JP2007523116A - NOVEL PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED ON ANTICHOLINIC AGONIST AND PEGSUNERCEPT - Google Patents
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Abstract
本発明は、抗コリン作用薬とPEGSUNERCEPTとを基にした新規な医薬組成物、その製造方法ならびに呼吸器系疾患の治療のための該組成物の使用に関する。 The present invention relates to a novel pharmaceutical composition based on an anticholinergic agent and PEGSUNERCEPT, a process for its production and the use of this composition for the treatment of respiratory diseases.
Description
本発明は、抗コリン作用薬及びPEGSUNERCEPT（ＰＥＧ化可溶性腫瘍壊死因子受容体Ｉ型）を基にした新規な医薬組成物、その製造方法ならびに呼吸器系疾患の治療のための該組成物の使用に関する。
（発明の説明）
本発明は、抗コリン作用薬及びPEGSUNERCEPTを基にした新規な医薬組成物、その製造方法ならびに呼吸器系疾患の治療のための該組成物の使用に関する。
PEGSUNERCEPTとは、既知の抗炎症特性を有するＰＥＧ化可溶性腫瘍壊死因子受容体である。驚いたことに、１種以上、好ましくは１種の抗コリン作用薬を、PEGSUNERCEPT、即ちＴＮＦ結合タンパク質と一緒に用いると、炎症性及び／又は閉塞性の気道疾患の治療において、予期しなかった有利な治療効果を見出すことができる。この有利な効果を考慮すると、本発明の医薬組成物は、従来の単剤治療で使用したそれぞれの化合物の場合に比べて、少ない投与量で用いることができる。前述の効果は、２種の有効成分を単一有効成分処方にして同時に投与する場合、また、別々の処方にして順次投与する場合のどちらにもみることができる。本発明では、２種の有効成分を単一処方にして同時に投与する方が好ましい。
本発明の範囲において、抗コリン作用薬１は、スコピン、トロパノール及びトロペノールエステル類から好ましくは選択される塩を指す。
本発明の範囲において、抗コリン作用薬１は、好ましい実施形態では式１ａの化合物から選択される。
The present invention relates to a novel pharmaceutical composition based on an anticholinergic agent and PEGSUNERCEPT (PEGylated soluble tumor necrosis factor receptor type I), a process for its preparation and use of the composition for the treatment of respiratory diseases About.
(Description of the invention)
The present invention relates to a novel pharmaceutical composition based on an anticholinergic and PEGSUNERCEPT, a process for its preparation and the use of this composition for the treatment of respiratory diseases.
PEGSUNERCEPT is a PEGylated soluble tumor necrosis factor receptor with known anti-inflammatory properties. Surprisingly, the use of one or more, preferably one anticholinergic agent, together with PEGSUNERCEPT, a TNF binding protein, was unexpected in the treatment of inflammatory and / or obstructive airway diseases An advantageous therapeutic effect can be found. In view of this advantageous effect, the pharmaceutical composition of the present invention can be used in a smaller dose than the respective compounds used in conventional single agent treatment. The aforementioned effects can be seen both when the two active ingredients are administered simultaneously as a single active ingredient formulation, and when they are administered separately as separate formulations. In the present invention, it is preferable to administer two active ingredients simultaneously in a single formulation.
In the scope of the present invention, anticholinergic 1 refers to a salt preferably selected from scopine, tropanol and tropenol esters.
Within the scope of the present invention, the anticholinergic 1 is selected from compounds of the formula 1a in a preferred embodiment.
（式中、
Ａは、下記から選択される二重結合基を示し、
(Where
A represents a double bond group selected from the following:
Ｘ-は、１個の負電荷を有するアニオンを示し、好ましくは、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート及びｐ−トルエンスルホネートからなる群から選択されるアニオン、より好ましくは塩化物、臭化物又はメタンスルホネートを示し、
Ｒ1及びＲ2は同一でも異なっていてもよく、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルから選択される基を示し、ヒドロキシル又はフッ素で置換されていてもよいが、好ましくは未置換のメチルを示し、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は同一でも異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、ヒドロキシル、フッ素、塩素、臭素、ＣＮ、ＣＦ3又はＮＯ2を示し、
Ｒ7は、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、−ＣＨ2−Ｆ、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｆ、−Ｏ−ＣＨ2−Ｆ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｆ、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ、ＣＦ3、−ＣＨ2−ＯＭｅ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＭｅ、−ＣＨ2−ＯＥｔ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＥｔ、−Ｏ−ＣＯＭｅ、−Ｏ−ＣＯＥｔ、−Ｏ−ＣＯＣＦ3、−Ｏ−ＣＯＣＦ3、フッ素、塩素又は臭素を示す。）
式１ａの化合物は当該分野において公知である（ＷＯ02/32899）。
X − represents one negatively charged anion, preferably fluoride, chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, citrate, fumarate, tartrate, oxalate An anion selected from the group consisting of succinate, benzoate and p-toluenesulfonate, more preferably chloride, bromide or methanesulfonate;
R 1 and R 2 may be the same or different and each represents a group selected from methyl, ethyl, n-propyl and isopropyl, which may be substituted with hydroxyl or fluorine, but preferably unsubstituted methyl Show
R 3 , R 4 , R 5 and R 6 may be the same or different and each represents hydrogen, methyl, ethyl, methyloxy, ethyloxy, hydroxyl, fluorine, chlorine, bromine, CN, CF 3 or NO 2 ;
R 7 is hydrogen, methyl, ethyl, methyloxy, ethyloxy, —CH 2 —F, —CH 2 —CH 2 —F, —O—CH 2 —F, —O—CH 2 —CH 2 —F, — CH 2 -OH, -CH 2 -CH 2 -OH, CF 3, -CH 2 -OMe, -CH 2 -CH 2 -OMe, -CH 2 -OEt, -CH 2 -CH 2 -OEt, -O- COME, -O-COEt, -O-COCF 3 , -O-COCF 3 , fluorine, chlorine or bromine are shown. )
Compounds of formula 1a are known in the art (WO 02/32899).
本発明の組合せにおいて好ましい式１ａの化合物は、式中、
Ｘ-が臭化物を示し、
Ｒ1及びＲ2は同一でも異なっていてもよく、メチル及びエチルから選択される基を示し、好ましくはメチルを示し、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は同一でも異なっていてもよく、水素、メチル、メチルオキシ、塩素又はフッ素を示し、
Ｒ7は、水素、メチル又はフッ素を示す化合物である。
一般式１ａにおいて、
Ａが、下記から選択される二重結合基：
Preferred compounds of formula 1a in the combinations according to the invention are:
X − represents bromide,
R 1 and R 2 may be the same or different and each represents a group selected from methyl and ethyl, preferably methyl;
R 3 , R 4 , R 5 and R 6 may be the same or different and each represents hydrogen, methyl, methyloxy, chlorine or fluorine;
R 7 is a compound showing hydrogen, methyl or fluorine.
In general formula 1a:
A is a double bond group selected from:
を示す化合物が、本発明の組合せにおいてとりわけ重要である。
式１ａの化合物はそれぞれの光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体の形で存在していてもよい。
式２の化合物を下記化合物１ａのいずれか１つと一緒に含む医薬組成物が特に重要である。
− トロペノール2,2-ジフェニルプロピオン酸エステルメトブロマイド、
− スコピン2,2-ジフェニルプロピオン酸エステルメトブロマイド、
− スコピン2-フルオロ-2,2-ジフェニル酢酸エステルメトブロマイド及び
− トロペノール2-フルオロ-2,2-ジフェニル酢酸エステルメトブロマイド。
本発明の範囲において、別の好適な実施形態では、抗コリン作用薬１は式１ｂで表される化合物から選択される。
Of particular importance in the combinations of the present invention are compounds exhibiting
The compounds of formula 1a may exist in the form of their respective optical isomers, mixtures of individual enantiomers or racemates.
Of particular importance are pharmaceutical compositions comprising a compound of formula 2 together with any one of the following compounds 1a.
-Tropenol 2,2-diphenylpropionic acid ester metobromide,
-Scopine 2,2-diphenylpropionate methobromide,
-Scopine 2-fluoro-2,2-diphenylacetic acid ester metobromide and-Tropenol 2-fluoro-2,2-diphenylacetic acid ester metobromide.
Within the scope of the present invention, in another preferred embodiment, the anticholinergic 1 is selected from the compounds of formula 1b.
（式中、Ａ、Ｘ-、Ｒ1及びＲ2は、本願明細書前記記載のとおりの定義を有すればよく、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は同一でも異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、ヒドロキシル、フッ素、塩素、臭素、ＣＮ、ＣＦ3又はＮＯ2を示すが、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12の少なくとも１つの基は水素でないことを前提とする。）
式１ｂの化合物は当該分野において公知である（ＷＯ02/32898）。
本発明の組合せにおいて特に好ましい式１ｂの化合物は、式中、
Ａが、下記から選択される二重結合基を示し、
(In the formula, A, X − , R 1 and R 2 may have the definitions as described above in the present specification,
R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 and R 12 may be the same or different and are hydrogen, methyl, ethyl, methyloxy, ethyloxy, hydroxyl, fluorine, chlorine, bromine, CN, CF 3 or NO 2 is assumed, provided that at least one of R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 and R 12 is not hydrogen. )
Compounds of formula 1b are known in the art (WO 02/32898).
Particularly preferred compounds of the formula 1b in the combinations according to the invention are those in which
A represents a double bond group selected from the following:
Ｘ-が臭化物を示し、
Ｒ1及びＲ2は同一でも異なっていてもよく、メチル又はエチル、好ましくはメチルを示し、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は同一でも異なっていてもよく、水素、フッ素、塩素又は臭素、好ましくはフッ素を示すが、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12基のうち少なくとも１つは水素ではないことを前提とした、化合物である。
式２の化合物を下記化合物１ｂのいずれか１つと一緒に含む医薬組成物が特に重要である。
− トロペノール3,3',4,4'-テトラフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド、
− スコピン3,3',4,4'-テトラフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド、
− スコピン4,4'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド、
− トロペノール4,4'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド、
− スコピン3,3'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド及び
− トロペノール3,3'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド。
本発明の医薬組成物は、式１ｂの化合物がそれぞれの光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体の形で含有されていてもよい。
本発明の範囲において、別の好適な実施形態では、抗コリン作用薬１は式１ｃで表される化合物から選択される。
X − represents bromide,
R 1 and R 2 may be the same or different and represent methyl or ethyl, preferably methyl,
R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 and R 12 may be the same or different and each represents hydrogen, fluorine, chlorine or bromine, preferably fluorine, R 7 , R 8 , R 9 , A compound on the assumption that at least one of the R 10 , R 11 and R 12 groups is not hydrogen.
Of particular importance is a pharmaceutical composition comprising a compound of formula 2 together with any one of the following compounds 1b.
-Tropenol 3,3 ', 4,4'-tetrafluorobenzyl ester methobromide,
-Scopine 3,3 ', 4,4'-tetrafluorobenzyl ester methobromide,
-Scopine 4,4'-difluorobenzyl acid ester metobromide,
-Tropenol 4,4'-difluorobenzyl ester methobromide,
-Scopine 3,3'-difluorobenzyl acid ester metobromide and-Tropenol 3,3'-difluorobenzyl acid ester metobromide.
The pharmaceutical compositions of the present invention may contain the compound of formula 1b in the form of the respective optical isomer, a mixture of individual enantiomers or a racemate.
Within the scope of the present invention, in another preferred embodiment, the anticholinergic 1 is selected from the compounds represented by formula 1c.
（式中、Ａ及びＸ-は、本願明細書前記記載のとおりの定義を有すればよく、
Ｒ15は、水素、ヒドロキシル、メチル、エチル、−ＣＦ3、ＣＨＦ2又はフッ素を示し、
Ｒ1'及びＲ2'は同一でも異なっていてもよく、（Ｃ1−Ｃ5）アルキルを示し、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、ヒドロキシル又はハロゲンで置換されていてもよく、あるいは、Ｒ1'及びＲ2'は一緒になって−（Ｃ3−Ｃ5）アルキレンブリッジを示し、
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ13'及びＲ14'は同一でも異なっていてもよく、水素、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ヒドロキシル、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2又はハロゲンを示す。）
式１ｃの化合物は、例えばＷＯ03/064419に開示されている。
(In the formula, A and X − may have the definitions as described above in the present specification,
R 15 represents hydrogen, hydroxyl, methyl, ethyl, —CF 3 , CHF 2 or fluorine,
R 1 ′ and R 2 ′ may be the same or different and represent (C 1 -C 5 ) alkyl and may be substituted with (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, hydroxyl or halogen, or R 1 ′ and R 2 ′ together represent a — (C 3 -C 5 ) alkylene bridge;
R 13 , R 14 , R 13 ′ and R 14 ′ may be the same or different, and are hydrogen, — (C 1 -C 4 ) alkyl, — (C 1 -C 4 ) alkyloxy, hydroxyl, —CF 3. shows -CHF 2, CN, NO 2 or halogen. )
Compounds of formula 1c are disclosed for example in WO03 / 064419.
本発明の組合せにおいて特に好ましい式１ｃの化合物は、式中、
Ａが、下記から選択される二重結合基を示し
Particularly preferred compounds of formula 1c in the combinations according to the invention are those in which
A represents a double bond group selected from the following:
Ｘ-が塩化物、臭化物及びメタンスルホネートから選択されるアニオン、好ましくは臭化物を示し、
Ｒ15がヒドロキシル、メチル又はフッ素を示し、好ましくはメチル又はヒドロキシルを示し、
Ｒ1'及びＲ2'は同一でも異なっていてもよく、メチル又はエチル、好ましくはメチルを示し、
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ13'及びＲ14'は同一でも異なっていてもよく、水素、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2又はフッ素を示し、好ましくは水素又はフッ素を示す化合物である。
本発明の組合せにおいてとりわけ好ましい式１ｃの化合物は、式中、
Ａが、下記から選択される二重結合基を示し
X − represents an anion selected from chloride, bromide and methanesulfonate, preferably bromide,
R 15 represents hydroxyl, methyl or fluorine, preferably methyl or hydroxyl;
R 1 ′ and R 2 ′ may be the same or different and represent methyl or ethyl, preferably methyl,
R 13 , R 14 , R 13 ′ and R 14 ′ may be the same or different and each represents hydrogen, —CF 3 , —CHF 2 or fluorine, preferably a compound representing hydrogen or fluorine.
