JP2007509995A - 可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤および脂質低下物質を含有する新規組合せ物 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、−NR3C(=O)OR4であり、
R2は、水素またはNH2であり、
R3は、水素または(C1−C4)−アルキルであり、
R4は、(C1−C6)−アルキルである、
の可溶性グアニル酸シクラーゼの直接的刺激剤およびそれらの塩、異性体および水和物の効果を、これらの可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤と組み合わせた脂質低下剤の投与で増強できることが見出された。
・有効成分構成物Aとして、少なくとも1種の直接的可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤;および、
・有効成分構成物Bとして、少なくとも1種の脂質低下剤、
を含む、組合せ物に関する。
・HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、
・スクワレンシンターゼ阻害剤、
・胆汁酸吸収阻害剤(胆汁酸陰イオン交換剤または胆汁酸捕捉剤とも呼ばれる)、
・フィブリン酸(fibric 酸)およびその誘導体、
・ニコチン酸およびその類似体、および
ω3−脂肪酸。
・アトルバスタチン(Lipitor(登録商標)の名称で Parke-Davis から購入できる);
・セリバスタチン(Lipobay(登録商標)またはBaycol(登録商標)の名称で Bayer から購入できる);
・フルバスタチン(Lescol(登録商標)の名称で Novartis から購入できる);
・ロバスタチン(Mevacor(登録商標)の名称で Merck から購入できる);
・プラバスタチン(Lipostat(登録商標)の名称で Bristol-Myers Squibb から購入できる);
・シンバスタチン(Zocor(登録商標)の名称で Merck から購入できる);
・ピタバスタチン(pitavastatin)(「ニスバスタチン(nisvastatin)」とも呼ばれる;NK 104; 系統名:[S−[R*,S*−(E)]]−7−[2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−3−キノリニル]−3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸);
・ダルバスタチン(dalvastatin);
・メバスタチン(mevastatin);
・ジヒドロコンパクチン(dihydrocompactin);
・コンパクチン(compactin); および
・ロスバスタチン(rosuvastatin)(Crestor(登録商標)の名称で AstraZeneca から購入できる;系統名:(+)(3R,5S)ビス(7−(4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−(N−メチル−N−メタンスルホニルアミノ)ピリミジン−5−イル)−3,5−ジヒドロキシ−6(E)−ヘプテン酸);
およびそれらの各々の塩、水和物、アルコラート、エステルおよび互変異性体である。
R1が−NR3C(=O)OR4であり、
R2が水素またはNH2であり、
R3が(C1−C4)−アルキルであり、
R4が(C1−C4)−アルキルである、
もの並びにそれらの塩、異性体および水和物である。
R1が−NR3C(=O)OR4であり、
R2がNH2であり、
R3がメチルまたはエチルであり、
R4がメチル、エチルまたはイソプロピルである、
のもの並びにそれらの塩、異性体および水和物である。
式(I)の化合物は、互変異性体として存在し得る。これは当業者に知られており、そのような形態は同様に本発明に包含される。
式(I)の化合物はまた、可能な水和物の形態であり得る。
[A]式(Ia)の化合物
を、式(II)の化合物
R3−X1(II)
(式中、R3は上記定義の通りであり、そして、X1は、例えば、ハロゲン、好ましくはヨウ素またはメシレートなどの脱離基である)
と、必要に応じて有機溶媒中で、冷却しながら反応させ、式(I)の化合物を得る。
[C]式(V)の化合物
と、必要に応じて有機溶媒中、加熱しながら反応させ、式(Ib)の化合物
を得る。
・***能力を改善する他の有効成分、例えば:cGMP PDE阻害剤、例えば、シルデナフィル(EP−B−0463756)、IC351(WO95/19978)またはバルデナフィル(vardenafil)(WO99/24433)、またはα−アドレナリン受容体アンタゴニスト、例えば、ヨヒンビンまたは Zonagen の Vasomax(登録商標);または、その内容を出典明示により本明細書の一部とするWO−A−98/52569で言及されたもののような物質;またはプロスタグランジンE1;またはセレトニン(seretonin)アンタゴニスト;
・心血管領域の適応症の有効成分;
・CNSおよび中枢領域の適応症の有効成分;
・ビタミン類;
・無機物類;
・微量元素類。
方法1(LCMS)
器具:Micromass Platform LCZ, HP1100;カラム:Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm;溶離剤A:アセトニトリル+0.1%蟻酸、溶離剤B:水+0.1%蟻酸;勾配:0.0分10%A→4.0分90%A→6.0分90%A;オーブン:40℃;流速:0.5ml/分;UV検出:208−400nm。
