JP2007521069A - Heat treatment of drug-eluting implantable medical devices - Google Patents

Heat treatment of drug-eluting implantable medical devices Download PDF

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Abstract

A coating and a method of coating an implantable medical device, such as a stent, is disclosed. The method includes subjecting the coating to a thermal condition such as a temperature above the glass transition temperature of a polymer included in the coating.

Description

本発明は、その一例がステントである、薬剤溶出型埋め込み型医療用具に関する。さらに詳しくは、本発明は、薬剤溶出型埋め込み型医療用具を熱で処理する方法に関する。   The present invention relates to a drug-eluting implantable medical device, an example of which is a stent. More particularly, the present invention relates to a method of treating a drug-eluting implantable medical device with heat.

経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）は、心臓疾患を治療する処置である。上腕動脈又は大腿動脈を介して経皮的に患者の循環器系にバルーン部分を有するカテーテル組み立て部品を導入する。バルーン部分が閉塞病変を横切って位置するまで、冠状脈管構造を通ってカテーテル組み立て部品を進める。病変を横切る位置に来るとすぐに、バルーンをあらかじめ決めた大きさに膨らませ、血管壁をリモデリングさせる。次いでバルーンを小さくしぼませて、患者の脈管構造からカテーテルを引き抜く。   Percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) is a treatment to treat heart disease. A catheter assembly having a balloon portion is introduced percutaneously through the brachial artery or femoral artery into the patient's circulatory system. Advance the catheter assembly through the coronary vasculature until the balloon portion is positioned across the occluded lesion. As soon as it crosses the lesion, the balloon is inflated to a predetermined size and the vessel wall is remodeled. The balloon is then deflated and the catheter is withdrawn from the patient's vasculature.

上記の処置に関連する問題には、内膜弁の形成又は動脈内層の引き裂きが挙げられ、それらは、バルーンをしぼませた後の導管を破壊し、閉塞させうる。血管痙攣及び血管壁の反跳も血管を閉鎖する恐れがある。さらに、処置の数ヵ月後にわたって、血栓症及び動脈の再狭窄が発生する可能性があり、それらは、別の血管形成処置又は外科的バイパス手術を必要とさせる可能性がある。動脈内層の崩壊による動脈の閉塞の一部又は全部を軽減するために、並びに血栓症及び再狭窄の発生の機会を減らすために、ステントを内腔に埋め込んで血管の開放性を維持する。   Problems associated with the above procedures include the formation of intimal valves or tearing of the arterial lining, which can break and occlude the conduit after deflating the balloon. Vasospasm and vessel wall recoil can also close the blood vessels. Furthermore, thrombosis and arterial restenosis may occur over several months after the procedure, which may require another angioplasty procedure or surgical bypass surgery. In order to alleviate part or all of the occlusion of the artery due to collapse of the inner lining of the artery and to reduce the chance of thrombosis and restenosis, a stent is implanted in the lumen to maintain the openness of the blood vessel.

ステントは、物理的に開放を保ち、所望であれば、通路の壁を拡張するように機能する足場として作用する。通常、ステントは、カテーテルにより小さな内腔を介して挿入でき、次いで所望の位置で一度さらに大きな直径に拡張できるように圧縮可能である。ステントを介した機械的介入は、バルーンによる血管形成術に比べて再狭窄の比率を減らしている。けれども、再狭窄は、２０〜４０％の範囲の比率で未だ深刻な臨床的課題である。ステント留置部位で再狭窄が起きれば、単にバルーンで治療した病変に比べて、臨床的選択肢が限定されるので、その治療は難題でありうる。   The stent acts as a scaffold that remains physically open and functions to expand the walls of the passageway if desired. Typically, a stent can be compressed by a catheter so that it can be inserted through a small lumen and then expanded to a larger diameter once at a desired location. Mechanical intervention via a stent reduces the rate of restenosis compared to balloon angioplasty. However, restenosis is still a serious clinical problem at a rate in the range of 20-40%. If restenosis occurs at the site of stent placement, its treatment can be challenging because it limits the clinical options compared to lesions treated simply with a balloon.

ステントは、機械的介入だけでなく、生物学的治療を提供する媒体としても使用される。ステントに薬物を適用することによって生物学的治療を達成することができる。薬物を適用されたステントは、病気の部位で治療物質の局所投与を提供する。治療部位に有効な濃度を提供するために、そのような薬剤の全身投与は、患者にとって有害な又は毒性さえある副作用を生じることが多い。局所送達は、全身投与量に比べて少ない全量の薬剤を投与するが、特定の部位で濃縮されるという点で好ましい治療方法である。従って、局所送達は、より少ない副作用でさらに好都合な成績を達成する。   Stents are used not only for mechanical intervention but also as a vehicle for providing biological therapy. Biological treatment can be achieved by applying a drug to the stent. Drug-applied stents provide local administration of therapeutic substances at the site of the disease. In order to provide an effective concentration at the treatment site, systemic administration of such agents often produces side effects that are harmful or even toxic to the patient. Local delivery is a preferred treatment method in that it administers a smaller amount of the drug compared to the systemic dose, but concentrates at a specific site. Thus, local delivery achieves more favorable results with fewer side effects.

ステントに薬物を適用する提案された方法の１つでは、ステントの表面にコートされたポリマーのキャリアの使用が含まれる。組成物にステントを浸すことによって、又はステント上に組成物をスプレーすることによって溶媒、溶媒に溶解したポリマー及び混合物に分散した活性剤を含む組成物をステントに塗布する。溶媒を蒸発させ、ポリマー及びポリマーに含浸させた活性剤のコーティングをステントストラットの表面上に残す。   One proposed method for applying a drug to a stent involves the use of a polymeric carrier coated on the surface of the stent. A composition comprising a solvent, a polymer dissolved in the solvent and the active agent dispersed in the mixture is applied to the stent by dipping the stent in the composition or by spraying the composition onto the stent. The solvent is evaporated leaving the polymer and a coating of active agent impregnated in the polymer on the surface of the stent strut.

ステントに薬物を適用する前述の方法の潜在的な欠点は、活性剤の放出率が高すぎて有効な治療を提供できない可能性があるということである。この欠点は、特定の活性剤で特に顕著であってもよい。たとえば、標準的なポリマーコーティングからの４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの放出率は、約２４時間で５０％を超えることが見い出されている。従って、さらに有効な放出率プロフィールを提供するために、活性剤の放出率を抑えるコーティングに対するニーズがある。   A potential disadvantage of the aforementioned method of applying a drug to a stent is that the active agent release rate may be too high to provide an effective treatment. This disadvantage may be particularly noticeable with certain active agents. For example, the release rate of 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin from a standard polymer coating has been found to exceed 50% in about 24 hours. Accordingly, there is a need for coatings that reduce the release rate of the active agent to provide a more effective release rate profile.

ステントに薬物を適用する前述の方法のもう１つの欠点は、製造上、重要な不整合がありうるということである。たとえば、様々なステントの間で、放出率の変異がありうる。コーティング方法のパラメータが一致していても、幾つかのポリマーがステント上で乾燥してコーティングを形成する場合、様々なポリマー形態が様々なステントコーティングを生み出しうると考えられる。ポリマー形態における差異は、ポリマーコーティングからの活性剤の放出率を有意に変えてしまう可能性がある。ステント間の一致しない放出率プロフィールの結果として、臨床的な混乱がありうる。従って、ステントを保存する場合、保存している間にステントコーティングからの放出率が変わる可能性があり、それは、「放出率ドリフト」として知られている。従って、ステント間及び長期にわたる、活性剤の放出率の変動を減らす方法に対するニーズがある。本発明は、そのほかのニーズと同様に前述のニーズを満たす方法及びコーティングを提供する。   Another disadvantage of the aforementioned method of applying a drug to a stent is that there can be significant inconsistencies in manufacturing. For example, there can be variation in release rate between various stents. Even though the coating process parameters are consistent, it is believed that different polymer forms can produce different stent coatings when several polymers are dried on the stent to form a coating. Differences in polymer morphology can significantly change the active agent release rate from the polymer coating. There can be clinical confusion as a result of mismatched release rate profiles between stents. Thus, when storing a stent, the rate of release from the stent coating may change during storage, which is known as “release rate drift”. Accordingly, there is a need for methods to reduce fluctuations in active agent release rates between stents and over time. The present invention provides methods and coatings that meet the aforementioned needs as well as other needs.

本発明の側面の１つによれば、用具上の乾燥コーティングを持続時間の間、常温より高い温度に暴露することを含み、該乾燥コーティングがポリマー、活性剤及び２％未満の残留流体含量（ｗ／ｗ）を含み、暴露の持続時間が、コーティングを生体内腔に埋め込んだ後、コーティングからの活性剤の放出率を抑えるのに十分である、埋め込み型医療用具の製造方法が開示される。実施態様の１つでは、乾燥コーティングは、活性剤を有するリザーバ層及びリザーバ層の部分の下に配置される下塗り層を含む。別の実施態様では、乾燥コーティングは、活性剤を有するリザーバ層及びリザーバ層の部分を覆うバリア層を含む。さらに別の実施態様では、ポリマーは、エチレンビニルアルコールコポリマー、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、ポリ（メタクリル酸ブチル）又はこれらの組み合わせを含む。別の実施態様では、活性剤は、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチルラパマイシン、又はその機能的類縁体若しくは構造的誘導体である。別の実施態様では、２４時間での活性剤の平均放出率の標準偏差は、温度に暴露しなかった用具の群の平均放出率の標準偏差より小さい。   According to one aspect of the present invention, the method comprises exposing the dry coating on the device to a temperature above ambient temperature for a duration of time, wherein the dry coating comprises a polymer, an active agent and a residual fluid content of less than 2% ( w / w) is disclosed, wherein the duration of exposure is sufficient to reduce the rate of release of the active agent from the coating after the coating is implanted in the body lumen. . In one embodiment, the dry coating includes a reservoir layer having an active agent and a primer layer disposed under the portion of the reservoir layer. In another embodiment, the dry coating includes a reservoir layer having an active agent and a barrier layer covering a portion of the reservoir layer. In yet another embodiment, the polymer comprises an ethylene vinyl alcohol copolymer, an ethylene-vinyl acetate copolymer, poly (butyl methacrylate), or combinations thereof. In another embodiment, the active agent is rapamycin, 40-O- (2-hydroxy) ethyl rapamycin, or a functional analog or structural derivative thereof. In another embodiment, the standard deviation of the average release rate of the active agent at 24 hours is less than the standard deviation of the average release rate of the group of devices not exposed to temperature.

本発明のさらなる側面によれば、ステントに組成物を塗布することを含み、該組成物がポリマー及び溶媒を含み、溶媒を蒸発させてコーティングを形成することを含み、持続時間の間、ポリマーのガラス転移温度以上の温度にコーティングを暴露することを含む、薬剤溶出型ステントの製造方法が開示される。実施態様の１つでは、組成物はさらに活性剤を含む。別の実施態様では、溶媒を蒸発させて、約２％未満の残留流体含量（ｗ／ｗ）を含む乾燥コーティングを形成する。別の実施態様では、温度は、ポリマーのガラス転移温度とポリマーの融解温度を足して２で割ったものに等しい。さらなる実施態様では、ポリマーは２種以上のポリマーの混合物である。   According to a further aspect of the invention, the method comprises applying a composition to the stent, the composition comprising a polymer and a solvent, and evaporating the solvent to form a coating, for a duration of the polymer. Disclosed is a method of manufacturing a drug eluting stent comprising exposing the coating to a temperature above the glass transition temperature. In one embodiment, the composition further comprises an active agent. In another embodiment, the solvent is evaporated to form a dry coating comprising a residual fluid content (w / w) of less than about 2%. In another embodiment, the temperature is equal to the glass transition temperature of the polymer plus the melting temperature of the polymer divided by two. In a further embodiment, the polymer is a mixture of two or more polymers.

本発明の別の側面では、ステントに組成物を塗布することを含み、該組成物が半結晶性ポリマー、活性剤及び溶媒を含み、溶媒を蒸発させて乾燥コーティングを形成することを含み、該乾燥コーティングは約２％未満の残留流体含量（ｗ／ｗ）を含み、持続時間の間、乾燥コーティングをポリマーの結晶化温度に暴露することを含む、薬剤溶出型ステントの製造方法が開示される。   Another aspect of the invention includes applying a composition to a stent, the composition comprising a semi-crystalline polymer, an active agent and a solvent, and evaporating the solvent to form a dry coating, Disclosed is a method for manufacturing a drug eluting stent, wherein the dry coating comprises a residual fluid content (w / w) of less than about 2% and comprises exposing the dry coating to a polymer crystallization temperature for a duration. .

さらなる側面では、約２％未満の残留流体含量（ｗ／ｗ）を有する乾燥ポリマーコーティングをステント上に形成することを含み、該乾燥ポリマーコーティングは、ポリマー及び活性剤を含むリザーバ層及びリザーバ層の部分を覆うポリマーを含むバリア層を含み、バリア層に含まれるポリマーを、ポリマーのガラス転移温度以上の温度に暴露することを含む、薬剤溶出型ステントの製造方法が開示される。実施態様の１つでは、バリア層に含まれるポリマーのガラス転移温度は、リザーバ層に含まれるポリマーのガラス転移温度よりも低い。   In a further aspect, the method comprises forming a dry polymer coating on the stent having a residual fluid content (w / w) of less than about 2%, the dry polymer coating comprising a reservoir layer comprising a polymer and an active agent and a reservoir layer. Disclosed is a method for manufacturing a drug eluting stent, comprising a barrier layer comprising a polymer overlying a portion, and exposing the polymer contained in the barrier layer to a temperature above the glass transition temperature of the polymer. In one embodiment, the glass transition temperature of the polymer contained in the barrier layer is lower than the glass transition temperature of the polymer contained in the reservoir layer.

本発明の別の側面では、ステント上にポリマーコーティングを形成することを含み、該ポリマーコーティングが、半結晶性のポリマー及び活性剤を含むリザーバ層を含み、リザーバ層に含まれるポリマーをポリマーの結晶化温度に暴露することを含む、薬剤溶出型ステントの製造方法が開示される。さらなる側面では、ステント上にポリマーコーティングを形成することを含み、該ポリマーコーティングが、ポリマー及び活性剤を含むリザーバ層、及びリザーバ層の部分を覆う半結晶性のポリマーを含むバリア層を含み、バリア層に含まれるポリマーをポリマーの結晶化温度に暴露することを含む、薬剤溶出型ステントの製造方法が開示される。   In another aspect of the invention, the method includes forming a polymer coating on the stent, the polymer coating including a reservoir layer that includes a semi-crystalline polymer and an active agent, and the polymer included in the reservoir layer is converted to a crystalline polymer. Disclosed is a method for manufacturing a drug eluting stent comprising exposing to a crystallization temperature. In a further aspect, the method includes forming a polymer coating on the stent, the polymer coating including a reservoir layer that includes a polymer and an active agent, and a barrier layer that includes a semi-crystalline polymer that covers a portion of the reservoir layer; Disclosed is a method of manufacturing a drug eluting stent comprising exposing a polymer contained in a layer to a polymer crystallization temperature.

さらに別の側面では、組成物を埋め込み型医療用具に塗布することを含み、該組成物が溶媒に溶解されたポリマーを含み、ポリマーのガラス転移温度以上の温度に組成物を加熱することを含む、埋め込み型医療用具をコートする方法が開示される。実施態様の１つでは、用具上に乾燥コーティングが形成されるまで該温度に加熱され、該コーティングは、約２％未満の残留溶媒（ｗ／ｗ）を含む。実施態様の１つでは、組成物は実質的にいかなる活性剤も含まない。さらに別の実施態様では、組成物はさらに活性剤を含む。   In yet another aspect, the method includes applying the composition to an implantable medical device, the composition comprising a polymer dissolved in a solvent, and heating the composition to a temperature above the glass transition temperature of the polymer. A method of coating an implantable medical device is disclosed. In one embodiment, the coating is heated to a temperature until a dry coating is formed on the device, the coating comprising less than about 2% residual solvent (w / w). In one embodiment, the composition is substantially free of any active agent. In yet another embodiment, the composition further comprises an active agent.

〈コーティング〉
本明細書では、熱処理工程を用いることによる、ステントのような薬剤溶出型埋め込み型用具の製造方法が開示される。該方法は、コーティングからの薬剤の放出率を抑えるのに十分な温度にポリマーの薬剤コーティングを暴露する（加熱する）ことを含む。コーティングは、１以上のポリマーに分散された１以上の活性剤を含むことができる。活性剤は、治療効果又は予防効果を発揮することが可能である任意の物質であることができる。「ポリマー」、「ポリ」及び「ポリマーの」は、ホモポリマー、コポリマー、ターポリマーなどを含み、そのランダム、交互、ブロック、架橋、混合及びグラフトの変形を含む。 <coating>
The present specification discloses a method of manufacturing a drug-eluting implantable device such as a stent by using a heat treatment process. The method includes exposing (heating) the polymer drug coating to a temperature sufficient to reduce the rate of drug release from the coating. The coating can include one or more active agents dispersed in one or more polymers. An active agent can be any substance capable of exerting a therapeutic or prophylactic effect. “Polymer”, “poly” and “polymeric” include homopolymers, copolymers, terpolymers, and the like, including random, alternating, block, cross-linked, mixed, and graft variations.

ポリマーコーティングの一部の実施態様を図１Ａ〜１Ｅによって説明する。図は大きさどおりには描かれておらず、種々の層の厚さは、説明の目的で大きく又は小さく強調されている。   Some embodiments of the polymer coating are illustrated by FIGS. The figures are not drawn to scale, and the thicknesses of the various layers are emphasized large or small for illustrative purposes.

図１Ａを参照して、ステントのような医療用基材２０の本体が、表面２２を有して図解される。ポリマー及びポリマーに分散された活性剤（たとえば、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン）を有するリザーバ層２４が表面２２上に堆積される。リザーバ層２４におけるポリマーは、ホモポリマー、コポリマー、ターポリマーなどであることができ、そのランダム、交互、ブロック、架橋、混合及びグラフトの変形を含むことができる。医療用基材２０が生体内腔に挿入されると、リザーバ層２４は活性剤を放出することができる。   With reference to FIG. 1A, the body of a medical substrate 20, such as a stent, is illustrated having a surface 22. A reservoir layer 24 having a polymer and an active agent (eg, 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin) dispersed in the polymer is deposited on the surface 22. The polymer in reservoir layer 24 can be a homopolymer, copolymer, terpolymer, and the like, and can include random, alternating, block, cross-linked, mixed, and graft variations thereof. When the medical substrate 20 is inserted into the body lumen, the reservoir layer 24 can release the active agent.

図１Ｂを参照して、医療用基材２０は、点から成る領域２８によって図解されるような、放出可能に活性剤を含有するために本体にて形成された空洞又は微小孔２６を含む。ポリマーを含むバリア層又は率低下膜３０を医療用基材２０の表面２２に配置して、空洞２６を覆う。バリア層３０は、医療用基材２０からの活性剤の放出率を低下させるように機能する。   With reference to FIG. 1B, the medical substrate 20 includes a cavity or micropore 26 formed in the body to releasably contain an active agent, as illustrated by a region 28 consisting of dots. A barrier layer or rate-decreasing film 30 comprising a polymer is disposed on the surface 22 of the medical substrate 20 to cover the cavity 26. The barrier layer 30 functions to reduce the release rate of the active agent from the medical substrate 20.

図１Ｃを参照して、表面２２に堆積させた活性剤含有層又はリザーバ層２４を有する医療用基材２０を図解する。リザーバ層２４の少なくとも選択された部分の上にバリア層３０が形成される。   Referring to FIG. 1C, a medical substrate 20 having an active agent containing layer or reservoir layer 24 deposited on a surface 22 is illustrated. A barrier layer 30 is formed on at least selected portions of the reservoir layer 24.

図１Ｄを参照して、リザーバ層２４は、下塗り層３２の上に堆積される。リザーバ層２４の少なくとも一部の上にバリア層３０が形成される。下塗り層３２は、リザーバ層２４と表面２２との間の接着を高めるために中間層として作用する。ポリマー内に混合される活性剤の量の増加は、リザーバ層２４の表面２２への接着性を減らしうる。従って、中間下塗り層としての活性剤を含まないポリマーの使用によって、リザーバ層２４に対する活性剤の含量を高めることができる。   With reference to FIG. 1D, reservoir layer 24 is deposited on primer layer 32. A barrier layer 30 is formed on at least a portion of the reservoir layer 24. Undercoat layer 32 acts as an intermediate layer to enhance adhesion between reservoir layer 24 and surface 22. Increasing the amount of active agent mixed into the polymer can reduce adhesion of the reservoir layer 24 to the surface 22. Thus, the use of an active agent free polymer as the intermediate subbing layer can increase the active agent content in the reservoir layer 24.

図１Ｅは、医療用基材２０の表面２２の選択された部分に配置された第１のリザーバ層２４を有する医療用基材２０を図解する。第１のリザーバ層２４Ａは第１の活性剤、たとえば、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを含有する。第２のリザーバ層２４Ｂも表面２２上に配置することができる。第２のリザーバ層２４Ｂは第２の活性剤、たとえば、タキソールを含有する。第１及び第２のリザーバ層２４Ａ及び２４Ｂはそれぞれ、第１及び第２のバリア層３０Ａ及び３０Ｂによって覆われる。種々の選択された放出パラメータを提供できるように、リザーバ層の選択された領域上にのみバリア層を堆積できることを当業者は十分に理解することができる。活性剤の組み合わせを使用し、そのそれぞれが異なった放出パラメータを必要とする場合、そのような選択されたパラメータが特に有用になってもよい。   FIG. 1E illustrates the medical substrate 20 having a first reservoir layer 24 disposed on a selected portion of the surface 22 of the medical substrate 20. The first reservoir layer 24A contains a first active agent, such as 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin. A second reservoir layer 24B can also be disposed on the surface 22. The second reservoir layer 24B contains a second active agent, such as taxol. The first and second reservoir layers 24A and 24B are covered by the first and second barrier layers 30A and 30B, respectively. One skilled in the art can fully appreciate that the barrier layer can be deposited only on selected regions of the reservoir layer so as to provide a variety of selected release parameters. Such selected parameters may be particularly useful when combinations of active agents are used, each of which requires different release parameters.

限定ではないが、一例として、含浸されたリザーバ層２４は、約０．１ミクロン〜約１０ミクロン、さらに狭くは、約０．５ミクロン〜約２ミクロンの厚さを有することができる。リザーバ層２４の特定の厚さは、医療用基材２０が用いられる処置の種類及び送達されるべき活性剤の量に基づく。互いの上に複数のリザーバ層２４を適用することによって、医療用基材２０に含まれるべき活性剤の量をさらに増やすことができる。バリア層３０の厚さは、たとえば、所望の放出率及びステントが使用される処置のような、しかし、これらに限定されないパラメータに依存するので、バリア層３０は、任意の好適な厚さを有することができる。たとえば、バリア層３０は、約０．１ミクロン〜約１０ミクロン、さらに狭くは、約０．２５ミクロン〜約５ミクロンの厚さを有することができる。下塗り層３２は、任意の好適な厚さを有することができ、その例は、約０．１ミクロン〜約１０ミクロン、さらに狭くは、約０．１ミクロン〜約２ミクロンの範囲であることができる。   By way of example, and not limitation, the impregnated reservoir layer 24 can have a thickness of about 0.1 microns to about 10 microns, more narrowly about 0.5 microns to about 2 microns. The specific thickness of the reservoir layer 24 is based on the type of treatment in which the medical substrate 20 is used and the amount of active agent to be delivered. By applying multiple reservoir layers 24 on top of each other, the amount of active agent to be included in the medical substrate 20 can be further increased. Because the thickness of the barrier layer 30 depends on parameters such as, but not limited to, the desired release rate and the procedure in which the stent is used, the barrier layer 30 has any suitable thickness. be able to. For example, the barrier layer 30 can have a thickness of about 0.1 microns to about 10 microns, more narrowly about 0.25 microns to about 5 microns. The primer layer 32 can have any suitable thickness, examples of which range from about 0.1 microns to about 10 microns, more narrowly from about 0.1 microns to about 2 microns. it can.

〈コーティングの熱処理〉
本発明の実施態様に従って製造される埋め込み型医療用具は、ヒト又は家畜の患者に埋め込みできるいかなる好適な医療用基材であってもよい。簡略にするため、本明細書では、薬剤溶出型ステントの製造方法を記載する。しかしながら、当業者は、本発明の方法を用いてそのほかの医療用基材を製造できることを理解するであろう。 <Heat treatment of coating>
The implantable medical device produced according to embodiments of the present invention may be any suitable medical substrate that can be implanted in a human or livestock patient. For simplicity, the present specification describes a method of manufacturing a drug eluting stent. However, one of ordinary skill in the art will appreciate that other medical substrates can be made using the methods of the present invention.

上で述べたように、本発明の方法は、コーティングからの薬剤の放出率を抑えるのに十分な温度にポリマー薬剤コーティングを暴露することを含む。ポリマー薬剤コーティングを有するステントを熱処理工程に供することができる。或いは、本明細書でさらに詳細に記載されるようにステント表面上でポリマー薬剤コーティングを形成することができる。   As noted above, the method of the present invention involves exposing the polymeric drug coating to a temperature sufficient to reduce the rate of drug release from the coating. A stent having a polymeric drug coating can be subjected to a heat treatment step. Alternatively, a polymeric drug coating can be formed on the stent surface as described in more detail herein.

本発明の実施態様の１つでは、ポリマーコーティングは、乾燥コーティングである。「乾燥コーティング」は、約１０％未満の残留流体（たとえば、溶媒又は水）含量（ｗ／ｗ）を伴うコーティングとして定義される。実施態様の１つでは、コーティングは、約２％未満の残留流体含量（ｗ／ｗ）、さらに狭くは、約１％未満の残留流体含量（ｗ／ｗ）を有する。コーティング中の残留流体の量は、カール・フィッシャー又はサーモグラビメトリックアナリシス（ＴＧＡ）の試験によって決定することができる。たとえば、コートされたステントをＴＧＡ機器に入れ、水含量の指標として１００℃にて重量変化を測定することができ、又は溶媒含量の指標としてコーティングで使用した溶媒の沸点に等しい温度にて重量変化を測定することができる。   In one embodiment of the invention, the polymer coating is a dry coating. A “dry coating” is defined as a coating with a residual fluid (eg, solvent or water) content (w / w) of less than about 10%. In one embodiment, the coating has a residual fluid content (w / w) of less than about 2%, more narrowly, a residual fluid content (w / w) of less than about 1%. The amount of residual fluid in the coating can be determined by Karl Fischer or thermogravimetric analysis (TGA) testing. For example, a coated stent can be placed in a TGA instrument and the weight change measured at 100 ° C. as an indicator of water content, or the weight change at a temperature equal to the boiling point of the solvent used in the coating as an indicator of solvent content. Can be measured.

組成物をステントに塗布した直後に熱処理工程を実施することができる。或いは、乾燥ポリマー薬剤コーティングをステント上に形成した後、コーティングを熱処理工程の対象とすることができる。製造の任意の適当な段階、たとえば、包装中、又はカテーテルのようなステント送達装置にステントを固定している間に、ステントは熱処理を受けることができる。言い換えれば、後者の選択肢では、ステントを送達装置上に折り曲げながら、ステントコーティングを適当な温度に暴露することができる。   A heat treatment step can be performed immediately after the composition is applied to the stent. Alternatively, after a dry polymer drug coating is formed on the stent, the coating can be subjected to a heat treatment step. The stent can undergo a heat treatment during any suitable stage of manufacture, for example, during packaging or while the stent is secured to a stent delivery device such as a catheter. In other words, the latter option allows the stent coating to be exposed to the appropriate temperature while the stent is folded over the delivery device.

コーティングを熱で処理するのに使用される熱源／エミッタは、ポリマーコーティングを加熱することが可能である放熱を発する任意の装置であることができる。たとえば、熱源は、焼灼器のチップ、ＲＦソース又はマイクロ波エミッタであることができる。熱源はまた、送風機が温かい気体（たとえば、空気、アルゴン、窒素等）を埋め込み型用具に向けることができるように加熱する装置を含む送風機であることもできる。たとえば、加熱装置は、加熱コイルを組み込んだ電気ヒータ、又は気体源及びステントに向けられた気体の温度を制御するコンピュータ制御装置を含むシステムであることができる。   The heat source / emitter used to heat the coating with heat can be any device that emits heat that is capable of heating the polymer coating. For example, the heat source can be a cautery chip, an RF source or a microwave emitter. The heat source can also be a blower that includes a device that heats the blower to direct a warm gas (eg, air, argon, nitrogen, etc.) to the implantable device. For example, the heating device can be an electric heater incorporating a heating coil, or a system that includes a gas source and a computer controller that controls the temperature of the gas directed to the stent.

図２を参照して、熱処理工程のための気体システムは、気体源４０、流量制御装置４２（たとえば、バージニア州、リーズバーグのエレクトロケムコントロール社から入手可能な流量制御装置）、インラインヒータ４４（たとえば、マサチューセッツ州、ダンバーズのシルベニアから入手可能なインラインヒータ）、コンピュータ制御装置４６、複数のステント５０を保持するための気密槽４８及び排気５２を包含することができる。コンピュータ制御装置４６は、流量制御装置４２及びインラインヒータ４４と連通することができ、それぞれ、空気の量及び温度を制御し、それは槽４８に送達される。排気５２は、ステントコーティングから除かれた後、移動するための望ましくない成分（たとえば、酸素）の経路である。インラインヒータ４４は、気体源４０により送達された気体の温度を熱処理を行うのに使用される温度に正確に且つ徐々に高めるのに使用することができる。   Referring to FIG. 2, the gas system for the heat treatment process includes a gas source 40, a flow controller 42 (eg, a flow controller available from Electrochem Control, Inc., Leesburg, VA), an in-line heater 44 ( For example, an in-line heater available from Sylvania, Danvers, Massachusetts), a computer controller 46, an airtight tank 48 for holding a plurality of stents 50, and an exhaust 52 may be included. A computer controller 46 can communicate with the flow controller 42 and the in-line heater 44 to control the amount and temperature of air, respectively, which is delivered to the bath 48. The exhaust 52 is a path for undesirable components (eg, oxygen) to move after being removed from the stent coating. The in-line heater 44 can be used to accurately and gradually increase the temperature of the gas delivered by the gas source 40 to the temperature used to perform the heat treatment.

熱処理をしなければ、活性剤（たとえば、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン）が特定の臨床条件については、高すぎる比率でポリマーマトリクスから拡散することができるので、熱処理は有益でありうる。たとえば、本発明の工程を用いることによって、以下の実施例１７で実証されるように、対照群に比べて約５０％、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン又はその類縁体若しくは誘導体の放出率を低下させるのに有効である十分な温度にコーティングを暴露することができる。   Without heat treatment, heat treatment is beneficial because the active agent (eg, 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin) can diffuse out of the polymer matrix at a rate that is too high for certain clinical conditions. It is possible. For example, by using the process of the present invention, as demonstrated in Example 17 below, about 50% compared to the control group, 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin or an analog or derivative thereof. The coating can be exposed to a temperature sufficient to reduce the rate of release of.

さらに、本発明の熱処理工程は、ステント間の活性剤の放出率の変動を抑えることによって薬剤溶出型ステントの製造上の整合性を高めることができる。熱処理工程は、長期間にわたる放出率のドリフトも抑えることができる。「放出率のドリフト」は、長期にわたると、たとえば、ステントを保存している間、ポリマーコーティングからの活性剤の放出率が変化しうる現象を言う。長期にわたるポリマーコーティングの形態における変化のために、たとえば、ポリマーコーティングが酸素及び水分のような分解剤にさらされれば、放出率のドリフトが生じる可能性がある。実施例５９で実証されるように、コーティングにおけるポリマーのガラス転移温度より高い温度にステントコーティングを暴露することによって、ステントのベースライン群（たとえば、熱処理の対象とされなかったステント）の平均放出率の標準偏差より、標準偏差が小さくなるように、２４時間の間における活性剤の平均放出率の標準偏差を低下させることができる。熱処理工程は、ポリマーステントコーティングを熱力学的平衡に近づけることによって製造上の整合性を高めることができると考えられている。   Furthermore, the heat treatment process of the present invention can improve the manufacturing consistency of the drug eluting stent by suppressing fluctuations in the release rate of the active agent between the stents. The heat treatment process can also suppress the drift of the release rate over a long period of time. “Release rate drift” refers to the phenomenon that the release rate of an active agent from a polymer coating can change over time, for example during storage of a stent. Due to changes in the morphology of the polymer coating over time, release rate drift can occur, for example, when the polymer coating is exposed to degrading agents such as oxygen and moisture. As demonstrated in Example 59, by exposing the stent coating to a temperature above the glass transition temperature of the polymer in the coating, the average release rate of the baseline group of stents (eg, stents not subject to heat treatment) The standard deviation of the average release rate of the active agent during 24 hours can be reduced so that the standard deviation is smaller than the standard deviation of It is believed that the heat treatment process can enhance manufacturing consistency by bringing the polymer stent coating closer to thermodynamic equilibrium.

本発明の実施態様の１つでは、コーティングからの活性剤の放出率を低下させるのに十分である常温より高い温度に、活性剤を有するポリマーコーティングを暴露する。たとえば、図１Ａ〜１Ｅに図解されたコーティングを熱処理工程に暴露してコーティングからの活性剤の放出率を低下させることができる。いかなる特定の理論にも束縛されないで、本発明の熱処理工程は、活性剤を集塊させることにより、コーティング中の活性剤のミクロ相分布を再分布させることによってポリマー薬剤コーティングからの活性剤の放出率を下げることができると考えられている。特に、集塊が処理部位で流体に暴露されるので、再分布は、活性剤集塊の表面積を減らすことができる。さらに、（１）非晶性ポリマーにおける空隙率を減らし、（２）コーティングにおけるポリマーの架橋を増やし、（３）最初のコーティング工程で形成される割れ目のようなコーティングにおける微細な不完全部を修復することによって、熱処理は活性剤の放出率を下げることができる。   In one embodiment of the invention, the polymer coating with the active agent is exposed to a temperature above room temperature that is sufficient to reduce the rate of release of the active agent from the coating. For example, the coating illustrated in FIGS. 1A-1E can be exposed to a heat treatment step to reduce the release rate of the active agent from the coating. Without being bound by any particular theory, the heat treatment process of the present invention releases the active agent from the polymeric drug coating by redistributing the microphase distribution of the active agent in the coating by agglomerating the active agent. It is believed that the rate can be lowered. In particular, redistribution can reduce the surface area of the active agent agglomerate since the agglomerate is exposed to fluid at the treatment site. In addition, (1) reduce the porosity in the amorphous polymer, (2) increase the cross-linking of the polymer in the coating, (3) repair fine imperfections in the coating, such as cracks formed in the first coating step By doing so, the heat treatment can reduce the release rate of the active agent.

本発明の別の実施態様では、コーティング中のポリマーは半結晶性のポリマー（たとえば、ポリ塩化ビニル又はエチレンビニルアルコールコポリマー）であり、ポリマーコーティングは、ポリマーの結晶化温度（Ｔｃ）に暴露される。実施態様の１つでは、ポリマーのＴｃは常温よりも高い。「結晶化温度」は、半結晶性のポリマーが最高比率の結晶性を有する温度を言う。非晶性のポリマーは結晶化温度を示さない。結晶化温度を測定する方法は以下に記載する。エチレンビニルアルコールコポリマー（４４モル％エチレン）の結晶化温度は、たとえば、約４１５°Ｋである（エチレンビニルアルコールコポリマー（「ＥＶＡＬ」）は、一般名ＥＶＯＨ又は商標名ＥＶＡＬによって一般に知られている）。結晶化温度のそのほかの例には、示差走査熱量計によって測定したときのポリ（エチレンテレフタレート）の３９６°Ｋ（Parravicini et al., J. Appl. Polym. Sci., 52(7), 875-85 (1994)によって報告されたような）、及び示差走査熱量計によって測定したときのポリ(ｐ−硫化フェニレン）の４００°Ｋ（Ding, et al. Macromolecules, 29(13), 4811-12 (1996)によって報告されたような）が挙げられる。   In another embodiment of the invention, the polymer in the coating is a semi-crystalline polymer (eg, polyvinyl chloride or ethylene vinyl alcohol copolymer) and the polymer coating is exposed to the crystallization temperature (Tc) of the polymer. . In one embodiment, the Tc of the polymer is higher than room temperature. “Crystallization temperature” refers to the temperature at which a semi-crystalline polymer has the highest proportion of crystallinity. Amorphous polymers do not exhibit a crystallization temperature. A method for measuring the crystallization temperature is described below. The crystallization temperature of ethylene vinyl alcohol copolymer (44 mol% ethylene) is, for example, about 415 ° K. (Ethylene vinyl alcohol copolymer (“EVAL”) is commonly known by the generic name EVOH or the trade name EVAL). . Other examples of crystallization temperatures include poly (ethylene terephthalate) as measured by differential scanning calorimetry at 396 ° K (Parravicini et al., J. Appl. Polym. Sci., 52 (7), 875- 85 (1994)), and 400 ° K of poly (p-phenylene sulfide) as measured by a differential scanning calorimeter (Ding, et al. Macromolecules, 29 (13), 4811-12 ( 1996)).

活性剤は、ポリマーの結晶性領域に比べて、非晶性領域でさらに大きな分散性を有すると考えられている。薬剤溶出型ステントのコーティングに使用されるポリマー材料はほとんど、多少結晶性を有し、空隙率の変化及び結晶相の体積分率の増加のために、ポリマーの結晶性の程度は活性剤の分散性に直接影響を及ぼす。さらに、組成物の成分（たとえば、溶媒）及びステントをコートするのに使用されることが多い工程パラメータは、ポリマーマトリクスにおける最大の結晶性を可能にはしないと考えられている。組成物に揮発性の極めて高い溶媒が含まれていれば、たとえば、そのときは、ポリマーは、溶媒がコーティングから蒸発する前に完全に結晶化する十分な時間を有さない。   Activators are believed to have greater dispersibility in the amorphous region than in the crystalline region of the polymer. Most polymeric materials used in drug-eluting stent coatings have some crystallinity, and the degree of crystallinity of the polymer depends on the dispersion of the active agent due to the change in porosity and the increase in volume fraction of the crystalline phase. Directly affects sex. Furthermore, it is believed that the process components often used to coat the components of the composition (eg, solvent) and the stent do not allow for maximum crystallinity in the polymer matrix. If the composition contains a very volatile solvent, for example, then the polymer does not have sufficient time to fully crystallize before the solvent evaporates from the coating.

いかなる特定の理論にも束縛されないで、ポリマーの加熱がポリマーの結晶性比率を高めるので、ポリマーからの活性剤の分散率を下げることができると考えられている。「結晶性比率」は、結晶形態にあるポリマー材料の比率を言う。本発明の実施態様の１つでは、ポリマーは４０〜７５％の結晶性を有する半結晶性ポリマーである（たとえば、約６５％の結晶性を達成するポリ（フッ化ビニリデン）及び約６４％の結晶性を達成するポリ（６−アミノカプロン酸）。本発明の方法は、結晶性比率を約５〜３０％、さらに狭くは約２０〜３０％の結晶性比率に高めることができる。   Without being bound by any particular theory, it is believed that heating the polymer increases the crystallinity ratio of the polymer, thus reducing the dispersion of the active agent from the polymer. “Crystallinity ratio” refers to the ratio of a polymeric material in crystalline form. In one embodiment of the invention, the polymer is a semi-crystalline polymer having 40-75% crystallinity (eg, poly (vinylidene fluoride) that achieves about 65% crystallinity and about 64% Poly (6-aminocaproic acid) that achieves crystallinity The process of the present invention can increase the crystallinity ratio to about 5-30%, more narrowly about 20-30%.

当業者は、ポリマーにおいて結晶性比率を決定するための幾つかの方法があることを理解している。これらの方法は、たとえば、L.H. Sperline, Introduction to Physical Polymer Science（物理的ポリマー科学への序論）（第３版、２００１年）に記載されている。第１は、熱量測定法による全試料の融解熱の決定が関与する。次いで、融点下降実験によって結晶材料のモル当たりの融解熱を独立して概算することができる。次いで、全試料の融解熱を結晶材料の融解熱で割り、１００倍することによって結晶性比率が得られる。   One skilled in the art understands that there are several ways to determine the crystallinity ratio in a polymer. These methods are described, for example, in L.H. Sperline, Introduction to Physical Polymer Science (3rd edition, 2001). The first involves determining the heat of fusion of all samples by calorimetry. A melting point drop experiment can then independently estimate the heat of fusion per mole of crystalline material. The crystallinity ratio is then obtained by dividing the heat of fusion of all samples by the heat of fusion of the crystalline material and multiplying by 100.

