JP2007533370A - 臨床的カット−オフ値の推測 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明に従えば、患者について病原体により引き起こされる疾患の薬剤に対する治療応答を予想する診断方法が提供され、この方法は:
臨床的応答の臨床的に関連する変動が観察される倍数変化耐性値である臨床的カット−オフ値に対して、病原体に感染している患者の倍数変化耐性値を比較することを含んでなり;
ここで臨床的カット−オフ値は、病原体に感染している患者の倍数変化耐性の関数として、病原体により引き起こされる疾患に対して薬剤で治療した患者集団の臨床的応答をモデル化することにより確立される。
として表すことができる。
工程1:臨床的データベースおよび分析データ組
テノホビルを含む処方を受け、そして患者のベースラインの個体群統計学的特性、ウイルス負荷量および耐性データ(倍数変化)を含む臨床的成果からなる患者に関する実験のデータベースを引き出し、メタ−分析を可能にする通常の構造に従い再マップした。構造は、ベースライン配列、ウイルス負荷量データ組、ウイルス負荷量測定およびサンプリングデータ(例えば新しい処方の開始から3か月以内のウイルス負荷量、および新しい処方を始めてから8および/または24週間後のウイルス負荷量の評価)、CD4+カウントおよびサンプリングデータを含むCD4+データセット、種々の抗ウイルスに対する倍数変化およびサンプリング日を含む耐性データ組;年齢、性別、人種、治療歴のような患者情報を含む患者のデータ組;薬剤処方、開始および終了日、用量、配合、摂取頻度、耐性試験後の処方の変更を含む治療データセットからなった。そのような臨床データベースの構造は、図1aに見ることができる。以下の表は、個々の薬剤に関する分析データセット(8週目の結果)の特徴の例を示す。
工程2:モデル化
臨床的成果の結果(ウイルス負荷量および応答率の低下)は、バーチャルな表現型(国際公開第01/79540号および同第02/33402号パンフレット;ならびにhttp://www.vircolab.comも参照にされたい)により決定したようなベースラインの倍数変化(FC)の関数としてモデル化された。適用したモデルも、線形回帰、ロジスティク回帰および分類系図であった。またこれらのモデルは、同時のHIV剤(PSS)の効果、ベースラインウイルス負荷量(ベースラインLog(Vl)i)、そして場合により重要な特性の不均衡により導入される偏りを回避するための治療歴を考慮する。このモデルから、臨床的成果の推測は、異なるレベルのベースライン倍数変化耐性で行うことができた。
工程3:臨床的カット−オフ値の決定
臨床的応答は、前の工程2で開発したモデルで推測された。この取り組みは薬剤あたり2つのカットオフ値を同定することである。応答が失われ始める倍数変化を表す「より下の」カットオフ値、および応答が本質的に無くなる倍数変化を表す「より上の」カットオフ値。臨床的に関連する減少した臨床的応答が観察できる倍数変化を決定するために、3つの臨床的カット−オフ値の定義が考えられた。
定義1:
感受性:予想されるウイルス負荷量の低下が0.6logより大きい。
中程度の耐性:予想されるウイルス負荷量の低下が0.2と0.6logの間。
耐性:予想されるウイルス負荷量の低下が0.2log未満。
定義2:
最大効果は、倍数変化1での治療効果と定義され、そして最小効果は大変高い倍数変化(すなわち曲線がプラトーに達した場合)での治療効果と定義された。次いで効果範囲は、最大効果と最小効果間の差異であった。
感受性:予想される治療効果が効果範囲の80%より高い。
中程度の耐性:予想される治療効果が効果範囲の20%から80%の間。
耐性:予想される治療効果が効果範囲の20%未満。
定義3:
定義3は定義2の変形であった。より下のカット−オフ値は、患者を成功と不成功治療との間で最も最適に識別する倍数変化と定義された。
工程1:下の参照FC(薬剤が完全に活性である)でのVL低下を算出し、そして上の参照FC(薬剤の最小活性)でのVL低下を算出する。これにより−2.94の下のVL低下、そして−2.03の上のVL低下が導かれる。
工程2:薬剤がその活性を20%失った時のVL低下、および薬剤がその活性の80%を失った時のVL低下を算出する。これにより20%に関してはVL低下=−2.76、そして活性の80%損失に関しては−2.21の値を与える。