Particularly preferred compounds of the formula 1c in the combinations according to the invention are those in which
A represents a double bond group selected from the following:
Ｘ-が臭化物を示し、
Ｒ15がヒドロキシル又はメチルを示し、好ましくはメチルを示し、
Ｒ1'及びＲ2'は同一でも異なっていてもよく、メチル又はエチル、好ましくはメチルを示し、
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ13'及びＲ14'は同一でも異なっていてもよく、水素又はフッ素を示す化合物である。
特に重要な医薬組成物は、式２の化合物を下記化合物１ｃのいずれか１つと一緒に含む医薬組成物である。
− トロペノール９-ヒドロキシ-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド、
− トロペノール９-フルオロ-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド、
− スコピン９-ヒドロキシ-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド、
− スコピン９-フルオロ-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド、
− トロペノール９-メチル-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド及び
− スコピン９-メチル-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド。
本発明の医薬組成物は、式１ｃの化合物がそれぞれの光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体の形で含有されていてもよい。
本発明の範囲において、別の好適な実施形態では、抗コリン作用薬１は式１ｄで表される化合物から選択される。
X − represents bromide,
R 15 represents hydroxyl or methyl, preferably methyl,
R 1 ′ and R 2 ′ may be the same or different and represent methyl or ethyl, preferably methyl,
R 13 , R 14 , R 13 ′, and R 14 ′ may be the same or different, and are compounds showing hydrogen or fluorine.
A particularly important pharmaceutical composition is a pharmaceutical composition comprising a compound of formula 2 together with any one of the following compounds 1c.
-Tropenol 9-hydroxy-fluorene-9-carboxylic acid ester metobromide,
-Tropenol 9-fluoro-fluorene-9-carboxylic acid ester metobromide,
-Scopine 9-hydroxy-fluorene-9-carboxylic acid ester metobromide,
-Scopine 9-fluoro-fluorene-9-carboxylic acid ester metobromide,
Tropenol 9-methyl-fluorene-9-carboxylic acid ester metobromide and scopine 9-methyl-fluorene-9-carboxylic acid ester metobromide.
The pharmaceutical composition of the present invention may contain the compound of formula 1c in the form of the respective optical isomer, a mixture of individual enantiomers or a racemate.
Within the scope of the present invention, in another preferred embodiment, the anticholinergic 1 is selected from the compounds of formula 1d.
（式中、Ｘ-は本願明細書前記記載のとおりの定義を有すればよく、
Ｄ及びＢは同一でも異なっていてもよいが、好ましくは同一であるとよく、−Ｏ、−Ｓ、−ＮＨ、−ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ又は−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−を示し、
Ｒ16は、水素、ヒドロキシル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−ＯＨ、−ＣＦ3、ＣＨＦ2、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、−Ｏ−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−Ｏ−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、−Ｏ−ＣＯＣＦ3又はハロゲンを示し、
Ｒ1''及びＲ2''は同一でも異なっていてもよく、−（Ｃ1−Ｃ5）アルキルを示し、−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、ヒドロキシル又はハロゲンで置換されていてもよく、あるいは、Ｒ1''及びＲ2''は一緒になって−（Ｃ3−Ｃ5）アルキレンブリッジを示し、
Ｒ17、Ｒ18、Ｒ17'及びＲ18'は同一でも異なっていてもよく、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ヒドロキシル、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2又はハロゲンを示し、
Ｒx及びＲx'は同一でも異なっていてもよく、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ヒドロキシル、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2又はハロゲンを示し、あるいはＲx及びＲx'は一緒になって単結合又は−Ｏ、−Ｓ、−ＮＨ、−ＣＨ2、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−及び−Ｃ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）2からなるブリッジから選択される橋架け基を示す。）
式１ｄの化合物は、例えばＷＯ03/064418に開示されている。
(Wherein, X − may have a definition as described above in the present specification,
D and B may be the same or different, but are preferably the same, and may be the same, —O, —S, —NH, —CH 2 , —CH═CH or —N (C 1 -C 4 alkyl) — Indicate
R 16 is hydrogen, hydroxyl, — (C 1 -C 4 ) alkyl, — (C 1 -C 4 ) alkyloxy, — (C 1 -C 4 ) alkylene-halogen, —O— (C 1 -C 4). ) alkylene - halogen, - (C 1 -C 4) alkylene--OH, -CF 3, CHF 2, - (C 1 -C 4) alkylene - (C 1 -C 4) alkyloxy, -O-CO (C 1 -C 4) alkyl, -O-CO (C 1 -C 4) alkylene - halogen, - (C 1 -C 4) alkylene - (C 3 -C 6) cycloalkyl, -O-COCF 3 or halogen Show
R 1 ″ and R 2 ″ may be the same or different and represent — (C 1 -C 5 ) alkyl, which may be substituted with — (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, hydroxyl or halogen. Or alternatively, R 1 ″ and R 2 ″ together represent a — (C 3 -C 5 ) alkylene bridge;
R 17 , R 18 , R 17 ′ and R 18 ′ may be the same or different and are hydrogen, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkyloxy, hydroxyl, —CF 3 , — Represents CHF 2 , CN, NO 2 or halogen;
R x and R x ′ may be the same or different and are hydrogen, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkyloxy, hydroxyl, —CF 3 , —CHF 2 , CN, NO 2. Or R x and R x ′ together represent a single bond or —O, —S, —NH, —CH 2 , —CH 2 —CH 2 —, —N (C 1 -C 4 alkyl) ), —CH (C 1 -C 4 alkyl)-and —C (C 1 -C 4 alkyl) 2 represents a bridging group selected from bridges. )
Compounds of formula 1d are disclosed, for example, in WO 03/064418.
本発明の組合せにおいて好ましい式１ｄの化合物は、式中、
Ｘ-が塩化物、臭化物又はメタンスルホネート、好ましくは臭化物を示し、
Ｄ及びＢは同一でも異なっていてもよいが、好ましくは同一であるとよく、−Ｏ、−Ｓ、−ＮＨ又は−ＣＨ＝ＣＨ−を示し、
Ｒ16が、水素、ヒドロキシル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、−ＣＦ3、ＣＨＦ2、フッ素、塩素又は臭素を示し、
Ｒ1''及びＲ2''は同一でも異なっていてもよく、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを示し、ヒドロキシル、フッ素、塩素又は臭素で置換されていてもよく、あるいは、Ｒ1''及びＲ2''は一緒になって−（Ｃ3−Ｃ4）アルキレンブリッジを示し、
Ｒ17、Ｒ18、Ｒ17'及びＲ18'は同一でも異なっていてもよく、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ヒドロキシル、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2、フッ素、塩素又は臭素を示し、
Ｒx及びＲx'は同一でも異なっていてもよく、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ヒドロキシル、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2、フッ素、塩素又は臭素を示し、あるいはＲx及びＲx'は一緒になって単結合又は−Ｏ、−Ｓ、−ＮＨ−及び−ＣＨ2−からなるブリッジから選択される橋架け基を示す化合物である。
Preferred compounds of formula 1d in the combination of the invention are
X − represents chloride, bromide or methanesulfonate, preferably bromide,
D and B may be the same or different, but are preferably the same and represent —O, —S, —NH or —CH═CH—,
R 16 represents hydrogen, hydroxyl, — (C 1 -C 4 ) alkyl, — (C 1 -C 4 ) alkyloxy, —CF 3 , CHF 2 , fluorine, chlorine or bromine;
R 1 ″ and R 2 ″ may be the same or different and represent (C 1 -C 4 ) alkyl and may be substituted with hydroxyl, fluorine, chlorine or bromine, or R 1 ″ And R 2 ″ together represent a — (C 3 -C 4 ) alkylene bridge;
R 17 , R 18 , R 17 ′ and R 18 ′ may be the same or different and are hydrogen, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkyloxy, hydroxyl, —CF 3 , — CHF 2 , CN, NO 2 , fluorine, chlorine or bromine
R x and R x ′ may be the same or different and are hydrogen, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkyloxy, hydroxyl, —CF 3 , —CHF 2 , CN, NO 2. , Fluorine, chlorine or bromine, or R x and R x ′ together represent a single bond or a bridging group selected from a bridge consisting of —O, —S, —NH— and —CH 2 —. A compound.
本発明の組合せにおいて特に好ましい式１ｄの化合物は、式中、
Ｘ-が塩化物、臭化物又はメタンスルホネート、好ましくは臭化物を示し、
Ｄ及びＢは同一でも異なっていてもよいが、好ましくは同一であるとよく、−Ｓ又は−ＣＨ＝ＣＨ−を示し、
Ｒ16が、水素、ヒドロキシル又はメチルを示し、
Ｒ1''及びＲ2''は同一でも異なっていてもよく、メチル又はエチルを示し、
Ｒ17、Ｒ18、Ｒ17'及びＲ18'は同一でも異なっていてもよく、水素、−ＣＦ3又はフッ素を示し、好ましくは水素を示し、
Ｒx及びＲx'は同一でも異なっていてもよく、水素、−ＣＦ3又はフッ素、好ましくは水素を示し、あるいはＲx及びＲx'は一緒になって単結合又は橋架け基−Ｏ−を示す化合物である。
Particularly preferred compounds of formula 1d in the combinations according to the invention are
X − represents chloride, bromide or methanesulfonate, preferably bromide,
D and B may be the same or different, but are preferably the same and represent -S or -CH = CH-
R 16 represents hydrogen, hydroxyl or methyl;
R 1 ″ and R 2 ″ may be the same or different and represent methyl or ethyl;
R 17 , R 18 , R 17 ′ and R 18 ′ may be the same or different and each represents hydrogen, —CF 3 or fluorine, preferably represents hydrogen,
R x and R x ′ may be the same or different and represent hydrogen, —CF 3 or fluorine, preferably hydrogen, or R x and R x ′ together represent a single bond or a bridging group —O—. It is a compound which shows.
本発明の組合せにおいてとりわけ好ましい式１ｄの化合物は、式中、
Ｘ-が臭化物を示し、
Ｄ及びＢが−ＣＨ＝ＣＨ−を示し、
Ｒ16が、水素、ヒドロキシル又はメチルを示し、
Ｒ1''及びＲ2''がメチルを示し、
Ｒ17、Ｒ18、Ｒ17'及びＲ18'は同一でも異なっていてもよく、水素又はフッ素、好ましくは水素を示し、
Ｒx及びＲx'は同一でも異なっていてもよく、水素又はフッ素、好ましくは水素を示し、あるいはＲx及びＲx'は一緒になって単結合又は橋架け基−Ｏ−を示す化合物である。
特に重要な医薬組成物は、式２の化合物を下記化合物１ｄのいずれか１つと一緒に含む医薬組成物である。
Particularly preferred compounds of formula 1d in the combinations according to the invention are those in which
X − represents bromide,
D and B represent —CH═CH—,
R 16 represents hydrogen, hydroxyl or methyl;
R 1 ″ and R 2 ″ represent methyl,
R 17 , R 18 , R 17 ′ and R 18 ′ may be the same or different and each represents hydrogen or fluorine, preferably hydrogen,
R x and R x ′ may be the same or different and represent hydrogen or fluorine, preferably hydrogen, or R x and R x ′ together represent a single bond or a bridging group —O—. is there.
A particularly important pharmaceutical composition is a pharmaceutical composition comprising a compound of formula 2 together with any one of the following compounds 1d.
− シクロプロピルトロピンベンジル酸エステルメトブロマイド、
− シクロプロピルトロピン2,2-ジフェニルプロピオン酸エステルメトブロマイド、
− シクロプロピルトロピン９-ヒドロキシ-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド、
− シクロプロピルトロピン９-メチル-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド、
− シクロプロピルトロピン９-メチル-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド、
− シクロプロピルトロピン９-ヒドロキシ-フルオレン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド及び
− シクロプロピルトロピンメチル4,4'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド。
本発明の医薬組成物は、式１ｄの化合物がそれぞれの光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体の形で含有されていてもよい。
本発明の範囲において、別の好適な実施形態では、抗コリン作用薬１は式１ｅで表される化合物から選択される。
-Cyclopropyl tropine benzyl ester methobromide,
-Cyclopropyltropin 2,2-diphenylpropionate ester bromide,
-Cyclopropyltropin 9-hydroxy-xanthene-9-carboxylic acid ester metobromide,
-Cyclopropyltropin 9-methyl-fluorene-9-carboxylic acid ester metobromide,
-Cyclopropyltropin 9-methyl-xanthene-9-carboxylic acid ester metobromide,
-Cyclopropyltropin 9-hydroxy-fluorene-9-carboxylic acid ester metobromide and-Cyclopropyltropin methyl 4,4'-difluorobenzyl acid ester metobromide.
The pharmaceutical composition of the present invention may contain the compound of formula 1d in the form of the respective optical isomer, a mixture of individual enantiomers or a racemate.
Within the scope of the present invention, in another preferred embodiment, the anticholinergic 1 is selected from the compounds of formula 1e.
（式中、Ｘ-は本願明細書前記記載のとおりの定義を有すればよく、
Ａ’は、下記から選択される二重結合基を示し、
(Wherein, X − may have a definition as described above in the present specification,
A ′ represents a double bond group selected from the following:
Ｒ19は、ヒドロキシル、メチル、ヒドロキシメチル、エチル、−ＣＦ3、ＣＨＦ2又はフッ素を示し、
Ｒ1'''及びＲ2'''は同一でも異なっていてもよく、（Ｃ1−Ｃ5）アルキルを示し、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、ヒドロキシル又はハロゲンで置換されていてもよく、あるいは、Ｒ1'''及びＲ2'''は一緒になって−（Ｃ3−Ｃ5）アルキレンブリッジを示し、
Ｒ20、Ｒ21、Ｒ20'及びＲ21'は同一でも異なっていてもよく、水素、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ヒドロキシル、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2又はハロゲンを示す。）
式１ｅの化合物は、例えばＷＯ03/064417に開示されている。
本発明の組合せにおいて特に好ましい式１ｅの化合物は、式中、
Ａ’が下記から選択される二重結合基を示し、
R 19 represents hydroxyl, methyl, hydroxymethyl, ethyl, —CF 3 , CHF 2 or fluorine;
R 1 ′ ″ and R 2 ″ ′ may be the same or different and represent (C 1 -C 5 ) alkyl and may be substituted with (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, hydroxyl or halogen. Or alternatively, R 1 ′ ″ and R 2 ′ ″ together represent a — (C 3 -C 5 ) alkylene bridge;
R 20 , R 21 , R 20 ′ and R 21 ′ may be the same or different, and are hydrogen, — (C 1 -C 4 ) alkyl, — (C 1 -C 4 ) alkyloxy, hydroxyl, —CF 3. shows -CHF 2, CN, NO 2 or halogen. )
Compounds of formula 1e are disclosed, for example, in WO 03/064417.