器具:Micromass Quattro LCZ, HP1100;カラム:Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm;溶離剤A:アセトニトリル+0.1%蟻酸、溶離剤B:水+0.1%蟻酸;勾配:0.0分10%A→4.0分90%A→6.0分90%A;オーブン:40℃;流速:0.5ml/分;UV検出:208−400nm。
器具:Waters Alliance 2790 LC;カラム:Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm;溶離剤A:水+0.1%蟻酸、溶離剤B:アセトニトリル+0.1%蟻酸;勾配:0.0分5%B→5.0分10%B→6.0分10%B;温度:50℃;流速:1.0ml/分;UV検出:210nm。
器具:DAD 検出を有するHP 1100;カラム:Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm;溶離剤:A=HClO45ml/H2O1l、B=ACN;勾配:0分2%B、0.5分2%B、4.5分90%B、6.5分90%B;流速:0.75ml/分;温度:30℃;検出UV210nm。
カラム:YMC gel;溶離剤:アセトニトリル/水(勾配);流速:50ml/分;温度:25℃;検出UV210nm。
実施例1A
エチル5−アミノ−1−(2−フルオロベンジル)ピラゾール−3−カルボキシレート
エチル1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキシレート
融点85℃
Rf(SiO2、T1 E1):0.83
1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキサミド
Rf(SiO2、T1 E1):0.33
3−シアノ−1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン
収量:33.7g(理論値の100%)
融点:81℃
Rf(SiO2、T1 E1):0.74
メチル(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキシイミデート(carboximidate)
1−(2−フルオロベンジル)1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキサミジン(carboxamidine)
収量27.5g(2段階を通して理論値の76.4%)m.p.:86℃
Rf(SiO2、T1 EtOH1):0.08
2−[1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−5−[(E)フェニルジアゼニル]−4,6−ピリミジンジアミン
2−[1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−4,5,6−ピリミジントリアミン三塩酸塩
メチルシアノメチル(メチル)カルバメート
ナトリウム(E)−2−シアノ−2−[(メトキシカルボニル)(メチル)アミノ]エテノラート(ethenolate)
収量:1.05g(理論値の76%)
HPLC(方法4):Rt=1.35分
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ= 2.90 (d, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.47 (s, 3H)。
実施例1
エチル4−アミノ−2−[1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−5−ピリミジニル(メチル)カルバメート
収量:20.2mg(理論値の2%)
LC/MS(方法2):Rt=3.01分
MS(EI):m/z=408(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ= 3.09 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 5.83 (s, 2H), 7.09-7.42 (m, 5H), 8.20 (s, 1H), 8.64 (dd, 1H). 8.94 (dd, 1H), 9.27 (br. s, 2H)。
エチル4,6−ジアミノ−2−[1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−5−ピリミジニルカルバメート
収量:56.2mg(理論値の43%)
LC/MS(方法1):Rt=2.66分
MS(EI):m/z=423(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ= 1.17-1.33 (m, 3H), 3.97-4.14 (m, 2H), 5.80 (s, 2H), 6.14 (br. s, 4H), 7.07-7.17 (m, 2H), 7.22 (t, 1H). 7.29-7.40 (m, 2H), 7.97 (br. s, 1H), 8.60 (d, 1H), 9.07 (d, 1H)。
イソプロピル4,6−ジアミノ−2−[1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−5−ピリミジニルカルバメート
収量:165mg(理論値の88%)
LC/MS(方法1):Rt=2.84分
MS(EI):m/z=437(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ= 1.26 (d, 6H), 4.82 (quin., 1H), 5.92 (s, 2H), 7.07-7.20 (m, 2H), 7.25 (t, 1H). 7.31-7.43 (m, 2H), 7.47-7.57 (m, 1H), 8.16 (br. s, 1H), 8.74 (dd, 1H), 8.98 (dd, 1H)。
ネオペンチル4,6−ジアミノ−2−[1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−5−ピリミジニルカルバメート
収量:54mg(理論値の41%)
LC/MS(方法1):Rt=3.10分
MS(EI):m/z=465(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 0.95 (br. s, 9H), 3.74 (s, 2H), 5.79 (s, 2H), 6.10 (br. s, 4H), 7.08-7.17 (m, 2H), 7.22 (t, 1H), 7.29-7.39 (m, 2H), 8.00 (br. s, 1H), 8.60 (dd, 1H), 9.06 (dd, 1H)。
メチル4,6−ジアミノ−2−[1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−5−ピリミジニルカルバメート
収量:32.6g(理論値の92%)
LC/MS(方法1):Rt=2.61分
MS(EI):m/z=409(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 3.61 (s, 3H), 5.80 (s, 2H), 6.19 (br. s, 4H), 7.08-7.16 (m, 2H), 7.22 (t, 1H), 7.28-7.39 (m, 2H), 7.99 (br. s, 1H), 8.60 (dd, 1H), 9.05 (dd, 1H)。
エチル4,6−ジアミノ−2−[1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−5−ピリミジニル(メチル)カルバメート
収量:32mg(理論値の58%)
LC/MS(方法2):Rt=2.91分
MS(EI):m/z=437(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ= 1.08 (t, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.93-4.11 (m, 2H), 5.79 (s, 2H), 6.35 (br. s, 4H), 7.06-7.14 (m, 2H), 7.16-7.28 (m, 1H), 7.28-7.32 (m, 2H), 8.59 (dd, 1H), 9.06 (dd, 1H)。
イソプロピル4,6−ジアミノ−2−[1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−5−ピリミジニル(メチル)カルバメート
収量:32mg(理論値の41%)
LC/MS(方法1):Rt=2.97分
MS(EI):m/z=451(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ= 1.09 (d, 6H), 2.98 (s, 3H), 4.80 (quin., 1H), 5.79 (s, 2H), 6.31 (br. s, 4H), 7.05-7.16 (m, 2H), 7.22 (t, 1H), 7.28-7.40 (m, 2H), 8.59 (dd, 1H), 9.07 (dd, 1H).
メチル4,6−ジアミノ−2−[1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−5−ピリミジニル(メチル)カルバメート
収量:93mg(理論値の29%)
実施例5のメチル4,6−ジアミノ−2−[1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3.4−b]ピリジン−3−イル]−5−ピリミジニルカルバメート20.0g(49.0mmol)を、テトラヒドロフラン257mlに溶解し、0℃に冷却する。ビス(トリメチルシリル)リチウムアミド53.9ml(1Mテトラヒドロフラン溶液49.0mmol)を15分間かけて滴下して添加する。0℃で20分間撹拌した後、ヨードメタン6.95g(53.9mmol)を添加する。1時間後、混合物を室温に温まらせ、飽和水性塩化アンモニウム溶液の添加により反応を停止する。相を分離する。水相を酢酸エチルおよびジクロロメタンで数回抽出する。合わせた有機相を真空で濃縮する。こうして得られた残渣を、ジクロロメタンおよびテトラヒドロフラン(1:1)の混合物に懸濁する。不溶性結晶を吸引濾過し、メタノールに取る。混合物を還流下で1時間加熱する。冷却後、析出する沈殿を濾過する。こうして得られる赤色固体をジオキサンおよびジクロロメタン(1:1)の混合物100mlに懸濁し、沸騰させながら、メタノール20mlを透明な溶液が形成されるまで添加する。活性炭素を添加し、混合物を短時間沸騰させ、熱いまま珪藻土を通して濾過する。こうして得られる溶液を蒸発乾固させる。残渣をメタノールに取り、懸濁液を室温で1時間撹拌する。白色結晶を吸引濾過する。
収量:14.9g(理論値の72%)
LC/MS(方法3):Rt=1.85分
MS(EI):m/z=423(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ= 3.01 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 5.92 (s, 2H), 7.05.7.17 (m, 2H), 7.18-7.46 (m, 3H), 7.47-7.61 (m, 2H), 7.59-7.97 (m, 2H), 8.71-8.81 (m, 1H), 8.97 (dd, 1H)。
イソプロピル4,6−ジアミノ−2−[1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−5−ピリミジニル(エチル)カルバメート
収量:43mg(理論値の67%)
LC/MS(方法1):Rt=2.97分
MS(EI):m/z=465(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ= 0.96-1.06 (m, 3H), 1.09 (d, 6H), 2.79-2.93 (m, 2H), 4.82 (quin., 1H), 5.80 (s, 2H), 6.25 (br. s, 4H), 7.01-7.14 (m, 2H), 7.15-7.50 (m, 3H), 8.60 (dd, 1H), 9.09 (dd, 1H)。
Claims (22)
- 式中、
R1が−NR3C(=O)OR4であり、
R2がNH2であり、
R3がメチルまたはエチルであり、
R4がメチル、エチルまたはイソプロピルである、
請求項1に記載の組合せ物。 - 疾患の処置用の、請求項1ないし請求項3に記載の組合せ物。
- 有効成分構成物AおよびBが、相互に別々に、特に連続的に投与されることを特徴とする、請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の組合せ物。
- 有効成分構成物AおよびBが、機能的ユニットの形態、特に混合物、混和物または配合物の形態にあることを特徴とする、請求項1ないし請求項5のいずれかに記載の組合せ物。
- 有効成分構成物AおよびBが、(空間的に)相互に別々であり、特に部分からなるキットの形態にあることを特徴とする、請求項1ないし請求項6のいずれかに記載の組合せ物。
- 脂質低下剤(有効成分構成物B)が、(a)HMG−CoA−レダクターゼ阻害剤;(b)スクワレンシンターゼ阻害剤;(c)胆汁酸吸収阻害剤(胆汁酸捕捉剤);(d)フィブリン酸およびその誘導体;(e)ニコチン酸およびその類似体;(f)ω3−脂肪酸からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1ないし請求項7のいずれかに記載の組合せ物。
- 脂質低下剤(有効成分構成物B)が、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤であり、特にスタチン類の群から、好ましくはアトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチンおよびロスバスタチンおよびそれらの各々の塩、水和物、アルコラート、エステルおよび互変異性体の群から選択されることを特徴とする、請求項8に記載の組合せ物。
- 脂質低下剤(有効成分構成物B)が、アトルバスタチンまたはその塩、水和物、アルコラート、エステルおよび互変異性体であることを特徴とする、請求項9に記載の組合せ物。
- 脂質低下剤(有効成分構成物B)が、セリバスタチンまたはその塩、水和物、アルコラート、エステルおよび互変異性体であることを特徴とする、請求項9に記載の組合せ物。
- 請求項1に記載の式(I)の直接的可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤の効力を高めるための、脂質低下剤の使用。
- 少なくとも1種の脂質低下剤および少なくとも1種の式(I)の直接的可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤を、必要に応じて常套の賦形剤および添加剤を用いて、適当な投与形に変換することを特徴とする、請求項1ないし請求項12のいずれかに記載の組成物の製造方法。
- 心血管障害の処置用の医薬の製造における、請求項1ないし請求項12のいずれかに記載の組成物の使用。
- 高血圧の処置用の医薬の製造における、請求項1ないし請求項12のいずれかに記載の組成物の使用。
- 血栓塞栓性障害および虚血の処置用の医薬の製造における、請求項1ないし請求項12のいずれかに記載の組成物の使用。
- 性機能不全の処置用の医薬の製造における、請求項1ないし請求項12のいずれかに記載の組成物の使用。
- 動脈硬化症の処置用の医薬の製造における、請求項1ないし請求項12のいずれかに記載の組成物の使用。
- 骨粗鬆症の処置用の医薬の製造における、請求項1ないし請求項12のいずれかに記載の組成物の使用。
- 抗炎症効果を有する医薬の製造における、請求項1ないし請求項12のいずれかに記載の組成物の使用。
- 中枢神経系の障害の処置用の医薬の製造における、請求項1ないし請求項12のいずれかに記載の組成物の使用。
- 請求項1ないし請求項13のいずれかに記載の組成物を、有機硝酸塩またはNO供与体と組み合わせて、または、環状グアノシン一リン酸(cGMP)の崩壊を阻害する化合物と組み合わせて用いる、請求項14ないし請求項21のいずれかに記載の使用。
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