JP2007513399A - 生化学画像の生成及びその使用方法 - Google Patents
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Abstract
生化学画像は、試験片から得られ、好ましくは、典型的な特徴を共有するサブジェクト母集団と統計的に関連するサンプルから得られるとよい。サブジェクト母集団に存在する1以上の状態についての生化学画像及び/又は1以上のテストサブジェクトが決定され、及び、それらは診断的評価をコンピュータが実行可能なように及び医学研究が可能なように構成される。加えて、一般的な調査目的のために、疾病及び疾病状態を分類するために用いられる画像からの情報が用いられる。
【選択図】図1
【選択図】図1
Description
本発明は、様々な疾病(疾患)のプロファイリング及び診断のための方法に関する。より詳細には、本発明は、疾病のモデリング及び研究、疾病状態の診断及び予後、及び製薬(医薬品)のターゲット識別等を含む広範囲にわたる適用のための生化学データから構成される生化学画像の生成及びその使用に関する。
現在、多くの疾病の少なくとも一つの形態において、血液に存在する生化学分析物の明らかなレベル変化を表せることが知られている。例えば、前立腺癌を患っている患者において、前立腺血清抗原(PSA)レベルは、疾病が進行すると、一般的に上昇及び連続的に上昇する。同様に、真性糖尿病(タイプ1の糖尿病)と診断された患者については、インシュリンレベルが下がることになる。
これらのデターミナント(決定因子)分析物については、多くの場合、個々の診断テストが開発されており、それら疾病の存在及び進行をモニターするために使用されている。しかし、多くの疾病に対する単一のデターミナント分析物は、未知のままであるか又は現在の診断方法では充分に実行することができない。
従って、このような場合、プロファイリング内の複数の分析物を分析し及び疾病を診断することが要求されている。また、単一のテストに基づいて、複数の分析物を含む疾病を診断する方法の提供と共に、それぞれの疾病のプロファイルの分析を提供することが要求されている。さらに、複数の分析物の測定値を疾病の生化学画像にコンパイル可能な単一のテストを提供することが要求されている。さらにまた、複数の疾病の生化学画像を集積(repository)したものを作り出すことが要求されている。これによれば、単一のテストで、複数の疾病を診断することができるようになる。
本発明の一態様に係る疾病状態の生化学画像を直に生成する本発明の方法は、疾病状態の生化学画像の生成方法であって、(a)ある疾病を有する1以上の試験片を、その疾病を有するサブジェクト(被験者、被験体)のサンプル母集団から得ること、(b)複数の生化学分析物の濃度値について各試験片を分析すること、(c)各生化学分析物に対して、(b)における分析することから各疾病における値の分布を決定すること、及び/又は、分布の値を各分析物と全ての分析物について及び又は全ての分析物と全ての分析物について比較すること、(d)(c)における各値の分布についての平均値を計算すること、(e)疾病の分布及び平均値を保存すること、(f)(d)から得られた値を表示する生化学画像を生成すること、を含んで構成されたこと特徴とする。また、本発明によるこの方法は、分布の値の総量及び分析物間のパターンを決定することをさらに含んで構成されてもよい。試験片は、正常なサブジェクトから得られる(抽出される)とよく、腫瘍形成、神経変性又は免疫不全によって特徴づけられるあらゆる疾病を包含するサブジェクトから得られるとよい。さらに、この方法による分析は、フローサイトメータ(flow cytometer)で分析されるマイクロスフィア(microsphere)を含んで構成されてもよい。
また、本発明の他の態様では、生化学表現型から遺伝子型を識別する方法を提供する。この方法は、(a)共通の遺伝子型を共有するサブジェクトの母集団によるサブセットから1以上のテスト試験片を提供すること、(b)複数の生化学分析物の濃度値について各テスト試験片を分析すること、(c)各生化学分析物に対して、(b)における分析することから各遺伝子型における値の分布を決定すること、及び/又は、分布の値を各分析物と全ての分析物について及び又は全ての分析物と全ての分析物について比較すること、(d)(c)における各値の分布に対して平均値を算出すること、(e)(b)における分析することから各遺伝子型における、(d)で算出した値から取得した生化学表現型と、遺伝子型との間の数学的な相関関係を導くこと、(f)相関データを含んで構成される生化学画像を生成すること、(g)データベースにおける前記平均値及び相関データに対してユーザのアクセスを提供すること、を含んで構成され、(a)における試験片の数が、母集団全体の統計的に有意な代表値と一致する値となるように、充分な数の試験片を含んでいることを特徴とする。