Particularly preferred compounds of the formula 1e in the combinations according to the invention are those in which
A ′ represents a double bond group selected from the following:
Ｘ-が塩化物、臭化物又はメタンスルホネート、好ましくは臭化物を示し、
Ｒ19がヒドロキシル又はメチルを示し、
Ｒ1'''及びＲ2'''は同一でも異なっていてもよく、メチル又はエチル、好ましくはメチルを示し、
Ｒ20、Ｒ21、Ｒ20'及びＲ21'は同一でも異なっていてもよく、水素、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2又はフッ素、好ましくは水素又はフッ素を示す化合物である。
本発明の組合せにおいてとりわけ好ましい式１ｅの化合物は、式中、
Ａ’が下記から選択される二重結合基を示し、
X − represents chloride, bromide or methanesulfonate, preferably bromide,
R 19 represents hydroxyl or methyl;
R 1 ′ ″ and R 2 ″ ′ may be the same or different and represent methyl or ethyl, preferably methyl,
R 20 , R 21 , R 20 ′ and R 21 ′ may be the same or different and are hydrogen, —CF 3 , —CHF 2 or fluorine, preferably hydrogen or fluorine.
Particularly preferred compounds of the formula 1e in the combinations according to the invention are those in which
A ′ represents a double bond group selected from the following:
Ｘ-が臭化物を示し、
Ｒ19がヒドロキシル又はメチル、好ましくはメチルを示し、
Ｒ1'''及びＲ2'''は同一でも異なっていてもよく、メチル又はエチル、好ましくはメチルを示し、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ3'及びＲ4'は同一でも異なっていてもよく、水素又はフッ素を示す化合物である。
特に重要な医薬組成物は、式２の化合物を下記化合物１ｅのいずれか１つと一緒に含む医薬組成物である。
− トロペノール９-ヒドロキシ-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド、
− スコピン９-ヒドロキシ-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド、
− トロペノール９-メチル-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド、
− スコピン９-メチル-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド、
− トロペノール９-エチル-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド、
− トロペノール９-ジフルオロメチル-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド及び
− スコピン９-ヒドロキシメチル-キサンテン-９-カルボン酸エステルメトブロマイド。
本発明の医薬組成物は、式１ｅの化合物がそれぞれの光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物又はラセミ体の形で含有されていてもよい。
X − represents bromide,
R 19 represents hydroxyl or methyl, preferably methyl;
R 1 ′ ″ and R 2 ″ ′ may be the same or different and represent methyl or ethyl, preferably methyl,
R 3 , R 4 , R 3 ′ and R 4 ′ may be the same or different, and are compounds showing hydrogen or fluorine.
A particularly important pharmaceutical composition is a pharmaceutical composition comprising a compound of formula 2 together with any one of the following compounds 1e.
-Tropenol 9-hydroxy-xanthene-9-carboxylic acid ester metobromide,
-Scopine 9-hydroxy-xanthene-9-carboxylic acid ester metobromide,
-Tropenol 9-methyl-xanthene-9-carboxylic acid ester metobromide,
-Scopine 9-methyl-xanthene-9-carboxylic acid ester metobromide,
-Tropenol 9-ethyl-xanthene-9-carboxylic acid ester metobromide,
Tropenol 9-difluoromethyl-xanthene-9-carboxylic acid ester metobromide and scopine 9-hydroxymethyl-xanthene-9-carboxylic acid ester metobromide.
The pharmaceutical composition of the present invention may contain the compound of formula 1e in the form of the respective optical isomer, a mixture of individual enantiomers or a racemate.
特に記載のない限り、アルキル基は炭素原子１〜５個を有する分岐又は分岐していないアルキル基である。メチル、エチル、プロピル又はブチルが例示される。メチル、エチル、プロピル又はブチル基を表すのに、Me、Et、Prop又はBuと略して記載する場合もある。特に記載のない限り、プロピル及びブチルの定義には当該基の存在可能な異性体の形をすべて含む。即ち、例えばプロピルの場合は、n-プロピル及びイソプロピル、ブチルの場合はイソブチル、セカンダリーブチル、ターシャリーブチル等が含まれる。
特に記載のない限り、シクロアルキル基は炭素原子３〜６個を有する脂環式基である。シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル基が挙げられる。本発明では、シクロプロピルが本発明の範囲において特に重要である。
特に記載のない限り、アルキレン基は炭素原子１〜５個を有する分岐及び分岐していない二重結合のアルキルブリッジである。例として、メチレン、エチレン、プロピレン又はブチレンが挙げられる。
特に記載のない限り、アルキレン−ハロゲン基とは、炭素原子１〜４個を有する分岐及び分岐していない二重結合のアルキルブリッジが、ハロゲンでモノ置換、ジ置換又はトリ置換（好ましくはジ置換）されているものである。そこで、特に記載のない限り、アルキレン−ＯＨ基とは、炭素原子１〜４個を有する分岐及び分岐していない二重結合のアルキルブリッジが、ヒドロキシルでモノ置換、ジ置換又はトリ置換（好ましくはモノ置換）されているものである。
Unless otherwise specified, alkyl groups are branched or unbranched alkyl groups having 1 to 5 carbon atoms. Examples are methyl, ethyl, propyl or butyl. A methyl, ethyl, propyl or butyl group may be abbreviated as Me, Et, Prop or Bu. Unless otherwise stated, the definitions of propyl and butyl include all possible isomeric forms of the group. That is, for example, propyl includes n-propyl and isopropyl, and butyl includes isobutyl, secondary butyl, tertiary butyl, and the like.
Unless otherwise specified, cycloalkyl groups are alicyclic groups having from 3 to 6 carbon atoms. Examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl groups. In the present invention, cyclopropyl is particularly important within the scope of the present invention.
Unless otherwise specified, alkylene groups are branched and unbranched double bond alkyl bridges having 1 to 5 carbon atoms. Examples include methylene, ethylene, propylene or butylene.
Unless otherwise specified, an alkylene-halogen group is a mono-, di- or tri-substituted (preferably di-substituted) alkyl group of branched and unbranched double bonds having 1 to 4 carbon atoms with halogen. ). Thus, unless otherwise specified, an alkylene-OH group is a mono-, di- or tri-substituted (preferably, alkyl) of branched and unbranched double bonds having 1 to 4 carbon atoms with hydroxyl. Mono-substituted).
特に記載のない限り、アルキルオキシという用語は、炭素原子１〜５個を有する分岐及び分岐していないアルキル基が酸素原子を介して結合したものである。例としては、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ又はブチルオキシが挙げられる。メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ又はブチルオキシ基を表すのに、MeO、EtO、PropO又はBuOと略して記載することもある。特に記載のない限り、プロピルオキシ及びブチルオキシの定義には当該基の存在可能な異性体の形をすべて含む。即ち、例えばプロピルオキシの場合は、n-プロピルオキシ及びイソプロピルオキシ、ブチルオキシの場合はイソブチルオキシ、セカンダリーブチルオキシ、ターシャリーブチルオキシ等が含まれる。本発明の範囲において、アルコキシという用語をアルキルオキシという用語の代わりに使用する場合もある。したがって、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ又はブチルオキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ又はブトキシという用語使うことができる。
特に記載のない限り、アルキレン−アルキルオキシ基とは、炭素原子１〜５個を有する分岐及び分岐していない二重結合のアルキルブリッジが、アルキルオキシ基でモノ置換、ジ置換又はトリ置換（好ましくはモノ置換）されているものである。
特に記載のない限り、-O-CO-アルキル基とは、炭素原子１〜４個を有する分岐及び分岐していないアルキル基がエステル基を介して結合したものである。アルキル基はエステル基のカルボニル炭素に直接結合している。-O-CO-アルキル-ハロゲン基という用語についても、同様に解釈すべきである。-O-CO-CF3基は、トリフルオロアセテートを表す。
本発明の範囲におけるハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表す。特に記載のない限り、フッ素及び臭素が好ましいハロゲンである。CO基とはカルボニル基を示す。
本発明の範囲において、化合物１’に言及する場合は塩１に含まれる薬理学的に有効なカチオンを指すものとみなす。
これらは、下記式で表されるカチオンである。
Unless otherwise specified, the term alkyloxy is a branched and unbranched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms bonded through an oxygen atom. Examples include methyloxy, ethyloxy, propyloxy or butyloxy. A methyloxy, ethyloxy, propyloxy or butyloxy group may be abbreviated as MeO, EtO, PropO or BuO. Unless otherwise stated, the definitions of propyloxy and butyloxy include all possible isomeric forms of the group. That is, for example, propyloxy includes n-propyloxy and isopropyloxy, and butyloxy includes isobutyloxy, secondary butyloxy, tertiary butyloxy and the like. Within the scope of the present invention, the term alkoxy may be used in place of the term alkyloxy. Thus, the terms methyloxy, ethyloxy, propyloxy or butyloxy can be used as methoxy, ethoxy, propoxy or butoxy.
Unless otherwise specified, an alkylene-alkyloxy group is a branched and unbranched double bond alkyl bridge having 1 to 5 carbon atoms, monosubstituted, disubstituted or trisubstituted with an alkyloxy group (preferably Are mono-substituted).
Unless otherwise specified, the —O—CO-alkyl group is a group in which branched and unbranched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms are bonded via an ester group. The alkyl group is directly bonded to the carbonyl carbon of the ester group. The term -O-CO-alkyl-halogen group should be interpreted similarly. The —O—CO—CF 3 group represents trifluoroacetate.
Halogen within the scope of the present invention represents fluorine, chlorine, bromine or iodine. Unless stated otherwise, fluorine and bromine are the preferred halogens. The CO group represents a carbonyl group.
Within the scope of the present invention, reference to compound 1 ′ is considered to refer to a pharmacologically effective cation contained in salt 1.
These are cations represented by the following formula.
本発明の範囲において、抗コリン作用薬１という用語は、水和物又は溶媒和物の状態であってもよい前記の塩を指す。
本発明の範囲において、PEGSUNERCEPTは２と記載することもある。
本発明の１及び２の医薬組成物は吸入による投与が好ましい。好適なカプセルに充填した適当な吸入可能粉末（インハレット）を最適な粉末吸入器を用いて投与することができる。この医薬品は、１及び２を含む医薬組成物の好適な溶液を用いて吸入することもできる。
そこで、態様の１つとして、本発明は１及び２の組合せを含む医薬組成物に関する。別の態様においては、本発明は、塩１を１種以上と化合物２を１種以上含む医薬組成物に関するもので、溶媒和物又は水和物の状態であってもよい。また、有効成分を単一処方内に混合してもよいし、あるいは２つの別々の処方に含有してもよい。有効成分１及び２を単一処方に含む医薬組成物の方が本発明では好ましい。
In the scope of the present invention, the term anticholinergic 1 refers to the aforementioned salt which may be in the form of a hydrate or a solvate.
In the scope of the present invention, PEGSUNERCEPT may be described as 2.
The pharmaceutical compositions 1 and 2 of the present invention are preferably administered by inhalation. Appropriate inhalable powders (inhalettes) filled in suitable capsules can be administered using an optimal powder inhaler. The medicament can also be inhaled using a suitable solution of a pharmaceutical composition comprising 1 and 2.
Thus, as one aspect, the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising a combination of 1 and 2. In another aspect, the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising one or more salts 1 and one or more compounds 2, and may be in a solvate or hydrate state. The active ingredients may also be mixed in a single formulation or contained in two separate formulations. A pharmaceutical composition comprising active ingredients 1 and 2 in a single formulation is preferred in the present invention.
さらに別の態様では、本発明は、治療上有効量の１及び２に加えて、製薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関するものである。もう１つの態様では、本発明は、治療上有効量の１及び２の他に製薬学的に許容される賦形剤を含まない医薬組成物に関する。
さらに、本発明は、炎症性及び／又は閉塞性気道疾患、とりわけ喘息又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を治療するための、治療上有効量の１及び２を含有する医薬組成物を調製するために１及び２を使用することに関する。この組合せが有効である他の疾病は、嚢胞性繊維症や特発性（iodiopathic）肺繊維症等の繊維症を伴う炎症性肺疾患、ならびに、鼻炎等の上気道の炎症性疾患である。
また、本発明は、炎症性及び／又は閉塞性気道疾患、とりわけ喘息又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）治療用の医薬組成物を調製するための１の使用に関するもので、治療上有効量の２も同様に使用することに特徴を有する。
さらに本発明は、炎症性及び／又は閉塞性気道疾患、とりわけ喘息又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ならびに、アレルギー性／非アレルギー性鼻炎、嚢胞性繊維症及び特発性肺繊維症等を治療するために、１及び２の前記医薬組成物組合せの治療上有効量を同時又は順次使用することに関する。
In yet another aspect, the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable excipient in addition to a therapeutically effective amount of 1 and 2. In another aspect, the invention relates to a pharmaceutical composition that contains no therapeutically effective amounts of 1 and 2 and a pharmaceutically acceptable excipient.
Furthermore, the present invention prepares a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of 1 and 2 for treating inflammatory and / or obstructive airway diseases, especially asthma or chronic obstructive pulmonary disease (COPD). To use 1 and 2 for this purpose. Other diseases for which this combination is effective are inflammatory lung diseases with fibrosis such as cystic fibrosis and iodiopathic pulmonary fibrosis, and inflammatory diseases of the upper respiratory tract such as rhinitis.
The present invention also relates to the use of 1 for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of inflammatory and / or obstructive airway diseases, in particular asthma or chronic obstructive pulmonary disease (COPD). 2 is also characterized by the same use.