第２の方法には、結晶構造のＸ線解析を介した結晶部分の密度の決定及び１００％結晶材料の理論的密度の決定が含まれる。非晶性材料の密度は、当該温度への融解物の密度を外挿することによって決定することができる。結晶性比率は、以下の式よって得られ、式中、ρexptlは、実験上の密度を表し、ρamorph及びρ100%crystはそれぞれ、非晶性の密度及び結晶部分の密度を表す。

Figure 2007521069
The second method involves the determination of the density of the crystal part via X-ray analysis of the crystal structure and the determination of the theoretical density of the 100% crystal material. The density of the amorphous material can be determined by extrapolating the density of the melt to that temperature. The crystallinity ratio is obtained by the following equation, where ρ exptl represents the experimental density, and ρ amorph and ρ 100% cryst represent the amorphous density and the crystal part density, respectively.
Figure 2007521069

第３の方法は、Ｘ線回折が関与する電子の数に依存するので、密度に比例するという事実に由来する。結晶部分のブラッグ回折ラインのほかに、ポリマーの非晶性部分により生じる非晶性の後光がある。原子間隔がさらに大きいので、非晶性の後光は、相当する結晶性のピークよりもやや小さな角度に生じる。分子の不規則性のために、非晶性の後光は、相当する結晶性のピークよりも幅が広い。結晶性指数ＣＩによってこの第３の方法を定量することができる。式中、Ａｃ及びＡａはそれぞれ、ブラッグ回折ライン下面積及び相当する非晶性の後光を表す。

Figure 2007521069
The third method stems from the fact that X-ray diffraction depends on the number of electrons involved and is therefore proportional to density. In addition to the Bragg diffraction line of the crystalline part, there is an amorphous afterglow caused by the amorphous part of the polymer. Due to the larger atomic spacing, the amorphous afterglow occurs at a slightly smaller angle than the corresponding crystalline peak. Due to molecular irregularities, the amorphous afterglow is wider than the corresponding crystalline peak. This third method can be quantified by the crystallinity index CI. Where A c and A a represent the area under the Bragg diffraction line and the corresponding amorphous afterglow, respectively.
Figure 2007521069

本発明の別の実施態様では、熱処理工程を用いて、ポリマーのガラス転移温度（Ｔｇ）以上の温度に、ステント上でポリマーコーティングを加熱することができる。或いは、別の実施態様では、コーティングは活性剤を含むことができ、コーティングにおけるポリマーのＴｇ以上の温度にコーティングを暴露することによってコーティングを熱処理の対象として、活性剤の放出率を抑えることができる。実施態様の１つでは、ポリマーのＴｇ及びＴｍは常温より高い。非晶性及び半結晶性のポリマーは双方ともガラス転移温度を示す。従って、ポリマーが半結晶性のポリマーであれば、コーティングにおけるポリマーのＴｇ以上且つ融解温度（Ｔｍ）未満の温度に、乾燥ポリマーコーティングを暴露することができる。非晶性ポリマーはＴｍを示さない。 In another embodiment of the present invention, a heat treatment step can be used to heat the polymer coating on the stent to a temperature above the glass transition temperature (T g ) of the polymer. Alternatively, in another embodiment, the coating can contain the active agent, as the target of the heat treatment to the coating by exposing the coating to T g above temperature of the polymer in the coating, it is possible to suppress the release rate of the active agent it can. In one embodiment, the higher than normal temperature T g and T m of a polymer. Both amorphous and semicrystalline polymers exhibit a glass transition temperature. Therefore, if the polymer is a semicrystalline polymer, to a temperature below T g or more and the melting temperature of the polymer in the coating (T m), it is possible to expose the dry polymer coating. Amorphous polymers do not exhibit Tm .

さらに別の実施態様では、ポリマーが半結晶性のポリマーであれば、ポリマーコーティングをポリマーのアニーリング温度に暴露する。「アニーリング温度」は、（Ｔｇ＋Ｔｍ）／２に等しい温度を言う。たとえば、ＥＶＡＬのアニーリング温度は約３８３°Ｋである。別の実施態様では、ポリマーコーティングを、ポリマーの融解温度の０．９倍に等しい温度に暴露することもでき、融解温度はケルビンで表す（たとえば、ＥＶＡＬについては約３９４°Ｋ）。 In yet another embodiment, if the polymer is a semi-crystalline polymer, the polymer coating is exposed to the annealing temperature of the polymer. “Annealing temperature” refers to a temperature equal to (T g + T m ) / 2. For example, the annealing temperature of EVAL is about 383 ° K. In another embodiment, the polymer coating can be exposed to a temperature equal to 0.9 times the melting temperature of the polymer, where the melting temperature is expressed in Kelvin (eg, about 394 ° K for EVAL).

Ｔｇは、大気圧にてポリマーの非晶性部分がもろいガラス質状態から可塑性の状態に変化する温度である。言い換えれば、Ｔｇは、ポリマー鎖における断片的な動きが始まる温度に相当する。非晶性又は半結晶性のポリマーが上昇する温度に暴露されると、温度が上昇するにつれて、ポリマーの膨張係数及び熱容量が共に増すということは、分子の動きが増えることを示している。温度が上昇するにつれて、試料中の実際の分子の体積は一定のままなので、膨張係数の上昇は、系に関係する空隙率の増加、従って、分子が動くための自由度の増加を示す。熱容量の増加は、動きを介した熱損失の増加に相当する。 The T g is the temperature which varies from a non-crystalline portion brittle glassy state of the polymer at atmospheric pressure in plastic state. In other words, T g corresponds to the fractional motion begins temperature in the polymer chain. When an amorphous or semi-crystalline polymer is exposed to increasing temperatures, both the expansion coefficient and the heat capacity of the polymer increase as the temperature increases, indicating an increase in molecular movement. As the temperature increases, the actual volume of molecules in the sample remains constant, so an increase in expansion coefficient indicates an increase in porosity associated with the system, and thus an increased degree of freedom for the molecules to move. An increase in heat capacity corresponds to an increase in heat loss through movement.

所定のポリマーのＴｇは、加熱率に依存することができ、ポリマーの熱履歴が影響しうる。さらに、ポリマーの化学構造は移動性に影響を及ぼすことによってガラス転移に大きく影響する。一般に、柔軟な主鎖成分は、Ｔｇを下げ、嵩高な側鎖基はＴｇを上げ、柔軟な側鎖基の鎖長の増加はＴｇを下げ、主鎖の極性の増大はＴｇを上げる。さらに、架橋されたポリマー成分の存在は、所定のポリマーの観察されるＴｇを高めることができる。たとえば、図４は、ポリマーの弾性率における温度及び架橋の影響を図解し、ポリマーにおける架橋の形成は、Ｔｇを高め、弾性反応をより高い頭打ちにシフトさせることができることを示し、ポリマーがさらにガラス質でもろくなったことを示すものである。さらに、分子量、特に、鎖端に関係する余分な空隙率が有意である低分子量はＴｇに有意に影響することができる。 The T g for a given polymer can depend on the heating rate and can be influenced by the thermal history of the polymer. Furthermore, the chemical structure of the polymer greatly affects the glass transition by affecting mobility. In general, the backbone component flexible lowers the T g, bulky side groups increases the T g, the increase in chain length of flexible side groups lowers the T g, the increase in the polarity of the main chain T g Raise. Furthermore, the presence of cross-linked polymer component, it is possible to increase a T g that is observed in a given polymer. For example, Figure 4 illustrates the effect of temperature and crosslinking the elastic modulus of the polymer, formation of crosslinking in the polymer increases the T g, indicates that it is possible to shift the elastic response to a higher plateau, further polymers It shows that the glass has become brittle. Furthermore, the molecular weight, in particular, low molecular weight excess porosity associated with chain ends is significant can significantly affect the T g.

他方、ポリマーのＴｍは、試料を上昇する温度に暴露したとき、ポリマーにおいて最後の微量の結晶性が消失する温度である。ポリマーのＴｍは、溶融温度（Ｔｆ）としても知られている。所定のポリマーについてＴｍは常にＴｇより大きい。 On the other hand, the T m of a polymer is the temperature at which the last trace crystallinity disappears in the polymer when the sample is exposed to increasing temperatures. The T m of a polymer is also known as the melting temperature (Tf). T m is always greater than the T g for a given polymer.

Ｔｇと同様に、所定のポリマーの融解温度は、ポリマーの構造によって影響される。最も影響のある分子間及び分子内の構造的特徴には、構造的規則性、結合の柔軟性、最密能、及び鎖間引力が挙げられる。一般に、高い融点は、高度に規則性の構造、柔軟性のない分子、最密容量、強い鎖間引力又は２以上のこれらの因子の組み合わせに関係する。 Like the T g, the melting temperature of a given polymer is influenced by the structure of the polymer. The most influential intermolecular and intramolecular structural features include structural regularity, bond flexibility, closest density, and interchain attractive forces. In general, a high melting point is associated with a highly ordered structure, inflexible molecules, close-packed capacity, strong interchain attractive forces, or a combination of two or more of these factors.

図３を参照して、コーティングポリマーが半結晶性のポリマーであれば、ポリマーコーティングを上昇する温度に暴露するにつれて、ポリマーは、第１の曲線６０、第２の曲線６２及び第３の曲線６４によって表される３つの特徴的な熱転移を示す。図３は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）法によって測定したときの、ポリマーを上昇する温度に暴露したときの半結晶性ポリマーの熱容量（吸熱対発熱）における変化を図解している。ＤＳＣは、ポリマーの熱特性を決定するために熱容量と温度の関係を基準として用い、さらに以下に記載される。   Referring to FIG. 3, if the coating polymer is a semi-crystalline polymer, as the polymer coating is exposed to increasing temperatures, the polymer will have a first curve 60, a second curve 62 and a third curve 64. Figure 3 shows three characteristic thermal transitions represented by FIG. 3 illustrates the change in heat capacity (endothermic vs. exotherm) of a semicrystalline polymer when exposed to elevated temperatures as measured by differential scanning calorimetry (DSC) method. DSC uses the relationship between heat capacity and temperature as a reference to determine the thermal properties of the polymer and is described further below.

例証として、半結晶性のポリマーを上昇する温度に暴露した場合、上昇する温度がＴｇに達するにつれて、ポリマーの結晶性が高まり始める。Ｔｇ以上では、ポリマーの分子運動の増加によってポリマー鎖がさらに動き回り、さらに熱力学的に安定した関係を獲得し、それによってポリマー試料の結晶性比率が高まる。図３において、Ｔｇは、熱容量における上昇の半分が生じた（ΔＣｐ）温度である、第１の曲線６０の点Ｔｇとして示される。次いで、点Ｔｇの後、結晶性比率は急速に高まり、点Ｔｃ（第２の曲線６２の頂点）で示されるポリマーのＴｃで最大となる。温度は上昇し続けるので、温度はポリマーの融解温度（Ｔｍ）に近づき、温度がポリマーの融解温度（曲線６４の点Ｔｍ）に達するまで、結晶性比率は低下する。上で述べたように、Ｔｍは、ポリマーにおける最後の微量の結晶性が消失する温度である。結晶化の熱ΔＨｃ及び溶融の熱ΔＨｆは、曲線６２及び６４の下面積として算出することができる。結晶化の熱及び溶融の熱は等しく、しかし、反対の記号を持たなければならない。 By way of example, when exposed to an increasing temperature the semi-crystalline polymer, with increasing temperature reaches T g, it begins increasing the crystallinity of the polymer. T g or more further move around the polymer chains by an increase in the molecular motion of the polymer, further won thermodynamically stable relationship, thereby increasing the crystallinity percentage of the polymer sample. In FIG. 3, T g is shown as the point T g of the first curve 60, which is the temperature (ΔCp) at which half of the increase in heat capacity occurred. Then, after the point T g, crystalline ratio increases rapidly, it reaches a maximum at the Tc of the polymer represented by the point Tc (the apex of second curve 62). As the temperature continues to rise, the temperature approaches the melting temperature of the polymer (T m ) and the crystallinity ratio decreases until the temperature reaches the melting temperature of the polymer (point T m of curve 64). As stated above, T m is the temperature at which the last trace crystallinity in the polymer disappears. The heat of crystallization ΔHc and the heat of fusion ΔHf can be calculated as the area under the curves 62 and 64. The heat of crystallization and the heat of fusion are equal, but must have the opposite sign.

どちらの温度を乾燥ポリマーコーティングを熱で処理するのに使用することができるかを決定するために、熱処理に暴露されるべきポリマーのＴｇ及び／又はＴｍを実験的に測定すべきである。本明細書で使用するとき、「試験ポリマー」は、ポリマーのＴｇ及び／又はＴｍを決定するために測定されるポリマーを意味する。「コーティングポリマー」は、ステントコーティングの成分として実際に塗布されるポリマーを意味する。 Which temperature to determine the dry polymeric coating can be used to process with heat, it should be measured T g and / or the T m of the polymer to be exposed to heat treatment experimentally . As used herein, “test polymer” means a polymer that is measured to determine the T g and / or T m of the polymer. "Coating polymer" means a polymer that is actually applied as a component of a stent coating.

コーティングポリマーの熱特性を正確に特徴付けるために、ポリマーのＴｇ及びＴｍに影響する因子の数を考慮すべきである。特に、因子には、（１）ポリマーの構造（たとえば、側鎖基の修飾及び異なる立体規則性）、（２）ポリマーの分子量、（３）ポリマーの分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ）、（４）ポリマーの結晶性、（５）ポリマーの熱履歴、（６）ポリマーに含まれる添加剤又は充填剤、（７）ポリマーが加熱される際に適用される圧力、（８）ポリマーにおける残留流体及び（９）ポリマーが加熱される速度が挙げられる。 To characterize the thermal properties of the coating polymer precisely, it should consider the number of factors that affect the T g and T m of a polymer. In particular, factors include (1) polymer structure (eg, side chain modification and different stereoregularity), (2) polymer molecular weight, (3) polymer molecular weight distribution (Mw / Mn), (4) Polymer crystallinity, (5) polymer thermal history, (6) additives or fillers contained in the polymer, (7) pressure applied when the polymer is heated, (8) residual fluid in the polymer and ( 9) The rate at which the polymer is heated can be mentioned.

コーティングポリマーと実質的に同一であり、ポリマーコーティングの熱処理を行うのに使用される条件と実質的に同一の条件下で試験される試験ポリマーを用いて前述の因子を説明することができる。試験ポリマーはコーティングポリマーと同一の化学構造を有するべきであり、コーティングポリマーと実質的に同一の分子量及び分子量分布を有するべきである。たとえば、ポリマーがコポリマー又はホモポリマーの混合物であるならば、試験ポリマーはコーティングポリマーと実質的に同一の成分比率を有するべきである。同時に、試験ポリマーはコーティングポリマーと実質的に同一の結晶性を有するべきである。結晶性を決定する方法は本明細書に記載される。さらに、試験ポリマーを形成するのに使用される組成物は、コーティングポリマーと混合される同一の化合物（たとえば、治療剤のような添加剤）及び流体（たとえば、溶媒及び水）を含むべきである。さらに、試験ポリマーは、コーティングポリマーと同一の熱履歴を有するべきである。試験ポリマーは、たとえば、同一の溶媒、温度、湿度及び混合条件を用いるような、コーティングポリマーと同一の条件下で調製されるべきである。最後に、試験ポリマーの転移温度を決定するのに使用される加熱速度は、ポリマーコーティングの熱処理を行うのに使用される加熱速度と実質的に類似させるべきである。   The aforementioned factors can be explained using test polymers that are substantially identical to the coating polymer and tested under conditions that are substantially the same as those used to perform the heat treatment of the polymer coating. The test polymer should have the same chemical structure as the coating polymer and should have substantially the same molecular weight and molecular weight distribution as the coating polymer. For example, if the polymer is a copolymer or a mixture of homopolymers, the test polymer should have substantially the same component ratio as the coating polymer. At the same time, the test polymer should have substantially the same crystallinity as the coating polymer. A method for determining crystallinity is described herein. Further, the composition used to form the test polymer should contain the same compound (eg, an additive such as a therapeutic agent) and fluid (eg, solvent and water) that are mixed with the coating polymer. . Furthermore, the test polymer should have the same thermal history as the coating polymer. The test polymer should be prepared under the same conditions as the coating polymer, eg, using the same solvent, temperature, humidity and mixing conditions. Finally, the heating rate used to determine the transition temperature of the test polymer should be substantially similar to the heating rate used to perform the heat treatment of the polymer coating.

ポリマーのバルク試料を調べることによって試験ポリマーのＴｇ及びＴｍを実験的に測定することができる。当業者によって理解されるように、標準の技法、たとえば、ポリマーの転移温度を測定するために使用される機器に伴った文書で概説されるようなものによってポリマーのバルク試料を調製することができる。 By examining a bulk sample of the polymer, the T g and T m of the test polymer can be determined experimentally. As will be appreciated by those skilled in the art, polymer bulk samples can be prepared by standard techniques, such as those outlined in the documentation accompanying the instrument used to measure the polymer transition temperature. .

ポリマーのＴｇ及びＴｍを測定するのに使用することができる幾つかの方法がある。温度の関数として幾つかの基礎的な熱力学的、物理的、機械的又は電子的な特性を測定することによってＴｇ及びＴｍを実験的に観察することができる。ガラス転移温度及び融解温度を測定する方法は、当業者により理解されており、たとえば、L.H. Sperling, Introduction to Physical Polymer Science, Wiley-Interscience, New York (3rd ed. 2001), and R.F. Boyer, in Encyclopedia of Polymer Science 及び Technology, Suppl. Vol. 2, N.M. Bikales, ed., Interscience, New York (1977)に記載されている。 There are several methods that can be used to measure the T g and T m of a polymer. T g and T m can be observed experimentally by measuring some basic thermodynamic, physical, mechanical or electronic properties as a function of temperature. Methods for measuring glass transition temperature and melting temperature are understood by those skilled in the art, such as LH Sperling, Introduction to Physical Polymer Science, Wiley-Interscience, New York (3rd ed. 2001), and RF Boyer, in Encyclopedia. of Polymer Science and Technology, Suppl. Vol. 2, NM Bikales, ed., Interscience, New York (1977).

上昇する温度にポリマーを暴露したときのポリマーの膨張を測定することによりバルク試料のＴｇを観察することができる。この過程は熱膨張計測として知られている。熱膨張計測を介してポリマーを特徴付ける２つの方法がある。方法の１つは、ポリマー試料の直線的な膨張性を測定することである。もう１つの方法は、ポリマーを液体に閉じ込め、温度が上昇するときの体積の変化を記録する体積−温度測定を行うことを含む。有機ポリマーを膨潤せず、当該温度範囲のほとんどを通してそれ自体の転移がないので、普通閉じ込める液体は水銀である。分枝鎖ポリ（酢酸ビニル）の熱膨張計測試験の代表例を図解する図５に示すように、比体積対温度として結果をプロットしてもよい。体積−温度試験におけるＬ字に曲がった部分が鋭くないので（熱膨張計測試験を用いたＴｇの測定は約２０〜３０℃の分散を示す）、転移の下及び上の２本の直線をそれらが出会うまで外挿する。外挿した出会った点をＴｇとする。熱膨張計測試験を介してＴｇを測定するのに使用できる装置の代表例はディラトメータＤＩＬ４０２ＰＣ（ペンシルベニア州、エクストンのNetzschから入手可能）である。 By measuring the swelling of the polymer as it is exposed to increasing temperatures, the T g of the bulk sample can be observed. This process is known as thermal expansion measurement. There are two ways to characterize polymers via thermal expansion measurements. One method is to measure the linear swellability of the polymer sample. Another method involves confining the polymer in a liquid and making a volume-temperature measurement that records the change in volume as the temperature increases. The liquid usually confined is mercury because it does not swell the organic polymer and has its own transition throughout most of the temperature range. The results may be plotted as specific volume versus temperature, as shown in FIG. 5, which illustrates a representative example of a thermal expansion measurement test for branched poly (vinyl acetate). Volume - so is not sharp bent portion in an L-in temperature test (measured T g of using thermal expansion measurement test indicates a variance of approximately 20 to 30 ° C.), the two lines below the transition and the upper Extrapolate until they meet. Let Tg be the extrapolated point encountered. Representative examples of devices that can be used to measure a T g via a thermal expansion measurement test is dilatometer DIL402PC (Pennsylvania, available from Netzsch Exton).

バルク試料のＴｇを測定するのに温度法も使用することができる。２つの密接に関係する方法は、示差熱分析（ＤＴＡ）及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）である。双方の方法は、吸熱及び発熱の転移に関係するピークを生じ、熱容量の変化を示す。ＤＴＡ装置の代表例は、ＤＴＡ及びＤＳＣを介した同時熱分析を提供するRheometricsＳＴＡ１５００である。 Temperature method to measure the T g of the bulk sample can be used. Two closely related methods are differential thermal analysis (DTA) and differential scanning calorimetry (DSC). Both methods produce peaks related to endothermic and exothermic transitions, indicating changes in heat capacity. A typical example of a DTA instrument is the Rheometrics STA 1500 that provides simultaneous thermal analysis via DTA and DSC.

ＤＴＡにより生産することができる情報に加えて、ＤＳＣ法もポリマーにおけるエンタルピーの変化（溶融熱の温度ΔＨｆ）に関係する定量的情報を生じる。ＤＳＣは、２つの温度が均等にとどまるように変化する比率で試料及び参照にエネルギーを供給するサーボ系を使用する。ＤＳＣの出力は、平均温度に対して供給されたエネルギーをプロットする。この方法によってピーク下面積は、定量的にエンタルピーの変化に直接関係する。   In addition to the information that can be produced by DTA, the DSC method also produces quantitative information related to the change in enthalpy in the polymer (temperature of fusion heat ΔHf). DSC uses a servo system that supplies energy to the sample and reference at a rate that changes so that the two temperatures stay even. The DSC output plots the energy delivered against the average temperature. With this method, the area under the peak is directly related to the change in enthalpy quantitatively.

図３を参照して、Ｔｇを熱容量ΔＣｐの上昇の半分が生じた温度とすることができる。ΔＣｐにおける増加は、ポリマーの分子運動の増加に関係する。 Referring to FIG. 3, a T g can be a temperature at which half of the increase has occurred in the heat capacity [Delta] Cp. The increase in ΔCp is related to an increase in the molecular motion of the polymer.

熱容量における変化の再生可能な結果からヒステレシスのピークのような一時的な現象を分離する方法は、変調されたＤＳＣの使用を介して得られる。ここでは、温度ランプの上に正弦波をかける。コンピュータによるリアルタイム解析によって全体のデータだけでなく、一時的な成分及び再生可能な成分もプロットすることができる。変調されたＤＳＣ装置の代表例は、デラウエア州、キャッスルのＴＡインスツルメンツからのＱシリーズ（商標）ＤＳＣ製品ラインにおけるものである。   A method of separating temporal phenomena such as hysteresis peaks from the reproducible results of changes in heat capacity is obtained through the use of a modulated DSC. Here, a sine wave is applied on the temperature ramp. Real-time analysis by a computer can plot not only the whole data, but also temporary and reproducible components. A representative example of a modulated DSC device is in the Q Series ™ DSC product line from TA Instruments, Castle, Delaware.

Ｔｇを測定するための基礎技術としてＤＳＣを使用する装置の別の代表例は、ミクロサーマルアナライザ、たとえば、ＴＡインスツルメンツのμＴＡ（商標）２９９０製品である。ミクロサーマルアナライザは、熱分析計と共に使用される原子間力顕微鏡（ＡＦＭ）を有することができる。その機器を使用してＡＦＭ画像から同定される個々の試料の領域を分析することができる。μＴＡ（商標）２９９０のようなミクロサーマルアナライザでは、ＡＦＭの測定ヘッドは、プログラム可能な熱源及び温度センサーとして機能する超小型プローブを含有することができる。従って、ミクロサーマルアナライザは、伝統的な熱分析の情報に類似するが顕微鏡的スケールの情報を提供することができる。たとえば、μＴＡ（商標）２９９０は、トポグラフィ、相対的な熱伝導性及び相対的な熱拡散性という点で試料の画像を提供することができる。μＴＡ（商標）２９９０はまた、熱プローブによる約１μｍの空間解像及び通常のＡＦＭプローブによる原子解像も提供することができる。μＴＡ（商標）２９９０のそのほかの利点は、それが、常温〜約５００℃に１５００℃／分の加熱速度でポリマー試料を加熱することができ、それによって迅速な熱性状分析ができ（たとえば、６０秒未満）、幅広い範囲の温度（たとえば、−７０〜３００℃）で等温的に試料を保持することができ、それによって幅広い温度範囲で熱性状分析ができるということである。 Another typical example of a device that uses DSC as the basic technology for measuring a T g is a micro thermal analyzer, for example, a MyuTA (TM) 2990 product TA Instruments. The microthermal analyzer can have an atomic force microscope (AFM) used with a thermal analyzer. The instrument can be used to analyze regions of individual samples identified from AFM images. In a microthermal analyzer such as μTA ™ 2990, the AFM measurement head can contain a micro probe that functions as a programmable heat source and temperature sensor. Thus, a microthermal analyzer can provide information on a microscopic scale similar to traditional thermal analysis information. For example, μTA ™ 2990 can provide an image of a sample in terms of topography, relative thermal conductivity, and relative thermal diffusivity. μTA ™ 2990 can also provide about 1 μm spatial resolution with a thermal probe and atomic resolution with a regular AFM probe. Another advantage of μTA ™ 2990 is that it can heat a polymer sample from room temperature to about 500 ° C. at a heating rate of 1500 ° C./min, thereby allowing rapid thermal property analysis (eg, 60 This means that the sample can be held isothermally at a wide range of temperatures (for example, −70 to 300 ° C.), thereby enabling thermal property analysis over a wide temperature range.

ガラス−ゴム転移の考えは、軟化挙動に由来するので、機械的方法は、バルク試料に関するＴｇの非常に直接的な決定を提供することができる。２つの基本的な種類の測定が普及している：静的方法、又は準静的方法及び動的方法である。非晶性ポリマー及び結晶性が１００％に届かない多数の種類の半結晶性ポリマーについては、さらに複雑な方法に進む前に、応力緩和、Gehman及び／又はGlash-Berg計測が、静的測定方法を介した、新しいポリマーの温度挙動の迅速且つ安価な走査を提供する。さらに、動的機械的分光光度（ＤＭＳ）又は動的機械的分析（ＤＭＡ）の挙動を測定するのに用いることができる機器がある。ＤＭＡ法についての装置の代表例は、ペンシルベニア州、エクストンのNetzschから入手可能なＤＭＡ２４２である。 Glass - idea of rubber transition, since from the softening behavior, mechanical methods can provide very direct determination T g of about bulk sample. Two basic types of measurements are prevalent: static methods, or quasi-static methods and dynamic methods. For amorphous polymers and many types of semi-crystalline polymers that do not reach 100% crystallinity, stress relaxation, Gehman and / or Glash-Berg measurements can be used as static measurement methods before proceeding to more complex methods. Provides a quick and inexpensive scan of the temperature behavior of the new polymer. In addition, there are instruments that can be used to measure the behavior of dynamic mechanical spectrophotometry (DMS) or dynamic mechanical analysis (DMA). A representative example of a device for the DMA method is DMA 242 available from Netzsch, Exton, Pennsylvania.

あらゆる種類のポリマー、特に自己支持性でないものの機械的スペクトルを検討する別の方法は、ねじれブレード分析（ＴＢＡ）である。この場合、試料を支持するガラスブレードにポリマーを浸漬する。ブレードをねじれの動きに設定する。温度が変化するときの時間の関数としてねじれ作用の正弦衰退を記録する。ブレードは支持媒体として作用するので、絶対等級の転移は得られず、その温度及び相対的な強度のみが記録される。   Another way to study the mechanical spectrum of all types of polymers, especially those that are not self-supporting, is torsional blade analysis (TBA). In this case, the polymer is immersed in a glass blade that supports the sample. Set the blade to twist motion. Record the sinusoidal decay of the torsion as a function of time as the temperature changes. Since the blade acts as a support medium, no absolute grade transition is obtained and only its temperature and relative strength are recorded.

電磁気法の利用によってもポリマーのバルク試料のＴｇを観察することができる。ポリマーにおける転移の性状分析にための電磁気法の代表例は、誘電損失（たとえば、デラウエア州、ニューキャッスルのＴＡインスツルメンツから利用可能なＤＥＡ２９７０誘電分析計を用いた）及び広幅核磁気共鳴（ＮＭＲ）である。 It may also be observed a T g of a bulk sample of the polymer by the use of electromagnetic method. Typical examples of electromagnetic methods for analyzing the properties of transitions in polymers are dielectric loss (eg, using a DEA 2970 dielectric analyzer available from TA Instruments, Newcastle, Del.) And broad nuclear magnetic resonance (NMR). is there.

コーティングポリマーの厚さが極薄（たとえば、１ミクロン未満）であれば、特殊化された測定技法を利用いて少なくともバルクポリマー試料を測定することによって決定された値を持つ結果と比較し、バルクの値がポリマー層の厚さによって影響を受けていないことを裏付けることが有用であってもよい。最近、ポリマー層の厚さによってポリマーのＴｇが影響されうることが認められているので、特殊化された技法は有用である。たとえば、研究者らは、フィルムの厚さが０．０４ミクロン未満であれば、水素を不動態化したＳｉ上のポリスチレンフィルムは、バルクの値より低いガラス転移温度を有したことを認めている。Forest et al., 薄いポリマーフィルムのＴｇにおける遊離表面の影響、Physical Review Letters 77(10), 2002-05 (Sept. 1996)を参照のこと。 If the thickness of the coating polymer is very thin (eg, less than 1 micron), then compare the result with a value determined by measuring at least the bulk polymer sample using specialized measurement techniques, It may be useful to support that the value is not affected by the thickness of the polymer layer. Recently, since it has been observed that the T g of the polymer by the thickness of the polymer layer may be affected, specialized techniques are useful. For example, researchers have recognized that if the film thickness is less than 0.04 microns, the polystyrene film on Si passivated with hydrogen had a glass transition temperature below the bulk value. . See Forest et al., Effect of free surface on Tg of thin polymer films, Physical Review Letters 77 (10), 2002-05 (Sept. 1996).

ブリユアン光散乱（ＢＬＳ）を用いて極薄フィルムのポリマーのＴｇを測定することができる。ポリマーを基材の上にスピン成形することにより極薄フィルムを調製することができる（たとえば、ステント上でコーティングポリマーを支えるのに使用される同じ基材）。スピン装置は、たとえば、テキサス州、ガーランドのヘッドウエイリサーチ社から入手可能である。バルク試料におけるポリマーのＴｇを見つけるのにもＢＬＳを使用することができる。バルクポリマーのＢＬＳ試験では、バルクの長手方向の音量子の速度ｖＬを測定するが、その際、ｖＬ＝（Ｃ１１／ｐ）１／２であり、Ｃ１１が長手方向の弾性定数であり、ｐは密度である。Ｃ１１がｐの強力な関数なので、試料温度が変化するにつれて、ｖＬの温度依存性は、熱膨張性が不連続である温度、すなわち、Ｔｇにて傾きに突然の変化を示す。薄いフィルムについては、ＢＬＳは、フィルムがガイドする音響上の音量子の観察を介して弾性特性を精査する。ガイドされた音響モードを自由に立っているフィルムについてラムモードと呼ぶ。Ｔｇの測定についてのＢＬＳの適用のさらなる議論に関しては、Forest et al.薄いポリマーフィルムのガラス転移温度における遊離表面の影響、Physical Review Letters 77(10), 2002-05 (Sept. 1996) and Forest et al. Mater. Res. Soc. Symp. Proc. 407, 131 (1996)を参照のこと。 It can be measured T g of the polymer of the ultrathin film by using the Brillouin light scattering (BLS). Ultrathin films can be prepared by spinning the polymer onto a substrate (eg, the same substrate used to support the coating polymer on the stent). The spin apparatus is available from, for example, Headway Research, Garland, Texas. You can also use the BLS to find the T g of the polymer in the bulk sample. In the BLS test of the bulk polymer, the velocity v L of the sound quanta in the longitudinal direction of the bulk is measured, where v L = (C 11 / p) 1/2 and C 11 is the elastic constant in the longitudinal direction. And p is the density. Since C 11 is strong function of p, as the sample temperature is changed, the temperature dependence of v L represents temperature thermal expansion is discontinuous, i.e., a sudden change in slope at T g. For thin films, BLS scrutinizes elastic properties through the observation of acoustic sound quanta guided by the film. A guided acoustic mode is called lamb mode for a film that stands freely. For further discussion of BLS application of the measurement of T g, the influence of the Forest et al. Thin free surface at the glass transition temperature of the polymer film, Physical Review Letters 77 (10) , 2002-05 (Sept. 1996) and Forest et al. Mater. Res. Soc. Symp. Proc. 407, 131 (1996).

３つの相補的な技法：局所熱分析、偏光解析法及びＸ線反射率を用いて、極薄ポリマーフィルムのＴｇを決定することもできる。たとえば、Fryer et al., ポリマーフィルムのガラス転移温度の界面エネルギー及び厚さへの依存、Macromolecules 34, 5627-34 (2001)を参照のこと。偏光解析法（たとえば、ラドルフオートＥＬゼロ点取得偏光解析計によって）及びＸ線反射率（たとえば、サイタグＸＤＳ２０００によって）を用いて、フィルムの熱膨張における変化を測定することによってＴｇを決定する。他方、局所的な熱分析を用いて、フィルムの熱容量及び熱伝導性及びプローブとプローブ表面との間の接触面積の変化を測定することによりＴｇを決定する。 Three complementary techniques: local thermal analysis, using ellipsometry and X-ray reflectance, it is also possible to determine the T g of the ultrathin polymer film. See, for example, Fryer et al., Dependence of glass transition temperature on the interfacial energy and thickness of polymer films, Macromolecules 34, 5627-34 (2001) T g is determined by measuring the change in the thermal expansion of the film using ellipsometry (eg, by a Ladolf Auto EL zero acquisition ellipsometer) and x-ray reflectivity (eg, by Cytag XDS2000). On the other hand, using a local thermal analysis, to determine a T g by measuring the change in the contact area between the heat capacity and thermal conductivity and the probe and the probe surface of the film.

表１は、本発明の実施態様で使用したポリマーの一部についてのＴｇを列記する。引用した温度は、書き留めた参考文献で報告された温度であり、説明の目的のみで提供され、限定することを意味しない。

Figure 2007521069
Table 1 lists the T g for some of the polymers used in the embodiments of the present invention. The quoted temperatures are those reported in the noted references and are provided for illustrative purposes only and are not meant to be limiting.
Figure 2007521069

上で述べたように、本発明で使用するとき、「ポリマー」は、ホモポリマー、コポリマー、ターポリマーなどを含み、そのランダム、交互、ブロック、架橋、混合及びグラフトの変形を含む。上述の測定方法を用いることによって、これらの種類のポリマーの幾つかについて１より多くのＴｇを観察してもよい。たとえば、二相系を示す一部のポリマー混合物は、１より多くのＴｇを有しうる。さらに、一部の半結晶性ポリマーは、特に高い結晶性比率を有する場合、２つのガラス転移を有しうる。Edith A. Turi, ポリマー物質の熱的性状分析、Academic Press, Orlando, FL (1981)を参照のこと。たとえば、バルク結晶化したポリエチレン及びポリプロピレンは、相対的に高い結晶性比率で２つのガラス転移温度を有しうる。２つの転移の低い方は、ゼロ結晶性にて従来のＴｇと同一でありうるＴｇ（Ｌ）として表される。高い方の転移は、Ｔｇ（Ｕ）として示され、結晶性が増すにつれてさらに検出しやすくなる。差異、ΔＴｇ＝Ｔｇ（Ｕ）−Ｔｇ（Ｌ）は、分画の結晶性Ｘがゼロに近づくにつれてゼロに近づく傾向がある。 As mentioned above, “polymer” as used in the present invention includes homopolymers, copolymers, terpolymers, etc., including random, alternating, block, cross-linked, mixed and graft variations thereof. By using the above-mentioned measuring method, it may be observed many T g of from 1 for some of these types of polymers. For example, part of the polymer mixture exhibiting a two-phase system may have many T g of from 1. In addition, some semi-crystalline polymers can have two glass transitions, especially if they have a high crystallinity ratio. See Edith A. Turi, Thermal Characterization of Polymeric Materials, Academic Press, Orlando, FL (1981). For example, bulk crystallized polyethylene and polypropylene can have two glass transition temperatures with a relatively high crystallinity ratio. The lower of the two transitions is expressed as T g (L), which can be identical to conventional T g at zero crystallinity. The higher transition is denoted as T g (U) and becomes more detectable as the crystallinity increases. The difference, ΔT g = T g (U) −T g (L), tends to approach zero as the crystallinity X of the fraction approaches zero.

ブロックコポリマー及びグラフトコポリマーは２つの別個のガラス転移温度を有しうるとも報告されている。これらポリマーの一部については、各Ｔｇは、母型ホモポリマーのＴｇに近い可能性がある。以下の表２は、ブロックコポリマー及びグラフトコポリマーの代表例のガラス転移温度を列記する。表２によって説明されるように、これらブロックコポリマー及びグラフトコポリマーのほとんどが２つのガラス転移温度を示す。引用した温度は、Black and Worsfold, J. Appl. Polym. Sci., 18, 2307 (1974) に報告されたものであり、彼らは温度を測定するのに熱膨張技法を用いた。温度は説明のみの目的で提供される。

Figure 2007521069
It has also been reported that block copolymers and graft copolymers can have two distinct glass transition temperatures. For some of these polymers, each The T g, it may close the T g of the matrix homopolymer. Table 2 below lists the glass transition temperatures of representative examples of block copolymers and graft copolymers. As illustrated by Table 2, most of these block copolymers and graft copolymers exhibit two glass transition temperatures. The quoted temperatures are those reported in Black and Worsfold, J. Appl. Polym. Sci., 18, 2307 (1974), and they used thermal expansion techniques to measure temperature. The temperature is provided for illustrative purposes only.
Figure 2007521069

本発明の実施態様の１つでは、ポリマーが１より多くのＴｇを示せば、観察された最低のＴｇ以上の温度にポリマーを暴露する。最低のＴｇ以上の温度にポリマーを暴露することによって、非晶性領域の少なくとも一部はその過程で改変されるので、ポリマーの放出率は測定可能な程度に低下するはずであると考えられている。別の実施態様では、ポリマーが１より多くのＴｇを示せば、観察された最高のＴｇ以上の温度にポリマーを暴露する。最高のＴｇにポリマーを暴露することによって、放出率の低下を最大化できると考えられている。 If Shimese many T g of from In one, polymers one embodiment of the present invention, exposing the polymer to the observed minimum a T g or higher. By exposing the polymer to a minimum T g of more than a temperature, at least a part of the amorphous region is altered in the process, believed it should release rate of the polymer is reduced to a measurable degree ing. In another embodiment, if Shimese many T g of from polymer 1, exposing the polymer to the highest T g of more than the temperature observed. By exposing the polymer to the highest T g, it is believed to maximize the reduction of release rate.

上で述べたように、実施態様の１つでは、薬剤ポリマー薬剤コーティングをポリマーのＴｇ以上且つＴｍ未満の温度に暴露することができる。ポリマーのＴｍを測定するのに使用できる幾つかの種類の方法がある。たとえば、温度の関数として、視覚的な、物理的な及び熱的な特性を測定することにより、融解温度を観察することができる。 As noted above, in one embodiment, the drug polymeric drug coating can be exposed to a temperature below T g or more and the T m of the polymer. There are several types of methods that can be used to measure the Tm of a polymer. For example, the melting temperature can be observed by measuring visual, physical and thermal properties as a function of temperature.

顕微鏡的技法を用いることにより、視覚的観察によってＴｍを測定することができる。たとえば、直交ニコル（すなわち、プリズムとして機能する光学物質、２つの部分を通過する分離している光線、そのうち一方は反射し、他方は透過する）の間に試料を格納して顕微鏡によって、半結晶性又は結晶性のポリマーにおける結晶性の消失を観察することができる。ポリマー試料が加熱されるにつれて、結晶性材料に特徴的な鋭いＸ線パターンが、Ｔｍにて非晶性の後光に移行する。 By using microscopic techniques, T m can be measured by visual observation. For example, a sample is stored between a crossed Nicol (ie, an optical material that functions as a prism, two separate rays that pass through two parts, one of which reflects and the other of which passes through), and a semi-crystal by microscope The loss of crystallinity in the crystalline or crystalline polymer can be observed. As the polymer sample is heated, the sharp X-ray pattern characteristic of crystalline materials shifts to amorphous afterglow at Tm .

Ｔｍを観察する別の方法は、温度による比体積の変化を観察することである。融解は、一次相変化を構成するので、体積における不連続性が期待される。Ｔｍは、付随する鋭い融点によって、体積に不連続性を生じるはずである。しかしながら、バルク結晶化したポリマーにおける非常に小さなサイズの結晶のために、ほとんどのポリマーは数度の範囲にわたって融解する。Ｔｍは、最後の微量の結晶性が消失する温度である。これは、最大の及び／又は「完全な」結晶が融解している温度である。 Another way to observe T m is to observe the change in specific volume with temperature. Since melting constitutes a primary phase change, discontinuities in volume are expected. T m should cause a discontinuity in volume due to the accompanying sharp melting point. However, due to the very small size of crystals in bulk crystallized polymers, most polymers melt over a range of several degrees. T m is the temperature at which the last trace crystallinity disappears. This is the temperature at which the largest and / or “perfect” crystals are melting.

