanol = 200/1) was used.
MS (ESI) m / z 328 (M + H) ⁺

参考例３
Ｎ−（４−ヨードフェニルピリジン）−２−アミン

参考例１と同様にして、１，４−ジヨードベンゼン６６０ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）と２−アミノピリジン１８９ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）を反応させ、Ｎ−（４−ヨードフェニルピリジン）−２−アミン８５ｍｇ（１４％）を得た。精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム→クロロホルム／メタノール＝５０／１）を用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９７（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference example 3
N- (4-iodophenylpyridine) -2-amine

In the same manner as in Reference Example 1, 660 mg (2.0 mmol) of 1,4-diiodobenzene and 189 mg (2.0 mmol) of 2-aminopyridine were reacted to obtain 85 mg of N- (4-iodophenylpyridine) -2-amine. (14%) was obtained. For purification, column chromatography (silica gel: chloroform → chloroform / methanol = 50/1) was used.
MS (ESI) m / z 297 (M + H) ⁺

参考例４
Ｎ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン

アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム２６ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍｌ）懸濁液に、Ｎ−（４−ヨードフェニルピリジン）−２−アミン１２９ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、ヨウ化メチル０．０３ｍｌ（０．４８ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水で３回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム／ヘキサン＝２／１→３／１）で精製し、Ｎ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミンを８５ｍｇ（６４％）得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１１（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference example 4
N- (4-iodophenyl) -N-methylpyridin-2-amine

Under an argon atmosphere, 129 mg (0.44 mmol) of N- (4-iodophenylpyridine) -2-amine was added to a suspension of 26 mg (0.66 mmol) of sodium hydride in anhydrous DMF (3 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Stir. The reaction solution was cooled to 0 ° C., 0.03 ml (0.48 mmol) of methyl iodide was added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The organic layer was washed 3 times with water and once with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by filtration and concentration was purified by column chromatography (silica gel: chloroform / hexane = 2/1 → 3/1) to give N- (4-iodophenyl) -N-methylpyridin-2-amine. 85 mg (64%) were obtained.
MS (ESI) m / z 311 (M + H) ⁺

参考例５
５−フルオロ−Ｎ−（４−ヨードフェニル）ピリジン−２−アミン

参考例１と同様にして、１，４−ジヨードベンゼン６６０ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）と２−アミノ−５−フルオロピリジン２２４ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）を反応させ、５−フルオロ−Ｎ−（４−ヨードフェニル）ピリジン−２−アミンを１７０ｍｇ（２７％）得た。精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム／ヘキサン＝１／３→クロロホルム／ヘキサン＝１／１）を用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１５（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 5
5-Fluoro-N- (4-iodophenyl) pyridin-2-amine

In the same manner as in Reference Example 1, 660 mg (2.0 mmol) of 1,4-diiodobenzene and 224 mg (2.0 mmol) of 2-amino-5-fluoropyridine were reacted to give 5-fluoro-N- (4-iodo 170 mg (27%) of phenyl) pyridin-2-amine were obtained. For purification, column chromatography (silica gel: chloroform / hexane = 1/3 → chloroform / hexane = 1/1) was used.
MS (ESI) m / z 315 (M + H) ⁺

参考例６
５−フルオロ−Ｎ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン

参考例４と同様にして、５−フルオロ−Ｎ−（４−ヨードフェニル）ピリジン−２−アミン１７０ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル０．０３７ｍｌ（０．６０ｍｍｏｌ）を反応させ、５−フルオロ−Ｎ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミンを１５５ｍｇ（８６％）得た。精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／クロロホルム＝４／１→３／１）を用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２９（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 6
5-Fluoro-N- (4-iodophenyl) -N-methylpyridin-2-amine

In the same manner as in Reference Example 4, 170 mg (0.54 mmol) of 5-fluoro-N- (4-iodophenyl) pyridin-2-amine and 0.037 ml (0.60 mmol) of methyl iodide were reacted to give 5-fluoro 155 mg (86%) of -N- (4-iodophenyl) -N-methylpyridin-2-amine was obtained. For purification, column chromatography (silica gel: hexane / chloroform = 4/1 → 3/1) was used.
MS (ESI) m / z 329 (M + H) ⁺

参考例７
Ｎ−（４−ヨードフェニル）−６−メトキシピリミジン−４−アミン

参考例１と同様にして、１，４−ジヨードベンゼン４９５ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）と４−アミノ−６−メトキシピリミジン１８８ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）を反応させ、Ｎ−（４−ヨードフェニル）−６−メトキシピリミジン−４−アミンを２１２ｍｇ（４３％）得た。精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム→クロロホルム／メタノール＝２００／１）を用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２８（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 7
N- (4-Iodophenyl) -6-methoxypyrimidin-4-amine

In the same manner as in Reference Example 1, 495 mg (1.5 mmol) of 1,4-diiodobenzene and 188 mg (1.5 mmol) of 4-amino-6-methoxypyrimidine were reacted to give N- (4-iodophenyl) -6. 212 mg (43%) of -methoxypyrimidin-4-amine were obtained. For purification, column chromatography (silica gel: chloroform → chloroform / methanol = 200/1) was used.
MS (ESI) m / z 328 (M + H) ⁺

参考例８
Ｎ−（４−ヨードフェニル）−６−メトキシ−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミン

参考例４と同様にして、Ｎ−（４−ヨードフェニル）−６−メトキシ−ピリミジン−４−アミン１４０ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル０．０２９ｍｌ（０．４７ｍｍｏｌ）を反応させ、Ｎ−（４−ヨードフェニル）−６−メトキシ−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミンを１４６ｍｇ（９９％）得た。精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／クロロホルム＝１／１→１／３）を用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４２（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 8
N- (4-iodophenyl) -6-methoxy-N-methylpyrimidin-4-amine

In the same manner as in Reference Example 4, 140 mg (0.43 mmol) of N- (4-iodophenyl) -6-methoxy-pyrimidin-4-amine and 0.029 ml (0.47 mmol) of methyl iodide were reacted. 146 mg (99%) of (4-iodophenyl) -6-methoxy-N-methylpyrimidin-4-amine was obtained. For purification, column chromatography (silica gel: hexane / chloroform = 1/1 → 1/3) was used.
MS (ESI) m / z 342 (M + H) ⁺

参考例９
４−クロロ−６−（４−ヨードフェノキシ）ピリミジン

アルゴン雰囲気下、４−ヨードフェノール６６０ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）、４，６−ジクロロピリミジン４４７ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１．２４ｇ（９．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７．５ｍｌ）溶液を、室温で１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝４０／１→１０／１）により精製し、４−クロロ−６−（４−ヨードフェノキシ）ピリミジンを９５１ｍｇ（９６％）得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３３（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 9
4-Chloro-6- (4-iodophenoxy) pyrimidine

Under an argon atmosphere, a solution of 4-iodophenol 660 mg (3.0 mmol), 4,6-dichloropyrimidine 447 mg (3.0 mmol) and potassium carbonate 1.24 g (9.0 mmol) in DMF (7.5 ml) at room temperature. Stir for 1 hour. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by filtration and concentration was purified by column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 40/1 → 10/1) to give 951 mg (96 of 4-chloro-6- (4-iodophenoxy) pyrimidine. %)Obtained.
MS (ESI) m / z 333 (M + H) ⁺

参考例１０
４−（４−ヨードフェノキシ）−６−メトキシピリミジン

アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム６１ｍｇ（１．５２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（６ｍｌ）懸濁液に、無水メタノール０．０５２ｍｌ（１．２７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。続いて４−クロロ−６−（４−ヨードフェノキシ）ピリミジン２８０ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を加え、６０℃で１２時間撹拌した。室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水で３回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝３０／１）により精製し、４−（４−ヨードフェノキシ）−６−メトキシピリミジンを８４ｍｇ（３０％）得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２９（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 10
4- (4-Iodophenoxy) -6-methoxypyrimidine

Under an argon atmosphere, 0.052 ml (1.27 mmol) of anhydrous methanol was added to a suspension of 61 mg (1.52 mmol) of sodium hydride in anhydrous DMF (6 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Subsequently, a solution of 280 mg (0.84 mmol) of 4-chloro-6- (4-iodophenoxy) pyrimidine in anhydrous DMF (2 ml) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 12 hours. After cooling to room temperature, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The organic layer was washed 3 times with water and once with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by filtration and concentration was purified by column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 30/1) to obtain 84 mg (30%) of 4- (4-iodophenoxy) -6-methoxypyrimidine. .
MS (ESI) m / z 329 (M + H) ⁺

参考例１１
Ｎ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン

参考例４と同様にして、Ｎ−（４−ヨードフェニル）ピラジン−２−アミン７６ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル０．０１９ｍｌ（０．２９ｍｍｏｌ）を反応させ、Ｎ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−メチルピラジン−２−アミンを６２ｍｇ（７６％）得た。精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／クロロホルム＝３／１→１／２）を用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１２（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 11
N- (4-iodophenyl) -N-methylpyrazin-2-amine

In the same manner as in Reference Example 4, 76 mg (0.26 mmol) of N- (4-iodophenyl) pyrazin-2-amine was reacted with 0.019 ml (0.29 mmol) of methyl iodide to give N- (4-iodophenyl). ) -N-methylpyrazin-2-amine 62 mg (76%) was obtained. For the purification, column chromatography (silica gel: hexane / chloroform = 3/1 → 1/2) was used.
MS (ESI) m / z 312 (M + H) ⁺

参考例１２
（４−ヨードフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノール

アルゴン雰囲気下、１，４−ジヨードベンゼン３２０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液にｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液）０．６９６ｍｌ（１．１ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で1時間撹拌した。続いて、３−ピリジンアルデヒド０．１０４ｍｌ（１．１ｍｏｌ）を加え、―７８℃で１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣をメタノールに溶かし、水を加えて沈殿を析出させた。これを濾取、乾燥し、（４−ヨードフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノールを２５６ｍｇ（７９％）得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１２（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 12
(4-Iodophenyl) (pyridin-2-yl) methanol

Under an argon atmosphere, 0.696 ml (1.1 mmol) of n-butyllithium (1.6 M hexane solution) was added to a solution of 320 mg (1.0 mmol) of 1,4-diiodobenzene in anhydrous THF (10 ml) and added at −78 ° C. For 1 hour. Subsequently, 0.104 ml (1.1 mol) of 3-pyridinealdehyde was added, and the mixture was stirred at −78 ° C. for 1 hour. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by filtration and concentration was dissolved in methanol, and water was added to precipitate a precipitate. This was collected by filtration and dried to obtain 256 mg (79%) of (4-iodophenyl) (pyridin-2-yl) methanol.
MS (ESI) m / z 312 (M + H) ⁺

参考例１３
２−（（４−ヨードフェニル）（メトキシ）メチル）ピリジン

参考例４と同様にして、（４−ヨードフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノール２５０ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル０．０５５ｍｌ（０．８８ｍｍｏｌ）を反応させ、２−（（４−ヨードフェニル）（メトキシ）メチル）ピリジンを１７３ｍｇ（６７％）得た。精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）を用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２６（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 13
2-((4-Iodophenyl) (methoxy) methyl) pyridine

In the same manner as in Reference Example 4, 250 mg (0.80 mmol) of (4-iodophenyl) (pyridin-2-yl) methanol and 0.055 ml (0.88 mmol) of methyl iodide were reacted to give 2-((4- 173 mg (67%) of iodophenyl) (methoxy) methyl) pyridine were obtained. For the purification, column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 4/1) was used.
MS (ESI) m / z 326 (M + H) ⁺

参考例１４
４−（ピラジン−２−イルオキシ）フェノール

アルゴン雰囲気下、ヒドロキノン２２０ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）、クロロピラジン０．１３３ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム６２３ｍｇ（４．５ｍｍｏｌ）および酸化銅（ＩＩ）２３９ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）のピリジン（４ｍｌ）懸濁液を、終夜加熱還流した。不溶物をセライト濾過し、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和硫酸銅水溶液で３回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝１５／１→１０／１）で精製し、４−（ピラジン−２−イルオキシ）フェノールを１７０ｍｇ（６０％）得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８９（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 14
4- (Pyrazin-2-yloxy) phenol

Suspension of hydroquinone 220 mg (2.0 mmol), chloropyrazine 0.133 ml (1.5 mmol), potassium carbonate 623 mg (4.5 mmol) and copper (II) oxide 239 mg (3.0 mmol) in pyridine (4 ml) under an argon atmosphere The solution was heated to reflux overnight. The insoluble material was filtered through Celite, saturated brine was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed 3 times with saturated aqueous copper sulfate solution and once with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by filtration and concentration was purified by column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 15/1 → 10/1) to obtain 170 mg (60%) of 4- (pyrazin-2-yloxy) phenol. It was.
MS (ESI) m / z 189 (M + H) ⁺

参考例１５
４−（ピラジン−２−イルオキシ）フェニルトリフルオロメタンスルホネート

アルゴン雰囲気下、４−（ピラジン−２−イルオキシ）フェノール１６９ｍｇ（０．９０ｍｍｏｌ）、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）３８６ｍｇ（１．１０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム３７３ｍｇ（２．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９ｍｌ）溶液を、室温で3時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１→８／１）により精製し、４−（ピラジン−２−イルオキシ）フェニルトリフルオロメタンスルホネートを１３６ｍｇ（４７％）得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２１（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 15
4- (Pyrazin-2-yloxy) phenyl trifluoromethanesulfonate

Under argon atmosphere, 169 mg (0.90 mmol) of 4- (pyrazin-2-yloxy) phenol, 386 mg (1.10 mmol) of N-phenylbis (trifluoromethanesulfonimide) and 373 mg (2.70 mmol) of potassium carbonate in THF (9 ml) ) The solution was stirred at room temperature for 3 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by filtration and concentration was purified by column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 10/1 → 8/1), and 136 mg (47 of 4- (pyrazin-2-yloxy) phenyltrifluoromethanesulfonate) was obtained. %)Obtained.
MS (ESI) m / z 321 (M + H) ⁺

参考例１６
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−メチル−１，２，４−トリアジン−３−アミン

アルゴン雰囲気下、１−ブロモ−４−ヨードベンゼン５６６ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）および３−アミノ−１，２，４−トリアジン１９２ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍｌ）溶液に、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃１８ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ），Ｘａｎｔｐｈｏｓ６９ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム９１２ｍｇ（２．８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２４時間撹拌した。室温に冷却し、ＴＨＦ／トルエン（１／１）混合溶媒３０ｍｌを加え、不溶物をセライト濾過により除いた。濾液を濃縮、乾燥した後、残渣を水素化ナトリウム１２０ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）懸濁液に加え、室温で1時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、ヨウ化メチル０．１３７ｍｌ（２．２ｍｍｏｌ）を加え、０℃で1時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水で３回、飽和食塩水で１回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）により精製し、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−メチル−１，２，４−トリアジン−３−アミンを３１４ｍｇ（５９％）得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６６（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 16
N- (4-Bromophenyl) -N-methyl-1,2,4-triazine-3-amine

Under an argon atmosphere, Pd ₂ (dba) ₃ was added to a solution of 566 mg (2.0 mmol) of 1-bromo-4-iodobenzene and 192 mg (2.0 mmol) of 3-amino-1,2,4-triazine in dioxane (4 ml). 18 mg (0.04 mmol), Xantphos 69 mg (0.12 mmol) and cesium carbonate 912 mg (2.8 mmol) were added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 24 hours. After cooling to room temperature, 30 ml of a THF / toluene (1/1) mixed solvent was added, and insoluble matters were removed by Celite filtration. The filtrate was concentrated and dried, and the residue was added to a suspension of sodium hydride 120 mg (3.0 mmol) in anhydrous DMF (10 ml) and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was cooled to 0 ° C., 0.137 ml (2.2 mmol) of methyl iodide was added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The organic layer was washed 3 times with water and once with saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by filtration and concentration was purified by column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 2/1), and N- (4-bromophenyl) -N-methyl-1,2,4-triazine- 314 mg (59%) of 3-amine was obtained.
MS (ESI) m / z 266 (M + H) ⁺

参考例１７
Ｎ−（４−ヨードフェニル）ピリミジン−４−アミン

参考例１と同様にして、１，４−ジヨードベンゼン６６０ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）と４−アミノピリミジン１９０ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）を反応させ、Ｎ−（４−ヨードフェニル）ピリミジン−４−アミン１２９ｍｇ（２２％）を得た。精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム→クロロホルム／メタノール＝５０／１）を用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９８（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 17
N- (4-Iodophenyl) pyrimidin-4-amine

In the same manner as in Reference Example 1, 660 mg (2.0 mmol) of 1,4-diiodobenzene and 190 mg (2.0 mmol) of 4-aminopyrimidine were reacted to give 129 mg of N- (4-iodophenyl) pyrimidin-4-amine. (22%) was obtained. For purification, column chromatography (silica gel: chloroform → chloroform / methanol = 50/1) was used.
MS (ESI) m / z 298 (M + H) ⁺

参考例１８
Ｎ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミン

参考例４と同様にして、Ｎ−（４−ヨードフェニル）ピリミジン−４−アミン８５ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル０．０２０ｍｌ（０．３２ｍｍｏｌ）を反応させ、Ｎ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミンを１１５ｍｇ得た。精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム）を用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１２（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 18
N- (4-iodophenyl) -N-methylpyrimidin-4-amine

In the same manner as in Reference Example 4, 85 mg (0.29 mmol) of N- (4-iodophenyl) pyrimidin-4-amine and 0.020 ml (0.32 mmol) of methyl iodide were reacted to give N- (4-iodophenyl). 115 mg of) -N-methylpyrimidin-4-amine was obtained. For the purification, column chromatography (silica gel: chloroform) was used.
MS (ESI) m / z 312 (M + H) ⁺

参考例１９
６−（４−ヨードフェニルアミノ）ニコチン酸メチルエステル

参考例１と同様にして、１，４−ジヨードベンゼン６６０ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）と６−アミノニコチン酸メチルエステル３０４ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）を反応させ、６−（４−ヨードフェニルアミノ）ニコチン酸メチルエステルを２６２ｍｇ（３８％）を得た。精製には、カラムクロマトグラフィー（クロロホルム／ヘキサン＝１／１→クロロホルム）を用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５５（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 19
6- (4-Iodophenylamino) nicotinic acid methyl ester

In the same manner as in Reference Example 1, 660 mg (2.0 mmol) of 1,4-diiodobenzene and 304 mg (2.0 mmol) of 6-aminonicotinic acid methyl ester were reacted to give 6- (4-iodophenylamino) nicotinic acid. 262 mg (38%) of the methyl ester were obtained. For the purification, column chromatography (chloroform / hexane = 1/1 → chloroform) was used.
MS (ESI) m / z 355 (M + H) ⁺

参考例２０
６−（（４−ヨードフェニル）（メチル）アミノ）ニコチン酸メチルエステル

参考例４と同様にして、６−（４−ヨードフェニルアミノ）ニコチン酸メチルエステル２６２ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル０．０５０ｍｌ（０．８１ｍｍｏｌ）を反応させ、６−（（４−ヨードフェニル）（メチル）アミノ）ニコチン酸メチルエステルを２７４ｍｇ（１００％）得た。精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム／ヘキサン＝１／２）を用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６９（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 20
6-((4-Iodophenyl) (methyl) amino) nicotinic acid methyl ester

In the same manner as in Reference Example 4, 262 mg (0.74 mmol) of 6- (4-iodophenylamino) nicotinic acid methyl ester and 0.050 ml (0.81 mmol) of methyl iodide were reacted to give 6-((4-iodo 274 mg (100%) of phenyl) (methyl) amino) nicotinic acid methyl ester were obtained. For the purification, column chromatography (silica gel: chloroform / hexane = 1/2) was used.
MS (ESI) m / z 369 (M + H) ⁺

参考例２１
Ｎ−（４−ヨードフェニル）−５−（メトキシメチル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン

アルゴン雰囲気下、６−（（４−ヨードフェニル）（メチル）アミノ）ニコチン酸メチルエステル１３３ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム（０．９５Ｍヘキサン溶液）０．８３２ｍｌ（０．７９ｍｍｏｌ）)を滴下し、−７８℃で２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮および乾燥して得られた残渣を無水ＤＭＦ（４ｍｌ）に溶かし、これを水素化ナトリウム１９ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４ｍｌ）懸濁液に加え、室温で1時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、ヨウ化メチル０．０２５ｍｌ（０．４０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で1時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水で３回、飽和食塩水で１回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ロロホルム）により精製し、Ｎ−（４−ヨードフェニル）−５−（メトキシメチル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミンを７３ｍｇ（５８％）得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５５（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 21
N- (4-iodophenyl) -5- (methoxymethyl) -N-methylpyridin-2-amine

Under an argon atmosphere, a solution of 133 mg (0.36 mmol) of 6-((4-iodophenyl) (methyl) amino) nicotinic acid methyl ester in dichloromethane (5 ml) was cooled to −78 ° C., and diisobutylaluminum hydride (0.95 M (Hexane solution) 0.832 ml (0.79 mmol)) was added dropwise, and the mixture was stirred at −78 ° C. for 2 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by filtration, concentration and drying was dissolved in anhydrous DMF (4 ml), and this was added to a suspension of 19 mg (0.47 mmol) of sodium hydride in anhydrous DMF (4 ml) and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was cooled to 0 ° C., 0.025 ml (0.40 mmol) of methyl iodide was added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The organic layer was washed 3 times with water and once with saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by filtration and concentration was purified by column chromatography (silica gel: roloform), and 73 mg (58 of N- (4-iodophenyl) -5- (methoxymethyl) -N-methylpyridin-2-amine was obtained. %)Obtained.
MS (ESI) m / z 355 (M + H) ⁺

参考例２２
２−（（４−ヨードフェニル）（メトキシ）メチル）ピリジン

アルゴン雰囲気下、１，４−ジヨードベンゼン１２１ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液）０．２８ｍｌ（０．４４ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃で１時間撹拌した。この反応液に、２−ピリジンアルデヒド０．０３５ｍｌ（０．３７ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮および乾燥して得られた残渣のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を、水素化ナトリウム１９ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍｌ）懸濁液に加え、室温で1時間撹拌した。この反応液に、ヨウ化メチル０．０２５ｍｌ（０．４０ｍｍｏｌ）を加え、0℃で1時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水で３回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮により得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム）により精製し、２−（（４−ヨードフェニル）（メトキシ）メチル）ピリジンを５５ｍｇ（４６％）得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２６（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 22
2-((4-Iodophenyl) (methoxy) methyl) pyridine

Under an argon atmosphere, a solution of 121 mg (0.37 mmol) of 1,4-diiodobenzene in anhydrous THF (6 ml) was cooled to −78 ° C., and 0.28 ml (0.44 mmol) of n-butyllithium (1.6 M hexane solution). ) Was added dropwise, and the mixture was stirred at -78 ° C for 1 hour. To this reaction solution, 0.035 ml (0.37 mmol) of 2-pyridinealdehyde was added and stirred at -78 ° C for 1 hour. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. A DMF (2 ml) solution of the residue obtained by filtration, concentration and drying was added to a suspension of 19 mg (0.47 mmol) of sodium hydride in anhydrous DMF (3 ml) and stirred at room temperature for 1 hour. To this reaction solution, 0.025 ml (0.40 mmol) of methyl iodide was added and stirred at 0 ° C. for 1 hour. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The organic layer was washed 3 times with water and once with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by filtration and concentration was purified by column chromatography (silica gel: chloroform) to obtain 55 mg (46%) of 2-((4-iodophenyl) (methoxy) methyl) pyridine.
MS (ESI) m / z 326 (M + H) ⁺

参考例２３
２−（４−ブロモフェニルアミノ）ニコチン酸メチルエステル

アルゴン雰囲気下、４−ブロモアニリン８２６ｍｇ（４．８ｍｍｏｌ）、２−クロロニコチン酸メチル６８６ｍｇ（４．０ｍｍｏｌ）のトルエン（１３ｍｌ）懸濁液に、炭酸カリウム１．１１ｇ（８．ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム４５ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）および(±)−ＢＩＮＡＰ１２５ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を加え、２４時間加熱還流した。室温に冷却し、濾過、濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／クロロホルム＝１０／１→５／１→ヘキサン／酢酸エチル＝１５／１）により精製し、２−（４−ブロモフェニルアミノ）ニコチン酸メチルエステルを４１５ｍｇ（３４％）得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０８（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 23
2- (4-Bromophenylamino) nicotinic acid methyl ester

Under an argon atmosphere, a suspension of 826 mg (4.8 mmol) of 4-bromoaniline and 686 mg (4.0 mmol) of methyl 2-chloronicotinate in toluene (13 ml) was charged with 1.11 g (8 mmol) of potassium carbonate and palladium acetate. 45 mg (0.24 mmol) and (±) -BINAP 125 mg (0.24 mmol) were added, and the mixture was heated to reflux for 24 hours. The residue obtained after cooling to room temperature, filtration and concentration was purified by column chromatography (silica gel: hexane / chloroform = 10/1 → 5/1 → hexane / ethyl acetate = 15/1) to give 2- (4 415 mg (34%) of -bromophenylamino) nicotinic acid methyl ester were obtained.
MS (ESI) m / z 308 (M + H) ⁺

参考例２４
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−３−（メトキシメチル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン

アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム４０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍｌ）懸濁液に、２−（４−ブロモフェニルアミノ）ニコチン酸メチルエステル２０８ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で1時間撹拌した。この反応液を０℃に冷却し、ヨウ化メチル０．０４６ｍｌ（０．７４ｍｍｏｌ）を加え、0℃で1時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水で３回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮および乾燥してして得られた残渣の無水ジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム（０．９５Ｍヘキサン溶液）１．５８ｍｌ（１．５０ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃で1時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮および乾燥して得られた残渣の無水ＤＭＦ（４ｍｌ）溶液を、水素化ナトリウム３５ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（４ｍｌ）懸濁液に加え、室温で1時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、ヨウ化メチル０．０４０ｍｌ（０．６６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で1時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水で３回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝４０／１→１０／１）により精製し、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−３−（メトキシメチル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミンを１２６ｍｇ（６０％）得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０８（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 24
N- (4-Bromophenyl) -3- (methoxymethyl) -N-methylpyridin-2-amine

Under an argon atmosphere, to a suspension of sodium hydride 40 mg (1.0 mmol) in anhydrous DMF (3 ml) was added 2- (4-bromophenylamino) nicotinic acid methyl ester 208 mg (0.68 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Stir. The reaction solution was cooled to 0 ° C., 0.046 ml (0.74 mmol) of methyl iodide was added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The organic layer was washed 3 times with water and once with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. An anhydrous dichloromethane (5 ml) solution of the residue obtained by filtration, concentration and drying was cooled to −78 ° C., and 1.58 ml (1.50 mmol) of diisobutylaluminum hydride (0.95 M hexane solution) was added dropwise. , And stirred at −78 ° C. for 1 hour. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. A solution of the residue obtained by filtration, concentration and drying in anhydrous DMF (4 ml) was added to a suspension of sodium hydride 35 mg (0.89 mmol) in dehydrated DMF (4 ml) and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was cooled to 0 ° C., 0.040 ml (0.66 mmol) of methyl iodide was added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The organic layer was washed 3 times with water and once with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by filtration and concentration was purified by column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 40/1 → 10/1), and N- (4-bromophenyl) -3- (methoxymethyl)- 126 mg (60%) of N-methylpyridin-2-amine was obtained.
MS (ESI) m / z 308 (M + H) ⁺

参考例２５
２−ブロモ−３−メトキシピリジン

アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム２６０ｍｇ（７．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２５ｍｌ）懸濁液に、２−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン８７０ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。この反応液を０℃に冷却し、ヨウ化メチル０．３４ｍｌ（５．５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌した。飽和食塩水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／クロロホルム＝１／１→クロロホルム）により精製し、２−ブロモ−３−メトキシピリジンを６７３ｍｇ（７２％）得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８９（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 25
2-Bromo-3-methoxypyridine

Under an argon atmosphere, 870 mg (5.0 mmol) of 2-bromo-3-hydroxypyridine was added to a suspension of 260 mg (7.5 mmol) of sodium hydride in anhydrous DMF (25 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was cooled to 0 ° C., 0.34 ml (5.5 mmol) of methyl iodide was added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. Saturated brine was added, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by filtration and concentration was purified by column chromatography (silica gel; hexane / chloroform = 1/1 → chloroform) to obtain 673 mg (72%) of 2-bromo-3-methoxypyridine.
MS (ESI) m / z 189 (M + H) ⁺

参考例２６
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−３−メトキシピリジン−２−アミン

参考例２３と同様にして、４−ブロモアニリン２０６ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−３−メトキシピリジン１８８ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を反応させ、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−３−メトキシピリジン−２−アミンを２０６ｍｇ（７４％）得た。精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／１→１０／１）を用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７９（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 26
N- (4-Bromophenyl) -3-methoxypyridin-2-amine

In the same manner as in Reference Example 23, 206 mg (1.2 mmol) of 4-bromoaniline and 188 mg (1.0 mmol) of 2-bromo-3-methoxypyridine were reacted to give N- (4-bromophenyl) -3-methoxypyridine. Obtained 206 mg (74%) of 2-amine. For the purification, column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 100/1 → 10/1) was used.
MS (ESI) m / z 279 (M + H) ⁺

参考例２７
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−３−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン

参考例４と同様にして、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−３−メトキシピリジン−２−アミン２０６ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル０．０５０ｍｌ（０．８１ｍｍｏｌ）を反応させ、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−３−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−２−アミンを２０８ｍｇ（９６％）得た。精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／クロロホルム＝５／１→ヘキサン／クロロホルム＝１／１）を用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９４（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 27
N- (4-Bromophenyl) -3-methoxy-N-methylpyridin-2-amine

In the same manner as in Reference Example 4, 206 mg (0.74 mmol) of N- (4-bromophenyl) -3-methoxypyridin-2-amine and 0.050 ml (0.81 mmol) of methyl iodide were reacted, and N- ( 208 mg (96%) of 4-bromophenyl) -3-methoxy-N-methylpyridin-2-amine were obtained. For purification, column chromatography (silica gel: hexane / chloroform = 5/1 → hexane / chloroform = 1/1) was used.
MS (ESI) m / z 294 (M + H) ⁺

参考例２８
２−（４−ヨードフェニルチオ）ピリミジン

アルゴン雰囲気下、１，４−ジヨードベンゼン２１５．４ｍｇ（０．６５３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１８０．５ｍｇ（１．３０６ｍｍｏｌ）、ピリミジン−２−チオール７３．２ｍｇ（０．６５３ｍｍｏｌ）および酸化銅７７．９ｍｇ（０．９８０ｍｍｏｌ）のピリジン（４ｍｌ）懸濁液を、５時間加熱還流した。室温に冷却し、酢酸エチルを加え、不溶物を濾過した。濾液を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン／酢酸エチル＝８／１）で精製し、２−（４−ヨードフェニルチオ）ピリミジンを１０３．８ｍｇ（５１％）得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ６．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１４（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 28
2- (4-Iodophenylthio) pyrimidine

Under an argon atmosphere, 215.4 mg (0.653 mmol) of 1,4-diiodobenzene, 180.5 mg (1.306 mmol) of potassium carbonate, 73.2 mg (0.653 mmol) of pyrimidine-2-thiol and 77.9 mg of copper oxide A suspension of (0.980 mmol) in pyridine (4 ml) was heated to reflux for 5 hours. The mixture was cooled to room temperature, ethyl acetate was added, and insoluble matters were filtered. The filtrate was washed twice with water and once with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by filtration and concentration was purified by column chromatography (silica gel: cyclohexane / ethyl acetate = 8/1) to obtain 103.8 mg (51%) of 2- (4-iodophenylthio) pyrimidine. .
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 6.97 (1H, t, J = 4.9 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.47 (2H, d, J = 4.9 Hz)
MS (ESI) m / z 314 (M + H) ⁺

参考例２９
２−（トリブチルスタニル）ピリミジン

アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン６．７３ｍｌ（４８．０２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（８７ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２．５９規定ヘキサン溶液）１８．５４ｍｌ（４８．０２ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下し、０℃で２０分間撹拌した。トリブチルスタナン１２．９２ｍｌ（４８．０２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した後、反応液を−７８℃に冷却した。２−クロロピリミジン５．００ｇ（４３．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８７ｍｌ）溶液を４５分かけて滴下し、反応液を０℃に昇温して４．５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水で８回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）で精製し、２−（トリブチルスタニル）ピリミジンを１．３６ｇ（８％）得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７０（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 29
2- (Tributylstannyl) pyrimidine

Under an argon atmosphere, a solution of 6.73 ml (48.02 mmol) of diisopropylamine in anhydrous THF (87 ml) was cooled to 0 ° C., and 18.54 ml (48.02 mmol) of n-butyllithium (2.59 N hexane solution) was added. The solution was added dropwise over a period of time and stirred at 0 ° C. for 20 minutes. After dropping 12.92 ml (48.02 mmol) of tributylstannane at 0 ° C., the reaction solution was cooled to −78 ° C. A solution of 5.00 g (43.66 mmol) of 2-chloropyrimidine in THF (87 ml) was added dropwise over 45 minutes, and the reaction mixture was warmed to 0 ° C. and stirred for 4.5 hours. Saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed 8 times with water and once with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by filtration and concentration was purified by column chromatography (silica gel: cyclohexane → cyclohexane / ethyl acetate = 20/1) to obtain 1.36 g (8%) of 2- (tributylstannyl) pyrimidine. .
MS (ESI) m / z 370 (M + H) ⁺

参考例３０
１−（４−ヨードフェニル）−１−（ピリミジン−２−イル）エタノール

アルゴン雰囲気下、２−（トリブチルスタニル）ピリミジン４７８．９ｍｇ（１．２９７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２．５９規定ヘキサン溶液）０．５０ｍｌ（１．２９７ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃で１時間撹拌した。４−ヨードアセトフェノン３８３．０ｍｇ（１．５５６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４ｍｌ）溶液を滴下し、―７８℃で２時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）で精製し、１−（４−ヨードフェニル）−１−（ピリミジン−２−イル）エタノールを９３．０ｍｇ（２２％）得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２７（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 30
1- (4-Iodophenyl) -1- (pyrimidin-2-yl) ethanol

Under an argon atmosphere, a solution of 478.9 mg (1.297 mmol) of 2- (tributylstannyl) pyrimidine in anhydrous THF (6 ml) was cooled to −78 ° C., and 0.50 ml of n-butyllithium (2.59 N hexane solution). (1.297 mmol) was added dropwise, and the mixture was stirred at -78 ° C for 1 hour. A solution of 4-iodoacetophenone 383.0 mg (1.556 mmol) in anhydrous THF (4 ml) was added dropwise and stirred at −78 ° C. for 2 hours. Water was added and extracted three times with ethyl acetate. The organic layer was washed twice with water and once with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by filtration and concentration was purified by column chromatography (silica gel: cyclohexane / ethyl acetate = 20/1), and 93 of 1- (4-iodophenyl) -1- (pyrimidin-2-yl) ethanol was added. 0.0 mg (22%) was obtained.
MS (ESI) m / z 327 (M + H) ⁺

参考例３１
２−（１−（４−ヨードフェニル）−１−メトキシエチル）ピリミジン

アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム１３．４ｍｇ（０．３３５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍｌ）懸濁液に、１−（４−ヨードフェニル）−１−（ピリミジン−２−イル）エタノール９１．５ｍｇ（０．２７９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を加え、室温で１５分間撹拌した。ヨウ化メチル０．０２６ｍｌ（０．４１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。この反応液に、再度水素化ナトリウム１３．４ｍｇを加え、室温で１５分間撹拌し、ヨウ化メチル０．０２６ｍｌ（０．４１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で１回ずつ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、２−（１−（４−ヨードフェニル）−１−メトキシエチル）ピリミジンを８２．８ｍｇ（８７％）得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ １．９５（３Ｈ，ｓ），５．４５（１Ｈ，ｓ），７．１５−７．１６（１Ｈ，ｂｒ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８，５Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４１（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 31
2- (1- (4-Iodophenyl) -1-methoxyethyl) pyrimidine

Under an argon atmosphere, 13.4 mg (0.335 mmol) of sodium hydride in a suspension of anhydrous DMF (2 ml) was mixed with 91.5 mg (0 of 1- (4-iodophenyl) -1- (pyrimidin-2-yl) ethanol. .279 mmol) in anhydrous DMF (2 ml) was added and stirred at room temperature for 15 minutes. 0.026 ml (0.419 mmol) of methyl iodide was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. To this reaction solution, 13.4 mg of sodium hydride was added again, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes, 0.026 ml (0.419 mmol) of methyl iodide was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed once with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by filtration and concentration was purified by column chromatography (silica gel: cyclohexane / ethyl acetate = 4/1) to give 2- (1- (4-iodophenyl) -1-methoxyethyl) pyrimidine 82. .8 mg (87%) was obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 1.95 (3H, s), 5.45 (1H, s), 7.15-7.16 (1H, br), 7.40 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.68 (2H, d, J = 3.2 Hz)
MS (ESI) m / z 341 (M + H) ⁺

参考例３２
（４−ヨードフェニル）（ピリミジン−２−イル）メタノン

アルゴン雰囲気下、マグネシウム粉末８１．１ｍｇ（３．３３４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１ｍｌ）懸濁液に、１，４−ジヨードベンゼン２．００ｇ（６．０６２ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン０．１ｍｌを加え、４０℃に加温した。反応液の発熱が始まったら、無水ＴＨＦ（３ｍｌ）を滴下し、室温で３０分間撹拌した。無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）を加え、続いて２−シアノピリミジン３１８．６ｍｇ（３．０３１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３ｍｌ）溶液を加え、室温で３０分間撹拌した。２０％硫酸水溶液（１０ｍｌ）を加えて５分間撹拌した後、水（１００ｍｌ）を加えた。３規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を見ずおよび飽和食塩水で１回ずつ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム→シクロヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製し、（４−ヨードフェニル）（ピリミジン−２−イル）メタノンを５９２．５ｍｇ（６３％）得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ７．４７−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．７６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ），７．８５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ），８．９３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．２Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１１（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 32
(4-Iodophenyl) (pyrimidin-2-yl) methanone

Under an argon atmosphere, a suspension of 81.1 mg (3.334 mmol) of magnesium powder in anhydrous THF (1 ml) was added to 2.00 g (6.062 mmol) of 1,4-diiodobenzene and 0.1 ml of 1,2-dibromoethane. And heated to 40 ° C. When the reaction started to exotherm, anhydrous THF (3 ml) was added dropwise and stirred at room temperature for 30 minutes. Anhydrous THF (10 ml) was added, followed by a solution of 318.6 mg (3.031 mmol) of 2-cyanopyrimidine in anhydrous THF (3 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. A 20% aqueous sulfuric acid solution (10 ml) was added and stirred for 5 minutes, and then water (100 ml) was added. The mixture was neutralized with 3N aqueous sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was not seen and washed once with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by filtration and concentration was purified by column chromatography (silica gel: chloroform → cyclohexane / ethyl acetate = 1/2) to obtain 592.5 mg (4-iodophenyl) (pyrimidin-2-yl) methanone ( 63%).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 7.47-7.50 (1H, m), 7.76 (2H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.85 (2H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 8.93 (2H, dd, J = 4.9, 2.2 Hz)
MS (ESI) m / z 311 (M + H) ⁺

参考例３３
Ｎ−（４−ヨードフェニル）ピリミジン−２−アミン

アルゴン雰囲気下、４−ヨードアニリン３０ｇ（１３７ｍｍｏｌ）のジオキサン（５００ｍｌ）溶液に、２−クロロピリミジン１６．５ｇ（１４４ｍｍｏｌ）および酢酸（１１．７ｍｌ）を加え、１３時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで４回抽出した。有機層を飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製した。これをジクロロメタン／ヘキサン混合溶媒より再結晶し、Ｎ−（４−ヨードフェニル）ピリミジン−２−アミンを２２．２７ｇ（５５％）得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ６．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４０−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．５９−７．６１（２Ｈ，ｍ），８．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９８（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 33
N- (4-iodophenyl) pyrimidin-2-amine

Under an argon atmosphere, 16.5 g (144 mmol) of 2-chloropyrimidine and acetic acid (11.7 ml) were added to a solution of 30 g (137 mmol) of 4-iodoaniline in dioxane (500 ml), and the mixture was heated to reflux for 13 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted 4 times with ethyl acetate. The organic layer was washed 3 times with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by filtration and concentration was purified by column chromatography (silica gel eluent: cyclohexane / ethyl acetate = 4/1). This was recrystallized from a mixed solvent of dichloromethane / hexane to obtain 22.27 g (55%) of N- (4-iodophenyl) pyrimidin-2-amine.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 6.73 (1H, t, J = 4.6 Hz), 7.18 (1H, brs), 7.40-7.42 (2H, m), 7.59 −7.61 (2H, m), 8.41 (2H, d, J = 4.6 Hz)
MS (ESI) m / z 298 (M + H) ⁺

参考例３４
２−（（４−ヨードフェニル）（ピリミジン−２−イル）アミノ）酢酸メチルエステル

アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム４４．４ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）懸濁液に、Ｎ−（４−ヨードフェニル）ピリミジン−２−アミン３００ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。この反応液に、ブロモ酢酸メチル０．１１５ｍｌ（１．２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン／酢酸エチル＝５／１）により精製し、２−（（４−ヨードフェニル）（ピリミジン−２−イル）アミノ）酢酸メチルエステルを３５５ｍｇ（９５％）得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ３．７５（３Ｈ，ｓ），４．６１（２Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７０（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 34
2-((4-Iodophenyl) (pyrimidin-2-yl) amino) acetic acid methyl ester

Under an argon atmosphere, 300 mg (1.01 mmol) of N- (4-iodophenyl) pyrimidin-2-amine was added to a suspension of sodium hydride 44.4 mg (1.11 mmol) in anhydrous DMF (10 ml) at room temperature. Stir for 1 hour. To this reaction solution, 0.115 ml (1.21 mmol) of methyl bromoacetate was added and stirred at room temperature for 3 hours. Water was added and extracted three times with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by filtration and concentration was purified by column chromatography (silica gel: cyclohexane / ethyl acetate = 5/1) and methyl 2-((4-iodophenyl) (pyrimidin-2-yl) amino) acetate. 355 mg (95%) of ester was obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 3.75 (3H, s), 4.61 (2H, s), 6.66 (1H, t, J = 4.9 Hz), 7.18 (2H, d , J = 8.8 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.34 (2H, d, J = 4.9 Hz)
MS (ESI) m / z 370 (M + H) ⁺

参考例３５
１−（（４−ヨードフェニル）（ピリミジン−２−イル）アミノ）プロパン−２−オン

参考例３４と同様にして、Ｎ−（４−ヨードフェニル）ピリミジン−２−アミン３００ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）とブロモアセトン０．１０２ｍｌ（１．２１ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（（４−ヨードフェニル）（ピリミジン−２−イル）アミノ）プロパン−２−オンを１４２ｍｇ（４０％）得た。精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン／酢酸エチル＝５／１）を用いた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ２．２２（３Ｈ，ｓ），４．６５（２Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５４（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 35
1-((4-Iodophenyl) (pyrimidin-2-yl) amino) propan-2-one

In the same manner as in Reference Example 34, 300 mg (1.01 mmol) of N- (4-iodophenyl) pyrimidin-2-amine and 0.102 ml (1.21 mmol) of bromoacetone were reacted to give 1-((4-iodophenyl). 142 mg (40%) of () (pyrimidin-2-yl) amino) propan-2-one. For purification, column chromatography (silica gel: cyclohexane / ethyl acetate = 5/1) was used.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 2.22 (3H, s), 4.65 (2H, s), 6.63 (1H, t, J = 4.8 Hz), 7.14 (2H, d , J = 8.8 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.31 (2H, d, J = 4.9 Hz)
MS (ESI) m / z 354 (M + H) ⁺

参考例３６
２−（（４−ヨードフェニル）（ピリミジン−２−イル）アミノ）アセトアミド

参考例３４と同様にして、Ｎ−（４−ヨードフェニル）ピリミジン−２−アミン３００ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）と２−ブロモアセトアミド１６７ｍｇ（１．２１ｍｍｏｌ）を反応させ、２−（（４−ヨードフェニル）（ピリミジン−２−イル）アミノ）アセトアミドを１８７ｍｇ（５２％）得た。精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン／酢酸エチル＝１／２→酢酸エチル）を用いた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ４．５７（２Ｈ，ｓ），５．３９（１Ｈ，ｂｒ），６．１５（１Ｈ，ｂｒ），６．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５５（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 36
2-((4-Iodophenyl) (pyrimidin-2-yl) amino) acetamide

In the same manner as in Reference Example 34, 300 mg (1.01 mmol) of N- (4-iodophenyl) pyrimidin-2-amine and 167 mg (1.21 mmol) of 2-bromoacetamide were reacted to give 2-((4-iodophenyl). 187 mg (52%) of () (pyrimidin-2-yl) amino) acetamide were obtained. For purification, column chromatography (silica gel: cyclohexane / ethyl acetate = 1/2 → ethyl acetate) was used.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 4.57 (2H, s), 5.39 (1H, br), 6.15 (1H, br), 6.72 (1H, t, J = 4.8 Hz) ), 7.17 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.39 (2H, d, J = 4.6 Hz)
MS (ESI) m / z 355 (M + H) ⁺