さらに、本発明の他の態様では、生化学表現型から疾病を識別する方法を提供する。この方法は、(a)テストサブジェクトから得られた1以上のテストサンプルを提供すること、(b)複数の生化学分析物に対する値を収集するために生化学分析のパネルについて1以上のテストサンプルを曝すこと、(c)(b)の値を表示する生化学画像を生成すること、(d)テストサンプルから作成した生化学分析物画像を、1以上の所定の生化学画像と、蓄積した生化学分析物データが類似の特徴を共有する複数のサブジェクトの疾病との間の関係を提供する、複数の疾病から取得したテストサンプルに基づいて蓄積した生化学分析物画像のデータベースと比較すること、(e)少なくとも部分的に、比較結果に基づいてテストサブジェクトにおける疾病を識別すること、を含んで構成されたことを特徴とする。
さらにまた、本発明の他の態様では、疾病の生化学表現型から疾病の動物モデルを生成する方法を提供する。この方法は、(a)共通の疾病を有するサブジェクトの母集団から1以上の試験片を得ること、(b)複数の生化学分析物データに対する値を収集するために1以上のテストサンプルについて複数の生化学分析を行うこと、(c)1以上の生化学分析物データ画像と、蓄積した生化学インデックスの類似の特徴を共有するサブジェクトの母集団における疾病との間の関係を決定すること、(d)サブジェクトの母集団の疾病に関連する1以上の生化学分析物データ画像を含んで構成されるように動物を遺伝子操作すること、を含んで構成されたことを特徴とする。
さらにまた、本発明の他の態様では、疾病の生化学表現型から遺伝子型の動物モデルを生成する方法を提供する。この方法は、(a)共通の遺伝子型を有するサブジェクトの母集団から1以上のテスト試験片を得ること、(b)複数の生化学分析物データに対する値を収集するために1以上のテストサンプルについて複数の生化学分析を行うこと、(c)(b)から得られた値を表示する生化学画像を生成すること、(d)1以上の生化学分析物データと、蓄積した生化学分析物データの類似の特徴を共有するサブジェクトの母集団における疾病との間の関係を決定すること、(e)サブジェクトの母集団の遺伝子型に関連する1以上の生化学インデックスを有するように動物を遺伝子操作すること、を含んで構成されたことを特徴とする。
さらにまた、本発明の他の態様では、疾病の情報をユーザに提供する方法を実行するコンピュータを提供する。このコンピュータは、(a)共通の疾病を有するサブジェクトの母集団のサブセットから複数の疾病についての1以上の試験片を得ること、(b)複数の生化学分析物の濃度値について各テスト試験片を分析すること、(c)各生化学分析物に対して、(b)における分析することから各遺伝子型における値の分布を決定すること、(d)(c)における各値の分布に対して平均値を算出すること、(e)(d)からの値を表示する生化学画像を生成すること、(f)データベースにおける前記分布及び平均の値に対してユーザのアクセスを提供すること、を含んで構成されたことを特徴とする。
以上では、本願明細書の詳細な説明をよりよく理解することができるように、及び、本発明による当該技術分野への貢献がより評価されるように、本発明における特定の各態様を概説した。当然ながら、本願明細書に添付された特許請求の範囲の内容を形成する本発明の追加の態様も含まれている。
このように、当業者であれば、本願明細書の開示から、本発明に従う他の構造の設計、方法、及びシステムを基本として利用することにより直ちに基礎とされる開示の概念を認識することができるであろう。従って、特許請求の範囲は、本願明細書に明確に記載した物以外の均等の構成を含むことを考慮しなければならない。
本特許又は本出願は、カラーによって作成された少なくとも1つの図面を含んでいる。カラー図面を有する本特許又は特許出願公報のコピーは、必要な手数料を庁に支払うことによって入手可能である。
本発明の一実施形態では、生化学分析物データを含んで構成される電子画像の1以上の生成方法及び使用方法を提供する。本発明において、「生化学分析物データ画像(又は本願明細書において「生化学画像」)」とは、単一の図に複数の情報を表現したものである。すなわち、複数のテスト(例えば、複数の分析物の測定)を実行し、及び単一テストからのデータとして表したものである。
例えば、生化学画像は、試験片(例えば、血液)に存在する複数の分析物から取得した測定値、一つのサブジェクト(被験者)の異なる試験片(例えば、血液及び尿)から取得した1以上の測定値、又は、母集団のサンプルに基づく多様なサブジェクトからの1以上の試験片から取得した1以上の測定値などを含んで構成することができる。従って、画像は、複数の疾病の診断及び分類に用いることが可能な複数の測定値を含んで構成される。
図1は、本発明の生化学画像に係る一実施形態である。図1において、例えば、試験片又は母集団からのサンプルの試験片内における生化学分析物を測定した代表的な数値データが、質的(定性的)な画像として表示されている。試験片に存在する分析物の測定値についての各々のデータ点は、コンピュータモニタ上で色の付いた画素(ピクセル)形態で表示される。図1において、例えば、既知の分析物の比較的低い濃度は、青の明度で示され、既知の分析物の比較的高い濃度は、赤の明度で示される。これと共に、生化学画像が、テストサブジェクト又は一般的な疾病を共有する母集団におけるサブジェクトから生成される。