或いは、熱プローブ（たとえば、コネチカット州、ノーウォークのパーキンエルマーより入手可能）を使用する熱機械分析（ＴＭＡ）を用いてＴｍを決定することができる。熱に基づいた方法によってもＴｍを決定することができる。たとえば、Ｔｍを決定するのに示差走査熱量測定（ＤＳＣ）試験も使用することができる。Ｔｇの決定について上述したものと同じＤＳＣの工程を用いてＴｍを決定することができる。図３を参照して、代表的なポリマーのＴｍは曲線６４のピークである。 Alternatively, Tm can be determined using thermomechanical analysis (TMA) using a thermal probe (eg, available from PerkinElmer, Norwalk, Conn.). T m can also be determined by a heat based method. For example, a differential scanning calorimetry (DSC) test can also be used to determine Tm . It is possible to determine the T m using the process of the same DSC as described above for the determination of the T g. Referring to FIG. 3, the T m of a representative polymer is the peak of curve 64.

表３は、本発明の実施態様で使用されたポリマーの一部のＴｍを列記する。引用された温度は、記された参考文献で報告された温度であり、説明のみの目的で提供され、限定を意味するものではない。

Figure 2007521069
Table 3 lists the T m of some of the polymers used in the embodiments of the present invention. The quoted temperatures are those reported in the cited references and are provided for illustrative purposes only and are not meant to be limiting.
Figure 2007521069

本発明の実施態様では、熱処理工程を使用して、種々のコーティング構造を有するポリマーコーティングからの活性剤の放出率を抑えることができる。図１Ａを参照して、たとえば、リザーバ層２４はポリマー及び活性剤を有する。リザーバ層２４からの活性剤の放出率を抑えるのに十分な温度に、リザーバ層２４のポリマーを暴露することができる。実施態様の１つでは、リザーバ層２４におけるポリマーをポリマーのＴｇ以上の温度に暴露する。別の実施態様では、リザーバ層２４におけるポリマーを、ポリマーのＴｇ以上且つＴｍ未満の温度に暴露する。他の実施態様では、（１）ポリマーのＴｃ、（２）ポリマーのアニーリング温度又は（３）ポリマーのＴｍの０．９倍に等しい温度に、ポリマーを暴露する。 In embodiments of the present invention, a heat treatment step can be used to reduce the release rate of active agent from polymer coatings having various coating structures. Referring to FIG. 1A, for example, reservoir layer 24 has a polymer and an active agent. The polymer of reservoir layer 24 can be exposed to a temperature sufficient to reduce the rate of release of active agent from reservoir layer 24. In one embodiment, the polymer in reservoir layer 24 is exposed to T g above temperature of the polymer. In another embodiment, the polymer in reservoir layer 24 is exposed to a temperature below T g or more and the T m of the polymer. In other embodiments, the polymer is exposed to (1) the Tc of the polymer, (2) the annealing temperature of the polymer, or (3) a temperature equal to 0.9 times the Tm of the polymer.

熱処理工程をまた、図１Ｂで図解されるようなバリア層を有するコーティングに方向付けることができる。図１Ｂを参照して、活性剤が空洞２６に堆積され、バリア層３０によって覆われることができる。本発明の実施態様の１つでは、バリア層３０におけるポリマーが、ポリマーのＴｇ以上の温度に暴露される。他の実施態様では、バリア層３０におけるポリマーは、（１）ポリマーのＴｇ以上且つＴｍ未満、（２）ポリマーのＴｃ、（３）ポリマーのアニーリング温度又は（４）ポリマーのＴｍの０．９倍に等しい温度に暴露される。 The heat treatment step can also be directed to a coating having a barrier layer as illustrated in FIG. 1B. Referring to FIG. 1B, an active agent can be deposited in the cavity 26 and covered by the barrier layer 30. In one embodiment of the present invention, the polymer in barrier layer 30 is exposed to T g above temperature of the polymer. In another embodiment, the polymer in barrier layer 30, (1) T g or more and less than the T m of the polymer, (2) Tc of the polymer, (3) the annealing temperature or (4) a polymer 0 in T m of the polymer Exposed to a temperature equal to 9 times.

熱処理工程は、図１Ｃ及び図１Ｄで図解されるような少なくとも一部でバリア層３０により覆われるポリマーリザーバ層２４を有するポリマーコーティングを指向することができる。図１Ｄを参照して、リザーバ層２４は任意の下塗り層３２上に堆積され、バリア層３０によって覆われることができる。実施態様の１つでは、リザーバ層２４及びバリア層３０におけるポリマーはそれぞれ同時に２つの層におけるポリマーのＴｇ以上の温度に暴露される。他の実施態様では、リザーバ層２４及びバリア層３０におけるポリマーは同時に、（１）ポリマーのＴｇ以上且つＴｍ未満、（２）ポリマーのＴｃ、（３）ポリマーのアニーリング温度又は（４）ポリマーのＴｍの０．９倍に等しい温度に暴露される。たとえば、リザーバ層２４におけるポリマーがバリア層３０におけるポリマーと同一の又は実質的に同一の熱特性を有していれば、リザーバ層２４及びバリア層３０におけるポリマーを同時に適当な温度に暴露することができる。たとえば、リザーバ層２４におけるポリマーがバリア層３０におけるポリマーとほぼ同一のＴｃ又はＴｇを有しうる。熱処理を行うのに使用される温度が各ポリマーについて選択される温度（たとえば、アニーリング温度、Ｔｃ等）を超えるのに十分に高ければ、リザーバ層２４及びバリア層３０におけるポリマーを同時に適当な温度に暴露することができる。 The heat treatment step can be directed to a polymer coating having a polymer reservoir layer 24 that is at least partially covered by the barrier layer 30 as illustrated in FIGS. 1C and 1D. With reference to FIG. 1D, reservoir layer 24 may be deposited on optional primer layer 32 and covered by barrier layer 30. In one embodiment, the polymer in reservoir layer 24 and barrier layer 30 are each exposed to a temperature above the Tg of the polymer in the two layers simultaneously. In another embodiment, the polymer in reservoir layer 24 and barrier layer 30 are simultaneously, (1) T g or more and less than the T m of the polymer, (2) Tc of the polymer, (3) the annealing temperature of the polymer or (4) a polymer Is exposed to a temperature equal to 0.9 times the Tm of For example, if the polymer in the reservoir layer 24 has the same or substantially the same thermal properties as the polymer in the barrier layer 30, the polymer in the reservoir layer 24 and the barrier layer 30 can be exposed to the appropriate temperature simultaneously. it can. For example, the polymer in reservoir layer 24 may have approximately the same Tc or T g as the polymer in barrier layer 30. If the temperature used to perform the heat treatment is high enough to exceed the temperature selected for each polymer (eg, annealing temperature, Tc, etc.), the polymers in reservoir layer 24 and barrier layer 30 are simultaneously brought to the appropriate temperature. Can be exposed.

熱処理工程を行って種々のポリマー層を選択的に処理することができる。たとえば、異なった熱特性を有するポリマーを持つ層を有するコーティングを構築することによってポリマー層を選択的に処理することができる。たとえば、図１Ｃ及び図１Ｄで図解されるコーティングは、リザーバ層２４のポリマーがバリア層３０のポリマーとは異なる熱特性を有するように構築することができる。   A heat treatment step can be performed to selectively treat various polymer layers. For example, the polymer layer can be selectively treated by building a coating having layers with polymers having different thermal properties. For example, the coating illustrated in FIGS. 1C and 1D can be constructed such that the polymer of reservoir layer 24 has different thermal properties than the polymer of barrier layer 30.

実施態様の１つでは、リザーバ層２４のポリマーがバリア層３０のポリマーのＴｃより高いＴｃを有すれば、ポリマーコーティングは、バリア層３０のポリマーのＴｃより高く、リザーバ層２４のポリマーのＴｃより低い温度に暴露される。リザーバ層２４のポリマーのＴｇのアニーリング温度がバリア層３０のポリマーのＴｇのアニーリング温度より高い場合も、この工程を使用することができる。 In one embodiment, if the reservoir layer 24 polymer has a higher Tc than the barrier layer 30 polymer Tc, the polymer coating is higher than the barrier layer 30 polymer Tc and higher than the reservoir layer 24 polymer Tc. Exposure to low temperatures. If the annealing temperature T g of the polymer of the reservoir layer 24 is higher than the annealing temperature of T g of the polymer of the barrier layer 30 may also be used with this process.

別の実施態様では、リザーバ層２４のポリマーがバリア層３０のポリマーのＴｃより低いＴｃを有すれば、ポリマーコーティングは、リザーバ層２４のポリマーのＴｃより高く、バリア層３０のポリマーのＴｃより低い温度に暴露される。リザーバ層２４のポリマーのＴｇのアニーリング温度がバリア層３０のポリマーのＴｇのアニーリング温度より低い場合も、この工程を使用することができる。 In another embodiment, if the reservoir layer 24 polymer has a Tc lower than that of the barrier layer 30 polymer, the polymer coating is higher than the reservoir layer 24 polymer Tc and lower than the barrier layer 30 polymer Tc. Exposed to temperature. If the annealing temperature T g of the polymer of the reservoir layer 24 is lower than the annealing temperature of T g of the polymer of the barrier layer 30 may also be used with this process.

さらに別の実施態様では、ポリマーからの活性剤の拡散率がコーティングの種々の部分で異なるように、ステントの特定の部分にのみ又は特定の持続時間にのみ、熱源を方向付けることができる。図１Ｅを参照して、たとえば、バリア層３０Ｂのポリマー材料を熱処理に暴露するが、バリア層Ａのポリマー材料は暴露しない。その結果、バリア層Ｂのポリマー材料からの活性剤の放出率を、バリア層Ａのポリマー材料からの活性剤の放出率よりも低くすることができる。たとえば、バリア層３０Ｂのポリマーはバリア層３０Ａのポリマー材料よりも高い結晶性比率を有するので、放出率の差異が生じうる。   In yet another embodiment, the heat source can be directed only to a specific portion of the stent or only for a specific duration, such that the diffusivity of the active agent from the polymer is different at different portions of the coating. Referring to FIG. 1E, for example, the polymer material of barrier layer 30B is exposed to heat treatment, but the polymer material of barrier layer A is not exposed. As a result, the release rate of the active agent from the polymer material of the barrier layer B can be made lower than the release rate of the active agent from the polymer material of the barrier layer A. For example, the barrier layer 30B polymer has a higher crystallinity ratio than the polymer material of the barrier layer 30A, so that a difference in release rate can occur.

別の例では、埋め込み型用具は、埋め込み型用具の縦軸に沿って、２以上の区分、たとえば、第１区分、第２区分及び第３区分を有することができる。焼灼器チップを用いて、実質的に第１区分及び第３区分でのみ放射線を向ければよい。或いは、第１区分及び第３区分について放射線を高く設定すればよい、又は第２区分よりも第１区分及び第３区分に長い持続時間、放射線を向ければよい。その結果、第１区分及び第３区分の沿ったポリマーは、第２区分沿ったポリマーよりも高い結晶性比率を有する。従って、第１区分及び第３区分に沿ったポリマーマトリクスからの活性剤の拡散率は、第２区分に沿った拡散率よりも少なくなる。実施態様の１つでは、第１区分及び第３区分はステントの向き合った末端部分にあり、第２区分はステントの中間部分である。   In another example, the implantable device can have two or more sections, eg, a first section, a second section, and a third section, along the longitudinal axis of the implantable device. Using a cautery chip, radiation may be directed substantially only in the first and third sections. Alternatively, the radiation may be set higher for the first segment and the third segment, or the radiation may be directed to the first segment and the third segment for a longer duration than the second segment. As a result, the polymer along the first and third sections has a higher crystallinity ratio than the polymer along the second section. Thus, the diffusivity of the active agent from the polymer matrix along the first and third sections is less than the diffusivity along the second section. In one embodiment, the first and third segments are at opposite end portions of the stent and the second segment is an intermediate portion of the stent.

暴露温度は、コーティングに存在する活性剤の特徴に有害な影響を与えるべきではない。コーティング中の活性剤又はポリマーの分解の可能性を防ぐために、コーティング工程の前、又はその最中に、添加剤をポリマーに混合してポリマーの温度プロフィールを移動することができる（すなわち、ポリマーのＴｇ及びＴｍを下げる）。たとえば、普通、低分子量の非揮発性分子である可塑剤を、塗布工程の前にポリマーと共に溶解することができる。可塑剤は活性剤であることができる。添加剤の代表例は、フタル酸ジオクチルである。 The exposure temperature should not adversely affect the characteristics of the active agent present in the coating. In order to prevent the possibility of degradation of the active agent or polymer in the coating, additives can be mixed into the polymer before or during the coating process to move the temperature profile of the polymer (ie, the polymer's temperature profile). Tg and Tm are reduced). For example, a plasticizer, usually a low molecular weight non-volatile molecule, can be dissolved with the polymer prior to the coating process. The plasticizer can be an activator. A representative example of the additive is dioctyl phthalate.

熱処理の選択される持続時間は、そのほかの因子の間で、選択された暴露温度、コーティング中のポリマーの熱特性、活性剤の熱安定性及び所望の放出率に依存することができる。たとえば、熱処理の持続時間は、約３０秒〜約７時間であることができる。一例として、ＥＶＡＬ及びアクチノマイシンＤを有するコーティングの熱処理においてポリマーは、約４７３°Ｋの温度に約２分間、又は約３５３°Ｋの温度に約２時間、暴露することができる。   The selected duration of the heat treatment can depend on, among other factors, the selected exposure temperature, the thermal properties of the polymer in the coating, the thermal stability of the active agent and the desired release rate. For example, the duration of the heat treatment can be from about 30 seconds to about 7 hours. As an example, in the heat treatment of a coating having EVAL and actinomycin D, the polymer can be exposed to a temperature of about 473 ° K for about 2 minutes, or to a temperature of about 353 ° K for about 2 hours.

別の実施態様では、コーティング中のポリマーが半結晶性であれば、コーティングの厚さ全体を通して結晶性比率が最大にならないようにコーティングを放射線に暴露する時間を限定することができる。言い換えれば、コーティングの浅い領域は深い領域よりも高い結晶性比率を有する。コーティングの深さの関数として、結晶性の程度は減少する。特定の例では、熱処理を制御することにより、コーティングが、最深として第４の領域を持つ、４つの領域を有すると定義されれば、第１の領域又は最浅の領域がさらに高い結晶性比率を有し、第２、第３の領域が続き、最後に最低の結晶性を有する第４の領域が続く。当業者の１人は、暴露の持続時間及び温度がポリマーを通した活性剤の所望の拡散率及びコーティング中に使用されるポリマーの固有の特徴に依存することを理解するであろう。   In another embodiment, if the polymer in the coating is semicrystalline, the time that the coating is exposed to radiation can be limited so that the crystallinity ratio is not maximized throughout the thickness of the coating. In other words, the shallow region of the coating has a higher crystallinity ratio than the deep region. As a function of coating depth, the degree of crystallinity decreases. In a specific example, by controlling the heat treatment, if the coating is defined as having four regions with the fourth region as the deepest, the first region or the shallowest region has a higher crystallinity ratio. Followed by a second and third region, followed by a fourth region having the lowest crystallinity. One of ordinary skill in the art will understand that the duration and temperature of exposure depend on the desired diffusivity of the active agent through the polymer and the inherent characteristics of the polymer used in the coating.

〈埋め込み型用具の滅菌〉
本発明の種々の実施態様に従って埋め込み型用具をコートした後、種々の方法によって埋め込み型用具を滅菌することができる。本発明の実施態様では、コーティングを滅菌するのに使用される特定の手段を用いて熱処理工程を行うことができる。たとえば、電子ビーム又はガス滅菌の手段を用いて熱処理工程を行い、ステント上に形成されているコーティングを滅菌することができる。ガス滅菌手段の代表例には、エチレンオキシド、蒸気／オートクレーブ、過酸化水素及び過酢酸を用いるものが挙げられる。工程の間生産される温度がポリマーコーティングからの活性剤の放出率を低下させるのに十分であるように、滅菌工程を改変することができるが、活性剤を有意に分解しない。たとえば、電子ビーム滅菌については、暴露温度は、コーティング材料の用量、線量率、熱容量、及び生成物の絶縁の程度の少なくとも関数である。コーティングが適当な温度に暴露されるようにこれらの変数を調整することができる。 <Sterilization of implantable tools>
After coating the implantable device according to various embodiments of the present invention, the implantable device can be sterilized by various methods. In an embodiment of the invention, the heat treatment step can be performed using the specific means used to sterilize the coating. For example, a heat treatment step can be performed using electron beam or gas sterilization means to sterilize the coating formed on the stent. Representative examples of gas sterilization means include those using ethylene oxide, steam / autoclave, hydrogen peroxide and peracetic acid. The sterilization process can be modified so that the temperature produced during the process is sufficient to reduce the rate of release of the active agent from the polymer coating, but does not significantly degrade the active agent. For example, for electron beam sterilization, the exposure temperature is at least a function of the coating material dose, dose rate, heat capacity, and degree of product insulation. These variables can be adjusted so that the coating is exposed to the appropriate temperature.

〈活性剤を含有するコーティングを形成〉
所定の量のポリマーを所定の量の相溶性の溶媒に加えることにより、先ずポリマー溶液を形成することによって活性剤を含有する組成物を調製することができる。「溶媒」は、組成物成分と相溶性であり、組成物において所望される濃度で成分を溶解することが可能である液体の物質又は組成物として定義される。 <Formation of coating containing activator>
A composition containing the active agent can be prepared by first forming a polymer solution by adding a predetermined amount of polymer to a predetermined amount of a compatible solvent. A “solvent” is defined as a liquid substance or composition that is compatible with the composition components and is capable of dissolving the components at the desired concentration in the composition.

大気圧にて、無水の雰囲気下でポリマーを溶媒に加えることができる。必要に応じて、穏やかな加熱、撹拌及び／又は混合を採用して、たとえば、約６０℃の温水浴で１２時間で、溶媒へのポリマーの溶解を達成することができる。   The polymer can be added to the solvent at atmospheric pressure and in an anhydrous atmosphere. If desired, gentle heating, stirring and / or mixing can be employed to achieve dissolution of the polymer in the solvent, for example in a warm water bath at about 60 ° C. for 12 hours.

次いで、ポリマー及び溶媒の混合組成物にて十分量の活性剤を分散することができる。活性剤が真の溶液を形成するように、又は混合組成物中で飽和になるように、活性剤をポリマー溶液と混合することができる。活性剤が組成物に完全に可溶性でなければ、混合、撹拌及び／又は激しい撹拌を含む操作を採用して残余の均質性を達成することができる。ポリマー組成物と混合する前に、活性剤をさらに迅速に溶解することが可能である溶媒に先ず、活性剤を加えることもできる。分散が微粒子状であるように活性剤を加えることもできる。   A sufficient amount of active agent can then be dispersed in the polymer and solvent mixture composition. The active agent can be mixed with the polymer solution such that the active agent forms a true solution or is saturated in the mixed composition. If the active agent is not completely soluble in the composition, operations including mixing, stirring and / or vigorous stirring can be employed to achieve residual homogeneity. Prior to mixing with the polymer composition, the active agent can also be first added to a solvent that can dissolve the active agent more rapidly. An activator can also be added so that the dispersion is in particulate form.

ポリマーは、組成物の合計重量の約０．１重量％〜約３５重量％、さらに狭くは約０．５重量％〜約２０重量％を構成することができ、溶媒は、組成物の合計重量の約５９．９重量％〜約９９．８重量％、さらに狭くは約７９重量％〜約９９重量％を構成することができ、及び活性剤は、組成物の合計重量の約０．１重量％〜約４０重量％、さらに狭くは約１重量％〜約９重量％を構成することができる。ポリマーと溶媒の特定の重量比の選択は、たとえば、用具が作製される材料、用具の幾何学的構造、採用される活性剤の種類及び量、並びに所望の放出率のような、しかし、これらに限定されない因子に依存する。   The polymer can comprise from about 0.1% to about 35%, more narrowly from about 0.5% to about 20% by weight of the total weight of the composition, and the solvent can be from the total weight of the composition. From about 59.9% to about 99.8%, more narrowly from about 79% to about 99%, and the active agent is about 0.1% of the total weight of the composition. % To about 40% by weight, more narrowly about 1% to about 9% by weight. The selection of the specific weight ratio of polymer to solvent is, for example, the material from which the device is made, the geometry of the device, the type and amount of active agent employed, and the desired release rate, but these Depends on factors not limited to:

リザーバ層について活性剤と組み合わせることができるポリマーの代表例には、ＥＶＡＬ；ポリ(メタクリル酸ブチル）；ビニルモノマー同士及びオレフィンとのコポリマー、たとえば、エチレンメチルメタクリレートコポリマー、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、ＡＢＳ樹脂及びエチレン酢酸ビニルコポリマー；ポリ（ヒドロキシバレレート）；ポリ（Ｌ−乳酸）；ポリ（ε−カプロラクトン）；ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）；ポリ（ヒドロキシブチレート）；ポリ（ヒドロキシブチレート−ｃｏ−バレレート）；ポリジオキサン；ポリオルソエステル；ポリ無水物；ポリ（グリコール酸）；ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）；ポリ（グリコール酸−ｃｏ−炭酸トリメチレン）；ポリホスホエステル；ポリホスホエステルウレタン；ポリ（アミノ酸）；シアノアクリレート；ポリ（炭酸トリメチレン）；ポリ（イミノカーボネート）；コポリ（エーテル−エステル）（たとえば、ＰＥＯ／ＰＬＡ）；ポリアルキレンオキサレート；ポリホスファゼン；たとえば、フィブリン、フィブリノーゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン及びヒアルロン酸のような生体分子；ポリウレタン；シリコーン；ポリエステル；ポリオレフィン；ポリイソブチレートとエチレンαオレフィンのコポリマー；アクリル系ポリマー及びコポリマー；ポリ塩化ビニルのようなビニルハロゲン化物ポリマー及びコポリマー；ポリビニルメチルエーテルのようなポリビニルエーテル；ポリフッ化ビニリデン及びポリ塩化ビニリデンのようなポリビニリデンハロゲン化物；ポリビニルケトン；ポリスチレンのようなポリビニル芳香族化合物；ポリ酢酸ビニルのようなポリビニルエステル；ナイロン６６及びポリカプロラクタムのようなポリアミド；アルキド樹脂；ポリカーボネート；ポリオキシメチレン；ポリイミド；ポリエーテル；エポキシ樹脂；ポリウレタン；レーヨン；レーヨン−トリアセテート；酢酸セルロース；酪酸セルロース；酢酸酪酸セルロース；セロファン；硝酸セルロース；プロピオン酸セルロース；セルロースエーテル；及びカルボキシメチルセルロースが挙げられる。   Representative examples of polymers that can be combined with the activator for the reservoir layer include: EVAL; poly (butyl methacrylate); copolymers of vinyl monomers with each other and olefins such as ethylene methyl methacrylate copolymer, acrylonitrile-styrene copolymer, ABS resin, and Poly (hydroxyvalerate); poly (L-lactic acid); poly (ε-caprolactone); poly (lactide-co-glycolide); poly (hydroxybutyrate); poly (hydroxybutyrate-co-) Polydioxane; polyorthoester; polyanhydride; poly (glycolic acid); poly (D, L-lactic acid); poly (glycolic acid-co-trimethylene carbonate); polyphosphoester; polyphosphoester urethane; (Amino acid); cyanoacrylate; poly (trimethylene carbonate); poly (iminocarbonate); copoly (ether-ester) (eg PEO / PLA); polyalkylene oxalate; polyphosphazene; eg fibrin, fibrinogen, cellulose, starch Biomolecules such as collagen and hyaluronic acid; polyurethanes; silicones; polyesters; polyolefins; copolymers of polyisobutyrate and ethylene alpha olefins; acrylic polymers and copolymers; vinyl halide polymers and copolymers such as polyvinyl chloride; Polyvinyl ethers such as methyl ether; polyvinylidene halides such as polyvinylidene fluoride and polyvinylidene chloride; polyvinyl ketone; polystyrene Polyvinyl aromatic compounds such as polyvinyl acetate, polyvinyl esters such as polyvinyl acetate, polyamides such as nylon 66 and polycaprolactam, alkyd resins, polycarbonate, polyoxymethylene, polyimides, polyethers, epoxy resins, polyurethanes, rayon, rayon Triacetate; cellulose acetate; cellulose butyrate; cellulose acetate butyrate; cellophane; cellulose nitrate; cellulose propionate; cellulose ether; and carboxymethylcellulose.

ＥＶＡＬは、機能的に、ポリマーの非常に好適な選択である。ＥＶＡＬコポリマーは、エチレン及びビニルアルコールモノマー双方の残基を含むコポリマーを言う。当業者は、少量の追加のモノマー、たとえば、約５モル％未満のスチレン、プロピレン又はそのほかの好適なモノマーを含めるように、エチレンビニルアルコールコポリマーがターポリマーであってもよいことを理解する。エチレンビニルアルコールコポリマーは、たとえば、ウィスコンシン州、ミルウォーキーのアルドリッチケミカルカンパニー又はイリノイ州、ライルのＥＶＡＬカンパニーオブアメリカのような会社から市販されており、又は、当業者に周知の従来の重合法によって調製することができる。   EVAL is functionally a very suitable choice of polymer. EVAL copolymer refers to a copolymer containing residues of both ethylene and vinyl alcohol monomers. Those skilled in the art will appreciate that the ethylene vinyl alcohol copolymer may be a terpolymer so as to include small amounts of additional monomers, for example, less than about 5 mole percent styrene, propylene or other suitable monomers. Ethylene vinyl alcohol copolymers are commercially available from companies such as Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin or EVAL Company of America, Lisle, Illinois, or are prepared by conventional polymerization methods well known to those skilled in the art. be able to.

ＥＶＡＬのコポリマーは、活性剤の放出率の良好な制御能を可能にする。原則として、エチレンコモノマー含量の増加は、活性剤がコポリマーマトリクスから放出される比率を低下させる。活性剤の放出率は通常、コポリマーの親水性が低下するにつれて、低下する。特にビニルアルコールの含量が付随して低下するとき、エチレンコモノマー含量の増加はコポリマーの全体的な疎水性を高める。放出率及び放出される活性剤の累積量は、コポリマーマトリクスにおける活性剤の最初の総含量に直接比例するとも考えられている。従って、エチレンコモノマー含量及び活性剤の最初の量を改変することによって幅広いスペクトルの放出率を達成することができる。   The copolymer of EVAL allows a good controllability of the active agent release rate. In principle, increasing the ethylene comonomer content reduces the rate at which the active agent is released from the copolymer matrix. The release rate of the active agent usually decreases as the hydrophilicity of the copolymer decreases. Increasing the ethylene comonomer content increases the overall hydrophobicity of the copolymer, especially when the vinyl alcohol content decreases concomitantly. It is also believed that the rate of release and the cumulative amount of active agent released is directly proportional to the initial total content of active agent in the copolymer matrix. Accordingly, a broad spectrum emission rate can be achieved by modifying the ethylene comonomer content and the initial amount of activator.

ポリ（メタクリル酸ブチル）（「ＰＢＭＡ」）及びエチレン−酢酸ビニルコポリマーも特に好適な、リザーバ層用のポリマーでありうる。実施態様の１つでは、リザーバのコーティングにおけるポリマーはＰＢＭＡとエチレン−酢酸ビニルコポリマーの混合物である。   Poly (butyl methacrylate) (“PBMA”) and ethylene-vinyl acetate copolymers may also be particularly suitable polymers for the reservoir layer. In one embodiment, the polymer in the reservoir coating is a mixture of PBMA and an ethylene-vinyl acetate copolymer.

溶媒の代表例には、クロロホルム、アセトン、水（緩衝された生理食塩水）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ポリエチレングリコールメチルエーテル（ＰＭ）、イソ−プロピルアルコール（ＩＰＡ）、ｎ−プロピレンアルコール、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン、ペンタン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、デカリン、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、ブタノール、ジアセトンアルコール、ベンジルアルコール、２−ブタノン、シクロヘキサノン、ジオキサン、塩化メチレン、四塩化炭素、テトラクロロエチレン、テトラクロロエタン、クロロベンゼン、１，１，１−トリクロロエタン、ホルムアミド、ヘキサフルオロイソプロパノール、１，１，１−トリフルオロエタノール及びヘキサメチルホスホルアミド、並びにこれらの組み合わせが挙げられる。   Representative examples of solvents include chloroform, acetone, water (buffered saline), dimethyl sulfoxide (DMSO), polyethylene glycol methyl ether (PM), iso-propyl alcohol (IPA), n-propylene alcohol, methanol, Ethanol, tetrahydrofuran (THF), dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMAC), benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane, pentane, heptane, octane, nonane, decane, decalin, ethyl acetate, butyl acetate, isobutyl acetate, Isopropyl acetate, butanol, diacetone alcohol, benzyl alcohol, 2-butanone, cyclohexanone, dioxane, methylene chloride, carbon tetrachloride, tetrachloroethylene, tetrachloroethane Chlorobenzene, 1,1,1-trichloroethane, formamide, hexafluoroisopropanol, 1,1,1-trifluoroethanol and hexamethylphosphoramide, and combinations thereof.

活性剤は、本発明の実践において治療効果又は予防効果を発揮することが可能であるいかなる物質であってもよい。そのような活性剤の例には、増殖抑制物質、抗腫瘍物質、抗炎症物質、抗血小板物質、抗凝固物質、抗フィブリン物質、抗血栓物質、有糸***抑制物質、抗生物質、及び抗酸化物質並びにこれらの組み合わせが挙げられる。増殖抑制物質の例は、アクチノマイシンＤ又はその誘導体及び類縁体（ウィスコンシン州５３２３３、ミルウォーキー、ウエストセントポール通り１００１のシグマ−アルドリッチにより製造される、又はメルクから入手可能なコスメゲン）である。アクチノマイシンＤの同義語には、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＩＶ、アクチノマイシンＩ１、アクチノマイシンＸ１、及びアクチノマイシンＣ１が挙げられる。抗腫瘍剤の例にはパクリタキセル及びドセタキセルが挙げられる。抗血小板剤、抗凝固性剤、抗フィブリン剤、及び抗血栓性剤の例には、アスピリン、ヘパリンナトリウム、低分子量ヘパリン、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バピプロスト、プロスタサイクリン及びプロスタサイクリン類縁体、デキストラン、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン（合成抗血栓剤）、ジピリダモール、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜受容体拮抗剤、組換えヒルジン、トロンビン阻害剤（バイオゲンから入手可能）及び７Ｅ−３Ｂ（登録商標）（セントコールの抗血小板剤）が挙げられる。有糸***抑制剤の例には、メソトレキセート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、フルオロウラシル、アドリアマイシン及びムタマイシンが挙げられる。細胞増殖抑制剤又は抗増殖剤の例には、アンギオペプチン(イブセンのソマトスタチン類縁体)、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、たとえば、カプトプリル（スクイブから入手可能）、シラザプリル(ホフマン・ラ・ロシュから入手可能)又はリシノプリル（たとえば、ニュージャージー州、ホワイトハウスステーションのメルク社から入手可能）；カルシウムチャンネル遮断剤（たとえば、ニフェジピン）、コルヒチン、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）拮抗剤、ヒスタミン拮抗剤、ロバスタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害剤、メルク社のコレステロール低下剤）、モノクローナル抗体（たとえば、ＰＤＧＦ受容体）、ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン阻害剤（グラゾから入手可能）、セラミン（ＰＤＧＦ拮抗剤）、セロトニン遮断剤、チオプロテアーゼ阻害剤、トリアゾロピリミジン（ＰＤＧＦ拮抗剤）及び酸化窒素が挙げられる。適当であってもよいそのほかの治療物質又は治療剤には、α−インターフェロン、遺伝子操作を施した上皮細胞、デキサメタゾン、エストラジオール、プロピオン酸クロベタゾール、シスプラチン、インスリン増感剤、受容体チロシンキナーゼ阻害剤及びカルボプラチンが挙げられる。組成物の活性剤への暴露が活性剤の組成又は特徴を有害に変えるべきではない。従って、混合された組成物との相溶性について特定の活性剤を選択する。 An active agent may be any substance capable of exerting a therapeutic or prophylactic effect in the practice of the present invention. Examples of such active agents include growth inhibitory substances, antitumor substances, anti-inflammatory substances, antiplatelet substances, anticoagulant substances, antifibrin substances, antithrombotic substances, antimitotic substances, antibiotics, and antioxidants. Substances as well as combinations thereof. An example of a growth inhibitory substance is actinomycin D or derivatives and analogs thereof (a cosmegen manufactured by or available from Merck, 53233 Wisconsin, Milwaukee, West St. Paul Street 1001). Synonyms for actinomycin D include dactinomycin, actinomycin IV, actinomycin I 1 , actinomycin X 1 , and actinomycin C 1 . Examples of antitumor agents include paclitaxel and docetaxel. Examples of antiplatelet, anticoagulant, antifibrin, and antithrombotic agents include aspirin, heparin sodium, low molecular weight heparin, hirudin, argatroban, forskolin, bapiprost, prostacyclin and prostacyclin analogs, dextran , D-phe-pro-arg-chloromethyl ketone (synthetic antithrombotic agent), dipyridamole, glycoprotein IIb / IIIa platelet membrane receptor antagonist, recombinant hirudin, thrombin inhibitor (available from Biogen) and 7E-3B (Registered trademark) (an antiplatelet agent of St. Coal). Examples of mitotic inhibitors include methotrexate, azathioprine, vincristine, vinblastine, fluorouracil, adriamycin and mutamycin. Examples of cytostatic or anti-proliferative agents include angiopeptin (Ibsen's somatostatin analog), angiotensin converting enzyme inhibitors such as captopril (available from Squibb), cilazapril (available from Hoffman la Roche) ) Or lisinopril (eg, available from Merck, White House Station, NJ); calcium channel blockers (eg, nifedipine), colchicine, fibroblast growth factor (FGF) antagonists, histamine antagonists, lovastatin (HMG) -CoA reductase inhibitors, Merck cholesterol lowering agents), monoclonal antibodies (eg, PDGF receptors), nitroprusside, phosphodiesterase inhibitors, prostaglandin inhibitors (available from Grazo), ceramine (PDG) F antagonists), serotonin blockers, thioprotease inhibitors, triazolopyrimidines (PDGF antagonists) and nitric oxide. Other therapeutic agents or agents that may be suitable include alpha-interferon, genetically engineered epithelial cells, dexamethasone, estradiol, clobetasol propionate, cisplatin, insulin sensitizers, receptor tyrosine kinase inhibitors and Carboplatin is mentioned. Exposure of the composition to the active agent should not detrimentally alter the composition or characteristics of the active agent. Accordingly, a particular active agent is selected for compatibility with the mixed composition.

ラパマイシンは活性剤の非常に好適な選択でありうる。さらに、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン又はその機能的類縁体又はその構造的誘導体は、活性剤の特に機能的な選択でありうる。４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの化学構造は以下のとおりである。

Figure 2007521069
４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの類縁体又は誘導体の例には、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン及び４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシンが挙げられるが、これらに限定されない。 Rapamycin may be a very suitable choice of active agent. In addition, 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin or a functional analog or structural derivative thereof may be a particularly functional choice of active agent. The chemical structure of 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin is as follows:
Figure 2007521069
 Examples of analogs or derivatives of 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin include 40-O- (3-hydroxy) propyl-rapamycin and 40-O- [2- (2-hydroxy) ethoxy] ethyl -Rapamycin includes but is not limited to.

４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンは、細胞質のイムノフィリンＦＫＢＰ１２に結合し、Ｔ細胞及び血管平滑筋細胞を含む、増殖因子に由来する細胞の増殖を阻害する。初期のＴ細胞特異的な遺伝子の転写活性を遮断するタクロリムスやシクロスポリンのようなそのほかの免疫抑制剤に比べて、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの作用は、細胞周期の後期（すなわち、Ｇ１期）に生じる。４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンは強力な増殖抑制剤として作用するので、ステントのようなポリマーをコートした埋め込み型用具から局所の治療部位に送達されることによって４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンは再狭窄を治療するのに有効な作用剤でありうると考えられている。   40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin binds to cytoplasmic immunophilin FKBP12 and inhibits the growth of cells derived from growth factors, including T cells and vascular smooth muscle cells. Compared to other immunosuppressive agents such as tacrolimus and cyclosporine that block the transcriptional activity of early T cell-specific genes, the action of 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin is late in the cell cycle ( That is, it occurs in the G1 period). Because 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin acts as a potent growth inhibitor, it is delivered to a local treatment site from a polymer-coated implantable device such as a stent. It is believed that 2-hydroxy) ethyl-rapamycin may be an effective agent for treating restenosis.

種々の方法及び本明細書に記載されるようなコーティングによって４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの放出率を有利に制御することができる。特に、本発明の方法及びコーティングを使用することによって、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン又はその類縁体若しくは誘導体の放出率を２４時間で約５０％未満にすることができる。   The release rate of 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin can be advantageously controlled by various methods and coatings as described herein. In particular, by using the methods and coatings of the present invention, the release rate of 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin or an analog or derivative thereof can be less than about 50% in 24 hours.

４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンをリザーバ層用のポリマーと混合する場合、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン又はその類縁体若しくは誘導体とリザーバ層におけるポリマーとの重量比は約１：２．８〜約１：１でありうる。リザーバ層中の４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン又はその類縁体若しくは誘導体は、約５０μｇ〜約５００μｇ、さらに狭くは、約９０μｇ〜約３５０μｇの量であり、ポリマーは約５０μｇ〜約１０００μｇ、さらに狭くは約９０μｇ〜約５００μｇの量でありうる。   When 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin is mixed with the polymer for the reservoir layer, the weight ratio of 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin or an analog or derivative thereof to the polymer in the reservoir layer Can be from about 1: 2.8 to about 1: 1. The 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin or analog or derivative thereof in the reservoir layer is in an amount of about 50 μg to about 500 μg, more narrowly about 90 μg to about 350 μg, and the polymer is about 50 μg to about 350 μg. It can be in an amount of 1000 μg, more narrowly about 90 μg to about 500 μg.

治療効果を生じるのに必要とされる活性剤の投与量又は濃度は、活性剤が望ましくない毒性効果を生じるレベルよりも少なく、且つ治療効果が得られないレベルよりも多くすべきである。血管領域の所望の細胞性の活性を抑制するのに必要とされる活性剤の投与量又は濃度は、たとえば、患者の特定の状況、外傷の性質、所望の治療の性質、投与された成分が血管部位にとどまる時間、他の生物活性のある物質が採用される場合、その物質の種類又は物質の組み合わせのような因子に依存しうる。治療上有効な投与量は、経験的に、たとえば、好適な動物モデル系の血管に注入し、免疫組織学的方法、蛍光法又は電子顕微鏡法を用いて作用剤及びその効果を検出することによって、又は好適な試験管内試験を行うことによって決定することができる。投与量を決定するための標準的な薬学試験は当業者に理解されている。   The dosage or concentration of active agent required to produce a therapeutic effect should be less than the level at which the active agent produces undesirable toxic effects and greater than the level at which no therapeutic effect is obtained. The dosage or concentration of the active agent required to inhibit the desired cellular activity in the vascular region can be determined, for example, by the specific situation of the patient, the nature of the trauma, the nature of the desired treatment, the components administered. The time remaining at the vascular site may depend on factors such as the type of substance or combination of substances when other biologically active substances are employed. A therapeutically effective dose can be determined empirically, for example, by injecting into a blood vessel of a suitable animal model system and detecting the agent and its effect using immunohistological, fluorescence or electron microscopy. Or by performing a suitable in vitro test. Standard pharmaceutical tests for determining dosage are understood by those skilled in the art.

〈放出率を抑えるためのバリア層の形成〉
一部のコーティングでは、活性剤の放出率が高すぎて臨床的に有用でない可能性がある。たとえば、以下の実施例２２に示すように、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンについては、ブタ血清の放出率法で測定した場合、２４時間でバリア層なしのステントコーティングから放出された４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの比率は５８．５５％だった。実施例２２のコーティングからの放出率は、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを活性剤として用いる治療にとって高すぎる可能性がある。バリア層は、放出率を抑えることができ、又は活性剤がリザーバ層から放出される時を遅らせることができる。 <Formation of barrier layer to suppress release rate>
For some coatings, the active agent release rate may be too high to be clinically useful. For example, as shown in Example 22 below, 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin is released from a stent coating without a barrier layer in 24 hours as measured by the porcine serum release rate method. The ratio of 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin was 58.55%. The release rate from the coating of Example 22 may be too high for treatment with 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin as the active agent. The barrier layer can reduce the rate of release or delay when the active agent is released from the reservoir layer.

実施態様の１つに従って、バリア層をリザーバ層の選択された領域に塗布して比率低減部材を形成することができる。熱処理の前に又はそれに続いて、バリア層をリザーバ層に塗布することができる。バリア層用の組成物は実質的に活性剤を含まない。或いは、最大限の血液適合性については、たとえば、ポリエチレングリコール、ヘパリン、疎水性の対イオンを有するヘパリン誘導体又はポリエチレンオキシドのような化合物は、バリア層に添加することができ、又はバリア層の上に配置することができる。   According to one embodiment, a barrier layer can be applied to selected areas of the reservoir layer to form a ratio reducing member. Prior to or subsequent to heat treatment, a barrier layer can be applied to the reservoir layer. The composition for the barrier layer is substantially free of active agent. Alternatively, for maximum blood compatibility, for example, polyethylene glycol, heparin, heparin derivatives with a hydrophobic counterion or polyethylene oxide can be added to the barrier layer or on the barrier layer. Can be arranged.