参考例３７
２−（（４−ヨードフェニル）（ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド

参考例３４と同様にして、Ｎ−（４−ヨードフェニル）ピリミジン−２−アミン３００ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）と２−クロロ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド０．１２４ｍｌ（１．２１ｍｍｏｌ）を反応させ、２−（（４−ヨードフェニル）（ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミドを２７４ｍｇ（７１％）得た。精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン／酢酸エチル＝１／２→１／３）を用いた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ２．９８（３Ｈ，ｓ），３．０７（３Ｈ，ｓ），４．７２（２Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８３（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 37
2-((4-Iodophenyl) (pyrimidin-2-yl) amino) -N, N′-dimethylacetamide

In the same manner as in Reference Example 34, 300 mg (1.01 mmol) of N- (4-iodophenyl) pyrimidin-2-amine and 0.124 ml (1.21 mmol) of 2-chloro-N, N′-dimethylacetamide were reacted. , 274 mg (71%) of 2-((4-iodophenyl) (pyrimidin-2-yl) amino) -N, N′-dimethylacetamide was obtained. For purification, column chromatography (silica gel: cyclohexane / ethyl acetate = 1/2 → 1/3) was used.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 2.98 (3H, s), 3.07 (3H, s), 4.72 (2H, s), 6.60 (1H, t, J = 4.8 Hz) ), 7.25 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.31 (2H, d, J = 4.9 Hz)
MS (ESI) m / z 383 (M + H) ⁺

参考例３８
Ｎ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピリミジン−２−アミン

参考例３４と同様にして、Ｎ−（４−ヨードフェニル）ピリミジン−２−アミン１５０ｍｇ（０．５０５ｍｍｏｌ）と１，１，１−トリフルオロ−４−ヨードブタン１４４ｍｇ（０．６０６ｍｍｏｌ）を反応させ、Ｎ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピリミジン−２−アミンを１９９ｍｇ（９７％）得た。精製は、ヘキサンによる再結晶を行った。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ １．８８−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．０８−２．２１（２Ｈ，ｍ），４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０８（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 38
N- (4-iodophenyl) -N- (4,4,4-trifluorobutyl) pyrimidin-2-amine

In the same manner as in Reference Example 34, 150 mg (0.505 mmol) of N- (4-iodophenyl) pyrimidin-2-amine was reacted with 144 mg (0.606 mmol) of 1,1,1-trifluoro-4-iodobutane. 199 mg (97%) of N- (4-iodophenyl) -N- (4,4,4-trifluorobutyl) pyrimidin-2-amine was obtained. For purification, recrystallization with hexane was performed.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 1.88-1.97 (2H, m), 2.08-2.21 (2H, m), 4.04 (2H, t, J = 7.3 Hz) 6.60 (1H, t, J = 4.6 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.32 ( 2H, d, J = 4.6Hz)
MS (ESI) m / z 408 (M + H) ⁺

参考例３９
４−ヒドロキシ−２−（４−ヨードフェニル）シクロヘキサノンエチレンケタール

アルゴン雰囲気下、１，４−ジヨードベンゼン１０００ｍｇ（３．０３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１．５規定ヘキサン溶液）２．０ｍｌ（３．０ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃で３０分間撹拌した。この反応液に、１，４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール５６２ｍｇ（３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を滴下し、−７８℃で１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝８／１→６／１）で精製し、４−ヒドロキシ−２−（４−ヨードフェニル）シクロヘキサノンエチレンケタールを８３０ｍｇ（７６％）得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６１（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 39
4-hydroxy-2- (4-iodophenyl) cyclohexanone ethylene ketal

Under an argon atmosphere, a solution of 1000 mg (3.03 mmol) of 1,4-diiodobenzene in anhydrous THF (10 ml) was cooled to −78 ° C., and 2.0 ml of n-butyllithium (1.5 N hexane solution) (3. 0 mmol) was added dropwise and the mixture was stirred at −78 ° C. for 30 minutes. To this reaction solution, a solution of 562 mg (3.6 mmol) of 1,4-cyclohexanedione monoethylene ketal in THF (2 ml) was added dropwise and stirred at −78 ° C. for 1 hour. Saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by filtration and concentration was purified by column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 8/1 → 6/1) to obtain 830 mg of 4-hydroxy-2- (4-iodophenyl) cyclohexanone ethylene ketal. (76%) obtained.
MS (ESI) m / z 361 (M + H) ⁺

参考例４０
４−（４−ヨードフェニル）−４−メトキシシクロヘキサノンエチレンケタール

アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム７１ｍｇ（１．７７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４ｍｌ）懸濁液を０℃に冷却し、４−ヒドロキシ−２−（４−ヨードフェニル）シクロヘキサノンエチレンケタール４２５ｍｇ（１．１８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を滴下し、０℃で３０分間撹拌した。この反応液に、ヨウ化メチル０．１１ｍｌ（１．７７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、４−（４−ヨードフェニル）−４−メトキシシクロヘキサノンエチレンケタールを４１０ｍｇ（９３％）得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７５（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 40
4- (4-Iodophenyl) -4-methoxycyclohexanone ethylene ketal

Under an argon atmosphere, a suspension of 71 mg (1.77 mmol) of sodium hydride in anhydrous DMF (4 ml) was cooled to 0 ° C. and 425 mg (1.18 mmol) of 4-hydroxy-2- (4-iodophenyl) cyclohexanone ethylene ketal. Of anhydrous DMF (5 ml) was added dropwise and stirred at 0 ° C. for 30 minutes. To this reaction solution, 0.11 ml (1.77 mmol) of methyl iodide was added and stirred at room temperature for 3 hours. Water was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by filtration and concentration was purified by column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 5/1) to give 410 mg (93%) of 4- (4-iodophenyl) -4-methoxycyclohexanone ethylene ketal. Obtained.
MS (ESI) m / z 375 (M + H) ⁺

参考例４１
４−（４−ヨードフェニル）−４−メトキシシクロヘキサノン

４−（４−ヨードフェニル）−４−メトキシシクロヘキサノンエチレンケタール２０４ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．５ｍｌ）溶液に、１規定塩酸水溶液４．４ｍｌ（４．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間、４０℃で２時間撹拌した。室温に冷却後、エーテルを加え、水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝７／１）で精製し、４−（４−ヨードフェニル）−４−メトキシシクロヘキサノンを１７２ｍｇ（９５％）得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３１（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 41
4- (4-Iodophenyl) -4-methoxycyclohexanone

To a solution of 4- (4-iodophenyl) -4-methoxycyclohexanone ethylene ketal 204 mg (0.55 mmol) in THF (5.5 ml) was added 4.4 ml (4.4 mmol) of 1N aqueous hydrochloric acid, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. And stirred at 40 ° C. for 2 hours. After cooling to room temperature, ether was added, washed twice with water and once with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by filtration and concentration was purified by column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 7/1) to obtain 172 mg (95%) of 4- (4-iodophenyl) -4-methoxycyclohexanone. .
MS (ESI) m / z 331 (M + H) ⁺

参考例４２
４−（４−ヨードフェニル）−４−（２−メトキシエトキシ）シクロヘキサノンエチレンケタール

アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム２０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍｌ）懸濁液に、４−ヒドロキシ−２−（４−ヨードフェニル）シクロヘキサノンエチレンケタール１５１ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。この反応液に、２−ブロモエチルメチルエーテル０．０５ｍｌ（０．５３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。この反応液に、水素化ナトリウム２０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）および２−ブロモエチルメチルエーテル０．０５ｍｌ（０．５３ｍｍｏｌ）を追加し、室温で２時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で１回ずつ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、４−（４−ヨードフェニル）−４−（２−メトキシエトキシ）シクロヘキサノンエチレンケタールを１３４ｍｇ（７６％）得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ １．５５−１．６６（２Ｈ，ｍ），１．９２−２．０５（６Ｈ，ｍ），３．１８−３．２１（２Ｈ，ｍ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．４８−３．５３（２Ｈ，ｍ），３．９３−４．０１（４Ｈ，ｍ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１９（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 42
4- (4-Iodophenyl) -4- (2-methoxyethoxy) cyclohexanone ethylene ketal

Under an argon atmosphere, 151 mg (0.42 mmol) of 4-hydroxy-2- (4-iodophenyl) cyclohexanone ethylene ketal was added to a suspension of 20 mg (0.50 mmol) of sodium hydride in anhydrous DMF (2 ml) at room temperature. Stir for 2 hours. To this reaction solution, 0.05 ml (0.53 mmol) of 2-bromoethyl methyl ether was added and stirred at room temperature for 12 hours. To this reaction solution, 20 mg (0.50 mmol) of sodium hydride and 0.05 ml (0.53 mmol) of 2-bromoethyl methyl ether were added and stirred at room temperature for 2 hours. Water was added and extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed once with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by filtration and concentration was purified by column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 5/1) to give 4- (4-iodophenyl) -4- (2-methoxyethoxy) cyclohexanone ethylene ketal. 134 mg (76%) were obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 1.55-1.66 (2H, m), 1.92-2.05 (6H, m), 3.18-3.21 (2H, m), 3 .35 (3H, s), 3.48-3.53 (2H, m), 3.93-4.01 (4H, m), 7.19 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7 .66 (2H, d, J = 8.5 Hz)
MS (ESI) m / z 419 (M + H) ⁺

参考例４３
４−（４−ヨードフェニル）−４−（２−メトキシエトキシ）シクロヘキサノン

参考例４１と同様に、４−（４−ヨードフェニル）−４−（２−メトキシエトキシ）シクロヘキサノンエチレンケタール１３０ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍｌ）溶液と１規定塩酸水溶液２．５ｍｌを反応させ、４−（４−ヨードフェニル）−４−（２−メトキシエトキシ）シクロヘキサノンを１１０ｍｇ（９５％）得た。精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）を用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７５（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 43
4- (4-Iodophenyl) -4- (2-methoxyethoxy) cyclohexanone

In the same manner as in Reference Example 41, a THF (3.0 ml) solution of 4- (4-iodophenyl) -4- (2-methoxyethoxy) cyclohexanone ethylene ketal 130 mg (0.31 mmol) and 1 N aqueous hydrochloric acid solution 2.5 ml were added. The reaction yielded 110 mg (95%) of 4- (4-iodophenyl) -4- (2-methoxyethoxy) cyclohexanone. For the purification, column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 6/1) was used.
MS (ESI) m / z 375 (M + H) ⁺

参考例４４
４−（４−ヨードフェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール

参考例３９と同様にして、１，４−ジヨードベンゼン２．２３ｇ（６．７６ｍｍｏｌ）とテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン０．７５ｍｌ（８．１２ｍｍｏｌ）を反応させ、４−（４−ヨードフェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールを７６２ｍｇ（３７％）得た。精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／クロロホルム＝２／１→１／１→１／２）を用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０５（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 44
4- (4-Iodophenyl) -tetrahydro-2H-pyran-4-ol

In the same manner as in Reference Example 39, 2.23 g (6.76 mmol) of 1,4-diiodobenzene and 0.75 ml (8.12 mmol) of tetrahydro-4H-pyran-4-one were reacted to give 4- (4- 762 mg (37%) of iodophenyl) -tetrahydro-2H-pyran-4-ol were obtained. For the purification, column chromatography (silica gel: hexane / chloroform = 2/1 → 1/1 → 1/2) was used.
MS (ESI) m / z 305 (M + H) ⁺

参考例４５
２−（４−（４−ヨードフェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）酢酸メチルエステル

アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム１７ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍｌ）懸濁液を０℃に冷却し、４−（４−ヨードフェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール１０６ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を滴下し、０℃で１時間撹拌した。この反応液に、ブロモ酢酸メチル０．０４ｍｌ（０．４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。この反応液に、水素化ナトリウム１７ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸メチル０．０４ｍｌ（０．４２ｍｍｏｌ）を追加し、室温で１２時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝６／１→５／１）で精製し、２−（４−（４−ヨードフェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）酢酸メチルエステルを５６ｍｇ（４７％）得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７７（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 45
2- (4- (4-Iodophenyl) -tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy) acetic acid methyl ester

Under an argon atmosphere, a suspension of sodium hydride 17 mg (0.43 mmol) in anhydrous DMF (2 ml) was cooled to 0 ° C., and 4- (4-iodophenyl) -tetrahydro-2H-pyran-4-ol 106 mg (0 .35 mmol) in anhydrous DMF (2 ml) was added dropwise and stirred at 0 ° C. for 1 hour. To this reaction solution, 0.04 ml (0.42 mmol) of methyl bromoacetate was added and stirred at room temperature for 3 hours. To this reaction solution, 17 mg (0.43 mmol) of sodium hydride and 0.04 ml (0.42 mmol) of methyl bromoacetate were added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. Water was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by filtration and concentration was purified by column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 6/1 → 5/1) to give 2- (4- (4-iodophenyl) -tetrahydro-2H-pyran. 56 mg (47%) of methyl ester of -4-yloxy) acetic acid was obtained.
MS (ESI) m / z 377 (M + H) ⁺

参考例４６
４−（４−ブロモフェニル）−４−シアノヘプタンジカルボン酸ジメチルエステル

アルゴン雰囲気下、４−ブロモフェニルアセトニトリル５．８８ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２００ｍｌ）溶液にＴｒｉｔｏｎＢ（４０ｗｔ％メタノール溶液）を加え、加熱還流下１時間撹拌した。この反応液に、アクリル酸メチル２７ｍｌ（３００ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下し、加熱還流下１２時間撹拌した。室温に冷却し、エーテル（２００ｍｌ）を加え、１規定塩酸水溶液および飽和食塩水で１回ずつ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン→ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、４−（４−ブロモフェニル）−４−シアノヘプタンジカルボン酸ジメチルエステルを７．７２ｇ（７０％）得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ₃）：δ ２．０８−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．２３−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．３３−２．４１（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．５３（２Ｈ，ｍ），３．６２（６Ｈ，ｓ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６８（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 46
4- (4-Bromophenyl) -4-cyanoheptanedicarboxylic acid dimethyl ester

Under an argon atmosphere, Triton B (40 wt% methanol solution) was added to a solution of 5.88 g (30.0 mmol) of 4-bromophenylacetonitrile in acetonitrile (200 ml), and the mixture was stirred with heating under reflux for 1 hour. To this reaction solution, 27 ml (300 mmol) of methyl acrylate was added dropwise over 30 minutes, and the mixture was stirred for 12 hours with heating under reflux. After cooling to room temperature, ether (200 ml) was added, washed once with 1N aqueous hydrochloric acid and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by filtration and concentration was purified by column chromatography (silica gel: hexane → hexane / ethyl acetate = 4/1) to give 4- (4-bromophenyl) -4-cyanoheptanedicarboxylic acid dimethyl ester as 7 .72 g (70%) was obtained.
¹ H-NMR (CDCL ₃ ): δ 2.08-2.15 (2H, m), 2.23-2.30 (2H, m), 2.33-2.41 (2H, m), 2 .45-2.53 (2H, m), 3.62 (6H, s), 7.28 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.3 Hz)
MS (ESI) m / z 368 (M + H) ⁺

参考例４７
５−（４−ブロモフェニル）−５−シアノ−２−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル

アルゴン雰囲気下、４−（４−ブロモフェニル）−４−シアノヘプタンジカルボン酸ジメチルエステル７．７２ｇ（２１．０ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（１７０ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム２．５２ｇ（６３．０ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下５時間撹拌した。室温に冷却し、１規定塩酸水溶液（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、５−（４−ブロモフェニル）−５−シアノ−２−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを３．９４ｇ（５６％）得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３６（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 47
5- (4-Bromophenyl) -5-cyano-2-oxocyclohexanecarboxylic acid methyl ester

Under an argon atmosphere, 2.52 g (63.0 mmol) of sodium hydride was added to a solution of 7.72 g (21.0 mmol) of 4- (4-bromophenyl) -4-cyanoheptanedicarboxylic acid dimethyl ester in dimethoxyethane (170 ml). In addition, the mixture was stirred for 5 hours with heating under reflux. The mixture was cooled to room temperature, 1N aqueous hydrochloric acid solution (100 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by filtration and concentration was purified by column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 3/1) to give 5- (4-bromophenyl) -5-cyano-2-oxocyclohexanecarboxylic acid methyl ester. Of 3.94 g (56%).
MS (ESI) m / z 336 (M + H) ⁺

参考例４８
１−（４−ブロモフェニル）−４−オキソシクロヘキサンカルボニトリル

５−（４−ブロモフェニル）−５−シアノ−２−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル７０６ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）および塩化ナトリウム０．８０ｇ（１３．７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ／水（１６／１）混合溶媒（１７ｍｌ）懸濁液を、１４０℃で５時間撹拌した。室温に冷却し、濃縮して得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）により精製し、１−（４−ブロモフェニル）−４−オキソシクロヘキサンカルボニトリルを４０３ｍｇ（６９％）得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７８（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 48
1- (4-Bromophenyl) -4-oxocyclohexanecarbonitrile

DMSO / water (16/1) mixed solvent of 706 mg (2.1 mmol) of 5- (4-bromophenyl) -5-cyano-2-oxocyclohexanecarboxylic acid methyl ester and 0.80 g (13.7 mmol) of sodium chloride The (17 ml) suspension was stirred at 140 ° C. for 5 hours. The residue obtained after cooling to room temperature and concentration was purified by column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 5/1), and 403 mg of 1- (4-bromophenyl) -4-oxocyclohexanecarbonitrile was obtained. (69%) obtained.
MS (ESI) m / z 278 (M + H) ⁺

参考例４９
ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４−（４−ヨードフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート

参考例３９と同様にして、１，４−ジヨードベンゼン１．３２ｇ（４．００ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート９５７ｍｇ（４．８０ｍｍｏｌ）を反応させ、ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４−（４−ヨードフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートを１．３５ｇ（８４％）得た。精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）を用いた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ₃）：δ １．４８（９Ｈ，ｓ），１．６７−１．７０（２Ｈ，ｂｒ），１．９５（２Ｈ，ｂｒ），２．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．２１（１Ｈ，ｂｒ），３．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，ｂｒ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０４（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 49
tert-Butyl-4-hydroxy-4- (4-iodophenyl) piperidine-1-carboxylate

In the same manner as in Reference Example 39, 1.32 g (4.00 mmol) of 1,4-diiodobenzene was reacted with 957 mg (4.80 mmol) of tert-butyl-4-oxo-1-piperidinecarboxylate, and tert- 1.35 g (84%) of butyl-4-hydroxy-4- (4-iodophenyl) piperidine-1-carboxylate was obtained. For the purification, column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 6/1) was used.
¹ H-NMR (CDCL ₃ ): δ 1.48 (9H, s), 1.67-1.70 (2H, br), 1.95 (2H, br), 2.44 (1H, t, J = 6.3 Hz), 3.21 (1H, br), 3.72 (1H, t, J = 6.3 Hz), 4.03 (1H, br), 7.23 (2H, d, J = 8) .8 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.8 Hz)
MS (ESI) m / z 404 (M + H) ⁺

参考例５０
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−ヨードフェニル）−４−メトキシピペリジン−１−カルボキシレート

参考例４０と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４−（４−ヨードフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート１．３５ｇ（３．３５ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル０．３２ｍｌ（５．１４ｍｍｏｌ）を反応させ、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−ヨードフェニル）−４−メトキシピペリジン−１−カルボキシレートを１．２８ｇ（９２％）得た。精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン→ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）を用いた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ₃）：δ １．４７（９Ｈ，ｓ），１．７９（２Ｈ，ｂｒ），１．９５−１．９８（２Ｈ，ｂｒ），２．９７（３Ｈ，ｓ），３．１５（２Ｈ，ｂｒ），３．５１（１Ｈ，ｂｒ），３．９７（１Ｈ，ｂｒ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１８（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 50
tert-Butyl-4- (4-iodophenyl) -4-methoxypiperidine-1-carboxylate

In the same manner as in Reference Example 40, 1.35 g (3.35 mmol) of tert-butyl-4-hydroxy-4- (4-iodophenyl) piperidine-1-carboxylate and 0.32 ml (5.14 mmol) of methyl iodide To obtain 1.28 g (92%) of tert-butyl-4- (4-iodophenyl) -4-methoxypiperidine-1-carboxylate. For purification, column chromatography (silica gel: hexane → hexane / ethyl acetate = 6/1) was used.
¹ H-NMR (CDCL ₃ ): δ 1.47 (9H, s), 1.79 (2H, br), 1.95-1.98 (2H, br), 2.97 (3H, s), 3.15 (2H, br), 3.51 (1H, br), 3.97 (1H, br), 7.12 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.5Hz)
MS (ESI) m / z 418 (M + H) ⁺

参考例５１
４−（４−ヨードフェニル）−４−メトキシピペリジン

ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−ヨードフェニル）−４−メトキシピペリジン−１−カルボキシレート１．２８ｇ（３．０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸５ｍｌを加え、室温で１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および炭酸カリウム水溶液を少量ずつ加えて反応系を塩基性とした後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮および乾燥して、４−（４−ヨードフェニル）−４−メトキシピペリジンを９０３ｍｇ（９３％）得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１８（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 51
4- (4-Iodophenyl) -4-methoxypiperidine

To a solution of tert-butyl-4- (4-iodophenyl) -4-methoxypiperidine-1-carboxylate (1.28 g, 3.07 mmol) in dichloromethane (10 ml) was added 5 ml of trifluoroacetic acid and stirred at room temperature for 1 hour. did. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and an aqueous potassium carbonate solution were added little by little to make the reaction system basic, followed by extraction with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. Filtration, concentration and drying gave 903 mg (93%) of 4- (4-iodophenyl) -4-methoxypiperidine.
MS (ESI) m / z 318 (M + H) ⁺

参考例５２
２−（４−（４−ヨードフェニル）−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン

アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム２０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍｌ）懸濁液に、４−（４−ヨードフェニル）−４−メトキシピペリジン１２７ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）および２−クロロピリミジン４６ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。この反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製し、２−（４−（４−ヨードフェニル）−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジンを９１ｍｇ（５８％）得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ₃）：δ １．８３−１．９１（２Ｈ，ｍ），２．０８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４，２．７Ｈｚ），３．０３（３Ｈ，ｓ），３．３０−３．３７（２Ｈ，ｍ），４．６０−４．６４（２Ｈ，ｍ），６．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９６（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 52
2- (4- (4-Iodophenyl) -4-methoxypiperidin-1-yl) pyrimidine

Under an argon atmosphere, to a suspension of 20 mg (0.50 mmol) of sodium hydride in anhydrous DMF (2 ml), 127 mg (0.40 mmol) of 4- (4-iodophenyl) -4-methoxypiperidine and 46 mg of 2-chloropyrimidine ( 0.40 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by filtration and concentration was purified by column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 6/1) to give 2- (4- (4-iodophenyl) -4-methoxypiperidin-1-yl. ) 91 mg (58%) of pyrimidine was obtained.
¹ H-NMR (CDCL ₃ ): δ 1.83-1.91 (2H, m), 2.08 (2H, dd, J = 14.4, 2.7 Hz), 3.03 (3H, s) 3.30-3.37 (2H, m), 4.60-4.64 (2H, m), 6.47 (1H, t, J = 4.9 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.31 (2H, d, J = 4.9 Hz)
MS (ESI) m / z 396 (M + H) ⁺

参考例５３
４−（４−ブロモフェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル

アルゴン雰囲気下、４−ブロモフェニルアセトニトリル３９２ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却し、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（１．０規定ＴＨＦ溶液）３．０ｍｌ（３．００ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃で３０分間撹拌した。２−ブロモエチルエーテル０．３５ｍｌ（２．７８ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で１時間、室温で２時間撹拌した。この反応液に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン→ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製し、４−（４−ブロモフェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルを３４０ｍｇ（６４％）得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ₃）：δ ２．０２−２．１１（４Ｈ，ｍ），３．８６−３．９３（２Ｈ，ｍ），４．０７−４．１１（２Ｈ，ｍ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６６（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 53
4- (4-Bromophenyl) -tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitrile

Under an argon atmosphere, a solution of 392 mg (2.00 mmol) of 4-bromophenylacetonitrile in anhydrous THF (10 ml) was cooled to −78 ° C., and 3.0 ml of sodium hexamethyldisilazide (1.0 N THF solution) (3. 00 mmol) was added dropwise and the mixture was stirred at −78 ° C. for 30 minutes. 0.35 ml (2.78 mmol) of 2-bromoethyl ether was added, and the mixture was stirred at -78 ° C for 1 hour and at room temperature for 2 hours. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by filtration and concentration was purified by column chromatography (silica gel: hexane → hexane / ethyl acetate = 6/1) to give 4- (4-bromophenyl) -tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitrile. Of 340 mg (64%).
¹ H-NMR (CDCL ₃ ): δ 2.02-2.11 (4H, m), 3.86-3.93 (2H, m), 4.07-4.11 (2H, m), 7 .37 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.8 Hz)
MS (ESI) m / z 266 (M + H) ⁺

参考例５４
４−（４−ブロモフェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシアミド

４−（４−ブロモフェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル４００ｍｇ（１．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．５ｍｌ）溶液に、過酸化水素水０．６ｍｌおよび炭酸カリウム１１７ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間撹拌した。この反応液に、水（１５ｍｌ）を加え、生じた沈殿を濾別し、水で洗浄した後乾燥して、４−（４−ブロモフェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシアミド３８３ｍｇ（９０％）得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８４（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 54
4- (4-Bromophenyl) -tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide

To a solution of 400 mg (1.50 mmol) of 4- (4-bromophenyl) -tetrahydro-2H-pyran-4-carbonitrile in DMSO (1.5 ml), 0.6 ml of aqueous hydrogen peroxide and 117 mg (0.85 mmol) of potassium carbonate. ) And stirred at room temperature for 20 hours. Water (15 ml) was added to the reaction mixture, and the resulting precipitate was filtered off, washed with water and dried to give 383 mg of 4- (4-bromophenyl) -tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide ( 90%).
MS (ESI) m / z 284 (M + H) ⁺

参考例５５
４−（４−ヨードフェニル）−４−（２−メトキシエトキシ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン

アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム１７ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍｌ）懸濁液に、４−（４−ヨードフェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール１０６ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。この反応液に、２−ブロモエチルメチルエーテル０．０４ｍｌ（０．４３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。この反応液に、水素化ナトリウム１７ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）および２−ブロモエチルメチルエーテル０．０４ｍｌ（０．４３ｍｍｏｌ）を追加し、室温で１２時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で１回ずつ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、４−（４−ヨードフェニル）−４−（２−メトキシエトキシ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを１０８ｍｇ（８６％）得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６３（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 55
4- (4-Iodophenyl) -4- (2-methoxyethoxy) -tetrahydro-2H-pyran

Under an argon atmosphere, 106 mg (0.35 mmol) of 4- (4-iodophenyl) -tetrahydro-2H-pyran-4-ol was added to a suspension of 17 mg (0.43 mmol) of sodium hydride in anhydrous DMF (2 ml). And stirred at room temperature for 1 hour. To this reaction solution, 0.04 ml (0.43 mmol) of 2-bromoethyl methyl ether was added and stirred at room temperature for 2 hours. To this reaction solution, 17 mg (0.43 mmol) of sodium hydride and 0.04 ml (0.43 mmol) of 2-bromoethyl methyl ether were added and stirred at room temperature for 12 hours. Water was added and extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed once with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by filtration and concentration was purified by column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 5/1) to give 4- (4-iodophenyl) -4- (2-methoxyethoxy) -tetrahydro-2H. -108 mg (86%) of pyran were obtained.
MS (ESI) m / z 363 (M + H) ⁺

参考例５６
２−（４−ヨードフェノキシ）エタノール

アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム６０ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍｌ）懸濁液に、４−ヨードフェノール１１０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を滴下し、室温で３０分間撹拌した。この反応液に、２−ブロモエタノール０．０３５ｍｌ（０．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間、６０℃で１時間、９０℃で６時間撹拌した。室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、２−（４−ヨードフェノキシ）エタノールを４３ｍｇ（３３％）得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６５（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 56
2- (4-Iodophenoxy) ethanol

Under an argon atmosphere, a solution of sodium hydride 60 mg (1.5 mmol) in anhydrous DMF (2 ml) was added dropwise with a solution of 4-iodophenol 110 mg (0.50 mmol) in anhydrous DMF (2 ml) and stirred at room temperature for 30 minutes. did. To this reaction solution, 0.035 ml (0.50 mmol) of 2-bromoethanol was added, followed by stirring at room temperature for 1 hour, at 60 ° C. for 1 hour, and at 90 ° C. for 6 hours. After cooling to room temperature, water was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by filtration and concentration was purified by column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 3/1) to obtain 43 mg (33%) of 2- (4-iodophenoxy) ethanol.
MS (ESI) m / z 265 (M + H) ⁺

参考例５７
１−ヨード−４−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン

アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム４２ｍｇ（１．１０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４ｍｌ）懸濁液を０℃に冷却し、４−ヨードフェノール１５４ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を滴下し、室温で３０分間撹拌した。１−ブロモ−２−メトキシエタン０．１０４ｍｌ（１．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間、６０℃で３時間撹拌した。室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、１−ヨード−４−（２−メトキシエトキシ）ベンゼンを１９９ｍｇ（９９％）得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ３．４２（３Ｈ，ｓ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），６．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７９（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 57
1-iodo-4- (2-methoxyethoxy) benzene

Under an argon atmosphere, a suspension of sodium hydride 42 mg (1.10 mmol) in anhydrous DMF (4 ml) was cooled to 0 ° C., and a solution of 4-iodophenol 154 mg (0.70 mmol) in anhydrous DMF (2 ml) was added dropwise. Stir at room temperature for 30 minutes. 0.104 ml (1.10 mmol) of 1-bromo-2-methoxyethane was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours and at 60 ° C. for 3 hours. After cooling to room temperature, water was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by filtration and concentration was purified by column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 5/1) to obtain 199 mg (99%) of 1-iodo-4- (2-methoxyethoxy) benzene. .
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 3.42 (3H, s), 3.71 (2H, t, J = 4.6 Hz), 4.05 (2H, t, J = 4.6 Hz), 6 .68 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.8 Hz)
MS (ESI) m / z 279 (M + H) ⁺

参考例５８
３−（４−ヨードフェノキシ）プロパン−１−オール

アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム９０ｍｇ（２．２５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍｌ）懸濁液を０℃に冷却し、４−ヨードフェノール３３０ｍｇ（１．５０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４ｍｌ）溶液を滴下して３０分間撹拌した。この反応液に、（３−ブロモプロポキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン０．３５ｍｌ（１．５１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間撹拌した。この反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮および乾燥して得られた残渣をＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解し、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（１規定ＴＨＦ溶液）１．８ｍｌ（１．８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、３−（４−ヨードフェノキシ）プロパン−１−オール３２０ｍｇ（７７％）得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７９（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 58
3- (4-Iodophenoxy) propan-1-ol

Under an argon atmosphere, a suspension of sodium hydride 90 mg (2.25 mmol) in anhydrous DMF (3 ml) was cooled to 0 ° C., and 4-iodophenol 330 mg (1.50 mmol) in anhydrous DMF (4 ml) was added dropwise. Stir for 30 minutes. To this reaction solution, 0.35-ml (1.51 mmol) of (3-bromopropoxy) -tert-butyldimethylsilane was added and stirred at room temperature for 20 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by filtration, concentration and drying was dissolved in THF (15 ml), added with 1.8 ml (1.80 mmol) of tetra-n-butylammonium fluoride (1N THF solution), and stirred at room temperature for 2 hours. did. Saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by filtration and concentration was purified by column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 5/1) to obtain 320 mg (77%) of 3- (4-iodophenoxy) propan-1-ol. .
MS (ESI) m / z 279 (M + H) ⁺

参考例５９
２−（４−ヨードフェノキシ）エチル−４−メチルベンゼンスルホネート

アルゴン雰囲気下、２−（４−ヨードフェノキシ）エタノール１．６３ｇ（６．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍｌ）溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド１．７７ｇ（９．２９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２．６１ｍｌ（１８．６ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン７６ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。この反応液に、１規定塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１→５／１）で精製し、２−（４−ヨードフェノキシ）エチル−４−メチルベンゼンスルホネートを２．５９ｇ得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１９（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 59
2- (4-Iodophenoxy) ethyl-4-methylbenzenesulfonate

Under an argon atmosphere, a solution of 1.63 g (6.19 mmol) of 2- (4-iodophenoxy) ethanol in dichloromethane (60 ml) was added to 1.77 g (9.29 mmol) of p-toluenesulfonyl chloride and 2.61 ml (18.18 ml) of triethylamine. 6 mmol) and 76 mg (0.62 mmol) of 4-dimethylaminopyridine were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. To this reaction solution was added 1N aqueous hydrochloric acid solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by filtration and concentration was purified by column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 20/1 → 5/1) to give 2- (4-iodophenoxy) ethyl-4-methylbenzenesulfonate. 2.59 g was obtained.
MS (ESI) m / z 419 (M + H) ⁺

参考例６０
１−（２−ｓｅｃ−ブトキシエトキシ）−４−ヨードベンゼン

アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム８０ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍｌ）懸濁液に、ｓｅｃ−ブタノール０．１１ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。この反応液に、２−（４−ヨードフェノキシ）エチル−４−メチルベンゼンスルホネート４１８ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、１−（２−ｓｅｃ−ブトキシエトキシ）−４−ヨードベンゼンを４９ｍｇ（１５％）得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２１（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 60
1- (2-sec-butoxyethoxy) -4-iodobenzene

Under an argon atmosphere, 0.11 ml (1.2 mmol) of sec-butanol was added to a suspension of 80 mg (2.0 mmol) of sodium hydride in anhydrous DMF (5 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. To this reaction solution, 418 mg (1.0 mmol) of 2- (4-iodophenoxy) ethyl-4-methylbenzenesulfonate was added and stirred at room temperature for 3 hours. Saturated brine was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by filtration and concentration was purified by column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 10/1), and 49 mg (15% of 1- (2-sec-butoxyethoxy) -4-iodobenzene was obtained. )Obtained.
MS (ESI) m / z 321 (M + H) ⁺

参考例６１
１−ヨード−４−（（２−メトキシエトキシ）メチル）ベンゼン

アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム８０．８ｍｇ（２．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍｌ）懸濁液に、２−メトキシエタノール０．１６ｍｌ（２．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。この反応液に、４−ヨードベンジルブロミド６００ｍｇ（２．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍｌ）溶液を滴下し、室温で１２時間撹拌した。水を加え、エーテルで２回抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン／酢酸エチル＝１０／１→５／１）で精製し、１−ヨード−４−（（２−メトキシエトキシ）メチル）ベンゼン５３３．３ｍｇ（９０％）得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９３（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 61
1-iodo-4-((2-methoxyethoxy) methyl) benzene

Under an argon atmosphere, 0.16 ml (2.02 mmol) of 2-methoxyethanol was added to a suspension of 80.8 mg (2.02 mmol) of sodium hydride in THF (8 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. To this reaction solution, a solution of 4-iodobenzyl bromide 600 mg (2.02 mmol) in THF (6 ml) was added dropwise and stirred at room temperature for 12 hours. Water was added and extracted twice with ether. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by filtration and concentration was purified by column chromatography (silica gel: cyclohexane / ethyl acetate = 10/1 → 5/1) to give 1-iodo-4-((2-methoxyethoxy) methyl) benzene 533. .3 mg (90%) was obtained.
MS (ESI) m / z 293 (M + H) ⁺

参考例６２
１−（４−ヨードフェニル）エタノール

アルゴン雰囲気下、４−ヨードアセトフェノン２．３６ｇ（９．６０ｍｍｏｌ）のメタノール（３９ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム７２７ｍｇ（１９．２ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温して２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、１−（４−ヨードフェニル）エタノールを２．２８ｇ（９６％）得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４９（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 62
1- (4-Iodophenyl) ethanol

Under an argon atmosphere, a solution of 2.36 g (9.60 mmol) of 4-iodoacetophenone in methanol (39 ml) was cooled to 0 ° C., 727 mg (19.2 mmol) of sodium borohydride was added, and the temperature was raised to room temperature for 2 hours. Stir. Saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by filtration and concentration was purified by column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 5/1) to obtain 2.28 g (96%) of 1- (4-iodophenyl) ethanol.
MS (ESI) m / z 249 (M + H) ⁺

参考例６３
１−ヨード−４−（１−（２−メトキシエトキシ）エチル）ベンゼン

アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム６０ｍｇ（１．５０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、１−（４−ヨードフェニル）エタノール２４８ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）および２−ブロモエチルメチルエーテル０．１０ｍｌ（１．０６ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温して１２時間撹拌した。この反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、１−ヨード−４−（１−（２−メトキシエトキシ）エチル）ベンゼンを１１０ｍｇ（３６％）得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０７（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 63
1-iodo-4- (1- (2-methoxyethoxy) ethyl) benzene

Under an argon atmosphere, a solution of sodium hydride 60 mg (1.50 mmol) in anhydrous DMF (4 ml) was cooled to 0 ° C., and 1- (4-iodophenyl) ethanol 248 mg (1.00 mmol) and 2-bromoethyl methyl ether 0 10 ml (1.06 mmol) was added, and the mixture was warmed to room temperature and stirred for 12 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by filtration and concentration was purified by column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 5/1), and 110 mg of 1-iodo-4- (1- (2-methoxyethoxy) ethyl) benzene was obtained. (36%) obtained.
MS (ESI) m / z 307 (M + H) ⁺

参考例６４
１−ヨード−４−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）ベンゼン

アルゴン雰囲気下、４−ヨードフェノール２２０ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）、１−メトキシ−２−プロパノール０．０９８ｍｌ（１．００ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン３９３ｍｇ（１．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート０．２９５ｍｌ（１．５０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１８時間撹拌した。この反応液に１規定塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣を、ヘキサンで洗浄した後乾燥して、１−ヨード−４−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）ベンゼン２５７ｍｇ（８８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９３（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 64
1-iodo-4- (1-methoxypropan-2-yloxy) benzene

Under an argon atmosphere, a solution of 220 mg (1.00 mmol) of 4-iodophenol, 0.098 ml (1.00 mmol) of 1-methoxy-2-propanol and 393 mg (1.50 mmol) of triphenylphosphine in THF (10 ml) was brought to 0 ° C. After cooling, 0.295 ml (1.50 mmol) of diisopropyl azodicarboxylate was added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 18 hours. To this reaction solution was added 1N aqueous hydrochloric acid solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by filtration and concentration was washed with hexane and dried to obtain 257 mg (88%) of 1-iodo-4- (1-methoxypropan-2-yloxy) benzene.
MS (ESI) m / z 293 (M + H) ⁺

参考例６５
１−ヨード−４−（１−メトキシブタン−２−イルオキシ）ベンゼン

参考例６４と同様にして、４−ヨードフェノール２２０ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−２−ブタノール０．１１５ｍｌ（１．００ｍｍｏｌ）を反応させ、１−ヨード−４−（１−メトキシブタン−２−イルオキシ）ベンゼン２５１ｍｇ（８２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０７（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 65
1-iodo-4- (1-methoxybutan-2-yloxy) benzene

In the same manner as in Reference Example 64, 4-iodophenol (220 mg, 1.00 mmol) was reacted with 1-methoxy-2-butanol (0.115 ml, 1.00 mmol) to give 1-iodo-4- (1-methoxybutane- There were obtained 251 mg (82%) of 2-yloxy) benzene.
MS (ESI) m / z 307 (M + H) ⁺

参考例６６
２−（４−ヨードフェニル）プロパン−２−オール

アルゴン雰囲気下、４’−ヨードアセトフェノン４９２ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、メチルマグネシウムブロミド（３規定エーテル溶液）１．００ｍｌ（３．００ｍｍｏｌ）を滴下して、０℃で１時間撹拌した。１０％酢酸溶液を加え、エーテルで２回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製し、２−（４−ヨードフェニル）プロパン−２−オールを３８８ｍｇ（７４％）得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６３（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 66
2- (4-Iodophenyl) propan-2-ol

Under an argon atmosphere, a solution of 492 mg (2.00 mmol) of 4′-iodoacetophenone in anhydrous THF (10 ml) was cooled to 0 ° C., and 1.00 ml (3.00 mmol) of methylmagnesium bromide (3N ether solution) was added dropwise. And stirred at 0 ° C. for 1 hour. 10% acetic acid solution was added and extracted twice with ether. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by filtration and concentration was purified by column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 6/1) to obtain 388 mg (74%) of 2- (4-iodophenyl) propan-2-ol. .
MS (ESI) m / z 263 (M + H) ⁺

参考例６７
１−ヨード−４−（２−（２−メトキシエトキシ）プロパン−２−イル）ベンゼン

アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム３６ｍｇ（０．９０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍｌ）懸濁液に、２−（４−ヨードフェニル）プロパン−２−オール１５５ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）および２−ブロモエチルメチルエーテル０．０６ｍｌ（０．６４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間、７０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、水素化ナトリウム１８ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）および２−ブロモエチルメチルエーテル０．０３ｍｌ（０．３２ｍｍｏｌ）を追加し、１００℃で３時間撹拌した。室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝８／１）で精製し、１−ヨード−４−（２−（２−メトキシエトキシ）プロパン−２−イル）ベンゼン３５ｍｇ（１９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２１（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 67
1-iodo-4- (2- (2-methoxyethoxy) propan-2-yl) benzene

Under an argon atmosphere, a suspension of 36 mg (0.90 mmol) of sodium hydride in anhydrous DMF (2 ml) was added to 155 mg (0.59 mmol) of 2- (4-iodophenyl) propan-2-ol and 2-bromoethyl methyl ether. 0.06 ml (0.64 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours and at 70 ° C. for 2 hours. After cooling to room temperature, 18 mg (0.45 mmol) of sodium hydride and 0.03 ml (0.32 mmol) of 2-bromoethyl methyl ether were added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 3 hours. After cooling to room temperature, water was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by filtration and concentration was purified by column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 8/1) to give 1-iodo-4- (2- (2-methoxyethoxy) propan-2-yl. ) 35 mg (19%) of benzene were obtained.
MS (ESI) m / z 321 (M + H) ⁺

参考例６８
１−（４−ブロモフェニル）プロパン−１−オール

アルゴン雰囲気下、４’−ブロモプロピオフェノン１．０７ｇ（５．０ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム３７８ｍｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、１−（４−ブロモフェニル）プロパン−１−オールを１．０７ｇ（１００％）得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１５（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 68
1- (4-Bromophenyl) propan-1-ol

Under argon atmosphere, a solution of 1.07 g (5.0 mmol) of 4′-bromopropiophenone in methanol (20 ml) was cooled to 0 ° C., 378 mg (10.0 mmol) of sodium borohydride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. did. Saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by filtration and concentration was purified by column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 10/1), and 1.07 g (100% of 1- (4-bromophenyl) propan-1-ol was obtained. )Obtained.
MS (ESI) m / z 215 (M + H) ⁺

参考例６９
１−ブロモ−４−（１−（２−メトキシエトキシ）プロピル）ベンゼン

アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム１３７ｍｇ（３．４３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍｌ）懸濁液に、１−（４−ブロモフェニル）プロパン−１−オール４９０ｍｇ（２．２８ｍｍｏｌ）および２−ブロモエチルメチルエーテル０．２２ｍｌ（２．３４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝８／１）で精製し、１−ブロモ−４−（１−（２−メトキシエトキシ）プロピル）ベンゼンを２６９ｍｇ（４３％）得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ₃）：δ ０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．５８−１．６９（１Ｈ，ｍ），１．７６−１．９０（１Ｈ，ｍ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．３８−３．５４（４Ｈ，ｍ），４．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７３（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 69
1-Bromo-4- (1- (2-methoxyethoxy) propyl) benzene

Under an argon atmosphere, a suspension of 137 mg (3.43 mmol) of sodium hydride in anhydrous DMF (3 ml) was charged with 490 mg (2.28 mmol) of 1- (4-bromophenyl) propan-1-ol and 2-bromoethyl methyl ether. 0.22 ml (2.34 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. Saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by filtration and concentration was purified by column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 8/1), and 269 mg of 1-bromo-4- (1- (2-methoxyethoxy) propyl) benzene ( 43%).
¹ H-NMR (CDCL ₃ ): δ 0.86 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.58-1.69 (1H, m), 1.76-1.90 (1H, m) , 3.36 (3H, s), 3.38-3.54 (4H, m), 4.12 (1H, t, J = 6.6 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8. 3 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.1 Hz)
MS (ESI) m / z 273 (M + H) ⁺

参考例７０
２−（４−ブロモフェニル）酢酸メチルエステル

４−ブロモ安息香酸１．５８ｇ（６．９８ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、塩化チオニル０．８０ｍｌ（１１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。この反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を少量ずつ加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮、乾燥して２−（４−ブロモフェニル）酢酸メチルエステルを１．６０ｇ（１００％）得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２９（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 70
2- (4-Bromophenyl) acetic acid methyl ester