Furthermore, the present invention treats inflammatory and / or obstructive airway diseases, especially asthma or chronic obstructive pulmonary disease (COPD), allergic / non-allergic rhinitis, cystic fibrosis and idiopathic pulmonary fibrosis In order to do so, it relates to the simultaneous or sequential use of therapeutically effective amounts of 1 and 2 of said pharmaceutical composition combinations.
１及び２の有効成分組合せにおいて、成分１は鏡像異性体、鏡像異性体の混合物又はラセミ化合物の状態で存在していてもよく、成分２はグリコシル化したタンパク質として存在してもよく、その場合のグルコシル化の程度とタイプは様々であってよい。
本発明の有効成分組合せにおいて使用できる２種の有効成分１及び２の比率は様々である。有効成分１及び２は、溶媒和物又は水和物の形で存在してもよい。１及び２の化合物の選択によって、本発明の範囲内で用いることができる質量比は、異なる化合物の分子量の差やそれらの効力の違いを基に変わる。
基本的には、本発明の医薬組成物は、化合物１及び２を質量比で１：2000〜１：１の範囲、好ましくは１:1000〜１:２の範囲の割合で含むことができる。とりわけ好ましい医薬組成物においては、１’と２を１：250〜１：３、より好ましくは１：100〜１：５の割合で含む１と２の質量比が特に好ましい。本発明の範囲を限定するものではないが、例えば、本発明の１及び２の好ましい組合せには、１’及びPEGSUNERCEPT２が以下の質量比で含まれるとよい。1:200、1:100、1:90、1:85、1:80、1:75、1:70、1:65、1:60、1:55、1:50、1:49、1:48、1:47、1:46、1:45、1:44、1:43、1:42、1:41、1:40、1:39、1:38、1:37、1:36、1:35、1:34、1:33、1:32、1:31、1:30、1:29、1:28、1:27、1:26、1:25、1:24、1:23、1:22、1:21、1:20、1:19、1:18、1:17、1:16、1:15、1:14、1:13、1:12、1:11、1:10、1:9、1:8、1:7、1:6、1:5。
In the active ingredient combination of 1 and 2, component 1 may be present in the form of an enantiomer, a mixture of enantiomers or a racemate, and component 2 may be present as a glycosylated protein, in which case The degree and type of glucosylation of can vary.
The ratio of the two active ingredients 1 and 2 that can be used in the active ingredient combination of the present invention varies. Active ingredients 1 and 2 may be present in the form of solvates or hydrates. Depending on the choice of compounds 1 and 2, the mass ratio that can be used within the scope of the present invention will vary based on the molecular weight differences of the different compounds and their potency differences.
Basically, the pharmaceutical composition of the present invention may comprise compounds 1 and 2 in a mass ratio in the range of 1: 2000 to 1: 1, preferably in the range of 1: 1000 to 1: 2. In particularly preferred pharmaceutical compositions, a mass ratio of 1 and 2 comprising 1 ′ and 2 in a ratio of 1: 250 to 1: 3, more preferably 1: 100 to 1: 5 is particularly preferred. Although not limiting the scope of the present invention, for example, a preferred combination of 1 and 2 of the present invention may contain 1 ′ and PEGSUNERCEPT2 in the following mass ratio. 1: 200, 1: 100, 1:90, 1:85, 1:80, 1:75, 1:70, 1:65, 1:60, 1:55, 1:50, 1:49, 1: 48, 1:47, 1:46, 1:45, 1:44, 1:43, 1:42, 1:41, 1:40, 1:39, 1:38, 1:37, 1:36, 1:35, 1:34, 1:33, 1:32, 1:31, 1:30, 1:29, 1:28, 1:27, 1:26, 1:25, 1:24, 1: 23, 1:22, 1:21, 1:20, 1:19, 1:18, 1:17, 1:16, 1:15, 1:14, 1:13, 1:12, 1:11: 1:10, 1: 9, 1: 8, 1: 7, 1: 6, 1: 5.
１と２の組合せを含む本発明の医薬組成物は、通常、１回の投与ごとに１及び２を併せて１〜10000μg、好ましくは10〜5000μg、より好ましくは100〜5000μg、さらに好ましくは1000〜2000μgの投与量になるようにして投与する。例えば、本発明による１と２との組合せには、１回の投与での投与量の合計が約200μg、205μg、210μg、215μg、220μg、225μg、230μg、235μg、240μg、245μg、250μg、255μg、260μg、265μg、270μg、275μg、280μg、285μg、290μg、295μg、300μg、305μg、310μg、315μg、320μg、325μg、330μg、335μg、340μg、345μg、350μg、355μg、360μg、365μg、370μg、375μg、380μg、385μg、390μg、395μg、400μg、405μg、410μg、415μg、420μg、425μg、430μg、435μg、440μg、445μg、450μg、455μg、460μg、465μg、470μg、475μg、480μg、485μg、490μg、495μg、500μg、505μg、510μg、515μg、520μg、525μg、530μg、535μg、540μg、545μg、550μg、555μg、560μg、565μg、570μg、575μg、580μg、585μg、590μg、595μg、600μg、605μg、610μg、615μg、620μg、625μg、630μg、635μg、640μg、645μg、650μg、655μg、660μg、665μg、670μg、675μg、680μg、685μg、690μg、695μg、700μg、705μg、710μg、715μg、720μg、725μg、730μg、735μg、740μg、745μg、750μg、755μg、760μg、765μg、770μg、775μg、780μg、785μg、790μg、795μg、800μg、805μg、810μg、815μg、820μg、825μg、830μg、835μg、840μg、845μg、850μg、855μg、860μg、865μg、870μg、875μg、880μg、885μg、890μg、895μg、900μg、905μg、910μg、915μg、920μg、925μg、930μg、935μg、940μg、945μg、950μg、955μg、960μg、965μg、970μg、975μg、980μg、985μg、990μg、995μg、1000μg、1005μg、1010μg、1015μg、1020μg、1025μg、1030μg、1035μg、1040μg、1045μg、1050μg、1055μg、1060μg、1065μg、1070μg、1075μg、1080μg、1085μg、1090μg、1095μg、1100μg、1105μg、1110μg、1115μg、1120μg、1125μg、1130μg、1135μg、1140μg、1145μg、1150μg、1155μg、1160μg、1165μg、1170μg、1175μg、1180μg、1185μg、1190μg、1195μg、1200μg、1250μg、1300μg、1350μg、1400μg、1450μg、1500μg、1550μg、1600μg、1650μg、1700μg、1750μg、1800μg、1850μg、1900μg、1950μg、2000μg、2050μg、2100μg、2150μg、2200μg等となるような量の例えば１ａ’と２が含有される。上記記載の１回の投与あたりの推奨投与量は実際に記載されている数値に限定するとみなすべきではなく、一例として開示した投与量を意味する。およそ±2.5μgの範囲内で上記数値を上下するような投与量も、一例として記載の数値に含まれるのは勿論のことである。このような投与量範囲において、有効成分１ａ’及び２が前記記載の質量比で存在すればよい。 The pharmaceutical composition of the present invention comprising a combination of 1 and 2 is usually 1 to 10,000 μg, preferably 10 to 5000 μg, more preferably 100 to 5000 μg, and still more preferably 1000, in which 1 and 2 are combined for each administration. Administer at a dose of ˜2000 μg. For example, in the combination of 1 and 2 according to the present invention, the total dose in one administration is about 200 μg, 205 μg, 210 μg, 215 μg, 220 μg, 225 μg, 230 μg, 235 μg, 240 μg, 245 μg, 250 μg, 255 μg, 260μg, 265μg, 270μg, 275μg, 280μg, 285μg, 290μg, 295μg, 300μg, 305μg, 310μg, 315μg, 320μg, 325μg, 330μg, 335μg, 340μg, 345μg, 350μg, 355μg, 360μg, 365μg, 370μg, 375μg, 380μg 385μg, 390μg, 395μg, 400μg, 405μg, 410μg, 415μg, 420μg, 425μg, 430μg, 435μg, 440μg, 445μg, 450μg, 455μg, 460μg, 465μg, 470μg, 475μg, 480μg, 485μg, 490μg, 495μg, 500μg, 505μg 510μg, 515μg, 520μg, 525μg, 530μg, 535μg, 540μg, 545μg, 550μg, 555μg, 560μg, 565μg, 570μg, 575μg, 580μg, 585μg, 590μg, 595μg, 600μg, 605μg, 610μg, 615μg, 620μg, 625μg, 630μg 635μg, 640μg, 645μg, 650μg, 655μg, 660μg, 665μg, 670μg, 675μg, 680μg, 685μg, 690μg, 6 95μg, 700μg, 705μg, 710μg, 715μg, 720μg, 725μg, 730μg, 735μg, 740μg, 745μg, 750μg, 755μg, 760μg, 765μg, 770μg, 775μg, 780μg, 785μg, 790μg, 795μg, 800μg, 805μg, 810μg, 815μg 820 μg, 825 μg, 830 μg, 835 μg, 835 μg, 840 μg, 845 μg, 850 μg, 855 μg, 860 μg, 865 μg, 870 μg, 875 μg, 880 μg, 885 μg, 890 μg, 895 μg, 900 μg, 905 μg, 910 μg, 915 μg, 920 μg, 925 μg, 930 μg, 935 μg 945μg, 950μg, 955μg, 960μg, 965μg, 965μg, 970μg, 975μg, 980μg, 985μg, 990μg, 995μg, 1000μg, 1005μg, 1010μg, 1015μg, 1020μg, 1025μg, 1030μg, 1035μg, 1045μg, 1045μg, 1045μg, 1050μg, 1045μg, 1050μg 1070μg, 1075μg, 1080μg, 1085μg, 1090μg, 1095μg, 1100μg, 1105μg, 1110μg, 1115μg, 1120μg, 1125μg, 1130μg, 1135μg, 1140μg, 1145μg, 1150μg, 1160μg, 1165g, 1160μg, 1165g, 1160μg, 1165g 1195μg, 1200μg, 1250μg, 1300μg, 1350μg, 1400μg, 14 For example, 1a 'and 2 are contained in amounts such as 50, 1500, 1550, 1600, 1650, 1700, 1750, 1800, 1850, 1900, 1950, 2000, 2050, 2100, 2150, 2200, and so on. The recommended dosage per administration as described above should not be considered as limited to the numerical values actually described, but means the dosages disclosed as an example. It goes without saying that a dose that increases or decreases the above numerical value within a range of approximately ± 2.5 μg is also included in the numerical values described as an example. In such a dose range, the active ingredients 1a 'and 2 may be present in the mass ratio described above.
式１ａの化合物を含む組合せについて示した投与量の範囲は、１ａのかわりに式１ｂ、１ｃ、１ｄ又は１ｅの化合物を含有する本発明の組合せについても同様である。
本発明の範囲を限定するものではないが、例えば、本発明による１と２との組合せにおいて、１ａ’とPEGSUNERCEPT２とが、20μgの１ａ’と50μgの２、20μgの１ａ’と50μgの２、20μgの１ａ’と100μgの２、20μgの１ａ’と200μgの２、20μgの１ａ’と300μgの２、20μgの１ａ’と400μgの２、20μgの１ａ’と500μgの２、20μgの１ａ’と600μgの２、20μgの１ａ’と700μgの２、20μgの１ａ’と800μgの２、20μgの１ａ’と900μgの２、20μgの１ａ’と1000μgの２、20μgの１ａ’と1500μgの２、20μgの１ａ’と2000μgの２、40μgの１ａ’と50μgの２、40μgの１ａ’と100μgの２、40μgの１ａ’と200μgの２、40μgの１ａ’と300μgの２、40μgの１ａ’と400μgの２、40μgの１ａ’と500μgの２、40μgの１ａ’と600μgの２、40μgの１ａ’と700μgの２、40μgの１ａ’と800μgの２、40μgの１ａ’と900μgの２、40μgの１ａ’と1000μgの２、40μgの１ａ’と1500μgの２、40μgの１ａ’と2000μgの２、60μgの１ａ’と50μgの２、60μgの１ａ’と100μgの２、60μgの１ａ’と200μgの２、60μgの１ａ’と300μgの２、60μgの１ａ’と400μgの２、60μgの１ａ’と500μgの２、60μgの１ａ’と600μgの２、60μgの１ａ’と700μgの２、60μgの１ａ’と800μgの２、60μgの１ａ’と900μgの２、60μgの１ａ’と1000μgの２、60μgの１ａ’と1500μgの２、60μgの１ａ’と2000μgの２、100μgの１ａ’と50μgの２、100μgの１ａ’と100μgの２、100μgの１ａ’と200μgの２、100μgの１ａ’と300μgの２、100μgの１ａ’と400μgの２、100μgの１ａ’と500μgの２、100μgの１ａ’と600μgの２、100μgの１ａ’と700μgの２、100μgの１ａ’と800μgの２、100μgの１ａ’と900μgの２、100μgの１ａ’と1000μgの２、100μgの１ａ’と1500μgの２、100μgの１ａ’と2000μgの２、150μgの１ａ’と50μgの２、150μgの１ａ’と100μgの２、150μgの１ａ’と200μgの２、150μgの１ａ’と300μgの２、150μgの１ａ’と400μgの２、150μgの１ａ’と500μgの２、150μgの１ａ’と600μgの２、150μgの１ａ’と700μgの２、150μgの１ａ’と800μgの２、150μgの１ａ’と900μgの２、150μgの１ａ’と1000μgの２、150μgの１ａ’と1500μgの２、150μgの１ａ’と2000μgの２、200μgの１ａ’と50μgの２、200μgの１ａ’と100μgの２、200μgの１ａ’と200μgの２、200μgの１ａ’と300μgの２、200μgの１ａ’と400μgの２、200μgの１ａ’と500μgの２、200μgの１ａ’と600μgの２、200μgの１ａ’と700μgの２、200μgの１ａ’と800μgの２、200μgの１ａ’と900μgの２、200μgの１ａ’と1000μgの２、200μgの１ａ’と1500μgの２、200μgの１ａ’と2000μgの２で、１回の投与ごとに投与されるような量で含まれているとよい。
The dosage ranges indicated for combinations comprising compounds of formula 1a are similar for combinations of the invention containing compounds of formula 1b, 1c, 1d or 1e instead of 1a.
Without limiting the scope of the invention, for example, in the combination of 1 and 2 according to the invention, 1a ′ and PEGSUNERCEPT2 are 20 μg of 1a ′ and 50 μg of 2, 20 μg of 1a ′ and 50 μg of 2, 20 μg 1a ′ and 100 μg 2, 20 μg 1a ′ and 200 μg 2, 20 μg 1a ′ and 300 μg 2, 20 μg 1a ′ and 400 μg 2, 20 μg 1a ′ and 500 μg 2, and 20 μg 1a ′ 600 μg 2, 20 μg 1a ′ and 700 μg 2, 20 μg 1a ′ and 800 μg 2, 20 μg 1a ′ and 900 μg 2, 20 μg 1a ′ and 1000 μg 2, 20 μg 1a ′ and 1500 μg 2, 20 μg 1a ′ and 2000 μg 2, 40 μg 1a ′ and 50 μg 2, 40 μg 1a ′ and 100 μg 2, 40 μg 1a ′ and 200 μg 2, 40 μg 1a ′ and 300 μg 2, 40 μg 1a ′ and 400 μg 2, 40 μg 1a ′ and 500 μg 2, 40 μg 1a ′ and 600 μg 2, 40 μg 1a ′ and 700 μg 2, 40 μg 1a ′ and 800 μg 2, 40 μg 1a ′ and 900 μg 2, 40 μg 1a 'and 1000μg 2, 40μg 1a 'And 1500 µg 2, 40 µg 1a' and 2000 µg 2, 60 µg 1a 'and 50 µg 2, 60 µg 1a' and 100 µg 2, 60 µg 1a 'and 200 µg 2, 60 µg 1a' and 300 µg 2 60 μg 1a ′ and 400 μg 2, 60 μg 1a ′ and 500 μg 2, 60 μg 1a ′ and 600 μg 2, 60 μg 1a ′ and 700 μg 2, 60 μg 1a ′ and 800 μg 2, 60 μg 1a ′ And 900 μg 2, 60 μg 1a ′ and 1000 μg 2, 60 μg 1a ′ and 1500 μg 2, 60 μg 1a ′ and 2000 μg 2, 100 μg 1a ′ and 50 μg 2, 100 μg 1a ′ and 100 μg 2, 100 μg 1a ′ and 200 μg 2, 100 μg 1a ′ and 300 μg 2, 100 μg 1a ′ and 400 μg 2, 100 μg 1a ′ and 500 μg 2, 100 μg 1a ′ and 600 μg 2, and 100 μg 1a ′ 700 μg 2, 100 μg 1a ′ and 800 μg 2, 100 μg 1a ′ and 900 μg 2, 100 μg 1a ′ and 1000 μg 2, 100 μg 1a ′ and 1500 μg 2, 100 μg 1a ′ and 2000 μg 2, 150 μg 1a 'and 50μg 2, 150μg 1a' and 100μg 2,150 g 1a ′ and 200 μg 2, 150 μg 1a ′ and 300 μg 2, 150 μg 1a ′ and 400 μg 2, 150 μg 1a ′ and 500 μg 2, 150 μg 1a ′ and 600 μg 2, 150 μg 1a ′ 700 μg 2, 150 μg 1a ′ and 800 μg 2, 150 μg 1a ′ and 900 μg 2, 150 μg 1a ′ and 1000 μg 2, 150 μg 1a ′ and 1500 μg 2, 150 μg 1a ′ and 2000 μg 2, 200 μg 1a ′ and 50 μg 2, 200 μg 1a ′ and 100 μg 2, 200 μg 1a ′ and 200 μg 2, 200 μg 1a ′ and 300 μg 2, 200 μg 1a ′ and 400 μg 2, 200 μg 1a ′ and 500 μg 2, 200 μg 1a ′ and 600 μg 2, 200 μg 1a ′ and 700 μg 2, 200 μg 1a ′ and 800 μg 2, 200 μg 1a ′ and 900 μg 2, 200 μg 1a ′ and 1000 μg 2, 200 μg 1a ′ and 1500 μg of 2 and 200 μg of 1a ′ and 2000 μg of 2 may be contained in such an amount that each dose can be administered.
当該分野の当業者であれば、本発明による処方中の有効カチオン１ａ’の前記記載量から、選択したアニオン（例えば臭化物）の質量を考慮に入れて塩１ａの総量を計算することは容易である。
本発明の組合せに適した実施可能な投与量について記載した前述の例は、１回の投与における投与量を指すと解釈すべきである。しかしながら、これらの例によって、本発明の組合せを多数回投与する可能性がないと解釈すべきではない。医療上の必要性に応じて、患者は吸入による投与を多数回うけることができる。一例を挙げると、患者は治療日ごとに午前中２〜３回（例えば、粉末吸入器、ＭＤＩ等で２〜３回吸入）本発明の組合せを摂取することができる。前記の投与量の例は１回の投与（即ち、１回の吸入）ごとの投与量の例として単に理解すべきであり、本発明の組合せを多数回投与する場合は、前述の例の投与量をかけあわせることになる。本発明の組成物は、例えば１日１回、あるいは抗コリン作用剤の作用時間によっては１日２回又は２〜３日ごとに１回の投与も可能である。
さらに強調しておくべきことは、前記の投与量の例は計量した投与量の例としてのみ解釈すべきであるということである。言い換えれば、前記投与量の例は、実際に肺に到達する本発明の組合せの有効投与量と理解すべきではない。通常、投与された有効成分の計量投与量よりも肺へ送達される量が少ないことは、この分野の当業者には明らかである。
本発明による１及び２の有効成分組合せは、吸入による投与が好ましい。そのためには、成分１及び２は吸入に適した形態で利用できなければならない。吸入用調剤としては吸入可能粉末及び吸入可能な溶液が挙げられる。有効成分１及び２の組合せを含有する本発明の吸入粉末は、有効成分のみから構成されていてもよいし、あるいは、有効成分と生理的に許容される賦形剤との混合物で構成されていてもよい。また、本発明の範囲において、吸入可能な溶液とは、濃縮物又は噴霧器に入れて直ぐに使用できる無菌吸入液が挙げられる。本発明によるこの調剤は、有効成分１及び２の組合せを、１つの処方中に一緒に含有させるか、又は２つの別個の処方に含有させるかのいずれでもよい。本発明の範囲において使用できるこれらの調剤については、明細書の次のパートでより詳細に説明する。
A person skilled in the art can easily calculate the total amount of salt 1a from the stated amount of active cation 1a ′ in the formulation according to the invention, taking into account the mass of the selected anion (eg bromide). is there.
The foregoing examples describing possible doses suitable for the combination of the present invention should be construed as referring to doses in a single dose. However, these examples should not be interpreted as the possibility of administering the combination of the present invention multiple times. Depending on medical needs, patients can receive multiple inhalation doses. As an example, a patient can take a combination of the invention 2-3 times in the morning (eg, inhaled 2-3 times with a powder inhaler, MDI, etc.) every treatment day. The above dosage examples are merely to be understood as examples of dosages per single administration (ie, one inhalation), and if the combination of the present invention is administered multiple times, administration of the above examples Multiply the amount. The composition of the present invention can be administered, for example, once a day or twice a day or once every 2-3 days depending on the action time of an anticholinergic agent.
It should be further emphasized that the above dosage examples should only be interpreted as metered dosage examples. In other words, the examples of dosages are not to be understood as effective dosages of the combination of the invention that actually reach the lungs. It will be apparent to those skilled in the art that the amount delivered to the lung is usually less than the metered dose of active ingredient administered.
The active ingredient combinations 1 and 2 according to the invention are preferably administered by inhalation. To that end, ingredients 1 and 2 must be available in a form suitable for inhalation. Inhalable preparations include inhalable powders and inhalable solutions. The inhalable powder of the present invention containing a combination of active ingredients 1 and 2 may consist of only the active ingredient, or may consist of a mixture of the active ingredient and physiologically acceptable excipients. May be. Further, in the scope of the present invention, the inhalable solution includes a concentrate or a sterile inhalation solution that can be used immediately after being put in a nebulizer. This formulation according to the invention may contain the combination of active ingredients 1 and 2 either together in one formulation or in two separate formulations. These formulations that can be used within the scope of the present invention are described in more detail in the next part of the specification.
Ａ）本発明による有効成分１及び２の組合せを含む吸入粉末：
本発明による吸入粉末は、１及び２のみを含むか、又は１及び２を生理的に許容される適当な賦形剤と混合させて含むかのいずれでもよい。
有効成分１及び２が生理的に許容される賦形剤との混合物として存在する場合、以下の生理的に許容される賦形剤を使用して本発明による吸入粉末を調製することができる。単糖類（例えば、グルコース又はアラビノース）、二糖類（例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース、トレハロース）、オリゴ糖類及び多糖類（例えば、デキストラン）、多価アルコール類（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩類（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）あるいは、これら賦形剤相互の混合物。好ましくは、単糖類又は二糖類が使用され、ラクトース、トレハロース又はグルコースの使用が好ましく、限定はされないが、その水和物の形が特に好ましい。本発明の目的にとって、ラクトースが特に好ましい賦形剤であり、ラクトース一水和物が最も好ましい。
本発明による吸入粉末の範囲において、賦形剤の空気力学的質量中央径（mass mean aerodynamic diameter）は最大250μmまで、好ましくは10〜150μm、最も好ましくは15〜80μmの範囲である。上記の賦形剤に空気力学的質量中央径１〜９μmのより微細な賦形剤画分を添加することが適切と考えられる場合もあろう。より微細な賦形剤も、本願明細書中で前記に列挙した使用可能な賦形剤の群から選択される。
A) Inhalable powder comprising a combination of active ingredients 1 and 2 according to the invention:
The inhalable powders according to the invention may contain only 1 and 2 or 1 and 2 mixed with suitable physiologically acceptable excipients.
When active ingredients 1 and 2 are present as a mixture with physiologically acceptable excipients, the following physiologically acceptable excipients can be used to prepare inhalable powders according to the present invention. Monosaccharides (eg glucose or arabinose), disaccharides (eg lactose, saccharose, maltose, trehalose), oligosaccharides and polysaccharides (eg dextran), polyhydric alcohols (eg sorbitol, mannitol, xylitol), salts (For example, sodium chloride, calcium carbonate) or a mixture of these excipients. Preferably, monosaccharides or disaccharides are used, with the use of lactose, trehalose or glucose being preferred, and without limitation, the hydrate form is particularly preferred. For the purposes of the present invention, lactose is a particularly preferred excipient, with lactose monohydrate being most preferred.
In the range of inhalable powders according to the present invention, the mass mean aerodynamic diameter of the excipient is up to 250 μm, preferably 10 to 150 μm, most preferably 15 to 80 μm. It may be considered appropriate to add a finer excipient fraction with a median aerodynamic diameter of 1-9 μm to the excipient. Finer excipients are also selected from the group of usable excipients listed herein above.
最終的には、本発明の吸入粉末を調製するために、好ましくは空気力学的質量中央径0.5〜10μm、さらに好ましくは１〜５μmの有効成分１及び２を、賦形剤混合物に添加する。本発明の吸入粉末の製造方法及び成分の最終的な混合方法については、従来技術より公知である。製造方法には噴霧乾燥又は粉砕及び微粉化が含まれるが、これらに限定されるものではない。吸入に適した適切な粒径範囲を有する粒子を製造する最中にタンパク質成分が変性しないようにする方法が特に好ましい。本発明の吸入粉末は、１及び２の両方を含む単一の粉体混合物、あるいは、１又は２のみを含有する別個の吸入粉末の形態のどちらかに調製して投与することができる。
本発明の吸入粉末は、従来技術から公知の吸入器を用いて投与することができる。１及び２に加えて生理的に許容される賦形剤を含む本発明の吸入粉末は、例えば、ＵＳ4570630Ａに記載されているような計量チャンバーを用いた供給源から一回分の投与量を放出する吸入器によって、あるいは、ＤＥ3625685Ａに記載されているような他の手段によって投与することができる。好ましくは、１と２とに加えて生理的に許容される賦形剤を含む本発明の吸入粉末をカプセルに充填（所謂インハレット(inhalettes)形成)し、例えばＷＯ94/28958に記載されているような吸入器で使用する。
図１に、本発明の医薬組成物をインハレットにして使用するための特に好ましい吸入器を示す。
Finally, to prepare the inhalable powder of the present invention, active ingredients 1 and 2 with a median aerodynamic mass of preferably 0.5-10 μm, more preferably 1-5 μm, are added to the excipient mixture. The method for producing the inhalable powder of the present invention and the final mixing method of the components are known from the prior art. Manufacturing methods include, but are not limited to, spray drying or grinding and pulverization. Particularly preferred is a method in which the protein component is not denatured during the production of particles having a suitable particle size range suitable for inhalation. The inhalation powders of the present invention can be prepared and administered either in a single powder mixture containing both 1 and 2, or in the form of a separate inhalation powder containing only 1 or 2.
The inhalable powders according to the invention can be administered using inhalers known from the prior art. Inhalation powders according to the invention comprising physiologically acceptable excipients in addition to 1 and 2 release a single dose from a source using a metering chamber as described for example in US Pat. It can be administered by inhaler or by other means as described in DE 3625685A. Preferably, capsules are filled with inhalable powders according to the invention which contain physiologically acceptable excipients in addition to 1 and 2 (so-called inhalette formation), for example as described in WO 94/28958 Use with a suitable inhaler.
FIG. 1 shows a particularly preferred inhaler for using the pharmaceutical composition of the present invention in inhalette.
カプセルから粉砕した医薬組成物を吸入するためのこの吸入器（「ハンディヘラー」）は、２個の窓２を含むハウジング１と、空気導入口を有し、スクリーンハウジング４を介して固定されたスクリーン５を備えたデッキ３と、デッキ３に連結し、２本の尖ったピン７を備えバネ８に対して可動型の押しボタン９を有する吸入チャンバー６と、スピンドル１０を介してハウジング１、デッキ３及びカバー１１と連結し、跳ね上げ式で開閉可能なマウスピース１２と、カプセルチャンバー６を中心とした中央領域で、スクリーンハウジング４及びスクリーン５の下に位置する、直径１ｍｍ未満の３個の穴１３とによって特徴づけられる。
空気は主にヒンジ近傍のデッキ３とベース１の間から吸入器に流入する。この領域ではデッキの幅の方が狭いので、空気が流入するスリットが形成される。さらに、空気は逆流し、導入管からカプセルチャンバー６に入り込む。この空気の流れはさらにフィルター及びフィルターホルダを通ってマウスピースに流れる。一部の少量の空気がマウスピースとデッキとの間に入り、フィルターホルダとデッキの間を通って本流へと合流する。製造上の公差があるため、フィルターホルダとデッキ間の実際のスリット幅により上記の空気の流れは幾分不確定である。ツール類が新品か再生品であるかによって、吸入器の流動抵抗値は目標値から少々ずれることもある。このずれを修正するために、デッキには、カプセルチャンバー６を中心とした中央領域で、かつスクリーンハウジング４及びスクリーン５の下に位置するところに、直径１ｍｍ未満の３個の穴１３がある。これらの穴１３を通って空気はベースから空気流の主流へと流れこみ、吸入器の流動抵抗をわずかに下げる。平均流動抵抗が目標値と一致するようにツール内に適切なインサートを設けることによって穴１３の実際の直径を設定することができる。
前記の好ましい使用のために、本発明による吸入粉末をカプセル（吸入器）に充填する場合、各カプセルの吸入粉末の充填量は、１〜30mg、好ましくは３〜20mg、より好ましくは５〜10mgが推奨される。本発明によれば、前記１’及び２の１回の投与量を一緒又は別個のいずれかでカプセル内に収容する。
This inhaler (“Handy Heller”) for inhaling a pulverized pharmaceutical composition from a capsule has a housing 1 containing two windows 2 and an air inlet and is fixed via a screen housing 4. A deck 3 provided with a screen 5, a suction chamber 6 connected to the deck 3 and having two pointed pins 7 and a movable push button 9 with respect to a spring 8; a housing 1 via a spindle 10; A mouthpiece 12 that is connected to the deck 3 and the cover 11 and can be opened and closed in a flip-up manner, and three pieces having a diameter of less than 1 mm that are located below the screen housing 4 and the screen 5 in the central region centering on the capsule chamber 6. And is characterized by
Air flows into the inhaler mainly from between the deck 3 and the base 1 near the hinge. In this region, the width of the deck is narrower, so a slit into which air flows is formed. Further, the air flows backward and enters the capsule chamber 6 from the introduction pipe. This air flow then flows through the filter and filter holder to the mouthpiece. A small amount of air enters between the mouthpiece and the deck and merges into the main stream through the filter holder and the deck. Due to manufacturing tolerances, the air flow is somewhat uncertain due to the actual slit width between the filter holder and the deck. Depending on whether the tools are new or remanufactured, the flow resistance value of the inhaler may slightly deviate from the target value. In order to correct this deviation, the deck has three
For the above preferred use, when the capsule (inhaler) is filled with the inhalation powder according to the present invention, the filling amount of the inhalation powder in each capsule is 1 to 30 mg, preferably 3 to 20 mg, more preferably 5 to 10 mg. Is recommended. According to the present invention, the single doses of 1 ′ and 2 are contained in a capsule either together or separately.
Ｂ）本発明の有効成分１及び２の組合せを含む、吸入性溶液又は懸濁液：
別の好適な実施形態として、本発明の有効成分の組合せを吸入性溶液及び懸濁液の状態で用いる。使用する溶媒／懸濁化剤は水性又はアルコール性がよく、好ましくはエタノール性である。溶媒／懸濁化剤としては、水を単独で用いるか又は水とエタノールとの混合物がよい。水に対するエタノールの相対的割合は限定されない（混合物中のタンパク質成分の不可逆的変性を促進又は誘発しないようにするという必要条件以外は限定されない）が、その最大値は70容量％まで、より好ましくは60容量％まで、最も好ましくは30容量％までである。残りの容量は水で構成される。１及び２を別個又は一緒に含有する溶液又は懸濁液を、適当な酸でｐＨ２〜７、好ましくは２〜５に調整する。ｐＨ値は無機酸又は有機酸から選択される酸を用いて調整すればよい。好適な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び／又はリン酸が挙げられる。特に好適な有機酸の例としては、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び／又はプロピオン酸等が挙げられる。推奨される無機酸は塩酸及び硫酸である。また、有効成分の一方とともに酸付加塩をすでに形成している酸を使用することも可能である。有機酸の中では、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。所望であれば、上記の酸の混合物を用いることもでき、特に、酸性化特性に加えて、例えば香料、酸化防止剤又は錯化剤としての特性を有する酸、例えばクエン酸又はアスコルビン酸等の場合は、混合して用いるとよい。本発明によると、塩酸を用いてｐＨ値を調整することが特に好ましい。
B) Inhalable solutions or suspensions comprising a combination of active ingredients 1 and 2 according to the invention:
In another preferred embodiment, the active ingredient combination according to the invention is used in the form of inhalable solutions and suspensions. The solvent / suspending agent used is aqueous or alcoholic, preferably ethanolic. The solvent / suspending agent is preferably water alone or a mixture of water and ethanol. The relative ratio of ethanol to water is not limited (except for the requirement not to promote or induce irreversible denaturation of protein components in the mixture), but the maximum is up to 70% by volume, more preferably Up to 60% by volume, most preferably up to 30% by volume. The remaining volume is made up of water. Solutions or suspensions containing 1 and 2 separately or together are adjusted to pH 2-7, preferably 2-5, with a suitable acid. The pH value may be adjusted using an acid selected from inorganic acids or organic acids. Examples of suitable inorganic acids include hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid and / or phosphoric acid. Examples of particularly suitable organic acids include ascorbic acid, citric acid, malic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, acetic acid, formic acid and / or propionic acid. Recommended inorganic acids are hydrochloric acid and sulfuric acid. It is also possible to use acids that have already formed acid addition salts with one of the active ingredients. Of the organic acids, ascorbic acid, fumaric acid and citric acid are preferred. If desired, mixtures of the above acids can also be used, in particular in addition to the acidifying properties, for example acids having properties as perfumes, antioxidants or complexing agents, such as citric acid or ascorbic acid. In such a case, it is better to use a mixture. According to the invention, it is particularly preferred to adjust the pH value with hydrochloric acid.
本発明では、エデト酸（ＥＤＴＡ）又はその公知の塩の１つであるエデト酸ナトリウムを安定剤又は錯化剤として添加することは、本発明の処方においては不要である。実施形態によっては、この化合物を１種以上含んでもよい。推奨実施形態は、エデト酸ナトリウムを基準とした含有量が、100mg/100ml未満、好ましくは50mg/100ml未満、さらに好ましくは20mg/100ml未満である。一般に、エデト酸ナトリウムの含有量が０〜10mg/100mlの範囲となる吸入液が好ましい。
本発明の吸入液には、補助溶剤及び／又は他の賦形剤を添加することができる。好ましい補助溶剤は、ヒドロキシル基又は他の極性基を含むもので、例えばアルコール類、特にイソプロピルアルコール、グリコール類、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロールと、ポリオキシエチレンアルコール類とポリオキシエチレン脂肪酸エステル類である。本明細書における賦形剤及び添加剤という用語は、それ自体は活性物質ではないが、活性物質を含む調剤の定性的特性を改善するために薬理学的に好適な溶媒中で１種またはそれより多くの活性物質と共に処方できる、薬理的に許容される任意の物質を意味する。これらの物質は薬理的作用を持たないことが好ましいが、所望の療法との関連において容易に認識できるような薬理作用は持たないか、少なくとも望ましくない薬理作用を有していないことが好ましい。賦形剤及び添加剤としては、例えば、大豆レシチン、オレイン酸、ポリソルベートなどのソルビタンエステル類、ポリビニルピロリドンなどの界面活性剤、他の安定剤、錯化剤、最終的な薬剤処方物の品質保持期間を保証又は延長する酸化防止剤及び／又は防腐剤、香味付与剤、ビタミン類及び／又は当分野で公知の他の添加剤が挙げられる。また、添加剤には、例えば塩化ナトリウムなどの薬理学的に許容される塩も等張剤として含まれる。
好ましい賦形剤としては、例えば、ｐＨの調整に使用されていないことを前提としたアスコルビン酸、さらにはビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロール及び人体内で産生する同様なビタミン類及びプロビタミン類等の酸化防止剤が挙げられる。
In the present invention, it is not necessary in the formulation of the present invention to add edetic acid (EDTA) or one of its known salts, sodium edetate, as a stabilizer or complexing agent. Depending on the embodiment, one or more compounds may be included. A preferred embodiment has a content based on sodium edetate of less than 100 mg / 100 ml, preferably less than 50 mg / 100 ml, more preferably less than 20 mg / 100 ml. In general, an inhalation solution with a sodium edetate content in the range of 0 to 10 mg / 100 ml is preferred.
Co-solvents and / or other excipients can be added to the inhalation solutions of the present invention. Preferred cosolvents are those containing hydroxyl groups or other polar groups such as alcohols, in particular isopropyl alcohol, glycols, in particular propylene glycol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, glycol ether, glycerol, and polyoxyethylene alcohols. Polyoxyethylene fatty acid esters. The terms excipients and additives herein are not active substances per se, but one or more in a pharmacologically suitable solvent in order to improve the qualitative properties of a formulation containing the active substance. It means any pharmacologically acceptable substance that can be formulated with more active substances. These substances preferably have no pharmacological action, but preferably have no pharmacological action that can be easily recognized in the context of the desired therapy, or at least have no undesirable pharmacological action. Examples of excipients and additives include soy lecithin, oleic acid, sorbitan esters such as polysorbate, surfactants such as polyvinyl pyrrolidone, other stabilizers, complexing agents, and quality maintenance of the final pharmaceutical formulation. Antioxidants and / or preservatives, flavoring agents, vitamins and / or other additives known in the art that guarantee or extend the duration may be mentioned. The additives also include pharmacologically acceptable salts such as sodium chloride as isotonic agents.
Preferred excipients include, for example, ascorbic acid that is not used for pH adjustment, and vitamin A, vitamin E, tocopherol, and similar vitamins and provitamins produced in the human body. An antioxidant is mentioned.
防腐剤を使用して病原体による汚染から調剤を保護することができる。適当な防腐剤は当該分野において公知のものであり、特に当該分野において既知の濃度の、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸もしくは安息香酸ナトリウムなどの安息香酸塩である。上記防腐剤は、好ましくは50mg/100mlまで、より好ましくは５〜20mg/100mlの濃度で存在していることが好ましい。
好ましい調剤は、溶剤としての水及び有効成分１と２との組合せのほかに、塩化ベンザルコニウム及びエデト酸ナトリウムのみを含むものである。エデト酸ナトリウムを含有させない推奨実施形態もある。
本発明の吸入液は、特別に、治療投与量である少量の液体調剤を数秒間以内で霧状にして治療用吸入に適したエアロゾルを生成することができるタイプの吸入器を用いて投与される。本発明の範囲内において、100μL未満、好ましくは50μL未満、より好ましくは10〜30μLの量の有効成分溶液を、好ましくは１回のスプレー操作で霧状にすることができ、その結果、空気力学的質量中央径が20μm未満、好ましくは10μm未満のエアロゾルを生成させ、エアロゾルの吸入されうる部分が治療上の有効量に相当するように生成させることのできる吸入器が好ましい吸入器である。
吸入用液状医薬組成物の定量を放出するタイプの装置については、例えば国際特許出願ＷＯ91/14468及びＷＯ97/12687（特に図６ａ及び図６ｂ参照）に記載されている。これらに記載されているネブライザー（装置）は、「Respimat（登録商標）」という名称で知られている。
Preservatives can be used to protect the formulation from contamination by pathogens. Suitable preservatives are those known in the art, in particular cetylpyridinium chloride, benzalkonium chloride or benzoates such as benzoic acid or sodium benzoate at concentrations known in the art. The preservative is preferably present at a concentration of up to 50 mg / 100 ml, more preferably 5-20 mg / 100 ml.
Preferred formulations are those containing only benzalkonium chloride and sodium edetate, in addition to water as solvent and the combination of active ingredients 1 and 2. There are also recommended embodiments that do not contain sodium edetate.
The inhalation solution of the present invention is specially administered using an inhaler of the type that can produce a aerosol suitable for therapeutic inhalation by atomizing a small amount of liquid preparation, which is a therapeutic dose, within a few seconds. The Within the scope of the present invention, an active ingredient solution in an amount of less than 100 μL, preferably less than 50 μL, more preferably 10-30 μL can be atomized, preferably in a single spray operation, resulting in aerodynamics A preferred inhaler is an inhaler capable of producing an aerosol with a median mass of less than 20 μm, preferably less than 10 μm, such that the inhalable portion of the aerosol represents a therapeutically effective amount.
Devices of the type that release a metered amount of a liquid pharmaceutical composition for inhalation are described, for example, in international patent applications WO 91/14468 and WO 97/12687 (see in particular FIGS. 6a and 6b). The nebulizers (devices) described therein are known under the name “Respimat®”.
このネブライザー（「Respimat（登録商標）」）を効果的に利用して、有効成分１及び２の組合せを含む本発明の吸入エアロゾルを生成することができる。この装置の形状は円筒形で、長さ９〜15cm及び幅２〜４cmそこそこの取扱い易いサイズであるために、患者は常に携行することができる。このネブライザーは、高圧を利用して小さなノズルから所定量の医薬処方物を噴霧して、吸入エアロゾルを生成するものである。
好ましい噴霧器は、上部ハウジング部と、ポンプハウジングと、ノズルと、ロック機構と、バネハウジングと、バネと、貯蔵容器から実質的になり、
− 上部ハウジング部内に固定され、その一端にはノズル又はノズル装置を備えたノズル本体を含むポンプハウジング、
− バルブ本体を備えた中空プランジャー、
− 中空プランジャーが中に固定され、上部ハウジング部に配置された動力取り出しフランジ、
− 上部ハウジング部に位置するロック機構、
− 内部にバネを収容し、回転軸受けによって上部ハウジング部に回動可能に取り付けられているバネハウジング、
− バネハウジング上に軸方向に取り付けられている下部ハウジング部、によって特徴づけられる。
バルブ本体を備えた中空プランジャーは、ＷＯ97/12687に開示の装置に対応する。中空プランジャーは、ポンプハウジングのシリンダ内に一部が突き出ており、シリンダ内で軸方向に移動可能である。特に図１乃至図４、とりわけ図３、及びそれに関連する説明部分に記載されている。バネが作動した瞬間に、バルブ本体を備えた中空プランジャーは、その高圧末端において、流体、即ち計量した有効成分溶液に対して５〜60Mpa（約50〜600bar）、好ましくは10〜60Mpa（約100〜600bar）の圧力を及ぼす。１回のスプレーによる量は、好ましくは10〜50μL、特に好ましくは10〜20μLで、最も好ましくは15μLである。
This nebulizer (“Respimat®”) can be effectively utilized to produce an inhalation aerosol of the present invention that includes a combination of active ingredients 1 and 2. The device has a cylindrical shape and is 9 to 15 cm long and 2 to 4 cm wide and easy to handle, so the patient can always carry it. This nebulizer sprays a predetermined amount of a pharmaceutical formulation from a small nozzle using high pressure to generate an inhalation aerosol.
