JP2007527847A - エンタカポンの改良製造方法 - Google Patents
エンタカポンの改良製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2007527847A JP2007527847A JP2005512713A JP2005512713A JP2007527847A JP 2007527847 A JP2007527847 A JP 2007527847A JP 2005512713 A JP2005512713 A JP 2005512713A JP 2005512713 A JP2005512713 A JP 2005512713A JP 2007527847 A JP2007527847 A JP 2007527847A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- production method
- entacapone
- toluene
- improved production
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N entacapone Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\C#N)=C\C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N 0.000 title claims abstract description 35
- 229960003337 entacapone Drugs 0.000 title claims abstract description 35
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 26
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 25
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 22
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- -1 N, N-diethylamino Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- RAIYODFGMLZUDF-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C1CC[NH2+]CC1 RAIYODFGMLZUDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N cyanoacetamide Chemical compound NC(=O)CC#N DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QHDUBNMGSDGCKZ-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium;propanoate Chemical compound CCC(O)=O.C1CCNCC1 QHDUBNMGSDGCKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 3
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 3
- UINFICGYFFOSMB-UHFFFAOYSA-N propanoate;pyridin-1-ium Chemical compound CCC(O)=O.C1=CC=NC=C1 UINFICGYFFOSMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- GAPYKZAARZMMGP-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;acetate Chemical compound CC(O)=O.C1=CC=NC=C1 GAPYKZAARZMMGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- RYSHIRFTLKZVIH-UHFFFAOYSA-N N,N-diethylcyanoacetamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)CC#N RYSHIRFTLKZVIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C=O CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- BBFJODMCHICIAA-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde Chemical compound OC1=CC(C=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1O BBFJODMCHICIAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-hydrazinyl-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N 0.000 description 2
- 150000005206 1,2-dihydroxybenzenes Chemical class 0.000 description 2