A solution of 1.58 g (6.98 mmol) of 4-bromobenzoic acid in methanol (15 ml) was cooled to 0 ° C., 0.80 ml (11.0 mmol) of thionyl chloride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. To this reaction solution, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added little by little, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. Filtration, concentration and drying gave 1.60 g (100%) of 2- (4-bromophenyl) acetic acid methyl ester.
MS (ESI) m / z 229 (M + H) ⁺

参考例７１
２−（４−ブロモフェニル）２―メチルプロピオン酸メチルエステル

アルゴン雰囲気下、２−（４−ブロモフェニル）酢酸メチルエステル５９６ｍｇ（２．６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１３ｍｌ）懸濁液に、水素化ナトリウム１５６ｍｇ（３．９ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル０．２４ｍｌ（３．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。この反応液に、水素化ナトリウム１５６ｍｇ（３．９ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル０．２４ｍｌ（３．９ｍｍｏｌ）を追加し、室温で１２時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、２−（４−ブロモフェニル）２―メチルプロピオン酸メチルエステルを４４５ｍｇ（６７％）得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ₃）：δ １．５６（６Ｈ，ｓ），３．６５（３Ｈ，ｓ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５７（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 71
2- (4-Bromophenyl) -2-methylpropionic acid methyl ester

Under an argon atmosphere, a suspension of 596 mg (2.6 mmol) of 2- (4-bromophenyl) acetic acid methyl ester in anhydrous DMF (13 ml) was charged with 156 mg (3.9 mmol) of sodium hydride and 0.24 ml of methyl iodide (3 0.9 mmol) and stirred at room temperature for 1 hour. To this reaction solution, 156 mg (3.9 mmol) of sodium hydride and 0.24 ml (3.9 mmol) of methyl iodide were added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. Water was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by filtration and concentration was purified by column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 10/1), and 445 mg (67%) of 2- (4-bromophenyl) -2-methylpropionic acid methyl ester was obtained. )Obtained.
¹ H-NMR (CDCL ₃ ): δ 1.56 (6H, s), 3.65 (3H, s), 7.21 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.44 (2H, d , J = 8.8 Hz)
MS (ESI) m / z 257 (M + H) ⁺

参考例７２
２―（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン−１−オール

アルゴン雰囲気下、２−（４−ブロモフェニル）２―メチルプロピオン酸メチルエステル２２０ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３．５ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、水素化ホウ素リチウム３８ｍｇ（１．７４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮および乾燥して、２―（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン−１−オールを１８５ｍｇ（９４％）得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ₃）：δ １．３２（６Ｈ，ｓ），３．６０（２Ｈ，ｓ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２９（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 72
2- (4-Bromophenyl) -2-methylpropan-1-ol

Under an argon atmosphere, a solution of 220 mg (0.86 mmol) of 2- (4-bromophenyl) -2-methylpropionic acid methyl ester in anhydrous THF (3.5 ml) was cooled to 0 ° C., and 38 mg (1.74 mmol) of lithium borohydride. ) And stirred at room temperature for 12 hours. Saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. Filtration, concentration and drying gave 185 mg (94%) of 2- (4-bromophenyl) -2-methylpropan-1-ol.
¹ H-NMR (CDCL ₃ ): δ 1.32 (6H, s), 3.60 (2H, s), 7.26 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.46 (2H, d , J = 8.8 Hz)
MS (ESI) m / z 229 (M + H) ⁺

参考例７３
１−ブロモ−４−（１−（メトキシメトキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）ベンゼン

アルゴン雰囲気下、２―（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン−１−オール１８５ｍｇ（０．８１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム４８ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間撹拌した。この反応液にクロロメチルメチルエーテル０．０９ｍｌ（１．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン→ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、１−ブロモ−４−（１−（メトキシメトキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）ベンゼンを１２１ｍｇ（５５％）得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ₃）：δ １．３３（６Ｈ，ｓ），３．２４（２Ｈ，ｓ），３．５３（２Ｈ，ｓ），４．５５（３Ｈ，ｓ），７．２７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７３（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 73
1-Bromo-4- (1- (methoxymethoxy) -2-methylpropan-2-yl) benzene

Under an argon atmosphere, a solution of 185 mg (0.81 mmol) of 2- (4-bromophenyl) -2-methylpropan-1-ol in anhydrous DMF (1 ml) was cooled to 0 ° C., and 48 mg (1.2 mmol) of sodium hydride And stirred at 0 ° C. for 30 minutes. To this reaction solution, 0.09 ml (1.18 mmol) of chloromethyl methyl ether was added and stirred at room temperature for 3 hours. Water was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by filtration and concentration was purified by column chromatography (silica gel: hexane → hexane / ethyl acetate = 10/1) to give 1-bromo-4- (1- (methoxymethoxy) -2-methylpropane. There were obtained 121 mg (55%) of -2-yl) benzene.
¹ H-NMR (CDCL ₃ ): δ 1.33 (6H, s), 3.24 (2H, s), 3.53 (2H, s), 4.55 (3H, s), 7.27 ( 2H, dt, J = 7.6 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.3 Hz)
MS (ESI) m / z 273 (M + H) ⁺

参考例７４
１−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸メチルエステル

アルゴン雰囲気下、２−（４−ブロモフェニル）酢酸メチルエステル１．１５ｇ（５．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２５ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム３００ｍｇ（７．５ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン０．６５ｍｌ（７．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。この反応液に、水素化ナトリウム３００ｍｇ（７．５ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン０．６５ｍｌ（７．５ｍｍｏｌ）を追加し、室温で１時間撹拌した。飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン→ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、１−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸メチルエステル４４２ｍｇ（３５％）得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ₃）：δ １．１５−１．１６（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．６１（２Ｈ，ｍ），３．６３（３Ｈ，ｓ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５５（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 74
1- (4-Bromophenyl) cyclopropanecarboxylic acid methyl ester

Under an argon atmosphere, a solution of 1.15 g (5.0 mmol) of 2- (4-bromophenyl) acetic acid methyl ester in anhydrous DMF (25 ml) was cooled to 0 ° C., and 300 mg (7.5 mmol) of sodium hydride and 1,2 -0.65 ml (7.5 mmol) of dibromoethane was added and stirred at room temperature for 1 hour. To this reaction solution, 300 mg (7.5 mmol) of sodium hydride and 0.65 ml (7.5 mmol) of 1,2-dibromoethane were added and stirred at room temperature for 1 hour. Saturated brine was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by filtration and concentration was purified by column chromatography (silica gel: hexane → hexane / ethyl acetate = 10/1) to give 442 mg (35% of 1- (4-bromophenyl) cyclopropanecarboxylic acid methyl ester. )Obtained.
¹ H-NMR (CDCL ₃ ): δ 1.15-1.16 (2H, m), 1.60-1.61 (2H, m), 3.63 (3H, s), 7.21 (2H , D, J = 8.5 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.3 Hz)
MS (ESI) m / z 255 (M + H) ⁺

参考例７５
（１−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル）メタノール

アルゴン雰囲気下、１−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸メチルエステル４３８ｍｇ（１．７２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（９．４ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０規定ヘキサン溶液）９．４ｍｌ（９．４ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間撹拌した。メタノール２．３ｍｌおよび１規定塩酸水溶液９．４ｍｌを加え、エーテルで４回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮及び乾燥して、（１−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル）メタノールを３９０ｍｇ（１００％）得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ₃）：δ ０．８６（４Ｈ，ｓ），１．４５（１Ｈ，ｓ），３．６４（２Ｈ，ｓ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２７（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 75
(1- (4-Bromophenyl) cyclopropyl) methanol

Under an argon atmosphere, a solution of 438 mg (1.72 mmol) of 1- (4-bromophenyl) cyclopropanecarboxylic acid methyl ester in anhydrous THF (9.4 ml) was cooled to 0 ° C., and diisobutylaluminum hydride (1.0 N hexane) was cooled. Solution) 9.4 ml (9.4 mmol) was added and stirred at 0 ° C. for 30 minutes. Methanol 2.3 ml and 1N aqueous hydrochloric acid solution 9.4 ml were added, and the mixture was extracted 4 times with ether. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. Filtration, concentration and drying gave 390 mg (100%) of (1- (4-bromophenyl) cyclopropyl) methanol.
¹ H-NMR (CDCL ₃ ): δ 0.86 (4H, s), 1.45 (1H, s), 3.64 (2H, s), 7.23 (2H, d, J = 8.5 Hz) ), 7.43 (2H, d, J = 8.3 Hz)
MS (ESI) m / z 227 (M + H) ⁺

参考例７６
１−ブロモ−４−（１−（（メトキシメトキシ）メチル）シクロプロピル）ベンゼン

参考例７３と同様にして、（１−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル）メタノール１７８ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）とクロロメチルメチルエーテル０．０９ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）を反応させ、１−ブロモ−４−（１−（（メトキシメトキシ）メチル）シクロプロピル）ベンゼンを１７０ｍｇ（９０％）得た。精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン→ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１→５／１）を用いた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ₃）：δ ０．８８−０．８９（４Ｈ，ｍ），３．２４（３Ｈ，ｓ），３．６０（２Ｈ，ｓ），４．５６（２Ｈ，ｓ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７１（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 76
1-Bromo-4- (1-((methoxymethoxy) methyl) cyclopropyl) benzene

In the same manner as in Reference Example 73, 178 mg (0.78 mmol) of (1- (4-bromophenyl) cyclopropyl) methanol and 0.09 ml (1.2 mmol) of chloromethyl methyl ether were reacted to give 1-bromo-4- 170 mg (90%) of (1-((methoxymethoxy) methyl) cyclopropyl) benzene was obtained. For purification, column chromatography (silica gel: hexane → hexane / ethyl acetate = 10/1 → 5/1) was used.
¹ H-NMR (CDCL ₃ ): δ 0.88-0.89 (4H, m), 3.24 (3H, s), 3.60 (2H, s), 4.56 (2H, s), 7.23 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.3 Hz)
MS (ESI) m / z 271 (M + H) ⁺

参考例７７
（３−（１−（４−ブロモフェニル）プロポキシ）プロポキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン

アルゴン雰囲気下、１−（４−ブロモフェニル）プロパン−１−オールの無水ＤＭＦ（１．５ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム９０ｍｇ（２．２５ｍｍｏｌ）および（３−ブロモプロポキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン０．３５ｍｌ（１．５１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、（３−（１−（４−ブロモフェニル）プロポキシ）プロポキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランを３７３ｍｇ（６４％）得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８７（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 77
(3- (1- (4-Bromophenyl) propoxy) propoxy) (tert-butyl) dimethylsilane

Under an argon atmosphere, a solution of 1- (4-bromophenyl) propan-1-ol in anhydrous DMF (1.5 ml) was charged with 90 mg (2.25 mmol) of sodium hydride and (3-bromopropoxy) -tert-butyldimethylsilane. 0.35 ml (1.51 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. Water was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by filtration and concentration was purified by column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 5/1) to give (3- (1- (4-bromophenyl) propoxy) propoxy) (tert-butyl). 373 mg (64%) of dimethylsilane was obtained.
MS (ESI) m / z 387 (M + H) ⁺

参考例７８
３−（１−（４−ブロモフェニル）プロポキシ）プロパン−１−オール

（３−（１−（４−ブロモフェニル）プロポキシ）プロポキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン３７３ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（１規定ＴＨＦ溶液）１．５０ｍｌ（１．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１→３／１）で精製し、３−（１−（４−ブロモフェニル）プロポキシ）プロパン−１−オールを２０８ｍｇ（８０％）得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７３（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 78
3- (1- (4-Bromophenyl) propoxy) propan-1-ol

(3- (1- (4-Bromophenyl) propoxy) propoxy) (tert-butyl) dimethylsilane 373 mg (0.96 mmol) in THF (10 ml) was added to tetra-n-butylammonium fluoride (1N THF solution). ) 1.50 ml (1.50 mmol) was added and stirred at room temperature for 1 hour. Saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by filtration and concentration was purified by column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 5/1 → 3/1) to give 3- (1- (4-bromophenyl) propoxy) propane-1 -208 mg (80%) of ol were obtained.
MS (ESI) m / z 273 (M + H) ⁺

参考例７９
１−ブロモ−４−（１−（３−メトキシプロポキシ）プロピル）ベンゼン

アルゴン雰囲気下、３−（１−（４−ブロモフェニル）プロポキシ）プロパン−１−オール２０３ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム４５ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間撹拌した。この反応液にヨウ化メチル０．０７ｍｌ（１．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、１−ブロモ−４−（１−（３−メトキシプロポキシ）プロピル）ベンゼンを１７３ｍｇ（８１％）得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ₃）：δ ０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．５５−１．８４（４Ｈ，ｍ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．３１−３．５０（４Ｈ，ｍ），４．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８７（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 79
1-Bromo-4- (1- (3-methoxypropoxy) propyl) benzene

Under an argon atmosphere, a solution of 203 mg (0.74 mmol) of 3- (1- (4-bromophenyl) propoxy) propan-1-ol in anhydrous DMF (2 ml) was cooled to 0 ° C., and 45 mg (1.13 mmol) of sodium hydride. ) And stirred at 0 ° C for 30 minutes. To this reaction solution, 0.07 ml (1.12 mmol) of methyl iodide was added and stirred at room temperature for 3 hours. Water was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by filtration and concentration was purified by column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 10/1), and 173 mg of 1-bromo-4- (1- (3-methoxypropoxy) propyl) benzene was obtained. (81%) obtained.
¹ H-NMR (CDCL ₃ ): δ 0.87 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.55-1.84 (4H, m), 3.31 (3H, s), 3.31 −3.50 (4H, m), 4.06 (1H, t, J = 6.6 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.46 (2H, d, J = (8.3Hz)
MS (ESI) m / z 287 (M + H) ⁺

参考例８０
２−（（４−ヨードフェニル）（２−メトキシエトキシ）メチル）ピリジン

アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム８４ｍｇ（２．１０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍｌ）懸濁液に、（４−ヨードフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノール２６１ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。続いて、２−ブロモエチルメチルエーテル０．１２ｍｌ（１．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。この反応液に、水素化ナトリウム８４ｍｇ（２．１０ｍｍｏｌ）および２−ブロモエチルメチルエーテル０．１２ｍｌ（１．２６ｍｍｏｌ）を追加し、室温で１時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水で３回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝６／１→２／１）で精製し、２−（（４−ヨードフェニル）（２−メトキシエトキシ）メチル）ピリジンを１８２ｍｇ（５９％）得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７０（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 80
2-((4-Iodophenyl) (2-methoxyethoxy) methyl) pyridine

Under an argon atmosphere, 261 mg (0.84 mmol) of (4-iodophenyl) (pyridin-2-yl) methanol was added to a suspension of 84 mg (2.10 mmol) of sodium hydride in anhydrous DMF (5 ml). Stir for hours. Subsequently, 0.12 ml (1.26 mmol) of 2-bromoethyl methyl ether was added and stirred at room temperature for 1 hour. To this reaction solution, 84 mg (2.10 mmol) of sodium hydride and 0.12 ml (1.26 mmol) of 2-bromoethyl methyl ether were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water was added and extracted three times with ethyl acetate. The organic layer was washed 3 times with water and once with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by filtration and concentration was purified by column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 6/1 → 2/1) to give 2-((4-iodophenyl) (2-methoxyethoxy) methyl. ) 182 mg (59%) of pyridine was obtained.
MS (ESI) m / z 370 (M + H) ⁺

参考例８１
１−（４−ヨードフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール

４−ヨードフェニルヒドラジン１８３ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）、アセチルアセトン０．０８０ｍｌ（０．７８ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍｌ）溶液を、加熱還流下２時間撹拌した。室温に冷却し、酢酸エチルを加え、水で３回洗浄した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで２回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、１−（４−ヨードフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールを２２６ｍｇ（９７％）得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ２．２８（３Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），６．００（１Ｈ，ｓ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９９（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 81
1- (4-Iodophenyl) -3,5-dimethyl-1H-pyrazole

A solution of 183 mg (0.78 mmol) of 4-iodophenylhydrazine and 0.080 ml (0.78 mmol) of acetylacetone in acetic acid (5 ml) was stirred with heating under reflux for 2 hours. After cooling to room temperature, ethyl acetate was added and washed with water three times. The organic layer was washed twice with saturated sodium bicarbonate and once with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by filtration and concentration was purified by column chromatography (silica gel: cyclohexane → cyclohexane / ethyl acetate = 10/1) to give 1- (4-iodophenyl) -3,5-dimethyl-1H-pyrazole. Of 226 mg (97%).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 2.28 (3H, s), 2.30 (3H, s), 6.00 (1H, s), 7.19 (2H, d, J = 6.6 Hz) ), 7.76 (2H, d, J = 6.6 Hz)
MS (ESI) m / z 299 (M + H) ⁺

参考例８２
１−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピラゾール

アルゴン雰囲気下、１，４−ジヨードベンゼン１．５５ｇ（４．７０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム２．５０ｇ（９．４０ｍｍｏｌ）、ピラゾール３２０ｍｇ（４．７０ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅４５ｍｇ（０．２３５ｍｍｏｌ）のジオキサン（４０ｍｌ）懸濁液に、１，２−シクロヘキサンジアミン０．０５８ｍｌ（０．４７ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で１０時間撹拌した。室温に冷却し、酢酸エチルを加え、１規定塩酸水溶液で１回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製し、１−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピラゾールを５４６ｍｇ（４３％）得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ６．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７１（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 82
1- (4-Iodophenyl) -1H-pyrazole

Under an argon atmosphere, 1.55-g (4.70 mmol) of 1,4-diiodobenzene, 2.50 g (9.40 mmol) of potassium phosphate, 320 mg (4.70 mmol) of pyrazole and 45 mg (0.235 mmol) of copper iodide To a dioxane (40 ml) suspension, 0.058 ml (0.47 mmol) of 1,2-cyclohexanediamine was added and stirred at 110 ° C. for 10 hours. After cooling to room temperature, ethyl acetate was added, washed once with 1N aqueous hydrochloric acid solution, once with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by filtration and concentration was purified by column chromatography (silica gel: cyclohexane → cyclohexane / ethyl acetate = 6/1) to obtain 546 mg (43%) of 1- (4-iodophenyl) -1H-pyrazole. It was.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 6.48 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.47 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.73 (1H, s), 7 .77 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.4 Hz)
MS (ESI) m / z 271 (M + H) ⁺

参考例８３
１−（４−ブロモフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル

４−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩４４７ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）およびエチルジアセトアセテート０．３２ｍｌ（２．０５ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍｌ）溶液に、濃塩酸０．６ｍｌを加え、加熱還流下２０時間撹拌した。室温に冷却し、酢酸エチルを加え、水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝６／１→４／１→２／１→１／１）で精製し、１−（４−ブロモフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルを１６１ｍｇ（２５％）得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２３（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 83
1- (4-Bromophenyl) -3,5-dimethyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester

To a solution of 447 mg (2.00 mmol) of 4-bromophenylhydrazine hydrochloride and 0.32 ml (2.05 mmol) of ethyl diacetoacetate in ethanol (30 ml) was added 0.6 ml of concentrated hydrochloric acid, and the mixture was stirred with heating under reflux for 20 hours. After cooling to room temperature, ethyl acetate was added, washed twice with water and once with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by filtration and concentration was purified by column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 6/1 → 4/1 → 2/1 → 1/1) to give 1- (4-bromophenyl) 161 mg (25%) of -3,5-dimethyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester was obtained.
MS (ESI) m / z 323 (M + H) ⁺

参考例８４
（１−（４−ブロモフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール

アルゴン雰囲気下、１−（４−ブロモフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル６００ｍｇ（１．８６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０規定ヘキサン溶液）１０．２ｍｌ（１０．２ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で３０分間撹拌した。メタノール２．５ｍｌ、１規定塩酸水溶液１０．２ｍｌを加え、酢酸エチルで６回抽出した。有機層を飽和炭酸カリウム水溶液および飽和食塩水で１回ずつ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、（１−（４−ブロモフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノールを９１ｍｇ（１７％）得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８１（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 84
(1- (4-Bromophenyl) -3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) methanol

Under an argon atmosphere, a solution of 600 mg (1.86 mmol) of 1- (4-bromophenyl) -3,5-dimethyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester in anhydrous THF (10 ml) was cooled to 0 ° C. and hydrogenated. Diisobutylaluminum chloride (1.0 N hexane solution) 10.2 ml (10.2 mmol) was added dropwise and stirred at 0 ° C. for 30 minutes. 2.5 ml of methanol and 10.2 ml of 1N hydrochloric acid aqueous solution were added, and extracted 6 times with ethyl acetate. The organic layer was washed once with a saturated aqueous potassium carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by filtration and concentration was purified by column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 3/1) to give (1- (4-bromophenyl) -3,5-dimethyl-1H-pyrazole-4. -Yl) 91 mg (17%) of methanol were obtained.
MS (ESI) m / z 281 (M + H) ⁺

参考例８５
１−（４−ブロモフェニル）−４−（メトキシメチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール

アルゴン雰囲気下、（１−（４−ブロモフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール１０５ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム２０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル０．０３ｍｌ（０．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、１−（４−ブロモフェニル）−４−（メトキシメチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールを９６ｍｇ（８７％）得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ₃）：δ ２．３０（３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），３．３８（３Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｓ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９５（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 85
1- (4-Bromophenyl) -4- (methoxymethyl) -3,5-dimethyl-1H-pyrazole

Under an argon atmosphere, a solution of 105 mg (0.37 mmol) of (1- (4-bromophenyl) -3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) methanol in anhydrous DMF (1 ml) was cooled to 0 ° C. and hydrogenated. 20 mg (0.50 mmol) of sodium chloride was added and stirred at 0 ° C. for 30 minutes. 0.03 ml (0.48 mmol) of methyl iodide was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Water was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by filtration and concentration was purified by column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 3/1) to give 1- (4-bromophenyl) -4- (methoxymethyl) -3,5- 96 mg (87%) of dimethyl-1H-pyrazole was obtained.
¹ H-NMR (CDCL ₃ ): δ 2.30 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.38 (3H, s), 4.31 (2H, s), 7.31 ( 2H, d, J = 8.8 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.8 Hz)
MS (ESI) m / z 295 (M + H) ⁺

参考例８６
１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルエステル

参考例８３と同様にして、４−ブロモフェニルヒドラジン１．５７ｇ（７．０ｍｍｏｌ）とエチル２，４−ジオキソペンタノエート１．１１ｇ（７．０ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルエステルを２１６ｍｇ（１０％）得た。精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝６／１→５／１→４／１）を用いた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ₃）：δ １．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３４（３Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．１Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｓ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０９（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 86
1- (4-Bromophenyl) -3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid ethyl ester

In the same manner as in Reference Example 83, 1.57 g (7.0 mmol) of 4-bromophenylhydrazine was reacted with 1.11 g (7.0 mmol) of ethyl 2,4-dioxopentanoate to give 1- (4-bromo 216 mg (10%) of phenyl) -3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid ethyl ester were obtained. For the purification, column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 6/1 → 5/1 → 4/1) was used.
¹ H-NMR (CDCL ₃ ): δ 1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.34 (3H, s), 4.41 (2H, dd, J = 14.2, 7. 1 Hz), 6.74 (1 H, s), 7.36 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.62 (2 H, d, J = 8.8 Hz)
MS (ESI) m / z 309 (M + H) ⁺

参考例８７
（１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール

アルゴン雰囲気下、１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルエステル２１５ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム（１規定ヘキサン溶液）３．８０ｍｌ（３．８０ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で３０分間撹拌した。メタノール（０．９５ｍｌ）および１規定塩酸水溶液（３．８ｍｌ）を加え、酢酸エチルで６回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１→１／１）で精製し、（１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノールを７６ｍｇ（４１％）得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ₃）：δ ２．３３（３Ｈ，ｓ），４．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．２１（１Ｈ，ｓ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６７（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 87
(1- (4-Bromophenyl) -3-methyl-1H-pyrazol-5-yl) methanol

Under an argon atmosphere, a solution of 215 mg (0.70 mmol) of 1- (4-bromophenyl) -3-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid ethyl ester in anhydrous THF (4 ml) was cooled to 0 ° C., and diisobutyl hydride was added. 3.80 ml (3.80 mmol) of aluminum (1N hexane solution) was added dropwise and stirred at 0 ° C. for 30 minutes. Methanol (0.95 ml) and 1N aqueous hydrochloric acid solution (3.8 ml) were added, and the mixture was extracted 6 times with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by filtration and concentration was purified by column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 4/1 → 1/1) to give (1- (4-bromophenyl) -3-methyl-1H-pyrazole There was obtained 76 mg (41%) of -5-yl) methanol.
¹ H-NMR (CDCL ₃ ): δ 2.33 (3H, s), 4.70 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.21 (1H, s), 7.33 (2H, d , J = 8.8 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.8 Hz)
MS (ESI) m / z 267 (M + H) ⁺

参考例８８
１−（４−ブロモフェニル）−５−（メトキシメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール

アルゴン雰囲気下、（１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール６８ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム１６ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル０．０２５ｍｌ（０．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、１−（４−ブロモフェニル）−５−（メトキシメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾールを６３ｍｇ（８８％）得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ₃）：δ ２．３３（３Ｈ，ｓ），３．４３（３Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ，ｓ），６．２４（１Ｈ，ｓ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８１（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 88
1- (4-Bromophenyl) -5- (methoxymethyl) -3-methyl-1H-pyrazole

Under an argon atmosphere, a solution of 68 mg (0.25 mmol) of (1- (4-bromophenyl) -3-methyl-1H-pyrazol-5-yl) methanol in anhydrous DMF (1 ml) was cooled to 0 ° C. and sodium hydride. 16 mg (0.40 mmol) was added and stirred at 0 ° C. for 30 minutes. 0.025 ml (0.40 mmol) of methyl iodide was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by filtration and concentration was purified by column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 4/1) to give 1- (4-bromophenyl) -5- (methoxymethyl) -3-methyl- 63 mg (88%) of 1H-pyrazole was obtained.
¹ H-NMR (CDCL ₃ ): δ 2.33 (3H, s), 3.43 (3H, s), 4.48 (2H, s), 6.24 (1H, s), 7.33 ( 2H, d, J = 8.8 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.8 Hz)
MS (ESI) m / z 281 (M + H) ⁺

参考例８９
１−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド

アルゴン雰囲気下、１−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピラゾール１．４０ｇ（５．２１ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ０．４０ｍｌ（５．２１ｍｍｏｌ）の混合物を９５℃に加熱し、オキシ塩化リン０．４９ｍｌ（５．２１ｍｍｏｌ）を滴下し、９５℃で１．５時間撹拌した。室温に冷却し、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にゆっくりと加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン／クロロホルム＝２／１→クロロホルム／酢酸エチル＝６／１）で精製し、１−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドを７６０ｍｇ（４９％）得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｓ），９．９７（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９９（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 89
1- (4-Iodophenyl) -1H-pyrazole-4-carbaldehyde

Under an argon atmosphere, a mixture of 1.40 g (5.21 mmol) of 1- (4-iodophenyl) -1H-pyrazole and 0.40 ml (5.21 mmol) of anhydrous DMF was heated to 95 ° C., and 0.49 ml of phosphorus oxychloride ( 5.21 mmol) was added dropwise, and the mixture was stirred at 95 ° C. for 1.5 hours. After cooling to room temperature, the reaction solution was slowly added to a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by filtration and concentration was purified by column chromatography (silica gel: cyclohexane / chloroform = 2/1 → chloroform / ethyl acetate = 6/1) to give 1- (4-iodophenyl) -1H-pyrazole. 760 mg (49%) of -4-carbaldehyde was obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 7.49 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.17 (1H, s), 8 .42 (1H, s), 9.97 (1H, s)
MS (ESI) m / z 299 (M + H) ⁺

参考例９０
（１−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール

アルゴン雰囲気下、１−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド３２４ｍｇ（１．０９ｍｍｏｌ）の、メタノール（４ｍｌ）およびＴＨＦ（４ｍｌ）混合溶液に、水素化ホウ素ナトリウム４９ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。この反応液を濃縮し、酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で１回ずつ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン／酢酸エチル＝８／２→２／１→１／１）で精製し、（１−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノールを２８１ｍｇ（８６％）得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ４．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０ｚ），７．９０（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０１（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 90
(1- (4-Iodophenyl) -1H-pyrazol-4-yl) methanol

Under an argon atmosphere, to a mixed solution of 324 mg (1.09 mmol) of 1- (4-iodophenyl) -1H-pyrazole-4-carbaldehyde in methanol (4 ml) and THF (4 ml), 49 mg of sodium borohydride (1. 30 mmol) was added and stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated, ethyl acetate was added, washed once with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by filtration and concentration was purified by column chromatography (silica gel: cyclohexane / ethyl acetate = 8/2 → 2/1 → 1/1), and (1- (4-iodophenyl) -1H— 281 mg (86%) of pyrazol-4-yl) methanol was obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 4.67 (2H, d, J = 4.9 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.71 (1H, s), 7 .76 (2H, d, J = 9.0z), 7.90 (1H, s)
MS (ESI) m / z 301 (M + H) ⁺

参考例９１
１−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル

アルゴン雰囲気下、１−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド１２５ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム３８ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩２９ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍｌ）溶液を加熱還流下、２２時間撹拌した。室温に冷却し、酢酸エチルを加えた。有機層を水で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で１回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣を、ヘキサン／酢酸エチル混合溶媒より再結晶し、１−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル６２ｍｇ（５０％）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９６（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 91
1- (4-Iodophenyl) -1H-pyrazole-4-carbonitrile

Under an argon atmosphere, 1- (4-iodophenyl) -1H-pyrazole-4-carbaldehyde 125 mg (0.42 mmol), sodium acetate 38 mg (0.46 mmol) and hydroxylamine hydrochloride 29 mg (0.42 mmol) in acetic acid ( 2 ml) The solution was stirred for 22 hours under heating to reflux. Cool to room temperature and add ethyl acetate. The organic layer was washed twice with water, once with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and once with a saturated saline solution, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by filtration and concentration was recrystallized from a mixed solvent of hexane / ethyl acetate to obtain 62 mg (50%) of 1- (4-iodophenyl) -1H-pyrazole-4-carbonitrile.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 7.42 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.97 (1H, s), 8 .27 (1H, s)
MS (ESI) m / z 296 (M + H) ⁺

参考例９２
１−（４−ヨードフェニル）−４−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール

アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム１３ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍｌ）懸濁液に、（１−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール１００ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を滴下し、室温で３０分間撹拌した。この反応液にヨウ化メチル０．０３１ｍｌ（０．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン／酢酸エチル＝８／１）で精製し、１−（４−ヨードフェニル）−４−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール８８ｍｇ（８４％）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ３．３７（３Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｓ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１５（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 92
1- (4-Iodophenyl) -4- (methoxymethyl) -1H-pyrazole

Under an argon atmosphere, a suspension of 13 mg (0.33 mmol) of sodium hydride in anhydrous DMF (2 ml) was charged with 100 mg (0.33 mmol) of (1- (4-iodophenyl) -1H-pyrazol-4-yl) methanol. Anhydrous DMF (2 ml) solution was added dropwise and stirred at room temperature for 30 minutes. To this reaction solution, 0.031 ml (0.50 mmol) of methyl iodide was added and stirred at room temperature for 3 hours. Water was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed twice with water and once with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by filtration and concentration was purified by thin layer chromatography (silica gel: cyclohexane / ethyl acetate = 8/1) to give 88 mg of 1- (4-iodophenyl) -4- (methoxymethyl) -1H-pyrazole. (84%) was obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 3.37 (3H, s), 4.40 (2H, s), 7.42 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.68 (1H, s ), 7.74 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.87 (1H, s)
MS (ESI) m / z 315 (M + H) ⁺

参考例９３
メチル３−アセチル−４−オキソペンタノエート

アルゴン雰囲気下、アセチルアセトン１０．０ｍｌ（９７．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１３．５ｇ（９７．４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム３１７ｍｇ（０．９７４ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸メチル９．２ｍｌ（９７．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）懸濁液を、室温で１２時間撹拌した。酢酸エチルを加え、水で３回洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム）で精製し、メチル３−アセチル−４−オキソペンタノエートを１２．５０ｇ（７５％）得た。 Reference Example 93
Methyl 3-acetyl-4-oxopentanoate

DMF (100 ml) of 10.0 ml (97.4 mmol) of acetylacetone, 13.5 g (97.4 mmol) of potassium carbonate, 317 mg (0.974 mmol) of cesium carbonate and 9.2 ml (97.4 mmol) of methyl bromoacetate under an argon atmosphere The suspension was stirred at room temperature for 12 hours. Ethyl acetate was added and washed 3 times with water. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by filtration and concentration was purified by column chromatography (silica gel: chloroform) to obtain 12.50 g (75%) of methyl 3-acetyl-4-oxopentanoate.

参考例９４
２−（１−（４−ブロモフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸メチルエステル

メチル３−アセチル−４−オキソペンタノエート３．０８ｇ（１７．９０ｍｍｏｌ）、４−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩４．００ｇ（１７．９０ｍｍｏｌ）の酢酸（６０ｍｌ）懸濁液を、加熱還流下３時間撹拌した。室温に冷却し、酢酸エチルを加え、水で３回洗浄した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で１回ずつ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、２−（１−（４−ブロモフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸メチルエステルを２．４７ｇ（４５％）得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２３（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 94
2- (1- (4-Bromophenyl) -3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) acetic acid methyl ester

A suspension of 3.08 g (17.90 mmol) of methyl 3-acetyl-4-oxopentanoate and 4.00 g (17.90 mmol) of 4-bromophenylhydrazine hydrochloride in acetic acid (60 ml) was heated under reflux for 3 hours. Stir. After cooling to room temperature, ethyl acetate was added and washed with water three times. The organic layer was washed once with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by filtration and concentration was purified by column chromatography (silica gel: cyclohexane / ethyl acetate = 10/1) to give 2- (1- (4-bromophenyl) -3,5-dimethyl-1H- 2.47 g (45%) of pyrazol-4-yl) acetic acid methyl ester were obtained.
MS (ESI) m / z 323 (M + H) ⁺

参考例９５
２−（１−（４−ブロモフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸

２−（１−（４−ブロモフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸メチルエステル２．４２ｇ（７．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２／１）混合溶媒（１５ｍｌ）溶液に、１規定水酸化ナトリウム水溶液１５．７ｍｌ（１５．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。水（２０ｍｌ）を加え、水層をエーテルで洗浄した。水層に１規定塩酸水溶液を加えて酸性とし、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣を、ヘキサン／酢酸エチル混合溶媒より再結晶し、２−（１−（４−ブロモフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸１．９６ｇ（８０％）得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０７（Ｍ−Ｈ）^- Reference Example 95
2- (1- (4-Bromophenyl) -3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) acetic acid

2- (1- (4-Bromophenyl) -3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) acetic acid methyl ester 2.42 g (7.83 mmol) in THF / MeOH (2/1) mixed solvent (15 ml ) 15.7 ml (15.7 mmol) of 1N aqueous sodium hydroxide solution was added to the solution and stirred at room temperature for 30 minutes. Water (20 ml) was added and the aqueous layer was washed with ether. The aqueous layer was acidified with 1N aqueous hydrochloric acid and extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by filtration and concentration was recrystallized from a mixed solvent of hexane / ethyl acetate to give 2- (1- (4-bromophenyl) -3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) acetic acid 1 Obtained 96 g (80%).
MS (ESI) m / z 307 (M−H) ⁻

参考例９６
２−（１−（４−ブロモフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド

アルゴン雰囲気下、２−（１−（４−ブロモフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸１．４８ｇ（４．７９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）溶液に、二塩化オギザリル（１規定ジクロロメタン溶液）５．７４ｍｌ（５．７４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。この反応液をアンモニア飽和クロロホルム溶液（３０ｍｌ）にゆっくりと加え、室温で１０分間撹拌した。反応液を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣を、ヘキサン／酢酸エチル混合溶媒より再結晶し、２−（１−（４−ブロモフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミドを９５３ｍｇ（６４％）得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０８（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 96
2- (1- (4-Bromophenyl) -3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) acetamide

To a solution of 1.48 g (4.79 mmol) of 2- (1- (4-bromophenyl) -3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) acetic acid in dichloromethane (25 ml) under argon atmosphere, oxalyl dichloride (1N dichloromethane solution) 5.74 ml (5.74 mmol) and DMF (0.5 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was slowly added to an ammonia saturated chloroform solution (30 ml) and stirred at room temperature for 10 minutes. The reaction mixture was washed twice with water and once with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by filtration and concentration was recrystallized from a mixed solvent of hexane / ethyl acetate to give 2- (1- (4-bromophenyl) -3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) acetamide. 953 mg (64%) were obtained.
MS (ESI) m / z 308 (M + H) ⁺

参考例９７
２−（１−（４−ブロモフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトニトリル

アルゴン雰囲気下、２−（１−（４−ブロモフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド９５０ｍｇ（３．０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に、ピリジン０．６０ｍｌ（７．４０ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド７０５ｍｇ（３．７０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。この反応液に、ピリジン０．６０ｍｌおよびｐ−トルエンスルホニルクロリド７０５ｍｇを追加し、室温で１２時間撹拌した。水を加え、クロロホルムで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、２−（１−（４−ブロモフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトニトリルを８９０ｍｇ（９９％）得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ２．２５（３Ｈ，ｓ），２．２６（３Ｈ，ｓ），３．４４（２Ｈ，ｓ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９０（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 97
2- (1- (4-Bromophenyl) -3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) acetonitrile

Under an argon atmosphere, 0.60 ml of pyridine was added to a solution of 950 mg (3.08 mmol) of 2- (1- (4-bromophenyl) -3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) acetamide in dichloromethane (50 ml). 7.40 mmol) and 705 mg (3.70 mmol) of p-toluenesulfonyl chloride were added and stirred at room temperature for 12 hours. To this reaction solution, 0.60 ml of pyridine and 705 mg of p-toluenesulfonyl chloride were added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. Water was added and extracted twice with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by filtration and concentration was purified by column chromatography (silica gel: cyclohexane / ethyl acetate = 4/1) to give 2- (1- (4-bromophenyl) -3,5-dimethyl-1H- 890 mg (99%) of pyrazol-4-yl) acetonitrile was obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 2.25 (3H, s), 2.26 (3H, s), 3.44 (2H, s), 7.23 (2H, d, J = 8.5 Hz) ), 7.54 (2H, d, J = 8.5 Hz)
MS (ESI) m / z 290 (M + H) ⁺

参考例９８
２−（１−（４−ヨードフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸メチルエステル

参考例９４と同様にして、メチル３−アセチル−４−オキソペンタノエート２８０ｍｇ（１．６３ｍｍｏｌ）と４−ヨードフェニルヒドラジン３８１ｍｇ（１．６３ｍｍｏｌ）を反応させ、２−（１−（４−ヨードフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸メチルエステルを５９１ｍｇ（９８％）得た。精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）を用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７１（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 98
2- (1- (4-Iodophenyl) -3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) acetic acid methyl ester

In the same manner as in Reference Example 94, 280 mg (1.63 mmol) of methyl 3-acetyl-4-oxopentanoate and 381 mg (1.63 mmol) of 4-iodophenylhydrazine were reacted to give 2- (1- (4-iodo). 591 mg (98%) of phenyl) -3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) acetic acid methyl ester were obtained. For purification, column chromatography (silica gel: cyclohexane / ethyl acetate = 10/1) was used.
MS (ESI) m / z 371 (M + H) ⁺

参考例９９
２−（１−（４−ヨードフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノール

アルゴン雰囲気下、２−（１−（４−ヨードフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸メチルエステル５９１ｍｇ（１．６０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０規定ヘキサン溶液）９．６０ｍｌ（９．６０ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で３０分間撹拌した。メタノール３．０ｍｌ、１規定塩酸水溶液９．６０ｍｌを加え、酢酸エチルで６回抽出した。有機層を飽和炭酸カリウム水溶液および飽和食塩水で１回ずつ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、２−（１−（４−ヨードフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノールを４６５ｍｇ（８５％）得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４３（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 99
2- (1- (4-Iodophenyl) -3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) ethanol

Under an argon atmosphere, a solution of 591 mg (1.60 mmol) of 2- (1- (4-iodophenyl) -3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) acetic acid methyl ester in anhydrous THF (10 ml) was brought to 0 ° C. After cooling, 9.60 ml (9.60 mmol) of diisobutylaluminum hydride (1.0 N hexane solution) was added dropwise and stirred at 0 ° C. for 30 minutes. Methanol (3.0 ml) and 1N aqueous hydrochloric acid (9.60 ml) were added, and the mixture was extracted 6 times with ethyl acetate. The organic layer was washed once with a saturated aqueous potassium carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by filtration and concentration was purified by column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 3/1) to give 2- (1- (4-iodophenyl) -3,5-dimethyl-1H-pyrazole. 465 mg (85%) of -4-yl) ethanol was obtained.
MS (ESI) m / z 343 (M + H) ⁺

参考例１００
１−（４−ヨードフェニル）−４−（２−メトキシエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール

参考例９２と同様にして、２−（１−（４−ヨードフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノール１６０ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル０．０４４ｍｌ（０．７１ｍｍｏｌ）を反応させ、１−（４−ヨードフェニル）−４−（２−メトキシエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールを１５４ｍｇ（９２％）得た。精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）を用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５７（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 100
1- (4-Iodophenyl) -4- (2-methoxyethyl) -3,5-dimethyl-1H-pyrazole

In the same manner as in Reference Example 92, 160 mg (0.47 mmol) of 2- (1- (4-iodophenyl) -3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) ethanol and 0.044 ml (0 .71 mmol) was reacted to obtain 154 mg (92%) of 1- (4-iodophenyl) -4- (2-methoxyethyl) -3,5-dimethyl-1H-pyrazole. For the purification, column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 4/1) was used.
MS (ESI) m / z 357 (M + H) ⁺

参考例１０１
２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸メチルエステル

（１）アリルグリシン１０．１１ｇ（８７．４ｍｍｏｌ）を、２規定水酸化ナトリウム水溶液１７６ｍｌ（３５２ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１７５ｍｌ）の混合溶媒に溶かし、２，６−ジクロロベンゾイルクロリド１５．１０ｍｌ（１０５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１０時間撹拌した。この反応液を濃縮してジオキサンを除いた後、水（１５０ｍｌ）を加え、エーテルで洗浄した。水層に３規定塩酸を少量ずつ加えて酸性とし、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチル混合溶媒より再結晶し、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸２３．４８ｇ（９３％）を得た。 Reference Example 101
2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-enoic acid methyl ester

(1) 10.11 g (87.4 mmol) of allyl glycine was dissolved in a mixed solvent of 176 ml (352 mmol) of 2N aqueous sodium hydroxide and dioxane (175 ml), and 15.10 ml (105 mmol) of 2,6-dichlorobenzoyl chloride was dissolved. The solution was added dropwise and stirred at room temperature for 10 hours. The reaction mixture was concentrated to remove dioxane, water (150 ml) was added, and the mixture was washed with ether. The aqueous layer was acidified with 3N hydrochloric acid in small portions and extracted three times with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After anhydrous sodium sulfate was filtered off, the filtrate was concentrated. The residue was recrystallized from a mixed solvent of hexane / ethyl acetate to obtain 23.48 g (93%) of 2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-enoic acid.

（２）アルゴン雰囲気下、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸２３．４８ｇ（８１．５ｍｍｏｌ）のメタノール（２５０ｍｌ）溶液を０℃に冷却した。この溶液に、塩化チオニル１０．７０ｍｌ（１４７ｍｍｏｌ）を、反応温度を１０℃以下に保ちつつ滴下した後、室温で５．５時間撹拌した。反応液に水を加え、炭酸水素ナトリウムを少量ずつ加えて中和した。この反応液を濃縮してメタノールを除いた後、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水で３回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチル混合溶媒より再結晶し、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸メチルエステル２１．７０ｇ（８８％）を得た。
ＮＭＲ（Ｈ¹，ＣＤＣｌ₃）：δ ２．５５−２．６１（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．７５（１Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），４．８８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，５．４Ｈｚ），５．０６−５．１３（２Ｈ，ｍ），５．６４−５．７４（１Ｈ，ｍ），６．３３（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１７−７．２６（３Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０２（Ｍ＋Ｈ）⁺ (2) A solution of 23.48 g (81.5 mmol) of 2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-enoic acid in methanol (250 ml) was cooled to 0 ° C. under an argon atmosphere. To this solution, 10.70 ml (147 mmol) of thionyl chloride was added dropwise while maintaining the reaction temperature at 10 ° C. or lower, and then stirred at room temperature for 5.5 hours. Water was added to the reaction solution, and sodium hydrogen carbonate was added little by little to neutralize. The reaction mixture was concentrated to remove methanol, and the aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed 3 times with water and once with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After anhydrous sodium sulfate was filtered off, the filtrate was concentrated. The residue was recrystallized from a mixed solvent of hexane / ethyl acetate to obtain 21.70 g (88%) of 2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-enoic acid methyl ester.
^{_{NMR (H 1, CDCl 3)}} : δ 2.55-2.61 (1H, m), 2.68-2.75 (1H, m), 3.72 (3H, s), 4.88 (1H , Td, J = 7.8, 5.4 Hz), 5.06-5.13 (2H, m), 5.64-5.74 (1H, m), 6.33 (1H, brd, J = 7.1 Hz), 7.17-7.26 (3H, m)
MS (ESI) m / z 302 (M + H) ⁺

参考例１０２
２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−イン酸メチルエステル

（１）プロパルギルグリシン５．００ｇ（４４．２ｍｍｏｌ）を、２規定水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌ（２００ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１００ｍｌ）混合溶媒に溶かし、２，６−ジクロロベンゾイルクロリド９．４５ｍｌ（６６．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、エーテルで洗浄した。水層に３規定塩酸を少量ずつ加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮、乾燥して２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−イン酸を得た。 Reference Example 102
2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-ynoic acid methyl ester

(1) 5.00 g (44.2 mmol) of propargylglycine was dissolved in a mixed solvent of 2N aqueous sodium hydroxide 100 ml (200 mmol) and dioxane (100 ml), and 9.45 ml (66.0 mmol) of 2,6-dichlorobenzoyl chloride Was added dropwise at 0 ° C. and stirred at room temperature overnight. Water was added to the reaction solution and washed with ether. The aqueous layer was acidified with 3N hydrochloric acid in small portions, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After anhydrous sodium sulfate was filtered off, the filtrate was concentrated and dried to obtain 2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-ynoic acid.