A preferred sprayer consists essentially of an upper housing part, a pump housing, a nozzle, a locking mechanism, a spring housing, a spring, and a storage container,
-A pump housing fixed in the upper housing part, including a nozzle body with a nozzle or nozzle device at one end thereof,
-A hollow plunger with a valve body,
A power take-off flange with a hollow plunger fixed inside and arranged in the upper housing part,
-A locking mechanism located in the upper housing part,
-A spring housing which houses a spring inside and is pivotally attached to the upper housing part by means of a rotary bearing;
-Characterized by a lower housing part mounted axially on the spring housing.
A hollow plunger with a valve body corresponds to the device disclosed in WO 97/12687. The hollow plunger partially protrudes into the cylinder of the pump housing and can move in the axial direction within the cylinder. It is described in particular in FIGS. 1 to 4, in particular in FIG. 3 and the associated description. At the moment when the spring is actuated, the hollow plunger with the valve body is at its high pressure end 5 to 60 MPa (about 50 to 600 bar), preferably 10 to 60 MPa (about 50 to 600 bar) for the fluid, ie the metered active ingredient solution. Exert a pressure of 100-600 bar). The amount by one spray is preferably 10 to 50 μL, particularly preferably 10 to 20 μL, and most preferably 15 μL.
バルブ本体は、好ましくは、バルブ本体に面した中空プランジャーの端部に取り付けられる。
ノズル本体内のノズルは微細構造を有することが好ましく、即ち、マイクロテクノロジーによって作製されたものであることが好ましい。微細構造を有するノズル本体については、例えばＷＯ94/07607に開示されており、この明細書の内容、特に図１及びその関連説明の内容を本願明細書に引用する。
ノズル本体は、例えば、強固に結合した２枚のガラス及び／又はシリコンシートからなり、２枚のうちの少なくとも１枚には、１本以上の微細構造により作製された溝があり、この溝によってノズル入口端部とノズル出口端部はつながっている。ノズル出口端部には、深さ２〜10μmで幅５〜15μm、好ましくは深さが4.5〜6.5μmで、長さが７〜９μmの少なくとも１個の円形又は非円形開口部がある。
ノズル開口部が複数個、好ましくは２個ある場合、ノズル本体内におけるノズルのスプレー方向は互いに平行に延びてもよいし、あるいはノズル開口方向に互いに対して傾斜させることも可能である。出口端部に少なくとも２つのノズル開口部を有するノズル本体において、スプレー方向は、互いに対して20〜160度、好ましくは60〜150度、最も好ましくは80〜100度の角度がよい。ノズル開口部同士は、好ましくは10〜200μm、より好ましくは10〜100μm、最も好ましくは30〜70μmの間隔をおいて配置される。50μmの間隔が最も好ましい。したがって、スプレー方向はノズル開口部近傍でぶつかることになる。
The valve body is preferably attached to the end of the hollow plunger facing the valve body.
The nozzles in the nozzle body preferably have a fine structure, i.e. are produced by microtechnology. A nozzle body having a fine structure is disclosed in, for example, WO 94/07607, and the contents of this specification, in particular, the contents of FIG. 1 and related descriptions are cited in this specification.
The nozzle body is composed of, for example, two strongly bonded glass and / or silicon sheets, and at least one of the two sheets has a groove made of one or more fine structures. The nozzle inlet end and the nozzle outlet end are connected. The nozzle exit end has at least one circular or non-circular opening having a depth of 2 to 10 μm and a width of 5 to 15 μm, preferably a depth of 4.5 to 6.5 μm and a length of 7 to 9 μm.
When there are a plurality of nozzle openings, preferably two, the spray directions of the nozzles in the nozzle body may extend parallel to each other, or may be inclined with respect to each other in the nozzle opening direction. In a nozzle body having at least two nozzle openings at the outlet end, the spray direction may be at an angle of 20-160 degrees, preferably 60-150 degrees, most preferably 80-100 degrees relative to each other. The nozzle openings are preferably arranged at an interval of 10 to 200 μm, more preferably 10 to 100 μm, and most preferably 30 to 70 μm. A spacing of 50 μm is most preferred. Therefore, the spray direction collides near the nozzle opening.
液状医薬調剤は、600barまでの導入圧力、好ましくは200〜300barの導入圧力でノズル本体に突き当たり、ノズル開口部を通って霧化され吸入エアロゾル状態になる。エアロゾルの好ましい粒径または液滴の径は20μmまで、好ましくは３〜10μmである。
ロック機構は、力学的エネルギーを保存するためのバネ、好ましくは円筒状の圧縮コイルバネを有する。このバネは作動部材としての動力取出しフランジに作用するが、フランジの移動はロック部材の位置によって決まる。この動力取出しフランジの移動は、上部および下部の止め（stop）によって正確に定められている。上部ハウジング部が下部ハウジング部内のバネハウジングと反対に回転する際に発生する外部トルクによって、動力増速機、例えば螺旋状スラストギアを介してバネを偏向することが好ましい。この場合、上部ハウジング部及び動力取出しフランジは、単一又は多数のＶ字型ギアを有する。
噛合するロック面を有するロック部材は、動力取出しフランジの回りにリング状に配置されている。ロック部材は、例えば、本質的に径方向に弾性変形するプラスチックまたは金属製リングからなる。このリングは、噴霧器の軸に対して直角をなす面に配置される。バネの偏向により、ロック部材のロック表面は動力取出しフランジの通路内に移動し、バネが緩まないようにする。ロック部材はボタンによって作動する。この作動ボタンはロック部材に接続又は連結している。ロック機構を作動させるには、作動ボタンをリング状平面に水平に動かし、好ましくは噴霧器内に移動させる。これによって変形性リングはリング状平面方向に変形する。ロック機構の構成に関する詳細は、ＷＯ97/20590に記載されている。
The liquid pharmaceutical preparation hits the nozzle body with an introduction pressure of up to 600 bar, preferably 200-300 bar, and is atomized through the nozzle opening into an inhaled aerosol state. The preferred particle size of the aerosol or droplet size is up to 20 μm, preferably 3 to 10 μm.
The locking mechanism has a spring, preferably a cylindrical compression coil spring, for storing mechanical energy. This spring acts on the power take-out flange as the operating member, and the movement of the flange is determined by the position of the lock member. This movement of the power take-off flange is precisely defined by upper and lower stops. The spring is preferably deflected via a power booster, for example, a helical thrust gear, by an external torque generated when the upper housing part rotates in the opposite direction to the spring housing in the lower housing part. In this case, the upper housing part and the power take-off flange have a single or multiple V-shaped gears.
A locking member having a meshing locking surface is arranged in a ring around the power take-off flange. The locking member is made of, for example, a plastic or metal ring that elastically deforms in the radial direction. This ring is arranged in a plane perpendicular to the atomizer axis. Due to the deflection of the spring, the locking surface of the locking member moves into the passage of the power take-off flange, preventing the spring from loosening. The locking member is actuated by a button. This actuating button is connected or coupled to the locking member. To activate the locking mechanism, the activation button is moved horizontally in the ring plane and preferably moved into the nebulizer. Thereby, the deformable ring is deformed in the ring-shaped plane direction. Details regarding the configuration of the locking mechanism are described in WO 97/20590.
バネハウジングの上から下部ハウジング部は軸方向にはめこまれ、マウント（mounting）、スピンドルの駆動装置及び流体用貯蔵容器を収容する。
噴霧器を作動させると、上部ハウジング部は下部ハウジング部に対して相対的に回転し、下部ハウジング部はバネハウジングを一緒に回転させる。結果として、バネは螺旋状スラストギアによって圧縮、偏向され、ロック機構が自動的に嵌合する。回転角は360度分の整数度、例えば180度が好ましい。バネが偏向されると同時に、上部ハウジング部における動力取出し部が所定の距離だけ移動し、中空プランジャーがポンプハウジング内のシリンダ内部に引き戻され、その結果として、流体の一部が貯蔵容器から吸い出され、ノズル前方の高圧チャンバーに送りこまれる。
所望であれば、噴霧用の流体を収容する多数の交換可能な貯蔵容器を順番に噴霧器に押し込み、連続的に使用することもできる。貯蔵容器には、本発明による水性エアロゾル調剤が収容される。
噴霧工程は、作動ボタンを軽く押すことにより開始される。この結果、ロック機構により動力取出し部材用の通路が開かれる。偏向したバネによって、ポンプハウジングのシリンダ内にプランジャーが押し込まれる。流体が霧状になって噴霧器のノズルから放出される。
構造についての更なる詳細については、ＰＣＴ出願ＷＯ97/12683及びＷＯ97/20590に開示されており、これらを本願明細書に引用する。
From above the spring housing, the lower housing part is fitted axially and houses the mounting, spindle drive and fluid reservoir.
When the atomizer is activated, the upper housing part rotates relative to the lower housing part, and the lower housing part rotates the spring housing together. As a result, the spring is compressed and deflected by the helical thrust gear and the locking mechanism is automatically fitted. The rotation angle is preferably an integer degree of 360 degrees, for example, 180 degrees. At the same time as the spring is deflected, the power take-off in the upper housing part moves a predetermined distance and the hollow plunger is pulled back into the cylinder in the pump housing, so that part of the fluid is sucked from the storage container. And delivered to the high pressure chamber in front of the nozzle.
If desired, a number of replaceable storage containers containing the atomizing fluid can be pushed sequentially into the atomizer and used continuously. The storage container contains the aqueous aerosol preparation according to the invention.
The spraying process is started by lightly pressing the activation button. As a result, the passage for the power take-out member is opened by the lock mechanism. The deflected spring pushes the plunger into the cylinder of the pump housing. The fluid is atomized and discharged from the nozzle of the nebulizer.
Further details on the structure are disclosed in PCT applications WO 97/12683 and WO 97/20590, which are hereby incorporated by reference.
噴霧器（ネブライザー）の構成部品は、その目的に適した材料で作られる。噴霧器のハウジング、さらには操作上許されるならば他の部品も同様に、例えば射出成型によって好ましくはプラスチックで作製される。医療目的から生理学的に安全な材料を用いる。
ＷＯ97/12687の図６ａ／図６ｂは、本発明による水性エアロゾル調剤の吸入に有利に使用できるネブライザー（「Respimat（登録商標）」）を示す。
ＷＯ97/12687の図６ａは、バネが偏向した状態の噴霧器全体の長手方向断面図であり、一方、図６ｂは、バネが緩んだ状態の噴霧器全体の長手方向断面図である。
上部ハウジング部（５１）はポンプハウジング（５２）を収容し、その端部には噴霧器ノズル用のホルダ（５３）が取付けられている。ホルダにはノズル本体（５４）及びフィルタ（５５）がある。ロック機構の動力取出しフランジ（５６）内に固定された中空プランジャー（５７）は、ポンプハウジングのシリンダ内にその一部が突き出している。中空プランジャーは、その端部においてバルブ本体（５８）を担持する。中空プランジャーは、封止手段（５９）によって封止される。上部ハウジング部内には止め（６０）があり、バネが緩んでいる状態の時には動力取出しフランジが止めに突き合わさる。動力取出しフランジ上には止め（６１）があり、バネが偏向すると動力取出しフランジがこの止めに突き合わさる。バネの偏向後、ロック部材（６２）は、上部ハウジング部内の止め（６１）と支持体（６３）との間を移動する。作動ボタン（６４）がロック部材に連結している。上部ハウジング部は、マウスピース（６５）で終端しており、またその上に配置できる保護カバー（６６）によって封止される。
The nebulizer components are made of materials suitable for that purpose. The nebulizer housing, as well as other parts, if permitted for operation, are likewise made, preferably of plastic, for example by injection moulding. Use physiologically safe materials for medical purposes.
Fig. 6a / b of WO 97/12687 shows a nebulizer ("Respimat®") that can be used advantageously for inhalation of an aqueous aerosol formulation according to the invention.
FIG. 6a of WO 97/12687 is a longitudinal section of the entire sprayer with the spring deflected, while FIG. 6b is a longitudinal section of the entire sprayer with the spring relaxed.
The upper housing part (51) accommodates the pump housing (52), and a holder (53) for the sprayer nozzle is attached to the end part. The holder has a nozzle body (54) and a filter (55). A hollow plunger (57) fixed in the power take-out flange (56) of the locking mechanism partially protrudes into the cylinder of the pump housing. The hollow plunger carries the valve body (58) at its end. The hollow plunger is sealed by sealing means (59). There is a stop (60) in the upper housing part, and when the spring is loose, the power take-off flange abuts the stop. There is a stop (61) on the power take-off flange, and when the spring is deflected, the power take-off flange abuts against this stop. After the spring deflection, the locking member (62) moves between the stop (61) in the upper housing part and the support (63). An activation button (64) is connected to the locking member. The upper housing part terminates with a mouthpiece (65) and is sealed by a protective cover (66) that can be placed thereon.