疾病、状態、表現型又は遺伝子型の生化学画像の包括的なデータベースは、本願明細書に開示されている発明から構築することができる。このような生化学画像の集積から得られる情報は、薬品の設計及び開発、ジェノミクス調査、及び動物系においての疾病のモデリングなどの用途に用いることができる。いくつかのケースにおいて、動物の疾病及び病気は、現在の医学的な診断及び予後の方法と関連を有する、それらの代表的な生化学画像に基づいて特徴づけることができる。動物の疾病及び/又は表現型と、生化学画像との間の相関を含んで構成されるデータベースのこのような及び他の用途は、以下の説明から明らかになる。
この開示において、「データベース」とは、「電子データベース」と同義的に用いられる。「データベース」と同等に用いられることができる他の用語には、「自動情報検索システム」、「コンピュータ読み取り可能データベース」、「コンピュータによるアクセス可能なデータベース」などを含むが、これらに限定されるものではない。
情報のデータセットには、定量的及び/又は質的な情報などを含めることができる。定量的な情報には、生化学分析物の濃度測定値を含めることができる。質的な情報には、動物サブジェクトの疾病、例えば、その病歴、遺伝子型及び/又は表現型などの識別子が含まれるが、これらに限定されるものではない。「表現型」の用語は、例えば、ノックアウト及びノックイン動物、同様に先天的なハツカネズミなどを含む遺伝子操作された動物に関連してもよい。
一般に、「分析物」又は「生化学分析物」の用語は、広義に解釈されるために定められ、「抗原」、「抗体」、「生化学物質」、「酵素」、「核酸」等を含み、単に「抗原」に制限されるものではない。研究される分析物の様々な種類としては、例えば、環境汚染分析物、農産品、工業化学物質、水処理ポリマー、医薬品、濫用の薬品など、並びに、例えば、タンパク質の抗原決定基、多糖、糖タンパク質、リポタンパク、核酸、ホルモン及び例えば、ウイルス、バクテリア、菌類、寄生生物、植物及び微生物といった有機体の部分等の生化学分析物などを含む
1以上のテストサンプルにおける分析物の存在、非存在、又は相対的な濃度に関する定量的な情報は、本願明細書において、「生化学データ」、「生化学プロファイル」、生化学「値」として示すが、これら用語は、定量的な情報にだけ関連する必要はなく、医療の研究者が潜在的に関心を寄せる動物サブジェクトから広範囲にわたり獲得される質的な情報についても本願明細書において組み込まれる。
ここで、既知の動物の母集団における疾病を撮像する第1方法のフローチャートを示す図2を参照する。本発明が指す「動物」には、科学的又は医学的な検査において潜在的に関心がもたれている有機多細胞生物(living multicellular organism)が含まれている。好ましくは、「動物」は、人間、霊長類、ウサギ、例えば、ハツカネズミ、モルモット及びラット等を含む脊椎動物に関連するが、これらに限定されるものではない。第1方法は、異なる母集団(例えば、十代の児童又は65歳を越える成人)からの単一の疾病(例えば、糖尿病)、及び単一の母集団(例えば、十代の児童)における異なる疾病(例えば、糖尿病又は喘息)についての生化学画像のデータベースを繰り返して構築することができる。
まず、ステップ10において、分析のために疾病が選択される。言い換えると、よく見られる病気(生活習慣病)や特徴のあるセットを有する母集団が選択される。選択された疾病は、共通する疾病(例えば、糖尿病)を共有している全体の母集団から検査される。あるいは、検査のために選択された疾病は、さらに、共通の年齢層、性別、種類、場合によっては、人間、人種を有する母集団に限定される。従って、分析のために選択される疾病は、例えば、年齢が35〜65歳の白色人種の男性の糖尿病患者の母集団や、肥満のハツカネズミの雌の母集団である。疾病の分析のために選択されたあらゆる母集団が、コントロールグループ(すなわち、「正常」)であるか、または、疾病(すなわち、「異常」)を有するグループであるかに対応させることができることを理解しなければならない。
「疾病」の用語は、生きている動物(living animal)又はその動物の正常な機能が損なわれた部分の病的状態を識別するために用いられる。例えば、「状態」は、癌、肺癌、大腸癌、リンパ腫、乳癌、前立腺癌に相当してもよく、又は、アルツハイマー病、パーキンソン病、糖尿病、肥満等に相当してもよい。また、「状態」は、動物の遺伝子型(すなわち、サブジェクトの遺伝的背景)に関連してもよい。あるいは、「状態」は、動物の表現型(すなわち、動物サブジェクトにおける疾病又は状態の測定可能な徴候)に関連してもよい。
ステップ20において、サブジェクトのサンプルが、ステップ10で分析のために選択された母集団から選択される。好ましくは、サンプルは、全体として母集団の統計的に有意な分析を可能にするために、充分に多くのサブジェクトを含むとよい。従って、好ましくは、サンプルは、サンプルから生成される生化学分析物データ画像が全体として母集団に対し、それらの生化学分析物の統計的に有意な代表値に相当するような多数のサブジェクトを含むとよい。