（２）アルゴン雰囲気下、塩化チオニル５．２５ｍｌ（６０．６ｍｍｏｌ）の無水メタノール（２００ｍｌ）溶液を０℃に冷却した。この溶液に、（１）で得られた２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−イン酸のメタノール（５０ｍｌ）溶液を滴下し、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣に酢酸エチル／エーテル（１／１）混合溶媒（３００ｍｌ）を加え、不溶物を濾別した。濾液を濃縮し、残渣をヘキサン／酢酸エチル混合溶媒より再結晶を２回行って、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−イン酸メチルエステル９．６１ｇ（７２％）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ２．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），２．８８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１７．１，４．４，２．７Ｈｚ），３．０１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１７．１，４．９，２．７Ｈｚ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．９９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，４．４Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．２６−７．３５（３Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３００（Ｍ＋Ｈ）⁺ (2) Under an argon atmosphere, a solution of 5.25 ml (60.6 mmol) of thionyl chloride in anhydrous methanol (200 ml) was cooled to 0 ° C. To this solution, a methanol (50 ml) solution of 2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-ynoic acid obtained in (1) was added dropwise and stirred overnight at room temperature. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and dried over anhydrous sodium sulfate. After anhydrous sodium sulfate was filtered off, the filtrate was concentrated. To the residue was added a mixed solvent of ethyl acetate / ether (1/1) (300 ml), and the insoluble material was filtered off. The filtrate was concentrated, and the residue was recrystallized twice from a hexane / ethyl acetate mixed solvent to obtain 9.61 g (72%) of 2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-ynoic acid methyl ester. .
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 2.04 (1H, t, J = 2.7 Hz), 2.88 (1H, ddd, J = 17.1, 4.4, 2.7 Hz), 3. 01 (1H, ddd, J = 17.1, 4.9, 2.7 Hz), 3.84 (3H, s), 4.99 (1H, td, J = 7.8, 4.4 Hz), 6 .69 (1H, brd, J = 6.8 Hz), 7.26-7.35 (3H, m)
MS (ESI) m / z 300 (M + H) ⁺

参考例１０３
２−（３，５−ジクロロイソニコチンアミド）ペント−４−エン酸メチルエステル

（１）アルゴン雰囲気下、塩化チオニル５．５８ｍｌ（７６．４６ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、アリルグリシン４．００ｇ（３７．７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１３時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウムを加えて中和した後、不溶物を濾過により除いた。濾液を濃縮し、水を加え、クロロホルム／メタノール（１０／１）混合溶媒で７回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮および乾燥して、アリルグリシンメチルエステルを２．４１ｇ（５４％）得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ２．３２−２．３９（１Ｈ，ｍ），２．４４−２．５１（１Ｈ，ｍ），３．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．７０（３Ｈ，ｓ），５．１０（１Ｈ，ｓ），５．１２−５．１４（１Ｈ，ｍ），５．６７−５．７７（１Ｈ，ｍ） Reference Example 103
2- (3,5-Dichloroisonicotinamide) pent-4-enoic acid methyl ester

(1) Under argon atmosphere, a methanol (200 ml) solution of 5.58 ml (76.46 mmol) of thionyl chloride was cooled to 0 ° C., 4.00 g (37.75 mmol) of allylglycine was added, and the mixture was stirred at room temperature for 13 hours. After neutralizing the reaction solution by adding sodium hydrogen carbonate, insoluble matters were removed by filtration. The filtrate was concentrated, water was added, and the mixture was extracted 7 times with a mixed solvent of chloroform / methanol (10/1) and dried over anhydrous sodium sulfate. Filtration, concentration and drying gave 2.41 g (54%) of allyl glycine methyl ester.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 2.32-2.39 (1H, m), 2.44-2.51 (1H, m), 3.53 (1H, t, J = 6.1 Hz) , 3.70 (3H, s), 5.10 (1H, s), 5.12-5.14 (1H, m), 5.67-5.77 (1H, m)

（２）アルゴン雰囲気下、３，５−ジクロロイソニコチン酸１００．３ｍｇ（０．５２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）懸濁液に、二塩化オギザリル（１規定ジクロロメタン溶液）１．０２４ｍｌ（１．０２４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．０１ｍｌ）を加え、室温で４５分間撹拌した。この反応液を、アリルグリシンメチルエステル６７．４ｍｇ（０．５２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．２１８ｍｌ（１．５６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液に滴下し、室温で４５分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン／酢酸エチル＝３／１→２／１）で精製し、２−（３，５−ジクロロイソニコチンアミド）ペント−４−エン酸メチルエステル１０２．３ｍｇ（６５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０３（Ｍ＋Ｈ）⁺ (2) Oxalyl dichloride (1N dichloromethane solution) 1.024 ml (1.024 mmol) in a suspension of 100.3 mg (0.522 mmol) of 3,5-dichloroisonicotinic acid in dichloromethane (2 ml) under an argon atmosphere And DMF (0.01 ml) were added and stirred at room temperature for 45 minutes. This reaction solution was added dropwise to a solution of 67.4 mg (0.522 mmol) of allylglycine methyl ester and 0.218 ml (1.566 mmol) of triethylamine in dichloromethane (4 ml), and stirred at room temperature for 45 minutes. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted twice with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by filtration and concentration was purified by column chromatography (silica gel: cyclohexane / ethyl acetate = 3/1 → 2/1) to give 2- (3,5-dichloroisonicotinamide) pent-4-ene. 102.3 mg (65%) of the acid methyl ester were obtained.
MS (ESI) m / z 303 (M + H) ⁺

参考例１０４
２−（２，６−ジフルオロベンズアミド）ペント−４−エン酸メチルエステル

アルゴン雰囲気下、アリルグリシンメチルエステル３２１ｍｇ（２．４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．５２ｍｌ（３．７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に、２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド０．３７ｍｌ（２．９８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、２−（２，６−ジフルオロベンズアミド）ペント−４−エン酸メチルエステルを４９７ｍｇ（７４％）得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ２．５５−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．８２（１Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），４．８８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，５．４Ｈｚ），５．１０−５．１６（２Ｈ，ｍ），５．６４−５．７４（１Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４３−８．４６（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７０（Ｍ＋Ｈ）⁺ Reference Example 104
2- (2,6-Difluorobenzamido) pent-4-enoic acid methyl ester

Under an argon atmosphere, 0.37 ml (2.98 mmol) of 2,6-difluorobenzoyl chloride was added to a solution of 321 mg (2.48 mmol) of allylglycine methyl ester and 0.52 ml (3.72 mmol) of triethylamine in dichloromethane (5 ml), Stir at room temperature for 2 hours. Water was added and extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by filtration and concentration was purified by column chromatography (silica gel: cyclohexane / ethyl acetate = 4/1), and 497 mg of 2- (2,6-difluorobenzamido) pent-4-enoic acid methyl ester was obtained. (74%) obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 2.55-2.62 (1H, m), 2.68-2.82 (1H, m), 3.73 (3H, s), 4.88 (1H , Td, J = 7.6, 5.4 Hz), 5.10-5.16 (2H, m), 5.64-5.74 (1H, m), 6.86 (1H, brs), 8 .43-8.46 (2H, m)
MS (ESI) m / z 270 (M + H) ⁺

実施例１
２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（ピラジン−２−イルアミノ）フェニル）ペント−４−イン酸メチルエステル

アルゴン雰囲気下、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−イン酸メチルエステル５０．０ｍｇ（０．１６７ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−ヨードフェニル）ピラジン−２−アミン５３．０ｍｇ（０．１６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ジイソプロピルアミン（６／１）混合溶液（３ｍｌ）に、ＰｄＣｌ₂（ＰＰｈ₃）₂３．５ｍｇ（０．００５ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅１．９ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム／シクロヘキサン＝３／１→クロロホルム／酢酸エチル＝５／１）および薄層クロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム／酢酸エチル＝３／１）で精製し、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（ピラジン−２−イルアミノ）フェニル）ペント−４−イン酸メチルエステルを７０．５ｍｇ（９０％）得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６９（Ｍ＋Ｈ）⁺ Example 1
2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4- (pyrazin-2-ylamino) phenyl) pent-4-ynoic acid methyl ester

Under an argon atmosphere, 50.0 mg (0.167 mmol) of 2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-ynoic acid methyl ester and 53.0 mg of N- (4-iodophenyl) pyrazin-2-amine 167 mmol) in THF / diisopropylamine (6/1) mixed solution (3 ml) were added PdCl ₂ (PPh ₃ ) ₂ 3.5 mg (0.005 mmol) and copper iodide 1.9 mg (0.01 mmol) at room temperature. For 2 hours. Water was added and extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by filtration and concentration was subjected to column chromatography (silica gel: chloroform / cyclohexane = 3/1 → chloroform / ethyl acetate = 5/1) and thin layer chromatography (silica gel: chloroform / ethyl acetate = 3/1). ) To obtain 70.5 mg (90%) of 2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4- (pyrazin-2-ylamino) phenyl) pent-4-ynoic acid methyl ester.
MS (ESI) m / z 469 (M + H) ⁺

実施例２
２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（ピラジン−２−イルアミノ）フェニル）ペント−４−イン酸ナトリウム塩

２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（ピラジン−２−イルアミノ）フェニル）ペント−４−イン酸メチルエステル７０．５ｍｇ（０．１５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に、０．１規定水酸化ナトリウム水溶液１．５ｍｌ（０．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。水を加え、エーテルで２回洗浄した。水層を濃縮、乾燥し、残渣をエーテルおよびヘキサンで洗浄した。これを乾燥し、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（ピラジン−２−イルアミノ）フェニル）ペント−４−イン酸ナトリウム塩６６．４ｍｇ（９３％）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ⁶）：δ ２．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．０，４．６Ｈｚ），３．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．０，４．６Ｈｚ），３．９２−３．９６（１Ｈ、ｍ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３６−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．４６−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．６３−７．６６（２Ｈ，ｍ），７．７５−７．７８（１Ｈ，ｍ），７．９１−７．９３（１Ｈ，ｍ），８．１２−８．１３（１Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｓ），９．６７（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５３（Ｍ−Ｈ）^- Example 2
2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4- (pyrazin-2-ylamino) phenyl) pent-4-ynoic acid sodium salt

To a solution of 70.5 mg (0.150 mmol) of 2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4- (pyrazin-2-ylamino) phenyl) pent-4-ynoic acid methyl ester in THF (3 ml) was added 0. .1 N sodium hydroxide aqueous solution 1.5 ml (0.15 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water was added and washed twice with ether. The aqueous layer was concentrated and dried, and the residue was washed with ether and hexane. This was dried to obtain 66.4 mg (93%) of 2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (pyrazin-2-ylamino) phenyl) pent-4-ynoic acid sodium salt.
¹ H-NMR (dmso-d ⁶ ): δ 2.85 (1H, dd, J = 16.0, 4.6 Hz), 3.08 (1H, dd, J = 16.0, 4.6 Hz), 3.92-3.96 (1H, m), 7.23 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.36-7.41 (1H, m), 7.46-7.49 (2H M), 7.63-7.66 (2H, m), 7.75-7.78 (1H, m), 7.91-7.93 (1H, m), 8.12-8.13. (1H, m), 8.23 (1H, s), 9.67 (1H, brs)
MS (ESI) m / z 453 (M−H) ⁻

実施例３
２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（６−メトキシピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）ペント−４−イン酸メチルエステル

実施例１と同様にして、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−イン酸メチルエステル５０．０ｍｇ（０．１６７ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−ヨードフェニル）−６−メトキシピリミジン−４−アミン５４．５ｍｇ（０．１６７ｍｍｏｌ）を反応させ、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（６−メトキシピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）ペント−４−イン酸メチルエステル７７．４ｍｇ（９３％）を得た。精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム）および、薄層クロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム／酢酸エチル＝３／１）を用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９９（Ｍ＋Ｈ）⁺ Example 3
2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4- (6-methoxypyrimidin-4-ylamino) phenyl) pent-4-ynoic acid methyl ester

In the same manner as in Example 1, 50.0 mg (0.167 mmol) of 2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-ynoic acid methyl ester and N- (4-iodophenyl) -6-methoxypyrimidine-4 -Reaction of 54.5 mg (0.167 mmol) of amine to give 2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4- (6-methoxypyrimidin-4-ylamino) phenyl) pent-4-ynoic acid methyl ester 77.4 mg (93%) was obtained. For purification, column chromatography (silica gel: chloroform) and thin layer chromatography (silica gel: chloroform / ethyl acetate = 3/1) were used.
MS (ESI) m / z 499 (M + H) ⁺

実施例４
２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（６−メトキシピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）ペント−４−イン酸ナトリウム塩

実施例２と同様にして、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（６−メトキシピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）ペント−４−イン酸メチルエステル７７．４ｍｇ（０．１５５ｍｍｏｌ）と０．１規定水酸化ナトリウム水溶液１．５５ｍｌ（０．１５５ｍｍｏｌ）を反応させ、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（６−メトキシピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）ペント−４−イン酸ナトリウム塩７３．１ｍｇ（９３％）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ⁶）：δ ２．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．４，５．０Ｈｚ），３．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．４，５．０Ｈｚ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．９５−３．９９（１Ｈ，ｍ），６．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．８Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７８−７．８１（１Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｓ），９．６１−９．６４（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８３（Ｍ−Ｈ）^- Example 4
2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4- (6-methoxypyrimidin-4-ylamino) phenyl) pent-4-ynoic acid sodium salt

In the same manner as in Example 2, 77.4 mg of 2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4- (6-methoxypyrimidin-4-ylamino) phenyl) pent-4-ynoic acid methyl ester (0. 155 mmol) and a 0.1N aqueous sodium hydroxide solution (1.55 ml, 0.155 mmol), and 2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4- (6-methoxypyrimidin-4-ylamino) phenyl ) 73.1 mg (93%) of pent-4-ynoic acid sodium salt was obtained.
¹ H-NMR (dmso-d ⁶ ): δ 2.84 (1H, dd, J = 16.4, 5.0 Hz), 3.06 (1H, dd, J = 16.4, 5.0 Hz), 3.83 (3H, s), 3.95-3.99 (1H, m), 6.11 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.8 Hz) ), 7.39 (1H, dd, J = 9.3, 6.8 Hz), 7.46 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.78-7.81 (1H, m), 8.37 (1H, s), 9.61-9.64 (1H, m)
MS (ESI) m / z 483 (M−H) ⁻

実施例５
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（メチル（ピリジン−２−イル）アミノ）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル

アルゴン雰囲気下、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸メチルエステル８２．８ｍｇ（０．２７５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン８５．２ｍｇ（０．２７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム４１．８ｍｇ（０．３０２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム６．２ｍｇ（０．０２８ｍｍｏｌ）およびトリス（２−メチルフェニル）ホスフィン８．４ｍｇ（０．０２８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で６時間撹拌した。室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮により得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム）および薄層クロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１で展開した後、クロロホルム／酢酸エチル＝１０／１で展開）で精製し、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（メチル（ピリジン−２−イル）アミノ）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル１１１．９ｍｇ（８４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８４（Ｍ＋Ｈ）⁺ Example 5
(E) -2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4- (methyl (pyridin-2-yl) amino) phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester

Under argon atmosphere, 82.8 mg (0.275 mmol) of 2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-enoic acid methyl ester, N- (4-iodophenyl) -N-methylpyridin-2-amine 85. To a solution of 2 mg (0.275 mmol) in DMF (4 ml), potassium carbonate 41.8 mg (0.302 mmol), palladium acetate 6.2 mg (0.028 mmol) and tris (2-methylphenyl) phosphine 8.4 mg (0. 028 mmol) was added and the mixture was stirred at 100 ° C. for 6 hours. After cooling to room temperature, water was added and extracted three times with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by filtration and concentration was subjected to column chromatography (silica gel: chloroform) and thin layer chromatography (silica gel: developed with hexane / ethyl acetate = 1/1, then developed with chloroform / ethyl acetate = 10/1). Purified and (E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (methyl (pyridin-2-yl) amino) phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester 111.9 mg (84% )
MS (ESI) m / z 484 (M + H) ⁺

実施例６
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（メチル（ピリジン−２−イル）アミノ）フェニル）ペント−４−エン酸ナトリウム塩

実施例２と同様にして、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（メチル（ピリジン−２−イル）アミノ）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル１１１．９ｍｇ（０．２３１ｍｍｏｌ）と０．１規定水酸化ナトリウム水溶液２．３１ｍｌ（０．２３１ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（メチル（ピリジン−２−イル）アミノ）フェニル）ペント−４−エン酸ナトリウム塩７０ｍｇ（６２％）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ ２．７１−２．７８（１Ｈ，ｍ），２．９０−２．９７（１Ｈ，ｍ），３．４０（３Ｈ，ｓ），４．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．４Ｈｚ），６．３５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．９，７．１Ｈｚ），６．４９−６．５６（２Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，５．４Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３２−７．４２（７Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６８（Ｍ−Ｈ）^- Example 6
(E) -2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4- (methyl (pyridin-2-yl) amino) phenyl) pent-4-enoic acid sodium salt

(E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (methyl (pyridin-2-yl) amino) phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester 111 as in Example 2. .9 mg (0.231 mmol) and 0.1N aqueous sodium hydroxide solution (2.31 ml, 0.231 mmol) were reacted to give (E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (methyl 70 mg (62%) of (pyridin-2-yl) amino) phenyl) pent-4-enoic acid sodium salt were obtained.
¹ H-NMR (CD ₃ OD): δ 2.61-2.78 (1H, m), 2.90-2.97 (1H, m), 3.40 (3H, s), 4.60 ( 1H, dd, J = 6.8, 4.4 Hz), 6.35 (1H, dt, J = 15.9, 7.1 Hz), 6.49-6.56 (2H, m), 6.64 (1H, dd, J = 6.1, 5.4 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.32-7.42 (7H, m), 8.07 (1H, d, J = 3.9 Hz)
MS (ESI) m / z 468 (M−H) ⁻

実施例７
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）（メチル）アミノ）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル

実施例５と同様にして、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸メチルエステル１４２．４ｍｇ（０．４７２ｍｍｏｌ）と５−フルオロ−Ｎ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン１５５．２ｍｇ（０．４７２ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）（メチル）アミノ）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル１８０．２ｍｇ（７６％）を得た。精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム）および薄層クロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１で展開した後、クロロホルム／酢酸エチル＝１０／１で展開）を用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０２（Ｍ＋Ｈ）⁺ Example 7
(E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4-((5-fluoropyridin-2-yl) (methyl) amino) phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester

In the same manner as in Example 5, 142.4 mg (0.472 mmol) of 2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-enoic acid methyl ester and 5-fluoro-N- (4-iodophenyl) -N- 155.2 mg (0.472 mmol) of methylpyridin-2-amine were reacted to give (E) -2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4-((5-fluoropyridin-2-yl) ( 180.2 mg (76%) of methyl) amino) phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester were obtained. For purification, column chromatography (silica gel: chloroform) and thin layer chromatography (silica gel: developed with hexane / ethyl acetate = 1/1, then developed with chloroform / ethyl acetate = 10/1) were used.
MS (ESI) m / z 502 (M + H) ⁺

実施例８
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）（メチル）アミノ）フェニル）ペント−４−エン酸ナトリウム塩

実施例２と同様にして、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）（メチル）アミノ）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル１８０．２ｍｇ（０．３５９ｍｍｏｌ）と０．１規定水酸化ナトリウム水溶液３．５９ｍｌ（０．３５９ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）（メチル）アミノ）フェニル）ペント−４−エン酸ナトリウム塩１２５ｍｇ（６８％）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ ２．６９−２．７７（１Ｈ，ｍ），２．８７−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．４５（３Ｈ，ｓ），４．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．５Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．６，６．９Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．７Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．１，３．２Ｈｚ），７．３２−７．４２（６Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８６（Ｍ−Ｈ）^- Example 8
(E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4-((5-fluoropyridin-2-yl) (methyl) amino) phenyl) pent-4-enoic acid sodium salt

In the same manner as in Example 2, (E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4-((5-fluoropyridin-2-yl) (methyl) amino) phenyl) pent-4- Reaction of 180.2 mg (0.359 mmol) of methyl enoate and 3.59 ml (0.359 mmol) of 0.1 N aqueous sodium hydroxide solution gave (E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- 125 mg (68%) of (4-((5-fluoropyridin-2-yl) (methyl) amino) phenyl) pent-4-enoic acid sodium salt was obtained.
¹ H-NMR (CD ₃ OD): δ 2.69-2.77 (1H, m), 2.87-2.95 (1H, m), 3.45 (3H, s), 4.59 ( 1H, dd, J = 6.8, 4.5 Hz), 6.32 (1H, dt, J = 15.6, 6.9 Hz), 6.50 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6 .55 (1H, dd, J = 9.5, 3.7 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.24 (1H, dt, J = 8.1, 3.2 Hz) ), 7.32-7.42 (6H, m), 7.97 (1H, d, J = 3.2 Hz)
MS (ESI) m / z 486 (M−H) ⁻

実施例９
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル

アルゴン雰囲気下、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸メチルエステル１１９．５ｍｇ（０．３９７ｍｍｏｌ）とＮ−（４−ヨードフェニル）−６−メトキシ−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミン１３５．４ｍｇ（０．３９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム６０．４ｍｇ（０．４３７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム８．９ｍｇ（０．０４０ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスフィン９．９ｍｇ（０．０４０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で５時間撹拌した。室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム→クロロホルム／酢酸エチル＝２／１）および薄層クロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム／酢酸エチル＝５／１）で精製し、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル１４８．３ｍｇ（７２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１５（Ｍ＋Ｈ）⁺ Example 9
(E) -2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4-((6-methoxypyrimidin-4-yl) (methyl) amino) phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester

Under an argon atmosphere, 119.5 mg (0.397 mmol) of 2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-enoic acid methyl ester and N- (4-iodophenyl) -6-methoxy-N-methylpyrimidine-4 -A solution of 135.4 mg (0.397 mmol) of amine in DMF (5 ml), 60.4 mg (0.437 mmol) of potassium carbonate, 8.9 mg (0.040 mmol) of palladium acetate and 9.9 mg (0.040 mmol) of tributylphosphine. And stirred at 80 ° C. for 5 hours. After cooling to room temperature, water was added and extracted three times with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by filtration and concentration was purified by column chromatography (silica gel: chloroform → chloroform / ethyl acetate = 2/1) and thin layer chromatography (silica gel: chloroform / ethyl acetate = 5/1), and (E ) -2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4-((6-methoxypyrimidin-4-yl) (methyl) amino) phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester 148.3 mg (72% )
MS (ESI) m / z 515 (M + H) ⁺

実施例１０
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）フェニル）ペント−４−エン酸ナトリウム塩

実施例２と同様にして、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル１４８．３ｍｇ（０．２８８ｍｍｏｌ）と０．１規定水酸化ナトリウム水溶液２．８８ｍｌ（０．２８８ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ）フェニル）ペント−４−エン酸ナトリウム塩１１５ｍｇ（７６％）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ ２．６１−２．６９（１Ｈ，ｍ），２．８２−２．８９（１Ｈ，ｍ），３．２４（３Ｈ，ｓ），３．６８（３Ｈ，ｓ），４．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，５．１Ｈｚ），５．５１（１Ｈ，ｓ），６．３０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．９，７．１Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２６−７．３０（４Ｈ，ｍ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１３（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９９（Ｍ−Ｈ）^- Example 10
(E) -2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4-((6-methoxypyrimidin-4-yl) (methyl) amino) phenyl) pent-4-enoic acid sodium salt

In the same manner as in Example 2, (E) -2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4-((6-methoxypyrimidin-4-yl) (methyl) amino) phenyl) pent-4- 148.3 mg (0.288 mmol) of methyl enoate was reacted with 2.88 ml (0.288 mmol) of 0.1 N aqueous sodium hydroxide solution to give (E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- 115 mg (76%) of (4-((6-methoxypyrimidin-4-yl) (methyl) amino) phenyl) pent-4-enoic acid sodium salt was obtained.
¹ H-NMR (CD ₃ OD): δ 2.61-2.69 (1H, m), 2.82-2.89 (1H, m), 3.24 (3H, s), 3.68 ( 3H, s), 4.53 (1H, dd, J = 6.8, 5.1 Hz), 5.51 (1H, s), 6.30 (1H, dt, J = 15.9, 7.1 Hz) ), 6.44 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.26-7.30 (4H, m), 7.38 (2H) , D, J = 8.3 Hz), 8.13 (1H, s)
MS (ESI) m / z 499 (M−H) ⁻

実施例１１
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（（６−メトキシピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル

実施例９と同様にして、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸メチルエステル７７．０ｍｇ（０．２５６ｍｍｏｌ）と４−（４−ヨードフェノキシ）−６−メトキシピリミジン８３．９ｍｇ（０．２５６ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（（６−メトキシピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル９３．５ｍｇ（７３％）を得た。精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン／クロロホルム＝１／１→クロロホルム）および薄層クロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン／酢酸エチル＝２／１）を用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０２（Ｍ＋Ｈ）⁺ Example 11
(E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4-((6-methoxypyrimidin-4-yloxy) phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester

In the same manner as in Example 9, 77.0 mg (0.256 mmol) of 2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-enoic acid methyl ester and 4- (4-iodophenoxy) -6-methoxypyrimidine 83. 9 mg (0.256 mmol) was reacted and methyl (E) -2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4-((6-methoxypyrimidin-4-yloxy) phenyl) pent-4-enoic acid 93.5 mg (73%) of the ester was obtained, which was purified by column chromatography (silica gel: cyclohexane / chloroform = 1/1 → chloroform) and thin layer chromatography (silica gel: cyclohexane / ethyl acetate = 2/1). Using.
MS (ESI) m / z 502 (M + H) ⁺

実施例１２
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（（６−メトキシピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）ペント−４−エン酸ナトリウム塩

実施例２と同様にして、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（（６−メトキシピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル９３．５ｍｇ（０．１８６ｍｍｏｌ）と０．１規定水酸化ナトリウム水溶液１．８６ｍｌ（０．１８６ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（（６−メトキシピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）ペント−４−エン酸ナトリウム塩９４．０ｍｇ（９９％）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ⁶）：δ ２．５８−２．６４（１Ｈ，ｍ），２．７６−２．８３（１Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．００−４．０３（１Ｈ，ｍ），６．２０−６．２７（１Ｈ，ｍ），６．３５−６．４１（２Ｈ，ｍ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３４−７．４４（５Ｈ，ｍ），７．７３−７．７６（１Ｈ，ｍ），８．４４（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８６（Ｍ−Ｈ）^- Example 12
(E) -2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4-((6-methoxypyrimidin-4-yloxy) phenyl) pent-4-enoic acid sodium salt

In the same manner as in Example 2, (E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4-((6-methoxypyrimidin-4-yloxy) phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester 93 .5 mg (0.186 mmol) and a 0.1N aqueous sodium hydroxide solution (1.86 ml, 0.186 mmol) were reacted to give (E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4-(( 64.0 mg (99%) of 6-methoxypyrimidin-4-yloxy) phenyl) pent-4-enoic acid sodium salt were obtained.
¹ H-NMR (dmso-d ⁶ ): δ 2.58-2.64 (1H, m), 2.76-2.83 (1H, m), 3.90 (3H, s), 4.00 -4.03 (1H, m), 6.20-6.27 (1H, m), 6.35-6.41 (2H, m), 7.09 (2H, d, J = 8.3 Hz) , 7.34-7.44 (5H, m), 7.73-7.76 (1H, m), 8.44 (1H, s)
MS (ESI) m / z 486 (M−H) ⁻

実施例１３
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（メチル（ピラジン−２−イル）アミノ）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル

実施例９と同様にして、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸メチルエステル５９．９ｍｇ（０．１９９ｍｍｏｌ）とＮ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン６１．９ｍｇ（０．１９９ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（メチル（ピラジン−２−イル）アミノ）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル７４．４ｍｇ（７７％）を得た。精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム→クロロホルム／酢酸エチル＝２／１）および薄層クロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム／酢酸エチル＝５／１）を用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８５（Ｍ＋Ｈ）⁺ Example 13
(E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (methyl (pyrazin-2-yl) amino) phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester

In the same manner as in Example 9, 59.9 mg (0.199 mmol) of 2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-enoic acid methyl ester and N- (4-iodophenyl) -N-methylpyrazine-2 -Reacting 61.9 mg (0.199 mmol) of amine to (E) -2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4- (methyl (pyrazin-2-yl) amino) phenyl) pent-4 -74.4 mg (77%) of methyl enoate was obtained. For purification, column chromatography (silica gel: chloroform → chloroform / ethyl acetate = 2/1) and thin-layer chromatography (silica gel: chloroform / ethyl acetate = 5/1) were used.
MS (ESI) m / z 485 (M + H) ⁺

実施例１４
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（メチル（ピラジン−２−イル）アミノ）フェニル）ペント−４−エン酸ナトリウム塩

実施例２と同様にして、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（メチル（ピラジン−２−イル）アミノ）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル７４．４ｍｇ（０．１５３ｍｍｏｌ）と０．１規定水酸化ナトリウム水溶液１．５３ｍｌ（０．１５３ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（メチル（ピラジン−２−イル）アミノ）フェニル）ペント−４−エン酸ナトリウム塩５９ｍｇ（７８％）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ ２．６３−２．７１（１Ｈ，ｍ），２．７９−２．８８（１Ｈ，ｍ），３．３５（３Ｈ，ｓ），４．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，４．９Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．９，７．３Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２０−７．３１（６Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，１．２Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６９（Ｍ−Ｈ）^- Example 14
(E) -2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4- (methyl (pyrazin-2-yl) amino) phenyl) pent-4-enoic acid sodium salt

(E) -2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4- (methyl (pyrazin-2-yl) amino) phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester 74 as in Example 2 .4 mg (0.153 mmol) and 0.1N aqueous sodium hydroxide solution 1.53 ml (0.153 mmol) were reacted to give (E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (methyl 59 mg (78%) of (pyrazin-2-yl) amino) phenyl) pent-4-enoic acid sodium salt were obtained.
¹ H-NMR (CD ₃ OD): δ 2.63-2.71 (1H, m), 2.79-2.88 (1H, m), 3.35 (3H, s), 4.51 ( 1H, dd, J = 6.6, 4.9 Hz), 6.28 (1H, dt, J = 15.9, 7.3 Hz), 6.43 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7 .11 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.20-7.31 (6H, m), 7.64 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.70 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 2.9, 1.2 Hz)
MS (ESI) m / z 469 (M−H) ⁻

実施例１５
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（メトキシ（ピリジン−３−イル）メチル）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル

実施例５と同様にして、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸メチルエステル５０．０ｍｇ（０．１６７ｍｍｏｌ）と３−（（４−ヨードフェニル）（メトキシ）メチル）ピリジン５４．３ｍｇ（０．１６７ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（メトキシ（ピリジン−３−イル）メチル）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル７１．６ｍｇ（８６％）を得た。精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム）および薄層クロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム／酢酸エチル＝３／１）を用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９９（Ｍ＋Ｈ）⁺ Example 15
(E) -2- (2,6-Dichlorobenzamido) -5- (4- (methoxy (pyridin-3-yl) methyl) phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester

In the same manner as in Example 5, 50.0 mg (0.167 mmol) of 2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-enoic acid methyl ester and 3-((4-iodophenyl) (methoxy) methyl) pyridine 54.3 mg (0.167 mmol) was reacted and (E) -2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4- (methoxy (pyridin-3-yl) methyl) phenyl) pent-4-ene 71.6 mg (86%) of the acid methyl ester were obtained. For the purification, column chromatography (silica gel: chloroform) and thin layer chromatography (silica gel: chloroform / ethyl acetate = 3/1) were used.
MS (ESI) m / z 499 (M + H) ⁺

実施例１６
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（メトキシ（ピリジン−３−イル）メチル）フェニル）ペント−４−エン酸ナトリウム塩

実施例２と同様にして、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（メトキシ（ピリジン−３−イル）メチル）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル７１．６ｍｇ（０．１４３ｍｍｏｌ）と０．１規定水酸化ナトリウム水溶液１．４３ｍｌ（０．１４３ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（メトキシ（ピリジン−３−イル）メチル）フェニル）ペント−４−エン酸ナトリウム塩５２ｍｇ（７５％）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ ２．６８−２．７６（１Ｈ，ｍ），２．８５−２．９２（１Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，ｓ），４．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．６Ｈｚ），５．３５（１Ｈ，ｓ），６．３５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．９，７．１Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３０−７．４１（７Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８３（Ｍ−Ｈ）^- Example 16
(E) -2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4- (methoxy (pyridin-3-yl) methyl) phenyl) pent-4-enoic acid sodium salt

(E) -2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4- (methoxy (pyridin-3-yl) methyl) phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester 71 .6 mg (0.143 mmol) and 0.1N aqueous sodium hydroxide solution 1.43 ml (0.143 mmol) were reacted to give (E) -2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4- (methoxy 52 mg (75%) of (pyridin-3-yl) methyl) phenyl) pent-4-enoic acid sodium salt were obtained.
¹ H-NMR (CD ₃ OD): δ 2.68-1.76 (1H, m), 2.85-2.92 (1H, m), 3.30 (3H, s), 4.58 ( 1H, dd, J = 6.8, 4.6 Hz), 5.35 (1H, s), 6.35 (1H, dt, J = 15.9, 7.1 Hz), 6.50 (1H, d , J = 15.9 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.30-7.41 (7H, m), 7.76 (1H, d, J = 6.1 Hz) , 8.40 (1H, d, J = 3.7 Hz), 8.51 (1H, s)
MS (ESI) m / z 483 (M−H) ⁻

実施例１７
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル

アルゴン雰囲気下、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸メチルエステル６２．６ｍｇ（０．２１０ｍｍｏｌ）および４−（ピラジン−２−イルオキシ）フェニルトリフルオロメタンスルホネート６６．５ｍｇ（０．２１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム３１．６ｍｇ（０．２３０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム９．４ｍｇ（０．０４２ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ２４．３ｍｇ（０．０４２ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で５時間撹拌した。室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン／クロロホルム＝１／１→クロロホルム）および薄層クロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル３６．７ｍｇ（３７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７２（Ｍ＋Ｈ）⁺ Example 17
(E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (pyrazin-2-yloxy) phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester

Under an argon atmosphere, 62.6 mg (0.210 mmol) of 2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-enoic acid methyl ester and 66.5 mg of 4- (pyrazin-2-yloxy) phenyl trifluoromethanesulfonate (0. 210 mmol) in DMF (3 ml) was added potassium carbonate 31.6 mg (0.230 mmol), palladium acetate 9.4 mg (0.042 mmol) and Xantphos 24.3 mg (0.042 mmol), and the mixture was stirred at 100 ° C. for 5 hours. . After cooling to room temperature, water was added and extracted three times with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by filtration and concentration was purified by column chromatography (silica gel: cyclohexane / chloroform = 1/1 → chloroform) and thin layer chromatography (silica gel: cyclohexane / ethyl acetate = 2/1), (E) There were obtained 36.7 mg (37%) of 2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (pyrazin-2-yloxy) phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester.
MS (ESI) m / z 472 (M + H) ⁺

実施例１８
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ペント−４−エン酸ナトリウム塩

実施例２と同様にして、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル３６．７ｍｇ（０．０７８ｍｍｏｌ）と０．１規定水酸化ナトリウム水溶液０．７８ｍｌ（０．０７８ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ペント−４−エン酸ナトリウム塩２５．７ｍｇ（７０％）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ⁶）：δ ２．６４−２．７１（１Ｈ，ｍ），２．７４−２．８２（１Ｈ，ｍ），４．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．６Ｈｚ），６．３４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１６．１，７．１Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４４−７．５５（５Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｂｒｓ），９．１８−９．２０（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５６（Ｍ−Ｈ）^- Example 18
(E) -2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4- (pyrazin-2-yloxy) phenyl) pent-4-enoic acid sodium salt

In the same manner as in Example 2, 36.7 mg (0) of (E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (pyrazin-2-yloxy) phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester .078 mmol) and 0.78 ml (0.078 mmol) of 0.1N aqueous sodium hydroxide solution were reacted to give (E) -2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4- (pyrazin-2-yloxy) ) 25.7 mg (70%) of phenyl) pent-4-enoic acid sodium salt.
¹ H-NMR (dmso-d ⁶ ): δ 2.64-2.71 (1H, m), 2.74-2.82 (1H, m), 4.66 (1H, dd, J = 6. 8, 4.6 Hz), 6.34 (1 H, dt, J = 16.1, 7.1 Hz), 6.60 (1 H, d, J = 16.1 Hz), 7.22 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 7.44-7.55 (5 H, m), 8.27 (1 H, brs), 8.44 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 8.59 (1 H, brs) ), 9.18-9.20 (1H, m)
MS (ESI) m / z 456 (M−H) ⁻

実施例１９
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（メチル（１，２，４−トリアジン−３−イル）アミノ）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル

実施例５と同様にして、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸メチルエステル９０．３ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）とＮ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−メチル−１，２，４−トリアジン−３−アミン７９．５ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（メチル（１，２，４−トリアジン−３−イル）アミノ）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル７１．３ｍｇ（４９％）を得た。精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１→１／３）および薄層クロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム／酢酸エチル＝５／１）を用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８６（Ｍ＋Ｈ）⁺ Example 19
(E) -2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4- (methyl (1,2,4-triazin-3-yl) amino) phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester

In the same manner as in Example 5, 90.3 mg (0.30 mmol) of 2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-enoic acid methyl ester and N- (4-bromophenyl) -N-methyl-1, 79.5 mg (0.30 mmol) of 2,4-triazine-3-amine was reacted to give (E) -2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4- (methyl (1,2,4- 71.3 mg (49%) of triazin-3-yl) amino) phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester were obtained. For the purification, column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 3/1 → 1/3) and thin layer chromatography (silica gel: chloroform / ethyl acetate = 5/1) were used.
MS (ESI) m / z 486 (M + H) ⁺

実施例２０
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（メチル（１，２，４−トリアジン−３−イル）アミノ）フェニル）ペント−４−エン酸ナトリウム塩

実施例２と同様にして、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（メチル（１，２，４−トリアジン−３−イル）アミノ）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル７１．３ｍｇ（０．１４７ｍｍｏｌ）と０．１規定水酸化ナトリウム水溶液１．４７ｍｌ（０．１４７ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（メチル（１，２，４−トリアジン−３−イル）アミノ）フェニル）ペント−４−エン酸ナトリウム塩４７ｍｇ（６３％）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ⁶）：δ ２．７１−２．７９（１Ｈ，ｍ），２．９０−２．９７（１Ｈ，ｍ），３．５４（３Ｈ，ｓ），４．５９−４．６２（１Ｈ，ｍ），６．３６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．６，７．４Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３３−７．４４（６Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７０（Ｍ−Ｈ）^- Example 20
(E) -2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4- (methyl (1,2,4-triazin-3-yl) amino) phenyl) pent-4-enoic acid sodium salt

In the same manner as in Example 2, (E) -2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4- (methyl (1,2,4-triazin-3-yl) amino) phenyl) pent-4 -Enoic acid methyl ester 71.3 mg (0.147 mmol) was reacted with 0.1N aqueous sodium hydroxide solution 1.47 ml (0.147 mmol) to give (E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5 47 mg (63%) of-(4- (methyl (1,2,4-triazin-3-yl) amino) phenyl) pent-4-enoic acid sodium salt were obtained.
¹ H-NMR (dmso-d ⁶ ): δ 2.71-2.79 (1H, m), 2.90-2.97 (1H, m), 3.54 (3H, s), 4.59 -4.62 (1H, m), 6.36 (1H, dt, J = 15.6, 7.4 Hz), 6.53 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.23 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.33-7.44 (6H, m), 8.25 (1H, s), 8.56 (1H, s)
MS (ESI) m / z 470 (M−H) ⁻

実施例２１
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（メチル（ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル

実施例５と同様にして、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸メチルエステル１１１．４ｍｇ（０．３７０ｍｍｏｌ）とＮ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミン１１５．２ｍｇ（０．３７０ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（メチル（ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル１４７．５ｍｇ（８２％）を得た。精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム→クロロホルム／酢酸エチル＝１／１）および薄層クロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝１／３で展開した後、クロロホルム／酢酸エチル＝１／１）で展開）を用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８５（Ｍ＋Ｈ）⁺ Example 21
(E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (methyl (pyrimidin-4-yl) amino) phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester

In the same manner as in Example 5, 111.4 mg (0.370 mmol) of 2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-enoic acid methyl ester and N- (4-iodophenyl) -N-methylpyrimidine-4 -Reaction of 115.2 mg (0.370 mmol) of amine and (E) -2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4- (methyl (pyrimidin-4-yl) amino) phenyl) pent-4 -147.5 mg (82%) of methyl enoate was obtained. For purification, column chromatography (silica gel: chloroform → chloroform / ethyl acetate = 1/1) and thin layer chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 1/3), followed by chloroform / ethyl acetate = 1/1. )) Was used.
MS (ESI) m / z 485 (M + H) ⁺

実施例２２
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（メチル（ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ペント−４−エン酸ナトリウム塩

実施例２と同様にして、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（メチル（ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル１４７．５ｍｇ（０．３０４ｍｍｏｌ）と０．１規定水酸化ナトリウム水溶液３．０４ｍｌ（０．３０４ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（メチル（ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ペント−４−エン酸ナトリウム塩１１２ｍｇ（７５％）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ ２．７１−２．７８（１Ｈ，ｍ），２．９０−２．９８（１Ｈ，ｍ），３．３０（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４８（３Ｈ，ｓ），４．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，４．６Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．６，７．１Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３２−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６９（Ｍ−Ｈ）^- Example 22
(E) -2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4- (methyl (pyrimidin-4-yl) amino) phenyl) pent-4-enoic acid sodium salt

(E) -2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4- (methyl (pyrimidin-4-yl) amino) phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester 147 in the same manner as in Example 2. .5 mg (0.304 mmol) and 0.1N aqueous sodium hydroxide solution (3.04 ml, 0.304 mmol) were reacted to give (E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (methyl 112 mg (75%) of (pyrimidin-4-yl) amino) phenyl) pent-4-enoic acid sodium salt were obtained.
¹ H-NMR (CD ₃ OD): δ2.71-2.78 (1H, m), 2.90-2.98 (1H, m), 3.30 (1H, brs), 3.48 ( 3H, s), 4.60 (1H, dd, J = 6.6, 4.6 Hz), 6.36 (1H, d, J = 6.1 Hz), 6.39 (1H, dt, J = 15) .6, 7.1 Hz), 6.55 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.32-7.40 (3H, m) 7.50 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.98 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.51 (1H, s)
MS (ESI) m / z 469 (M−H) ⁻

実施例２３
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（（５−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）（メチル）アミノ）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル

実施例５と同様にして、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸メチルエステル６２．３ｍｇ（０．２０７ｍｍｏｌ）とＮ−（４−ヨードフェニル）−５−（メトキシメチル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン７３．４ｍｇ（０．２０７ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（（５−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）（メチル）アミノ）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル７５．５ｍｇ（６９％）を得た。精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン／クロロホルム＝１／３→クロロホルム／酢酸エチル＝５／１）および薄層クロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン／酢酸エチル＝２／３）を用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２８（Ｍ＋Ｈ）⁺ Example 23
(E) -2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4-((5- (methoxymethyl) pyridin-2-yl) (methyl) amino) phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester

In the same manner as in Example 5, 62.3 mg (0.207 mmol) of 2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-enoic acid methyl ester and N- (4-iodophenyl) -5- (methoxymethyl) -N-methylpyridin-2-amine (73.4 mg, 0.207 mmol) was reacted to give (E) -2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4-((5- (methoxymethyl) pyridine) There were obtained 75.5 mg (69%) of 2-yl) (methyl) amino) phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester. For the purification, column chromatography (silica gel: cyclohexane / chloroform = 1/3 → chloroform / ethyl acetate = 5/1) and thin layer chromatography (silica gel: cyclohexane / ethyl acetate = 2/3) were used.
MS (ESI) m / z 528 (M + H) ⁺