圧縮バネ（６８）を備えたバネハウジング（６７）は、カチッとはまる爪（６９）及び回転軸受けによって上部ハウジング部に回動自在に取付けられている。下部ハウジング部（７０）はバネハウジングの上からかぶせられている。バネハウジング内部には、噴霧する流体（７２）用の交換可能な貯蔵容器（７１）がある。貯蔵容器はストッパー（７３）により封止され、ストッパーを介して中空プランジャーは貯蔵容器内に突き出し、かつその端部が流体中に浸漬される（有効成分溶液の供給）。
機械的カウンタ用のスピンドル（７４）は、バネハウジングのカバー内に取付けられている。上部ハウジング部に面したスピンドルの端部には、駆動ピニオン（７５）がある。スライダ（７６）がスピンドル上に配置されている。
上記ネブライザーは、本発明のエアロゾル調剤を噴霧するのに好適で、吸入に適したエアロゾルを生成する。
本発明の処方物を上記方法（「Respimat（登録商標）」）を用いて噴霧する場合、吸入器の全操作（スプレー作動）の少なくとも97％、好ましくは少なくとも98％の達成状態で、放出される量が、25％以下、好ましくは20％以下の許容差を含んだ規定量に相当するとよい。好ましくは１回ごとのスプレー動作で、５〜30mg、最も好ましくは５〜20mgの処方物が規定量として放出されることが好ましい。
A spring housing (67) provided with a compression spring (68) is rotatably attached to the upper housing portion by a click (69) that fits into a click and a rotary bearing. The lower housing part (70) is placed over the spring housing. Within the spring housing is a replaceable storage container (71) for the fluid (72) to be sprayed. The storage container is sealed with a stopper (73), the hollow plunger protrudes into the storage container through the stopper, and the end thereof is immersed in the fluid (supply of the active ingredient solution).
A mechanical counter spindle (74) is mounted in the cover of the spring housing. At the end of the spindle facing the upper housing part is a drive pinion (75). A slider (76) is disposed on the spindle.
The nebulizer is suitable for spraying the aerosol formulation of the present invention and produces an aerosol suitable for inhalation.
When the formulation of the present invention is nebulized using the method described above (“Respimat®”), it is released with an achievement of at least 97%, preferably at least 98% of the total operation of the inhaler (spray activation). The amount may correspond to a specified amount including a tolerance of 25% or less, preferably 20% or less. It is preferred that 5-30 mg, most preferably 5-20 mg of the formulation is released as a defined amount, preferably in a single spray operation.
本発明の処方物は、上記以外の吸入器、例えば、ジェット流吸入器等によって噴霧することができる。
従って、更なる本発明の態様は、上記のような吸入溶液又は懸濁液状態の医薬組成物の投与に適した装置、好ましくは「Respimat（登録商標）」と組み合わせた、吸入溶液又は懸濁液状態の医薬組成物に関する。好ましくは、「Respimat（登録商標）」という名称で公知の装置と組み合わせた、本発明による有効成分１及び２の組合せを特徴とする吸入溶液又は懸濁液に関する。さらに、本発明は、本願明細書で前述したような本発明の吸入溶液又は懸濁液を収容することを特徴とする、前記吸入用装置、好ましくは「Respimat（登録商標）」に関するものである。
本発明による吸入溶液又は懸濁液は、濃縮物又は直ぐに使用できる無菌吸入溶液もしくは懸濁液、ならびに「Respimat（登録商標）」用に設計された上記溶液及び懸濁液の状態とすることができる。
濃縮物の場合、例えば等張性の生理食塩水を添加することによって直ぐに使用可能な処方物を作成できる。直ぐに使用できる無菌処方物は、ベンチュリの原理又は他の原理によって超音波又は圧縮空気を用いて吸入性エアロゾルを生成するエネルギー駆動型の固定式又は持運び可能なネブライザーを使用して投与することができる。
従って、本発明の別の態様は、濃縮物又は直ぐに使用可能な無菌処方物の形態をとる、前述のような吸入溶液又は懸濁液状態の医薬組成物に関するもので、これらの溶液の投与に適した装置、即ち、ベンチュリの原理または他の方法によって超音波又は圧縮空気を用いて吸入性エアロゾルを生成する、エネルギー駆動式の自立型又は持運び可能なネブライザーであることを特徴とする装置と組み合わせた医薬組成物に関する。
以下の実施例は本発明をより詳細に一例を挙げて説明することを意図するもので、本発明の範囲を以下の実施形態に限定するものではない。
The formulations of the present invention can be nebulized by inhalers other than those described above, such as jet inhalers.
Accordingly, a further aspect of the invention is an inhalation solution or suspension in combination with a device suitable for administration of a pharmaceutical composition in inhalation solution or suspension as described above, preferably “Respimat®”. The present invention relates to a liquid pharmaceutical composition. Preferably, it relates to an inhalation solution or suspension characterized by a combination of active ingredients 1 and 2 according to the invention in combination with a device known under the name “Respimat®”. Furthermore, the present invention relates to an inhalation device, preferably “Respimat®”, characterized in that it contains an inhalation solution or suspension according to the present invention as hereinbefore described. .
Inhalation solutions or suspensions according to the present invention may be in the form of concentrates or ready-to-use sterile inhalation solutions or suspensions, as well as the above solutions and suspensions designed for “Respimat®”. it can.
In the case of a concentrate, a ready-to-use formulation can be made, for example, by adding isotonic saline. Ready-to-use sterile formulations can be administered using energy-driven fixed or portable nebulizers that generate inhalable aerosols using ultrasound or compressed air according to the Venturi principle or other principles. it can.
Accordingly, another aspect of the present invention relates to a pharmaceutical composition in the form of an inhalation solution or suspension as described above, in the form of a concentrate or a ready-to-use sterile formulation, for the administration of these solutions. A suitable device, i.e. an energy-driven, self-supporting or portable nebulizer that generates inhalable aerosols using ultrasound or compressed air according to the Venturi principle or otherwise It relates to a combined pharmaceutical composition.
The following examples are intended to illustrate the invention in more detail by way of example, and are not intended to limit the scope of the invention to the following embodiments.
処方例
Ａ）吸入粉末
１）
２）
３）
４）
５）
６）
７）
８）
９）
１０）
１１）
１２）
12)
１３）
Claims (20)
Ａは、下記から選択される二重結合基を示し、
Ｒ1及びＲ2は同一でも異なっていてもよく、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルから選択される基を示し、ヒドロキシル又はフッ素で置換されていてもよいが、好ましくは未置換のメチルを示し、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は同一でも異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、ヒドロキシル、フッ素、塩素、臭素、ＣＮ、ＣＦ3又はＮＯ2を示し、
Ｒ7は、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、−ＣＨ2−Ｆ、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｆ、−Ｏ−ＣＨ2−Ｆ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｆ、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ、ＣＦ3、−ＣＨ2−ＯＭｅ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＭｅ、−ＣＨ2−ＯＥｔ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＥｔ、−Ｏ−ＣＯＭｅ、−Ｏ−ＣＯＥｔ、−Ｏ−ＣＯＣＦ3、−Ｏ−ＣＯＣＦ3、フッ素、塩素又は臭素を示す。）であることを特徴とする、請求項１記載の医薬組成物。 Compound in which the active substance 1 is represented by the formula 1a:
A represents a double bond group selected from the following:
R 1 and R 2 may be the same or different and each represents a group selected from methyl, ethyl, n-propyl and isopropyl, which may be substituted with hydroxyl or fluorine, but preferably unsubstituted methyl Show
R 3 , R 4 , R 5 and R 6 may be the same or different and each represents hydrogen, methyl, ethyl, methyloxy, ethyloxy, hydroxyl, fluorine, chlorine, bromine, CN, CF 3 or NO 2 ;
R 7 is hydrogen, methyl, ethyl, methyloxy, ethyloxy, —CH 2 —F, —CH 2 —CH 2 —F, —O—CH 2 —F, —O—CH 2 —CH 2 —F, — CH 2 -OH, -CH 2 -CH 2 -OH, CF 3, -CH 2 -OMe, -CH 2 -CH 2 -OMe, -CH 2 -OEt, -CH 2 -CH 2 -OEt, -O- COME, -O-COEt, -O-COCF 3 , -O-COCF 3 , fluorine, chlorine or bromine are shown. The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は同一でも異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、ヒドロキシル、フッ素、塩素、臭素、ＣＮ、ＣＦ3又はＮＯ2を示すが、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12基のうち、少なくとも１つは水素ではない。）であることを特徴とする、請求項１記載の医薬組成物。 Compound in which the active substance 1 is represented by the formula 1b:
R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 and R 12 may be the same or different and are hydrogen, methyl, ethyl, methyloxy, ethyloxy, hydroxyl, fluorine, chlorine, bromine, CN, CF 3 or NO 2 , but at least one of the R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 and R 12 groups is not hydrogen. The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein
Ｒ15は、水素、ヒドロキシル、メチル、エチル、−ＣＦ3、ＣＨＦ2又はフッ素を示し、
Ｒ1'及びＲ2'は同一でも異なっていてもよく、（Ｃ1−Ｃ5）アルキルを示し、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、ヒドロキシル又はハロゲンで置換されていてもよく、あるいは、Ｒ1'及びＲ2'は一緒になって−（Ｃ3−Ｃ5）アルキレンブリッジを示し、
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ13'及びＲ14'は同一でも異なっていてもよく、水素、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ヒドロキシル、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2又はハロゲンを示す。）であることを特徴とする、請求項１記載の医薬組成物。 Compound in which the active substance 1 is represented by the formula 1c:
R 15 represents hydrogen, hydroxyl, methyl, ethyl, —CF 3 , CHF 2 or fluorine,
R 1 ′ and R 2 ′ may be the same or different and represent (C 1 -C 5 ) alkyl and may be substituted with (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, hydroxyl or halogen, or R 1 ′ and R 2 ′ together represent a — (C 3 -C 5 ) alkylene bridge;
R 13 , R 14 , R 13 ′ and R 14 ′ may be the same or different, and are hydrogen, — (C 1 -C 4 ) alkyl, — (C 1 -C 4 ) alkyloxy, hydroxyl, —CF 3. shows -CHF 2, CN, NO 2 or halogen. The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein
Ｄ及びＢは同一でも異なっていてもよいが、好ましくは同一であるとよく、−Ｏ、−Ｓ、−ＮＨ、−ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ又は−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−を示し、
Ｒ16は、水素、ヒドロキシル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−ＯＨ、−ＣＦ3、ＣＨＦ2、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、−Ｏ−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−Ｏ−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、−Ｏ−ＣＯＣＦ3又はハロゲンを示し、
Ｒ1''及びＲ2''は同一でも異なっていてもよく、−（Ｃ1−Ｃ5）アルキルを示し、−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、ヒドロキシル又はハロゲンで置換されていてもよく、あるいは、Ｒ1''及びＲ2''は一緒になって−（Ｃ3−Ｃ5）アルキレンブリッジを示し、
Ｒ17、Ｒ18、Ｒ17'及びＲ18'は同一でも異なっていてもよく、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ヒドロキシル、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2又はハロゲンを示し、
Ｒx及びＲx'は同一でも異なっていてもよく、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ヒドロキシル、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2又はハロゲンを示し、あるいはＲx及びＲx'は一緒になって単結合又は−Ｏ、−Ｓ、−ＮＨ、−ＣＨ2、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−及び−Ｃ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）2からなるブリッジから選択される橋架け基を示す。）であることを特徴とする、請求項１記載の医薬組成物。 Compound in which the active substance 1 is represented by the formula 1d:
D and B may be the same or different, but are preferably the same, and may be the same, —O, —S, —NH, —CH 2 , —CH═CH or —N (C 1 -C 4 alkyl) — Indicate
R 16 is hydrogen, hydroxyl, — (C 1 -C 4 ) alkyl, — (C 1 -C 4 ) alkyloxy, — (C 1 -C 4 ) alkylene-halogen, —O— (C 1 -C 4). ) alkylene - halogen, - (C 1 -C 4) alkylene--OH, -CF 3, CHF 2, - (C 1 -C 4) alkylene - (C 1 -C 4) alkyloxy, -O-CO (C 1 -C 4) alkyl, -O-CO (C 1 -C 4) alkylene - halogen, - (C 1 -C 4) alkylene - (C 3 -C 6) cycloalkyl, -O-COCF 3 or halogen Show
R 1 ″ and R 2 ″ may be the same or different and represent — (C 1 -C 5 ) alkyl, which may be substituted with — (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, hydroxyl or halogen. Or alternatively, R 1 ″ and R 2 ″ together represent a — (C 3 -C 5 ) alkylene bridge;
R 17 , R 18 , R 17 ′ and R 18 ′ may be the same or different and are hydrogen, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkyloxy, hydroxyl, —CF 3 , — Represents CHF 2 , CN, NO 2 or halogen;
R x and R x ′ may be the same or different and are hydrogen, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkyloxy, hydroxyl, —CF 3 , —CHF 2 , CN, NO 2. Or R x and R x ′ together represent a single bond or —O, —S, —NH, —CH 2 , —CH 2 —CH 2 —, —N (C 1 -C 4 alkyl) ), —CH (C 1 -C 4 alkyl)-and —C (C 1 -C 4 alkyl) 2 represents a bridging group selected from bridges. The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein
Ａ’は、下記から選択される二重結合基を示し、
Ｒ1'''及びＲ2'''は同一でも異なっていてもよく、（Ｃ1−Ｃ5）アルキルを示し、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、ヒドロキシル又はハロゲンで置換されていてもよく、あるいは、Ｒ1'''及びＲ2'''は一緒になって−（Ｃ3−Ｃ5）アルキレンブリッジを示し、
Ｒ20、Ｒ21、Ｒ20'及びＲ21'は同一でも異なっていてもよく、水素、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシ、ヒドロキシル、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2又はハロゲンを示す。）であることを特徴とする、請求項１記載の医薬組成物。 Compound in which the active substance 1 is represented by the formula 1e:
A ′ represents a double bond group selected from the following:
R 1 ′ ″ and R 2 ″ ′ may be the same or different and represent (C 1 -C 5 ) alkyl and may be substituted with (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, hydroxyl or halogen. Or alternatively, R 1 ′ ″ and R 2 ′ ″ together represent a — (C 3 -C 5 ) alkylene bridge;
R 20 , R 21 , R 20 ′ and R 21 ′ may be the same or different, and are hydrogen, — (C 1 -C 4 ) alkyl, — (C 1 -C 4 ) alkyloxy, hydroxyl, —CF 3. shows -CHF 2, CN, NO 2 or halogen. The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein
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