JP2007529412A - 放射性ラベル基を有する3−[3−(ベンゾイルアミド)ベンジルオキシ]アスパラギン酸誘導体とその製造方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】下記式(1)
(式中、Xは放射性原子を含む直鎖又は分岐低級脂肪族アルキル基、水酸基、直鎖又は分岐低級脂肪族アルコキシ基、アミノ基、直鎖又は分岐低級脂肪族アシルアミド基、ハロゲン原子、ハロゲン化された直鎖又は分岐低級脂肪族アルキル基を示し、そしてR1, R2は各々水素、直鎖又は分岐低級脂肪族アルキル基、アセトキシメチル基を示す。)で表される、ベンゾイル基上に放射性ラベル置換基を有する3-[3-(ベンゾイルアミド)ベンジルオキシ]アスパラギン酸、又はそのエステル誘導体若しくは塩。
【選択図】なし
Description
いくつかの遺伝的な神経変性疾患においては、患者の脳の一部にナトリウム依存性グルタミン酸取り込み活性の低下が報告されている(Rothstein, J. D. et al., N. Eng. J. Med 326, 1464-1468, 1992)。また、本発明者らは薬物依存ラットにおいてグルタミン酸トランスポーター遺伝子の発現量が変化し、トランスポーター阻害により症状が増悪されることを見出している(Ozawa, T. et al., Eur.J. Neurosci., 19, 221-226, 2004; Sekiya, Y., et al., Eur. J. Pharmacol., 485, 201-210, 2004)。このため、グルタミン酸トランスポーターの機能の発現と阻害がこれらの疾患や薬物依存との関連で注目されている。例えば、グルタミン酸トランスポーターの機能不全はてんかん・ハンチントン氏病・筋萎縮性側索硬化症(ALS)・アルツハイマー病・薬物依存などの神経障害の一因と考えられている。
で表される化合物の脱離基Yと放射性原子との親電子置換反応で得ることができる。
〔発明の効果〕
(1) (2S,3S)-3-[3-(4-[ 125 I]ヨードベンゾイルアミノ)ベンジルオキシ]アスパラギン酸 (7:[ 125 I]I-BzA-TBOA)の合成
(2S,3S)-N-t-ブトキシカルボニル-3-[3-(4-ブロモベンゾイルアミノ)ベンジルオキシ]-アスパラギン酸 ジ-t-ブチルエステル(4):
既知化合物アミノ体(3)200 mg (0.42 mmol)をクロロホルム4mLに溶解し、4-ブロモベンゾイル クロリド (110 mg, 0.50 mmol)、トリエチルアミン(120μL, 0.84 mmol)を加えて30分撹拌した。飽和重曹水を加えて反応を終了し、エーテルで抽出し、有機層を水、5 % クエン酸水溶液、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し(エーテル / ヘキサン = 1 /1)、標題化合物283 mg (100%)を得た。
ブロモ体(4)(25 mg, 0.038 mmol)とヘキサ-n-ブチルジチン (48μl, 0.095 mmol), トリエチルアミン(10μl, 0.076 mmol)を無水トルエンに溶かし、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (2.2 mg, 0.0019 mmol)を加えてアルゴン雰囲気下で2時間加熱環流した。放冷後反応液をシリカゲルカラム(ヘキサン 〜 エーテル/ヘキサン = 1/3)に付し、標記化合物17 mg (52 %)を得た。
1.5μlの[125I]NaI水溶液にスズ化合物(5)のエタノール溶液(10 mg/mL)を10μL、1.25%酢酸を100μL、クロラミンT水溶液(2 mg/mL)を50μL加え、室温で10分間反応させた後、酢酸エチル2 mL で抽出した。有機層を減圧留去し、TFAとクロロホルムをそれぞれ 200μLずつ加えて室温で1晩反応後、TFA/クロロホルムを減圧留去した。残渣にメタノールを加えてとかし、逆相HPLCにて標記化合物を精製した。HPLC条件; カラム:Cosmosil 5C18-AR-300 4.6 x 150 mm(ナカライテスク製)移動相:0.1%TFA水溶液 / メタノール = 65/35: 流速 :1.0 mL/min: 化合物(7)の保持時間 45分。図1に示す HPLCより放射化学収率(Radiochemical Yield)は56%、放射化学純度(Radiochemical Purity)は95%以上と推定される。
等量のオクタノール、リン酸緩衝液を混合し、これに[125I]I-BzA-TBOAを加えて1分間振盪、1分静置を3回繰り返した後、20分静置した。これを3回繰り返した後、遠心分離(1,000×g、10 min、4℃)を行い、各層の放射能を測定、分配係数を算出した(表1)。
(2S,3S)-N-第三-ブトキシカルボニル-3-[3-(4-ヨードベンゾイルアミノ)ベンジルオキシ]-アスパラギン酸 ジ-t-ブチルエステル:
アミノ体(3)100 mg (0.21 mmol)をクロロホルム2mLに溶解し、4-ヨードベンゾイル クロリド (67 mg, 0.25 mmol)、トリエチルアミン(60μL, 0.42mmol)を加えて30分撹拌した。飽和重曹水を加えて反応を終了し、エーテルで抽出し、有機層を水、5 % クエン酸水溶液、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し(エーテル / ヘキサン = 1 /1)、標記化合物147mg (100%)を得た。
保護I-BzA-TBOA (120 mg, 0.17 mmol)をクロロホルム1 mLに溶かし、TFA 1 mLを加えて24時間撹拌した。溶媒を留去し、水を加えて凍結乾燥を繰り返して標記化合物78 mg (76%)を得た。
(2S,3S)-N-t-ブトキシカルボニル-3-[3-(4-ビニルベンゾイルアミノ)ベンジルオキシ]アスパラギン酸 ジ-t-ブチル エステル (13):
既知化合物 (3) 100 mg (0.21 mmol)をDMF (5 mL)に溶解し、4-ビニル安息香酸64 mg (0.42 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩 (WSCD) 99 mg (0.51 mmol)、トリエチルアミン 60μL (0.43 mmol)、4-N,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP) 7.9 mg (0.06 mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt) 29 mg (0.21 mmol)を加えて室温で30分間攪拌した。飽和重曹水を加えて反応を終了し、エーテルで抽出し、有機層を水、5% クエン酸水溶液、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し(エーテル/ヘキサン = 1/1)、標題化合物115 mg (90%)を得た。
化合物(13) 36 mg (0.06 mmol)をクロロホルム1 mLに溶解し、TFA 1 mLを加えて18時間攪拌した。溶媒を留去し、水を加えて凍結乾燥を繰り返して標記化合物25 mg (83%)を得た。
ビニル化合物(14)のTFA 塩 10 mg (0.02 mmol) を酢酸2mL, 水1mLの混合溶媒に溶解し、触媒(10% Pd-C) 5mgを加えて、常圧水素雰囲気下室温で3時間攪拌した。触媒を濾去し、濾液を濃縮し、水からの凍結乾燥を3回繰り返し、目的物(2) 7.5 mgを得た。収率(84 %)。
Medium : Merck社Silica gel 60 F254 (thickmess 0.25 mm);
溶媒: 1-ブタノール / 酢酸 / 水(4/1/2);
Detection: UV 254 nm;
Imaging plate: BAS-MS2040 (Fuji Photo Film);
Instrument: BIO-IMAGING ANALYZER BAS2000 (Fuji Photo Film)
本検定により放射化学純度は97.1 %と推定された。
カラム: Cosmosil 5C18-MS-II, 4.6 mm I.D. x 150 cm (NACALAI TESQUE);
移動相: acetonitrile / water (3/7) containing 0.1 % TFA;
流速: 1 mL / min;
Detection: UV 254 nm;
Radiodetection : 525TR (PerkinElmer);
Scintillation cocktail: FLO-SCINT II (PerkinElmer)
本検定により放射化学純度は97.7 %と推定された。
(1) X-BzA-TBOAのグルタミン酸トランスポーター阻害活性の測定
公知の方法(Shimamoto, K. et al., Mol. Pharmacol. 53, 195-201, 1998; Bioorg. Med. Chem. Lett. 10, 2407-2410, 2000)に従い、恒常的にMDCK (Madin-Darby Canine Kidney) 細胞に発現させた、又は一過性にCOS-1細胞に発現させた、ヒトEAAT2及びEAAT3において[14C]グルタミン酸の取り込み阻害作用を測定した。グルタミン酸取り込み活性は、1μMのL-[14C]グルタミン酸と所定の濃度の試料を加えて12分間インキュベートした後細胞を溶解して、取り込まれた放射活性を液体シンチレーターにより測定した。取り込み量は化合物が無い(緩衝液のみ)場合を100%とし、ナトリウムフリー溶液での取り込みの場合を0%とした%で表示し、IC50値を求め表2に示した。
6週齢雄性ddyマウス(29-31g)に[125I]I-BzA-TBOA(約1μCi)を尾静脈より投与し、2,5,15,30,60,120分後に屠殺して肝、腎、腸、脾、膵、肺、心、胃、脳、血液を採取し、重量及び放射能を測定した。その結果を表3及び図2に示す。
ラット脳粗膜標品の調製
雄性Sprague-Dawley系ラット(体重200-250 g)を断頭し、全脳を摘出した。全脳は、液体窒素中で急速冷凍し、使用時まで-80℃で保存した。全脳を、氷冷下、Tris緩衝液(50 mM Tris-HCl (pH 7.4)、120 mM NaCl、5 mM KCl、2.5 mM CaCl2、1 mM MgCl2)中でホモジナイズし、30,000 gで4℃、20分間遠心した。得られたペレットをTris緩衝液に再懸濁し、プロテインアッセイキット(BioRad)を用いてタンパク濃度を測定し、0.1 mg/100μlになるよう再調整し、これを粗膜標品として結合実験に使用した。
[125I]-I-BzA-TBOA(200 Ci/mmol)50μlを50 nMの濃度(最終濃度10 nM)に、非標識のTFB-TBOA 100μl(10-11M、10-10M、10-9M、10-8M、10-7M、10-6M、10-5M)あるいはDL-TBOA 100μl(10-10M、10-9M、10-8M、10-7M、10-6M、10-5M、10-4M)を上述のTris緩衝液で調整した。50 nM [125I]-I-BzA-TBOA 50μl、0.1 mg/100μlの粗膜標品100μlと、非標識のTFB-TBOAあるいはDL-TBOAを含有する、あるいは含有しないTris緩衝液100μlを混合し、25℃、60分間インキュベートした。反応は氷冷したTris緩衝液4 mlにより停止し、これを0.1%ポリ-L-リシン臭化水素酸塩溶液中、4℃、一晩浸しておいたGF/Cフィルター(Whatman)で濾過し、さらにTris緩衝液4 mlで3回洗浄した。得られたGF/Cフィルターをγ-カウンターにて、その放射活性を測定した。
非標識のTFB-TBOAを含有しないTris緩衝液中でインキュベートしたサンプルの放射活性を全結合量、10-5Mの非標識TFB-TBOAを含有するTris緩衝液中でインキュベートしたサンプルの放射活性を非特異的結合量とし、その差を特異的結合量として算出した。
方法
雄性Sprague-Dawley系ラット(体重200-250 g)を断頭し、全脳を摘出した。全脳は、粉末ドライアイスで急速に凍結させ、使用時まで-80℃で保存した。クリオスタットにて20μm厚の新鮮凍結切片を作製し、ゼラチンコートを施したスライドグラスに貼り付け、使用時まで-80℃で保存した。
細胞膜標本の調製
150 cm2のT-フラスコに細胞を播種し(培地約20 ml)、コンフルエントになるまで培養した。培地を吸引除去し、Phosphate buffered saline (PBS)(約10 ml)で細胞を洗浄した。0.25% トリプシン/1 mM EDTA(4 ml)を加え、5分放置後培地(6 mL)を加えて50 mLチューブに回収した。1200 rpmで2分間遠心し、上清を吸引除去した。バインディングバッファー(50 mM Tris-HCl (pH 7.4)、120 mM NaCl、5 mM KCl、2.5 mM CaCl2、1 mM MgCl2)中、ポリトロンホモジナイザーを用いて、on iceで十分にホモジナイズした。ホモジネートを4℃、30,000 gで20分間遠心した。上清を捨て、適当量のバインディングバッファーで100-500μg/mLになるように再懸濁し、再度ホモジナイズした。
1) 飽和結合実験
測定濃度の10倍濃度の[3H]EtB-TBOA (50, 100, 250, 500, 1000 nM) 25μL、100μM TFB-TBOA若しくはバインディングバッファー 25μLに上記の膜標本200 mLを加えて室温で60分培養した。0.1% ポリL-リシン臭化水素酸塩溶液に1時間浸しておいたGF/Cフィルター(Watman)で濾過して反応を終結させ、さらに20 mM Tris緩衝液で洗浄した。得られたフィルターを乾燥後、固形シンチレーターMeltiLexA (PerkinElmer) を融着させてβ-カウンターにてその放射活性を測定した。TFB-TBOA非含有サンプルの放射活性を全結合量、TFB-TBOA含有サンプルの放射活性を非特異的結合量とし、その差を特異的結合量として算出した。
所定濃度の10倍濃度の阻害剤溶液25μL、100 nM [3H]EtB-TBOA 25μL、膜標本200μLを加えて室温で30分培養した。0.1% ポリL-リシン臭化水素酸塩溶液に1時間浸しておいたGF/Cフィルター(Watman)で濾過して反応を終結させ、さらに20 mM Tris緩衝液で洗浄した。得られたフィルターを乾燥後、MeltiLexA (PerkinElmer) を融着させてβ-カウンターにてその放射活性を測定した。阻害剤なしの緩衝液での放射活性を全結合量、TFB-TBOA 10μM含有サンプルの放射活性を非特異的結合とし、その差を特異的結合量として全結合量に対するパーセンテージで結合量を表した(図9)。
Claims (14)
- Xが125Iである、請求項1記載の化合物。
- Yが-Sn(n-Bu)3基である、請求項3記載の前駆体化合物。
- 請求項3の式(2)の化合物を放射性原子との交換反応に供し、そしてその後保護基を除去して式(1)の化合物を得る工程を含む、請求項1の化合物の製造方法。
- 請求項4の化合物をNa125Iを酸化剤及び酢酸の存在下で酸化的スズヨウ素交換反応に供して請求項2の化合物を得る工程を含む、請求項5の方法。
- 請求項1の化合物を含む、放射ラベル基を有するグルタミン酸トランスポーター活性阻害剤。
- 請求項1の化合物を含む、グルタミン酸トランスポーターに対する、放射性リガンド。
- a) 請求項1の化合物、請求項7の阻害剤、又は請求項8のリガンドを生物試料と接触させ、
b) 該生物試料と特異的に結合した請求項1の化合物、請求項7の阻害剤、又は請求項8のリガンドの有無を放射活性を指標として用いて検出し、そして
c) 工程b) で特異的な結合が観察された生物試料に、グルタミン酸トランスポーターが分布若しくは発現していると推定し、又は該生物試料が得られた身体の部分がグルタミン酸の取り込みに関与すると推定する、
ことにより、生物試料のグルタミン酸トランスポーターの分布及び/若しくは発現、並びに/又はグルタミン酸の取り込みを調べる方法。 - 式(1)において、Xが、トリチウムを含むエチル基(X = C2H3T2)のようなトリチウムを含む脂肪族アルキル基であり、R1及びR2がそれぞれ水素原子である、請求項1の化合物。
- R3がビニル基、プロペニル基、アリル基、又はブテニル基である、請求項11の前駆体化合物。
- 式(3)の前駆体化合物をパラジウム触媒存在下でトリチウムガスと反応させる工程を含む、請求項10の式(1)の化合物の製造方法。
- 式(3)の前駆体化合物中、R3がビニル基、プロペニル基、アリル基、又はブテニル基である、請求項13の方法。
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