- JRURYQJSLYLRLN-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-N,N-diethyl-2-propenamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(C#N)=CC1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 JRURYQJSLYLRLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGJZUPPLPIHQSE-KPKJPENVSA-N 3-O-ethylentacapone Chemical compound CCOC1=CC(\C=C(/C#N)C(=O)N(CC)CC)=CC([N+]([O-])=O)=C1O FGJZUPPLPIHQSE-KPKJPENVSA-N 0.000 description 2
- 102000006378 Catechol O-methyltransferase Human genes 0.000 description 2
- 108020002739 Catechol O-methyltransferase Proteins 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 2
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 2
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical class COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- IHFRMUGEILMHNU-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-nitrobenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C=O IHFRMUGEILMHNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDWLNBVKBMKTKN-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-4-hydroxy-5-nitrobenzaldehyde Chemical compound CCOC1=CC(C=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1O MDWLNBVKBMKTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYLFOUFNUBQBGP-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-methoxy-5-nitrobenzaldehyde Chemical compound COC1=C(O)C=C(C=O)C=C1[N+]([O-])=O PYLFOUFNUBQBGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEHYRTJBFMZHCY-UHFFFAOYSA-N 5-nitrovanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1O ZEHYRTJBFMZHCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 150000004059 quinone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
Abstract
本発明は、エンタカポンの製造の改良方法に関し、ここで当該製造方法は、（ｉ）弱酸触媒、及び溶媒の存在下、５０〜１１５℃の温度範囲内で、３−アルコキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒドをＮ，Ｎ−ジエチルアミノシアノアセトアミドで反応させ、３−Ｏ−アルキル化（メチル又はエチル）エンタカポンを得ること、及び有機塩基、及び溶媒の存在下、２０〜６０℃の温度範囲内で、酸触媒で処理し、エンタカポンを得ること含む。
Description
本発明の分野
本発明は、エンタカポン（ＥＮＴＡＣＡＰＯＮＥ）の改良製造方法に関する。式（１）を有するエンタカポンは、強力な、及び特異的な末梢カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤である。時々、震せん麻痺として言及される、パーキンソン病の治療のためにレボドパ／カルビドパと組み合わせて使用される。エンタカポンは、筋肉制御を改善することによるレボドパ／カルビドパの効果を促進する。
本発明は、エンタカポン（ＥＮＴＡＣＡＰＯＮＥ）の改良製造方法に関する。式（１）を有するエンタカポンは、強力な、及び特異的な末梢カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤である。時々、震せん麻痺として言及される、パーキンソン病の治療のためにレボドパ／カルビドパと組み合わせて使用される。エンタカポンは、筋肉制御を改善することによるレボドパ／カルビドパの効果を促進する。
本発明は、Ｒ＝エチル基である式（４）の新規中間体、及びその製造方法にも関する。
式（１）のエンタカポンの製造は、２つの重要な中間体、すなわち、式（５）の３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド、及び式（３）のＮ，Ｎ−ジエチルアミノシアノアセトアミドによる、英国特許第２２００１０９号、及び米国特許第４９６３５９０号（１９８７、１９９０、Ｏｒｉｏｎ−Ｙｈｔｙｍａｅｏｙ（ＦＩ））において報告される。式（５）の化合物は、ピペリジン・アセテート、及び式（１）のエンタカポンを与える溶媒としての乾燥エタノールの存在下で、式（３）の化合物と縮合される。当該式（５）の３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒドは、順々に、スキーム−１に記載のような酢酸、及び臭化水素酸を使用して、式（６）の３−メトキシ−４，ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒドから製造された。