工程3:上記式にVL低下に関する値を挿入し、そしてFCを計算することにより20%および80%活性損失でのVL低下に等しい倍数変化を決定する。これにより1.08および2.18のFC値を与える。その結果、d4Tに関するより下およびより上の臨床的カットオフ値は、それぞれ1.1および2.2とモデル化される。
工程4:カット−オフ値の確認
このモデルはブートストラッピングを使用し、そして上記工程を数回繰り返すことにより確認した。ブートストラッピングは、元の集団と同じサイズの偽集団を、元の集団から無作為にサンプルを引き出すことにより作成する再サンプリング技法である。これら各集団の分析は、臨床的カットオフ値の標本変動性(sampling variation)の意味を与える。
Claims (25)
- 病原体により引き起こされる疾患の薬剤に対する治療応答を推測するための診断方法であって、臨床的応答の臨床的に関連する変動が観察される倍数変化耐性値である臨床的カット−オフ値に対して、病原体に感染している患者の倍数変化耐性値を比較することを含んでなり、ここで臨床的カット−オフ値が、病原体に感染している患者の倍数変化耐性の関数として、病原体により引き起こされる疾患に対して薬剤で治療した患者集団の臨床的応答をモデル化することにより確立される、上記診断法。
- カット−オフ値が、ベースラインの病原体負荷量、ベースラインの倍数変化耐性および病原体を標的とする同時投与薬剤のベースライン活性を考慮して、治療個体を対象とした治療応答データの関数として定められる請求項1に記載の方法。
- カット−オフ値が病原体負荷量の低下を参照にして算出される請求項1に記載の方法。
- カット−オフ値がlog病原体負荷量の低下を参照にして算出される請求項3に記載の方法。
- log病原体負荷量の低下が、治療応答データのデータセットからのデータを使用して線形回帰分析を行うことにより算出され、ここで病原体に感染している患者iに関するlog病原体負荷量の低下LogPL drop i は以下の式:
PSS i は、処置応答への要因がモデル化される薬剤を除いて、患者へのバックグラウンド治療方法において活性な薬剤の数を表す表現型感受性スコアであり、
FC i はベースラインの倍数変化耐性であり、
β0は切片であり、
β1はベースラインPL i の対数の単位増加あたりのlog病原体負荷量の低下の増加を表す係数であり、
β2はバックグラウンド治療方法において、感受性薬剤数の単位増加あたりのlog病原体負荷量の低下の増加を示す係数であり、
β3はFC i の逆数の単位増加あたりのlog病原体負荷量の低下の増加を示す係数である、
に従い病原体負荷量の低下に影響を与える因子に関する個別要因の総和としてモデル化され、そして誤差項εiは、モデル化した推測と実験的に決定した測定との間の差異を表す、請求項4に記載の方法。 - カット−オフ応答値が、ここで成功のProbと名称される患者についての薬剤による治療に対する感受性である病原体の確率を参照にすることにより算出される請求項1に記載の方法。
- 成功のProbが治療応答データのデータセットからのデータを使用してロジスティック回帰分析を行うことにより算出され、ここで成功のProbは以下の式:
PSS i は、治療応答への要因がモデル化される薬剤を除き、患者へのバックグラウンド治療方法において活性な薬剤の数を表す表現型感受性スコアであり、
FC i はベースラインの倍数変化耐性であり、
β0はインターセプト、
β1はベースラインPL i の対数の単位増加あたりのlog病原体負荷量の低下の増加を表す係数であり、
β2はバックグラウンド治療方法において、感受性薬剤数の単位増加あたりのlog病原体負荷量の低下の増加を示す係数であり、そして
β3はFC i の逆数の単位増加あたりのlog病原体負荷量の低下の増加を示す係数である、
によりモデル化される請求項7に記載の方法。 - カット−オフ倍数変化耐性値が、治療が成功または失敗する患者の見込みを参照にすることにより算出され、ここで成功の定義は、分類系図を使用して特定の薬剤を用いた治療後の病原体負荷量が検出不可能なことである請求項1に記載の方法。
- 臨床的カット−オフ値が、成功した治療集団と不成功の治療集団との間を最高に識別する倍数変化耐性閾値と定義される請求項9に記載の方法。
- ベースラインの倍数変化耐性が、類似する遺伝子型の病原体に感染した患者群から集めた表現型のデータに対して、疾患を引き起こす病原体の遺伝子型を比較することにより決定される、前記請求項のいずれか1項に記載の方法。
- ベースラインの倍数変化耐性が、Virtual Phenotypeシステムまたはその変形を使用して決定される、請求項11に記載の方法。
- 請求項5、6、8および9に記載の2以上の方法を包含する請求項1に記載の方法。
- コンピューター実行型の方法である前記請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 自動化された方法である請求項14に記載の方法。
- 疾患を引き起こす病原体が、血液サンプル、生検サンプル、血漿サンプル、唾液サンプル、組織サンプルおよび体液または粘膜サンプルから選択される患者のサンプルから得られる、前記請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 疾患を引き起こす病原体がウイルスである前記請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 疾患を引き起こすウイルスがHIV、HCVおよびHBVから選択される請求項17に記載の方法。
- 候補薬剤のスペクトルに対して病原体により表される予想倍数耐性に関する情報を提供するために、多数の候補薬剤について行われる前記請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 患者の薬剤療法を至適化するための診断方法であって、一連の薬剤耐性の表現型を取得し、したがって複数の薬剤または薬剤の組み合わせが、患者に感染している病原体に及ぼす効果を評価するために考えられる各薬剤または薬剤の組み合わせについて、前記請求項のいずれか1項に記載の方法を行い、そして病原体が最低の倍数耐性を有すると推測される薬剤または薬剤の組み合わせを選択することを含んでなる上記方法。
- 患者の治療の効率を評価するために、または治療を評価もしくは至適化するための前記請求項のいずれか1項に記載の方法の使用。
- 疾患を引き起こす病原体の薬剤に対する臨床的応答を推測するための診断系であって:a)疾患を生じる病原体の遺伝子配列を得るための手段;b)疾患を生じる病原体の遺伝子配列中に少なくとも1つの突然変異を同定するための手段;c)遺伝子型の登録を含んでなる遺伝子型データベース手段;d)患者の表現型の倍数変化応答値を含んでなる表現型データベース手段;e)参照サンプルの患者について、薬剤治療に対する臨床的応答を含んでなる臨床的応答データベース手段;f)遺伝子型の登録を表現型と相関させる相関手段、ここで遺伝子型の登録は疾患を生じる病原体の得られた遺伝子配列に対応する;g)患者の倍数変化応答がカット−オフ値を上回るかどうかを決定することにより、疾患を生じる病原体の薬剤に対する臨床的応答をモデル化する手段、ここでカット−オフ値は臨床的応答データベース手段を使用して決定され、そして臨床的に関連する減少した臨床的応答が観察される倍数変化応答値を含んでなる;およびh)患者の倍数変化応答がカット−オフ値を上回るかどうかを決定することにより、疾患の薬剤に対する臨床的応答を推測する手段を含んでなる上記系。
- カット−オフ値が、ベースラインの病原体負荷量、ベースラインの倍数変化耐性、病原体を標的とする同時投与薬剤のベースライン活性および治療歴を考慮して、治療個体を対象とした治療応答データの関数として定められる請求項22に記載の診断系。
- 請求項1ないし19のいずれか1項に記載の方法を行うために適合したコンピューター装置またはコンピューターに基づくシステム。
- コンピューターと提携して使用するためのコンピュータープログラム製品であって、該コンピュータープログラムが、コンピューターが読み取り可能な保存媒体およびその中に取り込まれたコンピュータープログラムメカニズムを含んでなり、コンピュータープログラムメカニズムが、病原体により引き起こされる疾患の薬剤に対する応答を推測するための要求を受けると、請求項1ないし19のいずれか1項に記載の方法を行うように設定されたモジュールを含んでなる、上記コンピュータープログラム製品。
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