実施例２４
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（（５−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）（メチル）アミノ）フェニル）ペント−４−エン酸ナトリウム塩

実施例２と同様にして、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（（５−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）（メチル）アミノ）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル７５．５ｍｇ（０．１４３ｍｍｏｌ）と０．１規定水酸化ナトリウム水溶液１．４３ｍｌ（０．１４３ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（（５−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）（メチル）アミノ）フェニル）ペント−４−エン酸ナトリウム塩５４ｍｇ（７０％）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ ２．７１−２．７８（１Ｈ，ｍ），２．８９−２．９７（１Ｈ，ｍ），３．３２（３Ｈ，ｓ），３．４０（３Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｓ），４．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．３４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．９，７．４Ｈｚ），６．５０−６．５４（２Ｈ，ｍ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３０−７．４５（７Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１２（Ｍ−Ｈ）^- Example 24
(E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4-((5- (methoxymethyl) pyridin-2-yl) (methyl) amino) phenyl) pent-4-enoic acid sodium salt

(E) -2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4-((5- (methoxymethyl) pyridin-2-yl) (methyl) amino) phenyl) pent as in Example 2 4-Enoic acid methyl ester 75.5 mg (0.143 mmol) was reacted with 0.1N aqueous sodium hydroxide solution 1.43 ml (0.143 mmol) to give (E) -2- (2,6-dichlorobenzamide). 54 mg (70%) of sodium salt of -5- (4-((5- (methoxymethyl) pyridin-2-yl) (methyl) amino) phenyl) pent-4-enoic acid was obtained.
¹ H-NMR (CD ₃ OD): δ 2.61-2.78 (1H, m), 2.89-2.97 (1H, m), 3.32 (3H, s), 3.40 ( 3H, s), 4.37 (2H, s), 4.59 (1H, t, J = 6.6 Hz), 6.34 (1H, dt, J = 15.9, 7.4 Hz), 6. 50-6.54 (2H, m), 7.15 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.30-7.45 (7H, m), 8.04 (1H, d, J = 1) .7Hz)
MS (ESI) m / z 512 (M−H) ⁻

実施例２５
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（メトキシ（ピリジン−２−イル）メチル）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル

実施例５と同様にして、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸メチルエステル４９．７ｍｇ（０．１６５ｍｍｏｌ）と２−（（４−ヨードフェニル）（メトキシ）メチル）ピリジン５３．８ｍｇ（０．１６５ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（メトキシ（ピリジン−２−イル）メチル）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル６７．３ｍｇ（８２％）を得た。精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン／クロロホルム＝１／３→クロロホルム／酢酸エチル＝５／１）および薄層クロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン／酢酸エチル＝２／３）を用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９９（Ｍ＋Ｈ）⁺ Example 25
(E) -2- (2,6-Dichlorobenzamido) -5- (4- (methoxy (pyridin-2-yl) methyl) phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester

In the same manner as in Example 5, 49.7 mg (0.165 mmol) of 2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-enoic acid methyl ester and 2-((4-iodophenyl) (methoxy) methyl) pyridine 53.8 mg (0.165 mmol) was reacted and (E) -2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4- (methoxy (pyridin-2-yl) methyl) phenyl) pent-4-ene 67.3 mg (82%) of the acid methyl ester were obtained. For the purification, column chromatography (silica gel: cyclohexane / chloroform = 1/3 → chloroform / ethyl acetate = 5/1) and thin layer chromatography (silica gel: cyclohexane / ethyl acetate = 2/3) were used.
MS (ESI) m / z 499 (M + H) ⁺

実施例２６
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（メトキシ（ピリジン−２−イル）メチル）フェニル）ペント−４−エン酸ナトリウム塩

実施例２と同様にして、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（メトキシ（ピリジン−２−イル）メチル）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル６７．３ｍｇ（０．１３５ｍｍｏｌ）と０．１規定水酸化ナトリウム水溶液１．３５ｍｌ（０．１３５ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（メトキシ（ピリジン−２−イル）メチル）フェニル）ペント−４−エン酸ナトリウム塩４８ｍｇ（７０％）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ ２．４８−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．６６−２．７３（１Ｈ，ｍ），３．１９（３Ｈ，ｓ），４．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．１２（１Ｈ，ｓ），６．１３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．６，７．１Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．０９−７．２０（９Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８３（Ｍ−Ｈ）^- Example 26
(E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (methoxy (pyridin-2-yl) methyl) phenyl) pent-4-enoic acid sodium salt

In the same manner as in Example 2, (E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (methoxy (pyridin-2-yl) methyl) phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester 67 .3 mg (0.135 mmol) and 1.35 ml (0.135 mmol) of 0.1N aqueous sodium hydroxide solution were reacted to give (E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (methoxy 48 mg (70%) of (pyridin-2-yl) methyl) phenyl) pent-4-enoic acid sodium salt were obtained.
¹ H-NMR (CD ₃ OD): δ 2.48-2.55 (1H, m), 2.66-2.73 (1H, m), 3.19 (3H, s), 4.38 ( 1H, t, J = 6.6 Hz), 5.12 (1H, s), 6.13 (1H, dt, J = 15.6, 7.1 Hz), 6.29 (1H, d, J = 15) .6 Hz), 7.09-7.20 (9 H, m), 7.37 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.65 (1 H, dt, J = 7.8, 1.7 Hz) , 8.24 (1H, d, J = 4.4 Hz)
MS (ESI) m / z 483 (M−H) ⁻

実施例２７
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（（３−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）（メチル）アミノ）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル

実施例５と同様にして、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸メチルエステル１１７．６ｍｇ（０．３９１ｍｍｏｌ）とＮ−（４−ブロモフェニル）−３−（メトキシメチル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン１２０．０ｍｇ（０．３９１ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（（３−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）（メチル）アミノ）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル９９．４ｍｇ（４８％）を得た。精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン／クロロホルム＝１／２→クロロホルム）および薄層クロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン／酢酸エチル＝２／１）を用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２８（Ｍ＋Ｈ）⁺ Example 27
(E) -2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4-((3- (methoxymethyl) pyridin-2-yl) (methyl) amino) phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester

In the same manner as in Example 5, 117.6 mg (0.391 mmol) of 2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-enoic acid methyl ester and N- (4-bromophenyl) -3- (methoxymethyl) -N-methylpyridin-2-amine (120.0 mg, 0.391 mmol) was reacted to give (E) -2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4-((3- (methoxymethyl) pyridine There was obtained 99.4 mg (48%) of 2-yl) (methyl) amino) phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester. For the purification, column chromatography (silica gel: cyclohexane / chloroform = 1/2 → chloroform) and thin layer chromatography (silica gel: cyclohexane / ethyl acetate = 2/1) were used.
MS (ESI) m / z 528 (M + H) ⁺

実施例２８
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（（３−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）（メチル）アミノ）フェニル）ペント−４−エン酸ナトリウム塩

実施例２と同様にして、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（（３−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）（メチル）アミノ）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル９９．４ｍｇ（０．１８８ｍｍｏｌ）と０．１規定水酸化ナトリウム水溶液１．８８ｍｌ（０．１８８ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（（３−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）（メチル）アミノ）フェニル）ペント−４−エン酸ナトリウム塩７０ｍｇ（６９％）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ ２．６１−２．６９（１Ｈ，ｍ），２．７９−２．８６（１Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．４２（３Ｈ，ｓ），３．９９（２Ｈ，ｓ），４．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．６Ｈｚ），４．８３−４．８７（１Ｈ，ｍ），６．１４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．９，７．４Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１２−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．２７−７．３４（３Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１２（Ｍ−Ｈ）^- Example 28
(E) -2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4-((3- (methoxymethyl) pyridin-2-yl) (methyl) amino) phenyl) pent-4-enoic acid sodium salt

(E) -2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4-((3- (methoxymethyl) pyridin-2-yl) (methyl) amino) phenyl) pent as in Example 2 4-Enoic acid methyl ester 99.4 mg (0.188 mmol) was reacted with 0.1N aqueous sodium hydroxide solution 1.88 ml (0.188 mmol) to give (E) -2- (2,6-dichlorobenzamide). 70 mg (69%) of sodium salt of -5- (4-((3- (methoxymethyl) pyridin-2-yl) (methyl) amino) phenyl) pent-4-enoic acid was obtained.
¹ H-NMR (CD ₃ OD): δ 2.61-2.69 (1H, m), 2.79-2.86 (1H, m), 3.30 (3H, s), 3.42 ( 3H, s), 3.99 (2H, s), 4.53 (1H, dd, J = 6.8, 4.6 Hz), 4.83-4.87 (1H, m), 6.14 ( 1H, dt, J = 15.9, 7.4 Hz), 6.37 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.59 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.12-7 .18 (3H, m), 7.27-7.34 (3H, m), 7.81 (1H, dt, J = 7.6, 1.0 Hz), 8.26 (1H, dd, J = (4.9, 1.7 Hz)
MS (ESI) m / z 512 (M−H) ⁻

実施例２９
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（（３−（メトキシピリジン−２−イル）（メチル）アミノ）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル

実施例５と同様にして、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸メチルエステル１０２．７ｍｇ（０．３４１ｍｍｏｌ）とＮ−（４−ブロモフェニル）−３−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン１００．０ｍｇ（０．３４１ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（（３−（メトキシピリジン−２−イル）（メチル）アミノ）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル６５．０ｍｇ（３７％）を得た。精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン／クロロホルム＝１／１→クロロホルム）および薄層クロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン／酢酸エチル＝２／１）を用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１４（Ｍ＋Ｈ）⁺ Example 29
(E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4-((3- (methoxypyridin-2-yl) (methyl) amino) phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester

In the same manner as in Example 5, 102.7 mg (0.341 mmol) of 2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-enoic acid methyl ester and N- (4-bromophenyl) -3-methoxy-N- 100.0 mg (0.341 mmol) of methylpyridin-2-amine was reacted to give (E) -2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4-((3- (methoxypyridin-2-yl)) 65.0 mg (37%) of (methyl) amino) phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester was obtained by column chromatography (silica gel: cyclohexane / chloroform = 1/1 → chloroform) and thin layer chromatography. The chromatography (silica gel: cyclohexane / ethyl acetate = 2/1) was used.
MS (ESI) m / z 514 (M + H) ⁺

実施例３０
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（（３−（メトキシピリジン−２−イル）（メチル）アミノ）フェニル）ペント−４−エン酸ナトリウム塩

実施例２と同様にして、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（（３−（メトキシピリジン−２−イル）（メチル）アミノ）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル６５．０ｍｇ（０．１２６ｍｍｏｌ）と０．１規定水酸化ナトリウム水溶液１．２６ｍｌ（０．１２６ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（（３−（メトキシピリジン−２−イル）（メチル）アミノ）フェニル）ペント−４−エン酸ナトリウム塩３５ｍｇ（５３％）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ ２．６７−２．７４（１Ｈ，ｍ），２．８３−２．９１（１Ｈ，ｍ），３．２７（１Ｈ，ｂｒｓ），３．３２（３Ｈ，ｓ），３．６５（３Ｈ，ｓ），４．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．１６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．９，７．１Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．９Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３２−７．３９（４Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９８（Ｍ−Ｈ）^- Example 30
(E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4-((3- (methoxypyridin-2-yl) (methyl) amino) phenyl) pent-4-enoic acid sodium salt

In the same manner as in Example 2, (E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4-((3- (methoxypyridin-2-yl) (methyl) amino) phenyl) pent-4 -Enoic acid methyl ester 65.0 mg (0.126 mmol) and 0.1 N aqueous sodium hydroxide solution 1.26 ml (0.126 mmol) were reacted to give (E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5 35 mg (53%) of-(4-((3- (methoxypyridin-2-yl) (methyl) amino) phenyl) pent-4-enoic acid sodium salt was obtained.
¹ H-NMR (CD ₃ OD): δ 2.67-1.74 (1H, m), 2.83-2.91 (1H, m), 3.27 (1H, brs), 3.32 ( 3H, s), 3.65 (3H, s), 4.57 (1H, t, J = 5.1 Hz), 6.16 (1H, dt, J = 15.9, 7.1 Hz), 6. 41 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.65 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 8.1, 4.9 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.32-7.39 (4H, m), 7.90 (1H, d, J = 4.9 Hz)
MS (ESI) m / z 498 (M-H) ^-

実施例３１
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（ピリミジン−２−イルチオ）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル

実施例９と同様にして、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸メチルエステル４４．０ｍｇ（０．１４６ｍｍｏｌ）と２−（４−ヨードフェニルチオ）ピリミジン５０．３ｍｇ（０．１６０ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（ピリミジン−２−イルチオ）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル１９．６ｍｇ（２８％）を得た。精製は、薄層クロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム／酢酸エチル＝３０／１により得られた粗精製物を、再度シクロヘキサン／酢酸エチル＝２／１で展開）を用いた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ２．７３−２．８０（１Ｈ，ｍ），２．８９−２．９６（１Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．７，６．１Ｈｚ），６．１１−６．１９（１Ｈ，ｍ），６．４７（１Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．１９−７．２７（３Ｈ，ｍ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．４０−８．４２（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８８（Ｍ＋Ｈ）⁺ Example 31
(E) -2- (2,6-Dichlorobenzamido) -5- (4- (pyrimidin-2-ylthio) phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester

In the same manner as in Example 9, 44.0 mg (0.146 mmol) of 2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-enoic acid methyl ester and 50.3 mg of 2- (4-iodophenylthio) pyrimidine (0 .160 mmol) was reacted to give 19.6 mg (28%) of (E) -2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4- (pyrimidin-2-ylthio) phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester ) For the purification, thin layer chromatography (silica gel: a crude product obtained by chloroform / ethyl acetate = 30/1 was developed again with cyclohexane / ethyl acetate = 2/1) was used.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 2.73-2.80 (1H, m), 2.89-2.96 (1H, m), 3.75 (3H, s), 4.98 (1H , Dd, J = 12.7, 6.1 Hz), 6.11-6.19 (1H, m), 6.47 (1H, s), 6.48 (1H, d, J = 15.6 Hz) 6.89 (1H, t, J = 4.9 Hz), 7.19-7.27 (3H, m), 7.31 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.48 (2H, d, J = 6.8 Hz), 8.40-8.42 (2H, m)
MS (ESI) m / z 488 (M + H) ⁺

実施例３２
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（ピリミジン−２−イルチオ）フェニル）ペント−４−エン酸

（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（ピリミジン−２−イルチオ）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル１９．６ｍｇ（０．０４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．６ｍｌ）溶液に、０．１規定水酸化ナトリウム水溶液０．６２ｍｌ（０．０６２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌した。水を加え、エーテルで２回洗浄した後、水層に１規定塩酸を加えて酸性（ｐＨ２）とした。水層を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮および乾燥して、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（ピリミジン−２−イルチオ）フェニル）ペント−４−エン酸１７．７ｍｇ（９１％）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ⁶）：δ ２．５９−２．６６（１Ｈ，ｍ），２．７１−２．７６（１Ｈ，ｍ），４．５８−４．６４（１Ｈ，ｍ），６．３６−６．４４（１Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），７．２０−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．５７（７Ｈ，ｍ），８．５７−８．５８（２Ｈ，ｍ），９．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１２．７９（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７２（Ｍ−Ｈ）^- Example 32
(E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (pyrimidin-2-ylthio) phenyl) pent-4-enoic acid

(E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (pyrimidin-2-ylthio) phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester 19.6 mg (0.041 mmol) of THF (0. 6 ml), 0.12 aqueous sodium hydroxide solution (0.62 ml, 0.062 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After adding water and washing twice with ether, 1N hydrochloric acid was added to the aqueous layer to make it acidic (pH 2). The aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. Filtration, concentration and drying gave (E) -2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4- (pyrimidin-2-ylthio) phenyl) pent-4-enoic acid 17.7 mg (91%) Got.
¹ H-NMR (dmso-d ⁶ ): δ 2.59-2.66 (1H, m), 2.71-2.76 (1H, m), 4.58-4.64 (1H, m) , 6.36-6.44 (1H, m), 6.56 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.20-7.23 (1H, m), 7.39-7.57 ( 7H, m), 8.57-8.58 (2H, m), 9.15 (1H, d, J = 8.1 Hz), 12.79 (1H, brs)
MS (ESI) m / z 472 (M−H) ⁻

実施例３３
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（１−メトキシ−１−（ピリミジン−２−イル）エチル）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル

実施例５と同様にして、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸メチルエステル７３．０ｍｇ（０．２４２ｍｍｏｌ）と２−（１−（４−ヨードフェニル）−１−メトキシエチル）ピリミジン８２．２ｍｇ（０．２４２ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（１−メトキシ−１−（ピリミジン−２−イル）エチル）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル９７．４ｍｇ（７８％）を得た。精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン／クロロホルム＝１／１→クロロホルム）および薄層クロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン／酢酸エチル＝２／３）を用いた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ １．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），２．６９−２．７６（１Ｈ，ｍ），２．８３−２．９０（１Ｈ，ｍ），３．２２（３Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１５．６，７．６Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．１６−７．２５（５Ｈ，ｍ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１４（Ｍ＋Ｈ）⁺ Example 33
(E) -2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4- (1-methoxy-1- (pyrimidin-2-yl) ethyl) phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester

In the same manner as in Example 5, 73.0 mg (0.242 mmol) of 2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-enoic acid methyl ester and 2- (1- (4-iodophenyl) -1-methoxy Ethyl) pyrimidine 82.2 mg (0.242 mmol) was reacted to give (E) -2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4- (1-methoxy-1- (pyrimidin-2-yl) ethyl 97.4 mg (78%) of phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester were obtained. For purification, column chromatography (silica gel: cyclohexane / chloroform = 1/1 → chloroform) and thin layer chromatography (silica gel: cyclohexane / ethyl acetate = 2/3) were used.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 1.97 (3H, d, J = 4.2 Hz), 2.69-2.76 (1H, m), 2.83-2.90 (1H, m) , 3.22 (3H, s), 3.72 (3H, s), 6.02 (1H, td, J = 15.6, 7.6 Hz), 6.36 (1H, d, J = 7. 8 Hz), 6.41 (1 H, d, J = 15.9 Hz), 7.05 (1 H, t, J = 4.9 Hz), 7.16-7.25 (5 H, m), 7.34 ( 2H, d, J = 8.3 Hz), 8.66 (2H, d, J = 4.9 Hz)
MS (ESI) m / z 514 (M + H) ⁺

実施例３４
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（１−メトキシ−１−（ピリミジン−２−イル）エチル）フェニル）ペント−４−エン酸

実施例３２と同様にして、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（１−メトキシ−１−（ピリミジン−２−イル）エチル）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル９７．４ｍｇ（０．１８９ｍｍｏｌ）と０．１規定水酸化ナトリウム水溶液２．８４ｍｌ（０．２８４ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（１−メトキシ−１−（ピリミジン−２−イル）エチル）フェニル）ペント−４−エン酸を７２．０ｍｇ（７６％）得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９８（Ｍ−Ｈ）^- Example 34
(E) -2- (2,6-Dichlorobenzamido) -5- (4- (1-methoxy-1- (pyrimidin-2-yl) ethyl) phenyl) pent-4-enoic acid

In the same manner as in Example 32, (E) -2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4- (1-methoxy-1- (pyrimidin-2-yl) ethyl) phenyl) pent-4- 97.4 mg (0.189 mmol) of methyl enoate and 2.84 ml (0.284 mmol) of 0.1N aqueous sodium hydroxide solution were reacted to give (E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- 72.0 mg (76%) of (4- (1-methoxy-1- (pyrimidin-2-yl) ethyl) phenyl) pent-4-enoic acid was obtained.
MS (ESI) m / z 498 (M-H) ^-

実施例３５
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（ピリミジン−２−カルボニル）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル

実施例５と同様にして、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸メチルエステル４３．５ｍｇ（０．１４４ｍｍｏｌ）と（４−ヨードフェニル）（ピリミジン−２−イル）メタノン５８．１ｍｇ（０．１８７ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（ピリミジン−２−カルボニル）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル１０．４ｍｇ（１５％）を得た。精製には、薄層クロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム／メタノール＝２０／１で２回展開）を用いた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ２．８１−２．８７（１Ｈ，ｍ），３．０１−３．０７（１Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），５．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．９Ｈｚ），６．２９−６．３７（１Ｈ，ｍ），６．５１−６．５３（１Ｈ，ｂｒｍ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．２６−７．３９（３Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８４（Ｍ＋Ｈ）⁺ Example 35
(E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (pyrimidine-2-carbonyl) phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester

In the same manner as in Example 5, 43.5 mg (0.144 mmol) of 2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-enoic acid methyl ester and (4-iodophenyl) (pyrimidin-2-yl) methanone 58 1 mg (0.187 mmol) was reacted and (E) -2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4- (pyrimidine-2-carbonyl) phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester 4 mg (15%) were obtained. For the purification, thin layer chromatography (silica gel: developed twice with chloroform / methanol = 20/1) was used.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 2.81-2.87 (1H, m), 3.01-3.07 (1H, m), 3.82 (3H, s), 5.05 (1H , Dd, J = 13.2, 5.9 Hz), 6.29-6.37 (1H, m), 6.51-6.53 (1H, brm), 6.59 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.26-7.39 (3 H, m), 7.43 (2 H, d, J = 8.1 Hz), 7.49 (1 H, t, J = 4.9 Hz), 7. 99 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.95 (2H, d, J = 4.9 Hz)
MS (ESI) m / z 484 (M + H) ⁺

実施例３６
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（ピリミジン−２−カルボニル）フェニル）ペント−４−エン酸

実施例３２と同様にして、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（ピリミジン−２−カルボニル）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル１０．４ｍｇ（０．０２１ｍｍｏｌ）と０．１規定水酸化ナトリウム水溶液０．３５ｍｌ（０．０３２ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（ピリミジン−２−カルボニル）フェニル）ペント−４−エン酸を８．５ｍｇ（８６％）得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ２．８４−２．９１（１Ｈ，ｍ），３．００−３．０７（１Ｈ，ｍ），５．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．７，５．４Ｈｚ），６．３３−６．４０（１Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２０−７．２９（３Ｈ，ｍ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６８（Ｍ−Ｈ）^- Example 36
(E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (pyrimidine-2-carbonyl) phenyl) pent-4-enoic acid

In the same manner as in Example 32, (E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (pyrimidine-2-carbonyl) phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester 10.4 mg (0 .021 mmol) and 0.35 ml (0.032 mmol) of 0.1N aqueous sodium hydroxide solution, and (E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (pyrimidine-2-carbonyl) ) Phenyl) pent-4-enoic acid 8.5 mg (86%) was obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 2.84-2.91 (1H, m), 3.00-3.07 (1H, m), 5.01 (1H, dd, J = 12.7, 5.4 Hz), 6.33-6.40 (1 H, m), 6.59 (1 H, d, J = 15.9 Hz), 6.68 (1 H, d, J = 7.1 Hz), 7. 20-7.29 (3H, m), 7.41 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.52 (1H, t, J = 4.9 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.97 (2H, d, J = 4.9 Hz)
MS (ESI) m / z 468 (M−H) ⁻

実施例３７
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（（２−メトキシ−２−オキソエチル）（ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル

実施例５と同様にして、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸メチルエステル１５３ｍｇ（０．５０６ｍｍｏｌ）と（２−（（４−ヨードフェニル）（ピリミジン−２−イル）アミノ）酢酸メチルエステル１８７ｍｇ（０．５０６ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（（２−メトキシ−２−オキソエチル）（ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル２４７ｍｇ（８９％）を得た。精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン／酢酸エチル＝３／１→３／２）を用いた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ２．８０−２．８７（１Ｈ，ｍ），２．９４−３．００（１Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｓ），５．０１−５．０６（１Ｈ，ｍ），６．１１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．６，７．６Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．２５−７．３８（７Ｈ，ｍ），８．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４３（Ｍ＋Ｈ）⁺ Example 37
(E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4-((2-methoxy-2-oxoethyl) (pyrimidin-2-yl) amino) phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester

In the same manner as in Example 5, 153 mg (0.506 mmol) of 2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-enoic acid methyl ester and (2-((4-iodophenyl) (pyrimidin-2-yl)) Amino) acetic acid methyl ester 187 mg (0.506 mmol) was reacted to give (E) -2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4-((2-methoxy-2-oxoethyl) (pyrimidine-2- Yl) amino) phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester 247 mg (89%) was obtained, and column chromatography (silica gel: cyclohexane / ethyl acetate = 3/1 → 3/2) was used for purification.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 2.80-2.87 (1H, m), 2.94-3.00 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.81 (3H , S), 4.62 (2H, s), 5.01-5.06 (1H, m), 6.11 (1H, dt, J = 15.6, 7.6 Hz), 6.46 (1H , D, J = 7.3 Hz), 6.52 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.63 (1H, t, J = 4.8 Hz), 7.25-7.38 (7H, m), 8.33 (2H, d, J = 4.6 Hz)
MS (ESI) m / z 543 (M + H) ⁺

実施例３８
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（（カルボキシメチル）（ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ペント−４−エン酸

（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（（２−メトキシ−２−オキソエチル）（ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル１２５ｍｇ（０．２３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍｌ）溶液に、０．１規定水酸化ナトリウム水溶液６．９０ｍｌ（０．６９０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。水を加え、エーテルで２回洗浄した後、水層に１規定塩酸を加えて酸性（ｐＨ２）とした。水層を酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮および乾燥して、得られた残渣を、メタノール／酢酸エチル（１／３）混合溶媒に溶かし、ヘキサンを加えて沈殿を析出させた。沈殿を濾取、乾燥し、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（（カルボキシメチル）（ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ペント−４−エン酸１１２ｍｇ（９４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１５（Ｍ＋Ｈ）⁺ Example 38
(E) -2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4-((carboxymethyl) (pyrimidin-2-yl) amino) phenyl) pent-4-enoic acid

(E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4-((2-methoxy-2-oxoethyl) (pyrimidin-2-yl) amino) phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester 125 mg To a THF (3.0 ml) solution of (0.230 mmol) was added 0.1N aqueous sodium hydroxide solution (6.90 ml, 0.690 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After adding water and washing twice with ether, 1N hydrochloric acid was added to the aqueous layer to make it acidic (pH 2). The aqueous layer was extracted 3 times with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, concentration and drying, the obtained residue was dissolved in a methanol / ethyl acetate (1/3) mixed solvent, and hexane was added to precipitate a precipitate. The precipitate was collected by filtration and dried to give (E) -2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4-((carboxymethyl) (pyrimidin-2-yl) amino) phenyl) pent-4-enoic acid 112 mg (94%) were obtained.
MS (ESI) m / z 515 (M + H) ⁺

実施例３９
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（（２−オキソプロピル）（ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル

実施例５と同様にして、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸メチルエステル１２０ｍｇ（０．３９６ｍｍｏｌ）と（１−（（４−ヨードフェニル）（ピリミジン−２−イル）アミノ）プロパン−２−オン１４０ｍｇ（０．３９６ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（（２−オキソプロピル）（ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル３１ｍｇ（１５％）を得た。精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン／酢酸エチル＝４／１→１／１）を用いた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ２．２１（３Ｈ，ｓ），２．８０−３．０１（２Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．６５（２Ｈ，ｓ），５．０１−５．０６（１Ｈ，ｍ），６．０７−６．１４（１Ｈ，ｍ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．２５−７．３６（７Ｈ，ｍ），８．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２７（Ｍ＋Ｈ）⁺ Example 39
(E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4-((2-oxopropyl) (pyrimidin-2-yl) amino) phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester

In the same manner as in Example 5, 120 mg (0.396 mmol) of 2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-enoic acid methyl ester and (1-((4-iodophenyl) (pyrimidin-2-yl) Amino) propan-2-one 140 mg (0.396 mmol) was reacted to give (E) -2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4-((2-oxopropyl) (pyrimidin-2-yl) Amino) phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester 31 mg (15%) was obtained, and column chromatography (silica gel: cyclohexane / ethyl acetate = 4/1 → 1/1) was used for purification.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 2.21 (3H, s), 2.80-3.01 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.65 (2H, s), 5.01-5.06 (1H, m), 6.07-6.14 (1H, m), 6.45 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.52 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.60 (1 H, t, J = 4.8 Hz), 7.25-7.36 (7 H, m), 8.30 (2 H, d, J = 4.6 Hz)
MS (ESI) m / z 527 (M + H) ⁺

実施例４０
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（（２−オキソプロピル）（ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ペント−４−エン酸

実施例３２と同様にして、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（（２−オキソプロピル）（ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル３１ｍｇ（０．０５８ｍｍｏｌ）と０．１規定水酸化ナトリウム水溶液０．８８ｍｌ（０．０８８ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（（２−オキソプロピル）（ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ペント−４−エン酸を１３ｍｇ（４４％）得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ２．２０（３Ｈ，ｓ），２．６４−２．７８（２Ｈ，ｍ），４．６４（２Ｈ，ｓ），４．７６−４．８０（１Ｈ，ｍ），５．９２−５．９９（１Ｈ，ｍ），６．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｂｒｄ），６．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．２５−７．３５（７Ｈ，ｍ），８．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１１（Ｍ−Ｈ）^- Example 40
(E) -2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4-((2-oxopropyl) (pyrimidin-2-yl) amino) phenyl) pent-4-enoic acid

In the same manner as in Example 32, (E) -2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4-((2-oxopropyl) (pyrimidin-2-yl) amino) phenyl) pent-4- Reaction of 31 mg (0.058 mmol) of methyl enoate with 0.88 ml (0.088 mmol) of 0.1 N aqueous sodium hydroxide solution gave (E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4 13 mg (44%) of-((2-oxopropyl) (pyrimidin-2-yl) amino) phenyl) pent-4-enoic acid was obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 2.20 (3H, s), 2.64-2.78 (2H, m), 4.64 (2H, s), 4.76-4.80 (1H M), 5.92-5.99 (1H, m), 6.25 (1 H, d, J = 15.9 Hz), 6.36 (1 H, brd), 6.67 (1 H, t, J = 4.9 Hz), 7.25-7.35 (7 H, m), 8.39 (2 H, d, J = 4.9 Hz)
MS (ESI) m / z 511 (M−H) ⁻

実施例４１
（Ｅ）−５−（４−（（２−アミノ−２−オキソエチル）（ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸メチルエステル

実施例５と同様にして、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸メチルエステル１６０ｍｇ（０．５２８ｍｍｏｌ）と（２−（（４−ヨードフェニル）（ピリミジン−２−イル）アミノ）アセトアミド１８７ｍｇ（０．５２８ｍｍｏｌ）を反応させ（Ｅ）−５−（４−（（２−アミノ−２−オキソエチル）（ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸メチルエステルを１１０ｍｇ（３９％）得た。精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン／酢酸エチル＝１／２→酢酸エチル）を用いた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ２．８０−３．０１（２Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｓ），５．０１−５．０６（１Ｈ，ｍ），６．０８−６．１６（１Ｈ，ｍ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．２４−７．３９（７Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２８（Ｍ＋Ｈ）⁺ Example 41
(E) -5- (4-((2-amino-2-oxoethyl) (pyrimidin-2-yl) amino) phenyl) -2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-enoic acid methyl ester

In the same manner as in Example 5, 160 mg (0.528 mmol) of 2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-enoic acid methyl ester and (2-((4-iodophenyl) (pyrimidin-2-yl)) 187 mg (0.528 mmol) of amino) acetamide was reacted to give (E) -5- (4-((2-amino-2-oxoethyl) (pyrimidin-2-yl) amino) phenyl) -2- (2,6- 110 mg (39%) of dichlorobenzamido) pent-4-enoic acid methyl ester was obtained, and column chromatography (silica gel: cyclohexane / ethyl acetate = 1/2 → ethyl acetate) was used for purification.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 2.80-3.01 (2H, m), 3.82 (3H, s), 4.58 (2H, s), 5.01-5.06 (1H M), 6.08-6.16 (1H, m), 6.47 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.52 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.70. (1H, t, J = 4.6 Hz), 7.24-7.39 (7H, m), 8.38 (1H, d, J = 4.6 Hz)
MS (ESI) m / z 528 (M + H) ⁺

実施例４２
（Ｅ）−５−（４−（（２−アミノ−２−オキソエチル）（ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸

実施例３２と同様にして（Ｅ）−５−（４−（（２−アミノ−２−オキソエチル）（ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸メチルエステル１１０ｍｇ（０．２０８ｍｍｏｌ）と０．１規定水酸化ナトリウム水溶液３．１２ｍｌ（０．３１２ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−５−（４−（（２−アミノ−２−オキソエチル）（ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸を５７ｍｇ（５３％）得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ２．５８−２．７６（２Ｈ，ｍ），４．４３（２Ｈ，ｓ），４．５６−４．６１（１Ｈ，ｍ），６．２４−６．３２（１Ｈ，ｍ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｂｒ），７．３３−７．５０（７Ｈ，ｍ），８．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），９．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１２．８（１Ｈ，ｂｒ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１２（Ｍ−Ｈ）^- Example 42
(E) -5- (4-((2-amino-2-oxoethyl) (pyrimidin-2-yl) amino) phenyl) -2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-enoic acid

(E) -5- (4-((2-amino-2-oxoethyl) (pyrimidin-2-yl) amino) phenyl) -2- (2,6-dichlorobenzamido) pent- 4-Enoic acid methyl ester 110 mg (0.208 mmol) was reacted with 0.1N aqueous sodium hydroxide solution 3.12 ml (0.312 mmol) to give (E) -5- (4-((2-amino-2- 57 mg (53%) of oxoethyl) (pyrimidin-2-yl) amino) phenyl) -2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-enoic acid were obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 2.58-2.76 (2H, m), 4.43 (2H, s), 4.56-4.61 (1H, m), 6.24-6 .32 (1H, m), 6.51 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.75 (1H, t, J = 4.8 Hz), 7.01 (1H, br), 7.33 -7.50 (7H, m), 8.34 (2H, d, J = 4.9 Hz), 9.13 (1H, d, J = 8.1 Hz), 12.8 (1H, br)
MS (ESI) m / z 512 (M−H) ⁻

実施例４３
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（（２−（ジメチルアミノ）―２−オキソエチル（ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル

実施例５と同様にして、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸メチルエステル１９１ｍｇ（０．６３３ｍｍｏｌ）と２−（（４−ヨードフェニル）（ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド２７２ｍｇ（０．６３３ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（（２−（ジメチルアミノ）―２−オキソエチル（ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステルを１８９ｍｇ（５４％）得た。精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：酢酸エチル）を用いた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ２．８１−３．０１（２Ｈ，ｍ），２．９７（３Ｈ，ｓ），３．０６（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．７３（２Ｈ，ｓ），５．０１−５．０５（１Ｈ，ｍ），６．０５−６．１３（１Ｈ，ｍ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．２３−７．４１（７Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５６（Ｍ＋Ｈ）⁺ Example 43
(E) -2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4-((2- (dimethylamino) -2-oxoethyl (pyrimidin-2-yl) amino) phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester

In the same manner as in Example 5, 191 mg (0.633 mmol) of 2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-enoic acid methyl ester and 2-((4-iodophenyl) (pyrimidin-2-yl) amino ) -N, N′-dimethylacetamide (272 mg, 0.633 mmol) was reacted to give (E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4-((2- (dimethylamino) -2- 189 mg (54%) of oxoethyl (pyrimidin-2-yl) amino) phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester was obtained, and column chromatography (silica gel: ethyl acetate) was used for purification.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 2.81-3.01 (2H, m), 2.97 (3H, s), 3.06 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.73 (2H, s), 5.01-5.05 (1H, m), 6.05-6.13 (1H, m), 6.45 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.51 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.57 (1 H, t, J = 4.9 Hz), 7.23-7.41 (7 H, m), 8.30 (1 H, d , J = 4.9 Hz)
MS (ESI) m / z 556 (M + H) ⁺

実施例４４
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（（２−（ジメチルアミノ）―２−オキソエチル（ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ペント−４−エン酸

実施例３２と同様にして（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（（２−（ジメチルアミノ）―２−オキソエチル（ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル１８９ｍｇ（０．３４８ｍｍｏｌ）と０．１規定水酸化ナトリウム水溶液５．２３ｍｌ（０．５２３ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（（２−（ジメチルアミノ）―２−オキソエチル（ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ペント−４−エン酸を１０７ｍｇ（５７％）得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ２．５６−２．７６（２Ｈ，ｍ），２．８２（３Ｈ，ｓ），３．００（３Ｈ，ｓ），４．５４−４．５９（１Ｈ，ｍ），４．７２（２Ｈ，ｓ），６．２２−６．３０（１Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．２７−７．３３（４Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．６Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），８．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），９．１１（１Ｈ，ｂｒｄ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４０（Ｍ−Ｈ）^- Example 44
(E) -2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4-((2- (dimethylamino) -2-oxoethyl (pyrimidin-2-yl) amino) phenyl) pent-4-enoic acid

(E) -2- (2,6-Dichlorobenzamido) -5- (4-((2- (dimethylamino) -2-oxoethyl (pyrimidin-2-yl) amino) phenyl) in the same manner as in Example 32 Pent-4-enoic acid methyl ester 189 mg (0.348 mmol) was reacted with 0.1N aqueous sodium hydroxide solution 5.23 ml (0.523 mmol) to give (E) -2- (2,6-dichlorobenzamide)- 107 mg (57%) of 5- (4-((2- (dimethylamino) -2-oxoethyl (pyrimidin-2-yl) amino) phenyl) pent-4-enoic acid was obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 2.56-2.76 (2H, m), 2.82 (3H, s), 3.00 (3H, s), 4.54-4.59 (1H , M), 4.72 (2H, s), 6.22-6.30 (1H, m), 6.49 (1H, d, J = 16.1 Hz), 6.71 (1H, t, J = 4.8 Hz), 7.27-7.33 (4H, m), 7.41 (1H, dd, J = 9.3, 6.6 Hz), 7.48 (1H, d, J = 6. 8Hz), 7.48 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.31 (2H, d, J = 4.6 Hz), 9.11 (1H, brd)
MS (ESI) m / z 540 (M−H) ⁻

実施例４５
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（ピリミジン−２−イル（４，４，４−トリフルオロブチル）アミノ）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル

実施例５と同様にして、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸メチルエステル１４５ｍｇ（０．４８０ｍｍｏｌ）とＮ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピリミジン−２−アミン１９６ｍｇ（０．４８１ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（ピリミジン−２−イル（４，４，４−トリフルオロブチル）アミノ）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステルを１６１ｍｇ（５８％）得た。精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）を用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８１（Ｍ＋Ｈ）⁺ Example 45
(E) -2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4- (pyrimidin-2-yl (4,4,4-trifluorobutyl) amino) phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester

In the same manner as in Example 5, 145 mg (0.480 mmol) of 2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-enoic acid methyl ester and N- (4-iodophenyl) -N- (4,4,4 -Trifluorobutyl) pyrimidin-2-amine 196 mg (0.481 mmol) was reacted to give (E) -2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4- (pyrimidin-2-yl (4,4 , 4-Trifluorobutyl) amino) phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester was obtained in 161 mg (58%). For the purification, column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 1/1) was used.
MS (ESI) m / z 581 (M + H) ⁺

実施例４６
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（ピリミジン−２−イル（４，４，４−トリフルオロブチル）アミノ）フェニル）ペント−４−エン酸ナトリウム塩

実施例２と同様にして、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（ピリミジン−２−イル（４，４，４−トリフルオロブチル）アミノ）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル１６１ｍｇ（０．２７７ｍｍｏｌ）と０．１規定水酸化ナトリウム水溶液２．７７ｍｌ（０．２７７ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（ピリミジン−２−イル（４，４，４−トリフルオロブチル）アミノ）フェニル）ペント−４−エン酸ナトリウム塩９４ｍｇ（５８％）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ⁶）：δ １．７４−１．８２（２Ｈ，ｍ），２．２１−２．３４（２Ｈ，ｍ），２．６２−２．６９（１Ｈ，ｍ），２．７７−２．８４（１Ｈ，ｍ），３．９８−４．０３（２Ｈ，ｍ），４．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．４Ｈｚ），６．２３−６．３０（１Ｈ，ｍ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．１９−７．４６（７Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６５（Ｍ−Ｈ）^- Example 46
(E) -2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4- (pyrimidin-2-yl (4,4,4-trifluorobutyl) amino) phenyl) pent-4-enoic acid sodium salt

(E) -2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4- (pyrimidin-2-yl (4,4,4-trifluorobutyl) amino) phenyl) pent as in Example 2 (E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5 was reacted with 161 mg (0.277 mmol) of methyl 4-enoic acid and 2.77 ml (0.277 mmol) of 0.1N aqueous sodium hydroxide solution. 94 mg (58%) of-(4- (pyrimidin-2-yl (4,4,4-trifluorobutyl) amino) phenyl) pent-4-enoic acid sodium salt were obtained.
¹ H-NMR (dmso-d ⁶ ): δ 1.74-1.82 (2H, m), 2.21-2.34 (2H, m), 2.62-2.69 (1H, m) , 2.77-2.84 (1H, m), 3.98-4.03 (2H, m), 4.12 (1H, dd, J = 11.2, 5.4 Hz), 6.23- 6.30 (1H, m), 6.42 (1 H, d, J = 15.9 Hz), 6.71 (1 H, t, J = 4.6 Hz), 7.19-7.46 (7 H, m ), 7.81 (1H, d, J = 6.3 Hz), 8.33 (2H, d, J = 4.6 Hz)
MS (ESI) m / z 565 (M−H) ⁻

実施例４７
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（１−メトキシ−４，４−エチレンジオキシシクロヘキシル）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル

実施例５と同様にして、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸メチルエステル９０ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）と４−（４−ヨードフェニル）−４−メトキシシクロヘキサノンエチレンケタール１１２ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（１−メトキシ−４，４−エチレンジオキシシクロヘキシル）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステルを１０８ｍｇ（６６％）得た。精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン／クロロホルム＝２／１→１／１→１／２で精製後、ヘキサン／酢酸エチル＝６／１→５／１→３／１で再度精製）を用いた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ １．６０−１．６５（２Ｈ，ｂｒｍ），１．９２−２．００（６Ｈ，ｂｒｍ），２．７８−２．８５（１Ｈ，ｍ），２．９３−３．００（１Ｈ，ｍ），２．９８（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．９５−４．００（４Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，５．４Ｈｚ），６．０９−６．１７（１Ｈ，ｍ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．２４−７．３８（７Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４８（Ｍ＋Ｈ）⁺ Example 47
(E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (1-methoxy-4,4-ethylenedioxycyclohexyl) phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester

In the same manner as in Example 5, 90 mg (0.30 mmol) of 2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-enoic acid methyl ester and 112 mg of 4- (4-iodophenyl) -4-methoxycyclohexanone ethylene ketal ( 0.30 mmol) and (E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (1-methoxy-4,4-ethylenedioxycyclohexyl) phenyl) pent-4-enoic acid 108 mg (66%) of the methyl ester were obtained. For purification, column chromatography (silica gel: cyclohexane / chloroform = 2/1 → 1/1 → 1/2 and then purified again with hexane / ethyl acetate = 6/1 → 5/1 → 3/1) Using.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 1.60-1.65 (2H, brm), 1.92-2.00 (6H, brm), 2.78-2.85 (1H, m), 2 .93-3.00 (1H, m), 2.98 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.95-4.00 (4H, m), 5.04 (1H, td , J = 7.8, 5.4 Hz), 6.09-6.17 (1H, m), 6.45 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.51 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.24-7.38 (7 H, m)
MS (ESI) m / z 548 (M + H) ⁺

実施例４８
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（１−メトキシ−４，４−エチレンジオキシシクロヘキシル）フェニル）ペント−４−エン酸ナトリウム塩

実施例２と同様にして、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（１−メトキシ−４，４−エチレンジオキシシクロヘキシル）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル１０３ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）と０．１規定水酸化ナトリウム水溶液１．９ｍｌ（０．１９ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（１−メトキシ−４，４−エチレンジオキシシクロヘキシル）フェニル）ペント−４−エン酸ナトリウム塩を１０３ｍｇ（９９％）得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ⁶）：δ １．５３−１．５７（２Ｈ，ｂｒｍ），１．７５−１．８６（４Ｈ，ｍ），１．９０−１．９８（２Ｈ，ｂｒｍ），２．５８−２．６４（１Ｈ，ｍ），２．７４−２．８２（１Ｈ，ｍ），２．８５（３Ｈ，ｓ），３．８６（４Ｈ，ｓ），３．９８−４．０１（１Ｈ，ｍ），６．１９−６．２７（１Ｈ，ｍ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），７．２５−７．４５（７Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３２（Ｍ−Ｈ）^- Example 48
(E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (1-methoxy-4,4-ethylenedioxycyclohexyl) phenyl) pent-4-enoic acid sodium salt