図2を更に参照して、ステップ30において、複数の生化学分析物が、サンプル20から測定される。測定値は、複数のバイオアッセイに応じた母集団におけるサブジェクトのサンプルからの生化学試験片の分析結果(exposure)を表す。本発明の生化学画像の生成では、サンプル20からのテスト試験片の多数のタイプが用いられる。いくつかの実施形態では、試験片は、生化学液体(体液)、混合物、又はそれらのプレパラートを含んで構成される。より好ましくは、1以上の試験片は、血液、混合物、又はそれらのプレパラートを含んで構成されるとよい。血液に加えて、他の体液としては、例えば、涙、尿、唾液及び/又は***を含む分析物を選択することができる。
ステップ30において、測定される典型的な生化学分析物としては、例えば、抗原、抗体、自己抗体、ペプチド、タンパク質、核酸配列(nucleic acid sequence)、酵素、イオン、脂質、薬品、ホルモン、又はこれらの組み合わせを含む。抗原性の分析物は、例えば、抗原性の分析物、細菌、ウィルス、菌類、マイコプラズマ、リケッチア、クラミジア及び/又は原虫性などの抗原を含む。しかし、「抗原」の用語には、本来の抗原性化学種(例えば、例を挙げると、薬品、タンパク質、バクテリア、細菌フラグメント、細胞、細胞フラグメント、含水炭素、核酸、脂質及びウィルス)と、適切な状態下で抗原性が与えられることができる抗体又は抗体フラグメントによって認識されることができる部分抗原との双方が含まれている。さらに、抗原には、例えば、***感染症を原因とする病原体によって運ばれる抗原、肺疾患を原因とする病原体によって運ばれる抗原、及び/又は消化器疾患を原因とする病原体によって運ばれる抗原等が含まれる。
当業者であれば、ステップ30において、上記に列挙した以外の生化学分析物を測定及び保存できること、及び、本発明の範囲内に、他の生化学分析物を使用可能であることが含まれることを理解するであろう。試験片のサンプルの測定のために、及び上記に列挙した生化学分析物データを生成するために実行される例示的なステップのセットを図3に詳細に示している。この点に関しては図3を用いて後述する。
図2のステップ40において、ステップ30で収集された生化学データが、疾病の生化学画像を生成するために、電子的に処理される。好ましくは、いくつかの実施形態において、コンピュータソフトウェアが一般的なビジュアルパッケージにおいて結合した情報として表示される複数の試験片からのデータを検索及びプーリングするために用いられるとよい。このようなビジュアルパッケージとしては、例えば、図1に示したとおりであり、及びマサチューセッツ州のメイナードにあるOmniviz社から入手可能である。また、このようなソフトウェアは、生化学画像の生成において、例えば、病歴情報又は表現型情報などの他のドメインから安定した関連情報の取り込みを可能にする。ステップ40において一旦生成された生化学画像は、オプションとしてデータベース60に保存されるか、又は、例えば、テストサブジェクトからの画像を、相関関係を分析するために使用されるようにマイクロプロセッサでプログラムするようにしてもよい。
図2を参照して、ステップ50に示したように、各母集団及び関連するあらゆる母集団に対する画像処理が繰り返し実行される。母集団、又は、重要及び前述した母集団に関連する全ての生化学画像がデータベース60に保存され、及び、オプションとして前述の重要な各母集団に関する相関値を含む生化学画像がデータベース60に保存される。本発明では、この重要な各母集団に対する繰り返し処理を、多くの異なる疾病に対する生化学分析物データ画像を含んで構成されるデータベース60を生成するために、オプションとして用いる。また、既知の母集団20に対する単一の統計的に有意な代表値の画像を、電子的に保存することができ、又は、テストサブジェクトから収集した画像の比較又は相関のためにソフトウェアプログラムに組み込むことができる。
このように、「生化学画像」は、患者の生化学画像として蓄積され、及び、患者一人一人の分析物の定量的及び/又は質的なデータを有する画像に基づいて、患者の疾病を判断するために、科学的な研究者及び/又は開業医によって使用されることができる。例えば、疾病を有するサンプルからの各サブジェクトによる試験片が分析されて、データが生化学画像として表示される。その後、本実施形態では、数値データよりもむしろ画像が、既知の疾病の存在可能性を決定するために、疾病状態を表す生化学画像の包括的なデータベースと比較及び相関される。
例えば、「相関」は、選択された対の画像間を比較することで為される。一実施形態において、癌患者(例えば、前立腺癌又は乳癌等)の異なる母集団から選択された対の生化学画像は、各々と相関させることができる。このような相関は、それぞれの疾病の識別を補助又はその研究を促進する可能性がある癌のタイプ間において、類似性又は相違性を見ることができる。同様に、異なる糖尿病性の母集団(例えば、年齢が13〜18歳、又は55〜75歳)から選択された対の生化学画像を、疾病の進行に関する情報を観るために、各々と相関させることができる。当業者であれば、ステップ40において、上述した以外の相関を構成及び保存できること、及び、本発明の範囲内に、他の相関を使用可能であることが含まれていることを理解するであろう。例えば、糖尿病性母集団から選択された生化学画像を、他の患者から得られた生化学画像と相関させることができる。