バリア層のためのポリマーの選択は、リザーバ層のための選択されたポリマーと同一でありうる。一部の実施態様で記載されるように、同一ポリマーの使用は、２つの異なったポリマー層の採用では存在する可能性がある接着性の欠如のような界面の非適合性を有意に減らす又は除く。   The choice of polymer for the barrier layer can be the same as the selected polymer for the reservoir layer. As described in some embodiments, the use of the same polymer significantly reduces interface incompatibility, such as a lack of adhesion that may be present with the adoption of two different polymer layers, or except.

バリア層に使用できるポリマーには、リザーバ層のために上で列記した例が挙げられる。バリア層用のポリマーの代表例には、ポリテトラフルオロエチレン、パーフルオロエラストマー、エチレン−テトラフルオロエチレンコポリマー、フルオロエチレン−アルキルビニルエーテルコポリマー、ポリヘキサフルオロプロピレン、高分子量を有する低密度直鎖ポリエチレン、エチレン−オレフィンコポリマー、アタクチックポリプロピレン、ポリイソブテン、ポリブチレン、ポリブテン、スチレン−エチレン−スチレンブロックコポリマー、スチレン−ブチレン−スチレンブロックコポリマー、スチレン−ブタジエン−スチレンブロックコポリマー、及び低メタクリル酸含量のスチレンメタクリル酸コポリマーも挙げられる。   Polymers that can be used for the barrier layer include the examples listed above for the reservoir layer. Typical examples of the polymer for the barrier layer include polytetrafluoroethylene, perfluoroelastomer, ethylene-tetrafluoroethylene copolymer, fluoroethylene-alkyl vinyl ether copolymer, polyhexafluoropropylene, low-density linear polyethylene having high molecular weight, ethylene -Also includes olefin copolymers, atactic polypropylene, polyisobutene, polybutylene, polybutene, styrene-ethylene-styrene block copolymers, styrene-butylene-styrene block copolymers, styrene-butadiene-styrene block copolymers, and low methacrylic acid content styrene methacrylic acid copolymers. It is done.

ＥＶＡＬは、バリア層用ポリマーの機能的に非常に好適な選択である。コポリマーは約２７％〜約４８％のモル％のエチレンを含むことができる。フルオロポリマーもバリア層組成物への好適な選択である。たとえば、フッ化ポリビニリデン（さもなければ、ＫＹＮＡＲとして知られ、ペンシルベニア州、フィラデルフィアのＡＴＯＦＩＮＡケミカルから入手可能）をアセトン、メチルエチルケトン、ジメチルアセトアミド及びシクロヘキサノンに溶解し、適宜、ＥＶＡＬと組み合わせてバリア層組成物を形成することができる。また、フルオロポリマー、特に旭硝子から入手可能なＣＹＴＯＰ及びデュポンから入手可能なＴＥＦＬＯＮ ＡＦのような低結晶性の種類の溶液加工も可能である。たとえば、非極性で低沸点の溶媒であるＦＣ７５（商品名ＦＬＵＯＲＩＮＥＲＴのもと３Ｍから入手可能）のようなパーフルオロ溶媒中で約１５％（ｗｔ／ｗｔ）までの溶液が可能である。そのような揮発性によって、埋め込み型用具へのポリマー−溶媒溶液の塗布に続いて、溶媒を容易に且つ迅速に蒸発させることができる。   EVAL is a functionally very suitable choice of polymer for the barrier layer. The copolymer can comprise about 27% to about 48% mole% ethylene. Fluoropolymers are also a suitable choice for barrier layer compositions. For example, polyvinylidene fluoride (otherwise known as KYNAR, available from ATOFINA Chemical, Philadelphia, Pennsylvania) dissolved in acetone, methyl ethyl ketone, dimethylacetamide and cyclohexanone, and combined with EVAL as appropriate, barrier layer composition Things can be formed. Also, low crystalline types of solution processing are possible, such as fluoropolymers, especially CYTOP available from Asahi Glass and TEFLON AF available from DuPont. For example, solutions up to about 15% (wt / wt) are possible in perfluoro solvents such as FC75 (available from 3M under the trade name FLUORINERT), which is a non-polar, low boiling solvent. Such volatility allows the solvent to evaporate easily and quickly following application of the polymer-solvent solution to the implantable device.

ポリ(メタクリル酸ブチル）（「ＰＢＭＡ」）及びエチレン−酢酸ビニルコポリマーもバリア層にとって特に好適なポリマーであることができる。実施態様の１つでは、バリア層にポリ(メタクリル酸ブチル）（「ＰＢＭＡ」）を用いることができる。たとえば、キシレン、アセトン及びＨＩＦＥ ＦＬＵＸ ＲＥＭＯＶＥＲ（テキサス州、アマリロ、テクスプレー）の溶液にＰＢＭＡを溶解することができる。別の実施態様では、バリア層のポリマーは、ＰＢＭＡ及びエチレン−酢酸ビニルコポリマーの混合物である。   Poly (butyl methacrylate) (“PBMA”) and ethylene-vinyl acetate copolymers can also be particularly suitable polymers for the barrier layer. In one embodiment, poly (butyl methacrylate) (“PBMA”) can be used for the barrier layer. For example, PBMA can be dissolved in a solution of xylene, acetone and HIFE FLUX REMOVER (Amarillo, Texas, Techspray). In another embodiment, the barrier layer polymer is a mixture of PBMA and an ethylene-vinyl acetate copolymer.

バリア層はまた、スチレン−エチレン／ブチレン−スチレンブロックコポリマーであることもできる。たとえば、トルエン、キシレン及びデカリンのような、しかし、これらに限定されない非極性溶媒にスチレン−エチレン／ブチレン−スチレンブロックコポリマー、たとえば、ＫｒａｔｏｎＧシリーズを溶解することができる。   The barrier layer can also be a styrene-ethylene / butylene-styrene block copolymer. For example, styrene-ethylene / butylene-styrene block copolymers, such as Kraton G series, can be dissolved in nonpolar solvents such as, but not limited to, toluene, xylene and decalin.

律速膜のためのポリマーのそのほかの選択には、エチレン無水物コポリマー及び、たとえば、約２％〜約２５％のモル％のアクリル酸を有するエチレン−アクリル酸コポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。ビネルから入手可能なエチレン無水物コポリマーは、ＥＶＡＬによく接着するので、ＥＶＡＬで出来たリザーバ層の上でバリア層として上手く機能する。ジメチルスルホキシド及びジメチルアセトアミドのような有機溶媒にコポリマーを溶解することができる。トルエン及びｎ−ブチルアセトンのような有機溶媒にエチレン酢酸ビニルコポリマーを溶解することができる。メタノール、イソプロピルアルコール及びジメチルスルホキシドのような有機溶媒にエチレン−アクリル酸コポリマーを溶解することができる。   Other choices of polymers for rate limiting membranes include, but are not limited to, ethylene anhydride copolymers and ethylene-acrylic acid copolymers having, for example, about 2% to about 25% mole% acrylic acid. . The ethylene anhydride copolymer available from Binell adheres well to EVAL and therefore works well as a barrier layer over a reservoir layer made of EVAL. The copolymer can be dissolved in an organic solvent such as dimethyl sulfoxide and dimethylacetamide. The ethylene vinyl acetate copolymer can be dissolved in an organic solvent such as toluene and n-butylacetone. The ethylene-acrylic acid copolymer can be dissolved in an organic solvent such as methanol, isopropyl alcohol and dimethyl sulfoxide.

律速膜のためのポリマーのさらに別の選択は、架橋されたシリコーンエラストマーである。粘着性のないシリコーン及び架橋性が極めて低いシリコーンは炎症性の生物反応の原因になると考えられている。しかしながら、溶出型のシリコーンポリマー及びオリゴマーを低レベルで有する十分に架橋されたシリコーンエラストマーは本質的に非炎症性物質であると考えられている。たとえば、１２００〜１５００ｐｓｉの間の引っ張り強度を有するヌシル、ＭＥＤ−４７５０、ＭＥＤ−４７５５又はＭＥＤ２−６６４０のようなシリコーンエラストマーは、ステントの折り曲げ、送達及び拡張の間、最良の耐久性を有すると共に、たとえばＥＶＡＬのようなリザーバ層又は埋め込み型用具の表面への良好な接着性を有する可能性が高い。   Yet another choice of polymer for the rate limiting membrane is a crosslinked silicone elastomer. Non-sticky silicones and very low crosslinkable silicones are believed to cause inflammatory biological reactions. However, fully crosslinked silicone elastomers with low levels of eluting silicone polymers and oligomers are considered to be essentially non-inflammatory substances. For example, silicone elastomers such as Nusil, MED-4750, MED-4755, or MED2-6640 with a tensile strength between 1200-1500 psi have the best durability during stent bending, delivery and expansion, and For example, it is likely to have good adhesion to the surface of a reservoir layer such as EVAL or an implantable device.

上述のようなポリマー溶液を調製するのに使用される方法によって、率低減膜又は拡散バリア層のための組成物を調製することができる。ポリマーは、組成物全重量の約０．１〜約３５重量％、さらに狭くは約１〜約２０重量％を構成することができ、溶媒は、組成物全重量の約６５〜約９９．９重量％、さらに狭くは約８０〜約９８重量％を構成することができる。ポリマーと溶媒の特定の重量比の選択は、たとえば、採用されるポリマー及び溶媒の種類、下にあるリザーバ層の種類及び塗布方法のような、しかし、これらに限定されない因子に依存する。   Compositions for rate-reducing membranes or diffusion barrier layers can be prepared by the methods used to prepare polymer solutions as described above. The polymer can comprise from about 0.1 to about 35% by weight of the total composition weight, more narrowly from about 1 to about 20% by weight, and the solvent can be from about 65 to about 99.9% of the total composition weight. % By weight, more narrowly about 80 to about 98% by weight. The selection of a particular weight ratio of polymer to solvent depends on factors such as, but not limited to, the type of polymer and solvent employed, the type of underlying reservoir layer and the method of application.

〈下塗り層の形成〉
ポリマーマトリクスにおける活性剤の存在は、用具表面に効果的に接着するマトリクスの能力を妨害することができる。活性剤の量の増加によって接着の有効性は低下する。コーティングにおける薬剤の高い負荷は、用具の表面におけるコーティングの保持を妨げることができる。下塗り層は、用具の表面と活性剤を含有するコーティング又はリザーバコーティングとの間の機能的に有用な中間層として作用する。下塗り層は、リザーバコーティングと用具との間に接着性を提供し、それは、実際、用具の送達、及び適用可能であれば、拡張の間、用具上に効果的に含有されるべきリザーバコーティングの能力を危うくすることなく、リザーバコーティング中で増加させるべき活性剤の量を可能にする。 <Formation of undercoat layer>
The presence of the active agent in the polymer matrix can interfere with the matrix's ability to effectively adhere to the device surface. Increasing the amount of active agent reduces the effectiveness of adhesion. High drug loading in the coating can prevent retention of the coating on the surface of the device. The primer layer acts as a functionally useful intermediate layer between the surface of the device and the active agent containing coating or reservoir coating. The primer layer provides adhesion between the reservoir coating and the device, which in fact is the reservoir coating that should be effectively contained on the device during delivery of the device and, if applicable, expansion. Allows the amount of active agent to be increased in the reservoir coating without compromising capacity.

下塗り層に好適なポリマーの代表例には、ポリイソシアネート、たとえば、トリイソシアネート及びポリイソシアネート；ジフェニルメタンジイソシアネートに基づくポリウレタン；アクリレート、たとえば、エチルアクリレートとメタクリル酸のコポリマー；チタネート、たとえば、テトライソプロピルチタネート及びテトラ−ｎ−ブチルチタネート；ジルコネート、たとえば、ｎ−プロピルジルコネート及びｎ−ブチルジルコネート；シランカップリング剤、たとえば、３−アミノプロピルトリエトキシシラン及び（３−グリジドキシプロピル）メチルジエトキシシラン；高アミノ含量ポリマー、たとえば、ポリエチレンアミン、ポリアリルアミン及びポリリジン；高含量の水素結合基を持つポリマー、たとえば、ポリエチレン−ｃｏ−ポリビニルアルコール、エチレン酢酸ビニル及びメラミンホルムアルデヒド；並びに不飽和ポリマー及びプレポリマー、たとえば、ポリカプロラクトンジアクリレート、少なくとも２つのアクリレート基を持つポリアクリレート及びポリアクリレート化ポリウレタンが挙げられるが、これらに限定されない。当業者に理解されるように、不飽和のプレポリマーの使用によって、熱又はＵＶで硬化する又は架橋する工程のための組成物に遊離のラジカル又はＵＶ開始剤を添加することができる。   Representative examples of polymers suitable for the subbing layer include polyisocyanates such as triisocyanates and polyisocyanates; polyurethanes based on diphenylmethane diisocyanate; acrylates such as copolymers of ethyl acrylate and methacrylic acid; titanates such as tetraisopropyl titanate and tetra -N-butyl titanates; zirconates such as n-propyl zirconate and n-butyl zirconate; silane coupling agents such as 3-aminopropyltriethoxysilane and (3-glycidoxypropyl) methyldiethoxysilane; High amino content polymers such as polyethyleneamine, polyallylamine and polylysine; polymers with high content of hydrogen bonding groups such as polyethylene-co- Polyvinyl alcohol, ethylene vinyl acetate, and melamine-formaldehyde; and unsaturated polymers and prepolymers, for example, polycaprolactone diacrylate, and polyacrylates and acrylated polyurethane having at least two acrylate groups include, but are not limited to. As will be appreciated by those skilled in the art, free radicals or UV initiators can be added to the composition for the heat or UV curing or crosslinking process through the use of unsaturated prepolymers.

下塗り材料に使用できるポリマーの代表例には、上述のようなリザーバ層に使用できるそれらのポリマーも挙げられる。同一ポリマーの使用は、異なった２つのポリマー層を採用すると存在する可能性がある、接着性の関係又は結合の欠如のような界面の不適合性を有意に低減する又は除く。   Representative examples of polymers that can be used in the primer material also include those polymers that can be used in the reservoir layer as described above. The use of the same polymer significantly reduces or eliminates interface incompatibility such as adhesive relationships or lack of bonding that may exist when two different polymer layers are employed.

ＥＶＡＬは、下塗り層用のポリマーの非常に好適な選択である。コポリマーは、ステントの表面、特にステンレス鋼の表面への良好な接着性を持ち、ステントの表面からのコポリマーのいかなる有意な脱離もなしでステントと共に拡張する能力を例証している。   EVAL is a very suitable choice of polymer for the undercoat layer. The copolymer has good adhesion to the surface of the stent, especially stainless steel, and demonstrates the ability to expand with the stent without any significant detachment of the copolymer from the surface of the stent.

一例として、ポリマーは、組成物全重量の約０．１〜約３５重量％、さらに狭くは約１〜約２０重量％を構成することができ、溶媒は、組成物全重量の約６５〜約９９．９重量％、さらに狭くは約８０〜約９８重量％を構成することができる。特定の重量比は、埋め込み型用具が作製される材料、用具の幾何学的構造、ポリマー−溶媒の組み合わせの選択及び塗布方法のような因子に依存する。   By way of example, the polymer can comprise from about 0.1 to about 35%, more narrowly from about 1 to about 20% by weight of the total composition, and the solvent can be from about 65 to about 20% of the total composition. It can constitute 99.9% by weight, more narrowly about 80 to about 98% by weight. The specific weight ratio will depend on factors such as the material from which the implantable device is made, the geometry of the device, the choice of polymer-solvent combination and the method of application.

ＥＶＡＬ、ポリカプロラクトン、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（ヒドロキシブチレート）等のような下塗り用の熱可塑性ポリマーの使用によって、堆積された下塗り組成物を選択されたポリマーのＴｇより高く且つＴｍ未満の範囲の温度で熱処理に暴露することができる。この処理は、ポリマーと溶媒の実際の組成物に対して行われる。下塗りコーティングの乾燥後の時間でコーティングが生じる又は広がったとき、熱処理を終了することができる。或いは、ポリマーが乾燥形態である場合、溶媒の蒸発後に処理を行うことができる。この温度範囲のもとで、組成物の熱処理と共に、予期しない結果、特に、ステントの金属表面へのコーティングの強い接着又は結合が発見されている。用具の表面での下塗りコーティングの形成が可能であるいかなる好適な持続時間でも熱処理に用具を暴露すべきである。 By using a thermoplastic polymer for the primer such as EVAL, polycaprolactone, poly (lactide-co-glycolide), poly (hydroxybutyrate), etc., the deposited primer composition is higher than the T g of the selected polymer. And can be exposed to heat treatment at temperatures in the range of less than Tm . This treatment is performed on the actual composition of polymer and solvent. The heat treatment can be terminated when the coating occurs or spreads in the time after drying of the primer coating. Alternatively, if the polymer is in dry form, the treatment can be performed after evaporation of the solvent. Under this temperature range, along with heat treatment of the composition, unexpected results have been discovered, particularly strong adhesion or bonding of the coating to the metal surface of the stent. The tool should be exposed to heat treatment for any suitable duration that allows formation of a primer coating on the tool surface.

表４は、任意の下塗り層に使用することができるポリマーの一部に関するＴｇ及びＴｍを列記する。暴露について引用した例示の温度及び時間は、説明の目的で提供されたものであり、限定を意味するものではない。

Figure 2007521069
下塗り層のポリマーがポリマーの組み合わせ又は混合物であるのならば、そのときは、前述のように選択される温度を決定する。たとえば、下塗りがＥＶＡＬとポリビニルアルコールの混合物であれば、ＤＳＣ法を用いて混合物のＴｇを算出することができる。 Table 4 lists T g and T m for some of the polymers that can be used in any subbing layer. The exemplary temperatures and times quoted for exposure are provided for illustrative purposes and are not meant to be limiting.
Figure 2007521069
 If the polymer of the primer layer is a combination or mixture of polymers, then the temperature selected as described above is determined. For example, the undercoat is equal mixture of EVAL and polyvinyl alcohol, can be calculated T g of the mixture using a DSC method.

〈仕上げ層の形成〉
リザーバ層又はバリア層に使用されるポリマーに依存して、患者に挿入された場合、生体内腔に暴露されるコーティングの表面に、特に生体適合性である仕上げ層を形成することが有利であってもよい。熱処理に続いて、コーティングの表面上に仕上げ層を形成することができる。仕上げ層のための生体適合性ポリマー又は生体適合性作用剤の代表例には、ＥＶＡＬ、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、ヒアルロン酸、ポリビニルピロリドン、ヘパリン、疎水性対イオンを有するもののようなヘパリン誘導体及びホスフィルコリンが挙げられるが、これらに限定されない。 <Formation of finishing layer>
Depending on the polymer used for the reservoir or barrier layer, it may be advantageous to form a finish layer that is particularly biocompatible on the surface of the coating that is exposed to the body lumen when inserted into a patient. May be. Following heat treatment, a finishing layer can be formed on the surface of the coating. Representative examples of biocompatible polymers or biocompatible agents for the finishing layer include EVAL, polyethylene oxide, polyethylene glycol, hyaluronic acid, polyvinyl pyrrolidone, heparin, heparin derivatives such as those having a hydrophobic counterion and phosphine. Examples include, but are not limited to, philcholine.

〈組成物を用具に塗布する方法〉
先ず、任意の下塗り組成物をステントに塗布することができる。従来のいかなる方法、たとえば、人工装具上に組成物をスプレーすることによって、又は組成物に人工装具を浸漬することによって、組成物を塗布することができる。さらに均一なコーティングを達成するために、ぬぐうこと、遠心、吹きつけ、又はそのほかのウエブクリーニング行為のような操作も行うことができる。手短に言えば、ぬぐうことは、ステントの表面からの過剰なコーティングの物理的な除去を言い；遠心は、回転の軸についてのステントの高速回転を言い；吹きつけは、堆積したコーティングへの選択された圧力での空気の適用を言う。過剰なコーティングを用具の表面から吸い取ることもできる。 <Method of applying composition to tool>
First, any primer composition can be applied to the stent. The composition can be applied by any conventional method, for example, by spraying the composition onto the prosthesis, or by immersing the prosthesis in the composition. In order to achieve a more uniform coating, operations such as wiping, centrifuging, spraying or other web cleaning actions can also be performed. In short, wiping refers to the physical removal of excess coating from the surface of the stent; centrifugation refers to the high speed rotation of the stent about the axis of rotation; spraying is the choice for the deposited coating Refers to the application of air at reduced pressure. Excess coating can also be blotted from the surface of the device.

下塗り層の塗布の後、リザーバ層の組成物の塗布の前に、ステント上の組成物における溶媒を除くべきである。溶媒を蒸発させるか、又は所定の温度で所定の時間、用具を加熱することによって蒸発を誘導することができる。たとえば、約６０℃の温度にて約１０分間〜約２４時間、用具を加熱することができる。無水の雰囲気で大気圧にて加熱を行うことができ、加熱は活性剤に有害な影響を与える温度を超えるべきではない。加熱は減圧下でも行うことができる。   After application of the primer layer, before application of the reservoir layer composition, the solvent in the composition on the stent should be removed. Evaporation can be induced by evaporating the solvent or heating the tool for a predetermined time at a predetermined temperature. For example, the tool can be heated at a temperature of about 60 ° C. for about 10 minutes to about 24 hours. Heating can be performed at atmospheric pressure in an anhydrous atmosphere, and heating should not exceed temperatures that adversely affect the active agent. Heating can also be performed under reduced pressure.

用具の下塗りコーティング又は表面の指定された領域に、活性剤を含有する組成物を塗布することができる。下塗り層について上で述べたように、溶媒を蒸発させる又はステントを加熱することによって溶媒を組成物から除くことができる。   The composition containing the active agent can be applied to a primer coating or a designated area of the surface of the device. As noted above for the primer layer, the solvent can be removed from the composition by evaporating the solvent or heating the stent.

溶媒の蒸発及び活性剤含有コーティングのポリマーの乾燥に続いて、活性剤含有コーティングの指定された領域上で拡散バリア層を形成することができる。或いは、ポリマーのリザーバコーティングが採用されない実施態様では、人工装具の表面の範囲内で活性剤を含有する空洞の上に直接、率低減膜を形成することができる。拡散バリア層の形成について上述の工程を同様に繰り返すことができる。   Following evaporation of the solvent and drying of the polymer of the active agent-containing coating, a diffusion barrier layer can be formed over designated areas of the active agent-containing coating. Alternatively, in embodiments where a polymer reservoir coating is not employed, a rate-reducing membrane can be formed directly over the cavity containing the active agent within the surface of the prosthesis. The steps described above can be similarly repeated for the formation of the diffusion barrier layer.

コーティング工程によっては、溶媒を除くのに使用された加熱乾燥工程の後、残留する水及び酸素が残る可能性がある。たとえば、６０％の相対湿度のコーティング環境で生じるコーティング工程の後、ＥＶＡＬによるコーティングは約２％の水の残留含量（ｗ／ｗ）を有することができる。これらの残留成分は、前もって除かれないと、熱処理工程の間、ポリマーと有害に反応する可能性がある。ステントを有利に加工して、コーティング工程の間、組成物によって吸収された可能性がある水及び酸素を本質的にすべて除くことができる。たとえば、ステントをデシケータに入れ、次いで対流式オーブンで加熱し、残留する水を除くことができる。熱処理工程を受ける前にステントを真空オーブン又はガスチャンバーに入れることもできる。ガスチャンバーを使用するのであれば、コーティング中の水及び遊離の酸素を除くことができる窒素又はアルゴンのような不活性ガスを提供するガス源とチャンバーを連通することができる。残留水を除く工程に必要とされる持続時間は、カール・フィッシャー試験又はＴＧＡ試験によって決定することができる。   Depending on the coating process, residual water and oxygen may remain after the heat-drying process used to remove the solvent. For example, after a coating process occurring in a 60% relative humidity coating environment, the EVAL coating can have a residual content (w / w) of water of about 2%. These residual components, if not removed in advance, can adversely react with the polymer during the heat treatment process. The stent can be advantageously processed to remove essentially all water and oxygen that may have been absorbed by the composition during the coating process. For example, the stent can be placed in a desiccator and then heated in a convection oven to remove residual water. The stent can also be placed in a vacuum oven or gas chamber prior to undergoing a heat treatment step. If a gas chamber is used, the chamber can be in communication with a gas source that provides an inert gas such as nitrogen or argon that can remove water and free oxygen in the coating. The duration required for the process of removing residual water can be determined by Karl Fischer test or TGA test.

〈用具の例〉
本発明のための医療用具の例には、自己拡張可能なステント、バルーン拡張可能なステント、ステント移植片、移植片（たとえば、大動脈移植片）、人工心臓弁、脳脊髄液シャント、ペースメーカーの電極、及び心内膜のリード（たとえば、カリフォルニア州、サンタクララのガイダント社より入手可能なフィネリン及びエンドタック）が挙げられる。用具の下に置く構造は、事実上、いかなる設計のものでもよい。用具は、たとえば、コバルトクロム合金（エルギロイ）、ステンレス鋼（３１６Ｌ）、高窒素ステンレス鋼、たとえば、バイオドゥール１０８、コバルトクロム合金、Ｌ−６０５、「ＭＰ３５Ｎ」、「ＭＰ２０Ｎ」、エラスチナイト（ニチノール）、タンタル、ニッケルチタン合金、白金イリジウム合金、金、マグネシウム又はそれらの組み合わせのような、しかし、これらに限定されない金属材料又は合金から作製することができる。「ＭＰ３５Ｎ」及び「ＭＰ２０Ｎ」は、ペンシルベニア州、ジェンキンタウンのスタンダードプレススチール社から入手可能なコバルト、ニッケル、クロム及びモリブデンの合金の商標名であり、「ＭＰ３５Ｎ」は、３５％のコバルト、３５％のニッケル、２０％のクロム及び１０％のモリブデンから成り、「ＭＰ２０Ｎ」は、５０％のコバルト、２０％のニッケル、２０％のクロム及び１０％のモリブデンから成る。生体吸収性又は生体安定性のポリマーから作製される用具も本発明の実施態様と共に使用すればよい。 <Examples of tools>
Examples of medical devices for the present invention include self-expandable stents, balloon expandable stents, stent grafts, grafts (eg, aortic grafts), artificial heart valves, cerebrospinal fluid shunts, pacemaker electrodes And endocardial leads (eg, finerin and endack available from Guidant, Santa Clara, Calif.). The structure placed under the tool may be of virtually any design. The tool is, for example, cobalt chromium alloy (Elgiroy), stainless steel (316L), high nitrogen stainless steel, for example, Biodur 108, cobalt chromium alloy, L-605, “MP35N”, “MP20N”, elastinite (Nitinol), It can be made from a metal material or alloy such as, but not limited to, tantalum, nickel titanium alloy, platinum iridium alloy, gold, magnesium or combinations thereof. “MP35N” and “MP20N” are trade names of cobalt, nickel, chromium and molybdenum alloys available from Standard Press Steel, Jenkintown, Pennsylvania. “MP35N” is 35% cobalt, 35% "MP20N" consists of 50% cobalt, 20% nickel, 20% chromium and 10% molybdenum. Devices made from bioabsorbable or biostable polymers may also be used with embodiments of the present invention.

本発明の実施態様は、小血管用ステントのコーティングに特に有用であってもよい。小血管用ステントは一般に拡張状態で内径２．５ｍｍ未満を有するとして類別される。その小さなサイズのために、小血管用ステントは薬剤送達について独特の課題を提供する。特に、従来のサイズのステントに比べて、小血管用ステントはさらに大きな表面：体積比を有する。従って、小血管用ステントが生体内腔に挿入された場合、小血管用ステントを取り囲む血管組織は、さらに高い濃度のポリマーに暴露される。ステント構造上に必要とされるポリマーの量を減らす一方で、効果的な放出率を維持するために本発明を使用することができる。従って、本発明は、小血管において薬剤送達用具として小型ステントが使用された場合、血管組織による炎症反応のリスクを軽減することができる。   Embodiments of the present invention may be particularly useful for coating small vessel stents. Small vessel stents are generally classified as having an inner diameter of less than 2.5 mm in the expanded state. Because of its small size, small vessel stents present unique challenges for drug delivery. In particular, small vessel stents have a larger surface: volume ratio than conventional size stents. Thus, when a small vessel stent is inserted into a body lumen, the vascular tissue surrounding the small vessel stent is exposed to a higher concentration of polymer. The present invention can be used to maintain an effective release rate while reducing the amount of polymer required on the stent structure. Therefore, the present invention can reduce the risk of an inflammatory reaction caused by vascular tissue when a small stent is used as a drug delivery device in a small blood vessel.

〈使用方法〉
上述の方法に従って、活性剤を用具、たとえば、ステントに塗布し、送達の間、ステント上で保持し、所望の制御率で、所定の持続時間、埋め込み部位にて放出することができる。上述のコーティング層を有するステントは、一例として、胆管、食道、気管／気管支及びそのほかの生体通路において腫瘍により生じた閉塞の治療を含む、種々の医療処置に有用である。上述のコーティング層を有するステントは、平滑筋細胞の異常な又は不適当な移動及び増殖、血栓及び再狭窄により生じた血管の閉塞領域を治療するのに特に有用である。ステントを多様な血管、動脈及び静脈の双方に留置してもよい。部位の代表例には、腸骨動脈、腎臓動脈及び冠状動脈が挙げられる。 <how to use>
In accordance with the methods described above, the active agent can be applied to a device, such as a stent, held on the stent during delivery, and released at the implantation site at a desired control rate for a predetermined duration. Stents having the coating layers described above are useful in a variety of medical procedures, including, as an example, treatment of obstructions caused by tumors in the bile duct, esophagus, trachea / bronchi and other biological passageways. Stents having the coating layers described above are particularly useful for treating occluded regions of blood vessels caused by abnormal or inappropriate migration and proliferation of smooth muscle cells, thrombus and restenosis. Stents may be placed in both various blood vessels, arteries and veins. Representative examples of sites include the iliac artery, renal artery and coronary artery.

簡単に言えば、先ず、血管造影を行ってステント療法の適当な位置取りを決定する。血管造影法は通常、Ｘ線を当てながら、動脈又は静脈に挿入したカテーテルを介して放射線不透過性の造影剤を注射することによって達成される。次いで、治療病変又は治療の提案部位にガイドワイヤを進める。ガイドワイヤの上に送達カテーテルが通し、それが、通路に挿入されるべき折りたたんだ構成のステントを運ぶ。送達カテーテルは、経皮的に又は外科処置のいずれかで、大腿動脈、上腕動脈、大腿静脈、又は上腕静脈に挿入され、蛍光透視の案内のもとで、循環器系を介してカテーテルを操縦することによって、適当な血管に進められる。次いで、治療の所望領域にて、上述のコーティング層を有するステントを拡張してもよい。挿入後の血管造影を利用して適当な位置取りを確認してもよい。   Briefly, an angiogram is first performed to determine an appropriate positioning for stent therapy. Angiography is usually accomplished by injecting a radiopaque contrast agent through a catheter inserted into an artery or vein while applying X-rays. The guide wire is then advanced to the treatment lesion or treatment proposed site. A delivery catheter is passed over the guidewire, which carries the folded configuration of the stent to be inserted into the passageway. The delivery catheter is inserted into the femoral artery, brachial artery, femoral vein, or brachial vein, either percutaneously or surgically, and steers the catheter through the circulatory system under fluoroscopic guidance. To advance to the appropriate blood vessel. The stent with the coating layer described above may then be expanded at the desired area of treatment. Appropriate positioning may be confirmed using angiography after insertion.

本発明の実施態様を以下の述べる実施例によって説明する。   Embodiments of the present invention are illustrated by the following examples.

〈実施例１〉
９８％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミド中のポリ（エチレン−ｃｏ−ビニルアルコール）（４４モル％エチレン）（「ＥＶＡＬ」）の２％溶液をスプレーすることにより、３５ １３ｍｍのＰＥＮＴＡステントをコートした。１４０℃にて２時間加熱乾燥することにより溶媒を除いた。６８．２％（ｗ／ｗ）のジメチルアセトアミドと２９．２％（ｗ／ｗ）のエタノールの混合物中の１．９％（ｗ／ｗ）ＥＶＡＬと０．７％（ｗ／ｗ）４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの溶液を、各ステント上で１７５μｇの４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの目標での厚さに、ステント上にスプレーコートした。次いで、５０℃にて２時間ステントを加熱乾燥した。７６％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミドと２０％（ｗ／ｗ）ペンタンの混合物中のＥＶＡＬの４％（ｗ／ｗ）溶液でステントをスプレーすることにより、バリア層を形成した。５０℃にてさらに２時間の加熱乾燥を行って溶媒を除いた。 <Example 1>
A 35 13 mm PENTA stent was coated by spraying with a 2% solution of poly (ethylene-co-vinyl alcohol) (44 mol% ethylene) (“EVAL”) in 98% (w / w) dimethylacetamide. The solvent was removed by heating and drying at 140 ° C. for 2 hours. 1.9% (w / w) EVAL and 0.7% (w / w) 40 − in a mixture of 68.2% (w / w) dimethylacetamide and 29.2% (w / w) ethanol A solution of O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin was spray coated onto the stent to a target thickness of 175 μg of 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin on each stent. Subsequently, the stent was heat-dried at 50 ° C. for 2 hours. The barrier layer was formed by spraying the stent with a 4% (w / w) solution of EVAL in a mixture of 76% (w / w) dimethylacetamide and 20% (w / w) pentane. The solvent was removed by further heat drying at 50 ° C. for 2 hours.

選択した数のステントを分析して、目標のコーティング処方を最終的なコーティング処方と比較した。結果は以下のとおりである。下塗り層については、ポリマーの目標乾燥重量は４０μｇであり、ポリマーの測定された平均乾燥重量は、４３±３μｇだった。リザーバ層については、目標の薬剤：ポリマーの比は、１：２．８５７、リザーバコーティング全体の目標の乾燥重量は６７５μｇであり、実際の平均乾燥重量は、６８３±１９μｇだった。リザーバ層についてはまた、実施例２に記載する工程によってステントコーティング中の平均薬剤総含量を決定した。平均薬剤含量は、ｃｍ２当たり１３３μｇ又は１５２μｇだった。バリア層については、ポリマーの目標乾燥重量は３００μｇであり、測定された平均乾燥重量は、３２０±１３μｇだった。 A selected number of stents were analyzed to compare the target coating formulation to the final coating formulation. The results are as follows. For the primer layer, the target dry weight of the polymer was 40 μg and the measured average dry weight of the polymer was 43 ± 3 μg. For the reservoir layer, the target drug: polymer ratio was 1: 2.857, the target dry weight of the entire reservoir coating was 675 μg, and the actual average dry weight was 683 ± 19 μg. For the reservoir layer, the average total drug content in the stent coating was also determined by the process described in Example 2. The average drug content was 133 μg or 152 μg per cm 2 . For the barrier layer, the target dry weight of the polymer was 300 μg and the measured average dry weight was 320 ± 13 μg.

〈実施例２〉
薬剤をコートしたステントを容量フラスコに入れた。適当量の抽出溶媒アセトニトリルを保護剤としての０．０２％ＢＨＴと共に加えた（たとえば、１０ｍＬの容量フラスコ中、９ｍＬの溶媒を加えた）。リザーバ領域から薬剤をすべて抽出するのに十分な時間、フラスコを超音波処理した。次いで、フラスコの溶液が溶媒溶液でマークまで満たされた。ＨＰＬＣにより薬剤溶液を分析する。ＨＰＬＣシステムは、分析ポンプ、カラム区分（４０℃に設定）、自動試料採取装置及び９９６ＰＤＡ検出器を備えたウォーターズ２６９０システムから成った。カラムは４０℃の温度に維持されたＹＭＣＰｒｏＣ１８（１５０ｍｍｘ４．６Ｉ．Ｄ．粒子サイズ３μｍ）であった。移動相は、７５％アセトニトリル及び２５％の２０ｍＭ酢酸アンモニウムから成った。流速は、１ｍＬ／分に設定した。参照標準と結果を比較することによりＨＰＬＣ放出率の結果を定量した。次いで、ステントの薬剤総含量を算出した。 <Example 2>
The drug coated stent was placed in a volumetric flask. An appropriate amount of extraction solvent acetonitrile was added along with 0.02% BHT as a protective agent (eg, 9 mL of solvent was added in a 10 mL volumetric flask). The flask was sonicated for a time sufficient to extract all of the drug from the reservoir area. The flask solution was then filled to the mark with the solvent solution. Analyze drug solution by HPLC. The HPLC system consisted of a Waters 2690 system equipped with an analytical pump, column section (set at 40 ° C.), automatic sampler and 996 PDA detector. The column was YMCProC18 (150 mm × 4.6 ID particle size 3 μm) maintained at a temperature of 40 ° C. The mobile phase consisted of 75% acetonitrile and 25% 20 mM ammonium acetate. The flow rate was set at 1 mL / min. The HPLC release rate results were quantified by comparing the results with a reference standard. The total drug content of the stent was then calculated.

〈実施例３〉
ＥＶＡＬの２％溶液及び９８％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミドをスプレーすることにより、３４ １３ｍｍのＰＥＮＴＡステントをコートした。１４０℃にて２時間加熱乾燥することにより溶媒を除いた。６７．９％（ｗ／ｗ）のジメチルアセトアミドと２９．１％（ｗ／ｗ）のエタノールの混合物中の１．９％（ｗ／ｗ）ＥＶＡＬと１．１％（ｗ／ｗ）４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの溶液を、各ステント上で２７５μｇの４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの目標での厚さに、ステント上にスプレーコートした。次いで、５０℃にて２時間ステントを加熱乾燥した。７６％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミドと２０％（ｗ／ｗ）ペンタンの混合物中のＥＶＡＬの４％（ｗ／ｗ）溶液でステントをスプレーすることにより、バリア層を形成した。５０℃にてさらに２時間の加熱乾燥を行って溶媒を除いた。 <Example 3>
34 13 mm PENTA stents were coated by spraying with a 2% solution of EVAL and 98% (w / w) dimethylacetamide. The solvent was removed by heating and drying at 140 ° C. for 2 hours. 1.9% (w / w) EVAL and 1.1% (w / w) 40 − in a mixture of 67.9% (w / w) dimethylacetamide and 29.1% (w / w) ethanol A solution of O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin was spray coated onto the stent to a target thickness of 275 μg of 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin on each stent. Subsequently, the stent was heat-dried at 50 ° C. for 2 hours. The barrier layer was formed by spraying the stent with a 4% (w / w) solution of EVAL in a mixture of 76% (w / w) dimethylacetamide and 20% (w / w) pentane. The solvent was removed by further heat drying at 50 ° C. for 2 hours.

選択した数のステントを分析して、目標のコーティング処方を最終的なコーティング処方と比較した。結果は以下のとおりである。下塗り層については、ポリマーの目標乾燥重量は４０μｇであり、ポリマーの測定された平均乾燥重量は、４３±３μｇだった。リザーバ層については、目標の薬剤：ポリマーの比は、１：１．７５、リザーバコーティング全体の目標の乾燥重量は７５７μｇであり、実際の平均乾燥重量は、７５２±２３μｇだった。リザーバ層についてはまた、実施例２に記載する工程によってステントコーティング中の平均薬剤総含量を決定した。平均薬剤含量は、ｃｍ２当たり２０５μｇ又は２３５μｇだった。バリア層については、ポリマーの目標乾燥重量は２００μｇであり、測定された平均乾燥重量は、１８６±１３μｇだった。 A selected number of stents were analyzed to compare the target coating formulation to the final coating formulation. The results are as follows. For the primer layer, the target dry weight of the polymer was 40 μg and the measured average dry weight of the polymer was 43 ± 3 μg. For the reservoir layer, the target drug: polymer ratio was 1: 1.75, the target dry weight of the entire reservoir coating was 757 μg, and the actual average dry weight was 752 ± 23 μg. For the reservoir layer, the average total drug content in the stent coating was also determined by the process described in Example 2. The average drug content was 205 μg or 235 μg per cm 2 . For the barrier layer, the target dry weight of the polymer was 200 μg and the measured average dry weight was 186 ± 13 μg.

〈実施例４〉
ＥＶＡＬの２％溶液及び９８％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミドをスプレーすることにより、２４ １３ｍｍのＰＥＮＴＡステントをコートした。１４０℃にて２時間加熱乾燥することにより溶媒を除いた。６７．８％（ｗ／ｗ）のジメチルアセトアミドと２９．１％（ｗ／ｗ）のエタノールの混合物中の１．９％（ｗ／ｗ）ＥＶＡＬと１．２％（ｗ／ｗ）４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの溶液を、各ステント上で３２５μｇの４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの目標での厚さに、ステント上にスプレーコートした。次いで、５０℃にて２時間ステントを加熱乾燥した。７６％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミドと２０％（ｗ／ｗ）ペンタンの混合物中のＥＶＡＬの４％（ｗ／ｗ）溶液でステントをスプレーすることにより、バリア層を形成した。５０℃にてさらに２時間の加熱乾燥を行って溶媒を除いた。 <Example 4>
A 24 13 mm PENTA stent was coated by spraying with a 2% solution of EVAL and 98% (w / w) dimethylacetamide. The solvent was removed by heating and drying at 140 ° C. for 2 hours. 1.9% (w / w) EVAL and 1.2% (w / w) 40 − in a mixture of 67.8% (w / w) dimethylacetamide and 29.1% (w / w) ethanol A solution of O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin was spray coated onto the stent to a target thickness of 325 μg of 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin on each stent. Subsequently, the stent was heat-dried at 50 ° C. for 2 hours. The barrier layer was formed by spraying the stent with a 4% (w / w) solution of EVAL in a mixture of 76% (w / w) dimethylacetamide and 20% (w / w) pentane. The solvent was removed by further heat drying at 50 ° C. for 2 hours.

選択した数のステントを分析して、目標のコーティング処方を最終的なコーティング処方と比較した。結果は以下のとおりである。下塗り層については、ポリマーの目標乾燥重量は４０μｇであり、ポリマーの測定された平均乾燥重量は、４１±２μｇだった。リザーバ層については、目標の薬剤：ポリマーの比は、１：１．６、リザーバコーティング全体の目標の乾燥重量は８４５μｇであり、実際の平均乾燥重量は、８６１±１６μｇだった。リザーバ層についてはまた、実施例２に記載する工程によってステントコーティング中の平均薬剤総含量を決定した。平均薬剤含量は、ｃｍ２当たり２８２μｇ又は３２３μｇだった。バリア層については、ポリマーの目標乾燥重量は１２５μｇであり、測定された平均乾燥重量は、１３１±９μｇだった。 A selected number of stents were analyzed to compare the target coating formulation to the final coating formulation. The results are as follows. For the primer layer, the target dry weight of the polymer was 40 μg and the measured average dry weight of the polymer was 41 ± 2 μg. For the reservoir layer, the target drug: polymer ratio was 1: 1.6, the target dry weight of the entire reservoir coating was 845 μg, and the actual average dry weight was 861 ± 16 μg. For the reservoir layer, the average total drug content in the stent coating was also determined by the process described in Example 2. The average drug content was 282 μg or 323 μg per cm 2 . For the barrier layer, the target dry weight of the polymer was 125 μg and the measured average dry weight was 131 ± 9 μg.

〈実施例５〉
本実施例５は、「放出率特性試験法」と呼ばれる。バンケルバイオ−ディス放出率テスタ（ノースカロライナ州、カリーのバンケル社）のステントホルダに、薬剤をコートしたステントを入れた。１％トリトンＸ−１００（シグマ社）と共にリン酸緩衝液生理食塩水溶液(１０ｍＭ、ｐＨ７．４）を含む、試験溶液中で４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを安定化する人工媒体に、指定された時間量（たとえば、３時間）ステントを浸漬した。次いで、ＨＰＬＣ法を用いて、ステントコーティングから放出された薬剤の量について溶液を分析した。ＨＰＬＣシステムは、分析ポンプ、カラム区分（４０℃に設定）、自動試料採取装置及び９９６ＰＤＡ検出器を備えたウォーターズ２６９０システムから成った。カラムは４０℃の温度に維持されたＹＭＣＰｒｏＣ１８（１５０ｍｍｘ４．６Ｉ．Ｄ．粒子サイズ３μｍ）であった。移動相は、７５％アセトニトリル及び２５％の２０ｍＭ酢酸アンモニウムから成った。流速は、１ｍＬ／分に設定した。薬剤溶液をＨＰＬＣで分析した後、参照標準とＨＰＬＣ放出率の結果を比較することにより結果を定量した。 <Example 5>
The present Example 5 is called a “release rate characteristic test method”. A stent coated with a drug was placed in a stent holder of a Wankel Bio-Diss release rate tester (Bankel, Curry, NC). Artificial medium for stabilizing 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin in a test solution comprising phosphate buffered saline solution (10 mM, pH 7.4) together with 1% Triton X-100 (Sigma) The stent was immersed for a specified amount of time (eg, 3 hours). The solution was then analyzed for the amount of drug released from the stent coating using the HPLC method. The HPLC system consisted of a Waters 2690 system equipped with an analytical pump, column section (set at 40 ° C.), automatic sampler and 996 PDA detector. The column was YMCProC18 (150 mm × 4.6 ID particle size 3 μm) maintained at a temperature of 40 ° C. The mobile phase consisted of 75% acetonitrile and 25% 20 mM ammonium acetate. The flow rate was set at 1 mL / min. After the drug solution was analyzed by HPLC, the results were quantified by comparing the reference standard and HPLC release rate results.

実験プロトコールにより、ステントが追加の時間実験条件の対象とされることが必要とされれば、そのときは、必要とされる時間量（たとえば追加の３時間）の間、新鮮な媒体溶液にステントを浸漬し、上述のＨＰＬＣ法に従って溶液中に放出された薬剤を分析した。必要とされるデータ点の数に従って手順を繰り返した。次いで、時間に対して媒体中に放出された累積薬剤をプロットすることによって放出率特性を生成すればよい。   If the experimental protocol requires the stent to be subject to additional time experimental conditions, then the stent is placed in fresh media solution for the required amount of time (eg, an additional 3 hours). And the drug released into the solution was analyzed according to the HPLC method described above. The procedure was repeated according to the number of data points required. The release rate profile may then be generated by plotting the cumulative drug released into the medium against time.

〈実施例６〉
実施例５に記載したような試験管内ＨＰＬＣ法を用いて、実施例１、３及び４での工程によって製造されたコーティングを持つステントからの４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの放出率を調べた。各ステントの溶液について２回ＨＰＬＣを行い、結果を平均した。 <Example 6>
Release of 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin from a stent with a coating produced by the process in Examples 1, 3 and 4 using an in vitro HPLC method as described in Example 5. The rate was examined. HPLC was performed twice on each stent solution and the results averaged.

以下の表５は、実施例１の２つのステントに関する放出率法の結果を要約する。

Figure 2007521069
Table 5 below summarizes the results of the release rate method for the two stents of Example 1.
Figure 2007521069

以下の表６は、実施例３の２つのステントに関する放出率法の結果を要約する。

Figure 2007521069
Table 6 below summarizes the results of the release rate method for the two stents of Example 3.
Figure 2007521069

以下の表７は、実施例４の２つのステントに関する放出率法の結果を要約する。

Figure 2007521069
Table 7 below summarizes the results of the release rate method for the two stents of Example 4.
Figure 2007521069

実施例１、３及び４のステントについての放出率の比較を図６にグラフで示す。   A comparison of the release rates for the stents of Examples 1, 3 and 4 is shown graphically in FIG.

〈実施例７〉
以下の実施例７は、「３日の生体内放出率法」又は「９日の生体内放出率法」と呼ばれ、日数に依存して、ステントを実験動物に挿入する。以下は本実施例に使用した材料である。
１．実験動物：３０〜４５ｋｇのヨークシャー系のブタ１匹
２．ＢＭＷ（商標）ワイヤ０．０１４”、１９０ｃｍ
３．ガイドワイヤ０．０３５”、１９０ｃｍ
４．バイキングガイドカテーテル７Ｆ
５．誘導子シース（８〜１０Ｆ）
６．ＡＣＳ２０／２０インデフレータ（商標）膨張装置
７．生理食塩水；ヘパリン加溶液
８．ニトログリセリン、リドカイン、そのほかの変力性／変時性の薬剤
９．標準的な外科処置用器具、麻酔剤及び必要に応じた薬物
１０．呼吸及び血液動態をモニターするシステム
１１．陽圧の人工呼吸器及び関連する呼吸経路
１２．ＡＣＴ機及び付属品
１３．ＰＴＣＡ部品
１４．移動式除細動器
１５．蛍光透視機器及び
１６．非イオン性造影剤 <Example 7>
Example 7 below is referred to as the “3 day in vivo release rate method” or “9 day in vivo release rate method”, depending on the number of days and inserting the stent into the experimental animal. The following are the materials used in this example.
1. 1. Experimental animal: one 30-45 kg Yorkshire pig BMW (TM) wire 0.014 ", 190cm
3. Guide wire 0.035 ", 190cm
4). Viking guide catheter 7F
5). Inductor sheath (8-10F)
6). 6. ACS 20/20 Inflator ™ expansion device Physiological saline; heparinized solution 8. Nitroglycerin, lidocaine, and other inotropic / chronotropic agents9. Standard surgical instruments, anesthetics and optional medications10. 10. System for monitoring respiration and hemodynamics Positive pressure ventilator and associated respiratory pathways12. ACT machine and accessories13. PTCA component 14. Mobile defibrillator 15. Fluoroscopic equipment and 16. Nonionic contrast agent

以下は本実施例に用いた手順である。
Ａ．動物の準備
１．ステント埋め込みの一日前に開始する１日１回のアスピリン（３２５ｍｇＰＯ）を投与する。
２．ブタを鎮静させる。
３．経口アプローチを介して気管に挿管する。
４．イソフルラン（約５％まで）を送達して適当な水準の麻酔を達成し、維持する。
５．シース導入領域を剃毛して被毛をなくし、外科用石鹸及び／又は消毒液で外科処置部位を磨く。
６．右又は左の大腿動脈に７Ｆの誘導子シースを入れる。
７．ベースラインＡＣＴのために動脈血試料を得る。
８．２００単位／ｋｇ（１００，０００単位を超えない）のヘパリンをＩＶで投与し、５〜１０分後ＡＣＴを測定するために採血する。
９．３００秒以上のＡＣＴを維持するのに必要であればヘパリンを繰り返す。
１０．動脈血圧、心拍数及び心電図（ＥＣＧ）を測定し、記録する。 The following is the procedure used in this example.
A. Preparation of animals Administer aspirin (325 mg PO) once a day starting one day prior to stent implantation.
2. Seduce the pig.
3. Intubate the trachea via the oral approach.
4). Isoflurane (up to about 5%) is delivered to achieve and maintain an appropriate level of anesthesia.
5). The sheath introduction area is shaved to eliminate hair and the surgical site is polished with surgical soap and / or disinfectant.
6). Place a 7F inductor sheath in the right or left femoral artery.
7). Arterial blood samples are obtained for baseline ACT.
8. 200 units / kg (not exceeding 100,000 units) of heparin is administered IV and blood is collected after 5-10 minutes to measure ACT.
9. Repeat heparin if necessary to maintain ACT longer than 300 seconds.
10. Arterial blood pressure, heart rate and electrocardiogram (ECG) are measured and recorded.

Ｂ．血管選択のための血管造影
１．ガイドワイヤ上のガイドカテーテルを大動脈弓に進め、所望の血管にカニューレを挿入する。
２．ベースラインの血管造影に先立って、内腔内にニトログリセリン（２００μｇ）投与する。
３．ベースラインの血管造影を行い、画像を映画に記録する。
４．ガイドカテーテルの直径を参照として、標的ステントと動脈の比を約１．１：１．０にできる脈管構造を選択する。 B. Angiography for blood vessel selection The guide catheter on the guide wire is advanced into the aortic arch and the desired vessel is cannulated.
2. Nitroglycerin (200 μg) is administered intraluminally prior to baseline angiography.
3. Baseline angiography is performed and the image is recorded in a movie.
4). With reference to the diameter of the guide catheter, a vasculature that allows a target stent to artery ratio of about 1.1: 1.0 is selected.

Ｃ．ステントの調製及び設置
１．オンラインＱＣＡを行い、ベースラインの近位、標的、及び遠位の参照部位を測定する。
２．ステントを設置する前に内腔内にニトログリセリン（２００μｇ）投与し、次いで必要に応じて冠状動脈の血管痙攣を制御する。
３．ステント送達システムを検査する。ステントがバルーン上で正しく位置づけされていることを確認する。異常についてステントを検査する。
４．流体がガイドワイヤの刻み目に存在するまでガイドワイヤの内腔にヘパリン加生理食塩水を勢いよく流す。
５．希釈した（約５０：５０）造影媒体と共にインデフレータ／注射器を調製する。
６．試験カテーテルの膨張ポートに注射器を取り付け；希釈造影剤で膨張内腔を満たすには標準の技法を用いる。
７．注射器及び試験カテーテル膨張内腔の空気すべてを取り除く。
８．インデフレータの空気すべてを取り除き、試験カテーテルの膨張ポートに取り付ける。
９．標的動脈の遠位床に適当なガイドワイヤを位置づける。
１０．ガイドワイヤ上のガイドカテーテルを介してステント送達システムを挿入する。
１１．事前に選択した動脈の設置部位にステント送達システムを進める。
１２．膨張のためのバルーンを位置づける。
１３．膨張法のためにＩＦＵを参照する。ＩＦＵが利用できなければ、緩やかな安定した比率でステントを所望の直径まで拡張する圧にバルーンを膨張させる。この圧力を３０秒間保持する。
１４．画像を引くことによって膨張したバルーンを映画に記録する。オンラインＱＣＡを行い、膨張したバルーンの直径を測定する。
１５．陰圧を引くことによってバルーンをしぼませる。システムを引き出しながら、触覚的に且つ蛍光透視的に観察する。いかなる抵抗も記録する。
１６．内腔内にニトログリセリン（２００μｇ）投与する。
１７．冠状血管造影を介してステントの開放度、設置及び留置を評価する。
１８．ＴＩＭＩ血管造影低等級を評価する。
１９．映画及びビデオに記録する。
２０．術後の近位、標的及び遠位のＭＬＤをＱＣＡで測定する。
２１．ステント送達システムをそのままにしてＣの部分を繰り返す。
２２．心拍数、動脈血圧及び心電図（ＥＣＧ）を測定し、記録する。 C. Stent preparation and placement Online QCA is performed to measure baseline proximal, target, and distal reference sites.
2. Nitroglycerin (200 μg) is administered intraluminally prior to placement of the stent, and then coronary vasospasm is controlled as needed.
3. Inspect the stent delivery system. Make sure the stent is correctly positioned on the balloon. Examine the stent for abnormalities.
4). Heparinized saline is flushed through the lumen of the guidewire until fluid is present in the guidewire indentation.
5). Prepare indeflator / syringe with diluted (approximately 50:50) contrast medium.
6). A syringe is attached to the inflation port of the test catheter; standard techniques are used to fill the inflation lumen with dilute contrast agent.
7). Remove all air from the syringe and test catheter inflation lumen.
8). Remove all air from the indeflator and attach to the inflation port of the test catheter.
9. Position a suitable guidewire on the distal floor of the target artery.
10. The stent delivery system is inserted through a guide catheter on the guide wire.
11. Advance the stent delivery system to the pre-selected arterial site.
12 Position the balloon for inflation.
13. Reference the IFU for the dilation method. If the IFU is not available, the balloon is inflated to a pressure that expands the stent to the desired diameter at a moderate and stable rate. Hold this pressure for 30 seconds.
14 Record the balloon inflated by drawing the image in the movie. Perform on-line QCA and measure the diameter of the inflated balloon.
15. Squeeze the balloon by pulling negative pressure. Observe tactilely and fluoroscopically while pulling out the system. Record any resistance.
16. Nitroglycerin (200 μg) is administered intraluminally.
17. Assess stent openness, placement and placement via coronary angiography.
18. Evaluate TIMI angiography low grade.
19. Record in movies and videos.
20. Post-operative proximal, target and distal MLD are measured with QCA.
21. Repeat section C, leaving the stent delivery system in place.
22. Heart rate, arterial blood pressure and electrocardiogram (ECG) are measured and recorded.

Ｄ．ステント処置の終了
１．ガイドワイヤ、ガイドカテーテル及び誘導子シースを外す。
２．大腿動脈から誘導子シースを外す。
３．シースを入れた側で大腿動脈に圧力を適用する。
４．個別ケージで動物を麻酔から回復させる。
５．痛みには必要に応じてブプレノルフィン（０．０５ｍｇ／ｋｇ）ＰＲＮを与える。
６．追跡血管造影の日まで１日１回チクロピジン（２５０ｍｇＰＯ）及びアスピリン（３２５ｍｇＰＯ）を投与する。 D. End of stent treatment Remove guidewire, guide catheter and inductor sheath.
2. Remove the inductor sheath from the femoral artery.
3. Apply pressure to the femoral artery on the side with the sheath.
4). Animals are recovered from anesthesia in individual cages.
5). For pain, buprenorphine (0.05 mg / kg) PRN is given as needed.
6). Administer ticlopidine (250 mgPO) and aspirin (325 mgPO) once daily until the day of follow-up angiography.

Ｅ．試験の終了
１．過剰量のバルビツール系麻酔剤及び／又は塩化カリウムによってブタを安楽死させる。
２．血管洗浄せずに心臓を摘出する。
３．ステント処置した動脈をすべて回収する。
４．処置された血管すべてからステントを外し、次いで、その後の薬剤濃度の分析のために、暗褐色のバイアルに入れる。
５．動脈組織を液体窒素中で急速凍結し、ＨＰＬＣで測定される薬剤濃度に関する次の組織分析まで−７０℃で保存する。 E. End of test Euthanize pigs with excess Barbiturian anesthetics and / or potassium chloride.
2. The heart is removed without vascular washing.
3. Collect all stented arteries.
4). The stent is removed from all treated blood vessels and then placed in dark brown vials for subsequent drug concentration analysis.
5). Arterial tissue is snap frozen in liquid nitrogen and stored at −70 ° C. until subsequent tissue analysis for drug concentration as measured by HPLC.

ＨＰＬＣ法を用いて、実験動物から回収したステントを調べ、どれくらいの量で薬剤がステントに残っているかを決定した。実験動物から外した薬剤をコートしたステントを容量フラスコに入れた。適当量の抽出溶媒アセトニトリルを保護剤としての０．０２％ＢＨＴと共に加えた（たとえば、１０ｍＬの容量フラスコ中、９ｍＬの溶媒を加えた）。リザーバ領域から薬剤をすべて抽出するのに十分な時間、フラスコを超音波処理した。次いで、フラスコの溶液が溶媒溶液でマークまでが満たされた。ＨＰＬＣシステムは、分析ポンプ、カラム区分（４０℃に設定）、自動試料採取装置及び９９６ＰＤＡ検出器を備えたウォーターズ２６９０システムから成った。カラムは４０℃の温度に維持されたＹＭＣＰｒｏＣ１８（１５０ｍｍｘ４．６Ｉ．Ｄ．粒子サイズ３μｍ）であった。移動相は、７５％アセトニトリル及び２５％の２０ｍＭ酢酸アンモニウムから成った。流速は、１ｍＬ／分に設定した。参照標準と結果を比較することによりＨＰＬＣ放出率の結果を定量した。生体内で放出された合計薬剤は、ステントに負荷した平均薬剤と実験動物へのステントの埋め込み後ステントに残っている薬剤の量との間の差異であった。   Using the HPLC method, stents recovered from experimental animals were examined to determine how much drug remained on the stent. A stent coated with the drug removed from the experimental animal was placed in a volumetric flask. An appropriate amount of extraction solvent acetonitrile was added along with 0.02% BHT as a protective agent (eg, 9 mL of solvent was added in a 10 mL volumetric flask). The flask was sonicated for a time sufficient to extract all of the drug from the reservoir area. The flask solution was then filled up to the mark with the solvent solution. The HPLC system consisted of a Waters 2690 system equipped with an analytical pump, column section (set at 40 ° C.), automatic sampler and 996 PDA detector. The column was YMCProC18 (150 mm × 4.6 ID particle size 3 μm) maintained at a temperature of 40 ° C. The mobile phase consisted of 75% acetonitrile and 25% 20 mM ammonium acetate. The flow rate was set at 1 mL / min. The HPLC release rate results were quantified by comparing the results with a reference standard. The total drug released in vivo was the difference between the average drug loaded on the stent and the amount of drug remaining on the stent after implantation of the stent in the experimental animal.

〈実施例８〉
実施例７で記載されたような３日間生体内の方法を用いて、実施例１のもとでの工程により製造されたコーティングを持つステントからの４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの放出率を調べた。特に、実施例１のステントを実験動物に埋め込み、次いで、ＨＰＬＣによりステントを調べ、どれくらいの量の４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンがステントコーティングから血管に拡散しているかを決定した。ＨＰＬＣ分析によれば、２１．８μｇの４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン又はコーティングの薬剤総含量の１６．４％が３日間でコーティングから放出された。 <Example 8>
40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin from a stent with a coating produced by the process under Example 1 using a 3 day in vivo method as described in Example 7 The release rate of was investigated. In particular, the stent of Example 1 was implanted in an experimental animal, and then the stent was examined by HPLC to determine how much 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin had diffused from the stent coating into the blood vessel. . According to HPLC analysis, 21.8 μg of 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin or 16.4% of the total drug content of the coating was released from the coating in 3 days.

〈実施例９〉
実施例７で記載されたような３日間生体内の方法を用いて、実施例３のもとでの工程により製造されたコーティングを持つステントからの４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの放出率を調べた。特に、実施例３のステントを実験動物に埋め込み、次いで、ＨＰＬＣによりステントを調べ、どれくらいの量の４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンがステントコーティングから血管に拡散しているかを決定した。ＨＰＬＣ分析によれば、７．８μｇの４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン又はコーティングの薬剤総含量の３．８％が３日間でコーティングから放出された。 <Example 9>
40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin from a stent with a coating produced by the process under Example 3 using a 3-day in vivo method as described in Example 7 The release rate of was investigated. In particular, the stent of Example 3 was implanted in a laboratory animal, and then the stent was examined by HPLC to determine how much 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin was diffusing from the stent coating into the blood vessel. . According to HPLC analysis, 3.8 μg of 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin or 3.8% of the total drug content of the coating was released from the coating in 3 days.

〈実施例１０〉
実施例７で記載されたような３日間生体内の方法を用いて、実施例４のもとでの工程により製造されたコーティングを持つステントからの４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの放出率を調べた。特に、実施例４のステントを実験動物に埋め込み、次いで、ＨＰＬＣによりステントを調べ、どれくらいの量の４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンがステントコーティングから血管に拡散しているかを決定した。ＨＰＬＣ分析によれば、５０．８μｇの４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン又はコーティングの薬剤総含量の１８％が３日間でコーティングから放出された。 <Example 10>
40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin from a stent with a coating produced by the process under Example 4 using a 3 day in vivo method as described in Example 7 The release rate of was investigated. In particular, the stent of Example 4 was implanted in an experimental animal and then the stent was examined by HPLC to determine how much 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin had diffused from the stent coating into the blood vessel. . According to HPLC analysis, 50.8 μg of 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin or 18% of the total drug content of the coating was released from the coating in 3 days.

〈実施例１１〉
実施例７で記載されたような９日間生体内の方法を用いて、実施例３のもとでの工程により製造されたコーティングを持つステントからの４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの放出率を調べた。特に、実施例３のステントを実験動物に埋め込み、次いで、ＨＰＬＣによりステントを調べ、どれくらいの量の４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンがステントコーティングから血管に拡散しているかを決定した。ＨＰＬＣ分析によれば、２９．７％の４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンが９日間でコーティングから放出された。 <Example 11>
40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin from a stent with a coating produced by the process under Example 3 using a 9 day in vivo method as described in Example 7 The release rate of was investigated. In particular, the stent of Example 3 was implanted in a laboratory animal, and then the stent was examined by HPLC to determine how much 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin was diffusing from the stent coating into the blood vessel. . According to HPLC analysis, 29.7% 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin was released from the coating in 9 days.

〈実施例１２〉
実施例７で記載されたような９日間生体内の方法を用いて、実施例４のもとでの工程により製造されたコーティングを持つステントからの４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの放出率を調べた。特に、実施例４のステントを実験動物に埋め込み、次いで、ＨＰＬＣによりステントを調べ、どれくらいの量の４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンがステントコーティングから血管に拡散しているかを決定した。ＨＰＬＣ分析によれば、３９．４％の４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンが９日間でコーティングから放出された。 <Example 12>
40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin from a stent with a coating produced by the process under Example 4 using a 9 day in vivo method as described in Example 7 The release rate of was investigated. In particular, the stent of Example 4 was implanted in an experimental animal and then the stent was examined by HPLC to determine how much 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin had diffused from the stent coating into the blood vessel. . According to HPLC analysis, 39.4% 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin was released from the coating in 9 days.

〈実施例１３〉
１３ｍｍのＰＩＸＥＬステント（ガイダント社から入手可能）をコートした。ステントは、エチレンビニルアルコールコポリマー及びアクチノマイシンＤを含む黄色味がかった金色のコーティングを有した。約１０６℃の温度に相当する２．２アンペアに設定した電流にてステントから約０．００６インチの距離で、焼灼器チップによってステントの末端を１５秒間加熱した。 <Example 13>
A 13 mm PIXEL stent (available from Guidant) was coated. The stent had a yellowish golden coating containing ethylene vinyl alcohol copolymer and actinomycin D. The end of the stent was heated by a cautery tip for 15 seconds at a distance of about 0.006 inches from the stent at a current set at 2.2 amps corresponding to a temperature of about 106 ° C.

ステントを焼灼器チップの熱に暴露した後、ステントを５０％（ｗ／ｗ）メタノール：水の水槽に沈めた。２４時間後、ステントは黄色っぽい色合いで示されるようなステント末端の環に存在する薬剤を有することが認められた。しかしながら、ステントの中間の部分は透明であり、それは薬剤がポリマーから放出されたことを示していた。この工程を４０のステントで繰り返し、すべてのステントについて同様の結果を得た。   After exposing the stent to the heat of the cautery tip, the stent was submerged in a 50% (w / w) methanol: water bath. After 24 hours, the stent was found to have the drug present in the stent end ring as shown in the yellowish shade. However, the middle portion of the stent was clear, indicating that the drug was released from the polymer. This process was repeated with 40 stents with similar results for all stents.

〈実施例１４〉
１３ｍｍのＰＩＸＥＬステントをコートした。ステントは、エチレンビニルアルコールコポリマー及びアクチノマイシンＤを含む黄色味がかった金色のコーティングを有した。ステントを３つの実験群に分け、各群について表８で示されるパラメータに従って、焼灼器チップによってステントの末端を加熱した。ステントを焼灼器チップの熱に暴露した後、ステントを５０％（ｗ／ｗ）メタノール：水の水槽に沈めた。２４時間後、ステントは、表８に要約されるように観察された。

Figure 2007521069
<Example 14>
A 13 mm PIXEL stent was coated. The stent had a yellowish golden coating containing ethylene vinyl alcohol copolymer and actinomycin D. The stents were divided into three experimental groups, and the ends of the stent were heated with a cautery tip according to the parameters shown in Table 8 for each group. After exposing the stent to the heat of the cautery tip, the stent was submerged in a 50% (w / w) methanol: water bath. After 24 hours, stents were observed as summarized in Table 8.
Figure 2007521069

焼灼器チップの熱に十分暴露されなかった、ステント中間部分におけるコーティングは透明であることが観察された。このことは、薬剤がステントから溶出したことを示している。他方、焼灼器チップの熱に暴露されたステントの末端の環は、依然として金色に見え、ステントコーティングにおける薬剤の存在を示していた。上記の結果は、時間量及び熱暴露を変えることによってステントからの薬剤の溶出率を改変できることを示している。   It was observed that the coating in the middle of the stent that was not well exposed to the heat of the cautery tip was transparent. This indicates that the drug has eluted from the stent. On the other hand, the end ring of the stent exposed to the heat of the cautery tip still appeared golden, indicating the presence of the drug in the stent coating. The above results indicate that the rate of drug dissolution from the stent can be modified by varying the amount of time and heat exposure.

〈実施例１５〉
ＥＶＡＬの２％（ｗ／ｗ）溶液及び９８％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミドをスプレーすることにより、８ｍｍのＰＩＸＥＬステントをコートした。１４０℃にて２時間加熱乾燥することにより溶媒を除いた。７０％（ｗ／ｗ）のジメチルアセトアミドと３０％（ｗ／ｗ）のエタノールの混合物中のＥＶＡＬと４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの溶液をステント上にスプレーコートした。次いで、５０℃にて２時間ステントを加熱乾燥した。８０％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミドと２０％（ｗ／ｗ）ペンタンの混合物中のＥＶＡＬの溶液でステントをスプレーすることにより、バリア層を形成した。５０℃にてさらに２時間の加熱乾燥を行って溶媒を除いた。 <Example 15>
An 8 mm PIXEL stent was coated by spraying with a 2% (w / w) solution of EVAL and 98% (w / w) dimethylacetamide. The solvent was removed by heating and drying at 140 ° C. for 2 hours. A solution of EVAL and 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin in a mixture of 70% (w / w) dimethylacetamide and 30% (w / w) ethanol was spray coated onto the stent. Subsequently, the stent was heat-dried at 50 ° C. for 2 hours. The barrier layer was formed by spraying the stent with a solution of EVAL in a mixture of 80% (w / w) dimethylacetamide and 20% (w / w) pentane. The solvent was removed by further heat drying at 50 ° C. for 2 hours.

選択した数のステントを分析して、目標のコーティング処方を最終的なコーティング処方と比較した。結果は以下のとおりである。下塗り層については、ポリマーの目標乾燥重量は２６μｇであり、ポリマーの測定された平均乾燥重量は、２８±３μｇだった。リザーバ層については、目標の薬剤：ポリマーの比は、１：１．２５、測定された平均の薬剤含量は、１２８μｇだった。バリア層については、測定された平均乾燥重量は、８４μｇだった。   A selected number of stents were analyzed to compare the target coating formulation to the final coating formulation. The results are as follows. For the primer layer, the target dry weight of the polymer was 26 μg and the measured average dry weight of the polymer was 28 ± 3 μg. For the reservoir layer, the target drug: polymer ratio was 1: 1.25, and the average drug content measured was 128 μg. For the barrier layer, the measured average dry weight was 84 μg.

〈実施例１６〉
ＥＶＡＬの２％（ｗ／ｗ）溶液及び９８％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミドをスプレーすることにより、８ｍｍのＰＩＸＥＬステントをコートした。１４０℃にて２時間加熱乾燥することにより溶媒を除いた。７０％（ｗ／ｗ）のジメチルアセトアミドと３０％（ｗ／ｗ）のエタノールの混合物中のＥＶＡＬと４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの溶液をステント上にスプレーコートした。次いで、５０℃にて２時間ステントを加熱乾燥した。８０％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミドと２０％（ｗ／ｗ）ペンタンの混合物中のＥＶＡＬの溶液でステントをスプレーすることにより、バリア層を形成した。５０℃にてさらに２時間の加熱乾燥を行って溶媒を除いた。 <Example 16>
An 8 mm PIXEL stent was coated by spraying with a 2% (w / w) solution of EVAL and 98% (w / w) dimethylacetamide. The solvent was removed by heating and drying at 140 ° C. for 2 hours. A solution of EVAL and 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin in a mixture of 70% (w / w) dimethylacetamide and 30% (w / w) ethanol was spray coated onto the stent. Subsequently, the stent was heat-dried at 50 ° C. for 2 hours. The barrier layer was formed by spraying the stent with a solution of EVAL in a mixture of 80% (w / w) dimethylacetamide and 20% (w / w) pentane. The solvent was removed by further heat drying at 50 ° C. for 2 hours.

選択した数のステントを分析して、目標のコーティング処方を最終的なコーティング処方と比較した。結果は以下のとおりである。下塗り層については、ポリマーの目標乾燥重量は２６μｇであり、ポリマーの測定された平均乾燥重量は、２８±２μｇだった。リザーバ層については、目標の薬剤：ポリマーの比は、１：１．５、測定された平均の薬剤含量は、１３０μｇだった。バリア層については、測定された平均乾燥重量は、８１μｇだった。   A selected number of stents were analyzed to compare the target coating formulation to the final coating formulation. The results are as follows. For the primer layer, the target dry weight of the polymer was 26 μg and the measured average dry weight of the polymer was 28 ± 2 μg. For the reservoir layer, the target drug: polymer ratio was 1: 1.5, and the average drug content measured was 130 μg. For the barrier layer, the measured average dry weight was 81 μg.

溶媒を実質的に除き、コーティングを形成した後、次いで、８０℃の熱にステントを２時間暴露することにより選択した数のステントを熱処理した。   After substantially removing the solvent and forming the coating, the selected number of stents were then heat treated by exposing the stents to 80 ° C. heat for 2 hours.

〈実施例１７〉
実施例５で記載されたような方法を用いて、実施例１５及び１６のもとでの工程により製造されたコーティングを持つステントからの４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの放出率を調べた。以下の表９は、実施例１５の３つのステントについての放出率法の結果を要約する。

Figure 2007521069
<Example 17>
Release rate of 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin from a stent with a coating produced by the process under Examples 15 and 16 using the method as described in Example 5 I investigated. Table 9 below summarizes the release rate method results for the three stents of Example 15.
Figure 2007521069

以下の表１０は、実施例１６の３つのステントについての放出率法の結果を要約する。

Figure 2007521069
Table 10 below summarizes the release rate results for the three stents of Example 16.
Figure 2007521069

実施例１５〜１６のステントに関する放出率の比較を図７にグラフで示す。予期に反して結果は、実施例１６で熱処理に暴露されたステントコーティングは、実施例１５のステントコーティングよりも有意に低い放出率を有することを示している。   A comparison of the release rates for the stents of Examples 15-16 is shown graphically in FIG. Unexpected results indicate that the stent coating exposed to heat treatment in Example 16 has a significantly lower release rate than the stent coating of Example 15.

〈実施例１８〉
本実施例１８は、「ブタ血清放出率法」と呼ばれる。バンケルバイオ−ディス放出率テスタのステントホルダに薬剤をコートしたステントを入れた。０．１％アジ化ナトリウムを加えたブタ血清にステントを２４時間浸漬させた。ステントをブタ血清から取り出し、ＨＰＬＣ法により薬剤溶液を分析し、どれくらいの量の薬剤がブタ血清中に放出されたかを決定した。ＨＰＬＣシステムは、分析ポンプ、カラム区分（４０℃に設定）、自動試料採取装置及び９９６ＰＤＡ検出器を備えたウォーターズ２６９０システムから成った。カラムは４０℃の温度に維持されたＹＭＣＰｒｏＣ１８（１５０ｍｍｘ４．６Ｉ．Ｄ．粒子サイズ３μｍ）であった。移動相は、７５％アセトニトリル及び２５％の２０ｍＭ酢酸アンモニウムから成った。流速は、１ｍＬ／分に設定した。参照標準と結果を比較することによりＨＰＬＣ放出率の結果を定量した。 <Example 18>
This Example 18 is called “porcine serum release rate method”. The stent coated with the drug was placed in the stent holder of the Wankel Bio-Dis release rate tester. The stents were immersed in porcine serum supplemented with 0.1% sodium azide for 24 hours. The stent was removed from the pig serum and the drug solution was analyzed by HPLC to determine how much drug was released into the pig serum. The HPLC system consisted of a Waters 2690 system equipped with an analytical pump, column section (set at 40 ° C.), automatic sampler and 996 PDA detector. The column was YMCProC18 (150 mm × 4.6 ID particle size 3 μm) maintained at a temperature of 40 ° C. The mobile phase consisted of 75% acetonitrile and 25% 20 mM ammonium acetate. The flow rate was set at 1 mL / min. The HPLC release rate results were quantified by comparing the results with a reference standard.

〈実施例１９〉
ＥＶＡＬの２％（ｗ／ｗ）溶液及び９８％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミドをスプレーすることにより、１３ｍｍのＰＥＮＴＡステントをコートした。１４０℃にて２時間加熱乾燥することにより溶媒を除いた。７０％（ｗ／ｗ）のジメチルアセトアミドと３０％（ｗ／ｗ）のエタノールの混合物中のＥＶＡＬと４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの溶液をステント上にスプレーコートした。次いで、５０℃にて２時間ステントを加熱乾燥した。８０％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミドと２０％（ｗ／ｗ）ペンタンの混合物中のＥＶＡＬの溶液でステントをスプレーすることにより、バリア層を形成した。５０℃にてさらに２時間の加熱乾燥を行って溶媒を除いた。 <Example 19>
A 13 mm PENTA stent was coated by spraying with a 2% (w / w) solution of EVAL and 98% (w / w) dimethylacetamide. The solvent was removed by heating and drying at 140 ° C. for 2 hours. A solution of EVAL and 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin in a mixture of 70% (w / w) dimethylacetamide and 30% (w / w) ethanol was spray coated onto the stent. Subsequently, the stent was heat-dried at 50 ° C. for 2 hours. The barrier layer was formed by spraying the stent with a solution of EVAL in a mixture of 80% (w / w) dimethylacetamide and 20% (w / w) pentane. The solvent was removed by further heat drying at 50 ° C. for 2 hours.

選択した数のステントを分析して、コーティング成分を定量した。下塗り層については、ポリマーの目標乾燥重量は４０μｇであり、ポリマーの測定された平均乾燥重量は、４５±１μｇだった。リザーバ層については、目標の薬剤：ポリマーの比は、１：１、測定された平均の薬剤含量は実施例２により決定すると、１５１μｇだった。バリア層については、測定された平均乾燥重量は、２３４μｇだった。   A selected number of stents were analyzed to quantify the coating components. For the primer layer, the target dry weight of the polymer was 40 μg and the measured average dry weight of the polymer was 45 ± 1 μg. For the reservoir layer, the target drug: polymer ratio was 1: 1 and the measured average drug content was 151 μg as determined by Example 2. For the barrier layer, the measured average dry weight was 234 μg.

ステント上にコーティングを形成した後、実施例１８に記載された手順に従って、コーティングからの薬剤の放出率について選択された数のステントを調べた。２４時間で放出された平均薬剤は、３２．６μｇ又は全体の２１．６％であると決定された。   After forming the coating on the stent, a number of stents selected for drug release rate from the coating were examined according to the procedure described in Example 18. The average drug released in 24 hours was determined to be 32.6 μg or 21.6% of the total.

〈実施例２０〉
ＥＶＡＬの２％（ｗ／ｗ）溶液及び９８％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミドをスプレーすることにより、１３ｍｍのＰＥＮＴＡステントをコートした。１４０℃にて２時間加熱乾燥することにより溶媒を除いた。７０％（ｗ／ｗ）のジメチルアセトアミドと３０％（ｗ／ｗ）のエタノールの混合物中のＥＶＡＬと４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの溶液をステント上にスプレーコートした。次いで、５０℃にて２時間ステントを加熱乾燥した。８０％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミドと２０％（ｗ／ｗ）ペンタンの混合物中のＥＶＡＬの溶液でステントをスプレーすることにより、バリア層を形成した。５０℃にてさらに２時間の加熱乾燥を行って溶媒を除いた。 <Example 20>
A 13 mm PENTA stent was coated by spraying with a 2% (w / w) solution of EVAL and 98% (w / w) dimethylacetamide. The solvent was removed by heating and drying at 140 ° C. for 2 hours. A solution of EVAL and 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin in a mixture of 70% (w / w) dimethylacetamide and 30% (w / w) ethanol was spray coated onto the stent. Subsequently, the stent was heat-dried at 50 ° C. for 2 hours. The barrier layer was formed by spraying the stent with a solution of EVAL in a mixture of 80% (w / w) dimethylacetamide and 20% (w / w) pentane. The solvent was removed by further heat drying at 50 ° C. for 2 hours.

選択した数のステントを分析して、コーティング成分を定量した。下塗り層については、ポリマーの目標乾燥重量は４０μｇであり、ポリマーの測定された平均乾燥重量は、４４±３μｇだった。リザーバ層については、目標の薬剤：ポリマーの比は、１：１．８、測定された平均の薬剤含量は実施例２により決定すると、９７μｇだった。バリア層については、測定された平均乾燥重量は、１８４μｇだった。   A selected number of stents were analyzed to quantify the coating components. For the primer layer, the target dry weight of the polymer was 40 μg and the measured average dry weight of the polymer was 44 ± 3 μg. For the reservoir layer, the target drug: polymer ratio was 1: 1.8 and the average drug content measured was 97 μg as determined by Example 2. For the barrier layer, the measured average dry weight was 184 μg.

ステント上にコーティングを形成した後、実施例１８に記載された手順に従って、コーティングからの薬剤の放出率について選択された数のステントを調べた。２４時間で放出された平均薬剤は、２４．１μｇ又は全体の２４．８％であると決定された。   After forming the coating on the stent, a number of stents selected for drug release rate from the coating were examined according to the procedure described in Example 18. The average drug released in 24 hours was determined to be 24.1 μg or 24.8% of the total.

〈実施例２１〉
ＥＶＡＬの２％（ｗ／ｗ）溶液及び９８％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミドをスプレーすることにより、１３ｍｍのＰＥＮＴＡステントをコートした。１４０℃にて２時間加熱乾燥することにより溶媒を除いた。７０％（ｗ／ｗ）のジメチルアセトアミドと３０％（ｗ／ｗ）のエタノールの混合物中のＥＶＡＬと４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの溶液をステント上にスプレーコートした。次いで、５０℃にて２時間ステントを加熱乾燥した。８０％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミドと２０％（ｗ／ｗ）ペンタンの混合物中のＥＶＡＬの溶液でステントをスプレーすることにより、バリア層を形成した。５０℃にてさらに２時間の加熱乾燥を行って溶媒を除いた。 <Example 21>
A 13 mm PENTA stent was coated by spraying with a 2% (w / w) solution of EVAL and 98% (w / w) dimethylacetamide. The solvent was removed by heating and drying at 140 ° C. for 2 hours. A solution of EVAL and 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin in a mixture of 70% (w / w) dimethylacetamide and 30% (w / w) ethanol was spray coated onto the stent. Subsequently, the stent was heat-dried at 50 ° C. for 2 hours. The barrier layer was formed by spraying the stent with a solution of EVAL in a mixture of 80% (w / w) dimethylacetamide and 20% (w / w) pentane. The solvent was removed by further heat drying at 50 ° C. for 2 hours.

選択した数のステントを分析して、コーティング成分を定量した。下塗り層については、ポリマーの目標乾燥重量は４０μｇであり、ポリマーの測定された平均乾燥重量は、４１±１μｇだった。リザーバ層については、目標の薬剤：ポリマーの比は、１：１．８、測定された平均の薬剤含量は実施例２により決定すると、２２７μｇだった。バリア層については、測定された平均乾燥重量は、１８１μｇだった。   A selected number of stents were analyzed to quantify the coating components. For the primer layer, the target dry weight of the polymer was 40 μg and the measured average dry weight of the polymer was 41 ± 1 μg. For the reservoir layer, the target drug: polymer ratio was 1: 1.8, and the average drug content measured was 227 μg as determined by Example 2. For the barrier layer, the measured average dry weight was 181 μg.

ステント上にコーティングを形成した後、実施例１８に記載された手順に従って、コーティングからの薬剤の放出率について選択された数のステントを調べた。２４時間で放出された平均薬剤は、２７．５μｇ又は全体の１２．１％であると決定された。   After forming the coating on the stent, a number of stents selected for drug release rate from the coating were examined according to the procedure described in Example 18. The average drug released in 24 hours was determined to be 27.5 μg or 12.1% of the total.

〈実施例２２〉
ＥＶＡＬの２％（ｗ／ｗ）溶液及び９８％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミドをスプレーすることにより、１３ｍｍのＰＥＮＴＡステントをコートした。１４０℃にて２時間加熱乾燥することにより溶媒を除いた。７０％（ｗ／ｗ）のジメチルアセトアミドと３０％（ｗ／ｗ）のエタノールの混合物中のＥＶＡＬと４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの溶液をステント上にスプレーコートした。次いで、５０℃にて２時間ステントを加熱乾燥した。本実施例ではバリア層を塗布しなかった。 <Example 22>
A 13 mm PENTA stent was coated by spraying with a 2% (w / w) solution of EVAL and 98% (w / w) dimethylacetamide. The solvent was removed by heating and drying at 140 ° C. for 2 hours. A solution of EVAL and 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin in a mixture of 70% (w / w) dimethylacetamide and 30% (w / w) ethanol was spray coated onto the stent. Subsequently, the stent was heat-dried at 50 ° C. for 2 hours. In this example, no barrier layer was applied.

選択した数のステントを分析して、コーティング成分を定量した。下塗り層については、ポリマーの目標乾燥重量は４０μｇであり、ポリマーの測定された平均乾燥重量は、４４±２μｇだった。リザーバ層については、目標の薬剤：ポリマーの比は、１：１．８、測定された平均の薬剤含量は実施例２により決定すると、２２１μｇだった。   A selected number of stents were analyzed to quantify the coating components. For the primer layer, the target dry weight of the polymer was 40 μg and the measured average dry weight of the polymer was 44 ± 2 μg. For the reservoir layer, the target drug: polymer ratio was 1: 1.8, and the average drug content measured was 221 μg as determined by Example 2.

ステント上にコーティングを形成した後、実施例１８に記載された手順に従って、コーティングからの薬剤の放出率について選択された数のステントを調べた。２４時間で放出された平均薬剤は、１２９．４μｇ又は全体の５８．５５％であると決定された。   After forming the coating on the stent, a number of stents selected for drug release rate from the coating were examined according to the procedure described in Example 18. The average drug released in 24 hours was determined to be 129.4 μg or 58.55% of the total.

〈実施例２３〉
ＥＶＡＬの２％（ｗ／ｗ）溶液及び９８％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミドをスプレーすることにより、１３ｍｍのＰＥＮＴＡステントをコートした。１４０℃にて２時間加熱乾燥することにより溶媒を除いた。７０％（ｗ／ｗ）のジメチルアセトアミドと３０％（ｗ／ｗ）のエタノールの混合物中のＥＶＡＬと４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの溶液をステント上にスプレーコートした。次いで、５０℃にて２時間ステントを加熱乾燥した。８０％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミドと２０％（ｗ／ｗ）ペンタンの混合物中のＥＶＡＬの溶液でステントをスプレーすることにより、バリア層を形成した。５０℃にてさらに２時間の加熱乾燥を行って溶媒を除いた。 <Example 23>
A 13 mm PENTA stent was coated by spraying with a 2% (w / w) solution of EVAL and 98% (w / w) dimethylacetamide. The solvent was removed by heating and drying at 140 ° C. for 2 hours. A solution of EVAL and 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin in a mixture of 70% (w / w) dimethylacetamide and 30% (w / w) ethanol was spray coated onto the stent. Subsequently, the stent was heat-dried at 50 ° C. for 2 hours. The barrier layer was formed by spraying the stent with a solution of EVAL in a mixture of 80% (w / w) dimethylacetamide and 20% (w / w) pentane. The solvent was removed by further heat drying at 50 ° C. for 2 hours.

選択した数のステントを分析して、コーティング成分を定量した。下塗り層については、ポリマーの目標乾燥重量は４０μｇであり、ポリマーの測定された平均乾燥重量は、４２μｇだった。リザーバ層については、目標の薬剤：ポリマーの比は、１：１．５、測定された平均の薬剤含量は実施例２により決定すると、１８４μｇだった。バリア層については、測定された平均乾燥重量は、８１μｇだった。   A selected number of stents were analyzed to quantify the coating components. For the primer layer, the target dry weight of the polymer was 40 μg and the measured average dry weight of the polymer was 42 μg. For the reservoir layer, the target drug: polymer ratio was 1: 1.5 and the measured average drug content was 184 μg as determined by Example 2. For the barrier layer, the measured average dry weight was 81 μg.

ステント上にコーティングを形成した後、実施例１８に記載された手順に従って、コーティングからの薬剤の放出率について選択された数のステントを調べた。２４時間で放出された平均薬剤は、７０．１μｇ又は全体の３８．１％であると決定された。   After forming the coating on the stent, a number of stents selected for drug release rate from the coating were examined according to the procedure described in Example 18. The average drug released in 24 hours was determined to be 70.1 μg or 38.1% of the total.

〈実施例２４〉
ＥＶＡＬの２％（ｗ／ｗ）溶液及び９８％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミドをスプレーすることにより、８ｍｍのＰＩＸＥＬステントをコートした。１４０℃にて２時間加熱乾燥することにより溶媒を除いた。７０％（ｗ／ｗ）のジメチルアセトアミドと３０％（ｗ／ｗ）のエタノールの混合物中のＥＶＡＬと４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの溶液をステント上にスプレーコートした。次いで、５０℃にて２時間ステントを加熱乾燥した。８０％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミドと２０％（ｗ／ｗ）ペンタンの混合物中のＥＶＡＬの溶液でステントをスプレーすることにより、バリア層を形成した。５０℃にてさらに２時間の加熱乾燥を行って溶媒を除いた。 <Example 24>
An 8 mm PIXEL stent was coated by spraying with a 2% (w / w) solution of EVAL and 98% (w / w) dimethylacetamide. The solvent was removed by heating and drying at 140 ° C. for 2 hours. A solution of EVAL and 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin in a mixture of 70% (w / w) dimethylacetamide and 30% (w / w) ethanol was spray coated onto the stent. Subsequently, the stent was heat-dried at 50 ° C. for 2 hours. The barrier layer was formed by spraying the stent with a solution of EVAL in a mixture of 80% (w / w) dimethylacetamide and 20% (w / w) pentane. The solvent was removed by further heat drying at 50 ° C. for 2 hours.

選択した数のステントを分析して、コーティング成分を定量した。下塗り層については、ポリマーの目標乾燥重量は４０μｇであり、ポリマーの測定された平均乾燥重量は、４５±１μｇだった。リザーバ層については、目標の薬剤：ポリマーの比は、１：１．７５、測定された平均の薬剤含量は実施例２により決定すると、２００μｇだった。バリア層については、測定された平均乾燥重量は、１８０μｇだった。   A selected number of stents were analyzed to quantify the coating components. For the primer layer, the target dry weight of the polymer was 40 μg and the measured average dry weight of the polymer was 45 ± 1 μg. For the reservoir layer, the target drug: polymer ratio was 1: 1.75 and the average drug content measured was 200 μg as determined by Example 2. For the barrier layer, the measured average dry weight was 180 μg.

ステント上にコーティングを形成した後、実施例１８に記載された手順に従って、コーティングからの薬剤の放出率について選択された数のステントを調べた。２４時間で放出された平均薬剤は、３９．０μｇ又は全体の１９．５％であると決定された。   After forming the coating on the stent, a number of stents selected for drug release rate from the coating were examined according to the procedure described in Example 18. The average drug released in 24 hours was determined to be 39.0 μg or 19.5% of the total.

〈実施例２５〉
ＥＶＡＬの２％（ｗ／ｗ）溶液及び９８％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミドをスプレーすることにより、８ｍｍのＰＩＸＥＬステントをコートした。１４０℃にて２時間加熱乾燥することにより溶媒を除いた。７０％（ｗ／ｗ）のジメチルアセトアミドと３０％（ｗ／ｗ）のエタノールの混合物中のＥＶＡＬと４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの溶液をステント上にスプレーコートした。次いで、５０℃にて２時間ステントを加熱乾燥した。８０％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミドと２０％（ｗ／ｗ）ペンタンの混合物中のＥＶＡＬの溶液でステントをスプレーすることにより、バリア層を形成した。５０℃にてさらに２時間の加熱乾燥を行って溶媒を除いた。 <Example 25>
An 8 mm PIXEL stent was coated by spraying with a 2% (w / w) solution of EVAL and 98% (w / w) dimethylacetamide. The solvent was removed by heating and drying at 140 ° C. for 2 hours. A solution of EVAL and 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin in a mixture of 70% (w / w) dimethylacetamide and 30% (w / w) ethanol was spray coated onto the stent. Subsequently, the stent was heat-dried at 50 ° C. for 2 hours. The barrier layer was formed by spraying the stent with a solution of EVAL in a mixture of 80% (w / w) dimethylacetamide and 20% (w / w) pentane. The solvent was removed by further heat drying at 50 ° C. for 2 hours.

選択した数のステントを分析して、コーティング成分を定量した。下塗り層については、ポリマーの目標乾燥重量は４０μｇであり、ポリマーの測定された平均乾燥重量は、４１±４μｇだった。リザーバ層については、目標の薬剤：ポリマーの比は、１：１、測定された平均の薬剤含量は実施例２により決定すると、１６７μｇだった。バリア層については、測定された平均乾燥重量は、１８４μｇだった。   A selected number of stents were analyzed to quantify the coating components. For the primer layer, the target dry weight of the polymer was 40 μg and the measured average dry weight of the polymer was 41 ± 4 μg. For the reservoir layer, the target drug: polymer ratio was 1: 1 and the measured average drug content was 167 μg as determined by Example 2. For the barrier layer, the measured average dry weight was 184 μg.

ステント上にコーティングを形成した後、実施例１８に記載された手順に従って、コーティングからの薬剤の放出率について選択された数のステントを調べた。２４時間で放出された平均薬剤は、６．０μｇ又は全体の３．６％であると決定された。   After forming the coating on the stent, a number of stents selected for drug release rate from the coating were examined according to the procedure described in Example 18. The average drug released in 24 hours was determined to be 6.0 μg or 3.6% of the total.

〈実施例２６〉
ＥＶＡＬの２％（ｗ／ｗ）溶液及び９８％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミドをスプレーすることにより、８ｍｍのＰＩＸＥＬステントをコートした。１４０℃にて２時間加熱乾燥することにより溶媒を除いた。７０％（ｗ／ｗ）のジメチルアセトアミドと３０％（ｗ／ｗ）のエタノールの混合物中のＥＶＡＬと４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの溶液をステント上にスプレーコートした。次いで、５０℃にて２時間ステントを加熱乾燥した。８０％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミドと２０％（ｗ／ｗ）ペンタンの混合物中のＥＶＡＬの溶液でステントをスプレーすることにより、バリア層を形成した。５０℃にてさらに２時間の加熱乾燥を行って溶媒を除いた。 <Example 26>
An 8 mm PIXEL stent was coated by spraying with a 2% (w / w) solution of EVAL and 98% (w / w) dimethylacetamide. The solvent was removed by heating and drying at 140 ° C. for 2 hours. A solution of EVAL and 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin in a mixture of 70% (w / w) dimethylacetamide and 30% (w / w) ethanol was spray coated onto the stent. Subsequently, the stent was heat-dried at 50 ° C. for 2 hours. The barrier layer was formed by spraying the stent with a solution of EVAL in a mixture of 80% (w / w) dimethylacetamide and 20% (w / w) pentane. The solvent was removed by further heat drying at 50 ° C. for 2 hours.

選択した数のステントを分析して、コーティング成分を定量した。下塗り層については、ポリマーの目標乾燥重量は２６μｇであり、ポリマーの測定された平均乾燥重量は、２４±２μｇだった。リザーバ層については、目標の薬剤：ポリマーの比は、１：１．２５、測定された平均の薬剤含量は実施例２により決定すると、１２０μｇだった。バリア層については、測定された平均乾燥重量は、１３８μｇだった。   A selected number of stents were analyzed to quantify the coating components. For the primer layer, the target dry weight of the polymer was 26 μg and the measured average dry weight of the polymer was 24 ± 2 μg. For the reservoir layer, the target drug: polymer ratio was 1: 1.25, and the average drug content measured was 120 μg as determined by Example 2. For the barrier layer, the measured average dry weight was 138 μg.

ステント上にコーティングを形成した後、実施例１８に記載された手順に従って、コーティングからの薬剤の放出率について選択された数のステントを調べた。２４時間で放出された平均薬剤は、１１．０μｇ又は全体の９．２％であると決定された。   After forming the coating on the stent, a number of stents selected for drug release rate from the coating were examined according to the procedure described in Example 18. The average drug released in 24 hours was determined to be 11.0 μg or 9.2% of the total.

〈実施例２７〉
ＥＶＡＬの２％（ｗ／ｗ）溶液及び９８％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミドをスプレーすることにより、１３ｍｍのＰＥＮＴＡステントをコートした。１４０℃にて２時間加熱乾燥することにより溶媒を除いた。７０％（ｗ／ｗ）のジメチルアセトアミドと３０％（ｗ／ｗ）のエタノールの混合物中のＥＶＡＬと４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの溶液をステント上にスプレーコートした。次いで、５０℃にて２時間ステントを加熱乾燥した。１％（ｗ／ｗ）ポリメタクリル酸ブチル（「ＰＢＭＡ」）、５．７％（ｗ／ｗ）アセトン、５０％（ｗ／ｗ）キシレン及び４３．３％（ｗ／ｗ）ＨＦＥ ＦＬＵＸ ＲＥＭＯＶＥＲ（テキサス州、アマリロのテクスプレー）の溶液でステントをスプレーすることにより、バリア層を形成した。５０℃にてさらに２時間の加熱乾燥を行って溶媒を除いた。 <Example 27>
A 13 mm PENTA stent was coated by spraying with a 2% (w / w) solution of EVAL and 98% (w / w) dimethylacetamide. The solvent was removed by heating and drying at 140 ° C. for 2 hours. A solution of EVAL and 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin in a mixture of 70% (w / w) dimethylacetamide and 30% (w / w) ethanol was spray coated onto the stent. Subsequently, the stent was heat-dried at 50 ° C. for 2 hours. 1% (w / w) polybutyl methacrylate (“PBMA”), 5.7% (w / w) acetone, 50% (w / w) xylene and 43.3% (w / w) HFE FLUX REMOVER ( The barrier layer was formed by spraying the stent with a solution of Techspray, Amarillo, Texas. The solvent was removed by further heat drying at 50 ° C. for 2 hours.

選択した数のステントを分析して、コーティング成分を定量した。下塗り層については、ポリマーの目標乾燥重量は４０μｇであり、ポリマーの測定された平均乾燥重量は、４４±４μｇだった。リザーバ層については、薬剤：ポリマーの比は、１：１、測定された平均の薬剤含量は実施例２により決定すると、１８３μｇだった。バリア層については、測定された平均乾燥重量は、１６８μｇだった。   A selected number of stents were analyzed to quantify the coating components. For the primer layer, the target dry weight of the polymer was 40 μg and the measured average dry weight of the polymer was 44 ± 4 μg. For the reservoir layer, the drug: polymer ratio was 1: 1 and the measured average drug content was 183 μg as determined by Example 2. For the barrier layer, the measured average dry weight was 168 μg.

ステント上にコーティングを 形成した後、実施例１８に記載された手順に従って、コーティングからの薬剤の放出率について選択された数のステントを調べた。２４時間で放出された平均薬剤は、２１．６μｇ又は全体の１１．８％であると決定された。   After forming the coating on the stent, a number of stents selected for drug release rate from the coating were examined according to the procedure described in Example 18. The average drug released in 24 hours was determined to be 21.6 μg or 11.8% of the total.

〈実施例２８〉
ＥＶＡＬの２％（ｗ／ｗ）溶液及び９８％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミドをスプレーすることにより、１３ｍｍのＰＥＮＴＡステントをコートした。１４０℃にて２時間加熱乾燥することにより溶媒を除いた。７０％（ｗ／ｗ）のジメチルアセトアミドと３０％（ｗ／ｗ）のエタノールの混合物中のＥＶＡＬと４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの溶液をステント上にスプレーコートした。次いで、５０℃にて２時間ステントを加熱乾燥した。１％（ｗ／ｗ）ＰＢＭＡ、５．７％（ｗ／ｗ）アセトン、５０％（ｗ／ｗ）キシレン及び４３．３％（ｗ／ｗ）ＨＦＥＦＬＵＸ ＲＥＭＯＶＥＲの溶液でステントをスプレーすることにより、バリア層を形成した。５０℃にてさらに２時間の加熱乾燥を行って溶媒を除いた。 <Example 28>
A 13 mm PENTA stent was coated by spraying with a 2% (w / w) solution of EVAL and 98% (w / w) dimethylacetamide. The solvent was removed by heating and drying at 140 ° C. for 2 hours. A solution of EVAL and 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin in a mixture of 70% (w / w) dimethylacetamide and 30% (w / w) ethanol was spray coated onto the stent. Subsequently, the stent was heat-dried at 50 ° C. for 2 hours. By spraying the stent with a solution of 1% (w / w) PBMA, 5.7% (w / w) acetone, 50% (w / w) xylene and 43.3% (w / w) HFEFLUX REMOVER, A barrier layer was formed. The solvent was removed by further heat drying at 50 ° C. for 2 hours.

選択した数のステントを分析して、コーティング成分を定量した。下塗り層については、ポリマーの目標乾燥重量は４０μｇであり、ポリマーの測定された平均乾燥重量は、４１±２μｇだった。リザーバ層については、薬剤：ポリマーの比は、１：１．８、測定された平均の薬剤含量は実施例２により決定すると、１０２μｇだった。バリア層については、測定された平均乾燥重量は、９７μｇだった。   A selected number of stents were analyzed to quantify the coating components. For the primer layer, the target dry weight of the polymer was 40 μg and the measured average dry weight of the polymer was 41 ± 2 μg. For the reservoir layer, the drug: polymer ratio was 1: 1.8 and the measured average drug content was 102 μg as determined by Example 2. For the barrier layer, the measured average dry weight was 97 μg.

ステント上にコーティングを形成した後、実施例１８に記載された手順に従って、コーティングからの薬剤の放出率について選択された数のステントを調べた。２４時間で放出された平均薬剤は、９．１μｇ又は全体の８．９％であると決定された。   After forming the coating on the stent, a number of stents selected for drug release rate from the coating were examined according to the procedure described in Example 18. The average drug released in 24 hours was determined to be 9.1 μg or 8.9% of the total.

〈実施例２９〉
ＥＶＡＬの２％（ｗ／ｗ）溶液及び９８％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミドをスプレーすることにより、８ｍｍのＰＩＸＥＬステントをコートした。１４０℃にて２時間加熱乾燥することにより溶媒を除いた。７０％（ｗ／ｗ）のジメチルアセトアミドと３０％（ｗ／ｗ）のエタノールの混合物中のＥＶＡＬと４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの溶液をステント上にスプレーコートした。次いで、５０℃にて２時間ステントを加熱乾燥した。１％（ｗ／ｗ）ＰＢＭＡ、５．７％（ｗ／ｗ）アセトン、５０％（ｗ／ｗ）キシレン及び４３．３％（ｗ／ｗ）ＨＦＥ ＦＬＵＸ ＲＥＭＯＶＥＲ（テキサス州、アマリロのテクスプレー）の溶液でステントをスプレーすることにより、バリア層を形成した。５０℃にてさらに２時間の加熱乾燥を行って溶媒を除いた。 <Example 29>
An 8 mm PIXEL stent was coated by spraying with a 2% (w / w) solution of EVAL and 98% (w / w) dimethylacetamide. The solvent was removed by heating and drying at 140 ° C. for 2 hours. A solution of EVAL and 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin in a mixture of 70% (w / w) dimethylacetamide and 30% (w / w) ethanol was spray coated onto the stent. Subsequently, the stent was heat-dried at 50 ° C. for 2 hours. 1% (w / w) PBMA, 5.7% (w / w) acetone, 50% (w / w) xylene and 43.3% (w / w) HFE FLUX REMOVER (Techspray, Amarillo, Texas) A barrier layer was formed by spraying the stent with this solution. The solvent was removed by further heat drying at 50 ° C. for 2 hours.

選択した数のステントを分析して、コーティング成分を定量した。下塗り層については、ポリマーの目標乾燥重量は２６μｇであり、ポリマーの測定された平均乾燥重量は、２７±２μｇだった。リザーバ層については、薬剤：ポリマーの比は、１：１．２５、測定された平均の薬剤含量は実施例２により決定すると、１２０μｇだった。バリア層については、測定された平均乾燥重量は、６８μｇだった。   A selected number of stents were analyzed to quantify the coating components. For the primer layer, the target dry weight of the polymer was 26 μg and the measured average dry weight of the polymer was 27 ± 2 μg. For the reservoir layer, the drug: polymer ratio was 1: 1.25 and the average drug content measured was 120 μg as determined by Example 2. For the barrier layer, the measured average dry weight was 68 μg.

ステント上にコーティングを形成した後、実施例１８に記載された手順に従って、コーティングからの薬剤の放出率について選択された数のステントを調べた。２４時間で放出された平均薬剤は、２２．０μｇ又は全体の１８．３％であると決定された。   After forming the coating on the stent, a number of stents selected for drug release rate from the coating were examined according to the procedure described in Example 18. The average drug released in 24 hours was determined to be 22.0 μg or 18.3% of the total.

〈実施例３０〉
実施例１８に記載された手順に従って、コーティングからの薬剤の放出率について実施例３の選択された数のステントを調べた。２４時間で放出された平均薬剤は、２２．８μｇ又は全体の１１．１％であると決定された。 <Example 30>
According to the procedure described in Example 18, the selected number of stents of Example 3 were examined for drug release rate from the coating. The average drug released in 24 hours was determined to be 22.8 μg or 11.1% of the total.

〈実施例３１〉
実施例１８に記載された手順に従って、コーティングからの薬剤の放出率について実施例４の選択された数のステントを調べた。２４時間で放出された平均薬剤は、５７．０μｇ又は全体の２０．２％であると決定された。 <Example 31>
Following the procedure described in Example 18, the selected number of stents of Example 4 were examined for drug release rate from the coating. The average drug released in 24 hours was determined to be 57.0 μg or 20.2% of the total.

〈実施例３２〉
ＥＶＡＬの２％（ｗ／ｗ）溶液及び９８％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミドをスプレーすることにより、２つのステントをコートし、下塗り層を形成した。下塗り層については、ポリマーの目標乾燥重量は１００μｇであり、ポリマーの測定された乾燥重量はそれぞれ９３μｇ及び１１９μｇだった。次いで、２：１の薬剤：ポリマーの比でのＥＶＡＬと４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの混合物で２つのステントをコートしてリザーバ層を製造した。塗布後、リザーバ層はそれぞれ６１０μｇ及び５９０μｇの重量を有することが決定された。リザーバ層の総重量及び薬剤：ポリマーの比から、コーティングはそれぞれ、４０７μｇ及び３９３μｇの４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを含有することが概算された。ポリマーのバリア層もステントに塗布し、バリア層の重量はそれぞれ２７９μｇ及び３７７μｇであることが決定された。 <Example 32>
Two stents were coated to form a subbing layer by spraying a 2% (w / w) solution of EVAL and 98% (w / w) dimethylacetamide. For the primer layer, the target dry weight of the polymer was 100 μg and the measured dry weight of the polymer was 93 μg and 119 μg, respectively. The reservoir layer was then prepared by coating two stents with a mixture of EVAL and 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin in a 2: 1 drug: polymer ratio. After application, the reservoir layer was determined to have a weight of 610 μg and 590 μg, respectively. From the total weight of the reservoir layer and the drug: polymer ratio, it was estimated that the coating contained 407 μg and 393 μg of 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin, respectively. A polymeric barrier layer was also applied to the stent and the weight of the barrier layer was determined to be 279 μg and 377 μg, respectively.

次いで、エチレンオキシド滅菌法を用いて、本実施例のステントを滅菌した。特に、ステントをチャンバーに入れ、１３０〜１４０°Ｆ、相対湿度４５〜８０％にてエチレンオキシドガスに６時間暴露した。次いで１１０〜１３０°Ｆにて７２時間、ステントを空気にさらした。   Next, the stent of this example was sterilized using an ethylene oxide sterilization method. In particular, the stent was placed in a chamber and exposed to ethylene oxide gas for 6 hours at 130-140 ° F. and 45-80% relative humidity. The stent was then exposed to air at 110-130 ° F. for 72 hours.

滅菌の後、次いで、ＨＰＬＣを用いてコーティングを分析し、ステントコーティングにおける薬剤のピーク純度を決定した。コーティング中の４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンは、およそ９５％を超えるピーク純度を有することが決定された。図８は、「Ｒｅｆ．Ｓｔｄ．」と呼ばれる４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの参照標準と比較したときの「ＥＴＯ」と呼ばれるコーティングの１つにおける４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンのピーク純度を示すクロマトグラフである。   After sterilization, the coating was then analyzed using HPLC to determine the peak purity of the drug in the stent coating. 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin in the coating was determined to have a peak purity of greater than approximately 95%. FIG. 8 shows 40-O- (2-hydroxy in one of the coatings called “ETO” when compared to a reference standard of 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin called “Ref. Std.” ) Chromatograph showing the peak purity of ethyl-rapamycin.

〈実施例３３〉
ＥＶＡＬの２％（ｗ／ｗ）溶液及び９８％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミドをスプレーすることにより、２つのステントをコートし、下塗り層を形成した。下塗り層については、ポリマーの目標乾燥重量は１００μｇであり、ポリマーの測定された乾燥重量はそれぞれ９９μｇ及び９４μｇだった。次いで、２：１の薬剤：ポリマーの比でのＥＶＡＬと４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの混合物で２つのステントをコートしてリザーバ層を製造した。塗布後、リザーバ層はそれぞれ５８６μｇ及び５８８μｇの重量を有することが決定された。リザーバ層の総重量及び薬剤：ポリマーの比から、コーティングはそれぞれ、３９１μｇ及び３９２μｇの４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを含有することが概算された。ポリマーのバリア層もステントに塗布し、バリア層の重量はそれぞれ３８０μｇ及び３６９μｇであることが決定された。 <Example 33>
Two stents were coated to form a subbing layer by spraying a 2% (w / w) solution of EVAL and 98% (w / w) dimethylacetamide. For the primer layer, the target dry weight of the polymer was 100 μg, and the measured dry weight of the polymer was 99 μg and 94 μg, respectively. The reservoir layer was then prepared by coating two stents with a mixture of EVAL and 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin in a 2: 1 drug: polymer ratio. After application, the reservoir layer was determined to have a weight of 586 μg and 588 μg, respectively. From the total weight of the reservoir layer and the drug: polymer ratio, it was estimated that the coating contained 391 μg and 392 μg of 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin, respectively. A polymer barrier layer was also applied to the stent and the weight of the barrier layer was determined to be 380 μg and 369 μg, respectively.

次いで、ｅ−ビーム滅菌法を用いて本実施例のステントを滅菌した。特に、ｅ−ビームチャンバーを通り抜けるステント容器にステントを入れた。コンベアベルトによってｅ−ビームを動いている間、ステント容器が３３．１１〜４６．２４ＫＧｙの間を受け取るように一定のエネルギーレベルでステント容器をｅ−ビームに暴露した。従って、ステントは、ステントの長さに沿ったいかなる点でも最低２５ＫＧｙを受け取った。   Next, the stent of this example was sterilized using an e-beam sterilization method. In particular, the stent was placed in a stent container that passed through the e-beam chamber. While moving the e-beam by the conveyor belt, the stent container was exposed to the e-beam at a constant energy level so that the stent container received between 33.11 and 46.24 KGy. Thus, the stent received a minimum of 25 KGy at any point along the length of the stent.

滅菌の後、次いで、ＨＰＬＣを用いてコーティングを分析し、ステントコーティングにおける薬剤のピーク純度を決定した。コーティング中の４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンは、およそ９５％を超えるピーク純度を有することが決定された。図８は、「Ｒｅｆ．Ｓｔｄ．」と呼ばれる４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの参照標準と比較したときの「ｅ−ビーム」と呼ばれるコーティングの１つにおける４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンのピーク純度を示すクロマトグラフである。   After sterilization, the coating was then analyzed using HPLC to determine the peak purity of the drug in the stent coating. 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin in the coating was determined to have a peak purity of greater than approximately 95%. FIG. 8 shows 40-O- (2 in one of the coatings called “e-beam” when compared to a reference standard of 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin called “Ref. Std.” 1 is a chromatograph showing the peak purity of -hydroxy) ethyl-rapamycin.

〈実施例３４〉
ＥＶＡＬの２％（ｗ／ｗ）溶液及び９８％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミドをスプレーすることにより、１３ｍｍのＰＥＮＴＡステントをコートした。１４０℃にて２時間加熱乾燥することにより溶媒を除いた。７０％（ｗ／ｗ）のジメチルアセトアミドと３０％（ｗ／ｗ）のエタノールの混合物中のＥＶＡＬと４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの溶液をステント上にスプレーコートした。次いで、５０℃にて２時間ステントを加熱乾燥した。８０％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミドと２０％（ｗ／ｗ）ペンタンの混合物中のＥＶＡＬの溶液でステントをスプレーすることにより、バリア層を形成した。５０℃にてさらに２時間の加熱乾燥を行って溶媒を除いた。 <Example 34>
A 13 mm PENTA stent was coated by spraying with a 2% (w / w) solution of EVAL and 98% (w / w) dimethylacetamide. The solvent was removed by heating and drying at 140 ° C. for 2 hours. A solution of EVAL and 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin in a mixture of 70% (w / w) dimethylacetamide and 30% (w / w) ethanol was spray coated onto the stent. Subsequently, the stent was heat-dried at 50 ° C. for 2 hours. The barrier layer was formed by spraying the stent with a solution of EVAL in a mixture of 80% (w / w) dimethylacetamide and 20% (w / w) pentane. The solvent was removed by further heat drying at 50 ° C. for 2 hours.

選択した数のステントを分析して、コーティング成分を定量した。下塗り層については、ポリマーの目標乾燥重量は４０μｇであり、ポリマーの測定された平均乾燥重量は、４４±３μｇだった。リザーバ層については、薬剤：ポリマーの比は、１：２、測定された平均の薬剤含量は実施例２により決定すると、２４５μｇだった。バリア層については、測定された平均乾燥重量は、１０４μｇだった。   A selected number of stents were analyzed to quantify the coating components. For the primer layer, the target dry weight of the polymer was 40 μg and the measured average dry weight of the polymer was 44 ± 3 μg. For the reservoir layer, the drug: polymer ratio was 1: 2, and the average drug content measured was 245 μg as determined by Example 2. For the barrier layer, the measured average dry weight was 104 μg.

ステント上にコーティングを形成した後、実施例１８に記載された手順に従って、コーティングからの薬剤の放出率について選択された数のステントを調べた。２４時間で放出された平均薬剤は、２３．５μｇ又は全体の９．６％であると決定された。   After forming the coating on the stent, a number of stents selected for drug release rate from the coating were examined according to the procedure described in Example 18. The average drug released in 24 hours was determined to be 23.5 μg or 9.6% of the total.

〈実施例３５〉
ＥＶＡＬの２％（ｗ／ｗ）溶液及び９８％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミドをスプレーすることにより、１３ｍｍのＰＥＮＴＡステントをコートした。１４０℃にて２時間加熱乾燥することにより溶媒を除いた。７０％（ｗ／ｗ）のジメチルアセトアミドと３０％（ｗ／ｗ）のエタノールの混合物中のＥＶＡＬと４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの溶液をステント上にスプレーコートした。次いで、５０℃にて２時間ステントを加熱乾燥した。８０％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミドと２０％（ｗ／ｗ）ペンタンの混合物中のＥＶＡＬの溶液でステントをスプレーすることにより、バリア層を形成した。５０℃にてさらに２時間の加熱乾燥を行って溶媒を除いた。 <Example 35>
A 13 mm PENTA stent was coated by spraying with a 2% (w / w) solution of EVAL and 98% (w / w) dimethylacetamide. The solvent was removed by heating and drying at 140 ° C. for 2 hours. A solution of EVAL and 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin in a mixture of 70% (w / w) dimethylacetamide and 30% (w / w) ethanol was spray coated onto the stent. Subsequently, the stent was heat-dried at 50 ° C. for 2 hours. The barrier layer was formed by spraying the stent with a solution of EVAL in a mixture of 80% (w / w) dimethylacetamide and 20% (w / w) pentane. The solvent was removed by further heat drying at 50 ° C. for 2 hours.

選択した数のステントを分析して、コーティング成分を定量した。下塗り層については、ポリマーの目標乾燥重量は４０μｇであり、ポリマーの測定された平均乾燥重量は、４５±３μｇだった。リザーバ層については、薬剤：ポリマーの比は、１：１．５、測定された平均の薬剤含量は実施例２により決定すると、３３７μｇだった。バリア層については、測定された平均乾燥重量は、１６９μｇだった。   A selected number of stents were analyzed to quantify the coating components. For the primer layer, the target dry weight of the polymer was 40 μg and the measured average dry weight of the polymer was 45 ± 3 μg. For the reservoir layer, the drug: polymer ratio was 1: 1.5 and the measured average drug content was 337 μg as determined by Example 2. For the barrier layer, the measured average dry weight was 169 μg.

ステント上にコーティングを形成した後、実施例１８に記載された手順に従って、コーティングからの薬剤の放出率について選択された数のステントを調べた。２４時間で放出された平均薬剤は、３７．１μｇ又は全体の１１．０％であると決定された。   After forming the coating on the stent, a number of stents selected for drug release rate from the coating were examined according to the procedure described in Example 18. The average drug released in 24 hours was determined to be 37.1 μg or 11.0% of the total.

〈実施例３６〉
実施例３２に記載の方法に従って、実施例３４のステント及び実施例３５のステントを滅菌した。次いで、実施例５に記載の方法に従って、滅菌した及び滅菌しなかったステントコーティングにおける薬剤の放出率を調べた。放出率試験の結果は図９にグラフで示す。 <Example 36>
The stent of Example 34 and Example 35 were sterilized according to the method described in Example 32. The drug release rate in the sterilized and non-sterilized stent coating was then examined according to the method described in Example 5. The results of the release rate test are shown graphically in FIG.

〈実施例３７〉
ステント上にＥＶＡＬ、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン及びエタノールの溶液をスプレーすることにより１３ｍｍのＰＥＮＴＡステントをコートすることができる。次いで５０℃にて２時間加熱乾燥して溶媒を除き、３００μｇのＥＶＡＬ及び３００μｇの４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンによるリザーバコーティングを得る。ＥＶＡＬ及びペンタンの溶液でステントをスプレーすることによりバリア層を形成することができる。５０℃にて２回目の２時間の加熱乾燥を行って溶媒を除き、３２０μｇのＥＶＡＬによるバリアコーティングを得ることができる。 <Example 37>
A 13 mm PENTA stent can be coated by spraying a solution of EVAL, 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin and ethanol on the stent. It is then heat-dried at 50 ° C. for 2 hours to remove the solvent and obtain a reservoir coating with 300 μg EVAL and 300 μg 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin. The barrier layer can be formed by spraying the stent with a solution of EVAL and pentane. A second 2 hours of heat drying at 50 ° C. is performed to remove the solvent, and a barrier coating with 320 μg EVAL can be obtained.

〈実施例３８〉
ステント上にＥＶＡＬ及びＤＭＡＣの溶液をスプレーすることにより１３ｍｍのＰＥＮＴＡステントをコートすることができる。１４０℃で２時間加熱乾燥することにより溶媒を除き、１００μｇのＥＶＡＬによる下塗りコーティングを得る。ステント上にＥＶＡＬ、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン及びエタノールの溶液をスプレーすることによりリザーバ層を塗布することができる。次いで５０℃にて２時間を加熱乾燥して溶媒を除き、２００μｇのＥＶＡＬ及び４００μｇの４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンによるリザーバコーティングを得る。ＥＶＡＬ及びペンタンの溶液でステントをスプレーすることによりバリア層を形成することができる。５０℃にて２回目の２時間の加熱乾燥を行って溶媒を除き、３５０μｇのＥＶＡＬによるバリアコーティングを得る。 <Example 38>
A 13 mm PENTA stent can be coated by spraying a solution of EVAL and DMAC onto the stent. The solvent is removed by heat drying at 140 ° C. for 2 hours to obtain a primer coating with 100 μg of EVAL. The reservoir layer can be applied by spraying a solution of EVAL, 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin and ethanol on the stent. The solvent is then removed by heat drying at 50 ° C. for 2 hours to obtain a reservoir coating with 200 μg EVAL and 400 μg 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin. The barrier layer can be formed by spraying the stent with a solution of EVAL and pentane. A second heat drying at 50 ° C. for 2 hours is performed to remove the solvent, and a barrier coating with 350 μg of EVAL is obtained.

〈実施例３９〉
ステント上にＥＶＡＬ、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン及びエタノールの溶液をスプレーすることにより１３ｍｍのＰＥＮＴＡステントをコートすることができる。次いで５０℃にて２時間ステントを加熱乾燥して、５００μｇのＥＶＡＬ及び２５０μｇの４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンによるリザーバコーティングを得る。ＥＶＡＬ及びペンタンの溶液でステントをスプレーすることによりバリア層を形成することができる。５０℃にて２回目の２時間の加熱乾燥を行って溶媒を除き、３００μｇのＥＶＡＬによるバリアコーティングを得る。 <Example 39>
A 13 mm PENTA stent can be coated by spraying a solution of EVAL, 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin and ethanol on the stent. The stent is then heat dried at 50 ° C. for 2 hours to obtain a reservoir coating with 500 μg EVAL and 250 μg 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin. The barrier layer can be formed by spraying the stent with a solution of EVAL and pentane. A second heat drying at 50 ° C. for 2 hours is performed to remove the solvent and obtain a barrier coating with 300 μg of EVAL.

〈実施例４０〉
ステント上にＥＶＡＬ、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン及びエタノールの溶液をスプレーすることにより１３ｍｍのＰＥＮＴＡステントをコートすることができる。次いで５０℃にて２時間ステントを加熱乾燥して、４７５μｇのＥＶＡＬ及び１７５μｇの４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンによるリザーバコーティングを得る。ＥＶＡＬ及びペンタンの溶液でステントをスプレーすることによりバリア層を形成することができる。５０℃にて２回目の２時間の加熱乾燥を行って溶媒を除き、３００μｇのＥＶＡＬによるバリアコーティングを得る。 <Example 40>
A 13 mm PENTA stent can be coated by spraying a solution of EVAL, 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin and ethanol on the stent. The stent is then heat dried at 50 ° C. for 2 hours to obtain a reservoir coating with 475 μg EVAL and 175 μg 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin. The barrier layer can be formed by spraying the stent with a solution of EVAL and pentane. A second heat drying at 50 ° C. for 2 hours is performed to remove the solvent and obtain a barrier coating with 300 μg of EVAL.

〈実施例４１〉
ステント上にジメチルアセトアミドとエタノールの混合物中のＥＶＡＬ及び４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの溶液をスプレーすることにより８ｍｍのＰＩＸＥＬステントをコートすることができる。次いで５０℃にて２時間ステントを加熱乾燥して、４００μｇのＥＶＡＬ及び２００μｇの４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンによるリザーバコーティングを得る。ＥＶＡＬの溶液及びジメチルアセトアミドとペンタンの混合物でステントをスプレーすることによりバリア層を形成することができる。５０℃にて２回目の２時間の加熱乾燥を行って溶媒を除き、３００μｇのＥＶＡＬによるバリアコーティングを得る。 <Example 41>
An 8 mm PIXEL stent can be coated by spraying a solution of EVAL and 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin in a mixture of dimethylacetamide and ethanol on the stent. The stent is then heat dried at 50 ° C. for 2 hours to obtain a reservoir coating with 400 μg EVAL and 200 μg 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin. The barrier layer can be formed by spraying the stent with a solution of EVAL and a mixture of dimethylacetamide and pentane. A second heat drying at 50 ° C. for 2 hours is performed to remove the solvent and obtain a barrier coating with 300 μg of EVAL.

〈実施例４２〉
ステント上にジメチルアセトアミドとエタノールの混合物中のＥＶＡＬ及び４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの溶液をスプレーすることにより８ｍｍのＰＩＸＥＬステントをコートすることができる。次いで５０℃にて２時間ステントを加熱乾燥して、４００μｇのＥＶＡＬ及び２００μｇの４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンによるリザーバコーティングを得る。ＰＢＭＡ及びＨＦＥ ＦＬＵＸ ＲＥＭＯＶＥＲの溶液でステントをスプレーすることによりバリア層を形成することができる。５０℃にて２回目の２時間の加熱乾燥を行って溶媒を除き、１５０μｇのＰＢＭＡによるバリアコーティングを得る。 <Example 42>
An 8 mm PIXEL stent can be coated by spraying a solution of EVAL and 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin in a mixture of dimethylacetamide and ethanol on the stent. The stent is then heat dried at 50 ° C. for 2 hours to obtain a reservoir coating with 400 μg EVAL and 200 μg 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin. The barrier layer can be formed by spraying the stent with a solution of PBMA and HFE FLUX REMOVER. A second 2 hours of heat drying is performed at 50 ° C. to remove the solvent and obtain a barrier coating with 150 μg of PBMA.

〈実施例４３〉
ステント上にジメチルアセトアミドとエタノールの混合物中のＥＶＡＬ及び４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの溶液をスプレーすることにより８ｍｍのＰＩＸＥＬステントをコートすることができる。次いで５０℃にて２時間ステントを加熱乾燥して、２００μｇのＥＶＡＬ及び２００μｇの４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンによるリザーバコーティングを得る。ＥＶＡＬの溶液及びジメチルアセトアミドとペンタンの混合物でステントをスプレーすることによりバリア層を形成することができる。５０℃にて２回目の２時間の加熱乾燥を行って溶媒を除き、２００μｇのＥＶＡＬによるバリアコーティングを得る。 <Example 43>
An 8 mm PIXEL stent can be coated by spraying a solution of EVAL and 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin in a mixture of dimethylacetamide and ethanol on the stent. The stent is then heat dried at 50 ° C. for 2 hours to obtain a reservoir coating with 200 μg EVAL and 200 μg 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin. The barrier layer can be formed by spraying the stent with a solution of EVAL and a mixture of dimethylacetamide and pentane. A second 2 hours of heat drying is performed at 50 ° C. to remove the solvent and obtain a barrier coating with 200 μg EVAL.

〈実施例４４〉
ステント上にジメチルアセトアミドとエタノールの混合物中のＥＶＡＬ、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン及びエタノールの溶液をスプレーすることにより８ｍｍのＰＩＸＥＬステントをコートすることができる。次いで５０℃にて２時間ステントを加熱乾燥して、２００μｇのＥＶＡＬ及び２００μｇの４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンによるリザーバコーティングを得る。ＰＢＭＡ及びＨＦＥ ＦＬＵＸ ＲＥＭＯＶＥＲの溶液でステントをスプレーすることによりバリア層を形成することができる。５０℃にて２回目の２時間の加熱乾燥を行って溶媒を除き、１５０μｇのＰＢＭＡによるバリアコーティングを得る。 <Example 44>
An 8 mm PIXEL stent can be coated by spraying a solution of EVAL, 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin and ethanol in a mixture of dimethylacetamide and ethanol on the stent. The stent is then heat dried at 50 ° C. for 2 hours to obtain a reservoir coating with 200 μg EVAL and 200 μg 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin. The barrier layer can be formed by spraying the stent with a solution of PBMA and HFE FLUX REMOVER. A second 2 hours of heat drying is performed at 50 ° C. to remove the solvent and obtain a barrier coating with 150 μg of PBMA.

〈実施例４５〉
ステント上にジメチルアセトアミドとエタノールの混合物中のＥＶＡＬ及び４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの溶液をスプレーすることにより８ｍｍのＰＩＸＥＬステントをコートすることができる。次いで５０℃にて２時間ステントを加熱乾燥して、２００μｇのＥＶＡＬ及び２００μｇの４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンによるリザーバコーティングを得る。ＥＶＡＬの溶液及びジメチルアセトアミドとペンタンの混合物でステントをスプレーすることによりバリア層を形成することができる。５０℃にて２回目の２時間の加熱乾燥を行って溶媒を除き、２００μｇのＥＶＡＬによるバリアコーティングを得る。 <Example 45>
An 8 mm PIXEL stent can be coated by spraying a solution of EVAL and 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin in a mixture of dimethylacetamide and ethanol on the stent. The stent is then heat dried at 50 ° C. for 2 hours to obtain a reservoir coating with 200 μg EVAL and 200 μg 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin. The barrier layer can be formed by spraying the stent with a solution of EVAL and a mixture of dimethylacetamide and pentane. A second 2 hours of heat drying is performed at 50 ° C. to remove the solvent and obtain a barrier coating with 200 μg EVAL.

〈実施例４６〉
ステント上にジメチルアセトアミドとエタノールの混合物中のＥＶＡＬ及び４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの溶液をスプレーすることにより８ｍｍのＰＩＸＥＬステントをコートすることができる。次いで５０℃にて２時間ステントを加熱乾燥して、２００μｇのＥＶＡＬ及び２００μｇの４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンによるリザーバコーティングを得る。ＰＢＭＡ及びＨＦＥ ＦＬＵＸ ＲＥＭＯＶＥＲの溶液でステントをスプレーすることによりバリア層を形成することができる。５０℃にて２回目の２時間の加熱乾燥を行って溶媒を除き、１００μｇのＰＢＭＡによるバリアコーティングを得る。 <Example 46>
An 8 mm PIXEL stent can be coated by spraying a solution of EVAL and 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin in a mixture of dimethylacetamide and ethanol on the stent. The stent is then heat dried at 50 ° C. for 2 hours to obtain a reservoir coating with 200 μg EVAL and 200 μg 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin. The barrier layer can be formed by spraying the stent with a solution of PBMA and HFE FLUX REMOVER. A second 2 hours of heat drying is performed at 50 ° C. to remove the solvent and obtain a barrier coating with 100 μg PBMA.

〈実施例４７〉
ステント上にジメチルアセトアミドとエタノールの混合物中のＥＶＡＬ及び４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの溶液をスプレーすることにより８ｍｍのＰＩＸＥＬステントをコートすることができる。次いで５０℃にて２時間ステントを加熱乾燥して、２７０μｇのＥＶＡＬ及び１５０μｇの４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンによるリザーバコーティングを得る。ＥＶＡＬの溶液及びジメチルアセトアミドとペンタンの混合物でステントをスプレーすることによりバリア層を形成することができる。５０℃にて２回目の２時間の加熱乾燥を行って溶媒を除き、１５０μｇのＥＶＡＬによるバリアコーティングを得る。 <Example 47>
An 8 mm PIXEL stent can be coated by spraying a solution of EVAL and 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin in a mixture of dimethylacetamide and ethanol on the stent. The stent is then heat dried at 50 ° C. for 2 hours to obtain a reservoir coating with 270 μg EVAL and 150 μg 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin. The barrier layer can be formed by spraying the stent with a solution of EVAL and a mixture of dimethylacetamide and pentane. A second 2-hour heat drying at 50 ° C. is performed to remove the solvent, and a barrier coating with 150 μg EVAL is obtained.

〈実施例４８〉
ステント上にジメチルアセトアミドとエタノールの混合物中のＥＶＡＬ及び４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの溶液をスプレーすることにより８ｍｍのＰＩＸＥＬステントをコートすることができる。次いで５０℃にて２時間ステントを加熱乾燥して、１７０μｇのＥＶＡＬ及び１５０μｇの４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンによるリザーバコーティングを得る。ＰＢＭＡ及びＨＦＥ ＦＬＵＸ ＲＥＭＯＶＥＲの溶液でステントをスプレーすることによりバリア層を形成することができる。５０℃にて２回目の２時間の加熱乾燥を行って溶媒を除き、７５μｇのＰＢＭＡによるバリアコーティングを得る。 <Example 48>
An 8 mm PIXEL stent can be coated by spraying a solution of EVAL and 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin in a mixture of dimethylacetamide and ethanol on the stent. The stent is then heat dried at 50 ° C. for 2 hours to obtain a reservoir coating with 170 μg EVAL and 150 μg 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin. The barrier layer can be formed by spraying the stent with a solution of PBMA and HFE FLUX REMOVER. A second 2 hour heat drying at 50 ° C. is performed to remove the solvent and obtain a barrier coating with 75 μg PBMA.

〈実施例４９〉
ステント上にジメチルアセトアミドとエタノールの混合物中のＥＶＡＬ及び４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの溶液をスプレーすることにより８ｍｍのＰＩＸＥＬステントをコートすることができる。次いで５０℃にて２時間ステントを加熱乾燥して、１５０μｇのＥＶＡＬ及び１５０μｇの４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンによるリザーバコーティングを得る。ＥＶＡＬの溶液及びジメチルアセトアミドとペンタンの混合物でステントをスプレーすることによりバリア層を形成することができる。５０℃にて２回目の２時間の加熱乾燥を行って溶媒を除き、２００μｇのＥＶＡＬによるバリアコーティングを得る。次いで、ＥＶＡＬ、ポリエチレンオキシド（分子量１７．５Ｋ）（「ＰＥＯ」）及びジメチルアセトアミドの溶液でステントをスプレーすることにより仕上げ層を塗布することができる。５０℃にて２時間ステントを加熱乾燥して溶媒を除き、８３μｇのＥＶＡＬ及び１７μｇのＰＥＯによる仕上げコーティングを得る。 <Example 49>
An 8 mm PIXEL stent can be coated by spraying a solution of EVAL and 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin in a mixture of dimethylacetamide and ethanol on the stent. The stent is then heat dried at 50 ° C. for 2 hours to obtain a reservoir coating with 150 μg EVAL and 150 μg 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin. The barrier layer can be formed by spraying the stent with a solution of EVAL and a mixture of dimethylacetamide and pentane. A second 2 hours of heat drying is performed at 50 ° C. to remove the solvent and obtain a barrier coating with 200 μg EVAL. The finishing layer can then be applied by spraying the stent with a solution of EVAL, polyethylene oxide (molecular weight 17.5K) ("PEO") and dimethylacetamide. The stent is heat dried at 50 ° C. for 2 hours to remove the solvent and obtain a final coating with 83 μg EVAL and 17 μg PEO.

〈実施例５０〉
ステント上にジメチルアセトアミドとエタノールの混合物中のＥＶＡＬ及び４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの溶液をスプレーすることにより８ｍｍのＰＩＸＥＬステントをコートすることができる。次いで５０℃にて２時間ステントを加熱乾燥して、２７０μｇのＥＶＡＬ及び１５０μｇの４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンによるリザーバコーティングを得る。ＥＶＡＬの溶液及びジメチルアセトアミドとペンタンの混合物でステントをスプレーすることによりバリア層を形成することができる。５０℃にて２回目の２時間の加熱乾燥を行って溶媒を除き、１５０μｇのＥＶＡＬによるバリアコーティングを得る。次いで、ＥＶＡＬ、ＰＥＯ及びジメチルアセトアミドの溶液でステントをスプレーすることにより仕上げ層を塗布することができる。５０℃にて２時間ステントを加熱乾燥して溶媒を除き、８３μｇのＥＶＡＬ及び１７μｇのＰＥＯによる仕上げコーティングを得る。 <Example 50>
An 8 mm PIXEL stent can be coated by spraying a solution of EVAL and 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin in a mixture of dimethylacetamide and ethanol on the stent. The stent is then heat dried at 50 ° C. for 2 hours to obtain a reservoir coating with 270 μg EVAL and 150 μg 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin. The barrier layer can be formed by spraying the stent with a solution of EVAL and a mixture of dimethylacetamide and pentane. A second 2-hour heat drying at 50 ° C. is performed to remove the solvent, and a barrier coating with 150 μg EVAL is obtained. The finishing layer can then be applied by spraying the stent with a solution of EVAL, PEO and dimethylacetamide. The stent is heat dried at 50 ° C. for 2 hours to remove the solvent and obtain a final coating with 83 μg EVAL and 17 μg PEO.

〈実施例５１〉
ステント上にジメチルアセトアミドとエタノールの混合物中のＥＶＡＬ及び４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの溶液をスプレーすることにより８ｍｍのＰＩＸＥＬステントをコートすることができる。次いで５０℃にて２時間ステントを加熱乾燥して、２００μｇのＥＶＡＬ及び２００μｇの４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンによるリザーバコーティングを得る。ＥＶＡＬの溶液及びジメチルアセトアミドとペンタンの混合物でステントをスプレーすることによりバリア層を形成することができる。５０℃にて２回目の２時間の加熱乾燥を行って溶媒を除き、１００μｇのＥＶＡＬによるバリアコーティングを得る。 <Example 51>
An 8 mm PIXEL stent can be coated by spraying a solution of EVAL and 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin in a mixture of dimethylacetamide and ethanol on the stent. The stent is then heat dried at 50 ° C. for 2 hours to obtain a reservoir coating with 200 μg EVAL and 200 μg 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin. The barrier layer can be formed by spraying the stent with a solution of EVAL and a mixture of dimethylacetamide and pentane. A second 2 hour heat drying at 50 ° C. is performed to remove the solvent and obtain a barrier coating with 100 μg EVAL.

〈実施例５２〉
ステント上にジメチルアセトアミドとエタノールの混合物中のＥＶＡＬ及び４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの溶液をスプレーすることにより８ｍｍのＰＩＸＥＬステントをコートすることができる。次いで５０℃にて２時間ステントを加熱乾燥して、２００μｇのＥＶＡＬ及び２００μｇの４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンによるリザーバコーティングを得る。ＥＶＡＬ、ＫＹＮＡＲ及びＨＦＥ ＦＬＵＸ ＲＥＭＯＶＥＲの溶液でステントをスプレーすることによりバリア層を形成することができる。５０℃にて２回目の２時間の加熱乾燥を行って溶媒を除き、５０μｇのＥＶＡＬ及び５０μｇのＫＹＮＡＲによるバリアコーティングを得る。 <Example 52>
An 8 mm PIXEL stent can be coated by spraying a solution of EVAL and 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin in a mixture of dimethylacetamide and ethanol on the stent. The stent is then heat dried at 50 ° C. for 2 hours to obtain a reservoir coating with 200 μg EVAL and 200 μg 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin. The barrier layer can be formed by spraying the stent with a solution of EVAL, KYNAR and HFE FLUX REMOVER. A second 2 hour heat drying at 50 ° C. is performed to remove the solvent and obtain a barrier coating with 50 μg EVAL and 50 μg KYNAR.

〈実施例５３〉
ステント上にジメチルアセトアミドとエタノールの混合物中のＥＶＡＬ及び４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの溶液をスプレーすることにより８ｍｍのＰＩＸＥＬステントをコートすることができる。次いで５０℃にて２時間ステントを加熱乾燥して、３５０μｇのＥＶＡＬ及び２００μｇの４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンによるリザーバコーティングを得る。ＥＶＡＬの溶液及びジメチルアセトアミドとペンタンの混合物でステントをスプレーすることによりバリア層を形成する。５０℃にて２回目の２時間の加熱乾燥を行って溶媒を除き、２００μｇのＥＶＡＬによるバリアコーティングを得る。 <Example 53>
An 8 mm PIXEL stent can be coated by spraying a solution of EVAL and 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin in a mixture of dimethylacetamide and ethanol on the stent. The stent is then heat dried at 50 ° C. for 2 hours to obtain a reservoir coating with 350 μg EVAL and 200 μg 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin. The barrier layer is formed by spraying the stent with a solution of EVAL and a mixture of dimethylacetamide and pentane. A second 2 hours of heat drying is performed at 50 ° C. to remove the solvent and obtain a barrier coating with 200 μg EVAL.

〈実施例５４〉
ステント上にジメチルアセトアミドとエタノールの混合物中のＥＶＡＬ及び４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの溶液をスプレーすることにより８ｍｍのＰＩＸＥＬステントをコートすることができる。次いで５０℃にて２時間ステントを加熱乾燥して、３５０μｇのＥＶＡＬ及び２００μｇの４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンによるリザーバコーティングを得る。ＰＢＭＡ及びＨＦＥ ＦＬＵＸ ＲＥＭＯＶＥＲの溶液でステントをスプレーすることによりバリア層を形成することができる。５０℃にて２回目の２時間の加熱乾燥を行って溶媒を除き、７５μｇのＰＢＭＡによるバリアコーティングを得る。 <Example 54>
An 8 mm PIXEL stent can be coated by spraying a solution of EVAL and 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin in a mixture of dimethylacetamide and ethanol on the stent. The stent is then heat dried at 50 ° C. for 2 hours to obtain a reservoir coating with 350 μg EVAL and 200 μg 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin. The barrier layer can be formed by spraying the stent with a solution of PBMA and HFE FLUX REMOVER. A second 2 hour heat drying at 50 ° C. is performed to remove the solvent and obtain a barrier coating with 75 μg PBMA.

〈実施例５５〉
ステント上にジメチルアセトアミドとエタノールの混合物中のＥＶＡＬ及び４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの溶液をスプレーすることにより８ｍｍのＰＩＸＥＬステントをコートすることができる。次いで５０℃にて２時間ステントを加熱乾燥して、３５０μｇのＥＶＡＬ及び２００μｇの４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンによるリザーバコーティングを得る。ＥＶＡＬの溶液及びジメチルアセトアミドとペンタンの混合物でステントをスプレーすることによりバリア層を形成することができる。５０℃にて２回目の２時間の加熱乾燥を行って溶媒を除き、２００μｇのＥＶＡＬによるバリアコーティングを得る。 <Example 55>
An 8 mm PIXEL stent can be coated by spraying a solution of EVAL and 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin in a mixture of dimethylacetamide and ethanol on the stent. The stent is then heat dried at 50 ° C. for 2 hours to obtain a reservoir coating with 350 μg EVAL and 200 μg 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin. The barrier layer can be formed by spraying the stent with a solution of EVAL and a mixture of dimethylacetamide and pentane. A second 2 hours of heat drying is performed at 50 ° C. to remove the solvent and obtain a barrier coating with 200 μg EVAL.

〈実施例５６〉
ステント上にジメチルアセトアミドとエタノールの混合物中のＥＶＡＬ及び４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの溶液をスプレーすることにより８ｍｍのＰＩＸＥＬステントをコートすることができる。次いで５０℃にて２時間ステントを加熱乾燥して、３５０μｇのＥＶＡＬ及び２００μｇの４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンによるリザーバコーティングを得る。ＥＶＡＬの溶液及びジメチルアセトアミドとペンタンの混合物でステントをスプレーすることによりバリア層を形成することができる。５０℃にて２回目の２時間の加熱乾燥を行って溶媒を除き、１００μｇのＥＶＡＬによるバリアコーティングを得る。次いで、ＥＶＡＬ、ＰＥＯ及びジメチルアセトアミドの溶液でステントをスプレーすることにより仕上げ層を塗布することができる。５０℃にて２時間ステントを加熱乾燥して溶媒を除き、８３μｇのＥＶＡＬ及び１７μｇのＰＥＯによる仕上げコーティングを得る。 <Example 56>
An 8 mm PIXEL stent can be coated by spraying a solution of EVAL and 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin in a mixture of dimethylacetamide and ethanol on the stent. The stent is then heat dried at 50 ° C. for 2 hours to obtain a reservoir coating with 350 μg EVAL and 200 μg 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin. The barrier layer can be formed by spraying the stent with a solution of EVAL and a mixture of dimethylacetamide and pentane. A second 2 hour heat drying at 50 ° C. is performed to remove the solvent and obtain a barrier coating with 100 μg EVAL. The finishing layer can then be applied by spraying the stent with a solution of EVAL, PEO and dimethylacetamide. The stent is heat dried at 50 ° C. for 2 hours to remove the solvent and obtain a final coating with 83 μg EVAL and 17 μg PEO.

〈実施例５７〉
ステント上にジメチルアセトアミドとエタノールの混合物中のＥＶＡＬ及び４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンの溶液をスプレーすることにより８ｍｍのＰＩＸＥＬステントをコートすることができる。次いで５０℃にて２時間ステントを加熱乾燥して、３５０μｇのＥＶＡＬ及び２００μｇの４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンによるリザーバコーティングを得る。ＰＢＭＡ及びＨＦＥ ＦＬＵＸ ＲＥＭＯＶＥＲの溶液でステントをスプレーすることによりバリア層を形成することができる。５０℃にて２回目の２時間の加熱乾燥を行って溶媒を除き、７５μｇのＰＢＭＡによるバリアコーティングを得る。次いで、ＰＢＭＡ、ＰＥＯ及びジメチルアセトアミドの溶液でステントをスプレーすることにより仕上げ層を塗布することができる。５０℃にて２時間ステントを加熱乾燥して溶媒を除き、６２．５μｇのＰＢＭＡ及び１２．５μｇのＰＥＯによる仕上げコーティングを得る。 <Example 57>
An 8 mm PIXEL stent can be coated by spraying a solution of EVAL and 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin in a mixture of dimethylacetamide and ethanol on the stent. The stent is then heat dried at 50 ° C. for 2 hours to obtain a reservoir coating with 350 μg EVAL and 200 μg 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin. The barrier layer can be formed by spraying the stent with a solution of PBMA and HFE FLUX REMOVER. A second 2 hour heat drying at 50 ° C. is performed to remove the solvent and obtain a barrier coating with 75 μg PBMA. The finishing layer can then be applied by spraying the stent with a solution of PBMA, PEO and dimethylacetamide. The stent is heat dried at 50 ° C. for 2 hours to remove the solvent and obtain a final coating with 62.5 μg PBMA and 12.5 μg PEO.

〈実施例５８〉
本試験の目的は、２８日間のブタの冠状動脈ステントモデルにおけるステント留置後の新生内膜の過剰な増殖を抑える能力において４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを評価することであった。具体的には、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン及びＥＶＡＬの２つの処方をマルチ・リンクＰｅｎｔａ（商標）ステントにコートした。２８日間のブタ生体内モデルにおける安全性及び有効性という点で、薬剤溶出型ステントのこれら２つの処方をポリマー対照及びステントのみの対照と比較した。 <Example 58>
The purpose of this study was to evaluate 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin in its ability to suppress excessive neointimal proliferation after stenting in a 28-day porcine coronary stent model. . Specifically, two formulations of 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin and EVAL were coated on a multi-link Penta ™ stent. These two formulations of drug-eluting stents were compared to a polymer control and a stent-only control in terms of safety and efficacy in a 28-day porcine in vivo model.

以下は本実施例で使用した材料である。
１．実験動物：１３匹の３０〜４５ｋｇのヨークシャー系ブタ、オス又はメス
２．以下のようにコートしたステント：マルチ・リンクＰＥＮＴＡ（商標）（３．０ｘ１３ｍｍ）
・６個のステンレス鋼製のステントのみ（対照群）；
・９個のトゥルーコート（商標）ステント（ＥＶＡＬポリマー対照群）が８００μｇのＥＶＡＬを有する；
・４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（２０５μｇの薬剤、１：１．７５の薬剤：ポリマー比）によるリザーバ層及び１８９μｇのＥＶＡＬ上塗り層を有する９個のステント；
・４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（２８２μｇの薬剤、１：１．６の薬剤：ポリマー比）によるリザーバ層及び１３０μｇのＥＶＡＬ上塗り層を有する９個のステント。
３．ＢＭＷ（商標）ワイヤ０．０１４”、１９０ｃｍ
４．ガイドワイヤ０．０３５”、１９０ｃｍ
５．バイキングガイドカテーテル７Ｆ
６．誘導子シース（８〜１０Ｆ）
７．ＡＣＳ２０／２０インデフレータ（商標）膨張装置
８．ヘパリン加生理食塩水
９．ニトログリセリン、リドカイン、そのほかの変力性／変時性の薬剤
１０．標準的な外科処置用器具、麻酔剤及び必要に応じた薬物
１１．呼吸及び血液動態をモニターするシステム
１２．陽圧の人工呼吸器及び関連する呼吸経路
１３．ＡＣＴ機及び付属品
１４．ＰＴＣＡ部品
１５．移動式除細動器
１６．蛍光透視機器及び
１７．非イオン性造影剤 The following are the materials used in this example.
1. Experimental animals: 13 30-45 kg Yorkshire pigs, males or females Stent coated as follows: Multi-link PENTA ™ (3.0 × 13 mm)
• 6 stainless steel stents only (control group);
• 9 Truecoat ™ stents (EVAL polymer control group) have 800 μg EVAL;
9 stents with a reservoir layer with 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin (205 [mu] g drug, 1: 1.75 drug: polymer ratio) and 189 [mu] g EVAL overcoat;
Nine stents with a reservoir layer with 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin (282 μg drug, 1: 1.6 drug: polymer ratio) and 130 μg EVAL topcoat layer.
3. BMW (TM) wire 0.014 ", 190cm
4). Guide wire 0.035 ", 190cm
5). Viking guide catheter 7F
6). Inductor sheath (8-10F)
7). ACS 20/20 Indeflator ™ expansion device8. Heparinized saline 9 Nitroglycerin, lidocaine, and other inotropic / chronotropic drugs10. Standard surgical instruments, anesthetics and optional medications11. System for monitoring respiration and hemodynamics 12. 12. Positive pressure ventilator and associated respiratory pathways ACT machine and accessories14. PTCA part 15. Mobile defibrillator 16. 16. fluoroscopic equipment and Nonionic contrast agent

本試験では１３匹のブタを評価した。薬剤溶出型ステントへの血管の反応を評価するために１１匹のブタを２８日間の長期試験に使用した。各動物に３種のステントを埋め込んだ。右冠状動脈（ＲＣＡ）、左前下行動脈（ＬＡＤ）及び左回旋冠状動脈（ＬＣＸ）に２８日間、ステントを設置した。ステント留置後の新生内膜の過剰増殖を抑える薬剤の能力を評価するために、ステントはすべて１．１：１のステント：動脈比で設置し、軽度〜中程度の傷をつけた。血管の長期的な細胞性の反応を評価し、対照に比べて新生内膜の増殖を減らすことにおいて、薬剤が何らかの効果を有するかどうかを評価するために、ステントが留置された各血管について、追跡血管造影及び組織病理的評価を行った。   In this study, 13 pigs were evaluated. Eleven pigs were used for a 28-day long-term study to assess vascular response to drug-eluting stents. Three stents were implanted in each animal. Stents were placed in the right coronary artery (RCA), left anterior descending artery (LAD), and left circumflex coronary artery (LCX) for 28 days. To assess the ability of the drug to suppress neointimal hyperproliferation after stent placement, all stents were placed at a 1.1: 1 stent: arterial ratio and were mildly to moderately wounded. To assess the long-term cellular response of blood vessels and to assess whether the drug has any effect in reducing neointimal proliferation compared to controls, for each vessel in which the stent was placed, Follow-up angiography and histopathological evaluation were performed.

実験動物の飼育及び使用に関するＮＩＨ指針に従って、前臨床動物試験を行った。動物施設に動物を収容した。処置からいったん完全に回復したら、長期飼育のために離れたところに移した。動物の飼育、取り扱い及び獣医的事柄はすべて指導的獣医の責任のもとにあった。   Preclinical animal testing was performed according to NIH guidelines for laboratory animal care and use. Animals were housed in animal facilities. Once fully recovered from the treatment, it was moved away for long-term rearing. Animal care, handling and veterinary matters were all under the responsibility of the leading veterinarian.

ステント留置を受ける前３日間、動物すべてにアスピリン（３２５ｍｇＰＯ）及びチクロピジン（５００ｍｇＰＯ）を１日１回服用させた。ステント留置処置はすべて、無菌法を用いて麻酔したブタで行った。ベースラインの血管造影図を得て、３つの標的部位（冠状動脈当り１）を２．７〜３．２ｍｍの血管直径で選択した。参照として、又はオンラインの冠状血管造影定量分析（ＱＣＡ）と共にガイドカテーテルを用いて、血管のサイズを決定した。標的部位の選択後、使用するために適当な生成物を調製し、血管の１．１：１．０の過剰拡張を達成するような方法でステントを設置した。麻酔から回復した後、試験期間の間１日１回のチクロピジン（５００ｍｇＰＯ）及び試験期間の間１日１回のアスピリン（３２５ｍｇＰＯ）で各ブタを治療した。   All animals received aspirin (325 mgPO) and ticlopidine (500 mgPO) once a day for 3 days prior to receiving stent placement. All stent placement procedures were performed on pigs anesthetized using aseptic technique. Baseline angiograms were obtained and three target sites (one per coronary artery) were selected with vessel diameters of 2.7-3.2 mm. Vessel size was determined using a guide catheter as a reference or with online coronary angiographic quantitative analysis (QCA). After selection of the target site, the appropriate product for use was prepared and the stent was placed in such a way as to achieve 1.1: 1.0 overdilation of the vessel. After recovery from anesthesia, each pig was treated with ticlopidine (500 mg PO) once daily during the study period and aspirin (325 mg PO) once daily during the study period.

２８日後、ステントの開放度、設置及び留置を再評価するために各動物について追跡血管造影を行った。さらに、オンラインＱＣＡの測定を行って最小内腔直径（ＭＬＤ）及び血管内腔再狭窄の比率の血管造影的概算を提供した。追跡血管造影法はすべて、清浄法を用いて麻酔したブタで行った。これは短期の処置なので無菌法を必要としなかった。   After 28 days, follow-up angiography was performed on each animal to re-evaluate the degree of stent opening, placement and placement. In addition, online QCA measurements were performed to provide an angiographic estimate of the minimum lumen diameter (MLD) and the ratio of vascular lumen restenosis. All follow-up angiography was performed on pigs anesthetized using the cleansing method. This was a short-term procedure and did not require aseptic techniques.

追跡血管造影の直後、ブタを安楽死させた。心臓を取り出し、ホルマリンと共に標識された容器に入れる前に、生理食塩水で潅流し、圧力潅流したものをホルマリンで固定し、病理学的評価に供した。治療した冠状動脈の切片を委託した病理検査の場所へ送った。各血管末端の１枚及びステント留置領域の３枚を含む５枚のステント留置した血管の断面切片を調製した。エラスチン染色と共にヘマトキシリンとエオシンで組織を染色した。ステントストラットの位置の評価並びに血管／内腔面積、狭窄比率、外傷スコア、内膜及び中膜の面積及び内膜／中膜の比の決定を含む、ステント留置した動脈の形態学的分析を行った。   Immediately following follow-up angiography, pigs were euthanized. Before the heart was removed and placed in a labeled container with formalin, it was perfused with saline and the pressure perfused was fixed with formalin and subjected to pathological evaluation. Treated coronary arterial sections were sent to the location of the commissioned pathological examination. Sectional sections of five stented vessels, including one at each blood vessel end and three stent placement regions, were prepared. Tissue was stained with hematoxylin and eosin along with elastin staining. Perform morphological analysis of stented arteries, including assessment of stent strut position and determination of vessel / lumen area, stenosis ratio, trauma score, intima and media area and intima / media ratio It was.

以下は、本実施例で用いた一般的手順の列記である。
Ａ．動物の準備
１．ステント埋め込みの３日前に開始する１日１回のアスピリン（３２５ｍｇＰＯ）及びチクロピジン（５００ｍｇＰＯ）を投与する。
２．施設の標準的な操作手順に従ってブタを鎮静させる。
３．経口アプローチを介して気管に挿管する。
４．イソフルラン（約５％まで）を送達して適当な水準の麻酔を達成し、維持する。
５．シース導入領域を剃毛して被毛をなくし、外科用石鹸及び／又は消毒液で外科処置部位を磨く。
６．右又は左の大腿動脈に８〜１０Ｆの誘導子シースを入れる。
７．ベースラインＡＣＴのために動脈血試料を得る。
８．直腸温を記録する。
９．２００単位／ｋｇ（１００，０００単位を超えない）のヘパリンをＩＶで投与し、５〜１０分後ＡＣＴを測定するために採血する。
１０．３００秒以上のＡＣＴを維持するのに必要であればヘパリンを繰り返す。
１１．動脈血圧、心拍数及び心電図（ＥＣＧ）を測定し、記録する。 The following is a list of general procedures used in this example.
A. Preparation of animals Administer aspirin (325 mgPO) and ticlopidine (500 mgPO) once a day starting 3 days prior to stent implantation.
2. Seduce the pig according to the facility's standard operating procedures.
3. Intubate the trachea via the oral approach.
4). Isoflurane (up to about 5%) is delivered to achieve and maintain an appropriate level of anesthesia.
5). The sheath introduction area is shaved to eliminate hair and the surgical site is polished with surgical soap and / or disinfectant.
6). Place an 8-10 F inductor sheath in the right or left femoral artery.
7). Arterial blood samples are obtained for baseline ACT.
8). Record rectal temperature.
9. 200 units / kg (not exceeding 100,000 units) of heparin is administered IV, and blood is collected after 5-10 minutes to measure ACT.
10. Repeat heparin if necessary to maintain ACT longer than 300 seconds.
11. Arterial blood pressure, heart rate and electrocardiogram (ECG) are measured and recorded.

Ｂ．血管選択のための血管造影
１．ガイドワイヤ上のガイドカテーテルを大動脈弓に進め、所望の血管にカニューレを挿入する。
２．ベースラインの血管造影に先立って、内腔内にニトログリセリン（２００μｇ）投与する。
３．ベースラインの血管造影を行い、画像を映画に記録する。
４．ガイドカテーテルの直径を参照として、標的ステントと動脈の比を約１．１：１．０にできる脈管構造を選択する。 B. Angiography for blood vessel selection The guide catheter on the guide wire is advanced into the aortic arch and the desired vessel is cannulated.
2. Nitroglycerin (200 μg) is administered intraluminally prior to baseline angiography.
3. Baseline angiography is performed and the image is recorded in a movie.
4). With reference to the diameter of the guide catheter, a vasculature that allows a target stent to artery ratio of about 1.1: 1.0 is selected.

Ｃ．ステントの調製及び設置
１．オンラインＱＣＡを行い、ベースラインの近位、標的、及び遠位の参照部位を測定する。
２．ステントを設置する前に内腔内にニトログリセリン（２００μｇ）投与し、次いで必要に応じて冠状動脈の血管痙攣を制御する。
３．ステント送達システムを検査する。ステントがバルーン上で正しく位置づけされていることを確認する。異常についてステントを検査する。
４．流体がガイドワイヤの刻み目に存在するまでガイドワイヤの内腔にヘパリン加生理食塩水を勢いよく流す。
５．希釈した（約５０：５０）造影剤媒体と共にインデフレータ／注射器を調製する。
６．試験カテーテルの膨張ポートに注射器を取り付け；希釈造影剤で膨張内腔を満たすには標準の技法を用いる。
７．注射器及び試験カテーテル膨張内腔の空気すべてを取り除く。
８．インデフレータの空気すべてを取り除き、試験カテーテルの膨張ポートに取り付ける。
９．標的動脈の遠位床に適当なガイドワイヤを位置づける。
１０．ガイドワイヤ上のガイドカテーテルを介してステント送達システムを挿入する。
１１．事前に選択した動脈の設置部位にステント送達システムを進める。
１２．膨張のためのバルーンを位置づける。
１３．膨張法のためにＩＦＵを参照する。ＩＦＵが利用できなければ、緩やかな安定した比率でステントを所望の直径まで拡張する圧にバルーンを膨張させる。この圧力を３０秒間保持する。
１４．画像を引くことによって膨張したバルーンを映画に記録する。オンラインＱＣＡを行い、膨張したバルーンの直径を測定する。
１５．陰圧を引くことによってバルーンをしぼませる。システムを引き出しながら、触覚的に且つ蛍光透視的に観察する。いかなる抵抗も記録する。
１６．内腔内にニトログリセリン（２００μｇ）投与する。
１７．冠状血管造影を介してステントの開放度、設置及び留置を評価する。
１８．ＴＩＭＩ血管造影低等級を評価する。
１９．映画及びビデオに記録する。
２０．術後の近位、標的及び遠位のＭＬＤをＱＣＡにより測定する。
２１．ステント送達システムをそのままにしてＣの部分を繰り返す。
２２．心拍数、動脈血圧及び心電図（ＥＣＧ）を測定し、記録する。 C. Stent preparation and placement Online QCA is performed to measure baseline proximal, target, and distal reference sites.
2. Nitroglycerin (200 μg) is administered intraluminally prior to placement of the stent, and then coronary vasospasm is controlled as needed.
3. Inspect the stent delivery system. Make sure the stent is correctly positioned on the balloon. Examine the stent for abnormalities.
4). Heparinized saline is flushed through the lumen of the guidewire until fluid is present in the guidewire indentation.
5). An indeflator / syringe is prepared with diluted (approximately 50:50) contrast medium.
6). A syringe is attached to the inflation port of the test catheter; standard techniques are used to fill the inflation lumen with dilute contrast agent.
7). Remove all air from the syringe and test catheter inflation lumen.
8). Remove all air from the indeflator and attach to the inflation port of the test catheter.
9. Position a suitable guidewire on the distal floor of the target artery.
10. The stent delivery system is inserted through a guide catheter on the guide wire.
11. Advance the stent delivery system to the pre-selected arterial site.
12 Position the balloon for inflation.
13. Reference the IFU for the dilation method. If the IFU is not available, the balloon is inflated to a pressure that expands the stent to the desired diameter at a moderate and stable rate. Hold this pressure for 30 seconds.
14 Record the balloon inflated by drawing the image in the movie. Perform on-line QCA and measure the diameter of the inflated balloon.
15. Squeeze the balloon by pulling negative pressure. Observe tactilely and fluoroscopically while pulling out the system. Record any resistance.
16. Nitroglycerin (200 μg) is administered intraluminally.
17. Assess stent openness, placement and placement via coronary angiography.
18. Evaluate TIMI angiography low grade.
19. Record in movies and videos.
20. Post-operative proximal, target and distal MLD are measured by QCA.
21. Repeat section C, leaving the stent delivery system in place.
22. Heart rate, arterial blood pressure and electrocardiogram (ECG) are measured and recorded.

Ｄ．ステント処置の終了
１．ガイドワイヤ、ガイドカテーテル及び誘導子シースを外す。
２．大腿動脈から誘導子シースを外す。
３．シースを入れた側にて３−０の縫合材で動脈を結紮する。
４．縫合材を用いて筋肉組織層及び皮下組織層を並置する。
５．個別ケージで動物を麻酔から回復させる。
６．痛みには必要に応じてブプレノルフィン（０．０５ｍｇ／ｋｇ）ＰＲＮを与える。
７．追跡血管造影の日まで１日１回チクロピジン（２５０ｍｇＰＯ）及びアスピリン（３２５ｍｇＰＯ）を投与する。 D. End of stent treatment Remove guidewire, guide catheter and inductor sheath.
2. Remove the inductor sheath from the femoral artery.
3. The artery is ligated with 3-0 suture on the side where the sheath is placed.
4). The muscle tissue layer and the subcutaneous tissue layer are juxtaposed using a suture material.
5). Animals are recovered from anesthesia in individual cages.
6). For pain, buprenorphine (0.05 mg / kg) PRN is given as needed.
7). Administer ticlopidine (250 mgPO) and aspirin (325 mgPO) once daily until the day of follow-up angiography.

Ｅ．２８日間のブタ試験に関する追跡血管造影
１．一晩の絶食に続いて、施設の標準的な操作手順に従ってブタを鎮静させる。
２．経口アプローチを介して気管に挿管する。
３．必要に応じて５％までの濃度のイソフルランを送達し、外科処置水準の麻酔を維持する。
４．静脈切開領域を剃毛して被毛をなくし、外科用石鹸及び／又は消毒液で外科処置部位を磨く。
５．動脈血圧、心拍数及び心電図（ＥＣＧ）を測定し、記録する。
６．動物番号及び試験同定タグを映画に記録する。
７．ガイドワイヤ上のガイドカテーテルを進め、適当な血管への上行大動脈にカニューレを挿入する。
８．血管造影に先立ってニトログリセリン（２００μｇＩＣ）を投与する。
９．血管造影を実施する。画像を映画及びビデオ（利用できれば）に記録する。
１０．血管造影を介してステントの開放度、設置及び留置を評価する。
１１．オンラインのＱＣＡ測定値を入手して、近位及び遠位の参照血管の直径及び最小内腔直径（ＭＬＤ）を記録する。
１２．ＴＩＭＩスコアを与える。 E. Follow-up angiography for the 28-day swine study Following an overnight fast, the pig is sedated according to institutional standard operating procedures.
2. Intubate the trachea via the oral approach.
3. Deliver concentrations of isoflurane up to 5% as needed to maintain surgical levels of anesthesia.
4). The phlebotomy area is shaved to eliminate hair and the surgical site is polished with surgical soap and / or disinfectant.
5). Arterial blood pressure, heart rate and electrocardiogram (ECG) are measured and recorded.
6). Record the animal number and test identification tag in the movie.
7). Advance the guide catheter over the guidewire and cannulate the ascending aorta to the appropriate vessel.
8). Nitroglycerin (200 μg IC) is administered prior to angiography.
9. An angiogram is performed. Record images in movies and videos (if available).
10. Assess stent openness, placement and placement via angiography.
11. Online QCA measurements are obtained and the proximal and distal reference vessel diameter and minimum lumen diameter (MLD) are recorded.
12 Give a TIMI score.