(E) -2- (2,6-Dichlorobenzamide) -5- (4- (1-methoxy-4,4-ethylenedioxycyclohexyl) phenyl) pent-4-enoic acid as in Example 2. 103 mg (0.19 mmol) of methyl ester was reacted with 1.9 ml (0.19 mmol) of 0.1N aqueous sodium hydroxide solution to give (E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- ( 103 mg (99%) of 1-methoxy-4,4-ethylenedioxycyclohexyl) phenyl) pent-4-enoic acid sodium salt was obtained.
¹ H-NMR (dmso-d ⁶ ): δ 1.53-1.57 (2H, brm), 1.75-1.86 (4H, m), 1.90-1.98 (2H, brm) 2.58-2.64 (1H, m), 2.74-2.82 (1H, m), 2.85 (3H, s), 3.86 (4H, s), 3.98-4 .01 (1H, m), 6.19-6.27 (1 H, m), 6.35 (1 H, d, J = 16.1 Hz), 7.25-7.45 (7 H, m), 7 .67 (1H, d, J = 6.1 Hz)
MS (ESI) m / z 532 (M−H) ⁻

実施例４９
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（１−メトキシ−４−オキソシクロヘキシル）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル

実施例５と同様にして、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸メチルエステル９０ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）と４−（４−ヨードフェニル）−４−メトキシシクロヘキサノン９９ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（１−メトキシ−４−オキソシクロヘキシル）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステルを９７ｍｇ（６５％）得た。精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン／クロロホルム＝２／１→１／１→１／２で精製後、ヘキサン／酢酸エチル＝５／１→２／１で再度精製）を用いた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ １．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．０５−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．３１−２．４０（４Ｈ，ｍ），２．７３−２．８５（３Ｈ，ｍ），２．９６−３．０６（１Ｈ，ｍ），３．０８（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），５．０２−５．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．６Ｈｚ），６．１３−６．２０（１Ｈ，ｍ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．２４−７．３７（７Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０４（Ｍ＋Ｈ）⁺ Example 49
(E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (1-methoxy-4-oxocyclohexyl) phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester

In the same manner as in Example 5, 90 mg (0.30 mmol) of 2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-enoic acid methyl ester and 99 mg of 4- (4-iodophenyl) -4-methoxycyclohexanone (0. 30 mmol) was reacted with 97 mg (65 of (E) -2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4- (1-methoxy-4-oxocyclohexyl) phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester. %)Obtained. For the purification, column chromatography (silica gel: purified by cyclohexane / chloroform = 2/1 → 1/1 → 1/2 and then purified again by hexane / ethyl acetate = 5/1 → 2/1) was used.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.05-2.14 (2H, m), 2.31-2.40 (4H, m) , 2.73-2.85 (3H, m), 2.96-3.06 (1H, m), 3.08 (3H, s), 3.82 (3H, s), 5.02-5 .07 (1H, dd, J = 13.2, 5.6 Hz), 6.13-6.20 (1H, m), 6.46 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.52 ( 1H, d, J = 15.6 Hz), 7.24-7.37 (7H, m)
MS (ESI) m / z 504 (M + H) ⁺

実施例５０
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（１−メトキシ−４−オキソシクロヘキシル）フェニル）ペント−４−エン酸ナトリウム塩

実施例２と同様にして、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（１−メトキシ−４−オキソシクロヘキシル）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル９７ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）と０．１規定水酸化ナトリウム水溶液１．９ｍｌ（０．１９ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（１−メトキシ−４−オキソシクロヘキシル）フェニル）ペント−４−エン酸ナトリウム塩を８３ｍｇ（８４％）得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ⁶）：δ ２．１２−２．２２（６Ｈ，ｂｒｍ），２．５６−２．６３（３Ｈ，ｍ），２．７５−２．８１（１Ｈ，ｍ），２．９７（３Ｈ，ｓ），３．９８−４．０２（１Ｈ，ｍ），６．２１−６．２９（１Ｈ，ｍ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．２８−７．４６（７Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８８（Ｍ−Ｈ）^- Example 50
(E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (1-methoxy-4-oxocyclohexyl) phenyl) pent-4-enoic acid sodium salt

In the same manner as in Example 2, 97 mg of (E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (1-methoxy-4-oxocyclohexyl) phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester ( 0.19 mmol) and 1.9 ml (0.19 mmol) of 0.1N aqueous sodium hydroxide solution were reacted to give (E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (1-methoxy-) 83 mg (84%) of 4-oxocyclohexyl) phenyl) pent-4-enoic acid sodium salt were obtained.
¹ H-NMR (dmso-d ⁶ ): δ 2.12-2.22 (6H, brm), 2.56-2.63 (3H, m), 2.75-2.81 (1H, m) , 2.97 (3H, s), 3.98-4.02 (1H, m), 6.21-6.29 (1H, m), 6.37 (1H, d, J = 15.9 Hz). , 7.28-7.46 (7H, m), 7.68 (1H, d, J = 5.9 Hz)
MS (ESI) m / z 488 (M−H) ⁻

実施例５１
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（１−（２−メトキシエトキシ）−４−オキソシクロヘキシル）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル

実施例５と同様にして、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸メチルエステル７９ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）と４−（４−ヨードフェニル）−４−（２−メトキシエトキシ）シクロヘキサノン９７ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（１−（２−メトキシエトキシ）−４−オキソシクロヘキシル）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステルを９０ｍｇ（６３％）得た。精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン／クロロホルム＝２／１→１／１→１／３）を用いた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ２．１１（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．７，４．４Ｈｚ），２．２９−２．４３（４Ｈ，ｍ），２．８０−３．００（４Ｈ，ｍ），３．２８−３．３１（２Ｈ，ｍ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．５２−３．５４（２Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），５．０２−５．０７（１Ｈ，ｍ），６．１２−６．２０（１Ｈ，ｍ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．２５−７．３９（７Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４８（Ｍ＋Ｈ）⁺ Example 51
(E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (1- (2-methoxyethoxy) -4-oxocyclohexyl) phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester

In the same manner as in Example 5, 79 mg (0.26 mmol) of 2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-enoic acid methyl ester and 4- (4-iodophenyl) -4- (2-methoxyethoxy) 97 mg (0.26 mmol) of cyclohexanone was reacted and (E) -2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4- (1- (2-methoxyethoxy) -4-oxocyclohexyl) phenyl) pent- 90 mg (63%) of 4-enoic acid methyl ester were obtained. For the purification, column chromatography (silica gel: cyclohexane / chloroform = 2/1 → 1/1 → 1/3) was used.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 2.11 (2H, dt, J = 13.7, 4.4 Hz), 2.29-2.43 (4H, m), 2.80-3.00 ( 4H, m), 3.28-3.31 (2H, m), 3.37 (3H, s), 3.52-3.54 (2H, m), 3.82 (3H, s), 5 .02-5.07 (1H, m), 6.12-6.20 (1H, m), 6.46 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.52 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.25-7.39 (7H, m)
MS (ESI) m / z 548 (M + H) ⁺

実施例５２
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（１−（２−メトキシエトキシ）−４−オキソシクロヘキシル）フェニル）ペント−４−エン酸ナトリウム塩

実施例２と同様にして、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（１−（２−メトキシエトキシ）−４−オキソシクロヘキシル）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル８２ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）と０．１規定水酸化ナトリウム水溶液１．５ｍｌ（０．１５ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（１−（２−メトキシエトキシ）−４−オキソシクロヘキシル）フェニル）ペント−４−エン酸ナトリウム塩を７６ｍｇ（９１％）得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ⁶）：δ ２．１２−２．２４（６Ｈ，ｍ），２．４９−２．７７（４Ｈ，ｍ），３．１９−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．２３（３Ｈ，ｓ），３．４３−３．４６（２Ｈ，ｍ），３．９５−３．９９（１Ｈ，ｍ），６．２２−６．２８（１Ｈ，ｍ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３２−７．４６（５Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３２（Ｍ−Ｈ）^- Example 52
(E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (1- (2-methoxyethoxy) -4-oxocyclohexyl) phenyl) pent-4-enoic acid sodium salt

In the same manner as in Example 2, (E) -2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4- (1- (2-methoxyethoxy) -4-oxocyclohexyl) phenyl) pent-4-ene 82 mg (0.15 mmol) of acid methyl ester and 1.5 ml (0.15 mmol) of 0.1N aqueous sodium hydroxide solution were reacted to give (E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- 76 mg (91%) of (1- (2-methoxyethoxy) -4-oxocyclohexyl) phenyl) pent-4-enoic acid sodium salt was obtained.
¹ H-NMR (dmso-d ⁶ ): δ 2.12-2.24 (6H, m), 2.49-2.77 (4H, m), 3.19-3.25 (2H, m) , 3.23 (3H, s), 3.43-3.46 (2H, m), 3.95-3.99 (1H, m), 6.22-6.28 (1H, m), 6 .36 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.32-7.46 (5H, m), 7.67 (1H, d, J = 5.8Hz)
MS (ESI) m / z 532 (M−H) ⁻

実施例５３
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（４−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル

実施例５と同様にして、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸メチルエステル３０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）と２−（４−（４−ヨードフェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）酢酸メチルエステル３８ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（４−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステルを１７ｍｇ（３１％）得た。精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１→３／１→１／１）を用いた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ １．９７−２．１０（４Ｈ，ｍ），２．７８−２．８５（１Ｈ，ｍ），２．９５−３．０２（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．８２（４Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．９４（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ），５．０２−５．０６（１Ｈ，ｍ），６．１２−６．２０（１Ｈ，ｍ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．２４−７．４３（７Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５０（Ｍ＋Ｈ）⁺ Example 53
(E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (4- (2-methoxy-2-oxoethoxy) -tetrahydro-2H-pyran-4-yl) phenyl) pent-4- Methyl ester of enoic acid

In the same manner as in Example 5, 30 mg (0.10 mmol) of 2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-enoic acid methyl ester and 2- (4- (4-iodophenyl) -tetrahydro-2H-pyran -4-yloxy) acetic acid methyl ester 38 mg (0.10 mmol) was reacted to give (E) -2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4- (4- (2-methoxy-2-oxoethoxy) 17 mg (31%) of methyl ester))-tetrahydro-2H-pyran-4-yl) phenyl) pent-4-enoic acid. For purification, column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 4/1 → 3/1 → 1/1) was used.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 1.97-2.10 (4H, m), 2.78-2.85 (1H, m), 2.95-3.02 (1H, m), 3 .70-3.82 (4H, m), 3.70 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.94 (2H, dt, J = 9.2, 2.4 Hz), 5 .02-5.06 (1H, m), 6.12-6.20 (1H, m), 6.46 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.52 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.24-7.43 (7H, m)
MS (ESI) m / z 550 (M + H) ⁺

実施例５４
（Ｅ）−５−（４−（４−（カルボキシメトキシ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸２ナトリウム塩

（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（４−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル１７ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．６ｍｌ）溶液に、０．１規定水酸化ナトリウム水溶液０．６ｍｌ（０．０６ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。水を加え、エーテルで２回洗浄した。水層を濃縮、乾燥し、（Ｅ）−５−（４−（４−（カルボキシメトキシ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸２ナトリウム塩１５ｍｇ（８６％）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ⁶）：δ １．８３（４Ｈ，ｂｒｓ），２．６２−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．７７（１Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｓ），３．６０−３．６２（２Ｈ，ｂｒｍ），３．７７−３．７９（２Ｈ，ｂｒｍ），３．９９−４．００（１Ｈ，ｍ），６．２０−６．２６（１Ｈ，ｍ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３５−７．３９（３Ｈ，ｍ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ） Example 54
(E) -5- (4- (4- (Carboxymethoxy) -tetrahydro-2H-pyran-4-yl) phenyl) -2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-enoic acid disodium salt

(E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (4- (2-methoxy-2-oxoethoxy) -tetrahydro-2H-pyran-4-yl) phenyl) pent-4- To a solution of 17 mg (0.03 mmol) of methyl enoate in THF (0.6 ml) was added 0.6 ml (0.06 mmol) of a 0.1 N aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Water was added and washed twice with ether. The aqueous layer was concentrated and dried, and (E) -5- (4- (4- (carboxymethoxy) -tetrahydro-2H-pyran-4-yl) phenyl) -2- (2,6-dichlorobenzamido) pent- 15 mg (86%) of 4-enoic acid disodium salt were obtained.
¹ H-NMR (dmso-d ⁶ ): δ 1.83 (4H, brs), 2.62-2.63 (1H, m), 2.75-2.77 (1H, m), 3.15 (2H, s), 3.60-3.62 (2H, brm), 3.77-3.79 (2H, brm), 3.99-4.00 (1H, m), 6.20-6 .26 (1H, m), 6.35 (1H, d, J = 15.4 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.35-7.39 (3H, m) 7.45 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.67 (1H, d, J = 5.9 Hz)

実施例５５
（Ｅ）−５−（４−（１−シアノ−４−オキソシクロヘキシル）フェニル）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸メチルエステル

実施例５と同様にして、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸メチルエステル１５１ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）と１−（４−ブロモフェニル）−４−オキソシクロヘキサンカルボニトリル１３９ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−５−（４−（１−シアノ−４−オキソシクロヘキシル）フェニル）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸メチルエステルを７７ｍｇ（３１％）得た。精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン／クロロホルム＝２／１→１／１→１／２で精製後、ヘキサン／酢酸エチル＝２／１で再度精製）を用いた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ２．２６（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．９，４．２Ｈｚ），２．４４−２．５９（４Ｈ，ｍ），２．７７−３．０４（４Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｍ），５．０１−５．０６（１Ｈ，ｍ），６．２１−６．２４（１Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），７．２５−７．３４（３Ｈ，ｍ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９９（Ｍ＋Ｈ）⁺ Example 55
(E) -5- (4- (1-Cyano-4-oxocyclohexyl) phenyl) -2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-enoic acid methyl ester

In the same manner as in Example 5, 151 mg (0.50 mmol) of 2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-enoic acid methyl ester and 139 mg of 1- (4-bromophenyl) -4-oxocyclohexanecarbonitrile ( 0.50 mmol) and 77 mg of (E) -5- (4- (1-cyano-4-oxocyclohexyl) phenyl) -2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-enoic acid methyl ester (31%) obtained. For purification, column chromatography (silica gel: purified with cyclohexane / chloroform = 2/1 → 1/1 → 1/2 and then purified again with hexane / ethyl acetate = 2/1) was used.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 2.26 (2H, dt, J = 13.9, 4.2 Hz), 2.44-2.59 (4H, m), 2.77-3.04 ( 4H, m), 3.82 (3H, m), 5.01-5.06 (1H, m), 6.21-6.24 (1H, m), 6.49 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.52 (1 H, d, J = 16.1 Hz), 7.25-7.34 (3 H, m), 7.38 (2 H, d, J = 8.5 Hz), 7. 44 (2H, d, J = 8.3 Hz)
MS (ESI) m / z 499 (M + H) ⁺

実施例５６
（Ｅ）−５−（４−（１−シアノ−４−オキソシクロヘキシル）フェニル）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸ナトリウム塩

実施例２と同様にして、（Ｅ）−５−（４−（１−シアノ−４−オキソシクロヘキシル）フェニル）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸メチルエステル５９ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）と０．１規定水酸化ナトリウム水溶液１．２ｍｌ（０．１２ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−５−（４−（１−シアノ−４−オキソシクロヘキシル）フェニル）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸ナトリウム塩を５２ｍｇ（８５％）得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ⁶）：δ ２．４０−２．８１（１０Ｈ，ｍ），４．０２−４．０３（１Ｈ，ｍ），６．２８−６．３４（１Ｈ，ｍ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），７．３６−７．４６（５Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８３（Ｍ−Ｈ）^- Example 56
(E) -5- (4- (1-Cyano-4-oxocyclohexyl) phenyl) -2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-enoic acid sodium salt

In the same manner as in Example 2, 59 mg of (E) -5- (4- (1-cyano-4-oxocyclohexyl) phenyl) -2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-enoic acid methyl ester ( 0.12 mmol) and 1.2 ml (0.12 mmol) of 0.1N aqueous sodium hydroxide solution were reacted to give (E) -5- (4- (1-cyano-4-oxocyclohexyl) phenyl) -2- ( There were obtained 52 mg (85%) of 2,6-dichlorobenzamido) pent-4-enoic acid sodium salt.
¹ H-NMR (dmso-d ⁶ ): δ 2.40-2.81 (10H, m), 4.02-4.03 (1H, m), 6.28-6.34 (1H, m) , 6.41 (1H, d, J = 16.1 Hz), 7.36-7.46 (5H, m), 7.52 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.72 (1H, d, J = 15.9 Hz)
MS (ESI) m / z 483 (M−H) ⁻

実施例５７
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（４−（４−メトキシ−１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル

実施例５と同様にして、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸メチルエステル５８ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）と２−（４−（４−ヨードフェニル）−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン７５ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（４−（４−メトキシ−１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステルを８７ｍｇ（８１％）得た。精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）を用いた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ １．８６−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），２．７９−２．８５（１Ｈ，ｍ），２．９４−３．０１（１Ｈ，ｍ），３．０３（３Ｈ，ｓ），３．３２−３．３９（２Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，５．４Ｈｚ），６．１１−６．１８（１Ｈ，ｍ），６．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．４８−６．４９（１Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．２３−７．３２（７Ｈ，ｍ），８．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６９（Ｍ＋Ｈ）⁺ Example 57
(E) -2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4- (4- (4-methoxy-1- (pyrimidin-2-yl) piperidin-4-yl) phenyl) pent-4-ene Acid methyl ester

In the same manner as in Example 5, 58 mg (0.19 mmol) of 2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-enoic acid methyl ester and 2- (4- (4-iodophenyl) -4-methoxypiperidine- 1-yl) pyrimidine (75 mg, 0.19 mmol) was reacted to give (E) -2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4- (4- (4-methoxy-1- (pyrimidine-2-) Yl) piperidin-4-yl) phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester was obtained in an amount of 87 mg (81%), and column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 2/1) was used for purification.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 1.86-1.94 (2H, m), 2.10 (2H, brd, J = 12.2 Hz), 2.79-2.85 (1H, m) 2.94-3.01 (1H, m), 3.03 (3H, s), 3.32-3.39 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.60 (2H) , Brd, J = 13.3 Hz), 5.04 (1H, td, J = 7.8, 5.4 Hz), 6.11-6.18 (1H, m), 6.46 (1H, t, J = 4.9 Hz), 6.48-6.49 (1 H, m), 6.52 (1 H, d, J = 15.9 Hz), 7.23-7.32 (7 H, m), 8. 31 (2H, d, J = 4.9 Hz)
MS (ESI) m / z 569 (M + H) ⁺

実施例５８
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（４−（４−メトキシ−１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）ペント−４−エン酸ナトリウム塩

実施例２と同様にして、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（４−（４−メトキシ−１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル７３ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）と０．１規定水酸化ナトリウム水溶液１．３ｍｌ（０．１３ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（４−（４−メトキシ−１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）ペント−４−エン酸ナトリウム塩を５８ｍｇ（７８％）得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ⁶）：δ １．７６−１．８１（２Ｈ，ｂｒｍ），２．０３（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），２．５９−２．６４（１Ｈ，ｍ），２．７７−２．８０（１Ｈ，ｍ），２．９２（３Ｈ，ｓ），３．２０−３．２７（２Ｈ，ｍ），３．９８−４．０１（１Ｈ，ｍ），４．５０（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），６．２１−６．２９（１Ｈ，ｍ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．２８−７．４７（７Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），８．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５３（Ｍ−Ｈ）^- Example 58
(E) -2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4- (4- (4-methoxy-1- (pyrimidin-2-yl) piperidin-4-yl) phenyl) pent-4-ene Acid sodium salt

In the same manner as in Example 2, (E) -2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4- (4- (4-methoxy-1- (pyrimidin-2-yl) piperidin-4-yl) ) Phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester 73 mg (0.13 mmol) and 0.1 N aqueous sodium hydroxide solution 1.3 ml (0.13 mmol) were reacted to give (E) -2- (2,6-dichloro 58 mg (78%) of benzamido) -5- (4- (4- (4-methoxy-1- (pyrimidin-2-yl) piperidin-4-yl) phenyl) pent-4-enoic acid sodium salt was obtained.
¹ H-NMR (dmso-d ⁶ ): δ 1.76-1.81 (2H, brm), 2.03 (2H, brd, J = 12.5 Hz), 2.59-2.64 (1H, m), 2.77-2.80 (1H, m), 2.92 (3H, s), 3.20-3.27 (2H, m), 3.98-4.01 (1H, m) , 4.50 (2H, brd, J = 13.2 Hz), 6.21-6.29 (1H, m), 6.37 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.59 (1H, t, J = 4.6 Hz), 7.28-7.47 (7H, m), 7.68 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.35 (2H, d, J = 4.9 Hz) )
MS (ESI) m / z 553 (M−H) ⁻

実施例５９
（Ｅ）−５−（４−（４−シアノ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸メチルエステル

実施例５と同様にして、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸メチルエステル５００ｍｇ（１．６５ｍｍｏｌ）と４−（４−ブロモフェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル４３９ｍｇ（１．６５ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−５−（４−（４−シアノ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸メチルエステルを７９ｍｇ（１０％）得た。精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１→１／１）を用いた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ２．０１−２．１５（４Ｈ，ｍ），２．７８−２．８６（１Ｈ，ｍ），２．９３−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．０，２．０Ｈｚ），４．０６−４．１３（２Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，５．６Ｈｚ），６．１５−６．２３（１Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．２３−７．４２（７Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８７（Ｍ＋Ｈ）⁺ Example 59
(E) -5- (4- (4-Cyano-tetrahydro-2H-pyran-4-yl) phenyl-2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-enoic acid methyl ester

In the same manner as in Example 5, 500 mg (1.65 mmol) of 2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-enoic acid methyl ester and 4- (4-bromophenyl) -tetrahydro-2H-pyran-4- 439 mg (1.65 mmol) of carbonitrile was reacted, and (E) -5- (4- (4-cyano-tetrahydro-2H-pyran-4-yl) phenyl-2- (2,6-dichlorobenzamide) pent- 79 mg (10%) of 4-enoic acid methyl ester was obtained, and column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 2/1 → 1/1) was used for purification.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 2.01-2.15 (4H, m), 2.78-2.86 (1H, m), 2.93-3.05 (1H, m), 3 .82 (3H, s), 3.89 (2H, dt, J = 12.0, 2.0 Hz), 4.06-4.13 (2H, m), 5.04 (1H, td, J = 7.8, 5.6 Hz), 6.15-6.23 (1 H, m), 6.52 (1 H, d, J = 15.9 Hz), 7.23-7.42 (7 H, m)
MS (ESI) m / z 487 (M + H) ⁺

実施例６０
（Ｅ）−５−（４−（４−カルバモイル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸

（Ｅ）−５−（４−（４−シアノ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸メチルエステル７４ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）溶液に、過酸化水素水０．２ｍｌおよび炭酸カリウム３４ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で９時間撹拌した。この反応液に、０．１規定塩酸水溶液を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム／メタノール＝２０／１→１０／１）で精製し、（Ｅ）−５−（４−（４−カルバモイル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸を２７ｍｇ（３７％）得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８９（Ｍ−Ｈ）^- Example 60
(E) -5- (4- (4-carbamoyl-tetrahydro-2H-pyran-4-yl) phenyl-2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-enoic acid

(E) -5- (4- (4-Cyano-tetrahydro-2H-pyran-4-yl) phenyl-2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-enoic acid methyl ester 74 mg (0.15 mmol) Into a DMSO (0.5 ml) solution was added 0.2 ml of hydrogen peroxide solution and 34 mg (0.25 mmol) of potassium carbonate, and the mixture was stirred at room temperature for 9 hours. The organic layer was washed with water, an aqueous sodium thiosulfate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated, and the residue obtained by column chromatography (silica gel: Chloroform / methanol = 20/1 → 10/1) and purified by (E) -5- (4- (4-carbamoyl-tetrahydro-2H-pyran-4- Yl) phenyl-2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-enoic acid was obtained in an amount of 27 mg (37%).
MS (ESI) m / z 489 (M−H) ⁻

実施例６１
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（４−（２−メトキシエトキシ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル

実施例５と同様にして、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸メチルエステル６９ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）と４−（４−ヨードフェニル）−４−（２−メトキシエトキシ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン８４ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（４−（２−メトキシエトキシ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステルを１０８ｍｇ（８８％）得た。精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン／クロロホルム＝２／１→１／１→１／２）を用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３６（Ｍ＋Ｈ）⁺ Example 61
(E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (4- (2-methoxyethoxy) -tetrahydro-2H-pyran-4-yl) phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester

In the same manner as in Example 5, 69 mg (0.23 mmol) of 2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-enoic acid methyl ester and 4- (4-iodophenyl) -4- (2-methoxyethoxy) -84 mg (0.23 mmol) of tetrahydro-2H-pyran was reacted and (E) -2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4- (4- (2-methoxyethoxy) -tetrahydro-2H- 108 mg (88%) of pyran-4-yl) phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester were obtained. For purification, column chromatography (silica gel: cyclohexane / chloroform = 2/1 → 1/1 → 1/2) was used.
MS (ESI) m / z 536 (M + H) ⁺

実施例６２
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（４−（２−メトキシエトキシ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）ペント−４−エン酸ナトリウム塩

実施例２と同様にして、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（４−（２−メトキシエトキシ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル１０８ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）と０．１規定水酸化ナトリウム水溶液２．０ｍｌ（０．２０ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（４−（２−メトキシエトキシ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）ペント−４−エン酸ナトリウム塩を９１ｍｇ（８７％）得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ １．８８（４Ｈ，ｂｒｓ），２．５８−２．８１（２Ｈ，ｍ），３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．２０（３Ｈ，ｓ），３．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．６４−３．７１（４Ｈ，ｍ），４．００（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．９，４．９Ｈｚ），６．２５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．６，６．８Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．２９−７．４５（７Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２０（Ｍ−Ｈ）^- Example 62
(E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (4- (2-methoxyethoxy) -tetrahydro-2H-pyran-4-yl) phenyl) pent-4-enoic acid sodium salt

(E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (4- (2-methoxyethoxy) -tetrahydro-2H-pyran-4-yl) phenyl) in the same manner as in Example 2. Pent-4-enoic acid methyl ester 108 mg (0.20 mmol) was reacted with 0.1 N aqueous sodium hydroxide solution 2.0 ml (0.20 mmol) to give (E) -2- (2,6-dichlorobenzamide)- 91 mg (87%) of 5- (4- (4- (2-methoxyethoxy) -tetrahydro-2H-pyran-4-yl) phenyl) pent-4-enoic acid sodium salt was obtained.
¹ H-NMR (CD ₃ OD): δ 1.88 (4H, brs), 2.58-2.81 (2H, m), 3.06 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3. 20 (3H, s), 3.37 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.64-3.71 (4H, m), 4.00 (1H, dt, J = 5.9, 4) .9 Hz), 6.25 (1H, dt, J = 15.6, 6.8 Hz), 6.37 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.29-7.45 (7H, m) , 7.69 (1H, d, J = 5.9 Hz)
MS (ESI) m / z 520 (M−H) ⁻

実施例６３
（Ｅ）−５−（４−（４−シアノ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸

実施例３２と同様にして、（Ｅ）−５−（４−（４−シアノ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸メチルエステル３０ｍｇ（０．０６１ｍｍｏｌ）と０．１規定水酸化ナトリウム水溶液０．９２ｍｌ（０．０９２ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−５−（４−（４−シアノ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸を２１ｍｇ（７３％）得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ⁶）：δ ２．００−２．１０（４Ｈ，ｍ），２．６１−２．６５（１Ｈ，ｍ），２．７２−２．７５（１Ｈ，ｍ），３．６２−３．６８（２Ｈ，ｍ），３．９９−４．０２（２Ｈ，ｍ），４．５５−４．５７（１Ｈ，ｍ），６．３１−６．３９（１Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．４１−７．５６（７Ｈ，ｍ），９．０８（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７１（Ｍ−Ｈ）^- Example 63
(E) -5- (4- (4-Cyano-tetrahydro-2H-pyran-4-yl) phenyl-2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-enoic acid

(E) -5- (4- (4-Cyano-tetrahydro-2H-pyran-4-yl) phenyl-2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-enoic acid as in Example 32 30 mg (0.061 mmol) of methyl ester was reacted with 0.92 ml (0.092 mmol) of 0.1N aqueous sodium hydroxide solution to give (E) -5- (4- (4-cyano-tetrahydro-2H-pyran-4) 21 mg (73%) of -yl) phenyl-2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-enoic acid were obtained.
¹ H-NMR (dmso-d ⁶ ): δ 2.00-2.10 (4H, m), 2.61-2.65 (1H, m), 2.72-2.75 (1H, m) , 3.62-3.68 (2H, m), 3.99-4.02 (2H, m), 4.55-4.57 (1H, m), 6.31-6.39 (1H, m), 6.53 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.41-7.56 (7H, m), 9.08 (1H, m)
MS (ESI) m / z 471 (M−H) ⁻

実施例６４
２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）ペント−４−イン酸メチルエステル

実施例１と同様にして、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−イン酸メチルエステル３６ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）と２−（４−ヨードフェノキシ）エタノール３５ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）を反応させ、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）ペント−４−イン酸メチルエステル４３ｍｇ（８２％）を得た。精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム／ヘキサン＝１／１→クロロホルム→クロロホルム／メタノール＝２０／１）および薄層クロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム／酢酸エチル＝２０／１）を用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３６（Ｍ＋Ｈ）⁺ Example 64
2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (2-hydroxyethoxy) phenyl) pent-4-ynoic acid methyl ester

In the same manner as in Example 1, 36 mg (0.12 mmol) of 2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-ynoic acid methyl ester and 35 mg (0.13 mmol) of 2- (4-iodophenoxy) ethanol were reacted. To give 43 mg (82%) of 2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4- (2-hydroxyethoxy) phenyl) pent-4-ynoic acid methyl ester. For the purification, column chromatography (silica gel: chloroform / hexane = 1/1 → chloroform → chloroform / methanol = 20/1) and thin layer chromatography (silica gel: chloroform / ethyl acetate = 20/1) were used.
MS (ESI) m / z 436 (M + H) ⁺

実施例６５
２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）ペント−４−イン酸

実施例３２と同様にして、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）ペント−４−イン酸メチルエステル４０ｍｇ（０．０９２ｍｏｌ）と０．１規定水酸化ナトリウム水溶液１．４０ｍｌ（０．１４ｍｍｏｌ）を反応させ、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）ペント−４−イン酸を３１ｍｇ（７７％）得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２０（Ｍ−Ｈ）^- Example 65
2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (2-hydroxyethoxy) phenyl) pent-4-ynoic acid

In the same manner as in Example 32, 40 mg (0.092 mol) of 2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (2-hydroxyethoxy) phenyl) pent-4-ynoic acid methyl ester and 0.1 1.40 ml (0.14 mmol) of a normal sodium hydroxide aqueous solution was reacted to give 31 mg (2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4- (2-hydroxyethoxy) phenyl) pent-4-ynoic acid ( 77%).
MS (ESI) m / z 420 (M−H) ⁻

実施例６６
２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ペント−４−イン酸メチルエステル

実施例１と同様にして、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−イン酸メチルエステル７３ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）と１−ヨード−４−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン６７ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を反応させ、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ペント−４−イン酸メチルエステル７６ｍｇ（７０％）を得た。精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）を用いた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ３．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，４．６Ｈｚ），３．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，４．９Ｈｚ），３．４４（２Ｈ，ｓ），３．７２−３．７６（２Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｓ），４．０８−４．１１（２Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，４．６Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２５−７．３４（５Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５０（Ｍ＋Ｈ）⁺ Example 66
2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (2-methoxyethoxy) phenyl) pent-4-ynoic acid methyl ester

In the same manner as in Example 1, 73 mg (0.24 mmol) of 2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-ynoic acid methyl ester and 67 mg of 1-iodo-4- (2-methoxyethoxy) benzene (0. 24 mmol) was reacted to obtain 76 mg (70%) of 2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4- (2-methoxyethoxy) phenyl) pent-4-ynoic acid methyl ester. For purification, column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 2/1) was used.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 3.07 (1H, dd, J = 17.1, 4.6 Hz), 3.21 (1H, dd, J = 17.1, 4.9 Hz), 3. 44 (2H, s), 3.72-3.76 (2H, m), 3.85 (1H, s), 4.08-4.11 (2H, m), 5.04 (1H, td, J = 7.8, 4.6 Hz), 6.73 (1H, brd, J = 7.6 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.25-7.34 (5H) , M)
MS (ESI) m / z 450 (M + H) ⁺

実施例６７
２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ペント−４−イン酸

実施例３２と同様にして、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ペント−４−イン酸メチルエステル７６ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）と０．１規定水酸化ナトリウム水溶液２．６ｍｌ（０．２６ｍｍｏｌ）を反応させ、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ペント−４−イン酸を５１ｍｇ（７６％）得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ３．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，４．４Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，５．１Ｈｚ），３．４５（３Ｈ，ｓ），３．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，４．６Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２４−７．３３（５Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３４（Ｍ−Ｈ）^- Example 67
2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4- (2-methoxyethoxy) phenyl) pent-4-ynoic acid

In the same manner as in Example 32, 2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4- (2-methoxyethoxy) phenyl) pent-4-ynoic acid methyl ester (76 mg, 0.17 mmol) and 0.1 2.6 ml (0.26 mmol) of a normal sodium hydroxide aqueous solution was reacted to give 51 mg of 2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4- (2-methoxyethoxy) phenyl) pent-4-ynoic acid ( 76%).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 3.09 (1H, dd, J = 17.1, 4.4 Hz), 3.24 (1H, dd, J = 17.1, 5.1 Hz), 3. 45 (3H, s), 3.74 (2H, t, J = 4.6 Hz), 4.09 (2H, t, J = 4.4 Hz), 5.05 (1H, td, J = 7.6) , 4.6 Hz), 6.75 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.24-7.33 (5H, m)
MS (ESI) m / z 434 (M−H) ⁻

実施例６８
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル

アルゴン雰囲気下、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸メチルエステル２０４．６ｍｇ（０．６８０ｍｍｏｌ）、１−ヨード−４−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン２０８．０ｍｇ（０．７４８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１０３．４ｍｇ（０．７４８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に、トリ−ｎ−ブチルホスフィン０．０３４ｍｌ（０．１３６ｍｍｏｌ）)および酢酸パラジウム１５．９ｍｇ（０．０６８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１２時間撹拌した。室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン／クロロホルム＝２／１→クロロホルム）で精製した。さらにカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン／酢酸エチル＝４／１→２／１）、続いて薄相クロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム／酢酸エチル＝２０／１）で精製し、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステルを２４６．９ｍｇ（８０％）得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ２．７５−２．８２（１Ｈ，ｍ），２．９０−２．９７（１Ｈ，ｍ），３．４５（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．０９−４．１２（２Ｈ，ｍ），５．００−５．０５（１Ｈ，ｍ），５．９４−６．０２（１Ｈ，ｍ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２３−７．３７（５Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５２（Ｍ＋Ｈ）⁺ Example 68
(E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (2-methoxyethoxy) phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester

Under an argon atmosphere, 204.6 mg (0.680 mmol) of 2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-enoic acid methyl ester, 208.0 mg of 1-iodo-4- (2-methoxyethoxy) benzene. 748 mmol) and potassium carbonate 103.4 mg (0.748 mmol) in anhydrous DMF (5 ml) were added tri-n-butylphosphine 0.034 ml (0.136 mmol)) and palladium acetate 15.9 mg (0.068 mmol). , And stirred at 100 ° C. for 12 hours. After cooling to room temperature, water was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed twice with water and once with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by filtration and concentration was purified by column chromatography (silica gel: cyclohexane / chloroform = 2/1 → chloroform). Further purification by column chromatography (silica gel: cyclohexane / ethyl acetate = 4/1 → 2/1), followed by thin phase chromatography (silica gel: chloroform / ethyl acetate = 20/1), (E) -2- ( 246.9 mg (80%) of 2,6-dichlorobenzamido) -5- (4- (2-methoxyethoxy) phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester was obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 2.75-2.82 (1H, m), 2.90-2.97 (1H, m), 3.45 (3H, s), 3.80 (3H , S), 4.09-4.12 (2H, m), 5.00-5.05 (1H, m), 5.94-6.02 (1H, m), 6.45 (1H, d) , J = 16.4 Hz), 6.85 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.23-7.37 (5H, m)
MS (ESI) m / z 452 (M + H) ⁺

実施例６９
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ペント−４−エン酸

（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル１．３１ｇ（２．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２９ｍｌ）溶液に、０．１規定水酸化ナトリウム水溶液２９ｍｌ（２．９０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、１規定塩酸水溶液を加えて酸性とし、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣を、酢酸エチルより再結晶し、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ペント−４−エン酸を４９４ｍｇ（３９％）得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ２．８０−２．８４（１Ｈ，ｂｒｍ），２．９４−２．９８（１Ｈ，ｂｒｍ），３．４５（３Ｈ，ｓ），３．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），５．０２（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．０１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１５．１，７．３Ｈｚ），６．４８（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２３−７．３１（５Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３６（Ｍ−Ｈ）^- Example 69
(E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (2-methoxyethoxy) phenyl) pent-4-enoic acid

(E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (2-methoxyethoxy) phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester 1.31 g (2.90 mmol) in THF (29 ml) Was added with 29 ml (2.90 mmol) of 0.1N aqueous sodium hydroxide solution and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated, acidified with 1N aqueous hydrochloric acid solution, and extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by filtration and concentration was recrystallized from ethyl acetate, and (E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (2-methoxyethoxy) phenyl) pent-4- 494 mg (39%) of enoic acid was obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 2.80-2.84 (1H, brm), 2.94-2.98 (1H, brm), 3.45 (3H, s), 3.75 (2H , T, J = 4.9 Hz), 4.10 (2H, t, J = 4.9 Hz), 5.02 (1H, brd, J = 6.6 Hz), 6.01 (1H, td, J = 15.1, 7.3 Hz), 6.48 (2H, brd, J = 15.4 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.23-7.31 (5H, m) )
MS (ESI) m / z 436 (M−H) ⁻

実施例７０
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ペント−４−エン酸ナトリウム塩

（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ペント−４−エン酸４９４ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に、１規定水酸化ナトリウム水溶液１．１３ｍｌ（１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を濃縮、乾燥し、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ペント−４−エン酸ナトリウム塩４９６ｍｇ（９６％）得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ⁶）：δ ２．５５−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．７２−２．７８（１Ｈ，ｍ），３．２８（３Ｈ，ｓ），３．６１−３．６４（２Ｈ，ｍ），４．０３−４．０６（３Ｈ，ｍ），６．０５−６．１１（１Ｈ，ｍ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３５−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３６（Ｍ−Ｈ）^- Example 70
(E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (2-methoxyethoxy) phenyl) pent-4-enoic acid sodium salt

(E) -2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4- (2-methoxyethoxy) phenyl) pent-4-enoic acid in a solution of 494 mg (1.13 mmol) in methanol (10 ml) 1.13 ml (1.13 mmol) of aqueous sodium hydroxide solution was added. The reaction mixture was concentrated and dried to give (E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (2-methoxyethoxy) phenyl) pent-4-enoic acid sodium salt 496 mg (96%) Obtained.
¹ H-NMR (dmso-d ⁶ ): δ 2.55-2.62 (1H, m), 2.72-2.78 (1H, m), 3.28 (3H, s), 3.61 −3.64 (2H, m), 4.03−4.06 (3H, m), 6.05−6.11 (1H, m), 6.30 (1H, d, J = 15.6 Hz) 6.85 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.35-7.46 (3H, m), 7.72 (1H, brs)
MS (ESI) m / z 436 (M−H) ⁻

実施例７１
２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）ペント−４−イン酸メチルエステル

実施例１と同様にして、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−イン酸メチルエステル７５ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）と３−（４−ヨードフェノキシ）プロパン−１−オール７０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を反応させ、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）ペント−４−イン酸メチルエステル７３ｍｇ（６５％）得た。精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１→３／１→２／１→１／１）を用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５０（Ｍ＋Ｈ）⁺ Example 71
2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (3-hydroxypropoxy) phenyl) pent-4-ynoic acid methyl ester

In the same manner as in Example 1, 75 mg (0.25 mmol) of 2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-ynoic acid methyl ester and 70 mg of 3- (4-iodophenoxy) propan-1-ol (0. 25 mmol) was reacted to obtain 73 mg (65%) of 2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (3-hydroxypropoxy) phenyl) pent-4-ynoic acid methyl ester. For purification, column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 4/1 → 3/1 → 2/1 → 1/1) was used.
MS (ESI) m / z 450 (M + H) ⁺

実施例７２
２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）ペント−４−イン酸

実施例３２と同様にして、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）ペント−４−イン酸メチルエステル７３ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）と０．１規定水酸化ナトリウム水溶液２．４ｍｌ（０．２４ｍｍｏｌ）を反応させ、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）ペント−４−イン酸を５５ｍｇ（７８％）得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３４（Ｍ−Ｈ）^- Example 72
2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (3-hydroxypropoxy) phenyl) pent-4-ynoic acid

In the same manner as in Example 32, 73 mg (0.16 mmol) of 2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4- (3-hydroxypropoxy) phenyl) pent-4-ynoic acid methyl ester and 0.1 Reaction with 2.4 ml (0.24 mmol) of a normal aqueous sodium hydroxide solution, 55 mg of 2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4- (3-hydroxypropoxy) phenyl) pent-4-ynoic acid ( 78%).
MS (ESI) m / z 434 (M−H) ⁻

実施例７３
５−（４−（２−ｓｅｃ−ブトキシエトキシ）フェニル）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−イン酸メチルエステル

実施例１と同様にして、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−イン酸メチルエステル４５ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）と１−（２−ｓｅｃ−ブトキシエトキシ）−４−ヨードベンゼン４９ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）を反応させ、５−（４−（２−ｓｅｃ−ブトキシエトキシ）フェニル）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−イン酸メチルエステルを７０ｍｇ（９５％）得た。精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン／クロロホルム＝４／１→１／１）および薄層クロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン／酢酸エチル＝３／１）を用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９２（Ｍ＋Ｈ）⁺ Example 73
5- (4- (2-sec-butoxyethoxy) phenyl) -2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-ynoic acid methyl ester

In the same manner as in Example 1, 45 mg (0.15 mmol) of 2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-ynoic acid methyl ester and 49 mg of 1- (2-sec-butoxyethoxy) -4-iodobenzene ( 0.15 mmol) was reacted to obtain 70 mg (95%) of 5- (4- (2-sec-butoxyethoxy) phenyl) -2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-ynoic acid methyl ester. . For the purification, column chromatography (silica gel: cyclohexane / chloroform = 4/1 → 1/1) and thin layer chromatography (silica gel: cyclohexane / ethyl acetate = 3/1) were used.
MS (ESI) m / z 492 (M + H) ⁺

実施例７４
５−（４−（２−ｓｅｃ−ブトキシエトキシ）フェニル）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−イン酸

実施例３２と同様にして、５−（４−（２−ｓｅｃ−ブトキシエトキシ）フェニル）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−イン酸メチルエステル７０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）と０．１規定水酸化ナトリウム水溶液２．１ｍｌ（０．２１ｍｍｏｌ）を反応させ、５−（４−（２−ｓｅｃ−ブトキシエトキシ）フェニル）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−イン酸を６７ｍｇ（９９％）得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７６（Ｍ−Ｈ）^- Example 74
5- (4- (2-sec-butoxyethoxy) phenyl) -2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-ynoic acid

In the same manner as in Example 32, 70 mg (0.14 mmol) of 5- (4- (2-sec-butoxyethoxy) phenyl) -2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-ynoic acid methyl ester and 0 Reaction with 2.1 ml (0.21 mmol) of 1N sodium hydroxide aqueous solution, 5- (4- (2-sec-butoxyethoxy) phenyl) -2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-yne 67 mg (99%) of the acid was obtained.
MS (ESI) m / z 476 (M−H) ⁻

実施例７５
２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（（２−メトキシエトキシ）メチル）フェニル）ペント−４−イン酸メチルエステル

実施例１と同様にして、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−イン酸メチルエステル８３ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）と１−ヨード−４−（（２−メトキシエトキシ）メチル）ベンゼン８１ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）を反応させ、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（（２−メトキシエトキシ）メチル）フェニル）ペント−４−イン酸メチルエステルを１２３ｍｇ（９６％）得た。精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン／酢酸エチル＝４／１→２／１）を用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６４（Ｍ＋Ｈ）⁺ Example 75
2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4-((2-methoxyethoxy) methyl) phenyl) pent-4-ynoic acid methyl ester

In the same manner as in Example 1, 83 mg (0.28 mmol) of 2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-ynoic acid methyl ester and 81 mg of 1-iodo-4-((2-methoxyethoxy) methyl) benzene (0.28 mmol) was reacted and 123 mg (96%) of 2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4-((2-methoxyethoxy) methyl) phenyl) pent-4-ynoic acid methyl ester Obtained. For purification, column chromatography (silica gel: cyclohexane / ethyl acetate = 4/1 → 2/1) was used.
MS (ESI) m / z 464 (M + H) ⁺

実施例７６
２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（（２−メトキシエトキシ）メチル）フェニル）ペント−４−イン酸