上記特許は、立体化学又は多型を記載することなしに、式（１）のエンタカポンの製造方法を記載する。
次に、米国特許第５１３５９５０号（１９９２，ＯｒｉｏｎＯｒｉｏｎ−Ｙｈｔｙｍａｅｏｙ（ＦＩ））には、英国特許第２２００１０９に報告される反応から得られる当該混合物からＥ−異性体、及び多形−Ａを製造することについて、記載された。
結論によれば、この方法の主要な不利点は、反応時間が、約８４〜１１０時間の範囲と非常に長く、及び当該反応が、決して完全には進まないことである。
さらに、当該スキーム１の記載のように、式（６）の３−ヒドロキシ−４−メトキシ−５−ニトロベンズアルデヒドから式（５）の中間体の製造は、繰り返して精製される必要があり、当該中間体の収率は、わずか約５５％である。したがって、当該最終生成物の収率もまた、非常に低い。
重要な原料の当該式（５）の３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒドであるカテコール誘導体は、室温で保存中に、短時間で、当該最終生成物であるエンタカポンが産生することに起因して、その色をライトイエローからダークカラーへ変え、及び品質はバッチ間で変化し、及び収率と品質とには一貫性がない。それ故、この化合物の保存は、暗い部屋下、１５℃未満の如き特別な条件を必要とした。
加えて、文献で知られているように、当該カテコール誘導体は、空気酸化を被り、そして当該保存中の色の変化に貢献するキノン誘導体を与えることが知られている。
それ故、安定した最後から２番目の段階の中間体であって、室温で、長時間、十分に安定する当該中間体を見つけることが最重要であり、及び現在の経路において、約５８％の最終生成物であるエンタカポンの完全収率を改良することが、我々の目的であった。
それ故、本発明の主な目的は、式（１）のエンタカポンの製造のための改良方法を提供することである。
本発明の他の目的は、式（１）のエンタカポンの製造のための改良方法であって、グアヤコール誘導体である式（２）の３−アルコキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒドを使用する当該方法、及びＲ＝メチル基又はエチル基である式（４）の生成物であって、当該グアヤコール誘導体でもあり、室温で安定する当該生成物を提供することである。２ヶ月の保存期間にわたり、色を変化させることは見出せない。
本発明のさらに他の目的は、当該反応時間を低減し、当該反応を完全に進ませ、その結果、当該方法を経済的にすることによる、式（１）のエンタカポンの製造のための改良方法を提供することである。
本発明のさらに他の目的は、式（５）の３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒドの使用を避けることによる、式（１）のエンタカポンの製造のための改良方法を提供することである。
本発明のさらに他の目的は、式中Ｒがメチル基又はエチル基である式（４）の中間体を使用して、式（１）のエンタカポンの製造のための改良方法を提供することである。
本発明の他の目的は、式中Ｒ＝エチル基である式（４）の新規中間体を提供することである。
本発明の他の目的は、式中Ｒ＝メチル基又はエチル基である式（４）の新規中間体の製造方法を提供することである。
式中Ｒ＝メチル基である式（４）の化合物は、エンタカポン、すなわち；Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ（１９９３），２１，８１−９２における代謝物として知られるが、しかし、今までは、他の化学的方法により製造されてきた。さらに、式中Ｒ＝メチル基又はエチル基である式（４）の化合物は、今まで、エンタカポンの製造のための中間体として知られていなかった。
上記目的を達成するために、我々は、式（１）のエンタカポンの製造のための全く異なる戦略を発明した。
したがって、我々により、予想され、及び開発された当該方法は、スキーム２に示す反応を含む。
したがって、本発明は、以下のステップを含む、式（１）のエンタカポンの製造のための改良方法を提供する。
当該ステップは、
（ｉ）式（２）の３−アルコキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒドを、５０〜１１５℃の範囲の温度で、弱酸触媒及び溶媒の存在下、式（３）のＮ，Ｎ−ジエチルアミノシアノアセトアミドと反応させて、式中Ｒがメチル基又はエチル基である式（４）の中間体を得；
（ｉ）式（２）の３−アルコキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒドを、５０〜１１５℃の範囲の温度で、弱酸触媒及び溶媒の存在下、式（３）のＮ，Ｎ−ジエチルアミノシアノアセトアミドと反応させて、式中Ｒがメチル基又はエチル基である式（４）の中間体を得；
（ｉｉ）式（４）の３−Ｏ−アルキル化（メチル又はエチル）エンタカポンを、２０〜６０℃の範囲の温度で、有機塩基及び溶媒の存在下、酸触媒で処理して、当該式（１）の粗エンタカポンを得ること；
（ｉｉｉ）得られた粗エンタカポンを、溶媒又は混合溶媒を使用して精製すること、を含む。
本発明の好ましい態様において、当該ステップ（ｉ）は、ピリジン、及びピペリジンの塩、例えば、ピペリジニウム・アセテート、ピペリジニウム・プロピオネート、及びピリジニウム・パラ・トルエン・スルホネートなどの存在下で、炭素（Ｃ１〜Ｃ５）を有するアルコール、及びトルエンの如き溶媒を使用して実施される。このステップで使用される反応温度は、好ましくは７５〜１１０℃、及びさらに好ましくは１１０〜１１５℃の範囲とされ得る。使用され得る当該溶媒は、イソプロピル・アルコール、エタノール、ｎ−ブタノール、及びトルエンなどから選択される。