言及したように、テストサブジェクトの生化学画像は、保存された画像又は保存された画像のデータベースと相関させられる。また、いくつかの実施形態において、図3に示したように、1以上の生化学分析物データ画像61を用いるコンピュータプログラムが相関機能62を含むことができる。テストサブジェクトからの生化学画像63を、コンピュータプログラム65に入れることができる。プログラム65は、画像63を、既にソフトウェア又はメモリに存在する1以上の画像61と相関させる。ユーザが定義したパラメータに基づいて、一旦、相関が構成されると、その後、プログラム65が、生化学画像63を特定の疾病にリンクさせる。相関機能62は、好ましくは、数学的又はコンピュータのマニピュレーションに従う。
さらに、この関係は、患者の予後に関する情報を提供することができる。実際、本発明は、従来技術よりも早期に、例えば、癌などの疾病の検出(発見)が可能であり、特に、疾病が分析物の変化から明らかにされる場合、生化学方法によって検出することができ、及び、生化学画像によって表示することができる。同様に、発症前に診断できるように、心臓病及び糖尿病の初期の発症を検出することができる。
最終的に、生化学分析物画像のセット又はパネルによって、あらゆる疾病の特性評価を可能にすることが、本発明の態様である。また、特に、予後が要求される場合、生化学画像63は、蓄積され及び/又はテストサブジェクトにおける疾病の進行段階をより適切に予測するために、複数の所定時間、例えば、月毎、年毎、又は、数年間隔毎に生成された画像61と相関させられる。
図3は、母集団に関連する疾病の特性を表す生化学分析物画像を生成するために必要な共通の特性を有するサブジェクトの母集団によるサブセット20画像を生成するステップ30のフローチャートを示している。ステップ31において、少なくとも1つの生化学アッセイ(好ましくは、複数回、及びさらに好ましくは少なくとも50回以上)が、ステップ20で選択されたサンプルの各サブジェクトに対するそれぞれの試験片について実施される。生化学アッセイは、既知の試験片、例えば、総タンパク量、総核酸含有量、総脂質含量のアッセイ、及び/又はそれら各々の個々の要素、例えば、特定のタンパク質、特定の核酸、及び特定の脂質含量アッセイ等を含む既知の試験片に用いられる。他の実施形態では、1以上の分析が、各サブジェクト又は研究された疾病の複数の試験片に実施される。
好ましくは、複数の生化学アッセイが、単一の実験の使用において実行される。例えば、いくつかの実施形態において、分析用の試薬がマイクロスフィア(microsphere)に結合され、その後、フローサイトメータ(flow cytometer)で分析される。この技術は、単一の血液サンプル又は他の生化学流体についての複数の生化学物質の濃度及び識別性の同時定量を可能にする。この技術は、米国特許第6,592,822号明細書に開示されている。
マイクロスフィアに結合させる好適な試薬は、低分子、天然物、合成重合体、ペプチド、ポリペプチド、多糖、脂質、核酸又はこれらの組み合わせを含んで構成される。本発明の方法を実施する場合、生化学データの発生を補助、向上、又は促進するために、1以上の追加の試薬を添加すると有用である。このような追加の試薬は、基質、抗体、アフィニティ試薬、ラベル又はこれらの組み合わせを含んで構成される。また、当業者であれば、特定の追加のステップを実行するために幾つかの有利性を見いだすことが可能である。例えば、その1つとして、フィルターにかけられたマイクロスフィアをフローアナライザー(flow analyzer)に通す前に、マイクロスフィアを1以上の試験片に曝してからフィルターにかける方法を選択する場合などが考えられる。
試薬と分析物との間の分子間相互作用は、感度及び特異性の双方のために最適化されることができる。好適な分析物としては、試薬に連結する(又はその逆も同様)、抗原:特定のイムノグロブリン、ホルモン:ホルモンレセプタ、核酸鎖:相補ポリヌクレオチド鎖、アビジン:ビオチン、プロテインA:イムノグロブリン、タンパク質G:免疫グロブリンGイムノグロブリン、酵素:基質、レクチン:特定の炭水炭素、薬品:タンパク質、低分子:タンパク質などを含むが、これらに限定されるものではない。
当業者であれば、従来技術に基づいて、アッセイには、あらゆるバイオアッセイが含まれ、また、試薬には、既知及び入手可能又は従来技術において入手可能なあらゆる試薬が含まれていることを理解できるであろう。これらのアッセイ及び試薬は、従来の血球算定(CBC)、ウエスタンブロット、ノーザンブロット、サザンブロット、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)等の分析、制限酵素マッピング、DNAフットプリンティング、核酸アレイ、酵素免疫吸着測定法(ELISA)、ブラッドフォードアッセイ、BCAアッセイ、シングル及び2D電気泳動及び染色、酵素アッセイ、及びスペクトル測定などを含んで構成されるが、これに限定されるものではない。
