JP2007527943A - ヒドロキシアルキルデンプンとタンパク質とのコンジュゲート - Google Patents
ヒドロキシアルキルデンプンとタンパク質とのコンジュゲート Download PDFInfo
- Publication number
- JP2007527943A JP2007527943A JP2007502305A JP2007502305A JP2007527943A JP 2007527943 A JP2007527943 A JP 2007527943A JP 2007502305 A JP2007502305 A JP 2007502305A JP 2007502305 A JP2007502305 A JP 2007502305A JP 2007527943 A JP2007527943 A JP 2007527943A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- hydroxyalkyl starch
- thioester
- amino
- derivative
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N Cc1c[nH]cn1 Chemical compound Cc1c[nH]cn1 XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 0 *C(CN)CN[C@](C(*)/C(/*)=C(\C(CO*)O)/O*=C)O Chemical compound *C(CN)CN[C@](C(*)/C(/*)=C(\C(CO*)O)/O*=C)O 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08H—DERIVATIVES OF NATURAL MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08H1/00—Macromolecular products derived from proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/13—Labelling of peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B31/00—Preparation of derivatives of starch
- C08B31/18—Oxidised starch
- C08B31/185—Derivatives of oxidised starch, e.g. crosslinked oxidised starch
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
[式中、YはOおよびSからなる群から選択されるヘテロ原子であり、Xは−SHおよび式:
で示される化学残基により連結される、活性物質とヒドロキシアルキルデンプンとのコンジュゲートに関する。
[式中、デンプン分子の還元末端は、非酸化体にて示され、HASの末端糖単位は、例えば溶媒に応じてアルデヒド体と平衡状態にあることができる、アセタール体にて示される]
で示される構造を有する。本明細書において略語HAS”は、HAS分子の還元末端における末端単糖類単位を有さないHAS分子を意味する。
1. 置換度は、すべてのグルコース部分に関する置換グルコースモノマーの割合を相対的に記載することができる。
2. 置換度は、グルコース部分あたりのヒドロキシエチル基の数が記載されるモル置換として記載することができる。
本明細書において、DSとして示される置換度は、上記のモル置換に関する(文献(Sommermeyer et al., 1987, Krankenhauspharmazie, 8(8), 271-278、上記引用のように特にp. 273)もまた参照のこと)。
および/または式(IIIb):
で示されるヒドロキシアルキルデンプンを得、その還元末端にて選択的に酸化されたヒドロキシアルキルデンプンと少なくとも一つの適切な化合物とを反応させてチオエステル官能基化ヒドロキシアルキルデンプンを得ることを含む。
で示される基である。
で示される基からなる群から選択される、上記の方法およびコンジュゲートに関する。
− C−C−二重結合またはC−C−三重結合または芳香族C−C−結合;
− チオ基またはヒドロキシ基;
− アルキルスルホン酸ヒドラジド、アリールスルホン酸ヒドラジド;
− 1,2−ジオール;
− 1,2−アミノ−チオアルコール;
− アジド;
− 1,2−アミノアルコール;
− アミノ基−NH2、またはアミノアルキル基、アミノアリール基、アミノアラルキル基もしくはアルカリルアミノ基などの構造単位−NH−を含有するアミノ基の誘導体;
− ヒドロキシルアミノ基−O−NH2、またはヒドロキシルアルキルアミノ基、ヒドロキシルアリールアミノ基、ヒドロキシルアラルキルアミノ基、もしくはヒドロキサル(hydroxal)アルカリルアミノ基などの構造単位−O−NH−を含有するヒドロキシルアミノ基の誘導体;
− それぞれ構造単位−NH−O−を含有する、アルコキシアミノ基、アリールオキシアミノ基、アラルキルオキシアミノ基またはアルカリルオキシアミノ基;
− −Q−C(=G)−M
[式中、GはOまたはSであり、Mは例えば、
−− −OHまたは−SH;
−− アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基またはアルカリルオキシ基;
−− アルキルチオ基、アリールチオ基、アラルキルチオ基またはアルカリルチオ基;
−− アルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、アラルキルカルボニルオキシ基、アルカリルカルボニルオキシ基;
−− N−ヒドロキシスクシンイミドなどのイミド構造または構造単位O−N(ここに、Nはヘテロアリール化合物の一部である)を有するヒドロキシルアミンのエステルなどの活性化エステル、またはG=Oであり、Qが存在しない場合、ペンタフルオロフェニル、パラニトロフェニルまたはトリクロロフェニルなどの置換アリール残基を有するアリールオキシ化合物など;
(ここに、Qは存在しないか、またはNHまたはSもしくはOなどのヘテロ原子である);
である]
で示されるカルボニル基を有する残基;
− −NH−NH2または−NH−NH−;
− −NO2;
− ニトリル基;
− アルデヒド基またはケト基などのカルボニル基;
− カルボキシ基;
− −N=C=O基または−N=C=S基;
− ヨウ化ビニルもしくは臭化ビニル基などのハロゲン化ビニル基またはビニルトリフレート;
− −C≡C−H;
− −(C=NH2Cl)−Oアルキル
− −(C=O)−CH2−Hal基(ここに、HalはCl、BrまたはIである);
− −CH=CH−SO2−;
− −S−S−構造を含有するジスルフィド基;
− 以下の式:
− 以下の式:
で示される基からなる群から選択される。
で示される基からなる群から選択される、上記の方法およびコンジュゲートに関する。
で示される基を含有する二官能性化合物である。これらのMおよびQを含有する化合物の具体的な例は、
で示されるチオエステル官能基化ヒドロキシアルキルデンプンを得ることができる。
− ヒドロキシアルキルデンプンの酸化された還元末端を、例えば対応するカルボン酸と例えばN,N−カルボニルジイミダゾールとの反応により製造されるカルボン酸のイミダゾリドに、相対的に酸性のチオールを用いて変換することにより(文献(Masamune, S., et al., J. Am. Chem. Soc. 98 (1976) 7874))、または
− ジスルフィドおよびトリフェニルホスフィンを用いてヒドロキシアルキルデンプンの酸化された還元末端を対応するチオエステルに変換することにより(文献(Mukaiyama, T., et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 43 (1970) 1271))、または
− ヒドロキシアルキルデンプンの酸化された還元末端とアリールチオイソシアネートとを反応させることにより(文献(Grieco, P., et al., Tetrahedron Lett. 43 (1979) 1283))、または
− ヒドロキシアルキルデンプンの酸化された還元末端とクロロギ酸チオピリジルとを反応させることにより(文献(Corey, E.J., et al., Tetrahedron Lett. (1979), 2875))、または
− ヒドロキシアルキルデンプンの酸化された還元末端と2−フルオロ−N−メチルピリジニウムトシレートおよびチオールとを反応させることにより(文献(Watanabe, Y., et al., Chem. Lett. (1976) 741))、または
− ヒドロキシアルキルデンプンの酸化された還元末端と、固体担体担持EDC上のジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)などのカルボジイミド、およびチオールとを反応させることにより(文献(C.E-Lin et al. Tetrahedron Lett. 43 (2002) 4531-34; M. Adamczyk, Tetrahedron Lett. 37 (1996) 4305-8, J. Hovinen, Nucleosides Nucleotides 18 (1999) 1263-4))、製造する。