実施例３２と同様にして、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（（２−メトキシエトキシ）メチル）フェニル）ペント−４−イン酸メチルエステル１２３ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）と０．１規定水酸化ナトリウム水溶液２．９ｍｌ（０．２９ｍｍｏｌ）を反応させ、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（（２−メトキシエトキシ）メチル）フェニル）ペント−４−イン酸を９１ｍｇ（７６％）得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ３．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，３．２Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，４．９Ｈｚ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．５４−３．５９（４Ｈ，ｍ），４．５１（２Ｈ，ｓ），５．０２−５．０３（１Ｈ，ｂｒｍ），６．７６−６．７８（１Ｈ，ｂｒｍ），７．２０−７．３３（７Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４８（Ｍ−Ｈ）^- Example 76
2- (2,6-Dichlorobenzamido) -5- (4-((2-methoxyethoxy) methyl) phenyl) pent-4-ynoic acid

In the same manner as in Example 32, 123 mg (0.19 mmol) of 2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4-((2-methoxyethoxy) methyl) phenyl) pent-4-ynoic acid methyl ester 2.9 ml (0.29 mmol) of 0.1N aqueous sodium hydroxide solution was reacted to give 2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4-((2-methoxyethoxy) methyl) phenyl) pent-4 -91 mg (76%) of inic acid was obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 3.08 (1H, dd, J = 17.1, 3.2 Hz), 3.25 (1H, dd, J = 17.1, 4.9 Hz), 3. 37 (3H, s), 3.54-3.59 (4H, m), 4.51 (2H, s), 5.02 to 5.03 (1H, brm), 6.76-6.78 ( 1H, brm), 7.20-7.33 (7H, m)
MS (ESI) m / z 448 (M−H) ⁻

実施例７７
２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（１−（２−メトキシエトキシ）エチル）フェニル）ペント−４−イン酸メチルエステル

実施例１と同様にして、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−イン酸メチルエステル７４ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）と１−ヨード−４−（１−（２−メトキシエトキシ）エチル）ベンゼン７７ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を反応させ、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（１−（２−メトキシエトキシ）エチル）フェニル）ペント−４−イン酸メチルエステルを８８ｍｇ（７４％）得た。精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン／クロロホルム＝２／１）を用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７８（Ｍ＋Ｈ）⁺ Example 77
2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (1- (2-methoxyethoxy) ethyl) phenyl) pent-4-ynoic acid methyl ester

In the same manner as in Example 1, 74 mg (0.25 mmol) of 2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-ynoic acid methyl ester and 1-iodo-4- (1- (2-methoxyethoxy) ethyl) Benzene 77 mg (0.25 mmol) was reacted to give 2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4- (1- (2-methoxyethoxy) ethyl) phenyl) pent-4-ynoic acid methyl ester 88 mg (74%) obtained. For purification, column chromatography (silica gel: cyclohexane / chloroform = 2/1) was used.
MS (ESI) m / z 478 (M + H) ⁺

実施例７８
２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（１−（２−メトキシエトキシ）エチル）フェニル）ペント−４−イン酸

実施例３２と同様にして、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（１−（２−メトキシエトキシ）エチル）フェニル）ペント−４−イン酸メチルエステル８８ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）と０．１規定水酸化ナトリウム水溶液２．７ｍｌ（０．２７ｍｍｏｌ）を反応させ、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（１−（２−メトキシエトキシ）エチル）フェニル）ペント−４−イン酸を７７ｍｇ（９６％）得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ １．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，４．４Ｈｚ），３．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，４．６Ｈｚ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．１，４．６，４．４Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２０−７．３４（７Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６２（Ｍ−Ｈ）^- Example 78
2- (2,6-Dichlorobenzamido) -5- (4- (1- (2-methoxyethoxy) ethyl) phenyl) pent-4-ynoic acid

In the same manner as in Example 32, 88 mg (0.18 mmol) of 2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (1- (2-methoxyethoxy) ethyl) phenyl) pent-4-ynoic acid methyl ester ) And 2.7 ml (0.27 mmol) of 0.1N aqueous sodium hydroxide solution, and 2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4- (1- (2-methoxyethoxy) ethyl) phenyl ) 77 mg (96%) of pent-4-ynoic acid was obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 1.42 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.10 (1H, dd, J = 17.1, 4.4 Hz), 3.28 (1H, dd, J = 17.1, 4.6 Hz), 3.37 (3H, s), 3.41 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.52 (2H, t, J = 4.6 Hz) ), 4.40 (1H, q, J = 6.3 Hz), 5.04 (1H, ddd, J = 7.1, 4.6, 4.4 Hz), 6.81 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.20-7.34 (7H, m)
MS (ESI) m / z 462 (M−H) ⁻

実施例７９
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（１−（２−メトキシエトキシ）エチル）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル

実施例５と同様にして、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸メチルエステル１２６ｍｇ（０．４１８ｍｍｏｌ）と１−ヨード−４−（１−（２−メトキシエトキシ）エチル）ベンゼン１２８ｍｇ（０．４１８ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（１−（２−メトキシエトキシ）エチル）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステルを１３１ｍｇ（６５％）得た。精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン／クロロホルム＝２／１→クロロホルム）および薄層クロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン／酢酸エチル＝２／１で２回展開）を用いた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ １．３９（３Ｈ，ｓ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．７２−２．７９（１Ｈ，ｍ），２．８７−２．９４（１Ｈ，ｍ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．３６−３．３９（２Ｈ，ｍ），３．４４−３．４６（２Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．７，６．３Ｈｚ），４．９５−５．００（１Ｈ，ｍ），６．０３−６．１１（１Ｈ，ｍ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．１８−７．２７（７Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８０（Ｍ＋Ｈ）⁺ Example 79
(E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (1- (2-methoxyethoxy) ethyl) phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester

In the same manner as in Example 5, 126 mg (0.418 mmol) of 2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-enoic acid methyl ester and 1-iodo-4- (1- (2-methoxyethoxy) ethyl) 128 mg (0.418 mmol) of benzene was reacted and (E) -2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4- (1- (2-methoxyethoxy) ethyl) phenyl) pent-4-enoic acid 131 mg (65%) of the methyl ester were obtained. For purification, column chromatography (silica gel: cyclohexane / chloroform = 2/1 → chloroform) and thin layer chromatography (silica gel: developed twice with cyclohexane / ethyl acetate = 2/1) were used.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 1.39 (3H, s, J = 6.6 Hz), 2.72-2.79 (1H, m), 2.87-2.94 (1H, m) 3.31 (3H, s), 3.36-3.39 (2H, m), 3.44-3.46 (2H, m), 3.75 (3H, s), 4.36 (1H , Dd, J = 12.7, 6.3 Hz), 4.95-5.00 (1H, m), 6.03-6.11 (1H, m), 6.45 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.48 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 7.18-7.27 (7 H, m)
MS (ESI) m / z 480 (M + H) ⁺

実施例８０
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（１−（２−メトキシエトキシ）エチル）フェニル）ペント−４−エン酸ナトリウム塩

実施例２と同様にして、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（１−（２−メトキシエトキシ）エチル）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル１３１ｍｇ（０．２７２ｍｍｏｌ）と０．１規定水酸化ナトリウム水溶液２．７２ｍｌ（０．２７２ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（１−（２−メトキシエトキシ）エチル）フェニル）ペント−４−エン酸ナトリウム塩を１１４ｍｇ（８６％）得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ⁶）：δ ２．４７−２．４９（１Ｈ，ｂｒｍ），２．７６−２．７９（１Ｈ，ｂｒｍ），３．２０（３Ｈ，ｓ），３．２９−３．３８（４Ｈ，ｂｒｍ），４．０９（１Ｈ，ｂｒ），４．３８−４．３９（１Ｈ，ｂｒｍ），６．２２−６．２６（１Ｈ，ｂｒｍ），６．３７（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．３５−７．４４（３Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６４（Ｍ−Ｈ）^- Example 80
(E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (1- (2-methoxyethoxy) ethyl) phenyl) pent-4-enoic acid sodium salt

In the same manner as in Example 2, 131 mg of (E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (1- (2-methoxyethoxy) ethyl) phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester (0.272 mmol) and 0.12 aqueous sodium hydroxide solution (2.72 ml, 0.272 mmol) were reacted to give (E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (1- ( 114 mg (86%) of 2-methoxyethoxy) ethyl) phenyl) pent-4-enoic acid sodium salt were obtained.
¹ H-NMR (dmso-d ⁶ ): δ 2.47-2.49 (1H, brm), 2.76-2.79 (1H, brm), 3.20 (3H, s), 3.29 -3.38 (4H, brm), 4.09 (1H, br), 4.38-4.39 (1H, brm), 6.22-6.26 (1H, brm), 6.37 (1H) , Brd, J = 15.9 Hz), 7.21 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.26 (2H, d, J = 6.1 Hz), 7.35-7.44 (3H, m), 7.78 (1H, brs)
MS (ESI) m / z 464 (M−H) ⁻

実施例８１
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（１−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル

実施例５と同様にして、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸メチルエステル７３ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）と１−ヨード−４−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）ベンゼン７１ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（１−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステルを７３ｍｇ（６５％）得た。精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン／クロロホルム＝２／１→クロロホルム）を用いた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ １．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．８０（１Ｈ，ｍ），２．８１（１Ｈ，ｍ），３．４１（３Ｈ，ｓ），３．５６（２Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．５３（１Ｈ，ｍ），５．０２（１Ｈ，ｍ），６．００（１Ｈ，ｍ），６．４５（２Ｈ，ｍ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２３−７．３３（５Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６６（Ｍ＋Ｈ）⁺ Example 81
(E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (1- (1-methoxypropan-2-yloxy) phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester

In the same manner as in Example 5, 73 mg (0.24 mmol) of 2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-enoic acid methyl ester and 1-iodo-4- (1-methoxypropan-2-yloxy) benzene 71 mg (0.24 mmol) was reacted and (E) -2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4- (1- (1-methoxypropan-2-yloxy) phenyl) pent-4-ene 73 mg (65%) of the acid methyl ester was obtained, and column chromatography (silica gel: cyclohexane / chloroform = 2/1 → chloroform) was used for purification.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 1.31 (3H, d, J = 6.1 Hz), 2.80 (1H, m), 2.81 (1H, m), 3.41 (3H, s ), 3.56 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.53 (1H, m), 5.02 (1H, m), 6.00 (1H, m), 6.45 (2H, m), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.23-7.33 (5H, m)
MS (ESI) m / z 466 (M + H) ⁺

実施例８２
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（１−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）フェニル）ペント−４−エン酸

実施例３２と同様にして、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（１−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル７３ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）と０．１規定水酸化ナトリウム水溶液２．４ｍｌ（０．２４ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（１−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）フェニル）ペント−４−エン酸を６７ｍｇ（９２％）得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５０（Ｍ−Ｈ）^- Example 82
(E) -2- (2,6-Dichlorobenzamido) -5- (4- (1- (1-methoxypropan-2-yloxy) phenyl) pent-4-enoic acid

(E) -2- (2,6-Dichlorobenzamido) -5- (4- (1- (1-methoxypropan-2-yloxy) phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester as in Example 32 73 mg (0.16 mmol) of the ester and 2.4 ml (0.24 mmol) of 0.1N aqueous sodium hydroxide solution were reacted to give (E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (1 67 mg (92%) of-(1-methoxypropan-2-yloxy) phenyl) pent-4-enoic acid were obtained.
MS (ESI) m / z 450 (M−H) ⁻

実施例８３
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（１−（１−メトキシブタン−２−イルオキシ）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル

実施例５と同様にして、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸メチルエステル７３ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）と１−ヨード−４−（１−メトキシブタン−２−イルオキシ）ベンゼン７３ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（１−（１−メトキシブタン−２−イルオキシ）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステルを８１ｍｇ（７０％）得た。精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン／クロロホルム＝２／１→クロロホルム）を用いた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．７３（２Ｈ，ｍ），２．６８（１Ｈ，ｍ），２．８０（１Ｈ，ｍ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．３０（１Ｈ，ｍ），４．９９（１Ｈ，ｍ），６．００（１Ｈ，ｍ），６．４３（２Ｈ，ｍ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２３−７．３６（５Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８０（Ｍ＋Ｈ）⁺ Example 83
(E) -2- (2,6-Dichlorobenzamido) -5- (4- (1- (1-methoxybutan-2-yloxy) phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester

In the same manner as in Example 5, 73 mg (0.24 mmol) of 2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-enoic acid methyl ester and 1-iodo-4- (1-methoxybutan-2-yloxy) benzene 73 mg (0.24 mmol) was reacted and (E) -2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4- (1- (1-methoxybutan-2-yloxy) phenyl) pent-4-ene 81 mg (70%) of the acid methyl ester was obtained, and column chromatography (silica gel: cyclohexane / chloroform = 2/1 → chloroform) was used for purification.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 0.97 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.73 (2H, m), 2.68 (1H, m), 2.80 (1H, m ), 3.38 (3H, s), 3.57 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.30 (1H, m), 4.99 (1H, m), 6.00. (1H, m), 6.43 (2H, m), 6.87 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.23-7.36 (5H, m)
MS (ESI) m / z 480 (M + H) ⁺

実施例８４
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（１−（１−メトキシブタン−２−イルオキシ）フェニル）ペント−４−エン酸

実施例３２と同様にして、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（１−（１−メトキシブタン−２−イルオキシ）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル８１ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）と０．１規定水酸化ナトリウム水溶液２．６ｍｌ（０．２６ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（１−（１−メトキシブタン−２−イルオキシ）フェニル）ペント−４−エン酸を７４ｍｇ（９３％）得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６４（Ｍ−Ｈ）^- Example 84
(E) -2- (2,6-Dichlorobenzamido) -5- (4- (1- (1-methoxybutan-2-yloxy) phenyl) pent-4-enoic acid

Methyl (E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (1- (1-methoxybutan-2-yloxy) phenyl) pent-4-enoic acid as in Example 32 81 mg (0.17 mmol) of the ester and 2.6 ml (0.26 mmol) of 0.1N aqueous sodium hydroxide solution were reacted to give (E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (1 74 mg (93%) of-(1-methoxybutan-2-yloxy) phenyl) pent-4-enoic acid were obtained.
MS (ESI) m / z 464 (M−H) ⁻

実施例８５
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（２−（２−メトキシエトキシ）プロパン−２−イル）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル

実施例１７と同様にして、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸メチルエステル１０６ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）と１−ヨード−４−（２−（２−メトキシエトキシ）プロパン−２−イル）ベンゼン１３５ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（２−（２−メトキシエトキシ）プロパン−２−イル）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステルを１８ｍｇ（１０％）得た。精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン／クロロホルム＝２／１→１／１）および薄層クロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）を用いた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ １．５３（６Ｈ，ｓ），２．８０−２．８５（１Ｈ，ｍ），２．９３−２．９８（１Ｈ，ｍ），３．２８−３．３１（２Ｈ，ｍ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．４７−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），５．０４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，５．４Ｈｚ），６．０９−６．１６（１Ｈ，ｍ），６．４５（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），７．２４−７．３９（７Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９４（Ｍ＋Ｈ）⁺ Example 85
(E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (2- (2-methoxyethoxy) propan-2-yl) phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester

In the same manner as in Example 17, 106 mg (0.35 mmol) of 2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-enoic acid methyl ester and 1-iodo-4- (2- (2-methoxyethoxy) propane- 2-Eyl) benzene 135 mg (0.42 mmol) was reacted to give (E) -2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4- (2- (2-methoxyethoxy) propan-2-yl) 18 mg (10%) of phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester were obtained. For the purification, column chromatography (silica gel: cyclohexane / chloroform = 2/1 → 1/1) and thin layer chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 3/1) were used.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 1.53 (6H, s), 2.80-2.85 (1H, m), 2.93-2.98 (1H, m), 3.28-3 .31 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.47-3.50 (2H, m), 3.82 (3H, s), 5.04 (1H, td, J = 7) .8, 5.4 Hz), 6.09-6.16 (1 H, m), 6.45 (1 H, brd, J = 7.3 Hz), 6.51 (1 H, d, J = 15.4 Hz) , 7.24-7.39 (7H, m)
MS (ESI) m / z 494 (M + H) ⁺

実施例８６
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（２−（２−メトキシエトキシ）プロパン−２−イル）フェニル）ペント−４−エン酸ナトリウム塩

実施例２と同様にして、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（２−（２−メトキシエトキシ）プロパン−２−イル）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル１７ｍｇ（０．０３４ｍｍｏｌ）と１規定水酸化ナトリウム水溶液０．３４ｍｌ（０．０３４ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（２−（２−メトキシエトキシ）プロパン−２−イル）フェニル）ペント−４−エン酸ナトリウム塩を１２ｍｇ（７１％）得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ⁶）：δ １．４２（６Ｈ，ｓ），２．５９−２．６４（１Ｈ，ｍ），２．７４−２．８０（１Ｈ，ｍ），３．２１（３Ｈ，ｓ），３．１７−３．２３（２Ｈ，ｍ），３．３７−３．４１（２Ｈ，ｍ），３．９５−３．９９（１Ｈ，ｍ），６．１８−６．２６（１Ｈ，ｍ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．２３−７．４６（７Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７８（Ｍ−Ｈ）^- Example 86
(E) -2- (2,6-Dichlorobenzamide) -5- (4- (2- (2-methoxyethoxy) propan-2-yl) phenyl) pent-4-enoic acid sodium salt

In the same manner as in Example 2, (E) -2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4- (2- (2-methoxyethoxy) propan-2-yl) phenyl) pent-4-ene The acid methyl ester (17 mg, 0.034 mmol) was reacted with 1N aqueous sodium hydroxide solution (0.34 ml, 0.034 mmol) to give (E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (2 12 mg (71%) of-(2-methoxyethoxy) propan-2-yl) phenyl) pent-4-enoic acid sodium salt were obtained.
¹ H-NMR (dmso-d ⁶ ): δ 1.42 (6H, s), 2.59-2.64 (1H, m), 2.74-2.80 (1H, m), 3.21 (3H, s), 3.17-3.23 (2H, m), 3.37-3.41 (2H, m), 3.95-3.99 (1H, m), 6.18-6 .26 (1H, m), 6.35 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.23-7.46 (7H, m), 7.67 (1H, d, J = 6.3 Hz)
MS (ESI) m / z 478 (M-H) ^-

実施例８７
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（１−（２−メトキシエトキシ）プロピル）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル

実施例５と同様にして、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸メチルエステル１４４ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）と１−ブロモ−４−（１−（２−メトキシエトキシ）プロピル）ベンゼン１３０ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（１−（２−メトキシエトキシ）プロピル）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステルを６６ｍｇ（６０％）得た。精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン／酢酸エチル＝２／１）を用いた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６１−１．６８（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．８７（１Ｈ，ｍ），２．８０−２．８５（１Ｈ，ｍ），２．９３−２．９８（１Ｈ，ｍ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．３７−３．５３（４Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．０２−５．０６（１Ｈ，ｍ），６．１０−６．１６（１Ｈ，ｍ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．２１−７．３３（７Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９４（Ｍ＋Ｈ）⁺ Example 87
(E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (1- (2-methoxyethoxy) propyl) phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester

In the same manner as in Example 5, 144 mg (0.48 mmol) of 2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-enoic acid methyl ester and 1-bromo-4- (1- (2-methoxyethoxy) propyl) 130 mg (0.48 mmol) of benzene was reacted and (E) -2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4- (1- (2-methoxyethoxy) propyl) phenyl) pent-4-enoic acid 66 mg (60%) of the methyl ester was obtained. For purification, column chromatography (silica gel: cyclohexane / ethyl acetate = 2/1) was used.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 0.86 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.61-1.68 (1H, m), 1.82-1.87 (1H, m) 2.80-2.85 (1H, m), 2.93-2.98 (1H, m), 3.36 (3H, s), 3.37-3.53 (4H, m), 3 .82 (3H, s), 4.12 (1H, t, J = 5.1 Hz), 5.02 to 5.06 (1H, m), 6.10-6.16 (1H, m), 6 .44 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.51 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.21-7.33 (7H, m)
MS (ESI) m / z 494 (M + H) ⁺

実施例８８
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（１−（２−メトキシエトキシ）プロピル）フェニル）ペント−４−エン酸ナトリウム塩

実施例２と同様にして、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（１−（２−メトキシエトキシ）プロピル）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル６０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）と０．１規定水酸化ナトリウム水溶液１．２ｍｌ（０．１２ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（１−（２−メトキシエトキシ）プロピル）フェニル）ペント−４−エン酸ナトリウム塩を３８ｍｇ（６２％）得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ⁶）：δ ０．７７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５１−１．５７（１Ｈ，ｍ），１．６５−１．７２（１Ｈ，ｍ），２．５９−２．６４（１Ｈ，ｍ），２．７４−２．７９（１Ｈ，ｍ），３．２１（３Ｈ，ｓ），３．３１−３．４２（４Ｈ，ｍ），３．９５−３．９８（１Ｈ，ｍ），４．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．１９−６．２６（１Ｈ，ｍ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．８Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７８（Ｍ−Ｈ）^- Example 88
(E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (1- (2-methoxyethoxy) propyl) phenyl) pent-4-enoic acid sodium salt

In the same manner as in Example 2, (E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (1- (2-methoxyethoxy) propyl) phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester 60 mg (0.12 mmol) is reacted with 1.2 ml (0.12 mmol) of 0.1N aqueous sodium hydroxide solution to give (E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (1- ( 38 mg (62%) of 2-methoxyethoxy) propyl) phenyl) pent-4-enoic acid sodium salt were obtained.
¹ H-NMR (dmso-d ⁶ ): δ 0.77 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.51-1.57 (1H, m), 1.65-1.72 (1H, m), 2.59-2.64 (1H, m), 2.74-2.79 (1H, m), 3.21 (3H, s), 3.31-3.42 (4H, m) 3.95-3.98 (1H, m), 4.13 (1H, t, J = 6.3 Hz), 6.19-6.26 (1H, m), 6.35 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.18 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.25 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 9.0) , 6.8 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.67 (1H, d, J = 6.3 Hz)
MS (ESI) m / z 478 (M-H) ^-

実施例８９
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（１−（メトキシメトキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル

実施例５と同様にして、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸メチルエステル８１ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）と１−ブロモ−４−（１−（メトキシメトキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）ベンゼン７４ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（１−（メトキシメトキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル４７ｍｇ（３５％）を得た。精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン／クロロホルム＝２／１→１／１）および薄層クロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン／酢酸エチル＝２／１）を用いた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ １．３３（６Ｈ，ｓ），２．７８−２．８５（１Ｈ，ｍ），２．９２−２．９８（１Ｈ，ｍ），３．２５（２Ｈ，ｓ），３．５４（２Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．５５（２Ｈ，ｓ），５．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．１，５．４Ｈｚ），６．０５−６．１３（１Ｈ，ｍ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．２６−７．３６（７Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９４（Ｍ＋Ｈ）⁺ Example 89
(E) -2- (2,6-Dichlorobenzamide) -5- (4- (1- (methoxymethoxy) -2-methylpropan-2-yl) phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester

In the same manner as in Example 5, 81 mg (0.27 mmol) of 2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-enoic acid methyl ester and 1-bromo-4- (1- (methoxymethoxy) -2-methyl Propane-2-yl) benzene (74 mg, 0.27 mmol) was reacted to give (E) -2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4- (1- (methoxymethoxy) -2-methylpropane- 47 mg (35%) of 2-yl) phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester were obtained. For the purification, column chromatography (silica gel: cyclohexane / chloroform = 2/1 → 1/1) and thin layer chromatography (silica gel: cyclohexane / ethyl acetate = 2/1) were used.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 1.33 (6H, s), 2.78-2.85 (1H, m), 2.92-2.98 (1H, m), 3.25 (2H , S), 3.54 (2H, s), 3.80 (3H, s), 4.55 (2H, s), 5.03 (1H, dd, J = 13.1, 5.4 Hz), 6.05-6.13 (1H, m), 6.43 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.50 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.26-7.36 (7H, m)
MS (ESI) m / z 494 (M + H) ⁺

実施例９０
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（１−（メトキシメトキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル）ペント−４−エン酸ナトリウム塩

実施例２と同様にして、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（１−（メトキシメトキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル４７ｍｇ（０．０９５ｍｍｏｌ）と０．１規定水酸化ナトリウム水溶液０．９５ｍｌ（０．０９５ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（１−（メトキシメトキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル）ペント−４−エン酸ナトリウム塩を２９ｍｇ（６１％）得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ⁶）：δ １．２５（６Ｈ，ｓ），２．５９−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．７６−２．７９（１Ｈ，ｍ），３．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），３．４６（２Ｈ，ｓ），３．９４−３．９７（１Ｈ，ｍ），４．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），６．１５−６．２２（１Ｈ，ｍ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．２０−７．４５（７Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７８（Ｍ−Ｈ）^- Example 90
(E) -2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4- (1- (methoxymethoxy) -2-methylpropan-2-yl) phenyl) pent-4-enoic acid sodium salt

In the same manner as in Example 2, (E) -2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4- (1- (methoxymethoxy) -2-methylpropan-2-yl) phenyl) pent-4 -Reaction of 47 mg (0.095 mmol) of methyl ester of enoic acid and 0.95 ml (0.095 mmol) of 0.1N aqueous sodium hydroxide solution to give (E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- ( 29 mg (61%) of 4- (1- (methoxymethoxy) -2-methylpropan-2-yl) phenyl) pent-4-enoic acid sodium salt was obtained.
¹ H-NMR (dmso-d ⁶ ): δ 1.25 (6H, s), 2.59-2.62 (1H, m), 2.76-2.79 (1H, m), 3.12 (3H, d, J = 1.2 Hz), 3.46 (2H, s), 3.94-3.97 (1H, m), 4.48 (2H, d, J = 1.2 Hz), 6 .15-6.22 (1H, m), 6.33 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.20-7.45 (7H, m), 7.66 (1H, d, J = 6.3Hz)
MS (ESI) m / z 478 (M-H) ^-

実施例９１
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（１−（メトキシメトキシ）メチル）シクロプロピル）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル

実施例５と同様にして、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸メチルエステル９０ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）と１−ブロモ−４−（１−（（メトキシメトキシ）メチル）シクロプロピル）ベンゼン７２ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（１−（メトキシメトキシ）メチル）シクロプロピル）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル６３ｍｇ（３６％）を得た。精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン／クロロホルム＝２／１→１／１）を用いた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ０．８８（４Ｈ，ｓ），２．７９−２．８４（１Ｈ，ｍ），２．９２−２．９６（１Ｈ，ｍ），３．２５（３Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．５７（２Ｈ，ｓ），５．００−５．０５（１Ｈ，ｍ），６．０５−６．１２（１Ｈ，ｍ），６．４２−６．４４（１Ｈ，ｂｒｍ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．０７−７．１７（３Ｈ，ｍ），７．２６−７．３３（３Ｈ，ｍ），７．４２−７．４５（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９２（Ｍ＋Ｈ）⁺ Example 91
(E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (1- (methoxymethoxy) methyl) cyclopropyl) phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester

In the same manner as in Example 5, 90 mg (0.30 mmol) of 2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-enoic acid methyl ester and 1-bromo-4- (1-((methoxymethoxy) methyl) cyclo Propyl) benzene 72 mg (0.30 mmol) was reacted to give (E) -2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4- (1- (methoxymethoxy) methyl) cyclopropyl) phenyl) pent-4 -63 mg (36%) of methyl enoate was obtained. For purification, column chromatography (silica gel: cyclohexane / chloroform = 2/1 → 1/1) was used.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 0.88 (4H, s), 2.79-2.84 (1H, m), 2.92-2.96 (1H, m), 3.25 (3H , S), 3.62 (2H, s), 3.80 (3H, s), 4.57 (2H, s), 5.00-5.05 (1H, m), 6.05-6. 12 (1H, m), 6.42-6.44 (1H, brm), 6.49 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.07-7.17 (3H, m), 7. 26-7.33 (3H, m), 7.42-7.45 (1H, m)
MS (ESI) m / z 492 (M + H) ⁺

実施例９２
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（１−（メトキシメトキシ）メチル）シクロプロピル）フェニル）ペント−４−エン酸ナトリウム塩

実施例２と同様にして、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（１−（メトキシメトキシ）メチル）シクロプロピル）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル５８ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）と０．１規定水酸化ナトリウム水溶液１．２ｍｌ（０．１２ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（１−（メトキシメトキシ）メチル）シクロプロピル）フェニル）ペント−４−エン酸ナトリウム塩を２７ｍｇ（４７％）得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ⁶）：δ ０．８２（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），２．５８−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．７３−２．８０（１Ｈ，ｍ），３．１４（３Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｓ），３．９５−３．９６（１Ｈ，ｍ），４．５０（２Ｈ，ｓ），６．１３−６．２１（１Ｈ，ｍ），６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），７．１５−７．２１（４Ｈ，ｍ），７．３５−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７６（Ｍ−Ｈ）^- Example 92
(E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (1- (methoxymethoxy) methyl) cyclopropyl) phenyl) pent-4-enoic acid sodium salt

(E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (1- (methoxymethoxy) methyl) cyclopropyl) phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester as in Example 2 58 mg (0.12 mmol) and a 0.1 N aqueous sodium hydroxide solution (1.2 ml, 0.12 mmol) were reacted to give (E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (1- 27 mg (47%) of (methoxymethoxy) methyl) cyclopropyl) phenyl) pent-4-enoic acid sodium salt were obtained.
¹ H-NMR (dmso-d ⁶ ): δ 0.82 (4H, d, J = 9.5 Hz), 2.58-2.63 (1H, m), 2.73-2.80 (1H, m), 3.14 (3H, s), 3.55 (2H, s), 3.95-3.96 (1H, m), 4.50 (2H, s), 6.13-6.21. (1H, m), 6.32 (1H, d, J = 16.1 Hz), 7.15-7.21 (4H, m), 7.35-7.40 (1H, m), 7.44 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.64 (1H, m)
MS (ESI) m / z 476 (M−H) ⁻

実施例９３
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（１−（３−メトキシプロポキシ）プロピル）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル

実施例５と同様にして、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸メチルエステル１５０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）と１−ブロモ−４−（１−（３−メトキシプロポキシ）プロピル）ベンゼン１４４ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（１−（３−メトキシプロポキシ）プロピル）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル１６１ｍｇ（６４％）を得た。精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝６／１→４／１→３／１→２／１）を用いた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５９−１．６４（１Ｈ，ｍ），１．７５−１．８４（３Ｈ，ｍ），２．８２−２．８４（１Ｈ，ｍ），２．９４−２．９６（１Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．３０−３．４９（４Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），５．０３−５．０５（１Ｈ，ｍ），６．１０−６．１４（１Ｈ，ｍ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．１９−７．３３（７Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０８（Ｍ＋Ｈ）⁺ Example 93
(E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (1- (3-methoxypropoxy) propyl) phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester

In the same manner as in Example 5, 150 mg (0.50 mmol) of 2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-enoic acid methyl ester and 1-bromo-4- (1- (3-methoxypropoxy) propyl) 144 mg (0.50 mmol) of benzene was reacted and (E) -2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4- (1- (3-methoxypropoxy) propyl) phenyl) pent-4-enoic acid 161 mg (64%) of the methyl ester were obtained. For purification, column chromatography (silica gel: hexane / ethyl acetate = 6/1 → 4/1 → 3/1 → 2/1) was used.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 0.87 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.59-1.64 (1H, m), 1.75-1.84 (3H, m) 2.8.2.84 (1H, m), 2.94-2.96 (1H, m), 3.30 (3H, s), 3.30-3.49 (4H, m), 3 .81 (3H, s), 4.07 (1H, t, J = 6.1 Hz), 5.03-5.05 (1H, m), 6.10-6.14 (1H, m), 6 .46 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.51 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.19-7.33 (7H, m)
MS (ESI) m / z 508 (M + H) ⁺

実施例９４
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（１−（３−メトキシプロポキシ）プロピル）フェニル）ペント−４−エン酸ナトリウム塩

実施例２と同様にして、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（１−（３−メトキシプロポキシ）プロピル）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル１５３ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）と０．１規定水酸化ナトリウム水溶液３．０ｍｌ（０．３０ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（１−（３−メトキシプロポキシ）プロピル）フェニル）ペント−４−エン酸ナトリウム塩を１４６ｍｇ（９４％）得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ⁶）：δ ０．７８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．５０−１．５８（１Ｈ，ｍ），１．６３−１．７０（３Ｈ，ｍ），２．５９−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．７８（１Ｈ，ｍ），３．１６（３Ｈ，ｓ），３．２１−３．３４（４Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｓ），４．０６−４．０９（１Ｈ，ｍ），６．１９−６．２７（１Ｈ，ｍ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３５−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９２（Ｍ−Ｈ）^- Example 94
(E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (1- (3-methoxypropoxy) propyl) phenyl) pent-4-enoic acid sodium salt

In the same manner as in Example 2, 153 mg of (E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (1- (3-methoxypropoxy) propyl) phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester (0.30 mmol) is reacted with 3.0 ml (0.30 mmol) of a 0.1 N aqueous sodium hydroxide solution to give (E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (1- ( 146 mg (94%) of 3-methoxypropoxy) propyl) phenyl) pent-4-enoic acid sodium salt were obtained.
¹ H-NMR (dmso-d ⁶ ): δ 0.78 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.50-1.58 (1H, m), 1.63-1.70 (3H, m), 2.59-2.63 (1H, m), 2.75-2.78 (1H, m), 3.16 (3H, s), 3.21-3.34 (4H, m) , 4.02 (1H, s), 4.06-4.09 (1H, m), 6.19-6.27 (1H, m), 6.36 (1H, d, J = 15.4 Hz) 7.17 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.25 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.35-7.39 (1H, m), 7.44 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.70 (1H, brs)
MS (ESI) m / z 492 (M−H) ⁻

実施例９５
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（（２−メトキシエトキシ）（ピリジン−２−イル）メチル）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル

実施例５と同様にして、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸メチルエステル８４．１ｍｇ（０．２７９ｍｍｏｌ）と２−（（４−ヨードフェニル）（２−メトキシメトキシ）メチル）ピリジン１０３．１ｍｇ（０．２７９ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（（２−メトキシエトキシ）（ピリジン−２−イル）メチル）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステルを９９．３ｍｇ（６５％）得た。精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロロホルム→クロロホルム／酢酸エチル＝５／１）および薄層クロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン／酢酸エチル＝１／２）を用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４３（Ｍ＋Ｈ）⁺ Example 95
(E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4-((2-methoxyethoxy) (pyridin-2-yl) methyl) phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester

In the same manner as in Example 5, 84.1 mg (0.279 mmol) of 2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-enoic acid methyl ester and 2-((4-iodophenyl) (2-methoxymethoxy) 103.1 mg (0.279 mmol) of methyl) pyridine was reacted to give (E) -2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4-((2-methoxyethoxy) (pyridin-2-yl) methyl ) 99.3 mg (65%) of phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester were obtained. For the purification, column chromatography (silica gel: chloroform → chloroform / ethyl acetate = 5/1) and thin layer chromatography (silica gel: cyclohexane / ethyl acetate = 1/2) were used.
MS (ESI) m / z 543 (M + H) ⁺

実施例９６
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（（２−メトキシエトキシ）（ピリジン−２−イル）メチル）フェニル）ペント−４−エン酸ナトリウム塩

実施例２と同様にして、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（（２−メトキシエトキシ）（ピリジン−２−イル）メチル）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル９９．３ｍｇ（０．１８３ｍｍｏｌ）と０．１規定水酸化ナトリウム水溶液１．８３ｍｌ（０．１８３ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（（２−メトキシエトキシ）（ピリジン−２−イル）メチル）フェニル）ペント−４−エン酸ナトリウム塩を７５ｍｇ（７５％）得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ⁶）：δ ２．６４−２．７１（１Ｈ，ｍ），２．８１−２．８８（１Ｈ，ｍ），３．２４（３Ｈ，ｓ），３．３０（１Ｈ，ｂｒｓ），３．５４−３．５８（４Ｈ，ｍ），４．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．６Ｈｚ），５．４２（１Ｈ，ｓ），６．２７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．９，７．１Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．２１−７．３３（８Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．７Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２７（Ｍ−Ｈ）^- Example 96
(E) -2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4-((2-methoxyethoxy) (pyridin-2-yl) methyl) phenyl) pent-4-enoic acid sodium salt

In the same manner as in Example 2, (E) -2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4-((2-methoxyethoxy) (pyridin-2-yl) methyl) phenyl) pent-4- Reaction of 99.3 mg (0.183 mmol) of methyl enoate with 1.83 ml (0.183 mmol) of 0.1 N aqueous sodium hydroxide solution gave (E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- 75 mg (75%) of (4-((2-methoxyethoxy) (pyridin-2-yl) methyl) phenyl) pent-4-enoic acid sodium salt was obtained.
¹ H-NMR (dmso-d ⁶ ): δ 2.64-2.71 (1H, m), 2.81-2.88 (1H, m), 3.24 (3H, s), 3.30 (1H, brs), 3.54-3.58 (4H, m), 4.51 (1H, dd, J = 6.8, 4.6 Hz), 5.42 (1H, s), 6.27 (1H, dt, J = 15.9, 7.1 Hz), 6.44 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.21-7.33 (8H, m), 7.57 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.71 (1H, dt, J = 7.8, 1.7 Hz), 8.36 (1H, dd, J = 1.7, 0.7 Hz)
MS (ESI) m / z 527 (M−H) ⁻

実施例９７
２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ペント−４−イン酸メチルエステル

実施例１と同様にして、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−イン酸メチルエステル６５ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）と１−（４−ヨードフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール６５ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）を反応させ、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ペント−４−イン酸メチルエステルを９６ｍｇ（６５％）得た。精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン／酢酸エチル＝３／１）を用いた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ２．２６（３Ｈ，ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ），３．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，４．４Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，４．９Ｈｚ），３．８５（３Ｈ，ｓ），５．０４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，４．６Ｈｚ），５．９７（１Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２５−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７０（Ｍ＋Ｈ）⁺ Example 97
2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4- (3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl) phenyl) pent-4-ynoic acid methyl ester

In the same manner as in Example 1, 65 mg (0.22 mmol) of 2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-ynoic acid methyl ester and 1- (4-iodophenyl) -3,5-dimethyl-1H- Pyrazole 65 mg (0.22 mmol) was reacted to give 2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4- (3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl) phenyl) pent-4-ynoic acid 96 mg (65%) of the methyl ester was obtained. For purification, column chromatography (silica gel: cyclohexane / ethyl acetate = 3/1) was used.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 2.26 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.08 (1H, dd, J = 17.1, 4.4 Hz), 3.26 (1H, dd, J = 17.1, 4.9 Hz), 3.85 (3H, s), 5.04 (1H, td, J = 7.6, 4.6 Hz), 5.97 (1H, s), 6.71 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.25-7.35 (5H, m), 7.41 (2H, d, J = 8.5 Hz)
MS (ESI) m / z 470 (M + H) ⁺

実施例９８
２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ペント−４−イン酸

実施例３２と同様にして、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ペント−４−イン酸メチルエステル８９ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）と０．１規定水酸化ナトリウム水溶液２．８３ｍｌ（０．２８ｍｍｏｌ）を反応させ、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ペント−４−イン酸を７０ｍｇ（８１％）得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ２．１８（３Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ），３．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，３．７Ｈｚ），３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，５．１Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，３．９Ｈｚ），５．９５（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．１５−７．２６（７Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５４（Ｍ−Ｈ）^- Example 98
2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4- (3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl) phenyl) pent-4-ynoic acid

In the same manner as in Example 32, 2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4- (3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl) phenyl) pent-4-ynoic acid methyl ester 89 mg (0.19 mmol) and a 0.1N aqueous sodium hydroxide solution (2.83 ml, 0.28 mmol) were reacted to give 2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (3,5-dimethyl-1H). 70 mg (81%) of -pyrazol-1-yl) phenyl) pent-4-ynoic acid were obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 2.18 (3H, s), 2.25 (3H, s), 3.03 (1H, dd, J = 17.1, 3.7 Hz), 3.22 (1H, dd, J = 17.1, 5.1 Hz), 4.85 (1H, td, J = 7.8, 3.9 Hz), 5.95 (1H, s), 6.75 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.15-7.26 (7H, m)
MS (ESI) m / z 454 (M−H) ⁻

実施例９９
５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−イン酸メチルエステル

実施例１と同様にして、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−イン酸メチルエステル８４５ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）と１−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピラゾール７５ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）を反応させ、５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−イン酸メチルエステルを１０６ｍｇ（８６％）得た。精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン／酢酸エチル＝３／１）を用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４２（Ｍ＋Ｈ）⁺ Example 99
5- (4- (1H-pyrazol-1-yl) phenyl-2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-ynoic acid methyl ester

In the same manner as in Example 1, 845 mg (0.28 mmol) of 2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-ynoic acid methyl ester and 75 mg (0.28 mmol) of 1- (4-iodophenyl) -1H-pyrazole ) To give 106 mg (86%) of 5- (4- (1H-pyrazol-1-yl) phenyl-2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-ynoic acid methyl ester. Column chromatography (silica gel: cyclohexane / ethyl acetate = 3/1) was used.
MS (ESI) m / z 442 (M + H) ⁺

実施例１００
５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−イン酸

実施例３２と同様にして、５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−イン酸メチルエステル１０６ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）と０．１規定水酸化ナトリウム水溶液３．５９ｍｌ（０．３６ｍｍｏｌ）を反応させ、５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−イン酸を９２ｍｇ（８９％）得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ⁶）：δ ２．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，８．３Ｈｚ），２．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，５．１Ｈｚ），４．６８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，５．１Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．４０−７．４９（５Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１２．９９（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２６（Ｍ−Ｈ）^- Example 100
5- (4- (1H-pyrazol-1-yl) phenyl-2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-ynoic acid

In the same manner as in Example 32, 106 mg (0.24 mmol) of 5- (4- (1H-pyrazol-1-yl) phenyl-2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-ynoic acid methyl ester and 0 .1N aqueous sodium hydroxide solution (3.59 ml, 0.36 mmol) was reacted with 5- (4- (1H-pyrazol-1-yl) phenyl-2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-yne 92 mg (89%) of acid was obtained.
¹ H-NMR (dmso-d ⁶ ): δ 2.89 (1H, dd, J = 17.1, 8.3 Hz), 2.98 (1H, dd, J = 17.1, 5.1 Hz), 4.68 (1H, td, J = 7.8, 5.1 Hz), 6.56 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.40-7.49 (5H, m), 7.76 (1H, s), 7.83 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.53 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.30 (1H, d, J = 8.1 Hz) , 12.99 (1H, brs)
MS (ESI) m / z 426 (M−H) ⁻

実施例１０１
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（４−（メトキシメチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル

実施例５と同様にして、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸メチルエステル８１ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）と１−（４−ブロモフェニル）−４−（メトキシメチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール９４ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（４−（メトキシメチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル１１２ｍｇ（８１％）を得た。精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン／酢酸エチル＝２／１→１／１→１／２）を用いた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ２．２９（３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．８０−２．８５（１Ｈ，ｍ），２．９７−３．０４（１Ｈ，ｍ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｓ），５．０３−５．０７（１Ｈ，ｍ），６．１４−６．２１（１Ｈ，ｍ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．２４−７．４０（７Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１６（Ｍ＋Ｈ）⁺ Example 101
(E) -2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4- (4- (methoxymethyl) -3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl) phenyl) pent-4-enoic acid Methyl ester

In the same manner as in Example 5, 81 mg (0.27 mmol) of 2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-enoic acid methyl ester and 1- (4-bromophenyl) -4- (methoxymethyl) -3 , 5-dimethyl-1H-pyrazole (94 mg, 0.27 mmol) is reacted with (E) -2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4- (4- (methoxymethyl) -3,5- 112 mg (81%) of dimethyl-1H-pyrazol-1-yl) phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester were obtained. For purification, column chromatography (silica gel: cyclohexane / ethyl acetate = 2/1 → 1/1 → 1/2) was used.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 2.29 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.80-2.85 (1H, m), 2.97-3.04 (1H M), 3.38 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.31 (2H, s), 5.03-5.07 (1H, m), 6.14-6. 21 (1H, m), 6.46 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.54 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.24-7.40 (7H, m)
MS (ESI) m / z 516 (M + H) ⁺

実施例１０２
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（４−（メトキシメチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ペント−４−エン酸ナトリウム塩

実施例２と同様にして、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（４−（メトキシメチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル１１２ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）と０．１規定水酸化ナトリウム水溶液２．２ｍｌ（０．２２ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（４−（メトキシメチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ペント−４−エン酸ナトリウム塩を６８ｍｇ（６０％）得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ⁶）：δ ２．１８（３Ｈ，ｓ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．６２−２．６７（１Ｈ，ｍ），２．８０−２．８３（１Ｈ，ｍ），３．２３（３Ｈ，ｓ），４．０３（１Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｓ），６．２８−６．３４（１Ｈ，ｍ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．３７−７．４７（７Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５００（Ｍ−Ｈ）^- Example 102
(E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (4- (methoxymethyl) -3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl) phenyl) pent-4-enoic acid Sodium salt

In the same manner as in Example 2, (E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (4- (methoxymethyl) -3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl) (E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) was prepared by reacting 112 mg (0.22 mmol) of phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester with 2.2 ml (0.22 mmol) of 0.1N aqueous sodium hydroxide solution. 68 mg (60%) of sodium salt of) -5- (4- (4- (methoxymethyl) -3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl) phenyl) pent-4-enoic acid was obtained.
¹ H-NMR (dmso-d ⁶ ): δ 2.18 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.62-2.67 (1H, m), 2.80-2.83 (1H, m), 3.23 (3H, s), 4.03 (1H, m), 4.25 (2H, s), 6.28-6.34 (1H, m), 6.44 ( 1H, d, J = 15.9 Hz), 7.37-7.47 (7H, m), 7.71 (1H, d, J = 6.1 Hz)
MS (ESI) m / z 500 (M−H) ⁻

実施例１０３
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（５−メトキシメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル

実施例５と同様にして、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸メチルエステル５５ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）と１−（４−ブロモフェニル）−５−（メトキシメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール５１ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（５−メトキシメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル６３ｍｇ（６９％）を得た。精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン／酢酸エチル＝２／１→１／１→１／２）を用いた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ２．３２（３Ｈ，ｓ），２．７８−２．８５（１Ｈ，ｍ），２．９７−３．０４（１Ｈ，ｍ），３．４２（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ，ｓ），５．０３−５．０７（１Ｈ，ｍ），６．１４−６．２４（１Ｈ，ｍ），６．２２（１Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．２４−７．４２（７Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０２（Ｍ＋Ｈ）⁺ Example 103
(E) -2- (2,6-Dichlorobenzamido) -5- (4- (5-methoxymethyl) -3-methyl-1H-pyrazol-1-yl) phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester

In the same manner as in Example 5, 55 mg (0.18 mmol) of 2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-enoic acid methyl ester and 1- (4-bromophenyl) -5- (methoxymethyl) -3 -Methyl-1H-pyrazole 51 mg (0.18 mmol) was reacted to give (E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (5-methoxymethyl) -3-methyl-1H-pyrazole 63 mg (69%) of -1-yl) phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester were obtained. For purification, column chromatography (silica gel: cyclohexane / ethyl acetate = 2/1 → 1/1 → 1/2) was used.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 2.32 (3H, s), 2.78-2.85 (1H, m), 2.97-3.04 (1H, m), 3.42 (3H , S), 3.82 (3H, s), 4.48 (2H, s), 5.03-5.07 (1H, m), 6.14-6.24 (1H, m), 6. 22 (1H, s), 6.48 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.55 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.24-7.42 (7H, m)
MS (ESI) m / z 502 (M + H) ⁺

実施例１０４
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（５−メトキシメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ペント−４−エン酸ナトリウム塩

実施例２と同様にして、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（５−メトキシメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル６３ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）と０．１規定水酸化ナトリウム水溶液１．３ｍｌ（０．１３ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（５−メトキシメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ペント−４−エン酸ナトリウム塩を６０ｍｇ（９４％）得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ⁶）：δ ２．５０（３Ｈ，ｓ），２．６２−２．６７（１Ｈ，ｍ），２．７９−２．８５（１Ｈ，ｍ），３．２８（３Ｈ，ｓ），３．９９−４．０３（１Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｓ），６．２４（１Ｈ，ｓ），６．２７−６．３５（１Ｈ，ｍ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．３６−７．６６（７Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８６（Ｍ−Ｈ）^- Example 104
(E) -2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4- (5-methoxymethyl) -3-methyl-1H-pyrazol-1-yl) phenyl) pent-4-enoic acid sodium salt

In the same manner as in Example 2, (E) -2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4- (5-methoxymethyl) -3-methyl-1H-pyrazol-1-yl) phenyl) pent (E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5 was reacted with 63 mg (0.13 mmol) of methyl 4-enoic acid and 1.3 ml (0.13 mmol) of 0.1N aqueous sodium hydroxide solution. 60 mg (94%) of-(4- (5-methoxymethyl) -3-methyl-1H-pyrazol-1-yl) phenyl) pent-4-enoic acid sodium salt were obtained.
¹ H-NMR (dmso-d ⁶ ): δ 2.50 (3H, s), 2.62-2.67 (1H, m), 2.79-2.85 (1H, m), 3.28 (3H, s), 3.99-4.03 (1H, m), 4.35 (2H, s), 6.24 (1H, s), 6.27-6.35 (1H, m), 6.45 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.36-7.66 (7H, m), 7.70 (1 H, d, J = 6.1 Hz)
MS (ESI) m / z 486 (M−H) ⁻

実施例１０５
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（４−メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル

実施例５と同様にして、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸メチルエステル６４ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）と１−（４−ヨードフェニル）−４−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール６６ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（４−メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル５３ｍｇ（５２％）を得た。精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン／クロロホルム＝２／１→クロロホルム／酢酸エチル＝４／１）および薄層クロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン／酢酸エチル＝２／１で２回展開）を用いた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ２．７１−２．７８（１Ｈ，ｍ），２．９０−２．９７（１Ｈ，ｍ），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｓ），４．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．３Ｈｚ），６．０７−６．１５（１Ｈ，ｍ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．６０−６．６３（１Ｈ，ｂｒｍ），７．１９−７．２６（３Ｈ，ｍ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８８（Ｍ＋Ｈ）⁺ Example 105
(E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (4-methoxymethyl) -1H-pyrazol-1-yl) phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester

In the same manner as in Example 5, 64 mg (0.21 mmol) of 2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-enoic acid methyl ester and 1- (4-iodophenyl) -4- (methoxymethyl) -1H -66 mg (0.21 mmol) of pyrazole were reacted and (E) -2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4- (4-methoxymethyl) -1H-pyrazol-1-yl) phenyl) pent 53 mg (52%) of -4-enoic acid methyl ester was obtained. For purification, use column chromatography (silica gel: cyclohexane / chloroform = 2/1 → chloroform / ethyl acetate = 4/1) and thin layer chromatography (silica gel: developed twice with cyclohexane / ethyl acetate = 2/1). It was.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ2.71-2.78 (1H, m), 2.90-2.97 (1H, m), 3.34 (3H, s), 3.77 (3H , S), 4.37 (2H, s), 4.99 (1H, dd, J = 12.9, 6.3 Hz), 6.07-6.15 (1H, m), 6.47 (1H , D, J = 15.6 Hz), 6.60-6.63 (1H, brm), 7.19-7.26 (3H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.5 Hz) 7.54 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.64 (1H, s), 7.85 (1H, s)
MS (ESI) m / z 488 (M + H) ⁺

実施例１０６
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（４−メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ペント−４−エン酸

実施例３２と同様にして、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（４−メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル５３ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）と０．１規定水酸化ナトリウム水溶液１．６４ｍｌ（０．１６ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（４−メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ペント−４−エン酸を４１ｍｇ（７９％）得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ⁶）：δ ２．５８−２．６６（１Ｈ，ｍ），２．７３−２．７７（１Ｈ，ｍ），３．２７（３Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｓ），４．６０−４．６２（１Ｈ，ｍ），６．３１−６．３７（１Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．４０−７．４９（５Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｓ），９．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７２（Ｍ−Ｈ）^- Example 106
(E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (4-methoxymethyl) -1H-pyrazol-1-yl) phenyl) pent-4-enoic acid

(E) -2- (2,6-Dichlorobenzamido) -5- (4- (4-methoxymethyl) -1H-pyrazol-1-yl) phenyl) pent-4-ene in the same manner as in Example 32 The acid methyl ester (53 mg, 0.11 mmol) was reacted with 0.1N aqueous sodium hydroxide solution (1.64 ml, 0.16 mmol) to give (E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- 41 mg (79%) of (4-methoxymethyl) -1H-pyrazol-1-yl) phenyl) pent-4-enoic acid were obtained.
¹ H-NMR (dmso-d ⁶ ): δ 2.58-2.66 (1H, m), 2.73-2.77 (1H, m), 3.27 (3H, s), 4.36 (2H, s), 4.60-4.62 (1H, m), 6.31-6.37 (1H, m), 6.54 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.40. -7.49 (5H, m), 7.71 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.48 (1H, s), 9.12 (1H, d , J = 8.3Hz)
MS (ESI) m / z 472 (M−H) ⁻

実施例１０７
（Ｅ）−５−（４−（４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸メチルエステル

実施例５と同様にして、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸メチルエステル５５ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）と１−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル５３ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−５−（４−（４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸メチルエステル３０ｍｇ（３５％）を得た。精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン／クロロホルム＝２／１→クロロホルム／酢酸エチル＝４／１）および薄層クロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン／酢酸エチル＝２／１で２回展開）を用いた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ２．７１−２．７８（１Ｈ，ｍ），２．９３−３．００（１Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．９６−５．０１（１Ｈ，ｍ），６．１３−６．２１（１Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．１８−７．２６（３Ｈ，ｍ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６９（Ｍ＋Ｈ）⁺ Example 107
(E) -5- (4- (4-Cyano-1H-pyrazol-1-yl) phenyl) -2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-enoic acid methyl ester

In the same manner as in Example 5, 55 mg (0.18 mmol) of 2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-enoic acid methyl ester and 1- (4-iodophenyl) -1H-pyrazole-4-carbonitrile 53 mg (0.18 mmol) was reacted and (E) -5- (4- (4-cyano-1H-pyrazol-1-yl) phenyl) -2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-ene 30 mg (35%) of the acid methyl ester were obtained. For purification, use column chromatography (silica gel: cyclohexane / chloroform = 2/1 → chloroform / ethyl acetate = 4/1) and thin layer chromatography (silica gel: developed twice with cyclohexane / ethyl acetate = 2/1). It was.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 2.61-2.78 (1H, m), 2.93-3.00 (1H, m), 3.77 (3H, s), 4.96-5 .01 (1H, m), 6.13-6.21 (1H, m), 6.48 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.18-7.26 (3H, m), 7 .38 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.92 (1H, s), 8.23 (1H, s)
MS (ESI) m / z 469 (M + H) ⁺

実施例１０８
（Ｅ）−５−（４−（４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸

実施例３２と同様にして、（Ｅ）−５−（４−（４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸メチルエステル３０ｍｇ（０．０６３ｍｍｏｌ）と０．１規定水酸化ナトリウム水溶液０．９５ｍｌ（０．０９５ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−５−（４−（４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸を２０ｍｇ（７１％）得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ⁶）：δ ２．５９−２．６６（１Ｈ，ｍ），２．７４−２．７８（１Ｈ，ｍ），４．６０−４．６５（１Ｈ，ｍ），６．３６−６．４３（１Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．４０−７．４９（３Ｈ，ｍ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｓ），９．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），９．３３（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５３（Ｍ−Ｈ）^- Example 108
(E) -5- (4- (4-Cyano-1H-pyrazol-1-yl) phenyl) -2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-enoic acid

(E) Methyl (E) -5- (4- (4-cyano-1H-pyrazol-1-yl) phenyl) -2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-enoic acid as in Example 32 30 mg (0.063 mmol) of ester and 0.95 ml (0.095 mmol) of 0.1N aqueous sodium hydroxide solution were reacted to give (E) -5- (4- (4-cyano-1H-pyrazol-1-yl) 20 mg (71%) of phenyl) -2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-enoic acid was obtained.
¹ H-NMR (dmso-d ⁶ ): δ 2.59-2.66 (1H, m), 2.74-2.78 (1H, m), 4.60-4.65 (1H, m) , 6.36-6.43 (1H, m), 6.57 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.40-7.49 (3H, m), 7.54 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.36 (1 H, s), 9.14 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 9.33 ( 1H, s)
MS (ESI) m / z 453 (M−H) ⁻

実施例１０９
（Ｅ）−５−（４−（４−（シアノメチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸メチルエステル

実施例５と同様にして、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸メチルエステル１．５３ｇ（５．０７ｍｍｏｌ）と２−（１−（４−ブロモフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトニトリル１．４７ｇ（５．０７ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−５−（４−（４−（シアノメチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸メチルエステル１．９１ｇ（７４％）を得た。精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン／クロロホルム＝２／１→１／１→１／３で精製後、再度シクロヘキサン／酢酸エチル＝４／１→２／１→１／１で精製）を用いた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ２．２７（３Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．７６−２．８３（１Ｈ，ｍ），２．９３−３．０２（１Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），５．００−５．０５（１Ｈ，ｍ），６．１４−６．２１（１Ｈ，ｍ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．２２−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１１（Ｍ＋Ｈ）⁺ Example 109
(E) -5- (4- (4- (4- (cyanomethyl) -3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl) phenyl) -2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-enoic acid methyl ester ester

In the same manner as in Example 5, 1.53 g (5.07 mmol) of 2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-enoic acid methyl ester and 2- (1- (4-bromophenyl) -3,5 -Dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) acetonitrile 1.47 g (5.07 mmol) was reacted to give (E) -5- (4- (4- (cyanomethyl) -3,5-dimethyl-1H-pyrazole- 1-yl) phenyl) -2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-enoic acid methyl ester 1.91 g (74%) was obtained. For purification, column chromatography (silica gel: cyclohexane / chloroform = 2/1 → 1/1 → 1/3, then purified again with cyclohexane / ethyl acetate = 4/1 → 2/1 → 1/1) Using.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 2.27 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.76-2.83 (1H, m), 2.93-3.02 (1H M), 3.47 (2H, s), 3.80 (3H, s), 5.00-5.05 (1H, m), 6.14-6.21 (1H, m), 6. 46 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.53 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.22-7.35 (5H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.5Hz)
MS (ESI) m / z 511 (M + H) ⁺

実施例１１０
（Ｅ）−５−（４−（４−（シアノメチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸

実施例３２と同様にして、（Ｅ）−５−（４−（４−（シアノメチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸メチルエステル１．８９ｇ（３．６９６ｍｍｏｌ）と０．１規定水酸化ナトリウム水溶液５５．４ｍｌ（５．５４４ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−５−（４−（４−（シアノメチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸を１．５８ｇ（８６％）得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ⁶）：δ ２．２２（３Ｈ，ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．６０−２．６７（１Ｈ，ｍ），２．７３−２．７７（１Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｓ），４．６０−４．６５（１Ｈ，ｍ），６．３４−６．４１（１Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．４０−７．５９（７Ｈ，ｍ），９．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１２．８０（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９５（Ｍ−Ｈ）^- Example 110
(E) -5- (4- (4- (Cyanomethyl) -3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl) phenyl) -2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-enoic acid

In the same manner as in Example 32, (E) -5- (4- (4- (cyanomethyl) -3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl) phenyl) -2- (2,6-dichlorobenzamide ) Pent-4-enoic acid methyl ester (1.89 g, 3.696 mmol) was reacted with 0.1 N aqueous sodium hydroxide solution (55.4 ml, 5.544 mmol) to give (E) -5- (4- (4- 1.58 g (86%) of (cyanomethyl) -3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl) phenyl) -2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-enoic acid was obtained.
¹ H-NMR (dmso-d ⁶ ): δ 2.22 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.60-2.67 (1H, m), 2.73-2.77 (1H, m), 3.80 (2H, s), 4.60-4.65 (1H, m), 6.34-6.41 (1H, m), 6.57 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.40-7.59 (7 H, m), 9.15 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 12.80 (1 H, brs)
MS (ESI) m / z 495 (M−H) ⁻

実施例１１１
（Ｅ）−５−（４−（４−（シアノメチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸ナトリウム塩

（Ｅ）−５−（４−（４−（シアノメチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸１．５７ｇ（３．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／メタノール（２／１）混合溶液（３０ｍｌ）に、１規定水酸化ナトリウム水溶液３．１６ｍｌ（３．１６ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した。反応液を濃縮し、メタノール／酢酸エチル混合溶媒に溶解させ、エーテルを加えて生じた沈殿を濾取、乾燥し、（Ｅ）−５−（４−（４−（シアノメチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸ナトリウム塩１．４８ｇ（９０％）を得た。 Example 111
(E) -5- (4- (4- (4- (cyanomethyl) -3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl) phenyl) -2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-enoic acid sodium salt

(E) -5- (4- (4- (4- (cyanomethyl) -3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl) phenyl) -2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-enoic acid 1 To a mixed solution (30 ml) of .57 g (3.16 mmol) of THF / methanol (2/1) was added 3.16 ml (3.16 mmol) of a 1N aqueous sodium hydroxide solution and stirred for 5 minutes. The reaction mixture was concentrated, dissolved in a methanol / ethyl acetate mixed solvent, ether was added, and the resulting precipitate was collected by filtration, dried, and (E) -5- (4- (4- (cyanomethyl) -3,5- 1.48 g (90%) of dimethyl-1H-pyrazol-1-yl) phenyl) -2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-enoic acid sodium salt were obtained.

実施例１１２
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル

実施例５と同様にして、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸メチルエステル１１２ｍｇ（０．３７１ｍｍｏｌ）と２−（１−（４−ヨードフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノール１２７ｍｇ（０．３７１ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステルを１２３ｍｇ（６４％）得た。精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン／酢酸エチル＝３／１→２／１→１／１）を用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１６（Ｍ＋Ｈ）⁺ Example 112
(E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (4- (2-hydroxyethyl) -3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl) phenyl) pent-4- Methyl ester of enoic acid

In the same manner as in Example 5, 112 mg (0.371 mmol) of 2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-enoic acid methyl ester and 2- (1- (4-iodophenyl) -3,5-dimethyl 1H-pyrazol-4-yl) ethanol 127 mg (0.371 mmol) was reacted to give (E) -2- (2,6-dichlorobenzamido) -5- (4- (4- (2-hydroxyethyl)- 123 mg (64%) of 3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl) phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester were obtained. For the purification, column chromatography (silica gel: cyclohexane / ethyl acetate = 3/1 → 2/1 → 1/1) was used.
MS (ESI) m / z 516 (M + H) ⁺

実施例１１３
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ペント−４−エン酸

実施例３２と同様にして、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル１２３ｍｇ（０．２３７ｍｍｏｌ）と０．１規定水酸化ナトリウム水溶液３．５６ｍｌ（０．３５６ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ペント−４−エン酸を９５．３ｍｇ（８０％）得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５００（Ｍ−Ｈ）^- Example 113
(E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (4- (2-hydroxyethyl) -3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl) phenyl) pent-4- Enoic acid

In the same manner as in Example 32, (E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (4- (2-hydroxyethyl) -3,5-dimethyl-1H-pyrazole-1- Yl) phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester (123 mg, 0.237 mmol) is reacted with 0.1N aqueous sodium hydroxide solution (3.56 ml, 0.356 mmol) to give (E) -2- (2,6- 95.3 mg (80%) of dichlorobenzamido) -5- (4- (4- (2-hydroxyethyl) -3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl) phenyl) pent-4-enoic acid It was.
MS (ESI) m / z 500 (M−H) ⁻

実施例１１４
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（４−（２−メトキシエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル

実施例５と同様にして、２−（２，６−ジクロロベンズアミド）ペント−４−エン酸メチルエステル１０９ｍｇ（０．３６１ｍｍｏｌ）と１−（４−ヨードフェニル）−４−（２−メトキシエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール１２９ｍｇ（０．３６１ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（４−（２−メトキシエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステルを１４５ｍｇ（７６％）得た。精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン／酢酸エチル＝４／１→２／１→１／１）を用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３０（Ｍ＋Ｈ）⁺ Example 114
(E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (4- (2-methoxyethyl) -3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl) phenyl) pent-4- Methyl ester of enoic acid

In the same manner as in Example 5, 109 mg (0.361 mmol) of 2- (2,6-dichlorobenzamido) pent-4-enoic acid methyl ester and 1- (4-iodophenyl) -4- (2-methoxyethyl) 129 mg (0.361 mmol) of 3,5-dimethyl-1H-pyrazole was reacted, and (E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (4- (2-methoxyethyl)- 145 mg (76%) of 3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl) phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester were obtained. For the purification, column chromatography (silica gel: cyclohexane / ethyl acetate = 4/1 → 2/1 → 1/1) was used.
MS (ESI) m / z 530 (M + H) ⁺

実施例１１５
（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（４−（２−メトキシエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ペント−４−エン酸

実施例３２と同様にして、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（４−（２−メトキシエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル１３０ｍｇ（０．２４５ｍｍｏｌ）と０．１規定水酸化ナトリウム水溶液３．６８ｍｌ（０．３６８ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロベンズアミド）−５−（４−（４−（２−メトキシエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ペント−４−エン酸を１０１．２ｍｇ（８０％）得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１４（Ｍ−Ｈ）^- Example 115
(E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (4- (2-methoxyethyl) -3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl) phenyl) pent-4- Enoic acid

In the same manner as in Example 32, (E) -2- (2,6-dichlorobenzamide) -5- (4- (4- (2-methoxyethyl) -3,5-dimethyl-1H-pyrazole-1- Yl) phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester (130 mg, 0.245 mmol) is reacted with 0.1N aqueous sodium hydroxide (3.68 ml, 0.368 mmol) to give (E) -2- (2,6- 101.2 mg (80%) of dichlorobenzamido) -5- (4- (4- (2-methoxyethyl) -3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl) phenyl) pent-4-enoic acid It was.
MS (ESI) m / z 514 (M−H) ⁻

実施例１１６
（Ｅ）−２−（３，５−ジクロロイソニコチンアミド）−５−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル

アルゴン雰囲気下、２−（３，５−ジクロロイソニコチンアミド）ペント−４−エン酸メチルエステル４８．２ｍｇ（０．１５９ｍｍｏｌ）、１−ヨード−４−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン４８．６ｍｇ（０．１７４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム３３．０ｍｇ（０．２３９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン２５．２ｍｇ（０．０９６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍｌ）懸濁液に、パラジウムアセテート１１．２ｍｇ（０．０４８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１２時間撹拌した。室温に冷却し、酢酸エチルを加え、水で２回洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して得られた残渣を、薄層クロマトグラフィー（シリカゲル：シクロヘキサン／酢酸エチル＝２／１で２回展開して精製した後、再度クロロホルム／酢酸エチル＝４／１で精製）で精製し、（Ｅ）−２−（３，５−ジクロロイソニコチンアミド）−５−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステルを２１．９ｍｇ（３０％）得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５３（Ｍ＋Ｈ）⁺
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ２．７４−２．７９（１Ｈ，ｍ），２．８６−２．９２（１Ｈ，ｍ），３．４２（３Ｈ，ｓ），３．７０−３．７３（２Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．０６−４．１０（２Ｈ，ｍ），４．９６−５．００（１Ｈ，ｍ），５．８８−５．９５（１Ｈ，ｍ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．８２−６．８８（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．２６（２Ｈ，ｍ），８．４８−８．５２（２Ｈ，ｍ） Example 116
(E) -2- (3,5-dichloroisonicotinamide) -5- (4- (2-methoxyethoxy) phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester

Under an argon atmosphere, 48.2 mg (0.159 mmol) of 2- (3,5-dichloroisonicotinamide) pent-4-enoic acid methyl ester, 48.6 mg of 1-iodo-4- (2-methoxyethoxy) benzene ( 0.174 mmol), potassium carbonate 33.0 mg (0.239 mmol), triphenylphosphine 25.2 mg (0.096 mmol) in anhydrous DMF (2 ml) suspension, palladium acetate 11.2 mg (0.048 mmol) was added. , And stirred at 100 ° C. for 12 hours. After cooling to room temperature, ethyl acetate was added and washed twice with water. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by filtration and concentration was purified by thin layer chromatography (silica gel: developed twice with cyclohexane / ethyl acetate = 2/1, then purified again with chloroform / ethyl acetate = 4/1). 21.9 mg (30%) of (E) -2- (3,5-dichloroisonicotinamide) -5- (4- (2-methoxyethoxy) phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester was obtained. .
MS (ESI) m / z 453 (M + H) ⁺
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 2.74-2.79 (1H, m), 2.86-2.92 (1H, m), 3.42 (3H, s), 3.70-3 .73 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.06-4.10 (2H, m), 4.96-5.00 (1H, m), 5.88-5.95 (1H, m), 6.42 (1H, d, J = 15.4 Hz), 6.50 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.82-6.88 (2H, m), 7 20-7.26 (2H, m), 8.48-8.52 (2H, m)

実施例１１７
（Ｅ）−２−（３，５−ジクロロイソニコチンアミド）−５−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ペント−４−エン酸

実施例３２と同様にして、（Ｅ）−２−（３，５−ジクロロイソニコチンアミド）−５−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル２４．２ｍｇ（０．０５３ｍｍｏｌ）と０．１規定水酸化ナトリウム水溶液０．８０ｍｌ（０．０８０ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−２−（３，５−ジクロロイソニコチンアミド）−５−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ペント−４−エン酸を２２．５ｍｇ（９７％）得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ⁶）：δ ２．５２−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．６９−２．７３（１Ｈ，ｍ），３．２９（３Ｈ，ｓ），３．６２−３．６４（２Ｈ，ｍ），３．９９−４．０７（２Ｈ，ｍ），４．５７−４．６０（１Ｈ，ｂｒｍ），６．０６−６．１３（１Ｈ，ｍ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．６７（２Ｈ，ｓ），９．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１２．８８（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３７（Ｍ−Ｈ）^- Example 117
(E) -2- (3,5-dichloroisonicotinamide) -5- (4- (2-methoxyethoxy) phenyl) pent-4-enoic acid

In the same manner as in Example 32, (E) -2- (3,5-dichloroisonicotinamide) -5- (4- (2-methoxyethoxy) phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester 24.2 mg ( 0.053 mmol) and 0.10 sodium hydroxide aqueous solution 0.80 ml (0.080 mmol) are reacted, and (E) -2- (3,5-dichloroisonicotinamide) -5- (4- (2- 22.5 mg (97%) of methoxyethoxy) phenyl) pent-4-enoic acid were obtained.
¹ H-NMR (dmso-d ⁶ ): δ 2.52-2.60 (1H, m), 2.69-2.73 (1H, m), 3.29 (3H, s), 3.62 -3.64 (2H, m), 3.99-4.07 (2H, m), 4.57-4.60 (1H, brm), 6.06-6.13 (1H, m), 6 .43 (1H, d, J = 16.1 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.67 (2H, s), 9.30 (1H, d, J = 7.8 Hz), 12.88 (1H, brs)
MS (ESI) m / z 437 (M−H) ⁻

実施例１１８
（Ｅ）−２−（２，６−ジフルオロベンズアミド）−５−（４−（メチル（１，２，４−トリアジン−３−イル）アミノ）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル

実施例５と同様にして、２−（２，６−ジフルオロベンズアミド）ペント−４−エン酸メチルエステル５７．１ｍｇ（０．２１０ｍｍｏｌ）とＮ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−メチル−１，２，４−トリアジン−３−アミン５５．７ｍｇ（０．２１０ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジフルオロベンズアミド）−５−（４−（メチル（１，２，４−トリアジン−３−イル）アミノ）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステルを９８．６ｍｇ（１００％）得た。精製には、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１で精製後、再度クロロホルム／酢酸エチル＝２／１で精製）を用いた。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ２．７７−２．８６（１Ｈ，ｍ），２．９２−２．９９（１Ｈ，ｍ），３．６３（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．９８−５．０２（１Ｈ，ｍ），６．１０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５．９，１５．４，１５．１Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２５−７．４１（５Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５４（Ｍ＋Ｈ）⁺ Example 118
(E) -2- (2,6-difluorobenzamido) -5- (4- (methyl (1,2,4-triazin-3-yl) amino) phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester

In the same manner as in Example 5, 57.1 mg (0.210 mmol) of 2- (2,6-difluorobenzamido) pent-4-enoic acid methyl ester and N- (4-bromophenyl) -N-methyl-1, 2,5-triazine-3-amine (55.7 mg, 0.210 mmol) was reacted to give (E) -2- (2,6-difluorobenzamide) -5- (4- (methyl (1,2,4- 98.6 mg (100%) of triazin-3-yl) amino) phenyl) pent-4-enoic acid methyl ester were obtained. For purification, column chromatography (silica gel: purified with hexane / ethyl acetate = 2/1 and then purified again with chloroform / ethyl acetate = 2/1) was used.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ 2.77-2.86 (1H, m), 2.92-2.99 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.82 (3H , S), 4.98-5.02 (1H, m), 6.10 (1H, ddd, J = 15.9, 15.4, 15.1 Hz), 6.53 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.63 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.96 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.25-7.41 (5H, m), 8. 11 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.61 (1H, d, J = 2.2 Hz)
MS (ESI) m / z 454 (M + H) ⁺

実施例１１９
（Ｅ）−２−（２，６−ジフルオロベンズアミド）−５−（４−（メチル（１，２，４−トリアジン−３−イル）アミノ）フェニル）ペント−４−エン酸ナトリウム塩

実施例２と同様にして、（Ｅ）−２−（２，６−ジフルオロベンズアミド）−５−（４−（メチル（１，２，４−トリアジン−３−イル）アミノ）フェニル）ペント−４−エン酸メチルエステル９５ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）と０．１規定水酸化ナトリウム水溶液２．１ｍｌ（０．２１ｍｍｏｌ）を反応させ、（Ｅ）−２−（２，６−ジフルオロベンズアミド）−５−（４−（メチル（１，２，４−トリアジン−３−イル）アミノ）フェニル）ペント−４−エン酸ナトリウム塩を２３．１ｍｇ（２６％）得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ ２．７７−２．８６（１Ｈ，ｍ），２．９２−２．９９（１Ｈ，ｍ），３．６８（３Ｈ，ｓ），４．９８−５．０２（１Ｈ，ｍ），６．２１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９１−６．９７（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．４１（５Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３８（Ｍ−Ｈ）^- Example 119
(E) -2- (2,6-difluorobenzamido) -5- (4- (methyl (1,2,4-triazin-3-yl) amino) phenyl) pent-4-enoic acid sodium salt

In the same manner as in Example 2, (E) -2- (2,6-difluorobenzamido) -5- (4- (methyl (1,2,4-triazin-3-yl) amino) phenyl) pent-4 -Reaction of 95 mg (0.21 mmol) of methyl ester of enoic acid and 2.1 ml (0.21 mmol) of 0.1N aqueous sodium hydroxide solution to give (E) -2- (2,6-difluorobenzamide) -5- ( 23.1 mg (26%) of 4- (methyl (1,2,4-triazin-3-yl) amino) phenyl) pent-4-enoic acid sodium salt was obtained.
¹ H-NMR (CD ₃ OD): δ 2.77-2.86 (1H, m), 2.92-2.99 (1H, m), 3.68 (3H, s), 4.98- 5.02 (1H, m), 6.21 (1H, brs), 6.58 (1H, brs), 6.63 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.91-6.97 ( 2H, m), 7.25-7.41 (5H, m), 8.12 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.59 (1H, d, J = 2.2 Hz)
MS (ESI) m / z 438 (M-H) ^-

実施例１２０
耳介浮腫モデルに対する化合物の抑制効果
本法は、文献「Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｒｅｓ．，４７，５０６−５１１（１９９８）」に準じて実施した。
ＢＡＬＢ／ｃ系マウス（雌、７週齢、日本チャールス・リバー）にマウスＩｇＥ抗ＤＮＰ抗体（２.５ｍｇ／ｋｇ、生化学工業）を静脈内投与し、マウスを受動的に感作した。２４時間後に、感作マウスの耳介にアセトン：オリーブ油（４：１）に溶解した０．３８％２，４−ｄｉｎｉｔｒｏｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅ（ＤＮＦＢ、ＳＩＧＭＡ）２０μＬを塗布して炎症を誘発した。誘発後、２４時間までデジマティックインジケータ（Ｍｉｔｕｔｏｙｏ）を用いて耳介の厚みを経時的に測定し、下式により耳腫脹率を算出した。 Example 120
Inhibitory effect of compound on auricular edema model This method was performed according to the literature “Inflamm. Res., 47, 506-511 (1998)”.
Mouse IgE anti-DNP antibody (2.5 mg / kg, Seikagaku Corporation) was intravenously administered to BALB / c mice (female, 7 weeks old, Charles River, Japan), and mice were passively sensitized. Twenty-four hours later, 20 μL of 0.38% 2,4-dinitrofluorobenzene (DNFB, SIGMA) dissolved in acetone: olive oil (4: 1) was applied to the pinna of sensitized mice to induce inflammation. After induction, the thickness of the auricle was measured over time using a Digimatic Indicator (Mitutoyo) for up to 24 hours, and the ear swelling rate was calculated by the following formula.

耳腫脹率（％）＝（Ａ−Ｂ）／Ｂ×１００
Ａ：誘発後の右耳介の厚み
Ｂ：誘発前の右耳介の厚み Ear swelling rate (%) = (A−B) / B × 100
A: Thickness of right auricle after induction B: Thickness of right auricle before induction

被験化合物はリン酸緩衝生理食塩水に溶解し、誘発前に５０ｍｇ／ｋｇ（実施例７０および１１１の化合物）または１５０ｍｇ／ｋｇ（実施例４６および５０の化合物）を経口投与した。 Test compounds were dissolved in phosphate buffered saline and administered orally at 50 mg / kg (Examples 70 and 111 compounds) or 150 mg / kg (Examples 46 and 50 compounds) prior to induction.

実施例４６、５０、７０および１１１に示される化合物は、経口投与により抗原塗布により誘発される耳腫脹を投与後２４時間まで有意に抑制した（抑制率はそれぞれ８３．３％、９６．７％、９３．１％および５５．８％）。
なお、比較対照化合物として、国際公開パンフレット第９９／２６９２３号パンフレットに記載の（Ｅ）−２−（４−（（３，５−ジクロロフェニルスルホンアミド）メチル）ベンズアミド）−５−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ペント−４−エン酸ナトリウム塩（ＬＸＸＩＩＩ）を用いた。比較対照化合物は、５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇのいずれの用量でも、経口投与で有意な抑制を示さなかった。

The compounds shown in Examples 46, 50, 70 and 111 significantly suppressed ear swelling induced by antigen application by oral administration until 24 hours after administration (the inhibition rates were 83.3% and 96.7%, respectively). 93.1% and 55.8%).
As a comparative compound, (E) -2- (4-((3,5-dichlorophenylsulfonamido) methyl) benzamide) -5- (4- (2) described in International Publication Pamphlet No. 99/26923. -Methoxyethoxy) phenyl) pent-4-enoic acid sodium salt (LXXIII) was used. The comparative control compound did not show significant inhibition by oral administration at either 50 mg / kg or 100 mg / kg.

この結果から明らかな通り、本発明の化合物はアレルギー性皮膚炎に対し持続的かつ著しい改善治療効果を有する。 As is apparent from this result, the compound of the present invention has a continuous and markedly improved therapeutic effect on allergic dermatitis.

実施例１２１
白血球機能に対する化合物の抑制効果
ヒト急性Ｔ細胞リンパ腫由来細胞株であるＪｕｒｋａｔ細胞をＢＣＥＣＦ−ＡＭと３７℃２０分間反応させて蛍光標識した。蛍光標識したＪｕｒｋａｔ細胞をリガンド発現細胞もしくはリガンド固相化プレートと３７℃、３０分間反応させた。洗浄により非接着細胞を除去したのち、１％ＮＰ４０を加えて接着細胞を融解し、サイトフロー２３００（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）により蛍光強度を測定した。得られた蛍光強度から、接着細胞数を算出した。被験化合物は、接着反応開始前にＪｕｒｋａｔ細胞と反応させた。表１５に各化合物のＩＣ₅₀値を示した。なお、比較対象として、式（ＬＸＸＩＩＩ）の化合物を用いた。 Example 121
Inhibitory effect of compound on leukocyte function Jurkat cells, a cell line derived from human acute T-cell lymphoma, were reacted with BCECF-AM at 37 ° C. for 20 minutes for fluorescence labeling. Fluorescently labeled Jurkat cells were reacted with ligand-expressing cells or ligand-immobilized plates at 37 ° C. for 30 minutes. After removing non-adherent cells by washing, 1% NP40 was added to thaw the adherent cells, and the fluorescence intensity was measured by Cytoflow 2300 (Millipore). The number of adherent cells was calculated from the obtained fluorescence intensity. The test compound was reacted with Jurkat cells before the initiation of the adhesion reaction. Table 15 shows the IC ₅₀ value of each compound. For comparison, a compound of the formula (LXXIII) was used.

表１５から明らかな通り、本発明の化合物は、アレルギー性皮膚炎の病態進展に関わる白血球機能を抑制し、その結果、アレルギー性皮膚炎の治療又は予防作用を示す。 As is apparent from Table 15, the compound of the present invention suppresses the leukocyte function involved in the development of the pathology of allergic dermatitis and, as a result, exhibits a therapeutic or preventive action for allergic dermatitis.

実施例１２２
ラット薬物動態学的評価
化合物はＰＢＳ水溶液もしくは１０％ＰＥＧを含有するＰＢＳ水溶液として溶解し、投与液の濃度は０．５ｍｇ／ｍｌとした。雄性ＳＤ系ラット（７〜９週齢）に、この化合物を経口および静脈内投与した。投与後８時間まで尾静脈より経時採血し、得られた血液を遠心分離し血漿を採取した。固相抽出法により前処理し、化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ（ＥＳＩネガティブモード）により分析した。
得られた薬物動態学パラメータを表１６に要約する。 Example 122
Rat Pharmacokinetic Evaluation The compound was dissolved as an aqueous PBS solution or an aqueous PBS solution containing 10% PEG, and the concentration of the administration solution was 0.5 mg / ml. Male SD rats (7-9 weeks old) were orally and intravenously administered this compound. Blood was collected over time from the tail vein until 8 hours after administration, and the obtained blood was centrifuged to collect plasma. Pretreatment was performed by solid phase extraction, and the compound concentration was analyzed by LC / MS / MS (ESI negative mode).
The resulting pharmacokinetic parameters are summarized in Table 16.

［表１６に記載されるＢＡは、バイオアベイラビリティ（生物学的利用率）を表し、
ＣＬ_totは、トータルクリアランスを表す］
表１６から明らかな通り、本発明の化合物は、優れた生体内利用率を有する。また、生体内での安定性に優れ、投与回数および投与量を削減することができる。 [BA listed in Table 16 represents bioavailability (bioavailability);
CL _tot represents total clearance]
As is apparent from Table 16, the compounds of the present invention have excellent bioavailability. Moreover, it is excellent in in vivo stability, and the number of administrations and the dose can be reduced.

Claims

一般式（Ｉ）

（ここで、
Ｒ²²、Ｒ²³はそれぞれ独立して水素、炭素数１から３のアルキル又は１つの炭素数１から３のアルコキシ基で置換された炭素数１から３のアルキルを表し、
Ｒ²⁴は水素、シアノ、シアノメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル又はメトキシエチルを表す。）
を表す。］
で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。 Formula (I)

(here,
G is —C (O) —, —N (R ¹⁵ ) —, or General Formula (VIII)

(here,
R ²² and R ²³ each independently represent hydrogen, alkyl having 1 to 3 carbon atoms or alkyl having 1 to 3 carbon atoms substituted with one alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms,
R ²⁴ represents hydrogen, cyano, cyanomethyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, methoxymethyl or methoxyethyl. )
Represents. ]
Or a pharmacologically acceptable salt thereof.

一般式（Ｉ）において、
Ｘがクロロであり、
Ｚが−ＣＨ＝であり、
Ｙが前記（１）、（２）、（３）、（４）あるいは（６）で示される場合、Ｖがトランス型の−ＣＨ＝ＣＨ−である、
請求項１記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。 In general formula (I):
X is chloro,
Z is -CH =
When Y is represented by the above (1), (2), (3), (4) or (6), V is trans-form —CH═CH—.
The compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

一般式（Ｉ）において、
Ｙが前記（１）で表される場合、
Ａが−Ｎ（Ｒ²）−又は−Ｏ−であり、
Ｒ²が炭素数１から３のアルキルであり、
Ｂが一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）で表される構造
（ここで、Ｂが一般式（ＩＩ）で表される場合、ｍは１であり、
Ｒ⁵がフルオロ、メトキシ、メトキシメチルであり、
Ｂが一般式（ＩＩＩ）で表される場合、ｎは０であり、
Ｂが一般式（ＩＶ）で表される場合、ｏは０である。）であり、
Ｙが前記（２）で表される場合、
Ｅが−Ｎ（Ｒ¹⁰）−又は−Ｃ（Ｒ¹¹）（Ｒ¹²）−であり、
Ｒ¹⁰が−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−Ｒ¹³又は４，４，４−トリフルオロブチルであり、
Ｒ¹¹がメチルであり、
Ｒ¹²がメトキシであり、
Ｒ¹³がメチル、−ＮＨ₂、ヒドロキシ又はジメチルアミノであり、
ｑが０であり、
Ｙが前記（３）で表される場合、
Ｇが−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｎ（Ｒ¹⁵）−であり、
Ｒ¹⁴がメトキシ、メトキシエトキシ又はシアノであり、
Ｒ¹⁵がピリミジルであり、
Ｙが前記（４）で表される場合、
Ｒ¹⁶がメトキシエトキシ又はシアノであり、
Ｙが前記（５）で表される場合、
Ｖがトランス型の−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
ｒが０または１であり、
ｓが０または１であり、
Ｒ¹⁸が水素又はメチルであり、
Ｒ¹⁹が水素、メチル、エチル又はピリジルであり、
Ｒ²⁰が水素、メチル又はエチルであり、
Ｒ²¹がメチルであり、
Ｙが前記（６）で表される場合、
Ｒ²²，Ｒ²³がそれぞれ独立して水素、メチル又はメトキシメチルであり、
Ｒ²⁴が水素、シアノ、シアノメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル又はメトキシエチルである、
請求項１又は２記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。 In general formula (I):
When Y is represented by (1) above,
A is —N (R ² ) — or —O—;
R ² is alkyl having 1 to 3 carbon atoms,
B is a structure represented by general formula (II), (III) or (IV) (where B is represented by general formula (II), m is 1,
R ⁵ is fluoro, methoxy, methoxymethyl,
When B is represented by the general formula (III), n is 0,
When B is represented by the general formula (IV), o is 0. ) And
When Y is represented by (2) above,
E is —N (R ¹⁰ ) — or —C (R ¹¹ ) (R ¹² ) —,
R ¹⁰ is —CH ₂ —C (O) —R ¹³ or 4,4,4-trifluorobutyl,
R ¹¹ is methyl;
R ¹² is methoxy;
R ¹³ is methyl, —NH ₂ , hydroxy or dimethylamino;
q is 0,
When Y is represented by (3) above,
G is —C (O) — or —N (R ¹⁵ ) —,
R ¹⁴ is methoxy, methoxyethoxy or cyano,
R ¹⁵ is pyrimidyl,
When Y is represented by (4) above,
R ¹⁶ is methoxyethoxy or cyano,
When Y is represented by (5) above,
V is trans-form —CH═CH—,
r is 0 or 1;
s is 0 or 1,
R ¹⁸ is hydrogen or methyl;
R ¹⁹ is hydrogen, methyl, ethyl or pyridyl;
R ²⁰ is hydrogen, methyl or ethyl;
R ²¹ is methyl;
When Y is represented by (6) above,
R ²² and R ²³ are each independently hydrogen, methyl or methoxymethyl;
R ²⁴ is hydrogen, cyano, cyanomethyl, hydroxyethyl, methoxymethyl or methoxyethyl;
The compound according to claim 1 or 2, or a pharmacologically acceptable salt thereof.

一般式（Ｉ）において、
Ｙが前記（１）で表される場合、
Ａが−Ｎ（ＣＨ₃）−であり、
Ｂが一般式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）又は（ＸＩＶ）で表される構造であり

Ｙが前記（２）で表される場合、
Ｅが−Ｎ（Ｒ¹⁰）−であり、
Ｒ¹⁰が４，４，４−トリフルオロブチルであり、
Ｙが前記（３）で表される場合、
Ｇが−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｙが前記（５）で表される場合、
ｒが０であり、
ｓが１であり、
Ｒ²⁰が水素であり、
Ｙが前記（６）で表される場合、
Ｒ²²，Ｒ²³がそれぞれメチルであり、
Ｒ²⁴が水素、シアノメチル、ヒドロキシエチル又はメトキシエチルである、
請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。 In general formula (I):
When Y is represented by (1) above,
A is -N (CH ₃₎ - and is,
B is a structure represented by the general formula (XII), (XIII) or (XIV)

When Y is represented by (2) above,
E is -N (R ¹⁰⁾ - and is,
R ¹⁰ is 4,4,4-trifluorobutyl,
When Y is represented by (3) above,
G is -C (O)-,
When Y is represented by (5) above,
r is 0,
s is 1,
R ²⁰ is hydrogen;
When Y is represented by (6) above,
R ²² and R ²³ are each methyl;
R ²⁴ is hydrogen, cyanomethyl, hydroxyethyl or methoxyethyl;
The compound according to any one of claims 1 to 3, or a pharmacologically acceptable salt thereof.

請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を含有する医薬。 The pharmaceutical containing the compound of any one of Claim 1 to 4, or its pharmacologically acceptable salt.

請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を含有するアレルギー性皮膚炎の治療又は予防剤。 A therapeutic or prophylactic agent for allergic dermatitis comprising the compound according to any one of claims 1 to 4 or a pharmacologically acceptable salt thereof.