再度、図3を参照する。ステップ32において、ステップ31からの生化学データが、サンプル中に存在する生化学分析物のタイプを識別するために分析される。好ましくは分析のために識別された分析物のタイプは、他の調整された母集団から重大(重要)な疾病の母集団を区別する分析物のタイプと一致する。例えば、母集団のサンプルにおける公知の免疫系の疾病として、サイトカインを特に検査することができる。ステップ33において、好ましくは、3つの典型的な値が、ステップ32において識別した分析物の各タイプに対して決定される。より詳細には、分析物のそれぞれ識別したタイプに対して、ステップ33で以下の値が決定される。(i)サンプルにおける分析物の特定タイプの平均値。(ii)分析物の特定タイプにおける測定した平均値と関連した分散指数。(iii)測定値と関連するp値。
ステップ33において、分析物のそれぞれ識別されたタイプに対して、母集団のサンプルにおける分析物の特定タイプの平均値、及び分析物の特定タイプの平均値に関連した分散指数が、各試験片における分析物の特定タイプの平均値を決定するために、母集団の各サンプルに一致する生化学分析情報を第1分析することによって決定される。このような分析をサンプル中の各試験片について実施することにより、その後、分析物の特定タイプに対する分析値の分散が得られるようになる。
その後、分析物における特定タイプの平均値の平均値指数代表が、この分散を統計平均することによって算出される。同様に、母集団における分析物の特定タイプの平均値について、その標準偏差は、例えば、標準偏差、又は分析物の特定タイプについてサンプルから得られる分析物総量値の分布による標準誤差によって算出される。
p値は、どの程度の証明が、ゼロ仮説(帰無仮説)(すなわち、変化がない又は処理の効果がないとの仮説)に対して重みづけできるかの基準である。p値は、ユーザのサンプルデータ又はより極端な結果を示すサンプルからの結果を観察して確率を計算することにより整合性を測定し、ゼロ仮説が真であると推定する。より小さなp値は、より大きな不整合である。
また、研究された各々の疾病に関する生化学画像は、母集団20における疾病の「ブループリント(青写真)」をひとまとめにして表すために処理され、及び、とりわけ合理的に設計するために使用され、その後、病変した母集団に対応する動物モデルを作る。例えば、図5のフローチャートに示したように、重大な疾病に対して設計されたモデルは、遺伝子を含み及び/又は排除して遺伝子操作された動物、及びヒト疾病母集団において観察されたものと同様の生化学分析物データプロファイルを有する動物に従うタンパク質因子を含むことができる。このように、特定の一例において、レプチンが不十分なハツカネズミを、一般に、哺乳類の肥満に関連するレプチン欠失を表すために作り出す。あるいは、ヒト疾病を模倣するために遺伝子操作動物から撮影した生化学画像を、各々の疾病をもつヒトの生化学画像と比較するために用いることができる。このように、疾病の生化学画像は、疾病の研究において、動物モデルの使用を検証するために用いることができる。
図6は、本発明に係る生化学画像の生成において用いられる生化学分析物データの一例である。データは、図の上部全体に示した57個の分析物測定項目のリストを含んで構成されている。ハツカネズミの2種類の母集団(肥満のハツカネズミ及び調整されたハツカネズミ)について検査を行った。この母集団のうち、24匹の肥満のハツカネズミ及び12匹の制御(調整)されたハツカネズミをサンプルとした。この特定の一例において、肥満のハツカネズミは、レプチン遺伝子を除去することによって遺伝子操作されている。
血液試験片は、各々のハツカネズミから採血した。各々血液試験片は、分析物の存在及び濃度について、2つの独立した実験で分析された。マイクロスフィア結合試薬は、血液試験片と共に培養され、フローサイトメトリー(flow cytometry)によって分析された。各実験でそれぞれ読み取られた分析物がテーブルにリストされた。また、各サンプル母集団における各分析物に対する平均の読み取りが、図の下部全体にわたってリストされた。加えて、各分析物に対応するp値も同様に示されている。
次に、図7を参照する。独立した実験において、図6のプロファイルと同様の75個の分析物データプロファイルは、ハツカネズミの5つの母集団(アポタンパク質欠乏、レプチン欠乏、免疫不全、高血圧の発現、及び調整)に纏められる。1ml未満の血液を、各動物から採血した。16〜18匹のハツカネズミを各母集団のサンプルとした。その後、データは、生化学分析物データのみに基づく母集団を区別するのに必要な分析物の最小数を決定するために、アルゴリズムを実行するコンピュータにかけられる。アルゴリズムは、満足する5つの分析物(MDC*10, M-CSF, Leptin(レプチン)/5, Apo-Al/100, Haptoglobin(ハプトグロビン)/20)を選び出す。5つの遺伝子操作されたハツカネズミの母集団における各分析物の相対的な量が図7に示されている。