我々は、式中Ｒ＝メチル基又はエチル基である式（４）の中間体が２つの異性体中に存在することを観察した。我々は、式中Ｒ＝メチル基である化合物についての異性体を分離できたけれども、繰り返し、最善の努力をしたにもかかわらず、式中Ｒ＝エチル基である化合物の異性体を分離できなかった。
しかしながら、当該異性体の非分離体は、当該式（１）のエンタカポンへの変換についての式中Ｒ＝メチル基又はエチル基である式（４）の化合物の当該変換に影響を与えないことに留意するべきである。
本発明の他の重要な態様は、式中Ｒ＝メチル基又はエチル基であり、シアノ基を有する式（４）の中間体が、弱酸性、及び塩基性条件でさえ、対応するアミド又は酸へ変換できる加水分解の影響を非常に受けやすいことであり、そして続いて、我々は、式（２）の出発物質を入手し得るが、脱アルキル化の入念な設計、及び遂行によって、２５〜５０℃の室温で反応を実施することにより、良い収率で、エンタカポンを入手し得る。
本発明の他の態様は、式（２）、及び式（３）の縮合の反応時間が、わずか１７時間であり、当該反応が完全に進み、その結果、収率が８６％まで増大することである。２つの段階にわたる、式（２）の化合物からの全収率は、８０％である。
本発明の他の態様は、式中Ｒ＝メチル基又はエチル基である式（４）の中間体が、安定であり、及び、通常の保存条件の間、色の変化が生じないことである。
本発明の他の態様は、当該ステップ（ｉｉ）が、通常高い温度必要とする脱アルキル化について、目下、２５〜５０℃の範囲で実施されることである。当該使用され得る溶媒は、クロロホルム、メチレン・ジクロライド、及びエチレン・ジクロライド、及びテトラヒドロフランなどから選択される。
当該粗エンタカポンの精製のために使用される溶媒は、トルエン、イソプロピル・アルコール、メタノール、及びアセトン、又はそれらの混合物から選択され得る。
本発明の方法の詳細は、単に実例として提供する以下の実施例に記載され、そしてそれ故、本発明の範囲を限定して解釈すべきではない。
実施例１
ステップ１：Ｒ＝エチル基である、式（４）のＮ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドの製造
ステップ１：Ｒ＝エチル基である、式（４）のＮ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドの製造
式中Ｒ＝エチル基である式（２）の３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒドの２０ｇ（０．０９４７モル）、及び式（３）のＮ，Ｎ−ジエチルアミノシアノアセトアミドの１４．６ｇ（０．１０４２）、酢酸の３．１３ｇ、及びピペリジンの４．４５ｇを、トルエン２００ｍｌとともにチャージし、そして、１５時間、共沸性の、水の連続除去をしながら、約１００〜１１５℃の還流温度まで加熱した。当該反応終了後、当該反応混合物を、２０〜３０ｍｌの量まで濃縮し、希塩酸、及び冷水の２００ｍｌ中に急冷し、６０分間撹拌する。当該沈殿固形物を、ろ過し、そして乾燥し、３０ｇ（９５％）得た、ここで当該ＨＰＬＣ純度は、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドの９４％（異性体を含む）である。当該製造物は、次の段階へ直接それ自体で使用される。ＭＲ＝１１０．１−１１７．２℃
ステップ２：Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミド（エンタカポン）の製造
上記ステップ１に記載の方法より入手された、式中Ｒ＝エチル基である式（４）のＮ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドの５ｇ（０．０１５０モル）を、ジクロロメタンの５０ｍｌとともにピリジンの１２．５ｍｌでチャージし、撹拌し、０〜５℃まで冷却し、当該温度を５℃未満に保ちながらゆっくりと塩化アルミニウム１０ｇ（０．７５１ｍ）をチャージし、３０分間、０〜５℃で撹拌した。３０分間維持後、当該反応混合物を、ゆっくりと４０〜４５℃に温度を上げ、そしてその温度で、５０時間、撹拌した。反応完了後、当該溶媒を除去し、１０ｍｌの残留量を得て、そして、希塩酸、及び冷水（５０ｍｌ）中で急冷し、そして、３０分間、撹拌した。当該形成された生成物をろ過し、そして乾燥した。当該乾燥重量は、４ｇ（８７．３％）（約９３．２５％のＨＰＬＣ純度を有する。）である。それを、溶媒としてメタノール、及びトルエンを使用して精製し、９９．５％のＨＰＬＣ純度、及び報告されたスペクトルとのＩＲマッチングを有する、純生成物のエンタカポンを得た。
ＭＲ；１６２〜１６３℃
ＨＰＬＣ＝９９．７６％
ＰＭＲ＝２００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ値；１．２６（ｍ，６Ｈ），３．４９（ｑ，４Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．９０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．０１），７．９９（１Ｈ，Ｊ＝０．０１）．
ＭＳ＝Ｍ／Ｚ＝３０６．４（Ｍ＋１），
ＨＰＬＣ＝９９．７６％
ＰＭＲ＝２００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ値；１．２６（ｍ，６Ｈ），３．４９（ｑ，４Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．９０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．０１），７．９９（１Ｈ，Ｊ＝０．０１）．
ＭＳ＝Ｍ／Ｚ＝３０６．４（Ｍ＋１），
実施例２
ステップ１：Ｒ＝メチル基である、式（４）のＮ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドの製造
ステップ１：Ｒ＝メチル基である、式（４）のＮ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドの製造