[式中、チオエステル基に連結したHAS’は、ヒドロキシアルキルデンプンまたはその誘導体の残基であり、アルファ−Xベータ−アミノ基に連結したAS’は、活性物質またはその誘導体の残基である]
で示される、上記コンジュゲートにも関する。
[式中、HAS’はアルファ−Xベータ−アミノ基に連結したヒドロキシアルキルデンプンまたはその誘導体の残基であり、AS’はチオエステル基に連結した活性物質またはその誘導体の残基である]
で示される構造を有する上記コンジュゲートにも関する。
および/または式(IIIb):
で示されるヒドロキシアルキルデンプンを得、その還元末端にて選択的に酸化されたヒドロキシアルキルデンプンを適切に反応させてチオエステル官能基化ヒドロキシアルキルデンプンを得ることを含む。
で示される基からなる群から選択される。
で示される基からなる群から選択される、上記方法およびコンジュゲートに関する。
[式中、
Lは、適宜置換されていてもよい、それぞれのアルキル残基にて2〜10の炭素原子を有する直鎖、環状および/または分枝鎖の、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキル残基であり、
HAS”は、還元末端における末端単糖類単位なしでHAS分子を意味し、
R1、R2およびR3は、独立して水素またはヒドロキシアルキル基、好ましくはヒドロキシエチル基である]
で示されるアルファ−Xベータ−アミノ官能基化ヒドロキシアルキルデンプン誘導体にも関する。
で示される基からなる群から選択される。
または式(VIb):
[式中、HAS”は、還元末端にて末端単糖類単位を有さないHAS分子を意味し、R1、R2およびR3は、独立して水素またはヒドロキシアルキル基、好ましくはヒドロキシエチル基である]
で示されるアルファ−チオールベータ−アミノ官能基化ヒドロキシアルキルデンプン誘導体にも関する。
− ヒドロキシアルキルデンプンの酸化された還元末端を酸塩化物に適切に変換し、該酸塩化物とメルカプタンR’−SHとをアルキルチオ脱ハロゲン化により反応させること(文献(J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th edition, John Wiley and Sons, New York (1992) 409)または該文献に引用される他の方法(段落0〜37))、または
− ヒドロキシアルキルデンプンの酸化された還元末端をチオレートのタリウム(I)塩との反応により酸塩化物に変換すること(文献(Spessard, G., et al., Organic Synthesis Collection, vol. 7, 87))、または
− 酸とジアルキルまたはジフェニルホスホロクロリデートとの反応によりカルボン酸末端ヒドロキシアルキルデンプンを反応させ、次いで対応するチオエステルに変換することができる無水物を形成させること(文献(Masamune, S., et al., Can. J. Chem. 53 (1975) 3693))、または
− ヒドロキシアルキルデンプンの酸化された還元末端を、例えば対応するカルボン酸(例えばN,N−カルボニルジイミダゾール)と相対的に酸性のチオールとの反応により製造されるカルボン酸のイミダゾリドに変換すること(文献(Masamune, S., et al., J. Am. Chem. Soc. 98 (1976) 7874))、または
− ヒドロキシアルキルデンプンの酸化された還元末端をジスルフィドおよびトリフェニルホスフィンを用いて対応するチオエステルに変換すること(文献(Mukaiyama, T., et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 43 (1970) 1271))、または
− ヒドロキシアルキルの酸化された還元末端とアリールチオイソシアネートとを反応させること(文献(Grieco, P., et al., Tetrahedron Lett. 43 (1979) 1283))、または
− ヒドロキシアルキルの酸化された還元末端とクロロギ酸チオピリジルとを反応させること(文献(Corey, E.J., et al., Tetrahedron Lett. (1979), 2875))、または
− ヒドロキシアルキルの酸化された還元末端と2−フルオロ−N−メチルピリジニウムトシレートとを反応させること(文献(Watanabe, Y., et al., Chem. Lett. (1976) 741))、または
− ヒドロキシアルキルの酸化された還元末端と1−ヒドロキシベンゾトリアゾールとを反応させること(文献(Pelter, A., et al., J. Chem Soc., Perkin trans I (1977) 1672))
により、適切にチオエステル基−S−R’に変換する。
− ヒドロキシアルキルデンプンの酸化された還元末端を酸塩化物に適切に変換し、該酸塩化物とメルカプタンR’−SHとをアルキルチオ脱ハロゲン化により反応させること(文献(J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th edition, John Wiley and Sons, New York (1992) 409)または該文献に引用される他の方法(段落0〜37))、または
− ヒドロキシアルキルデンプンの酸化された還元末端と、固体担体担持EDC上のジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)などのカルボジイミドおよびチオールとを反応させること(文献(C.E-Lin et al. Tetrahedron Lett. 43 (2002) 4531-34; M. Adamczyk, Tetrahedron Lett. 37 (1996) 4305-8, J. Hovinen, Nucleosides Nucleotides 18 (1999) 1263-4))
によりチオエステル基−S−R’に変換することが好ましい。
− C−C−二重結合またはC−C−三重結合または芳香族C−C−結合;
− チオ基またはヒドロキシ基;
− アルキルスルホン酸ヒドラジド、アリールスルホン酸ヒドラジド;
− 1,2−ジオール;
− 1,2−アミノ−チオアルコール;
− アジド;
− 1,2−アミノアルコール;
− アミノ基−NH2、またはアミノアルキル基、アミノアリール基、アミノアラルキル基もしくはアルカリルアミノ基などの構造単位−NH−を含有するアミノ基の誘導体;
− ヒドロキシルアミノ基−O−NH2、またはヒドロキシルアルキルアミノ基、ヒドロキシルアリールアミノ基、ヒドロキシルアラルキルアミノ基もしくはヒドロキサル(hydroxal)アルカリルアミノ基などの構造単位−O−NH−を含有するヒドロキシルアミノ基の誘導体;
− それぞれ構造単位−NH−O−を含有する、アルコキシアミノ基、アリールオキシアミノ基、アラルキルオキシアミノ基またはアルカリルオキシアミノ基;
− カルボニル基−Q−C(=G)−M(ここに、GはOまたはSであり、Mは例えば、
−− −OHまたは−SH;
−− アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基またはアルカリルオキシ基;
−− アルキルチオ基、アリールチオ基、アラルキルチオ基またはアルカリルチオ基;
−− アルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、アラルキルカルボニルオキシ基、アルカリルカルボニルオキシ基;
−− N−ヒドロキシスクシンイミドなどのイミド構造またはNがヘテロアリール化合物の一部である構造単位O−Nを有するヒドロキシルアミンのエステルなどの活性化エステル、またはG=Oであり、Qが存在しない場合、ペンタフルオロフェニル、パラニトロフェニルまたはトリクロロフェニルなどの置換アリール残基を有するアリールオキシ化合物など;
であり、Qは存在しないか、またはNHまたはSもしくはOなどのヘテロ原子である)を有する残基;
− −NH−NH2または−NH−NH−;
− −NO2;
− ニトリル基;
− アルデヒド基またはケト基などのカルボニル基;
− カルボキシ基;
− −N=C=O基または−N=C=S基;
− ヨウ化ビニルもしくは臭化ビニル基などのハロゲン化ビニル基またはトリフレート;
− −C≡C−H;
− −(C=NH2Cl)−Oアルキル;
− −(C=O)−CH2−Hal基(ここに、HalはCl、BrまたはIである);
− −CH=CH−SO2−;
− −S−S−構造を含有するジスルフィド基;
− 以下の式:
− 以下の式:
実施例1.1 酸化HESからのアミノ−HESの合成
DE 196 28 705 A1に記載の、還元末端にて選択的に酸化されたHES5.122g(MW = 14,500 D, DS = 0.41, Supramol Parenteral Colloids GmbH, Rosbach-Rodheim, D)を15.5時間減圧下80℃にて加熱し、窒素雰囲気下、乾燥DMSO(Fluka, Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Taufkirchen, D)25mLに溶解させた。得られた溶液に、1,4−ジアミノブタン(Fluka, Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Taufkirchen, D)51.22mmolを加えた。40℃にて17時間インキュベーションした後、反応混合物を氷冷エタノール(DAB, Sonnenberg, Braunschweig, D)とアセトン(Carl Roth GmbH + Co. KG, Karlsruhe, D)の1:1混合物(v/v)150mLに加え、1時間−20℃にてインキュベーションした。析出した生成物を4℃における遠心分離により集め、同じ混合物40mlで洗浄し、水80mLに再溶解させ、水に対して40時間透析し(SnakeSkin透析チューブ、3.5kDカットオフ、Perbio Sciences Deutschland GmbH, Bonn, D)、凍結乾燥した。生成物を67%収率で単離した。