図8は、この実験において前述の5つの選択した分析物に基づく個々のハツカネズミに影響を及ぼす母集団(例えば、疾病)の予測精度を表したテーブルである。図示したように、アポタンパク質欠乏及び調整ハツカネズミは18回のうち17回を正確に識別し(94.4%)、レプチンハツカネズミは、16回のうち全てを正確に識別し(100%)、免疫不全ハツカネズミは17回のうち12回を正確に識別し(70.6%)、及び、高血圧のハツカネズミは、16回のうち14回を正確に識別した(87.5%)。従って、本発明の一実施形態において、5つ以上の分析物からの測定値は、生化学画像の生成に使用することができ、疾病を充分に識別できる。
当業者であれば、本願明細書の開示によって、複数の疾病、遺伝子型又は表現型から生化学分析物データ画像を含んで構成されるデータベースの多数の用途を容易に理解できるであろう。例えば、多くの薬品を使用すると望ましくない副作用が生じること等が挙げられる。多くの場合、副作用が生化学基盤に内在することは、知られてないか又は十分に理解されていない。図9は、薬物安全性及び効力、又は生化学分析物プロファイルに基づいた疾病を有する動物の治療上の処理を改善する即時の方法の一実施形態に従うステップ900を説明するフローチャートである。
即時の本発明による方法を使用すると、一般的な疾病を共有する母集団のサンプルは、重要な薬品によって処理される1つと、それ以外の2つの部分母集団910、920とに分割される。生体試験片は、好ましくは血液及び好ましくは統計的に代表的なサンプルサイズから提供され、その生化学分析物が分析される。その後、生化学分析物データ画像40は、各部分母集団910、920から収集されたデータから生成される。情報は、特定の分析物又は2つの部分母集団における分析物グループの差に対して分析することができる。このような差は、薬物安全性に対する懸念、薬品の効果、及び一般的な薬品の副作用における生化学的現象の表現である。部分母集団910,920間の分析物画像における差に基づいて、新規又は修正した処理が、幾つかの又は全ての副作用に対抗するために、及び、薬品性能や薬品効力を改善するために開発される。
他の類似の一例において、本発明の教示は、治療上の診断においてターゲットを識別するために使用することができる。図10は、生化学分析物プロファイルに基づいた疾病を有する動物の治療上の処理のために、調合薬のターゲットを識別する即時の方法の一実施形態に従うステップ1000を説明するフローチャートである。
即時の本発明による方法を使用すると、母集団のサンプルは、一般的な疾病を共有する1つと、それ以外の2つの部分母集団1010,1020とに分割される。生体試験片は、好ましくは血液及び好ましくは統計学に代表的なサンプルサイズから提供され、その生化学分析物が分析される。その後、生化学分析物データ画像は、各部分母集団1010,1020から収集したデータに基づいて生成される。情報は、特定の分析物又は2つの部分母集団における分析物グループの差に対して分析することができる。このような差は、生化学レベルの2つのグループを区別する疾病の特定現象の表現である。その後、このような差に基づいて、新規又は修正した処理が、治療、軽減、又は2つの部分母集団の間の生化学差を一般的に処理するために開発される。
本発明の方法は、生化学分析物データ画像を生成するために、及び、オプションとして、腫瘍性、神経変性、骨格、筋肉、結合組織、肌、器官、代謝性、習慣性等の疾病、精神医学的な疾病、又はこれらの組み合わせなど(これらに限定されるものではない)を含む前述の疾病に対する相関値を生成するために用いることができる。
本発明の多くの特徴及び利点は、本願明細書の詳細な説明から明らかであり、少なくとも1以上のそのような本発明の特徴及び利点は添付の特許請求の範囲によって包含されていることを意味する。さらに、当業者であれば、多様な修正及び変更が本願明細書の教示に基づいて直ちに見いだされ、前述し及び記載されていない正確な構造及び動作は本発明を限定するものではない。従って、全ての適切な修正及び均等物は、添付の特許請求の範囲に包含されていることが考慮される。
Claims (12)
- 疾病状態の生化学画像の生成方法であって、
(a)疾病を有するサブジェクトのサンプル母集団から疾病状態にある1以上の試験片を得ること、
(b)複数の生化学分析物の濃度値について各試験片を分析すること、
(c)各生化学分析物に対して、各疾病における前記濃度値の分布を決定すること、
(d)各生化学分析物に対して前記濃度値についての平均値を計算すること、
(e)疾病の分布及び平均値を保存すること、
(f)(d)から得られた値を表示する生化学画像を生成すること、
を含んで構成されたこと特徴とする疾病状態の生化学画像の生成方法。 - 試験片が、正常なサブジェクトから得られたことを特徴とする請求項1に記載の疾病状態の生化学画像の生成方法。
- 試験片が、腫瘍形成、神経変性又は免疫不全によって特徴づけられるあらゆる疾病を包含するサブジェクトから得られたことを特徴とする請求項1に記載の疾病状態の生化学画像の生成方法。