Ｆ．手順の終了
１．ガイドカテーテル及び誘導子シースを外す。
２．過剰量のバルビツール系麻酔剤及び／又は塩化カリウムによって動物を安楽死させる。
３．心臓及び埋め込まれたステントを含有する動脈をすべて取り出す。
４．２５０ｍＬの乳酸加リンガー液又は生理食塩水を注入し、次いで、約０．５〜１．０リットルのホルマリンを約１００ｍｍＨｇの圧力下で注入することによって心臓及びそのほかの埋め込まれた血管を潅流固定する。
５．心臓及び埋め込まれた脈管構造の肉眼的及び顕微鏡的検査のためにホルマリン溶液と共に、心臓を標識の付いた容器に入れる。 F. End of procedure Remove guide catheter and inductor sheath.
2. Animals are euthanized with an excessive amount of barbiturate anesthetic and / or potassium chloride.
3. Remove all arteries containing the heart and the implanted stent.
4. Infuse the heart and other implanted blood vessels by injecting 250 mL of lactated Ringer's solution or saline, then injecting about 0.5-1.0 liter of formalin under a pressure of about 100 mmHg. Fix it.
5). The heart is placed in a labeled container with formalin solution for gross and microscopic examination of the heart and the embedded vasculature.

様々な群についての狭窄の平均パーセント及び新生内膜領域の平均パーセントを算出した。以下の表１１は、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを有する薬剤溶出型のステントの処方の双方が、対照に比べて有意に狭窄のパーセント及び新生内膜領域の平均パーセントを低下させたことを明らかにしている。

Figure 2007521069
The average percent stenosis and the average percent neointimal area for the various groups were calculated. Table 11 below shows that both drug-eluting stent formulations with 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin significantly reduced percent stenosis and average percent neointimal area compared to controls. It is made clear that it was made.
Figure 2007521069

〈実施例５９〉
ＥＶＡＬの２％（ｗ／ｗ）溶液及び９８％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミドをスプレーすることにより、１３ｍｍのＰＩＸＥＬ−Ｄステントをコートした。１４０℃にて２時間加熱乾燥することにより溶媒を除いた。目標の下塗り層重量は５８．２μｇだった。リザーバ層については、７５％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミドと２５％（ｗ／ｗ）エタノールの混合物中のＥＶＡＬとアクチノマイシンＤの溶液をステント上にスプレーコートした。ＥＶＡＬとアクチノマイシンＤの比は９：１だった。次いで５０℃にて２時間ステントを加熱乾燥した。リザーバ層の目標重量は９０μｇだった。８０％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミドと２０％（ｗ／ｗ）ペンタンの混合物中のＥＶＡＬの溶液でステントをスプレーすることによりバリア層を形成した。５０℃にて２時間、別の加熱乾燥を行って溶媒を除いた。バリア層の目標重量は２１８μｇだった。 <Example 59>
A 13 mm PIXEL-D stent was coated by spraying with a 2% (w / w) solution of EVAL and 98% (w / w) dimethylacetamide. The solvent was removed by heating and drying at 140 ° C. for 2 hours. The target undercoat layer weight was 58.2 μg. For the reservoir layer, a solution of EVAL and actinomycin D in a mixture of 75% (w / w) dimethylacetamide and 25% (w / w) ethanol was spray coated onto the stent. The ratio of EVAL to actinomycin D was 9: 1. The stent was then heat dried at 50 ° C. for 2 hours. The target weight of the reservoir layer was 90 μg. The barrier layer was formed by spraying the stent with a solution of EVAL in a mixture of 80% (w / w) dimethylacetamide and 20% (w / w) pentane. The solvent was removed by another heat drying at 50 ° C. for 2 hours. The target weight of the barrier layer was 218 μg.

溶媒を実質的に除き、コーティングを形成した後、カテーテルにステントを搭載するために、次いで選択した数のステントを標準のグリップ工程の対象とした。ステントを４つの試験群に分けた。第１群は対照とし、室温にて搭載した。第２群は約８２．２℃（１８０°Ｆ）の温度に約２分間暴露し、第３群は約９３．３℃（２００°Ｆ）の温度に約２分間暴露し、第４群は約１２１．１℃（２５０°Ｆ）の温度に約２分間暴露した。   After substantially removing the solvent and forming the coating, a selected number of stents were then subjected to a standard gripping process in order to load the stent onto the catheter. The stents were divided into 4 test groups. Group 1 was the control and mounted at room temperature. The second group is exposed to a temperature of about 82.2 ° C. (180 ° F.) for about 2 minutes, the third group is exposed to a temperature of about 93.3 ° C. (200 ° F.) for about 2 minutes, and the fourth group is Exposure to a temperature of about 121.1 ° C. (250 ° F.) for about 2 minutes.

熱処理によって活性剤の総含量が影響を受けるかどうかを明らかにするために各群からの５つのステントを調べた。結果は熱処理工程は総含量に影響を与えないことを明らかにした。薬剤総含量試験の結果を表１２に示す。

Figure 2007521069
Five stents from each group were examined to determine if the total content of active agent was affected by heat treatment. The results revealed that the heat treatment process did not affect the total content. The results of the total drug content test are shown in Table 12.
Figure 2007521069

各群からの１０のステントを調べて２４時間の活性剤の放出率を決定した。結果は、熱処理工程が２４時間の平均放出率を下げることを明らかにした。さらに、熱処理工程は標準偏差を小さくした。放出率試験の結果を表１３に示す。

Figure 2007521069
Ten stents from each group were examined to determine the 24 hour active agent release rate. The results revealed that the heat treatment process lowered the average release rate for 24 hours. Furthermore, the standard deviation was reduced in the heat treatment process. The results of the release rate test are shown in Table 13.
Figure 2007521069

〈実施例６０〉
ＥＶＡＬの２％（ｗ／ｗ）溶液及び９８％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミドをスプレーすることにより、１３ｍｍのＰＩＸＥＬ−Ｄステントをコートした。１４０℃にて２時間加熱乾燥することにより溶媒を除いた。目標の下塗り層重量は４０μｇだった。リザーバ層については、７５％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミドと２５％（ｗ／ｗ）エタノールの混合物中のＥＶＡＬとアクチノマイシンＤの溶液をステント上にスプレーコートした。ＥＶＡＬとアクチノマイシンＤの比は９：１であり、目標の総用量は７．９μｇだった。次いで５０℃にて２時間ステントを加熱乾燥した。リザーバ層の目標重量は７９μｇだった。８０％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミドと２０％（ｗ／ｗ）ペンタンの混合物中のＥＶＡＬの溶液でステントをスプレーすることによりバリア層を形成した。５０℃にて２時間、別の加熱乾燥を行って溶媒を除いた。バリア層の目標重量は１３５μｇだった。 <Example 60>
A 13 mm PIXEL-D stent was coated by spraying with a 2% (w / w) solution of EVAL and 98% (w / w) dimethylacetamide. The solvent was removed by heating and drying at 140 ° C. for 2 hours. The target undercoat layer weight was 40 μg. For the reservoir layer, a solution of EVAL and actinomycin D in a mixture of 75% (w / w) dimethylacetamide and 25% (w / w) ethanol was spray coated onto the stent. The ratio of EVAL to actinomycin D was 9: 1 and the target total dose was 7.9 μg. The stent was then heat dried at 50 ° C. for 2 hours. The target weight of the reservoir layer was 79 μg. The barrier layer was formed by spraying the stent with a solution of EVAL in a mixture of 80% (w / w) dimethylacetamide and 20% (w / w) pentane. The solvent was removed by another heat drying at 50 ° C. for 2 hours. The target weight of the barrier layer was 135 μg.

溶媒を実質的に除き、コーティングを形成した後、選択された数のステントを次いで異なった熱処理工程の対象とした。工程の１つには、搭載工程の前にステントを２時間の熱処理の対象とすることが含まれた。特に、選択した数のコートされたステントを対流式オーブンに入れ、約８０℃の熱に約２時間さらした。別の工程には、搭載工程の間、ステントを２分間の熱処理の対象とすることが含まれた。特に、第１群は対照であり、室温で搭載した。第２群は約８２．２℃（１８０°Ｆ）の温度に約２分間暴露し、第３群は約１２１．１℃（２５０°Ｆ）の温度に約２分間暴露した。表１４は各試験群で使用したステントの数を示す。

Figure 2007521069
After substantially removing the solvent and forming the coating, a selected number of stents were then subjected to different heat treatment steps. One of the steps involved subjecting the stent to a two hour heat treatment prior to the loading step. In particular, a selected number of coated stents were placed in a convection oven and exposed to about 80 ° C. heat for about 2 hours. Another process involved subjecting the stent to a two minute heat treatment during the loading process. In particular, the first group was a control and mounted at room temperature. The second group was exposed to a temperature of about 82.2 ° C. (180 ° F.) for about 2 minutes, and the third group was exposed to a temperature of about 121.1 ° C. (250 ° F.) for about 2 minutes. Table 14 shows the number of stents used in each test group.
Figure 2007521069

２時間の熱処理行程によって活性剤の総含量が影響を受けるかどうかを決定するために、２時間処理群及び非２時間処理群を含む第２群のステントを調べた。結果は熱処理工程は総含量に影響を与えないことを明らかにした。特に、２時間の熱処理工程の対象としたステントの平均総含量は９．３±０．６μｇ／ｃｍ２であり、２時間の熱処理工程の対象としなかったステントの平均総含量は８．８±０．６μｇ／ｃｍ２であった。 In order to determine if the total content of active agent is affected by the 2 hour heat treatment stroke, a second group of stents was studied, including a 2 hour treatment group and a non-2 hour treatment group. The results revealed that the heat treatment process did not affect the total content. In particular, the average total content of the stents subjected to the 2-hour heat treatment step was 9.3 ± 0.6 μg / cm 2 , and the average total content of the stents not subjected to the 2-hour heat treatment step was 8.8 ± It was 0.6 μg / cm 2 .

次いで、各群からの選択した数のステントを調べて２４時間の活性剤の放出率を決定した。結果は、双方の熱処理工程が２４時間の平均放出率を下げることを明らかにした。放出率試験の結果を表１５に示す。

Figure 2007521069
A selected number of stents from each group were then examined to determine the 24 hour active agent release rate. The results revealed that both heat treatment steps lowered the average release rate over 24 hours. The results of the release rate test are shown in Table 15.
Figure 2007521069

〈実施例６１〉
ＥＶＡＬの２％（ｗ／ｗ）溶液及び９８％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミドをスプレーすることにより、１３ｍｍのＰＩＸＥＬ−Ｄステントをコートした。１４０℃にて２時間加熱乾燥することにより溶媒を除いた。リザーバ層については、７５％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミドと２５％（ｗ／ｗ）エタノールの混合物中のＥＶＡＬとアクチノマイシンＤの溶液をステント上にスプレーコートした。ＥＶＡＬとアクチノマイシンＤの比は９：１だった。次いで５０℃にて２時間ステントを加熱乾燥した。８０％（ｗ／ｗ）ジメチルアセトアミドと２０％（ｗ／ｗ）ペンタンの混合物中のＥＶＡＬの溶液でステントをスプレーすることによりバリア層を形成した。５０℃にて２時間、別の加熱乾燥を行って溶媒を除いた。 <Example 61>
A 13 mm PIXEL-D stent was coated by spraying with a 2% (w / w) solution of EVAL and 98% (w / w) dimethylacetamide. The solvent was removed by heating and drying at 140 ° C. for 2 hours. For the reservoir layer, a solution of EVAL and actinomycin D in a mixture of 75% (w / w) dimethylacetamide and 25% (w / w) ethanol was spray coated onto the stent. The ratio of EVAL to actinomycin D was 9: 1. The stent was then heat dried at 50 ° C. for 2 hours. The barrier layer was formed by spraying the stent with a solution of EVAL in a mixture of 80% (w / w) dimethylacetamide and 20% (w / w) pentane. The solvent was removed by another heat drying at 50 ° C. for 2 hours.

溶媒を実質的に除き、コーティングを形成した後、次いで、ステントを種々の熱処理及び保存条件の対象とした。特に、（１）温度（４０、５０、又は８０℃）への暴露、（２）暴露時間（２又は７時間）及び(３)保存時間（０又は３０日）の影響を調べるために試験群を様々な条件の対象とした。表１６は様々な試験パラメータを要約する。

Figure 2007521069
After substantially removing the solvent and forming the coating, the stent was then subjected to various heat treatment and storage conditions. Specifically, to investigate the effects of (1) exposure to temperature (40, 50, or 80 ° C), (2) exposure time (2 or 7 hours) and (3) storage time (0 or 30 days) Were subject to various conditions. Table 16 summarizes the various test parameters.
Figure 2007521069

ステントを熱処理に暴露した後、ｅ−ビーム法を用いてステントを滅菌した。ｅ−ビーム法の間、１パス法を用いてステントを３５ｋＧｙの放射線に暴露した。   After exposing the stent to heat treatment, the stent was sterilized using the e-beam method. During the e-beam method, the stent was exposed to 35 kGy of radiation using a one-pass method.

熱処理によって活性剤の総含量が影響を受けるかどうかを明らかにするために各群からの５つのステントを調べた。次いで、各群からの１０のステントを調べて２４時間の活性剤の放出率を決定した。結果は熱処理工程は総含量に影響を与えないことを明らかにした。結果はまた、熱処理工程が２４時間の平均放出率を下げることも明らかにした。総含量及び放出率の試験の結果を表１７に示す。

Figure 2007521069
Five stents from each group were examined to determine if the total content of active agent was affected by heat treatment. Ten stents from each group were then examined to determine the 24 hour active agent release rate. The results revealed that the heat treatment process did not affect the total content. The results also revealed that the heat treatment process lowered the average release rate over 24 hours. The results of the total content and release rate tests are shown in Table 17.
Figure 2007521069

本発明の特定の実施態様を示し、記載してきたが、さらに広い側面において本発明から逸脱することなく変更及び修正を行うことができることは当業者に明らかであろう。従って、添付のクレームは、そのような変更や修正のすべてを、本発明の真の精神及び範囲に含まれるものとして、その範囲に含むべきである。   While particular embodiments of the present invention have been shown and described, it will be apparent to those skilled in the art that changes and modifications can be made without departing from the invention in its broader aspects. Accordingly, the appended claims are to encompass within their scope all such changes and modifications as fall within the true spirit and scope of this invention.

本発明の種々の実施態様に係る埋め込み型医療用基材上に堆積されたコーティングを説明するものである。2 illustrates a coating deposited on an implantable medical substrate according to various embodiments of the present invention. 本発明の種々の実施態様に係る埋め込み型医療用基材上に堆積されたコーティングを説明するものである。2 illustrates a coating deposited on an implantable medical substrate according to various embodiments of the present invention. 本発明の種々の実施態様に係る埋め込み型医療用基材上に堆積されたコーティングを説明するものである。2 illustrates a coating deposited on an implantable medical substrate according to various embodiments of the present invention. 本発明の種々の実施態様に係る埋め込み型医療用基材上に堆積されたコーティングを説明するものである。2 illustrates a coating deposited on an implantable medical substrate according to various embodiments of the present invention. 本発明の種々の実施態様に係る埋め込み型医療用基材上に堆積されたコーティングを説明するものである。2 illustrates a coating deposited on an implantable medical substrate according to various embodiments of the present invention. 薬剤溶出型ステントを熱処理するシステムの説明であるものである。It is description of the system which heat-processes a drug eluting stent. ポリマーの熱容量と温度の関係のグラフである。It is a graph of the relationship between the heat capacity of polymer and temperature. ポリマーの弾性と温度の関係のグラフである。It is a graph of the relationship between the elasticity of polymer and temperature. ポリマーの比体積と温度の関係のグラフである。It is a graph of the relationship between the specific volume of a polymer and temperature. 実施例６で参照されるステントコーティングからの活性剤の放出率を示すグラフである。7 is a graph showing the release rate of active agent from the stent coating referred to in Example 6. 実施例１７で参照されるステントコーティングからの活性剤の放出率を示すグラフである。FIG. 19 is a graph showing the release rate of active agent from the stent coating referred to in Example 17. FIG. 実施例３２及び３３で参照されるクロマトグラフである。4 is a chromatograph referred to in Examples 32 and 33. 実施例３６で参照されるステントコーティングからの活性剤の放出率を示すグラフである。FIG. 38 is a graph showing the release rate of active agent from the stent coating referenced in Example 36. FIG.

Claims (82)

薬剤溶出型の埋め込み型医療用具の製造方法であって、前記用具上の乾燥コーティングを常温よりも高い温度に持続時間の間暴露することを含み、前記乾燥コーティングがポリマー、活性剤及び約２％未満の残留流体含量（ｗ／ｗ）を含み、暴露の前記持続時間が、前記コーティングを生体内腔に埋め込んだ後における前記コーティングからの前記活性剤の放出率を下げるのに十分である方法。   A method of manufacturing a drug-eluting implantable medical device comprising exposing a dry coating on the device to a temperature above room temperature for a duration of time, the dry coating comprising a polymer, an active agent, and about 2% Less residual fluid content (w / w), wherein the duration of exposure is sufficient to reduce the rate of release of the active agent from the coating after the coating is implanted in a body lumen. 前記乾燥コーティングが、前記活性剤を有するリザーバ層及び前記リザーバ層の位置の下に配置される下塗り層を含む請求項１の方法。   The method of claim 1, wherein the dry coating comprises a reservoir layer having the active agent and a primer layer disposed below the location of the reservoir layer. 前記乾燥コーティングが、前記活性剤を有するリザーバ層及び前記リザーバ層の位置を覆うバリア層を含む請求項１の方法。   The method of claim 1, wherein the dry coating comprises a reservoir layer having the active agent and a barrier layer covering a location of the reservoir layer. 前記用具がステントである請求項１の方法。   The method of claim 1, wherein the device is a stent. 前記乾燥コーティングを前記温度に暴露することに続いて前記乾燥コーティングの上にバリア層を形成することをさらに含む請求項１の方法。   The method of claim 1, further comprising forming a barrier layer over the dry coating subsequent to exposing the dry coating to the temperature. 前記活性剤が、前記温度に暴露された際、有害に分解しない種類である請求項１の方法。   The method of claim 1 wherein the active agent is of a type that does not detrimentally degrade when exposed to the temperature. 前記暴露により前記コーティングにおける前記活性剤の総含量が低下しない請求項１の方法。   The method of claim 1, wherein the exposure does not reduce the total content of the active agent in the coating. 前記ポリマーが、エチレンビニルアルコールコポリマー、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、ポリ（メタクリル酸ブチル）又はこれらの組み合わせを含む請求項１の方法。   The method of claim 1, wherein the polymer comprises an ethylene vinyl alcohol copolymer, an ethylene-vinyl acetate copolymer, poly (butyl methacrylate), or combinations thereof. 前記暴露が、前記温度に設定された気体流を前記コーティングに向けることを含む請求項１の方法。   The method of claim 1, wherein the exposing comprises directing a gas stream set at the temperature to the coating. ２４時間の前記活性剤の平均放出率の標準偏差が、前記温度に暴露されていない用具の平均放出率の標準偏差よりも低い請求項１の方法。   The method of claim 1, wherein the standard deviation of the average release rate of the active agent over 24 hours is lower than the standard deviation of the average release rate of the device not exposed to the temperature. 前記乾燥コーティングが約１％未満の残留流体含量（ｗ／ｗ）を含む請求項１の方法。   The method of claim 1, wherein the dry coating comprises a residual fluid content (w / w) of less than about 1%. 前記活性剤が、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン、又はそれらの機能的類縁体若しくは構造的誘導体である請求項１の方法。   2. The method of claim 1, wherein the active agent is rapamycin, 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin, or a functional analog or structural derivative thereof. ステントコーティングを製造する方法であって、
組成物をステントに塗布することであって、前記組成物はポリマー及び溶媒を含むこと；
前記溶媒を蒸発させてコーティングを形成すること；及び
持続時間の間、前記ポリマーのガラス転移温度以上の温度に前記コーティングを暴露すること；
を含む方法。 A method for producing a stent coating comprising:
Applying the composition to a stent, the composition comprising a polymer and a solvent;
Evaporating the solvent to form a coating; and exposing the coating to a temperature above the glass transition temperature of the polymer for a duration;
Including methods. 前記組成物がさらに活性剤を含む請求項１３の方法。   14. The method of claim 13, wherein the composition further comprises an active agent. 前記ステントに前記組成物を塗布する前に前記ステント上に下塗り層を形成することをさらに含む請求項１４の方法。   15. The method of claim 14, further comprising forming a primer layer on the stent prior to applying the composition to the stent. 前記コーティングを前記温度に暴露する前に前記コーティング上にバリア層を形成することをさらに含む請求項１４の方法。   15. The method of claim 14, further comprising forming a barrier layer on the coating prior to exposing the coating to the temperature. 前記コーティングを前記温度に暴露するのに続いて前記コーティング上にバリア層を形成することをさらに含む請求項１４の方法。   15. The method of claim 14, further comprising forming a barrier layer on the coating subsequent to exposing the coating to the temperature. 前記活性剤が、前記温度に暴露された際、有害に分解しない種類である請求項１４の方法。   15. The method of claim 14, wherein the active agent is of a type that does not detrimentally degrade when exposed to the temperature. 前記暴露によって前記コーティングにおける前記活性剤の総含量が低下しない請求項１４の方法。   15. The method of claim 14, wherein the exposure does not reduce the total content of the active agent in the coating. 前記活性剤が、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン、又はそれらの機能的類縁体若しくは構造的誘導体である請求項１４の方法。   15. The method of claim 14, wherein the active agent is rapamycin, 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin, or a functional analog or structural derivative thereof. 前記溶媒を蒸発させて約２％未満の残留流体含量（ｗ／ｗ）を含む乾燥コーティングを形成する請求項１３の方法。   14. The method of claim 13, wherein the solvent is evaporated to form a dry coating comprising a residual fluid content (w / w) of less than about 2%. 前記乾燥コーティングが約１％未満の残留流体含量（ｗ／ｗ）を含む請求項２１の方法。   The method of claim 21, wherein the dry coating comprises a residual fluid content (w / w) of less than about 1%. 前記温度が前記ポリマーの融解温度より低い請求項１３の方法。   14. The method of claim 13, wherein the temperature is below the melting temperature of the polymer. 前記組成物がさらに、添加剤なしの前記ポリマーの実際のガラス転移温度又は融解温度とは異なる温度に、前記ガラス転移温度又は前記融解温度を変化させる添加剤を含む請求項１３の方法。   14. The method of claim 13, wherein the composition further comprises an additive that changes the glass transition temperature or the melting temperature to a temperature different from the actual glass transition temperature or melting temperature of the polymer without additives. 前記ポリマーが、エチレンビニルアルコールコポリマー、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、ポリ（メタクリル酸ブチル）又はこれらの組み合わせを含む請求項１３の方法。   14. The method of claim 13, wherein the polymer comprises an ethylene vinyl alcohol copolymer, an ethylene-vinyl acetate copolymer, poly (butyl methacrylate), or combinations thereof. 前記温度が前記ポリマーのガラス転移温度と融解温度を足して２で割ったものに等しい請求項１３の方法。   14. The method of claim 13, wherein the temperature is equal to the glass transition temperature of the polymer plus the melting temperature divided by two. 前記温度が、前記ポリマーの融解温度の０．９倍に等しく、前記ポリマーの融解温度がケルビンで表される請求項１３の方法。   14. The method of claim 13, wherein the temperature is equal to 0.9 times the melting temperature of the polymer and the melting temperature of the polymer is expressed in Kelvin. 前記ガラス転移温度が、熱膨張、示差熱分析、示差走査熱量測定、ブリユアン光散乱、局所熱分析、偏光解析法及びＸ線反射率から成る群から選択される方法によって決定される請求項１３の方法。   The glass transition temperature is determined by a method selected from the group consisting of thermal expansion, differential thermal analysis, differential scanning calorimetry, Brillouin light scattering, local thermal analysis, ellipsometry and X-ray reflectivity. Method. 前記ポリマーが２種以上のポリマーの混合物である請求項１３の方法。   14. The method of claim 13, wherein the polymer is a mixture of two or more polymers. 前記ポリマーが、前記暴露の前では約４０〜７５％の結晶性を有する半結晶性ポリマーである請求項１３の方法。   14. The method of claim 13, wherein the polymer is a semi-crystalline polymer having about 40-75% crystallinity prior to the exposure. 前記ポリマーが非晶性ポリマーである請求項１３の方法。   14. The method of claim 13, wherein the polymer is an amorphous polymer. 前記ポリマーがブロックコポリマーである請求項１３の方法。   14. The method of claim 13, wherein the polymer is a block copolymer. 前記ポリマーがグラフトコポリマーである請求項１３の方法。   14. The method of claim 13, wherein the polymer is a graft copolymer. 前記ポリマーが２以上のガラス転移温度を示し、前記方法が、示された最低のガラス転移温度以上の温度に前記ポリマーを暴露することを含む請求項１３の方法。   14. The method of claim 13, wherein the polymer exhibits a glass transition temperature of 2 or more, and the method comprises exposing the polymer to a temperature above the lowest glass transition temperature indicated. 前記ポリマーが２以上のガラス転移温度を示し、前記方法が、示された最高のガラス転移温度以上の温度に前記ポリマーを暴露することを含む請求項１３の方法。   The method of claim 13, wherein the polymer exhibits a glass transition temperature of 2 or more, and the method comprises exposing the polymer to a temperature above the highest glass transition temperature indicated. 薬剤溶出型ステントの製造方法であって、
組成物をステントに塗布することであって、前記組成物は半結晶性のポリマー、活性剤及び溶媒を含むことと、
前記溶媒を蒸発させて乾燥コーティングを形成することであって、前記乾燥コーティングは約２％未満の残留流体含量（ｗ／ｗ）であることと、
持続時間の間、前記ポリマーの結晶化温度に前記乾燥コーティングを暴露することを含む方法。 A method for producing a drug eluting stent,
Applying the composition to a stent, the composition comprising a semi-crystalline polymer, an active agent and a solvent;
Evaporating the solvent to form a dry coating, the dry coating having a residual fluid content (w / w) of less than about 2%;
Exposing the dry coating to a crystallization temperature of the polymer for a duration. 前記ポリマーが、エチレンビニルアルコールコポリマーを含む請求項３６の方法。   38. The method of claim 36, wherein the polymer comprises an ethylene vinyl alcohol copolymer. 前記活性剤が、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン、又はそれらの機能的類縁体若しくは構造的誘導体である請求項３６の方法。   37. The method of claim 36, wherein the active agent is rapamycin, 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin, or a functional analog or structural derivative thereof. 薬剤溶出型ステントの製造方法であって、ステント上に約２％未満の残留流体含量（ｗ／ｗ）を有する乾燥ポリマーコーティングを形成することであって、前記乾燥ポリマーコーティングは、ポリマー及び活性剤を含むリザーバ層並びに前記リザーバ層の部分を覆うポリマーを含むバリア層を含むことと、
前記バリア層に含まれる前記ポリマーを前記ポリマーのガラス転移温度以上の温度に暴露することを含む方法。 A method of manufacturing a drug eluting stent, comprising forming a dry polymer coating having a residual fluid content (w / w) of less than about 2% on the stent, wherein the dry polymer coating comprises a polymer and an active agent. A reservoir layer comprising: a barrier layer comprising a polymer covering a portion of the reservoir layer;
Exposing the polymer contained in the barrier layer to a temperature above the glass transition temperature of the polymer. 前記バリア層に含まれるポリマーが、エチレンビニルアルコールコポリマー、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、ポリ（メタクリル酸ブチル）又はこれらの組み合わせを含む請求項３９の方法。   40. The method of claim 39, wherein the polymer included in the barrier layer comprises an ethylene vinyl alcohol copolymer, an ethylene-vinyl acetate copolymer, poly (butyl methacrylate), or combinations thereof. 前記活性剤が、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン、又はそれらの機能的類縁体若しくは構造的誘導体である請求項３９の方法。   40. The method of claim 39, wherein the active agent is rapamycin, 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin, or a functional analog or structural derivative thereof. 前記バリア層に含まれるポリマーのガラス転移温度が、前記リザーバ層に含まれるポリマーのガラス転移温度よりも高い請求項３９の方法。   40. The method of claim 39, wherein the glass transition temperature of the polymer contained in the barrier layer is higher than the glass transition temperature of the polymer contained in the reservoir layer. 前記バリア層に含まれるポリマーのガラス転移温度が、前記リザーバ層に含まれるポリマーのガラス転移温度よりも低い請求項３９の方法。   40. The method of claim 39, wherein the glass transition temperature of the polymer contained in the barrier layer is lower than the glass transition temperature of the polymer contained in the reservoir layer. 前記バリア層に含まれるポリマーのガラス転移温度が、前記リザーバ層に含まれるポリマーのガラス転移温度とほぼ同じである請求項３９の方法。   40. The method of claim 39, wherein the glass transition temperature of the polymer contained in the barrier layer is approximately the same as the glass transition temperature of the polymer contained in the reservoir layer. 前記温度が、前記バリア層に含まれるポリマーの融解温度よりも低い請求項３９の方法。   40. The method of claim 39, wherein the temperature is lower than a melting temperature of a polymer included in the barrier layer. 前記温度が、前記リザーバ層に含まれるポリマーの融解温度よりも低い請求項３９の方法。   40. The method of claim 39, wherein the temperature is lower than a melting temperature of a polymer contained in the reservoir layer. 前記温度が、前記バリア層に含まれるポリマーのガラス転移温度と前記バリア層に含まれるポリマーの融解温度を足して２で割ったものに等しい請求項３９の方法。   40. The method of claim 39, wherein the temperature is equal to the glass transition temperature of the polymer contained in the barrier layer plus the melting temperature of the polymer contained in the barrier layer, divided by two. 前記温度が、前記バリア層に含まれるポリマーの融解温度の０．９倍に等しく、前記バリア層に含まれるポリマーの融解温度がケルビンで表される請求項３９の方法。   40. The method of claim 39, wherein the temperature is equal to 0.9 times the melting temperature of the polymer contained in the barrier layer, and the melting temperature of the polymer contained in the barrier layer is expressed in Kelvin. 薬剤溶出型ステントの製造方法であって、
ステント上にポリマーコーティングを形成することであって、前記ポリマーコーティングは半結晶性のポリマー及び活性剤を含むリザーバ層を含むことと、
前記リザーバ層に含まれるポリマーを前記ポリマーの結晶化温度に暴露することを含む方法。 A method for producing a drug eluting stent,
Forming a polymer coating on the stent, the polymer coating comprising a reservoir layer comprising a semi-crystalline polymer and an active agent;
Exposing the polymer contained in the reservoir layer to a crystallization temperature of the polymer. 前記ポリマーが、エチレンビニルアルコールコポリマーを含む請求項４９の方法。   50. The method of claim 49, wherein the polymer comprises an ethylene vinyl alcohol copolymer. 前記活性剤が、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン、又はそれらの機能的類縁体若しくは構造的誘導体である請求項４９の方法。   50. The method of claim 49, wherein the active agent is rapamycin, 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin, or a functional analog or structural derivative thereof. 薬剤溶出型ステントの製造方法であって、
ステント上にポリマーコーティングを形成することであって、前記ポリマーコーティングはポリマー及び活性剤を含むリザーバ層及び前記リザーバ層の部分を覆う半結晶性のポリマーを含むバリア層を含むことと、
前記バリア層に含まれる前記ポリマーを前記ポリマーの前記結晶化温度に暴露することを含む方法。 A method for producing a drug eluting stent,
Forming a polymer coating on the stent, the polymer coating comprising a reservoir layer comprising a polymer and an active agent and a barrier layer comprising a semi-crystalline polymer covering a portion of the reservoir layer;
Exposing the polymer contained in the barrier layer to the crystallization temperature of the polymer. 前記ポリマーコーティングが、約２％未満の残留流体含量（ｗ／ｗ）を含む請求項５２の方法。   53. The method of claim 52, wherein the polymer coating comprises a residual fluid content (w / w) of less than about 2%. 前記ポリマーが、エチレンビニルアルコールコポリマーを含む請求項５２の方法。   53. The method of claim 52, wherein the polymer comprises an ethylene vinyl alcohol copolymer. 前記活性剤が、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン、又はそれらの機能的類縁体若しくは構造的誘導体である請求項５２の方法。   53. The method of claim 52, wherein the active agent is rapamycin, 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin, or a functional analog or structural derivative thereof. 前記リザーバ層に含まれるポリマーが半結晶性のポリマーであり、前記バリア層に含まれるポリマーの結晶化温度が、前記リザーバ層に含まれるポリマーの結晶化温度よりも高い請求項５２の方法。   53. The method of claim 52, wherein the polymer contained in the reservoir layer is a semi-crystalline polymer and the crystallization temperature of the polymer contained in the barrier layer is higher than the crystallization temperature of the polymer contained in the reservoir layer. 前記リザーバ層に含まれるポリマーが半結晶性のポリマーであり、前記バリア層に含まれるポリマーの結晶化温度が、前記リザーバ層に含まれるポリマーの結晶化温度よりも低い請求項５２の方法。   53. The method of claim 52, wherein the polymer contained in the reservoir layer is a semi-crystalline polymer and the crystallization temperature of the polymer contained in the barrier layer is lower than the crystallization temperature of the polymer contained in the reservoir layer. 前記リザーバ層に含まれるポリマーが半結晶性のポリマーであり、前記バリア層に含まれるポリマーの結晶化温度が、前記リザーバ層に含まれるポリマーの結晶化温度と同等である請求項５２の方法。   53. The method of claim 52, wherein the polymer contained in the reservoir layer is a semi-crystalline polymer, and the crystallization temperature of the polymer contained in the barrier layer is equivalent to the crystallization temperature of the polymer contained in the reservoir layer. ステントコーティングの製造方法であって、
組成物をステントに塗布することであって、前記組成物は、ポリマー及び溶媒を含むことと、
前記溶媒を蒸発させてコーティングを形成することと、
前記コーティングの少なくとも一部におけるポリマーの結晶性を上げるのに十分な温度に前記コーティングを暴露することを含む方法。 A method for manufacturing a stent coating, comprising:
Applying a composition to a stent, the composition comprising a polymer and a solvent;
Evaporating the solvent to form a coating;
Exposing the coating to a temperature sufficient to increase the crystallinity of the polymer in at least a portion of the coating. 前記コーティングが約２％未満の残留流体含量（ｗ／ｗ）を含む請求項５９の方法。   60. The method of claim 59, wherein the coating comprises a residual fluid content (w / w) of less than about 2%. 前記組成物が、さらに活性剤を含む請求項５９の方法。   60. The method of claim 59, wherein the composition further comprises an active agent. 前記活性剤が、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン、又はそれらの機能的類縁体若しくは構造的誘導体である請求項５９の方法。   60. The method of claim 59, wherein the active agent is rapamycin, 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin, or a functional analog or structural derivative thereof. 前記ポリマーが、エチレンビニルアルコールコポリマーを含む請求項５９の方法。   60. The method of claim 59, wherein the polymer comprises an ethylene vinyl alcohol copolymer. 薬剤溶出型ステントの製造方法であって、
ステントストラット上に活性剤を含むポリマーコーティングを形成することであって、前記コーティングはステントの長さ方向に測定される第１の区分及び第２の区分を有することと、
前記活性剤の前記コーティングの第１の区分におけるポリマーを介した拡散率が、前記コーティングの第２の区分におけるポリマーを介した場合よりも高くなるように前記第１の区分及び前記第２の区分を異なった温度条件に暴露することを含む方法。 A method for producing a drug eluting stent,
Forming a polymer coating comprising an active agent on a stent strut, the coating having a first section and a second section measured along the length of the stent;
The first section and the second section such that the diffusivity of the active agent through the polymer in the first section of the coating is higher than that through the polymer in the second section of the coating. Exposing to different temperature conditions. 前記コーティングが約２％未満の残留流体含量（ｗ／ｗ）を含む請求項６４の方法。   65. The method of claim 64, wherein the coating comprises a residual fluid content (w / w) of less than about 2%. 前記ポリマーが、エチレンビニルアルコールコポリマー、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、ポリ（メタクリル酸ブチル）又はこれらの組み合わせを含む請求項６４の方法。   65. The method of claim 64, wherein the polymer comprises an ethylene vinyl alcohol copolymer, an ethylene-vinyl acetate copolymer, poly (butyl methacrylate), or combinations thereof. 前記活性剤が、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン、又はそれらの機能的類縁体若しくは構造的誘導体である請求項６４の方法。   65. The method of claim 64, wherein the active agent is rapamycin, 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin, or a functional analog or structural derivative thereof. 前記第２の区分のポリマーが、前記第１の区分のポリマーより高い温度に暴露される請求項６４の方法。   65. The method of claim 64, wherein the second section of polymer is exposed to a higher temperature than the first section of polymer. 前記ポリマーコーティングが常温より高い温度に暴露され、前記コーティングの第２の区分のポリマーが、前記第１の区分のポリマーよりも長い持続時間、前記温度に暴露される請求項６４の方法。   65. The method of claim 64, wherein the polymer coating is exposed to a temperature greater than ambient temperature, and the polymer of the second section of the coating is exposed to the temperature for a longer duration than the polymer of the first section. 放射方向に拡張可能な本体及び前記本体の少なくとも一部を覆うコーティングを含むステントであって、前記コーティングがポリマー及び活性剤を含み、前記ポリマーが少なくとも２つの結晶化度を含むステント。   A stent comprising a radially expandable body and a coating covering at least a portion of the body, the coating comprising a polymer and an active agent, wherein the polymer comprises at least two crystallinities. 前記結晶化度がステントの表面に近いほど低くなる請求項７０のステント。   71. The stent of claim 70, wherein the degree of crystallinity decreases as it approaches the surface of the stent. 前記結晶化度が、前記コーティングの浅い領域から前記コーティングのさらに深い領域にかけて低下する請求項７０のステント。   71. The stent of claim 70, wherein the crystallinity decreases from a shallow region of the coating to a deeper region of the coating. 前記ポリマーが、エチレンビニルアルコールコポリマーを含む請求項７０のステント。   71. The stent of claim 70, wherein the polymer comprises an ethylene vinyl alcohol copolymer. 前記活性剤が、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン、又はそれらの機能的類縁体若しくは構造的誘導体である請求項７０のステント。   71. The stent of claim 70, wherein the active agent is rapamycin, 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin, or a functional analog or structural derivative thereof. 埋め込み型医療用具をコートする方法であって、
埋め込み型医療用具に組成物を塗布することであって、前記組成物は溶媒に溶解されたポリマーを含むことと、
前記ポリマーのガラス転移温度以上の温度に前記組成物を加熱することを含む方法。 A method of coating an implantable medical device, comprising:
Applying the composition to an implantable medical device, the composition comprising a polymer dissolved in a solvent;
Heating the composition to a temperature above the glass transition temperature of the polymer. 乾燥コーティングが前記用具上に形成されるまで前記組成物を前記温度に加熱し、前記コーティングが約２％未満の残留流体含量（ｗ／ｗ）を含む請求項７５の方法。   76. The method of claim 75, wherein the composition is heated to the temperature until a dry coating is formed on the device, the coating comprising a residual fluid content (w / w) of less than about 2%. 乾燥コーティングが前記用具上に形成されるまで前記組成物を前記温度に加熱し、前記コーティングが約２％未満の残留流体含量（ｗ／ｗ）を含み、前記乾燥コーティングが形成された後、ある持続時間加熱する請求項７５の方法。   Heating the composition to the temperature until a dry coating is formed on the device, the coating comprising a residual fluid content (w / w) of less than about 2%, and after the dry coating is formed 76. The method of claim 75, wherein the heating is for a duration. 前記用具が金属の本体を含み、前記組成物を前記本体の金属表面に塗布する請求項７５の方法。   76. The method of claim 75, wherein the tool comprises a metal body and the composition is applied to the metal surface of the body. 前記組成物が実質的にいかなる活性剤も含まない請求項７５の方法。   76. The method of claim 75, wherein the composition is substantially free of any active agent. 前記組成物が活性剤をさらに含む請求項７５の方法。   76. The method of claim 75, wherein the composition further comprises an active agent. 前記活性剤が、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン、又はそれらの機能的類縁体若しくは構造的誘導体である請求項７５の方法。   76. The method of claim 75, wherein the active agent is rapamycin, 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin, or a functional analog or structural derivative thereof. 前記ポリマーが、エチレンビニルアルコールコポリマー、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、ポリ（メタクリル酸ブチル）又はこれらの組み合わせを含む請求項７５の方法。   76. The method of claim 75, wherein the polymer comprises an ethylene vinyl alcohol copolymer, an ethylene-vinyl acetate copolymer, poly (butyl methacrylate), or combinations thereof.
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