Fmoc−Cys(S−tBu)−OH(Fluka, Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Taufkirchen, D)86.3mgおよび1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール(Aldrich, Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Taufkirchen, D)45.9mgをN,N−ジメチルホルムアミド(Peptide synthesis grade, Biosolve, Valkenswaard, NL)2mLに溶解させ、N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド(Fluka, Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Taufkirchen, D)40.7μLを加えた。
ペンタフルオロフェニルS−ベンジルチオスクシネート(Link technologies, Bellshill, UK)29.3mgおよび1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール(Aldrich, Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Taufkirchen, D)10.1mgをN,N−ジメチルホルムアミド(Peptide synthesis grade, Biosolve, Valkenswaard, NL)1.5mLに溶解させ、実施例1.1に記載のように合成したアミノ−HES75mgを加えた。22℃にて15時間撹拌した後、反応混合物をtert−ブチルメチルエーテル(Acros Organics, Geel, B)15mLに加えた。析出した生成物を4℃における遠心分離により集め、tert−ブチルメチルエーテル8mlに再懸濁させ、遠心分離した。析出物を窒素雰囲気下、乾燥した。
実施例2.1 H−Cys(S−tBu)−HESおよびペプチド−チオエステルAからのペプチド−チオエステルA−HESコンジュゲートの合成
N,N−ジメチルホルムアミド(ペプチド合成グレード, Biosolve, Valkenswaard, NL)とpH7.2の0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液の1:1混合物(v/v)中のペプチドチオエステルペプチド−チオエステルA(GBF, Braunschweig, D, アミノ酸配列:
H−SPFGADTTVCCFNYSVRKLPQNHVKDYFYTSSK−チオプロピオン酸エチルエステル;MW = 3,920 g/mol)の10mg/mL溶液5μLに、実施例1.2に記載のように合成したH−Cys(S−tBu)−HESのDMF中の255mg/mL溶液5μLおよびDMF中の1.5M触媒溶液5μLを22℃にて加えた。触媒として、チオフェノール(図1、レーンB)またはベンジルメルカプタン(図1、レーンC)のいずれかを用いた。反応対照として、触媒溶液の代わりに緩衝液5μLをHES誘導体およびペプチドの混合物に加えた(図1、レーンE)。
150mM塩化ナトリウムおよび5mM EDTAを含む、pH7.2の0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液中の、N末端Cys−ペプチドGM−CSFペプチド性インヒビター(54〜78)(Bachem AG, Order-No. H-3438, Bubendorf, CH、アミノ酸配列:
H−Cys-Leu-Gln-Thr-Arg-Leu-Glu-Leu-Tyr-Lys-Gln-Gly-Leu-Arg-Gly-Ser-Leu-Thr-Lys-Leu-Lys-Gly-Pro-Leu-Thr−OH; MW = 2,816.4 g/mol)の2.82mg/mL溶液10μLに、同じ緩衝液中の実施例1.3に記載のように合成したチオエステル−HESの156mg/mL溶液32μLおよびチオフェノール1.7μL(図2、レーンB)を22℃にて加えた。
150mM塩化ナトリウムを含むpH7.2の10mMリン酸ナトリウム緩衝液中の、EPO(ヒトEPOのアミノ酸配列および市販のErypo(登録商標、Ortho Biotech, Jansen-Cilag)またはNeoRocormon(登録商標、Roche)として本質的に同じ特性を有する組換え的に製造されたEPO(EP 0 148 605、EP 0 205 564、EP 0 411 678を参照のこと))の0.78mg/mL溶液19.2μLに、チオフェノール1.7μLおよび150mM塩化ナトリウムおよび50mM EDTAを含むpH7.2の0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液中の、実施例1.3のように合成したチオエステル−HESの10または50mg/mL溶液の5μL(図3、レーンBおよびC)を22℃にて加えた。反応対照として、チオエステル−HESなしの同じ反応を行った(図3、レーンD)。
Claims (29)
- (i)チオエステル基を含有するヒドロキシアルキルデンプン誘導体のチオエステル基−(C=Y)−S−R’とアルファ−Xベータアミノ基を含有する活性物質誘導体のアルファ−Xベータアミノ基:
(ii)チオエステル基を含有する活性物質誘導体のチオエステル基−(C=Y)−S−R’とアルファ−Xベータアミノ基を含有するヒドロキシアルキルデンプン誘導体のアルファ−Xベータアミノ基:
を特徴とする、活性物質およびヒドロキシアルキルデンプンが式(I):
[式中、YはOおよびSからなる群から選択されるヘテロ原子である]
で示される構造を有する化学残基により共有的に連結される(ここに、R’は水素、適宜適切に置換されていてもよい、直鎖、環状および/または分枝鎖アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキル基からなる群から選択され、好ましくはベンジルであり、XはSHおよび式:
- チオエステル官能基化ヒドロキシアルキルデンプンが、アルファ−Xベータ−アミノ基が活性物質のシステインまたはヒスチジン残基に含まれる活性物質のアルファ−Xベータ−アミノ基と反応する、請求項1記載の方法。
- ヒドロキシアルキルデンプンをその還元末端にて酸化し、
(i)酸化された還元末端を活性カルボン酸誘導体に変換し、活性カルボン酸誘導体とR’−SH化合物とを反応させること;または
(ii)酸化された還元末端とカルボジイミドおよびチオールR’SHとを反応させてチオエステル官能基化ヒドロキシアルキルデンプンを得ること
を特徴とする、請求項2記載の方法。 - ヒドロキシアルキルデンプンをその還元末端にて酸化し、その酸化された還元末端と、二つのアミノ基を含有する少なくとも二官能性の化合物とを反応させてアミノ官能基化ヒドロキシアルキルデンプン誘導体を得、該誘導体のアミノ基と、該誘導体のアミノ基と反応する少なくとも一つの官能基および少なくとも一つのチオエステル基を含有する少なくとも二官能性の化合物とを反応させることを特徴とする、請求項1または2記載の方法。
- ヒドロキシアルキルデンプンをその還元末端にて酸化し、その酸化された還元末端と、Zに加えてアルファ−Xベータ−アミノ基を含有する化合物の官能基Zとを反応させることを特徴とする、チオエステル官能基化活性物質がヒドロキシアルキルデンプン誘導体のアルファ−Xベータ−アミノ基と反応する、請求項1記載の方法。
- Zおよびアルファ−Xベータ−アミノ基を含有する化合物が1,3−ジアミノ−2−チオプロパンまたは2,3−ジアミノ−1−チオプロパンである、請求項5記載の方法。
- ヒドロキシアルキルデンプンをその還元末端にて酸化し、その酸化された還元末端と、Zに加えてさらに官能基Wを含有する化合物の官能基Zとを反応させて第一ヒドロキシアルキルデンプン誘導体を得、そして第一ヒドロキシアルキルデンプン誘導体の官能基Wと、Vに加えてアルファ−Xベータ−アミノ基を含有する化合物の官能基Vとを反応させてアルファ−Xベータ−アミノ官能基化ヒドロキシアルキルデンプン誘導体を得ることを特徴とする、チオエステル官能基化活性物質がヒドロキシアルキルデンプン誘導体のアルファ−Xベータ−アミノ基と反応する、請求項1記載の方法。
- ZおよびWを含有する化合物がジアミノ官能基化化合物である、請求項7記載の方法。
- Vおよびアルファ−Xベータ−アミノを含有する化合物がシステインもしくはその誘導体またはヒスチジンもしくはその誘導体であり、Vがカルボキシ基または反応性カルボキシ基、好ましくは反応性エステルまたはカルボン酸無水物である、請求項7または8記載の方法。
- (i)アルキルチオ脱ハロゲン化を経由し、カルボキシ基をR’−SH化合物を有する酸塩化物に変換すること、または
(ii)カルボキシ基とカルボジイミドおよびチオールR’SHとを反応させてチオエステル官能基化活性物質を得ること