式中Ｒ＝メチル基である、式（２）の３−メトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒドの２５ｇ（０．１２６モル）、及び式（３）のＮ，Ｎ−ジエチルアミノシアノアセトアミドの２２．２ｇ（０．１５８モル）、酢酸の４．１８ｇ、及びピペリジンの５．９４ｇを、トルエン２５０ｍｌとともに、チャージし、そして、約１０５〜１１０℃の還流温度まで加熱し、そして、１５時間、共沸性で、水を除去した。当該反応混合物を、濃縮し、希塩酸、及び冷水の３７５ｍｌ中で急冷し、３時間撹拌する。当該沈殿固形物を、ろ過し、そして乾燥し、ＨＰＬＣ純度が９４．２％（異性体を含む。）であり、及び次の段階で直接それ自体で使用される、当該Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３−メトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドを有する３６ｇ（８８．９５％）を得た。
少量のサンプルを精製し、結晶形メタノールにより、純粋な単一の異性体（ＨＰＬＣ）を得た。当該純生成物は、以下の特徴を有する。
ＨＰＬＣ純度：９９．６３％
ＭＲ；１３０〜１３２℃
ＩＲ：（Ｃｍ−１）：２２０４（−ＣＮ），１６３７（−Ｃ＝Ｏ），
ＰＭＲ（２００ＭＨｚ），δ値；１．２８（ｍ，６Ｈ），３．４９（ｑ，４Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），７．６０８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．０１），７．９８（ｓ，１Ｈ，Ｊ＝０．０１），
ＭＳ＝Ｍ／Ｚ＝３２０．２（Ｍ＋１）
ＭＲ；１３０〜１３２℃
ＩＲ：（Ｃｍ−１）：２２０４（−ＣＮ），１６３７（−Ｃ＝Ｏ），
ＰＭＲ（２００ＭＨｚ），δ値；１．２８（ｍ，６Ｈ），３．４９（ｑ，４Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），７．６０８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．０１），７．９８（ｓ，１Ｈ，Ｊ＝０．０１），
ＭＳ＝Ｍ／Ｚ＝３２０．２（Ｍ＋１）
ステップ２：Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミド（エンタカポン）の製造
実施例２のステップ１に記載の方法より入手された式中Ｒ＝メチル基である、式（４）のＮ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３−メトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミド（２０ｇ）（０．０６２モル）を、ジクロロメタンの１２０ｍｌとともに、ピリジンの５０ｍｌでチャージし、そして撹拌し、そして０〜５℃まで冷却し、そして当該温度を５℃未満に保ちながらゆっくりと塩化アルミニウム３２ｇ（０．２３９モル）をチャージし、３０分間、０〜５℃で撹拌した。３０分間維持後、当該反応混合物を、ゆっくりと室温の４０〜４５℃まで上げ、そして、２時間、撹拌した。当該塩化メチレン（ジクロロメタン）を除去した後、当該反応物を、希塩酸、及び氷水（５０ｍｌ）中で急冷し、そして、６０分間、撹拌した。当該形成された生成物を、ろ過し、そして乾燥した。当該乾燥重量は、約９４．４２％のＨＰＬＣ純度を有する１８ｇ（９４．１％）である。
９９．５％のＨＰＬＣ純度を有する純生成物としてのエンタカポンを得るための溶媒として、メタノール、及びトルエンを使用して、精製した。それは、実施例１（ステップ２）から得た生成物とあらゆる点で一致する。
本発明の利点
本発明の方法は、低減した反応時間として単純で、及び経済的であり、及び当該反応は、完全に進む。
本発明の方法は、低減した反応時間として単純で、及び経済的であり、及び当該反応は、完全に進む。
本発明の方法は、式（５）の３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒドの使用を避ける。
本発明の方法は、式中Ｒ＝エチル基の式（４）の新規中間体をもたらす。
Claims (16)
- 以下の式（１）：
（ｉ）式（２）の３−アルコキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒドを、５０〜１１５℃の範囲の温度で、弱酸触媒及び溶媒の存在下、式（３）のＮ，Ｎ−ジエチルアミノシアノアセトアミドと反応させて、式中Ｒがメチル基又はエチル基である式（４）の中間体を得；
（ｉｉ）式中Ｒ＝メチル基又はエチル基である式（４）の３−Ｏ−アルキル化（メチル又はエチル）エンタカポンを、２０〜６０℃の範囲の温度で、有機塩基及び溶媒の存在下、酸触媒で処理して、式（１）の粗エンタカポンを得ること；そして所望により、
（ｉｉｉ）得られた粗エンタカポンを、溶媒又は混合溶媒を使用して精製する；
を含む前記改良製造方法。 - 前記ステップ（ｉ）で使用される溶媒が、炭素（Ｃ１〜Ｃ５）を有するアルコール、及びトルエンの如き溶媒から選択される、請求項１に記載の改良製造方法。
- 前記ステップ（ｉ）が、ピリジン、及びピペリジンの塩、例えば、ピペリジン・アセテート、及びピペリジン・プロピオネート、ピリジニウム・アセテート、及びピリジニウム・プロピオネート、及びピリジニウム・パラ・トルエン・スルホネートなどの存在下で実施される、請求項１又は２に記載の改良製造方法。
- 前記ステップ（ｉ）で使用される反応温度が、６０〜１１５℃、好ましくは７５〜１１０℃の範囲である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の改良製造方法。
- 前記ステップ（ｉ）で使用される溶媒が、イソプロピル・アルコール、エタノール、ｎ−ブタノール、及びトルエンなどから選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の改良製造方法。