- 試験片が正常な母集団及び異常な母集団から得られ、及び、値の分布及び一致する値の決定において、正常な母集団からのデータが正常なサブジェクトに対する値の分布及び一致する値の決定に用いられ、及び異常なサブジェクトからのデータが異常なサブジェクトに対する値の分布及び一致するインデックスの決定に用いられることを特徴とする請求項1に記載の疾病状態の生化学画像の生成方法。
- 分析することが、フローサイトメータで測定されるマイクロスフィアを含んで構成されたことを特徴とする請求項1に記載の疾病状態の生化学画像の生成方法。
- 生化学表現型から遺伝子型を識別する方法であって、
(a)共通の遺伝子型を共有するサブジェクトの母集団によるサブセットから1以上のテスト試験片を提供すること、
(b)複数の生化学分析物の濃度値について各テスト試験片を分析すること、
(c)各生化学分析物に対して、(b)における分析することから各遺伝子型における値の分布を決定すること、
(d)(c)における各値の分布に対して平均値を算出すること、
(e)(b)における分析することから各遺伝子型における、(d)で算出した値から取得した生化学表現型と、遺伝子型との間の数学的な相関関係を導くこと、
(f)相関データを含んで構成される生化学画像を生成すること、
(g)データベースにおける前記平均値及び相関データに対してユーザのアクセスを提供すること、を含んで構成され、
(a)における試験片の数が、母集団全体の統計的に有意な代表値と一致する値となるように、充分な数の試験片を含んでいることを特徴とする生化学表現型から遺伝子型を識別する方法。 - 生化学表現型から疾病を識別する方法であって、
(a)テストサブジェクトから得られた1以上のテストサンプルを提供すること、
(b)複数の生化学分析物に対する値を収集するために生化学分析のパネルについて1以上のテストサンプルを曝すこと、
(c)(b)の値を表示する生化学画像を生成すること、
(d)テストサンプルから作成した生化学分析物画像を、1以上の所定の生化学画像と、蓄積した生化学分析物データが類似の特徴を共有する複数のサブジェクトの疾病との間の関係を提供する、複数の疾病から取得したテストサンプルに基づいて蓄積した生化学分析物画像のデータベースと比較すること、
(e)少なくとも部分的に、比較結果に基づいてテストサブジェクトにおける疾病を識別すること、
を含んで構成されたことを特徴とする生化学表現型から疾病を識別する方法。 - 疾病が、遺伝子型であることを特徴とする請求項7に記載の生化学表現型から疾病を識別する方法。
- 疾病が、病気であることを特徴とする請求項7に記載の生化学表現型から疾病を識別する方法。
- 疾病の生化学表現型から疾病の動物モデルを生成する方法であって、
(a)共通の疾病を有するサブジェクトの母集団から1以上の試験片を得ること、
(b)複数の生化学分析物データに対する値を収集するために1以上のテストサンプルについて複数の生化学分析を行うこと、
(c)1以上の生化学分析物データ画像と、蓄積した生化学インデックスの類似の特徴を共有するサブジェクトの母集団における疾病との間の関係を決定すること、
(d)サブジェクトの母集団の疾病に関連する1以上の生化学分析物データ画像を含んで構成されるように動物を遺伝子操作すること、
を含んで構成されたことを特徴とする疾病の生化学遺伝子型から疾病の動物モデルを生成する方法。 - 疾病の生化学表現型から遺伝子型の動物モデルを生成する方法であって、
(a)共通の遺伝子型を有するサブジェクトの母集団から1以上のテスト試験片を得ること、
(b)複数の生化学分析物データに対する値を収集するために1以上のテストサンプルについて複数の生化学分析を行うこと、
(c)(b)から得られた値を表示する生化学画像を生成すること、
(d)1以上の生化学分析物データと、蓄積した生化学分析物データの類似の特徴を共有するサブジェクトの母集団における疾病との間の関係を決定すること、
(e)サブジェクトの母集団の遺伝子型に関連する1以上の生化学インデックスを有するように動物を遺伝子操作すること、
を含んで構成されたことを特徴とする疾病の生化学表現型から動物モデルの遺伝子型を生成する方法。 - 疾病の情報をユーザに提供する方法を実行するコンピュータであって、
(a)共通の疾病を有するサブジェクトの母集団のサブセットから複数の疾病についての1以上の試験片を得ること、
(b)複数の生化学分析物の濃度値について各テスト試験片を分析すること、
(c)各生化学分析物に対して、(b)における分析することから各遺伝子型における値の分布を決定すること、
(d)(c)における各値の分布に対して平均値を算出すること、
(e)(d)からの値を表示する生化学画像を生成すること、
(f)データベースにおける前記分布及び平均の値に対してユーザのアクセスを提供すること、
を含んで構成されたことを特徴とする疾病の情報をユーザに提供する方法を実行するコンピュータ。
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