を特徴とする、活性物質がカルボキシ基を含有する小分子薬剤である、請求項5〜9のいずれか記載の方法。 - 活性物質がチオエステル官能基化ペプチドを得ることができる合成樹脂を用いて製造されたペプチドである、請求項5〜9のいずれか記載の方法。
- 活性物質がチオエステル官能基化タンパク質につながる発現ベクターを用いて製造されたタンパク質である、請求項5〜9のいずれか記載の方法。
- 請求項1〜12のいずれか記載の方法により得られうる、活性物質とヒドロキシアルキルデンプンとのコンジュゲート。
- 活性物質およびヒドロキシアルキルデンプンが式(IV):
[式中、
YはOおよびSからなる群から選択されるヘテロ原子であり、
XはSHおよび式:
で示される構造を有する化学的部分により連結される、活性物質とヒドロキシアルキルデンプンとのコンジュゲートであって、式(II):
[式中、
HAS’はチオエステル基に連結したヒドロキシアルキルデンプンまたはその誘導体の残基であり、
AS’はアルファ−Xベータ−アミノ基に連結した活性物質またはその誘導体の残基である]
で示される構造、または式(V):
[式中、
HAS’はアルファ−Xベータ−アミノ基に連結したヒドロキシアルキルデンプンまたはその誘導体の残基であり、
AS’はチオエステル基に連結した活性物質またはその誘導体の残基であり、
−(C=Y)基はチオエステル基−(C=Y)−S−R’に由来し、
HN−CH−CH2−X基はアルファ−Xベータ−アミノ基に由来する]
で示される構造を有するコンジュゲート。 - 活性物質がタンパク質、ペプチドおよび小分子薬剤からなる群から選択される、請求項14または15記載のコンジュゲート。
- ヒドロキシアルキルデンプンが1〜300kD、好ましくは2〜200kD、より好ましくは4〜130kDの平均分子量を有し、0.1〜0.8の範囲における置換度を有するヒドロキシエチルデンプンである、請求項14〜16のいずれか記載のコンジュゲート。
- 式(VIIIa):
または式(VIIIb):
または式(VIIIc):
[式中、
Lはそれぞれのアルキル残基中に2〜10の炭素原子を有する、適宜適切に置換されていてもよい、直鎖、環状および/または分枝鎖の、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキル残基であり、
HAS”は還元末端にて末端単糖類単位を有さないHAS分子を意味し、
R1、R2およびR3は、独立して水素またはヒドロキシアルキル基、好ましくはヒドロキシエチル基であり、
XはSHおよび式:
HAS”は還元末端にて末端単糖類単位を有さないHAS分子を意味する]
で示される、アルファ−Xベータ−アミノ官能基化ヒドロキシアルキルデンプン誘導体。 - 式(IX):
[式中、
R1、R2およびR3は、独立して水素またはヒドロキシアルキル基、好ましくはヒドロキシエチル基であり、
HAS”は還元末端にて末端単糖類単位を有さないHAS分子を意味し、
S−R’は求電子性脱離基であり、好ましくは置換または非置換チオフェノール、チオピリジン、ベンジルメルカプタン、エタンチオール、メタンチオール、2−メルカプトエタンスルホン酸、2−メルカプト酢酸、2−メルカプト酢酸メチルエステルまたはエチルエステル、3−メルカプトプロピオン酸、3−メルカプトプロピオン酸メチルエステルまたはエチルエステル、4−メルカプト酪酸、および4−メルカプト酪酸メチルエステルまたはエチルエステルからなる群から選択される]
で示されるチオエステル官能基化ヒドロキシアルキルデンプン誘導体。 - 式(X):
[式中、
R1、R2およびR3は、独立して水素またはヒドロキシアルキル基、好ましくはヒドロキシエチル基であり、
HAS”は還元末端にて末端単糖類単位を有さないHAS分子を意味し、
S−R’は求電子性脱離基であり、好ましくは置換または非置換チオフェノール、チオピリジン、ベンジルメルカプタン、エタンチオール、メタンチオール、2−メルカプトエタンスルホン酸、2−メルカプト酢酸、2−メルカプト酢酸メチルエステルまたはエチルエステル、3−メルカプトプロピオン酸、3−メルカプトプロピオン酸メチルエステルまたはエチルエステル、4−メルカプト酪酸、および4−メルカプト酪酸メチルエステルまたはエチルエステルからなる群から選択され、
L1およびL2は独立して、適宜少なくとも一つのヘテロ原子を含んでいてもよく、アルキル、アリール、アラルキルヘテロアルキルおよび/またはヘテロアラルキル部分を含む、適宜置換されていてもよい、直鎖、分枝鎖および/または環状炭化水素残基であり、該残基は1〜60、好ましくは1〜40、より好ましくは1〜20、より好ましくは1〜10の炭素原子を有し、
Dは連結基、好ましくはL1に連結した適切な官能基F2およびL2に連結した適切な官能基F3により形成された共有結合基である]
で示されるチオエステル官能基化ヒドロキシアルキルデンプン誘導体。 - L1およびL2が独立して、n=2、3、4、5、6、7、8、9、10、好ましくは2、3、4、5、6、より好ましくは2、3、4、特に好ましくは4である−(CH2)n−である、請求項20記載のコンジュゲート。
- F2が以下:
C−C二重結合またはC−C三重結合または芳香族C−C結合;
チオ基またはヒドロキシ基;
アルキルスルホン酸ヒドラジド、アリールスルホン酸ヒドラジド;
1,2−ジオール;
1,2−アミノ−チオアルコール;
アジド;
1,2−アミノアルコール;
アミノアルキル基、アミノアリール基、アミノアラルキル基またはアルカリルアミノ基などの、アミノ基−NH2、または構造単位−NH−を含有するアミノ基の誘導体;
ヒドロキシルアルキルアミノ基、ヒドロキシルアリールアミノ基、ヒドロキシルアラルキルアミノ基またはヒドロキサルアルカリルアミノ基などの、ヒドロキシルアミノ基−O−NH2−、または構造単位−O−NH−を含有するヒドロキシルアミノ基の誘導体;
それぞれ構造単位−NH−O−を含有する、アルコキシアミノ基、アリールオキシアミノ基、アラルキルオキシアミノ基またはアルカリルオキシアミノ基;
カルボニル基を有する残基−Q−C(=G)−M(ここに、GはOまたはSであり、Mは例えば、
−OHまたは−SH;
アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基またはアルカリルオキシ基;
アルキルチオ基、アリールチオ基、アラルキルチオ基またはアルカリルチオ基;
アルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、アラルキルカルボニルオキシ基、アルカリルカルボニルオキシ基;
N−ヒドロキシスクシンイミドなどのイミド構造を有するか、もしくは構造単位O−N(ここに、Nはヘテロアリール化合物の一部である)を有するヒドロキシルアミンのエステルなどの活性化エステル、またはG=Oであり、Qが存在しない場合には、ペンタフルオロフェニル、パラニトロフェニルもしくはトリクロロフェニルなどの置換アリール残基を有するアリールオキシ化合物(ここに、Qは存在しないか、またはNH、またはSもしくはOなどのヘテロ原子である);
−NH−NH2または−NH−NH−;
−NO2;
ニトリル基;
アルデヒド基またはケト基などのカルボニル基;
カルボキシ基;
−N=C=O基または−N=C=S基;
ヨウ化ビニルもしくは臭化ビニル基などのハロゲン化ビニル基またはトリフレート;
−C≡C−H;
−(C=NH2Cl)−Oアルキル
−(C=O)−CH2−Hal基(ここに、HalはCl、BrまたはIである);
−CH=CH−SO2−;
−S−S−構造を含むジスルフィド基;
式:
式:
からなる群から選択され、
F3がF2と化学結合を形成することができる官能基であり、好ましくは上記の基から選択され、F2は好ましくは−NH−部分を含有し、より好ましくはアミノ基を含有し、F3は好ましくは−(C=G)−部分を含有し、より好ましくは−(C=O)−部分、より好ましくは−(C=G)−G−部分、さらにより好ましくは−(C=O)−G−部分、特に好ましくは−(C=O)−Oであり、Dは特に好ましくはアミド結合である、請求項20または21記載のコンジュゲート。 - ヒトまたは動物体の治療のための方法における使用のための請求項13〜17のいずれか記載のコンジュゲート。
- 請求項13〜17のいずれか記載のコンジュゲートを含有する医薬組成物。
- 少なくとも一つの医薬的に許容される希釈剤、アジュバントまたは担体をさらに含有する、請求項24記載の医薬組成物。
- 請求項14〜17のいずれか記載の活性物質およびヒドロキシアルキルデンプンのコンジュゲートを含有する組成物。
- 請求項18記載のアルファ−Xベータ−アミノ官能基化ヒドロキシアルキルデンプン誘導体を含有する組成物。
- 請求項19記載の官能基化ヒドロキシアルキルデンプン誘導体を含有する組成物。
- 請求項20〜22のいずれか記載の官能基化ヒドロキシアルキルデンプン誘導体を含有する組成物。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US55206904P | 2004-03-11 | 2004-03-11 | |
EP04005875 | 2004-03-11 | ||
US60/552,069 | 2004-03-11 | ||
EP04005875.2 | 2004-03-11 | ||
PCT/EP2005/002640 WO2005092391A2 (en) | 2004-03-11 | 2005-03-11 | Conjugates of hydroxyalkyl starch and a protein |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2007527943A true JP2007527943A (ja) | 2007-10-04 |
JP5396019B2 JP5396019B2 (ja) | 2014-01-22 |
Family
ID=34924484
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007502305A Expired - Fee Related JP5396019B2 (ja) | 2004-03-11 | 2005-03-11 | ヒドロキシアルキルデンプンとタンパク質とのコンジュゲート |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20120046235A9 (ja) |
EP (2) | EP1732609B1 (ja) |
JP (1) | JP5396019B2 (ja) |
CN (2) | CN102302787A (ja) |
ES (1) | ES2390885T3 (ja) |
WO (1) | WO2005092391A2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013533254A (ja) * | 2010-07-06 | 2013-08-22 | ナンヤン・テクノロジカル・ユニバーシティー | ペプチド合成で使用するための化合物 |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10209821A1 (de) * | 2002-03-06 | 2003-09-25 | Biotechnologie Ges Mittelhesse | Kopplung von Proteinen an ein modifiziertes Polysaccharid |
DE10209822A1 (de) | 2002-03-06 | 2003-09-25 | Biotechnologie Ges Mittelhesse | Kopplung niedermolekularer Substanzen an ein modifiziertes Polysaccharid |
WO2004024761A1 (en) * | 2002-09-11 | 2004-03-25 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Hasylated polypeptides, especially hasylated erythropoietin |
WO2005014655A2 (en) | 2003-08-08 | 2005-02-17 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Conjugates of hydroxyalkyl starch and a protein |
JP5191729B2 (ja) | 2004-03-11 | 2013-05-08 | フレゼニウス・カビ・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 還元的アミノ化によって製造される、ヒドロキシアルキルデンプンとタンパク質とのコンジュゲート |
FI20055398A0 (fi) | 2005-07-08 | 2005-07-08 | Suomen Punainen Risti Veripalv | Menetelmä solupopulaatioiden evaluoimiseksi |
EP1762250A1 (en) * | 2005-09-12 | 2007-03-14 | Fresenius Kabi Deutschland GmbH | Conjugates of hydroxyalkyl starch and an active substance, prepared by chemical ligation via thiazolidine |
EP2115460A4 (en) | 2007-01-18 | 2010-01-13 | Suomen Punainen Risti Veripalv | NOVEL HUMAN CELL CARBOHYDRATES AND METHODS OF ANALYSIS AND MODIFICATION |
CA2712562A1 (en) | 2007-01-18 | 2008-07-24 | Glykos Finland Ltd | Novel specific cell binders |
FI20075030A0 (fi) | 2007-01-18 | 2007-01-18 | Suomen Punainen Risti Veripalv | Menetelmä solujen modifioimiseksi |
EP2108043A4 (en) | 2007-01-18 | 2010-04-21 | Suomen Punainen Risti Veripalv | NEW METHODS AND REAGENTS FOR THE PRODUCTION OF CELLS |
EP2197919B1 (en) | 2007-08-27 | 2014-04-09 | ratiopharm GmbH | Liquid formulation of g-csf conjugate |
EP2166085A1 (en) | 2008-07-16 | 2010-03-24 | Suomen Punainen Risti Veripalvelu | Divalent modified cells |
JP2014521594A (ja) | 2011-05-25 | 2014-08-28 | アミリン・ファーマシューティカルズ,リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | 長持続期間デュアルホルモンコンジュゲート |
WO2013004607A1 (en) | 2011-07-01 | 2013-01-10 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Relaxin fusion polypeptides and uses thereof |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003031581A2 (en) * | 2001-10-09 | 2003-04-17 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Thioester-terminated water soluble polymers and method of modifying the n-terminus of a polypeptide therewith |
WO2003074087A1 (de) * | 2002-03-06 | 2003-09-12 | Biotechnologie - Gesellschaft Mittelhessen Mbh | Kopplung von proteinen an ein modifiziertes polysaccharid |
Family Cites Families (77)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH397115A (de) * | 1960-10-04 | 1965-08-15 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung wasserunlöslicher Farbstoffe |
US4001200A (en) * | 1975-02-27 | 1977-01-04 | Alza Corporation | Novel polymerized, cross-linked, stromal-free hemoglobin |
US4001401A (en) * | 1975-02-02 | 1977-01-04 | Alza Corporation | Blood substitute and blood plasma expander comprising polyhemoglobin |
US4061736A (en) * | 1975-02-02 | 1977-12-06 | Alza Corporation | Pharmaceutically acceptable intramolecularly cross-linked, stromal-free hemoglobin |
US4053590A (en) * | 1975-02-27 | 1977-10-11 | Alza Corporation | Compositions of matter comprising macromolecular hemoglobin |
US4454161A (en) * | 1981-02-07 | 1984-06-12 | Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo | Process for the production of branching enzyme, and a method for improving the qualities of food products therewith |
EP0127839B1 (en) | 1983-05-27 | 1992-07-15 | THE TEXAS A&M UNIVERSITY SYSTEM | Method for producing a recombinant baculovirus expression vector |