- 前記式（２）及び前記式（３）の縮合のための反応時間が、１５〜２５時間の範囲である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の改良製造方法。
- 前記ステップ（ｉｉ）の反応温度が、２５〜５０℃の範囲である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の改良製造方法。
- 前記ステップ（ｉｉ）で使用される塩素化溶媒が、クロロホルム、メチレン・ジクロライド、及びエチレン・ジクロライド、及びテトラヒドロフランなどから選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の改良製造方法。
- 前記ステップ（ｉｉ）における精製のために使用される溶媒が、トルエン、イソプロピルアルコール、及びメタノール、及びトルエン、又はそれらの混合物から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の改良製造方法。
- 式中Ｒがエチル基である、前記式（４）の新規中間体。
- 式中Ｒがメチル基又はエチル基である式（４）の中間体の製造方法であって、以下のステップ：
（ｉ）式中Ｒ＝メチル基又はエチル基である式（２）の化合物を、５０〜１１５℃の範囲の温度で、弱酸触媒及び溶媒の存在下、式（３）のＮ，Ｎ−ジエチルアミノシアノアセトアミドと反応させて、式中Ｒがメチル基又はエチル基である前記式（４）の中間体を得ること、
を含む前記製造方法。 - 前記ステップ（ｉ）で使用される溶媒が、炭素（Ｃ１〜Ｃ５）を有するアルコール、及びトルエンの如き溶媒から選択される、請求項１１に記載の製造方法。
- 前記ステップ（ｉ）が、ピリジン、及びピペリジンの塩、例えば、アセテート、及びプロピオネート、及びパラ・トルエン・スルホネートなどの存在下で実施される、請求項１１又は１２に記載の改良製造方法。
- 前記ステップ（ｉ）で使用される反応温度が、６０〜１１５℃、そしてより好ましくは１００〜１１０℃の範囲である、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の製造方法。
- 前記ステップ（ｉ）で使用される溶媒が、炭素（Ｃ１〜Ｃ５）を有するアルコール、及びトルエンの如きプロトン溶媒から選択される、請求項１１〜１４のいずれか１項に記載の改良製造方法。
- 前記ステップ（ｉ）が、ピリジン、及びピペリジンの塩、例えば、ピペリジン・アセテート、及びピペリジン・プロピオネート、ピリジニウム・アセテート、及びピリジニウム・プロピオネート、及びピリジニウム・プロピオネート、及びピリジニウム・パラ・トルエン・スルホネートなどの存在下で実施される、請求項１１又は１４に記載の改良製造方法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/IN2003/000401 WO2005063693A1 (en) | 2003-12-29 | 2003-12-29 | Improved process for the preparation of entacapone |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2007527847A true JP2007527847A (ja) | 2007-10-04 |
| JP4550740B2 JP4550740B2 (ja) | 2010-09-22 |
| JP4550740B6 JP4550740B6 (ja) | 2015-04-01 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63150237A (ja) * | 1986-11-28 | 1988-06-22 | オリオン‐ユヒチュメ・オユ | カテコール誘導体 |
| JPH03169844A (ja) * | 1989-11-03 | 1991-07-23 | Orion Yhtymae Oy | （ｅ）―ｎ，ｎ―ジエチル―２―シアノ―３―（３，４―ジヒドロキシ―５―ニトロフェニル）アクリルアミドの安定な多形相およびその製造法 |
| JPH05301838A (ja) * | 1991-10-15 | 1993-11-16 | Mitsubishi Kasei Corp | スチレン誘導体 |
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63150237A (ja) * | 1986-11-28 | 1988-06-22 | オリオン‐ユヒチュメ・オユ | カテコール誘導体 |
| JPS63170311A (ja) * | 1986-11-28 | 1988-07-14 | オリオン‐ユヒチュメ・オユ | カテコール誘導体を有効成分とする医薬組成物 |
| JPH03169844A (ja) * | 1989-11-03 | 1991-07-23 | Orion Yhtymae Oy | （ｅ）―ｎ，ｎ―ジエチル―２―シアノ―３―（３，４―ジヒドロキシ―５―ニトロフェニル）アクリルアミドの安定な多形相およびその製造法 |
| JPH05301838A (ja) * | 1991-10-15 | 1993-11-16 | Mitsubishi Kasei Corp | スチレン誘導体 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US7385072B2 (en) | 2008-06-10 |
| AU2003288712A1 (en) | 2005-07-21 |
| EP1699753B1 (en) | 2014-11-26 |
| EP1699753A4 (en) | 2008-12-31 |
| US20070060767A1 (en) | 2007-03-15 |
| CA2552099A1 (en) | 2005-07-14 |
| CA2552099C (en) | 2011-10-04 |
| AU2003288712B2 (en) | 2010-11-04 |
| JP4550740B2 (ja) | 2010-09-22 |
| EP1699753A1 (en) | 2006-09-13 |
| CN1926095A (zh) | 2007-03-07 |
| WO2005063693A1 (en) | 2005-07-14 |
| CN100519517C (zh) | 2009-07-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7385072B2 (en) | Methods for the preparation of Entacapone | |
| KR101699095B1 (ko) | ２-아실아미노-３-디페닐프로판산의 제조 및 분할 방법 | |
| CZ374297A3 (cs) | Způsoby přípravy kyseliny (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové | |
| US20070004935A1 (en) | Efficient method for the manufacture of (E) -Entacapone polymorphic Form A | |
| WO2006064296A1 (en) | Process for the preparation of (e)-n,n-diethyl-2-cyano-3(3,4-dihydroxy-5-nitro-phenyl)-acrylamide in stable polymorphic form and intermediates of the process | |
| US20080300420A1 (en) | Process for the Preparation of Entacapone Form-A | |
| JP2009514867A (ja) | 置換アニシジンの調製方法 | |
| JP4257574B2 (ja) | Ｒ（＋）α−リポ酸の合成 | |
| WO2007094007A1 (en) | An improved process for the preparation of entacapone | |
| JP4550740B6 (ja) | エンタカポンの改良製造方法 | |
| JP2008540640A (ja) | Ｎ（５）−エチルグルタミンの製造方法 | |
| AU2003292465A1 (en) | Stable polymorphs of (e)-n,n-diethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)acrylamide | |
| JP5406194B2 (ja) | Ｒ−ゴシポールｌ−フェニルアラニノールジエナミンを調製するための方法 | |
| JP5232015B2 (ja) | エンタカポンの製造方法 | |
| CN107531617B (zh) | O-[1-(2-羟基丙基)]肟化合物的制造方法 | |
| JPH0228144A (ja) | ペプチド誘導体合成に有用な立体特異性中間体の製法 | |
| WO2008023380A1 (en) | Improved and simplified procedure for the preparation of (e) n,n-diethyl-2-cyano-3(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)acrylamide | |
| KR100488444B1 (ko) | 퀴놀론 유도체 및 그 제조 방법 | |
| JP3986587B2 (ja) | ピラジンジカルボン酸誘導体及びその製造方法 | |
| JP2022529000A (ja) | 置換２－［２－（フェニル）エチルアミノ］アルカンアミド誘導体の製造方法 | |
| JP2001511127A (ja) | （ｚ）−アザビシクロオキシムエーテル類を製造するためのワンポット法 | |
| JP5236627B2 (ja) | 不斉四置換キノロンカルボン酸の製造方法およびその製造中間体 | |
| US20080004343A1 (en) | Stable polymorphs of (E)-N,N-diethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)acrylamide | |
| JPS5835994B2 (ja) | キノリノンイミン誘導体およびその製造方法 | |
| WO2006082835A1 (ja) | テアニンの製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20091110 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100210 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100309 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100513 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100608 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100708 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4550740 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130716 Year of fee payment: 3 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |