JP2007528889A

JP2007528889A - Inhalation formulation

Info

Publication number: JP2007528889A
Application number: JP2007502412A
Authority: JP
Inventors: ルルラアマル; マルホトラゲエナ
Original assignee: シプラ・リミテッド
Priority date: 2004-03-12
Filing date: 2005-03-14
Publication date: 2007-10-18
Also published as: AP2006003734A0; KR20060135873A; WO2005087192A3; ZA200606801B; MA28462B1; RU2006136025A; IL177596A0; EP1732526A2; WO2005087192A2

Abstract

1日１回投与の定量吸入製剤は、サルメテロール、又はその生理的に許容し得る塩、及び噴射剤を含む。1日１回投与の乾燥粉末製剤は、サルメテロール、又はその生理的に許容し得る塩、及び希釈剤を含む。サルメテロール、又は医薬的に許容し得る塩、その他の誘導体のエステルを含む、1日１回投与の単位剤形吸入製剤をも提供し、該製剤は２５〜５０ｍｃｇの活性を含む。
【選択図】なしA once-daily metered dose inhalation formulation includes salmeterol, or a physiologically acceptable salt thereof, and a propellant. A once-daily dry powder formulation contains salmeterol, or a physiologically acceptable salt thereof, and a diluent. Also provided is a once-daily unit dosage form inhalation formulation comprising salmeterol, or an ester of a pharmaceutically acceptable salt or other derivative, wherein the formulation comprises 25-50 mcg of activity.
[Selection figure] None

Description

（発明の分野）
本発明は、サルメテロール製剤と、喘息、及び関連する疾患を含む呼吸器官の状態の治療への使用に関する。 (Field of Invention)
The present invention relates to salmeterol formulations and their use in the treatment of respiratory conditions including asthma and related diseases.

（本発明の背景）
喘息の病態生理学、又は関連する疾患は、気管支平滑筋発作と筋浮腫を伴った気道の炎症から生じる気管支収縮を含む。喘息、及び他の関連した疾患の治療は、β−２アゴニストを使用していることが知られ、β−２アドレノレセプターアゴニストとしても知られている。そのようなβ−２アドレノレセプターは、患者に気管支拡張薬の効果をもたらすことが知られており、息切れの症状を緩和させる。特に、β−２アドレノレセプターアゴニストは、気道筋細胞におけるカリウムチャンネルの伝導性を増加させることが示されており、膜の過分極と弛緩を引き起こす。 (Background of the present invention)
The pathophysiology of asthma, or related diseases, includes bronchoconstriction resulting from airway inflammation accompanied by bronchial smooth muscle attacks and muscle edema. The treatment of asthma and other related diseases is known to use β-2 agonists and is also known as β-2 adrenoceptor agonists. Such β-2 adrenoceptors are known to produce a bronchodilator effect in patients and relieve symptoms of shortness of breath. In particular, β-2 adrenoceptor agonists have been shown to increase the conductivity of potassium channels in airway myocytes, causing membrane hyperpolarization and relaxation.

β−２アドレノレセプターアゴニストの例は、テルブタリン、サルブタモール、レブアルブテロール、Ｒ、Ｒ−フォルモテロール、メタプロテロール硫酸塩、ピルブレロール酢酸塩、ビトルテロールメシレート、フェノテロール、プロカテロール、サルメテロール、バンブテロール塩酸塩、クレンブテロール、及びフォルモテロールを含む。これらのうち、サルメテロール、フォルモテロール、及びバンブテロール塩酸塩は効果の長いβ−２アドレノレセプターアゴニストであり、そのうちサルメテロールは喘息の治療に認可されてきた。β−２アドレノレセプターアゴニストの効果の長いサブグループは、気道平滑筋の弛緩とそれに続く気管支拡張を介して機能する。この効果の長いサブグループの薬剤は効果の発現を遅らせ、それゆえ喘息における可逆的な気道閉塞の長期間にわたる通常の治療に用いられており、とくに持続性の喘息症状の管理において用いられる気管支拡張薬である。この群において、具体的にはキシナホ酸塩として入手可能なサルメテロールがあり、交感神経興奮剤アミンは、比較的選択的持続性β−２アゴニストである。 Examples of β-2 adrenoceptor agonists are terbutaline, salbutamol, lebualbuterol, R, R-formoterol, metaproterol sulfate, pyrbrelol acetate, vitorterol mesylate, fenoterol, procaterol, salmeterol, bambuterol hydrochloride , Clenbuterol, and formoterol. Of these, salmeterol, formoterol, and bambuterol hydrochloride are long-acting β-2 adrenoceptor agonists, of which salmeterol has been approved for the treatment of asthma. A long subgroup of effects of β-2 adrenoceptor agonists functions through relaxation of airway smooth muscle and subsequent bronchodilation. This long-acting subgroup of drugs delays the onset of the effect and is therefore used for long-term routine treatment of reversible airway obstruction in asthma, especially in the management of persistent asthma symptoms It is a medicine. In this group there are salmeterol available specifically as xinafoate, and the sympathomimetic amine is a relatively selective long-lasting β-2 agonist.

キシナホ酸サルメテロールは、化学的には（±）４−ヒドロキシ−α^１−[[[６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル]アミノ]メチル]−１，３−ベンゼンジメタノールであり、１−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸塩は、夜間性の喘息を含む可逆的な気道閉塞性障害の患者の気管支痙攣を長期にわたり防ぐ気管支拡張薬として使用され、運動誘導性気管支痙攣を防ぐ。サルメテロールはまた、慢性気管支炎と肺気腫を含む、慢性閉塞性疾患（ＣＯＰＤ）に関連した可逆的気管支痙攣の長期にわたる対症療法の気管支拡張薬として用いられている。サルメテロールは治療において、単独で、又はステロイドとともに固定され、用いられる。 Salmeterol xinafoate is chemically (±) 4-hydroxy-α ¹ -[[[6- (4-phenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzenedimethanol, -2-Naphthalenecarboxylate is used as a bronchodilator that prevents bronchospasm for a long time in patients with reversible airway obstruction disorders including nocturnal asthma and prevents exercise-induced bronchospasm. Salmeterol has also been used as a bronchodilator for long-term symptomatic treatment of reversible bronchospasm associated with chronic obstructive disease (COPD), including chronic bronchitis and emphysema. Salmeterol is fixed and used alone or with steroids in therapy.

慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、慢性気管支炎、肺気腫、及び慢性閉塞性気道病を含有する、一般用語である。ＣＯＰＤは数ヶ月にわたって目立って変化しない気道閉塞症によって特徴付けられた、慢性の進行性疾患である。ＣＯＰＤの症状は、該疾患の重篤度とともに変化し、痰を伴う、或いは伴わない咳、及び喘鳴を伴う、或いは伴わない息切れ（呼吸困難）を含む。 Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a general term that includes chronic bronchitis, emphysema, and chronic obstructive airway disease. COPD is a chronic progressive disease characterized by airway obstruction that does not change significantly over several months. Symptoms of COPD vary with the severity of the disease and include cough with or without sputum and shortness of breath (dyspnea) with or without wheezing.

エアロゾルを用いたヘリウム噴射剤の構成は、Larson、及びTaylorによる、米国特許出願第２００３０１９９５９４号において論じられている。Patelらによる米国特許出願第２００３００６４０９７号は、薬学的組成中の疎水性の活性成分の輸送を向上させる固体キャリアーを開示している。Wensleyらによる米国特許出願第２００３００６２０４２号は、分子から１０ミクロンまでの所望の粒子サイズを生成するためのエアロゾル産生方法、及びそのための装置を扱う。生理的に活性である化合物を輸送する方法及び装置は、Lloydらによる米国特許出願第２００３００５７２８号で論じられている。吸入経路を介して小粒子を含むエアロゾルの輸送は、Hodgeらによる米国特許出願第２００３００３５７７６号において扱われている。Haleらによる米国特許出願第２００３００１５１９７号は、吸入輸送のための、エアロゾル形成方法を開示している。吸入治療に使用される装置から形成されるエアロゾルは、Hodgesらの米国特許出願第２００３００１５１９６号の主題である。 The construction of helium propellants using aerosols is discussed in US Patent Application 20030199594 by Larson and Taylor. US Patent Application No. 2003064097 by Patel et al. Discloses a solid carrier that improves the transport of hydrophobic active ingredients in pharmaceutical compositions. US Patent Application No. 20030062042 by Wensley et al. Deals with an aerosol production method and apparatus for producing desired particle sizes from molecules to 10 microns. Methods and devices for transporting physiologically active compounds are discussed in US Patent Application 2003005728 by Lloyd et al. The transport of aerosols containing small particles via the inhalation route is addressed in US patent application 20030035776 by Hodge et al. US Patent Application 200301015197 by Hale et al. Discloses an aerosol formation method for inhalation transport. Aerosols formed from devices used for inhalation therapy are the subject of Hodges et al. US Patent Application No. 2003015196.

微細に分離された固体材料を含んだエアロゾル組成、及び環境的に望ましい噴射剤が、Thielらによって、米国特許第４，３５２，７８９号において論じられている。国際公開第９３１１７４３号（Glaxo Group Ltd）は、吸入による薬剤投与のためのエアロゾル製剤、特に、サルメテロール、サルブタモール、フルチカゾンプロピオン酸塩、ベクロメタゾン二プロピオン酸塩、及びそれらの生理学的に許容され得る塩、及びそれらの溶媒和物からなる群から選択される微粒子状薬剤を含む薬学的エアロゾル製剤、並びにフルオロカーボン、又は水素を含有した、実質的に界面活性剤が存在しないクロロフルオロカーボン噴射剤を扱う。規定されたような有効量の薬学的エアロゾル製剤の吸入による、投与を含む、呼吸器系疾患の治療方法もまた、記載されている。 Aerosol compositions containing finely separated solid material and environmentally desirable propellants are discussed by Thiel et al. In US Pat. No. 4,352,789. WO 9311743 (Glaxo Group Ltd) describes aerosol formulations for drug administration by inhalation, in particular salmeterol, salbutamol, fluticasone propionate, beclomethasone dipropionate, and physiologically acceptable salts thereof, And pharmaceutical aerosol formulations comprising a particulate drug selected from the group consisting of solvates and chlorofluorocarbon propellants containing fluorocarbons or hydrogen and substantially free of surfactants. Also described are methods of treating respiratory diseases, including administration by inhalation of an effective amount of a pharmaceutical aerosol formulation as defined.

特許第ＧＢ２２３５６２７号は、サルメテロール、又はその生理学的に許容し得る塩の組み合わせを記述し、喘息、並びに他の気管支疾患の治療において1日につき２回の投与計画を介して用いられるコルチコステロイドフルチカゾンプロピオン酸を記述する。キシナホ酸サルメテロールとプロピオン酸フルチカゾンの組み合わせは、現在喘息の臨床治療に用いられている。1日につき２回量（b.i.d.）として示されている。
特許第ＧＢ２１４０８００号は、気管支喘息、及び関連疾患の治療において臨床的に用いられるキシナホ酸サルメテノールを含むβ−２アゴニストであるフェネタノールアミン化合物を記述する。サルメテロールは、気管支喘息、及び関連疾患の治療において臨床的に用いられている。それは1日につき２回投与量として示されている。 Patent GB 2235627 describes a combination of salmeterol, or a physiologically acceptable salt thereof, and is used via a twice-daily regimen in the treatment of asthma, as well as other bronchial diseases, Describes propionic acid. The combination of salmeterol xinafoate and fluticasone propionate is currently used in the clinical treatment of asthma. Indicated as a bid twice per day.
Patent GB2140800 describes phenetanolamine compounds that are β-2 agonists, including salmethenol xinafoate, used clinically in the treatment of bronchial asthma and related diseases. Salmeterol has been used clinically in the treatment of bronchial asthma and related diseases. It is shown as two doses per day.

Glaxo Wellcome Inc. の国際公開第９６３２１５０号は、サルメテノール、又はその生理的に許容し得る塩、及びフルオロカーボン噴射剤を含み、状況に応じて一以上の薬学的活性剤と、一以上の賦形剤の組み合わせである吸入製剤を調剤するため、一種以上のフルオロカーボンポリマー、状況に応じて一種以上の非フルオロカーボンの組み合わせで被覆された内部表面の一部、又は全体を有する定量投与吸入器を開示する。 Glaxo Wellcome Inc. WO 9632150 includes salmethenol, or a physiologically acceptable salt thereof, and a fluorocarbon propellant, depending on the situation, one or more pharmaceutically active agents, and one or more excipients. Disclosed is a metered dose inhaler having one or more fluorocarbon polymers, part of the inner surface coated with one or more non-fluorocarbon combinations depending on the situation, or the whole for dispensing an inhalation formulation that is a combination of agents .

米国特許第２００３１２５３１３号は、サルメテノール、及びブデソニドの組み合わせ、並びに呼吸器系疾患の予防、及び治療におけるそれらの使用を開示する。治療効果を達成するために必要とされるサルメテノールとブデソニドの量は、特定の化合物、投与の経路、治療中の対象、及び特定の疾患、又は治療されている疾病によって変化する。単剤療法として、キシナホ酸サルメテロールは一般的に、1日２回、５０ｍｃｇ、又は１００ｍｃｇの量でエアロゾル吸入によって成人に投与される。 US 20031525313 discloses a combination of salmethenol and budesonide and their use in the prevention and treatment of respiratory diseases. The amount of salmethenol and budesonide required to achieve a therapeutic effect will vary depending on the particular compound, the route of administration, the subject being treated, and the particular disease or disorder being treated. As monotherapy, salmeterol xinafoate is generally administered to adults by aerosol inhalation in an amount of 50 mcg or 100 mcg twice daily.

従って、該文献では、1日２回の投与計画に基づいた喘息の治療、又は予防における、サルメテロールとその塩の使用を報告している。
発明者らが現在見出したことは、驚くべきことに、喘息は1日１回のサルメテロールの使用、特に少量のサルメテロール、又はその生理的に許容し得る塩の使用によって満足にコントロールされ得ることである。 Thus, the document reports the use of salmeterol and its salts in the treatment or prevention of asthma based on a twice daily dosing regimen.
The inventors have now found that, surprisingly, asthma can be satisfactorily controlled by the use of once-daily salmeterol, especially by the use of small amounts of salmeterol, or physiologically acceptable salts thereof. is there.

本発明の目的は、軽度、又は中程度の喘息、特に持続性の喘息の予防、又は治療において、1日１回を基本として、医薬として許容し得る賦形剤と共に、効果的な量のサルメテノール、又はその生理的に許容し得る塩を含む、新しい単位剤形を提供することである。
本発明の別の目的は、医薬として許容し得る賦形剤と共に、効果的な量のサルメテロール、又はその生理的に許容し得る塩を含む製剤の調合のための工程を提供することである。 The object of the present invention is to prevent or treat mild or moderate asthma, in particular persistent asthma, on an once-daily basis with an pharmaceutically acceptable excipient and an effective amount of salme. It is to provide a new unit dosage form containing tenol, or a physiologically acceptable salt thereof.
Another object of the invention is to provide a process for the preparation of a formulation comprising an effective amount of salmeterol, or a physiologically acceptable salt thereof, together with a pharmaceutically acceptable excipient.

さらに、本発明の別の目的は、基本的に1日１回の効果的な量の組み合わせのサルメテロール、又はその生理的に許容し得る塩の投与を含む、喘息の予防、又は治療の方法を提供することである。
本発明により、1日１回投与型の定量吸入製剤が与えられ、該製剤はサルメテロール、又はその生理的に許容し得る塩、及び噴射剤を含む。 Furthermore, another object of the present invention is to provide a method for the prevention or treatment of asthma comprising administration of an effective amount of salmeterol, or a physiologically acceptable salt thereof, essentially once a day. Is to provide.
According to the present invention, a once-per-day metered dose inhalation formulation is provided, which comprises salmeterol, or a physiologically acceptable salt thereof, and a propellant.

また、1日１回投与型の乾燥粉末吸入製剤も提供され、該製剤はサルメテロール、又はその生理的に許容し得る塩、及び希釈剤を含む。
本発明は、1日１回の、活性成分、サルメテロール、又はその生理的に許容し得る塩、噴射剤、共溶媒、及び付加的な界面活性剤を含む定量吸入製剤にも関するものである。
さらに本発明は、1日１回の、活性成分、サルメテロール、及び生理的に許容し得る塩と希釈剤を含む乾燥粉末吸入製剤に関するものである。
本発明は、缶の中の活性成分を計量すること、必要ならば共溶媒、及び界面活性剤を付加すること、溶液を超音波分解（好ましくは約５分間）すること、缶に絞り弁を設置して、圧接すること（好ましくは真空圧縮器を使用）、及び絞り弁を通して噴射剤を注入すること、のステップを含む、定量吸入製剤の製造工程に関するものである。 Also provided is a once-daily dry powder inhalation formulation comprising salmeterol, or a physiologically acceptable salt thereof, and a diluent.
The present invention also relates to a metered dose inhalation formulation containing the active ingredient, salmeterol, or a physiologically acceptable salt thereof, a propellant, a cosolvent, and an additional surfactant once a day.
The invention further relates to a dry powder inhalation formulation comprising an active ingredient, salmeterol, and a physiologically acceptable salt and diluent once a day.
The present invention includes metering the active ingredients in the can, adding a co-solvent and surfactant if necessary, sonicating the solution (preferably about 5 minutes), and placing a throttle valve on the can. It relates to a process for manufacturing a metered dose inhalation formulation comprising the steps of installing and pressing (preferably using a vacuum compressor) and injecting a propellant through a throttle valve.

さらに本発明は、活性成分をラクトースに混合し、カプセルへ詰め込むステップを含む、乾燥粉末吸入製剤の製造工程に関するものである。
本発明は、基本的に1日１回のサルメテロールと生理的に許容可能な塩の組み合わせの効果的な量の投与を含む、喘息の予防、又は治療の方法に関するものである。
該発明はまた、サルメテロール、又は医薬として許容し得る塩、又はそれらの他の誘導体のエステルを含み、２５〜５０ｍｃｇの活性を含む処方である、1日１回投与の単位量吸入製剤を提供する。 The present invention further relates to a process for producing a dry powder inhalation formulation comprising the steps of mixing an active ingredient into lactose and stuffing into a capsule.
The present invention relates to a method for the prevention or treatment of asthma, which basically comprises the administration of an effective amount of a combination of salmeterol and a physiologically acceptable salt once a day.
The invention also provides a once-daily unit dose inhalation formulation, comprising salmeterol, or an ester of a pharmaceutically acceptable salt, or other derivative thereof, comprising 25-50 mcg of activity. .

従って、本発明は、1日１回の治療的有効量のサルメテロール、又はキシナホ酸塩のような生理的に許容し得るその塩の投与を含む、喘息の予防、又は治療方法を提供する。特に、基本的に1日１回の有効量のサルメテロール、又はキシナホ酸塩のような生理的に許容し得るその塩の投与を含む、軽度、又は中程度の喘息、特に持続性の喘息の予防、又は治療における方法を提供する。 Accordingly, the present invention provides a method for the prevention or treatment of asthma comprising the administration of a therapeutically effective amount of salmeterol or a physiologically acceptable salt thereof such as xinafoate once a day. In particular, prevention of mild or moderate asthma, especially persistent asthma, including administration of an effective dose of salmeterol, or a physiologically acceptable salt thereof such as xinafoate, basically once a day Or a method in therapy.

1日１回の治療にはいくつかの利点がある。1日２回の投与計画の必要性は、効果的な患者のコンプライアンスを防げるであろう。1日１回の投与は、患者にとってより便利な投与計画であり、投与計画と共に患者コンプライアンスの向上を導くであろう。また、サルメテロールの組み合わせを伴う1日１回投与は、軽度、又は中程度、特に持続性の喘息の治療、又は予防に適している。治療を1日１回投与で開始してもよく、いったん患者の喘息が安定すると、1日２回投与から1日１回投与に段階を下げてもよい。いったん患者の喘息が安定すれば、潜在的副作用の可能性を減らすために、最小有効量を決めることが望ましい。1日１回投与はまた、持続性喘息における治療法の処方において、医師により大きな柔軟性を与える。これは特に、小児科患者において重要であり得る。 There are several benefits of once-daily treatment. The need for a twice daily dosing regimen will prevent effective patient compliance. Once daily dosing is a more convenient dosing schedule for the patient and will lead to improved patient compliance with the dosing schedule. Also, once a day administration with a combination of salmeterol is suitable for the treatment or prevention of mild or moderate, especially persistent asthma. Treatment may begin once daily, and once the patient's asthma has stabilized, the stage may be reduced from twice daily to once daily. Once the patient's asthma has stabilized, it is desirable to determine a minimum effective dose to reduce the potential for potential side effects. Once a day administration also gives doctors greater flexibility in prescribing treatments for persistent asthma. This can be particularly important in pediatric patients.

我々はまた、1日１回を基準に与えられた場合、（現在与えられているよりも）より少量のサルメテロールが十分な治療効果を与え、より多量の投与による潜在的な副作用を最小化できることを見出した。
サルメテロールが臨床的に使用されている国々において、1日２回の吸入が推奨されている。軽度から重篤な喘息の患者に、定量吸入器で1日２回、２５、５０、及び/又は１００ｍｃｇのサルメテロールを投与しての比較解析では、肺機能の向上、主観的基準、及び機能の継続期間は通常、投与量と関係があることが示されている。 We can also give a lower dose of salmeterol (than what is currently given) when given on a once-daily basis, and can minimize potential side effects from higher doses. I found.
In countries where salmeterol is used clinically, inhalation twice a day is recommended. A comparative analysis of patients with mild to severe asthma administered 25, 50, and / or 100 mcg salmeterol twice daily with a metered dose inhaler has shown improved lung function, subjective criteria, and function. Duration has usually been shown to be dose related.

二重盲検法によって選択された喘息患者のさらなるサルメテロールの投薬計画は、朝と夕の両方の呼気の流量測定で、即時に統計的かつ臨床的に大きく増加する結果が定期的に出ている。ほとんどの研究では、サルメテロール被投与者におけるベースラインは１５％〜２０％上に維持されたＦＥＶ_１を伴うサルメテロールの１回の投与後、ほんの１２時間までの気管支拡張作用を追及した。発明者が実施した研究において、サルメテロール製剤の気管支拡張作用を比較し、加圧型の定量吸入器を用いた単一投与を行い、追ってＦＥＶ_１が１５％未満になるまでＦＥＶ_１の測定を繰り返した。以下の４つの治療は、ランダム化された二重盲検法、ダブルダミー、クロスオーバー・スタディより、２５、及び５０ｍｃｇのサルメテロールＨＦＡ，及び、２５、及び５０ｍｃｇのサルメテロールＣＦＣを使用して研究された。改良された平均値は、２４時間にわたってＦＥＶ_１のベースライン上の１５％であった。 Additional salmeterol regimens for asthmatics selected by a double-blind method have regularly resulted in statistically and clinically significant increases in both morning and evening expiration flow measurements. . In most studies, baseline in salmeterol recipients followed bronchodilator effects up to only 12 hours after a single dose of salmeterol with FEV ₁ maintained above 15% to 20%. In studies inventor has conducted, to compare the bronchodilator effect of salmeterol formulations, makes a single administration using a metered dose inhaler of the pressure type, Otte FEV ₁ was repeated measurements of FEV ₁ to below 15% . The following four treatments were studied using randomized double-blind, double-dummy, crossover studies using 25 and 50 mcg salmeterol HFA and 25 and 50 mcg salmeterol CFC. . The improved average value was 15% above the FEV ₁ baseline over 24 hours.

さまざまな薬学的に予測可能な体系的な影響はベータ−２−アゴニストに関連している。これらは頭痛、震え、動悸、及び筋痙攣を含む。フェイズＩＩＩ研究において、これらの効果の発生率は低く、1日２回のサルメテロール５０ｍｃｇと1日４回のサルブタモール２００〜４００ｍｃｇとの間で目立った差はなかった。より多量において、1日２回のサルメテロール１００ｍｃｇは、偽薬、又は1日４回のサルブタモールを受けている患者よりも、震えがより一般的であった。従って、２５ｍｃｇの1日１回、又は５０ｍｃｇの1日１回の投与で、有害事象が顕著に減少しそうである。 A variety of pharmaceutically predictable systematic effects are associated with beta-2-agonists. These include headaches, tremors, palpitation, and muscle spasms. In the Phase III study, the incidence of these effects was low and there was no noticeable difference between 50 mcg salmeterol twice daily and 200-400 mcg salbutamol four times daily. At higher doses, twice daily salmeterol 100 mcg was more common in shivering than patients receiving placebo or four times daily salbutamol. Thus, 25 mcg once daily or 50 mcg once daily is likely to significantly reduce adverse events.

上記の研究から得られた証拠は、サルメテロールは喘息患者において２４時間の作用の持続時間を有していることを示唆し、従って1日２回服用の推奨は議論の余地があるようである。サルメテロールの作用の延長された持続時間は、延長された長時間のレセプター占有を引き起こす、エキソサイトと呼ばれるクラシックベータレセプターに近接した部位へのサルメテロールの結合に関連していると考えられている。 Evidence obtained from the above studies suggests that salmeterol has a duration of action of 24 hours in asthmatic patients, so the recommendation to take twice a day seems controversial. The prolonged duration of action of salmeterol is believed to be related to the binding of salmeterol to sites in close proximity to the classic beta receptor called exosite, which causes prolonged prolonged receptor occupancy.

要約すると、サルメテロールは、臨床的に推奨された、例えば２５、及び５０ｍｃｇの量で効果的であり、２４時間にわたって気道を拡張させる効能を介して、気管支喘息の治療に有用であるということを証明するかもしれない。
ここで用いられているように、“1日１回”という用語は、患者の喘息は、患者が効果的な低量のサルメテロール、又はキシナホ酸塩のようなその生理的に許容し得る塩を摂ったときに適切に制御され、約２４時間毎に１回となる。好ましくは、患者は２４時間毎の同じ時刻に、効果的な量の該薬剤を摂ることである。 In summary, salmeterol proves to be useful in the treatment of bronchial asthma through its clinically recommended, for example, effective doses of 25 and 50 mcg and dilatation of the airway over 24 hours. Might do.
As used herein, the term “once a day” means that the patient's asthma is a low amount of salmeterol effective by the patient, or a physiologically acceptable salt thereof such as xinafoate. Appropriately controlled when taken, approximately once every 24 hours. Preferably, the patient takes an effective amount of the drug at the same time every 24 hours.

サルメテロール、又はキシナホ酸塩のようなその生理的に許容し得る塩は、治療効果を達成するために必要とされ、塩の形態、投与方法、治療中の患者、及び治療されている疾患によって異なりうる。同じものを含む薬剤及び/又は製剤は、1日につき、サルメテロールが２５ｍｃｇから５０ｍｃｇの量で吸入されることによって成人に投与され得る。本発明の該製剤は、1日につき、好ましくはサルメテロールが２５ｍｃｇから５０ｍｃｇの量で吸入によって、状況によってはキシナホ酸塩の形態で、成人へと投与される。1日の合計量は、吸入器の１回の使用、例えば、乾燥粉末吸入器、又は定量吸入器、又は１回以上の作動によって吸い込む、又は投与され得る。約２５ｍｃｇ、又は約５０ｍｃｇの1日量が好まれる。 Salmeterol, or a physiologically acceptable salt thereof such as xinafoate, is required to achieve a therapeutic effect, depending on the form of the salt, the method of administration, the patient being treated, and the disease being treated sell. Drugs and / or formulations containing the same can be administered to an adult by inhaling salmeterol in an amount of 25 mcg to 50 mcg per day. The formulation of the present invention is administered to an adult per day, preferably in the form of salmeterol by inhalation in an amount of 25 mcg to 50 mcg, and optionally in the form of xinafoate. The total daily dose can be inhaled or administered by a single use of the inhaler, eg, a dry powder inhaler, or a metered dose inhaler, or one or more actuations. A daily dose of about 25 mcg, or about 50 mcg is preferred.

本明細書で開示された組成物、及び方法は当発明に従って、適切な吸入製剤中の単位量のサルメテロールの使用を含む。
輸送システムとして吸入剤を用いることは、例えば、使用の利便性、複数回の容量、システム吸収において必要とされる最小容量、投薬にはほとんど、又は全く味がなく、緩和、及び予防的使用が可能であり、適切な追加装置と共にほとんどの患者に使用可能であるなどにおいて、多くの利点がある。従って、吸入剤という経路を使用することによって、サルメテロールの使用は、喘息や関連した呼吸器系疾患で参照される個々の患者において制御されうる。 The compositions and methods disclosed herein include the use of a unit amount of salmeterol in a suitable inhalation formulation according to the present invention.
The use of inhalants as a delivery system can be used, for example, for convenience of use, multiple doses, minimum volume required for system absorption, dosage has little or no taste, mitigation, and preventative use. There are many advantages, such as being possible and usable for most patients with appropriate additional devices. Thus, by using the route of inhalation, the use of salmeterol can be controlled in individual patients referenced in asthma and related respiratory diseases.

それゆえ、本発明に従って、サルメテロールは、定量性の吸入剤、及び乾燥粉末吸入剤を含む、呼吸器系における薬剤の輸送において適した、任意の吸入処方で調剤され得る。
好ましい実施態様において、該発明の医薬組成は、たとえばＭＤＩ、又はＤＰＩであり得る吸入剤である。医薬品、及び製剤は、単位投与形態で便利に提示された、一般的な当業者に公知の方法によって調製され得る。 Thus, according to the present invention, salmeterol can be formulated in any inhalation formulation suitable for the delivery of drugs in the respiratory system, including quantitative inhalants and dry powder inhalers.
In a preferred embodiment, the pharmaceutical composition of the invention is an inhalant, which can be, for example, MDI or DPI. Pharmaceuticals and formulations can be prepared by methods known to those of ordinary skill in the art, conveniently presented in unit dosage form.

本発明に従った医薬製剤は、好ましくは、キャリアー、又は賦形剤として適切な噴射剤の使用を伴う、加圧された容器から輸送される吸入製剤を含む。適切な噴射剤は、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）、又は１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７）、又は両方の組み合わせ、又はモノフルオロトリクロロメタン、及びジクロロジフルオロメタン、又はクロロフルオロカーボン、及びそれらの誘導体、特に１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）、又は１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７）を含み、ＨＦＡ１３４ａが好ましい。 The pharmaceutical formulation according to the invention preferably comprises an inhalation formulation delivered from a pressurized container with the use of a suitable propellant as a carrier or excipient. Suitable propellants are 1,1,1,2-tetrafluoroethane (HFA 134a), or 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane (HFA 227), or a combination of both, Or monofluorotrichloromethane, and dichlorodifluoromethane, or chlorofluorocarbon, and their derivatives, in particular 1,1,1,2-tetrafluoroethane (HFA 134a), or 1,1,1,2,3,3, 3-Heptafluoropropane (HFA 227) is included, with HFA 134a being preferred.

本発明に従った医薬的な吸入製剤は、好ましくは、例えば、エタノール、イソプロパノール、及びプロピレングリコールのような、Ｃ_２−６脂肪族アルコール、及びポリオールのような極性共溶媒を更に含み、エタノールが好ましい。好ましくは、共溶媒の濃度は、製剤総量の約０．１〜１５重量％の範囲である。
本発明に従った製剤は、さらに１以上の界面活性剤を含んでもよい。そのような界面活性剤は製剤を安定化し、バルブシステムを潤滑するために含まれる。吸入製剤において最も一般的に使用される界面活性剤のいくつかは、コーンオイル、オリーブオイル、綿実油、ひまわり種子油のような自然源、及びレシチンのようなリン脂質に由来するオイルである。本発明に従って使用する好ましい界面活性剤は、オレイン酸である。本発明の製剤において使用される界面活性剤は、一般的に０．０００１％〜０．５％、好ましくは、該製剤において存在する治療剤の重さに対して、該製剤に存在する治療剤の０．０１〜０．１％の範囲である。 The pharmaceutical inhalation formulation according to the present invention preferably further comprises a polar cosolvent such as, for example, C _2-6 fatty alcohols, such as ethanol, isopropanol, and propylene glycol, and polyols, preferable. Preferably, the cosolvent concentration ranges from about 0.1 to 15% by weight of the total formulation.
The formulation according to the invention may further comprise one or more surfactants. Such surfactants are included to stabilize the formulation and lubricate the valve system. Some of the most commonly used surfactants in inhalation formulations are oils derived from natural sources such as corn oil, olive oil, cottonseed oil, sunflower seed oil, and phospholipids such as lecithin. A preferred surfactant for use in accordance with the present invention is oleic acid. The surfactant used in the formulations of the present invention is generally 0.0001% to 0.5%, preferably the therapeutic agent present in the formulation relative to the weight of the therapeutic agent present in the formulation Is in the range of 0.01 to 0.1%.

本発明の好ましい吸入製剤は、懸濁液、又は微粒子懸濁液、又は透明な溶液の形態である。微粒子懸濁液、又は溶液の場合、用いられる共溶媒は使用された噴射剤よりも、より大きな極性を有するべきである。最も一般的に用いられる共溶媒はエタノールであることは、本明細書に実質的に前述してある。
この発明の別の好ましい吸入製剤は、乾燥粉末による吸入である。活性成分を、既知の希釈剤と適切に混合して、上記製剤を調製する。好ましい希釈剤はラクトースである。該製剤を、ブリスターカートリッジ、又はカプセルに充填することができる。そのようなブリスターカートリッジやカプセルは、それから既知の任意の吸入装置を用いて使用することができる。 Preferred inhalation formulations of the invention are in the form of a suspension, or a fine particle suspension, or a clear solution. In the case of a fine particle suspension, or solution, the co-solvent used should have a greater polarity than the propellant used. It has been substantially described herein before that the most commonly used co-solvent is ethanol.
Another preferred inhalation formulation of this invention is inhalation with a dry powder. The formulation is prepared by suitably mixing the active ingredient with known diluents. A preferred diluent is lactose. The formulation can be filled into blister cartridges or capsules. Such blister cartridges and capsules can then be used with any known inhalation device.

本発明に従った吸入製剤中の治療剤は、約２５から５０ｍｃｇの範囲の濃度で存在するのが好ましい。
それゆえ、本発明は、実質的に本明細書記載の医薬製剤を調製するプロセスを提供し、そのプロセスは、喘息、及び関連疾患の治療に使用するサルメテロールの調剤を含む。
本発明はまた、実質的に本明細書に記載の医薬製剤を調製するプロセスを提供し、そのプロセスは、医薬として許容されるキャリアー、又は賦形剤をサルメテロール、及びその機能的誘導体と混合することを含む。 The therapeutic agent in an inhalation formulation according to the present invention is preferably present at a concentration in the range of about 25 to 50 mcg.
Thus, the present invention substantially provides a process for preparing the pharmaceutical formulations described herein, the process comprising the preparation of salmeterol for use in the treatment of asthma and related diseases.
The invention also provides a process for preparing a pharmaceutical formulation substantially as described herein, wherein the process mixes a pharmaceutically acceptable carrier, or excipient, with salmeterol, and functional derivatives thereof. Including that.

本発明における医薬的吸入製剤は、特に乾燥粉末吸入器、又は定量吸入器での使用に適している。定量吸入器は本明細書の上記に記載しているように、液化した噴射剤を利用し、前述のように本発明による治療剤を含む液滴を放出する。本発明による適切な製剤は、定量装置を通してアルミニウム缶に適切に充填され、典型的に、その缶はプラスチック、ラッカー、又は陽極酸化処理で被覆される。 The pharmaceutical inhalation formulation in the present invention is particularly suitable for use in a dry powder inhaler or a metered dose inhaler. The metered dose inhaler utilizes a liquefied propellant, as described above in this specification, and releases droplets containing the therapeutic agent according to the present invention as described above. A suitable formulation according to the invention is suitably filled into an aluminum can through a metering device, typically the can is coated with plastic, lacquer or anodizing.

請求項１記載の吸入製剤の調製プロセスは、無地のアルミニウム缶中の活性成分の重さを計る段階を含み、所望ならば共溶媒、及び界面活性剤を添加し、絞り弁を圧着し、それから同様に噴射剤を充填することを含む。
本発明はさらに、吸入製剤の調製プロセスを開示し、活性成分薬剤を希釈剤と混合する段階、及び吸入に使用される任意の既知の容器を役立てながら該製剤を使用する段階を含む。
本発明は、続く実施例でさらに描写されるが、その実施例は本発明の範囲を限定するものではない。
The process for preparing an inhalation formulation according to claim 1 comprises the steps of weighing the active ingredients in a solid aluminum can, adding a co-solvent and a surfactant if desired, crimping the throttle valve, and then As well as filling with propellant.
The present invention further discloses a process for preparing an inhalation formulation, including mixing the active ingredient drug with a diluent and using the formulation while serving any known container used for inhalation.
The invention will be further described in the following examples, which do not limit the scope of the invention.

下記の実施例において、噴射剤をベースとする製剤の総重量は、９．６ｇであり、乾燥粉末吸入器のための総重量は、カプセル当たり２５ｍｇである。 In the examples below, the total weight of the propellant-based formulation is 9.6 g and the total weight for the dry powder inhaler is 25 mg per capsule.

上記実施例１〜６において、該活性成分を、まず（１２０回分の容量に対応する）無地のアルミニウム缶中にて秤量する。次に、エタノール（及び、所望ならば界面活性剤）を加え、該溶液を５分間超音波処理する。絞り弁を缶の上に配置して、真空圧縮機で圧着する。その後、噴射剤１３４ａを、絞り弁を介して充填する。 In the above Examples 1-6, the active ingredient is first weighed in a plain aluminum can (corresponding to a capacity of 120 doses). Next, ethanol (and surfactant if desired) is added and the solution is sonicated for 5 minutes. Place the throttle valve on the can and crimp it with a vacuum compressor. Thereafter, the propellant 134a is filled through a throttle valve.

（手順）
１．薬剤と希釈剤（ラクトース）を混合する。
２．次に、該混合物をカプセル中に充填する。
３．その後、該カプセルを、任意の既知の吸入装置を用いて使用する。
(procedure)
1. Mix the drug and diluent (lactose).
2. The mixture is then filled into capsules.
3. The capsule is then used with any known inhalation device.

単一量のサルメテロールを受けた対象における、ＦＥＶ_１曲線を描いている。図において、１パフは２５ｍｃｇのサルメテロールに変換される。該薬剤の治療的に効果のある濃度を決定するベースラインは、１５％ベースラインであった。それぞれの図の一番目の欄は、初診の患者を記述し、一方二番目の欄は、その特定の患者の２回目の訪問を記述する。初診の後、該患者におけるＦＥＶ_１曲線は依然として１５％ベースラインレベルの上であり、それゆえさらなる研究を進めることとなった。それゆえ図１において、該特定の対象に対する研究は、最長２４時間まで続けられた。 ₁ depicts an FEV ₁ curve in a subject receiving a single amount of salmeterol. In the figure, one puff is converted to 25 mcg salmeterol. The baseline for determining the therapeutically effective concentration of the drug was a 15% baseline. The first column of each figure describes the first visit patient, while the second column describes the second visit of that particular patient. After the initial visit, the FEV ₁ curve in the patient was still above the 15% baseline level and therefore further studies were to be pursued. Therefore, in FIG. 1, the study on the particular subject was continued for up to 24 hours. 単一量のサルメテロールを受けた対象における、ＦＥＶ_１曲線を描いている。図２では、２回目の外来における研究が最長４８時間まで続けられた。両方の図から、1日１回の単一量のサルメテロールが、２４時間にわたり該薬剤の治療的に効果的な濃度を提供することは明らかである。 ₁ depicts an FEV ₁ curve in a subject receiving a single amount of salmeterol. In FIG. 2, the second outpatient study was continued for up to 48 hours. From both figures, it is clear that a single daily dose of salmeterol provides a therapeutically effective concentration of the drug over a 24 hour period.

Claims

1日１回投与型定量吸入製剤であって、サルメテロール、又はその生理的に許容し得る塩、及び噴射剤を含む、前記製剤。 A once-daily metered dose inhalation formulation comprising salmeterol, or a physiologically acceptable salt thereof, and a propellant.

1日１回投与型の乾燥粉末吸入製剤であって、サルメテロール、又はその生理的に許容し得る塩、及び希釈剤を含む、前記製剤。 A once-daily dry powder inhalation formulation comprising salmeterol, or a physiologically acceptable salt thereof, and a diluent.

前記生理的に許容し得る塩が、キシナホ酸サルメテロールである、請求項１、又は２記載の吸入製剤。 The inhalation preparation according to claim 1 or 2, wherein the physiologically acceptable salt is salmeterol xinafoate.

投与されるサルメテロール、又はその生理的に許容し得る塩の量が、該薬剤中２５ｍｃｇ〜５０ｍｃｇである、前記請求項１、２、又は３記載の吸入製剤。 4. The inhalation preparation according to claim 1, 2, or 3, wherein the amount of salmeterol or physiologically acceptable salt administered is 25 mcg to 50 mcg in the drug.

前記噴射剤が、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７）、又はそれらの組み合わせ、モノフルオロトリクロロメタン、ジクロロジフルオロメタン、クロロフルオロカーボン、又はそれらの誘導体から選択され、望ましくはＨＦＡ１３４ａである、請求項１、３、又は４記載の吸入製剤。 The propellant is 1,1,1,2-tetrafluoroethane (HFA 134a), 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane (HFA 227), or a combination thereof, monofluoro 5. An inhalation formulation according to claim 1, 3 or 4, selected from trichloromethane, dichlorodifluoromethane, chlorofluorocarbon or derivatives thereof, preferably HFA 134a.

共溶媒、及び界面活性剤を含む、請求項１、３、４、又は５記載の吸入製剤。 6. An inhalation formulation according to claim 1, 3, 4, or 5, comprising a co-solvent and a surfactant.

前記共溶媒が、エタノール、イソプロパノール、又はプロピレングリコールである、請求項６記載の吸入製剤。 The inhalation preparation according to claim 6, wherein the co-solvent is ethanol, isopropanol, or propylene glycol.

前記溶媒の量が、前記製剤の総量の０．１〜１５重量％である、請求項７記載の吸入製剤。 The inhalation preparation according to claim 7, wherein the amount of the solvent is 0.1 to 15% by weight of the total amount of the preparation.

前記界面活性剤が、オレイン酸、又はレシチンである、請求項６、７、又は８記載の吸入製剤。 The inhalation preparation according to claim 6, 7, or 8, wherein the surfactant is oleic acid or lecithin.

前記界面活性剤の量が、前記製剤中に存在する治療剤の０．０００１重量％〜０．５重量％、望ましくは０．０１〜０．１重量％の範囲内である、請求項６〜９のいずれか一項記載の吸入製剤。 The amount of the surfactant is in the range of 0.0001% to 0.5%, desirably 0.01 to 0.1% by weight of the therapeutic agent present in the formulation. The inhalation preparation according to any one of 9.

前記希釈剤が、ラクトースである、請求項２記載の吸入製剤。 The inhalation preparation according to claim 2, wherein the diluent is lactose.

請求項１、又は請求項３〜１０のいずれか一項記載の吸入製剤の製造方法であって、缶中の活性成分の重さを計る段階；所望ならば前記共溶媒、及び／又は前記界面活性剤を添加する段階；計量バルブを圧着し、次に該バルブを通して前記噴射剤を充填する段階を含む、前記方法。 11. A method for producing an inhalation formulation according to any one of claims 1 or 3-10, wherein the active ingredient in the can is weighed; if desired, the co-solvent and / or the interface Adding the activator; crimping a metering valve and then filling the propellant through the valve.

請求項２記載の吸入製剤の製造方法であって、前記活性成分と前記希釈剤とを混合する段階、及び前記混合物を、適切なブリスターカートリッジ、又はカプセルに充填する段階を含む、前記方法。 3. A method for producing an inhalation formulation according to claim 2, comprising the steps of mixing the active ingredient and the diluent and filling the mixture into a suitable blister cartridge or capsule.

喘息、及び関連疾患の予防、又は治療の方法であって、有効量のサルメテロール、又はその生理的に許容し得る塩を、1日１回を基準として投与することを含む、前記方法。 A method for preventing or treating asthma and related diseases, comprising administering an effective amount of salmeterol, or a physiologically acceptable salt thereof, once daily.

1日１回のサルメテロールの投与量が２５〜５０ｍｃｇである、請求項１４記載の方法。 15. The method of claim 14, wherein the once daily salmeterol dose is 25-50 mcg.

サルメテロール、又はその生理的に許容し得る塩、それらの他のエステル誘導体を含む、1日１回投与型の単位量の吸入製剤であって、２５〜５０ｍｃｇの活性成分を含む、前記製剤。 A once-daily unit dose inhalation formulation comprising salmeterol, or a physiologically acceptable salt thereof, or other ester derivatives thereof, wherein the formulation comprises 25-50 mcg of the active ingredient.