NZ210501A (en) | 1983-12-13 | 1991-08-27 | Kirin Amgen Inc | Erythropoietin produced by procaryotic or eucaryotic expression of an exogenous dna sequence |
US4496689A (en) * | 1983-12-27 | 1985-01-29 | Miles Laboratories, Inc. | Covalently attached complex of alpha-1-proteinase inhibitor with a water soluble polymer |
US4952496A (en) | 1984-03-30 | 1990-08-28 | Associated Universities, Inc. | Cloning and expression of the gene for bacteriophage T7 RNA polymerase |
IL77081A (en) | 1984-12-04 | 1999-10-28 | Genetics Inst | AND sequence encoding human erythropoietin, a process for its preparation and a pharmacological preparation of human erythropoietin |
FR2600894B1 (fr) * | 1986-07-02 | 1989-01-13 | Centre Nat Rech Scient | Conjugues macromoleculaires d'hemoglobine, leur procede de preparation et leurs applications |
JP2594123B2 (ja) * | 1987-09-12 | 1997-03-26 | 株式会社林原生物化学研究所 | 減感作剤 |
FR2630329B1 (fr) * | 1988-04-20 | 1991-07-05 | Merieux Inst | Conjugues macromoleculaires d'hemoglobine, leur procede de preparation et leurs applications |
IT1219942B (it) * | 1988-05-13 | 1990-05-24 | Fidia Farmaceutici | Esteri polisaccaridici |
US4900780A (en) * | 1988-05-25 | 1990-02-13 | Masonic Medical Research Laboratory | Acellular resuscitative fluid |
US4925677A (en) * | 1988-08-31 | 1990-05-15 | Theratech, Inc. | Biodegradable hydrogel matrices for the controlled release of pharmacologically active agents |
US5420105A (en) * | 1988-09-23 | 1995-05-30 | Gustavson; Linda M. | Polymeric carriers for non-covalent drug conjugation |
ATE135370T1 (de) * | 1988-12-22 | 1996-03-15 | Kirin Amgen Inc | Chemisch modifizierte granulocytenkolonie erregender faktor |
US6261800B1 (en) * | 1989-05-05 | 2001-07-17 | Genentech, Inc. | Luteinizing hormone/choriogonadotropin (LH/CG) receptor |
JP2838800B2 (ja) * | 1989-09-02 | 1998-12-16 | 株式会社林原生物化学研究所 | 減感作剤 |
US5169784A (en) | 1990-09-17 | 1992-12-08 | The Texas A & M University System | Baculovirus dual promoter expression vector |
US6172208B1 (en) * | 1992-07-06 | 2001-01-09 | Genzyme Corporation | Oligonucleotides modified with conjugate groups |
US5840900A (en) * | 1993-10-20 | 1998-11-24 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
US5876980A (en) * | 1995-04-11 | 1999-03-02 | Cytel Corporation | Enzymatic synthesis of oligosaccharides |
US6214331B1 (en) * | 1995-06-06 | 2001-04-10 | C. R. Bard, Inc. | Process for the preparation of aqueous dispersions of particles of water-soluble polymers and the particles obtained |
WO1996040662A2 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Cellpro, Incorporated | Aminooxy-containing linker compounds and their application in conjugates |
US5736533A (en) * | 1995-06-07 | 1998-04-07 | Neose Technologies, Inc. | Bacterial inhibition with an oligosaccharide compound |
WO1997021452A2 (en) * | 1995-12-14 | 1997-06-19 | Advanced Magnetics, Inc. | Macromolecular prodrugs of nucleotide analogs |
US5723589A (en) * | 1995-12-21 | 1998-03-03 | Icn Pharmaceuticals | Carbohydrate conjugated bio-active compounds |
JP3737518B2 (ja) * | 1996-03-12 | 2006-01-18 | ピージー−ティーエックスエル カンパニー, エル.ピー. | 水溶性パクリタキセルプロドラッグ |
DE19628705A1 (de) | 1996-07-08 | 1998-01-15 | Fresenius Ag | Neue Sauerstoff-Transport-Mittel, diese enthaltende Hämoglobin-Hydroxyethylstärke-Konjugate, Verfahren zu deren Herstellung, sowie deren Verwendung als Blutersatzstoffe |
US5770645A (en) * | 1996-08-02 | 1998-06-23 | Duke University Medical Center | Polymers for delivering nitric oxide in vivo |
US5851984A (en) * | 1996-08-16 | 1998-12-22 | Genentech, Inc. | Method of enhancing proliferation or differentiation of hematopoietic stem cells using Wnt polypeptides |
US5952347A (en) * | 1997-03-13 | 1999-09-14 | Merck & Co., Inc. | Quinoline leukotriene antagonists |
US6299881B1 (en) * | 1997-03-24 | 2001-10-09 | Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine | Uronium salts for activating hydroxyls, carboxyls, and polysaccharides, and conjugate vaccines, immunogens, and other useful immunological reagents produced using uronium salts |
US5990237A (en) * | 1997-05-21 | 1999-11-23 | Shearwater Polymers, Inc. | Poly(ethylene glycol) aldehyde hydrates and related polymers and applications in modifying amines |
US6875594B2 (en) | 1997-11-13 | 2005-04-05 | The Rockefeller University | Methods of ligating expressed proteins |
US6624142B2 (en) * | 1997-12-30 | 2003-09-23 | Enzon, Inc. | Trimethyl lock based tetrapartate prodrugs |
US6596135B1 (en) * | 1998-03-05 | 2003-07-22 | Asahi Glass Company, Limited | Sputtering target, transparent conductive film, and method for producing the same |
CA2233725A1 (en) * | 1998-03-31 | 1999-09-30 | Hemosol Inc. | Hemoglobin-hydroxyethyl starch complexes |
US6153655A (en) * | 1998-04-17 | 2000-11-28 | Enzon, Inc. | Terminally-branched polymeric linkers and polymeric conjugates containing the same |
US6660843B1 (en) * | 1998-10-23 | 2003-12-09 | Amgen Inc. | Modified peptides as therapeutic agents |
US6261594B1 (en) * | 1998-11-25 | 2001-07-17 | The University Of Akron | Chitosan-based nitric oxide donor compositions |
EP1035137A1 (en) * | 1999-03-12 | 2000-09-13 | Pasteur Merieux Serums Et Vaccins | Method for the reductive amination of polysaccharides |
US7279176B1 (en) * | 1999-09-02 | 2007-10-09 | Rice University | Nitric oxide-producing hydrogel materials |
US20020065410A1 (en) * | 1999-12-02 | 2002-05-30 | Antrim Richard L. | Branched starches and branched starch hydrolyzates |
US6749865B2 (en) * | 2000-02-15 | 2004-06-15 | Genzyme Corporation | Modification of biopolymers for improved drug delivery |
ATE429251T1 (de) * | 2000-03-21 | 2009-05-15 | Loibner Hans Dr | Polysaccharid-polypeptid konjugat |
US6586398B1 (en) * | 2000-04-07 | 2003-07-01 | Amgen, Inc. | Chemically modified novel erythropoietin stimulating protein compositions and methods |
US6417347B1 (en) * | 2000-08-24 | 2002-07-09 | Scimed Life Systems, Inc. | High yield S-nitrosylation process |
EP1315513B1 (en) * | 2000-09-08 | 2011-03-09 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | "pseudo"-native chemical ligation |
DE10112825A1 (de) * | 2001-03-16 | 2002-10-02 | Fresenius Kabi De Gmbh | HESylierung von Wirkstoffen in wässriger Lösung |
DE10129369C1 (de) * | 2001-06-21 | 2003-03-06 | Fresenius Kabi De Gmbh | Wasserlösliches, einen Aminozucker aufweisendes Antibiotikum in Form eines Pol ysaccharid-Konjugats |
US7179617B2 (en) * | 2001-10-10 | 2007-02-20 | Neose Technologies, Inc. | Factor IX: remolding and glycoconjugation of Factor IX |
US7125843B2 (en) * | 2001-10-19 | 2006-10-24 | Neose Technologies, Inc. | Glycoconjugates including more than one peptide |
DE50214456D1 (de) * | 2001-10-26 | 2010-07-08 | Noxxon Pharma Ag | Modifizierte l-nukleinsäure |
US6375846B1 (en) * | 2001-11-01 | 2002-04-23 | Harry Wellington Jarrett | Cyanogen bromide-activation of hydroxyls on silica for high pressure affinity chromatography |
US6916962B2 (en) * | 2001-12-11 | 2005-07-12 | Sun Bio, Inc. | Monofunctional polyethylene glycol aldehydes |
DE10207072A1 (de) * | 2002-02-20 | 2003-08-28 | Supramol Parenteral Colloids | Stärkederivate, ihre Konjugate und Verfahren zur Herstellung derselben |
AU2003249692B2 (en) * | 2002-06-03 | 2008-07-31 | The Institute For Systems Biology | Methods for quantitative proteome analysis of glycoproteins |
ES2897470T3 (es) * | 2002-09-09 | 2022-03-01 | Nektar Therapeutics | Alcanales poliméricos solubles en agua |
WO2004024761A1 (en) * | 2002-09-11 | 2004-03-25 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Hasylated polypeptides, especially hasylated erythropoietin |
DE10242076A1 (de) * | 2002-09-11 | 2004-03-25 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | HAS-Allergen-Konjugate |
EP1549350B1 (en) * | 2002-10-08 | 2008-09-24 | Fresenius Kabi Deutschland GmbH | Pharmaceutically active oligosaccharide conjugates |
WO2005014655A2 (en) * | 2003-08-08 | 2005-02-17 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Conjugates of hydroxyalkyl starch and a protein |
BRPI0413450A (pt) * | 2003-08-08 | 2006-10-17 | Fresenius Kabi De Gmbh | conjugados de hidroxialquil amido e g-csf |
WO2005014024A2 (en) * | 2003-08-08 | 2005-02-17 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Conjugates of a polymer and a protein linked by an oxime linking group |
KR101154343B1 (ko) * | 2003-08-08 | 2012-07-05 | 프레제니우스 카비 도이치란트 게엠베하 | 히드록시알킬 스타치 및 g-csf의 컨쥬게이트 |
CA2555467C (en) * | 2004-02-09 | 2012-10-09 | Noxxon Pharma Ag | Process for the production of conjugates from polysaccharides and polynucleotides |
JP5191729B2 (ja) * | 2004-03-11 | 2013-05-08 | フレゼニウス・カビ・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 還元的アミノ化によって製造される、ヒドロキシアルキルデンプンとタンパク質とのコンジュゲート |
TW200603818A (en) * | 2004-03-11 | 2006-02-01 | Fresenius Kabi De Gmbh | Conjugates of hydroxyethyl starch and erythropoietin |
AU2006222187A1 (en) * | 2005-03-11 | 2006-09-14 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Production of bioactive glycoproteins from inactive starting material by conjugation with hydroxyalkylstarch |
EP1762250A1 (en) * | 2005-09-12 | 2007-03-14 | Fresenius Kabi Deutschland GmbH | Conjugates of hydroxyalkyl starch and an active substance, prepared by chemical ligation via thiazolidine |
JP2009093397A (ja) * | 2007-10-09 | 2009-04-30 | Panasonic Corp | タッチパネル及びこれを用いた入力装置 |
EP2070951A1 (en) * | 2007-12-14 | 2009-06-17 | Fresenius Kabi Deutschland GmbH | Method for producing a hydroxyalkyl starch derivatives with two linkers |
EP2070950A1 (en) * | 2007-12-14 | 2009-06-17 | Fresenius Kabi Deutschland GmbH | Hydroxyalkyl starch derivatives and process for their preparation |
-
2005
- 2005-03-11 EP EP05729248A patent/EP1732609B1/en not_active Not-in-force
- 2005-03-11 EP EP10011195A patent/EP2279752A3/en not_active Withdrawn
- 2005-03-11 CN CN2011102732091A patent/CN102302787A/zh active Pending
- 2005-03-11 WO PCT/EP2005/002640 patent/WO2005092391A2/en active Application Filing
- 2005-03-11 CN CN200580007791XA patent/CN1929865B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-03-11 JP JP2007502305A patent/JP5396019B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-03-11 ES ES05729248T patent/ES2390885T3/es active Active
-
2006
- 2006-09-08 US US11/530,264 patent/US20120046235A9/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003031581A2 (en) * | 2001-10-09 | 2003-04-17 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Thioester-terminated water soluble polymers and method of modifying the n-terminus of a polypeptide therewith |
WO2003074087A1 (de) * | 2002-03-06 | 2003-09-12 | Biotechnologie - Gesellschaft Mittelhessen Mbh | Kopplung von proteinen an ein modifiziertes polysaccharid |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013533254A (ja) * | 2010-07-06 | 2013-08-22 | ナンヤン・テクノロジカル・ユニバーシティー | ペプチド合成で使用するための化合物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2279752A3 (en) | 2011-08-24 |
WO2005092391A2 (en) | 2005-10-06 |
EP2279752A2 (en) | 2011-02-02 |
EP1732609A2 (en) | 2006-12-20 |
CN102302787A (zh) | 2012-01-04 |
ES2390885T3 (es) | 2012-11-19 |
EP1732609B1 (en) | 2012-07-11 |
US20120046235A9 (en) | 2012-02-23 |
US20100311670A1 (en) | 2010-12-09 |
WO2005092391A3 (en) | 2006-07-20 |
CN1929865A (zh) | 2007-03-14 |
CN1929865B (zh) | 2011-11-16 |
JP5396019B2 (ja) | 2014-01-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5396019B2 (ja) | ヒドロキシアルキルデンプンとタンパク質とのコンジュゲート | |
JP5242398B2 (ja) | チアゾリジンを介する化学結合により製造したヒドロキシアルキルデンプンと活性物質のコンジュゲート | |
US20080206182A1 (en) | Conjugates of a Polymer and a Protein Linked by an Oxime Group | |
JP7054407B2 (ja) | オキシム連結のための求核触媒 | |
CN100348618C (zh) | 生产羟烷基淀粉衍生物的方法 | |
JP5909755B2 (ja) | 非血液凝固タンパク質の糖ポリシアル酸化 | |
CN101580547B (zh) | Has化的多肽,特别是has化的*** | |
JP2018024882A (ja) | 非血液凝固タンパク質の糖ポリシアル酸化 | |
KR102227919B1 (ko) | 당쇄 부가 링커, 당쇄 부가 링커와 생리 활성 물질을 포함하는 화합물 또는 그 염, 및 그것들의 제조 방법 | |
WO2014080730A1 (ja) | 糖鎖付加リンカー、糖鎖付加リンカー部分と生理活性物質部分とを含む化合物またはその塩、及びそれらの製造方法 | |
ES2357001T3 (es) | Conjugados de almidón hidroxialquilico y de g-csf. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080311 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110705 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20111004 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20111012 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20111102 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20111110 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20111129 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120904 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20121203 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130924 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20131021 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |