JP2007509968A

JP2007509968A - Combination comprising an HSP90 inhibitor and a phosphodiesterase inhibitor for treating or preventing neoplasia

Info

Publication number: JP2007509968A
Application number: JP2006538292A
Authority: JP
Inventors: ハイメ・エル・マスフェレール; トマス・ディー・ペニング; シン・ワン; デボラ・エム・ヒューヴェルマン
Original assignee: ファルマシア・コーポレーション
Priority date: 2003-10-28
Filing date: 2004-10-28
Publication date: 2007-04-19
Also published as: MXPA06004657A; CA2543503A1; WO2005041879A3; BRPI0415896A; WO2005041879A2; EP1682143A2

Abstract

被験者において新形成または新形成に関連する障害を治療または予防する方法であって、ＨＳＰ９０阻害剤およびホスホジエステラーゼ阻害薬および場合によりＣｏｘ−２阻害剤を含む組み合わせの有効量を患者に投与することからなる上記方法が提供される。 A method of treating or preventing neoplasia or a disorder associated with neoplasia in a subject comprising administering to a patient an effective amount of a combination comprising an HSP90 inhibitor and a phosphodiesterase inhibitor and optionally a Cox-2 inhibitor. There is provided a method as described above.

Description

本明細書は、２００３年１０月２８日に出願された米国暫定出願第６０／５１５,０２１号の有効性を主張し、この開示は参照によりその全体を本明細書に組み込まれる。
本発明は、一般に薬物の組み合わせそして新形成および新形成に関連する障害の予防および／または治療のためのその使用方法、より具体的には被験者に酵素阻害剤の組み合わせを投与することによって新形成および新形成に関連する障害を治療または予防するためのその使用方法に関する。 This specification claims the validity of US Provisional Application No. 60 / 515,021, filed Oct. 28, 2003, the disclosure of which is hereby incorporated by reference in its entirety.
The present invention generally relates to drug combinations and methods for their use for the prevention and / or treatment of neoplasia and disorders associated with neoplasia, more specifically by administering a combination of enzyme inhibitors to a subject. And methods of use thereof for treating or preventing disorders associated with neoplasia.

毎年１２０万人を超える米国人が癌を発症しており、癌は米国における第２の主要な死因となっている。２０００年には、癌は米国における全ての死因の２３％を占めた。U.S. Dept. of Health and Human Services, National Center for Health Statistics, National Vital Statistics Report, Vol. 50, No. 16 (2002).従って、増大する癌の脅威に対処するには新規な治療方法が必要である。 Each year, more than 1.2 million Americans develop cancer, which is the second leading cause of death in the United States. In 2000, cancer accounted for 23% of all deaths in the United States. US Dept. of Health and Human Services, National Center for Health Statistics, National Vital Statistics Report, Vol. 50, No. 16 (2002) .Therefore, new therapies are needed to deal with the growing cancer threat. is there.

癌は、１つまたはそれ以上の遺伝子突然変異から生じて最終的に新形成を発症する障害である。細胞が発癌性物質、例えばある種のウイルス、化学物質および放射線に曝露されると、ＤＮＡ変性に至ることがあり、これによって「抑圧」遺伝子が不活性化されるか、または「オンコジーン」が活性化されることが知られている。 Cancer is a disorder that results from one or more genetic mutations and eventually develops neoplasia. When cells are exposed to carcinogens, such as certain viruses, chemicals and radiation, they can lead to DNA denaturation, which inactivates “repression” genes or activates “oncogenes” It is known that

「抑圧」遺伝子は、成長調節遺伝子であり、突然変異を受けると、もはや細胞成長を制御することができない。「オンコジーン」は、最初は正常な遺伝子(プロトオンコジーン)であるが、突然変異または発現環境の変化によって形質転換遺伝子になる。形質転換遺伝子のタンパク質生成物によって、不適当な細胞成長が生じる。これは、プロテインキナーゼＣ／マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(ＰＫＣ／ＭＡＰＫ)経路およびＲａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ１／２／ＥＲＫ1/2経路を含めたいくつかの細胞内シグナル伝達経路の活性化を通して起こる。形質転換細胞は、細胞形態、細胞間相互作用、膜内容物、細胞骨格構造、タンパク質分泌、遺伝子発現およびアポトーシスの喪失を含めたいろいろな点で正常細胞と異なる。 The “repression” gene is a growth regulatory gene that, when mutated, can no longer control cell growth. An “oncogene” is initially a normal gene (proto-oncogene), but becomes a transformed gene by mutation or a change in expression environment. The protein product of the transformed gene results in inappropriate cell growth. This occurs through activation of several intracellular signaling pathways, including the protein kinase C / mitogen activated protein kinase (PKC / MAPK) pathway and the Ras / Raf / MEK1 / 2 / ERK1 / 2 pathway. Transformed cells differ from normal cells in a number of ways, including cell morphology, cell-cell interactions, membrane contents, cytoskeletal structure, protein secretion, gene expression and loss of apoptosis.

オンコジーン形質転換細胞および抑圧遺伝子の制御を失った細胞は、増殖が制御されなくなり、アポトーシスの制御が変わり、そして血管新生が開始される。これらの影響の３つは、いずれも新形成および新生物の発症の特徴である。 Oncogene transformed cells and cells that have lost control of the repressor gene become uncontrolled in proliferation, change in control of apoptosis, and initiate angiogenesis. Three of these effects are all characteristic of neoplasia and neoplastic development.

新形成は、自律的増殖および体細胞突然変異によって正常細胞と区別される、細胞成長の異常な、制御されてない、そして無秩序な増殖である。腫瘍細胞が成長して***する際、その遺伝子突然変異および増殖性の特徴は後代細胞に伝えられる。新生物または腫瘍は、腫瘍細胞の蓄積物である。新生物は良性または悪性でありうる。 Neoplasia is an abnormal, uncontrolled and unregulated proliferation of cell growth that is distinguished from normal cells by autonomous proliferation and somatic mutation. As tumor cells grow and divide, their genetic mutation and proliferative characteristics are transmitted to progeny cells. A neoplasm or tumor is an accumulation of tumor cells. Neoplasms can be benign or malignant.

癌の検出および治療はいくらか進歩しているが、今のところ、予防または治療に全般的に成功した方法はない。癌治療は、今のところ早期診断および積極的な治療の組み合わせに依存しており、これには手術、化学療法、放射線治療および／またはホルモン療法が含まれうる。 Although some progress has been made in cancer detection and treatment, there is currently no generally successful method for prevention or treatment. Cancer treatment currently relies on a combination of early diagnosis and aggressive treatment, which may include surgery, chemotherapy, radiation therapy and / or hormonal therapy.

手術には、新生物のバルク除去が含まれる。手術は、しばしばある種の部位、例えば***、結腸または皮膚にある腫瘍の除去に有効であるが、脊椎のような他の領域にある腫瘍の治療や白血病のような播種性新生物性の状態の治療に用いることができない。さらに、外科処置は、一般に癌が初期の段階で検出され、癌が主要器官に転移して手術不可能になる前にしか成功しない。 Surgery involves bulk removal of the neoplasm. Surgery is often effective in removing tumors in certain areas, such as the breast, colon, or skin, but it treats tumors in other areas, such as the spine, or disseminated neoplastic conditions, such as leukemia Cannot be used to treat. Furthermore, surgical procedures are generally successful only before the cancer is detected at an early stage and the cancer has spread to major organs and is inoperable.

化学療法は、細胞複製および／または細胞代謝の破壊を伴う。これは、***、肺および精巣癌の治療に最も多く用いられる。新生物疾患の治療に用いられる全身性化学療法の副作用は、癌治療を受けている患者にとって問題である。これらの副作用の中で、悪心および嘔吐は、最も頻度が高い重度の副作用である。これらの化学療法に誘発される副作用は、重度の場合、入院に至ることがあり、または疼痛処理の鎮痛剤で治療が必要となることもある。同様に、放射線治療は悪心、疲労および発熱といったような副作用がある。化学療法および放射線治療に誘発される副作用は、患者の生活の質に著しく影響を与え、そして治療に関する患者のコンプライアンスに劇的に影響を与えうることは重要である。 Chemotherapy involves the destruction of cell replication and / or cell metabolism. It is most often used to treat breast, lung and testicular cancer. The side effects of systemic chemotherapy used to treat neoplastic diseases are problematic for patients undergoing cancer treatment. Among these side effects, nausea and vomiting are the most frequent and severe side effects. The side effects induced by these chemotherapy can, if severe, lead to hospitalization, or may require treatment with pain treating analgesics. Similarly, radiation therapy has side effects such as nausea, fatigue and fever. It is important that the side effects induced by chemotherapy and radiation therapy can significantly affect the patient's quality of life and can dramatically affect the patient's compliance with the treatment.

従って、外科的処置の必要性を排除し、化学療法に誘発される副作用を軽減する新規な癌治療戦略は、多くの癌患者に有益である。 Thus, novel cancer treatment strategies that eliminate the need for surgical procedures and reduce the side effects induced by chemotherapy are beneficial to many cancer patients.

腫瘍細胞の中でも、熱ショックタンパク質９０(以下に「ＨＳＰ９０」)として知られている分子シャペロンのｍＲＮＡは、非腫瘍性細胞中でより非常に高いレベルで特異的に発現されることが見出されたことは特に興味深い。Yano et al. (1999) Cancer Lett. 137(1), 45-51.ＨＳＰ９０は、環境ストレスに曝露された細胞においてタンパク質中のリフォールディングを助け、そしていくつかの重要なシグナル伝達タンパク質の立体配置的成熟に必要である。Parsell & Lindquist (1993) Ann. Rev. Genet. 27, 437-496. Among tumor cells, the molecular chaperone mRNA, known as heat shock protein 90 (hereinafter “HSP90”), was found to be specifically expressed at much higher levels in non-neoplastic cells. That is particularly interesting. Yano et al. (1999) Cancer Lett. 137 (1), 45-51. HSP90 helps refold in proteins in cells exposed to environmental stress and the configuration of several important signaling proteins Necessary for sexual maturity. Parsell & Lindquist (1993) Ann. Rev. Genet. 27, 437-496.

また、これらのシグナル伝達のタンパク質のいくつかは、新形成の発症に必要である。例えば、新形成の成長および生存と関係しているＨＳＰ９０関連の「クライアント」タンパク質には、ｐ５３、ＨＥＲ−２、テロメラーゼ、Ｖ−Ｓｒｃ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、Ｒａｆ−１、Ａｋｔ、ＥｒｂＢ２および低酸素誘導性の第１因子アルファ(ＨＩＦ−１アルファ)が含まれることが報告されている。Blagosklonny et al. (2002) Leukemia 16(4), 455-462.従って、ＨＳＰ９０は、腫瘍細胞の成長および／または生存を促進するいくつかの突然変異した、および過剰発現したシグナル伝達タンパク質の安定性および機能にとってその結合が必要である分子シャペロンである。Neckers (2002) Trends Mol. Med. 8(4 Suppl), S55-S61. In addition, some of these signaling proteins are required for the development of neoplasia. For example, HSP90-related “client” proteins associated with neoplastic growth and survival include p53, HER-2, telomerase, V-Src, Bcr-Abl, Raf-1, Akt, ErbB2, and hypoxia induction Gender factor 1 alpha (HIF-1 alpha) has been reported to be included. Blagosklonny et al. (2002) Leukemia 16 (4), 455-462. Thus, HSP90 is the stability of several mutated and overexpressed signaling proteins that promote tumor cell growth and / or survival. And molecular chaperones whose binding is required for function. Neckers (2002) Trends Mol. Med. 8 (4 Suppl), S55-S61.

ＨＳＰ９０機能を阻害すると、細胞増殖、細胞周期の制御およびアポトーシスに含まれる重要な新生物性のシグナル伝達腫瘍性タンパク質の選択的分解が生じる。Maloney et al. (2002) Expert Opin. Biol. Ther. 2(1), 3-24.現在のＨＳＰ９０阻害剤は、ＨＳＰ９０ＡＴＰアーゼ活性を阻害することによって作用し、癌に対する有望な活性を示している。前出のNeckers (2002).これらのＨＳＰ９０阻害剤の多くは、天然由来の抗生剤であり、ベンゾキノンアンサマイシン、例えばゲルダナマイシンおよびその１７−アリルアミノ類似物(１７ＡＡＧ)、および他の天然生成物、ラディシコル(radicicol)が含まれる。残念なことに、ＨＳＰ９０阻害剤のベンゾキノンアンサマイシン種のいくつかの構成メンバーは、ＨＳＰ９０ＡＴＰアーゼ活性の阻害のため、例えば肝毒性を含めた有害な副作用を示す。Ｉｄ. Inhibiting HSP90 function results in the selective degradation of key neoplastic signaling oncoproteins involved in cell proliferation, cell cycle control and apoptosis. Maloney et al. (2002) Expert Opin. Biol. Ther. 2 (1), 3-24. Current HSP90 inhibitors act by inhibiting HSP90 ATPase activity and show promising activity against cancer. Yes. Neckers (2002), many of these HSP90 inhibitors are naturally occurring antibiotics, such as benzoquinone ansamycins such as geldanamycin and its 17-allylamino analog (17AAG), and other natural products. , Radicicol. Unfortunately, some constituent members of the benzoquinone ansamycin class of HSP90 inhibitors exhibit adverse side effects, including, for example, hepatotoxicity, due to inhibition of HSP90 ATPase activity. Id.

新形成の治療に対する代替治療手段の最近の研究では、ホスホジエステラーゼ(「ＰＤＥ」)と称する環式ＧＭＴ(ｃＧＭＰ)加水分解酵素の阻害剤が関与している。スリンダクスルホンおよびその類似体エクシスリンド(exisulind)は、ｃＧＭＰに特異的なＰＤＥの阻害剤であり、癌細胞中でアポトーシスまたはプログラム細胞死を誘発することがわかっている。Rice et al. (2001) Cancer Res., 61, 1541-1547. Recent studies of alternative treatment modalities for the treatment of neoplasia involve inhibitors of cyclic GMT (cGMP) hydrolase termed phosphodiesterase (“PDE”). Sulindac sulfone and its analog exisulind are cGMP-specific inhibitors of PDE and have been shown to induce apoptosis or programmed cell death in cancer cells. Rice et al. (2001) Cancer Res., 61, 1541-1547.

ＰＤＥは、細胞内第二メッセンジャー、環状ヌクレオチド(ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ)からその生物学的に不活性の形態、５'−ＡＭＰおよび５'−ＧＭＰへの加水分解に触媒作用を及ぼす酵素の大ファミリーを構成する。アデニリルおよびグアニリルシクラーゼと連携して、ＰＤＥは、利用できる細胞内プールを減らすことによってｃＡＭＰおよびｃＧＭＰが介在する細胞シグナル伝達メカニズムを制御することができる。これらの第二メッセンジャーは、細胞内区画への細胞外シグナルの導入に重要な役割を果たす。 PDE represents a large family of enzymes that catalyze the hydrolysis of intracellular second messengers, cyclic nucleotides (cAMP and cGMP) to their biologically inactive forms, 5'-AMP and 5'-GMP. Constitute. In conjunction with adenylyl and guanylyl cyclase, PDE can control cell signaling mechanisms mediated by cAMP and cGMP by reducing the available intracellular pool. These second messengers play an important role in the introduction of extracellular signals into the intracellular compartment.

ＰＤＥは、１１種の異なる種類が確認されており、それぞれ独特な触媒性質、基質特異性および組織発現パターンを有する。Uckert et al. (2001) World J. Urol., 19, 14-22 (2001).これらの異なるファミリーが発見されるに従って、種々のＰＤＥ種に選択的な阻害剤が設計され、合成されてきた。ＰＤＥ５、６および９は、ｃＧＭＰに特異的な触媒活性を有することが確認されており、従って、これらの特定のアイソザイムを標的とするｃＣＭＰに特異的なＰＤＥ阻害剤は、細胞中で活性ｃＧＭＰを蓄積する。これによってｃＧＭＰ依存性プロテインキナーゼ(ＰＫＧ)活性が増加し、多くのシグナル伝達経路におけるエフェクターがアポトーシスに介在することができる。前出のRice, et al. (2001). PDE has been identified in 11 different types, each with unique catalytic properties, substrate specificity and tissue expression pattern. Uckert et al. (2001) World J. Urol., 19, 14-22 (2001). As these different families were discovered, inhibitors selective to various PDE species have been designed and synthesized. . PDEs 5, 6 and 9 have been identified as having cGMP-specific catalytic activity, and therefore, cCMP-specific PDE inhibitors that target these specific isozymes have active cGMP in the cell. accumulate. This increases cGMP-dependent protein kinase (PKG) activity, and effectors in many signaling pathways can mediate apoptosis. Rice, et al. (2001), supra.

癌に関連する発生率および死亡率が高いため、多くの研究がこの分野で行われている。非ステロイド性抗炎症薬(ＮＳＡＩＤ)の使用が、いくつかのタイプの癌の予防および治療に関係するという最近の発見は、特に興味深い。Thun et al. (2002) J. National Cancer Inst. 94(4), 252-266.従来、医師は、例えばアスピリンおよびイブプロフェンといったようなＮＳＡＩＤを処方して炎症関連の障害を治療してきた。しかしながら、有害なことに、いくつかのＮＳＡＩＤにおいて、ＮＳＡＩＤ治療の一貫した長期処方計画を施された患者では胃腸(ＧＩ)出血または潰瘍を生じることが知られている。Henry et al. (1991) Lancet 337, 730. Much research is being done in this area because of the high incidence and mortality associated with cancer. Of particular interest is the recent discovery that the use of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) is implicated in the prevention and treatment of several types of cancer. Thun et al. (2002) J. National Cancer Inst. 94 (4), 252-266. Traditionally, physicians have prescribed NSAIDs such as aspirin and ibuprofen to treat inflammation-related disorders. However, it is known that in some NSAIDs, gastrointestinal (GI) bleeding or ulceration occurs in patients with a consistent long-term regimen of NSAID treatment in some NSAIDs. Henry et al. (1991) Lancet 337, 730.

２つのシクロオキシゲナーゼがプロスタグランジン合成経路における第一段階としてアラキドン酸の変換に含まれるという発見によって、一般的なＮＳＡＩＤの望ましくない副作用を軽減することが可能となった。これらの酵素は２つの形態で存在し、シクロオキシゲナーゼ−１(Ｃｏｘ−１)およびシクロオキシゲナーゼ−２(Ｃｏｘ−２)と称する。Needleman et al. (1997) J. Rheumatol. 24, Suppl.49, 6-8. The discovery that two cyclooxygenases are involved in the conversion of arachidonic acid as the first step in the prostaglandin synthesis pathway has made it possible to reduce the undesirable side effects of common NSAIDs. These enzymes exist in two forms, termed cyclooxygenase-1 (Cox-1) and cyclooxygenase-2 (Cox-2). Needleman et al. (1997) J. Rheumatol. 24, Suppl. 49, 6-8.

Ｃｏｘ−１は、胃粘膜および腎臓中でプロスタグランジンの生合成の役割を果たす構成酵素である。Ｃｏｘ−２は、炎症細胞中でプロスタグランジンの生合成の役割を果たす誘導性の遺伝子によって製造される酵素である。炎症はＣｏｘ−２の誘発を引き起こし、プロスタノイド(プロスタグランジンＥ２)の放出に至り、これによって末梢の侵害受容器末端の感受性が高まり、局在化された疼痛過敏症、炎症および水腫を生じる。Samad et al.
(2001) Nature 410(6827), 471-475. Cox-1 is a constitutive enzyme that plays a role in the biosynthesis of prostaglandins in the gastric mucosa and kidney. Cox-2 is an enzyme produced by an inducible gene that plays a role in prostaglandin biosynthesis in inflammatory cells. Inflammation causes induction of Cox-2, leading to the release of prostanoids (prostaglandin E2), which increases peripheral nociceptor terminal sensitivity and results in localized hypersensitivity, inflammation and edema . Samad et al.
(2001) Nature 410 (6827), 471-475.

多くの一般的なＮＳＡＩＤは、現在、Ｃｏｘ−１およびＣｏｘ−２の両方の阻害剤であることが知られている。従って、十分に高いレベルで投与する場合、これらのＮＳＡＩＤはＣｏｘ−２活性の炎症結果を緩和するだけでなく、Ｃｏｘ−１の有益な胃の維持活性を阻害する。 Many common NSAIDs are now known to be inhibitors of both Cox-1 and Cox-2. Thus, when administered at sufficiently high levels, these NSAIDs not only reduce the inflammatory consequences of Cox-2 activity, but also inhibit the beneficial gastric maintenance activity of Cox-1.

アラキドン酸代謝の領域の研究により、Ｃｏｘ−１を阻害するよりもＣｏｘ−２酵素を非常に選択的に阻害する化合物が発見された。これらのＣｏｘ−２選択的阻害剤は、Ｃｏｘ−１の阻害と関係する有害な副作用を回避しながら、炎症を予防または低下させる能力を有する利点があると考えられる。従って、Ｃｏｘ−２の選択的阻害剤は、治療、特に疼痛および炎症の抑制といったような維持投与を必要とする治療において使用される見込みが大きいことがわかった。 Studies in the area of arachidonic acid metabolism have discovered compounds that inhibit the Cox-2 enzyme much more selectively than it inhibits Cox-1. These Cox-2 selective inhibitors are believed to have the advantage of having the ability to prevent or reduce inflammation while avoiding the harmful side effects associated with Cox-1 inhibition. Thus, it has been found that selective inhibitors of Cox-2 are likely to be used in treatments, particularly those requiring maintenance administration, such as suppression of pain and inflammation.

いくつかの前悪性および悪性組織においてＣｏｘ−２の過剰発現が報告されていることは本発明にとって特に重要である。Subbaramaiah & Dannenberg (2003) Trends Pharmacol. Sci. 24, 96-102.発現におけるこの増加は、ＰＫＣシグナル伝達の刺激による生成物がＭＡＰＫの活性を刺激し、核因子によってＣｏｘ−２の転写を高めるためと考えられる。さらに、ＲＮＡ−結合タンパク質ＨｕＲの結合が増大するため癌細胞中のＣｏｘ−２ｍＲＮＡ転写物の安定性が高められるだけでなく、細胞外シグナルに関連するキナーゼ１／２(ＥＲＫ１／２)およびｐ38が活性化されることが、Ｃｏｘ−２の発現増加の原因となる。Ｉｄ. It is particularly important for the present invention that Cox-2 overexpression has been reported in several pre-malignant and malignant tissues. Subbaramaiah & Dannenberg (2003) Trends Pharmacol. Sci. 24, 96-102. This increase in expression stimulates PKC signaling activity by stimulating PKC signaling and enhances Cox-2 transcription by nuclear factors. it is conceivable that. In addition, increased binding of the RNA-binding protein HuR not only increases the stability of Cox-2 mRNA transcripts in cancer cells, but also kinases 1/2 (ERK1 / 2) and p38 associated with extracellular signals. Is activated, which increases the expression of Cox-2. Id.

前記から、新形成および新形成に関連する障害を治療するための改善された方法および治療組成物が必要とされていることがわかる。また、新形成に関連する症状を軽減する改善された方法および組成物を提供することは有用である。また、同様に、新生物に対する放射線および化学療法の治療処方計画後の患者の予後を改善する方法および組成物が望ましい。また、新形成または新形成に関連する障害に慣用の治療において用量を低減させるまたは望ましくない副作用を軽減する方法および組成物は望ましい。また、最終的に、知られている治療方法単独では耐性であるかまたは難治性であると考えられる新形成または新形成に関連する障害を治療する有効性を改善する方法および組成物は望ましい。 From the foregoing, it can be seen that there is a need for improved methods and therapeutic compositions for treating neoplasia and disorders associated with neoplasia. It would also be useful to provide improved methods and compositions that reduce symptoms associated with neoplasia. Also desirable are methods and compositions that improve the prognosis of patients following a radiation and chemotherapy regimen regimen for neoplasms. Also desirable are methods and compositions that reduce dosage or reduce unwanted side effects in conventional treatments for neoplasia or disorders associated with neoplasia. Also, ultimately, methods and compositions that improve the effectiveness of treating neoplasia or disorders associated with neoplasia that are considered to be resistant or refractory by known treatment methods alone are desirable.

従って、簡潔には、本発明は新形成または新形成に関連する障害の治療または予防のために組み合わせ治療に用いる場合に有効な量でＨＳＰ９０阻害剤およびＰＤＥ阻害剤を含んでなる組み合わせに関する。 Briefly, therefore, the present invention relates to a combination comprising an HSP90 inhibitor and a PDE inhibitor in an amount effective when used in combination therapy for the treatment or prevention of neoplasia or a disorder associated with neoplasia.

一実施態様において、ＨＳＰ９０阻害剤は、式(Ｉ)：

に示された構造を有する化合物、式中：
Ｑ^aは、ＣまたはＮであり；
Ｘ^aは、ＣまたはＮであり；
Ｚ^aは、Ｃ、ＮまたはＯであり；
Ｍ^aは、ＣまたはＮであり；
Ｇ^aは、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選ばれ；
Ｑ^a、Ｘ^a、Ｚ^a、Ｍ^aおよびＧ^aの少なくとも１つはＣであり；
Ｒ²⁰⁷は、環系中のＲ²⁰⁸またはＲ²¹¹と結合していなければ、Ｈ、アルキル、アリール、アミノ、置換されたまたは非置換のヘテロアリール、ハロアルキル、アルキルアリール、ハロアリール、ハロアリールスルフィニルアセトヒドラジド、ハロアリールアミノ−カルボニルアミノ、ハロアリールアルカノンスルファニル、アリールアルキリデンニトロアリール、アルコキシアリール、アルキルチオアリール、アルキルスルホニルアリール、ハロアルコキシ、アルコキシポリアルキル、カルボキサミジル、カルボキシアルキル、アミノスルホニルアリール、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアリールおよびハロヒドロキシアリールからなる群より選ばれ；
Ｒ²⁰⁸は、環系中のＲ²⁰⁷またはＲ²⁰⁹と結合していなければ、Ｈ、ハロ、アルキル、アリール、アミノ、置換されたまたは非置換のヘテロアリール、ハロアルキル、ニトロアリール、ハロアリール、アルコキシアリール、アミノスルホニルアリール、アルキルスルホニルアリール、アルコキシハロアリール、アルキルニトリルアリール、アルキルスルホニルアルキル、アルコキシカルボキシミジル、アルコキシヒドロキシアリールおよびアルキルチオアリールからなる群より選ばれ； In one embodiment, the HSP90 inhibitor has the formula (I):

A compound having the structure shown in:
Q ^a is C or N;
X ^a is C or N;
Z ^a is C, N or O;
M ^a is C or N;
G ^a is selected from the group consisting of C, N, O and S;
At least one of Q ^a , X ^a , Z ^a , M ^a and G ^a is C;
R ²⁰⁷ is H, alkyl, aryl, amino, substituted or unsubstituted heteroaryl, haloalkyl, alkylaryl, haloaryl, haloarylsulfinyl acetohydrazide if not bound to R ²⁰⁸ or R ²¹¹ in the ring system , Haloarylamino-carbonylamino, haloarylalkanonesulfanyl, arylalkylidenenitroaryl, alkoxyaryl, alkylthioaryl, alkylsulfonylaryl, haloalkoxy, alkoxypolyalkyl, carboxamidyl, carboxyalkyl, aminosulfonylaryl, alkoxycarbonyl, hydroxyaryl And selected from the group consisting of halohydroxyaryl;
R ²⁰⁸ is H, halo, alkyl, aryl, amino, substituted or unsubstituted heteroaryl, haloalkyl, nitroaryl, haloaryl, alkoxyaryl, unless attached to R ²⁰⁷ or R ²⁰⁹ in the ring system, Selected from the group consisting of aminosulfonylaryl, alkylsulfonylaryl, alkoxyhaloaryl, alkylnitrilearyl, alkylsulfonylalkyl, alkoxycarboxymidyl, alkoxyhydroxyaryl and alkylthioaryl;

Ｒ²⁰⁷およびＲ²⁰⁸は、場合により結合して

およびアリールからなる群より選ばれる環系を形成し、ここにおいて、Ｔ^aおよびＴ^bは、ＣおよびＳから独立して選ばれ；
Ｒ²⁰⁹は、環系中のＲ²⁰⁸またはＲ²¹⁰と結合していなければ、Ｈ、アルキル、アリール、置換されたまたは非置換のヘテロアリール、アルキルアリール、ハロアルキル、ハロアリール、アルコキシアリール、アルコキシカルボニルアリール、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニルアリール、アルコキシアルキルアリール、アルキルアミノアリール、アルキルアルカンチオール、アルコキシハロアリールおよびアミノスルホニルアリールからなる群より選ばれ； R ²⁰⁷ and R ²⁰⁸ are optionally combined

And form a ring system selected from the group consisting of and aryl, wherein T ^a and T ^b are independently selected from C and S;
R ²⁰⁹ is H, alkyl, aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, alkylaryl, haloalkyl, haloaryl, alkoxyaryl, alkoxycarbonylaryl, if not bonded to R ²⁰⁸ or R ²¹⁰ in the ring system Selected from the group consisting of carboxyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, alkylsulfonylaryl, alkoxyalkylaryl, alkylaminoaryl, alkylalkanethiol, alkoxyhaloaryl and aminosulfonylaryl;

Ｒ²⁰⁸およびＲ²⁰⁹は、場合により結合して

からなる群より選ばれる環系を形成し、ここにおいて、Ｘ^b、Ｘ^cおよびＸ^dは、ＣおよびＮからなる群より独立して選ばれ；
Ｒ²¹⁰は、環系中のＲ²⁰⁹またはＲ²¹¹と結合していなければ、Ｈ、アルキル、アリール、オキソ、アルキルアリール、アルキルチオ、アルコキシアリール、アルキルアミノ−アリール、アルキルチオアリール、ハロアルキル、ハロアリール、カルボキシアリール、アミノカルボニル、置換されたまたは非置換のヘテロアリール、カルボキシアルキル、アルコキシアリールアミノアルケン−ニトリル、ニトロアリールアルケンアミド、アセトアミドアリール、アセトアミドアリールシアノアルケニル−ニトリル、カルボキシルアルコキシ、アルキルスルホニルアリール、ハロアルキルアルコキシ、ハロアリールオキシ、アルコキシハロアリール、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニルハロアリール、アミノスルホニルアリール、チオアリール、アニリノシクロアルキル、アルコキシカルボニルアリール、アルコキシカルボニルアミノシクロ−アルカンおよびアルキルカルボキシルからなる群より選ばれ； R ²⁰⁸ and R ²⁰⁹ are optionally combined

Forming a ring system selected from the group consisting of: wherein X ^b , X ^c and X ^d are independently selected from the group consisting of C and N;
R ^210, unless bound to R ²⁰⁹ or R ²¹¹ in the ring system, H, alkyl, aryl, oxo, alkyl aryl, alkylthio, alkoxyalkyl aryl, alkylamino - aryl, alkyl thio aryl, haloalkyl, haloaryl, carboxyaryl Aminocarbonyl, substituted or unsubstituted heteroaryl, carboxyalkyl, alkoxyarylaminoalkene-nitrile, nitroarylalkeneamide, acetamidoaryl, acetamidoarylcyanoalkenyl-nitrile, carboxylalkoxy, alkylsulfonylaryl, haloalkylalkoxy, halo Aryloxy, alkoxyhaloaryl, alkoxycarbonyl, alkylsulfonylhaloaryl, aminosulfonylaryl, thioary , Anilino cycloalkyl, alkoxycarbonyl aryl, alkoxycarbonylamino cyclo - selected from the group consisting of alkanes and alkyl carboxyl;

Ｒ²⁰⁹およびＲ²¹⁰は、場合により結合して

およびアリールからなる群より選ばれる環系を形成し；
Ｒ²¹¹は、環系中のＲ²¹⁰またはＲ²⁰⁷と結合していなければ、Ｈ、アルキル、アリール、オキソ、ヒドロキシル、ハロアリール、ハロアルキルアリール、置換されたまたは非置換のヘテロアリール、カルボキシアリール、ニトロアリール、アミノスルホニルアリール、アルキルスルホニルアリール、アルキルスルホニルハロアリール、アルキルアミノスルホニルアリール、アルキルスルホニル−アミノアリール、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアリール、ハロヒドロキシアリール−アルキリデンアセトヒドラジド、ヒドロキシアルコキシアリールアルキリデンアセトヒドラジド、アルキル−カルボニルアリール、アルコキシアリール、ハロアルコキシアリール、アルコキシアルコキシアリール、アルコキシカルボニル−アリール、ハロアルキルカルボニルアリール、アルコールおよびハロアリールオキシアセトヒドラジドからなる群より選ばれ； R ²⁰⁹ and R ²¹⁰ are optionally combined

Forming a ring system selected from the group consisting of and aryl;
R ²¹¹ is H, alkyl, aryl, oxo, hydroxyl, haloaryl, haloalkylaryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, carboxyaryl, nitroaryl if not bound to R ²¹⁰ or R ²⁰⁷ in the ring system , Aminosulfonylaryl, alkylsulfonylaryl, alkylsulfonylhaloaryl, alkylaminosulfonylaryl, alkylsulfonyl-aminoaryl, alkylaminocarbonyl, aminocarbonylaryl, halohydroxyaryl-alkylideneacetohydrazide, hydroxyalkoxyarylalkylideneacetohydrazide, alkyl- Carbonylaryl, alkoxyaryl, haloalkoxyaryl, alkoxyalkoxyaryl, alkoxycarbonyl-aryl Haloalkylcarbonyl aryl, selected from the group consisting of alcohols and halo aryloxy acetohydrazide;

Ｒ²¹⁰およびＲ²¹¹は、場合により結合して

オキソアリールおよびシクロアルキルからなる群より選ばれる環系を形成し；
Ｒ²⁰⁷およびＲ²¹¹は、場合により結合して

からなる群より選ばれる環系を形成し；
Ｒ²¹²は、Ｈ、ハロおよびアルコキシからなる群より選ばれ；
Ｒ²¹³は、Ｈおよびハロからなる群より選ばれ；
Ｒ²¹⁴は、Ｈおよびハロからなる群より選ばれ；
Ｒ²¹⁵は、Ｈ、ハロおよびアルコキシからなる群より選ばれ；そして
Ｒ²¹⁶は、Ｈおよびアルコキシからなる群より選ばれる；
またはこのような化合物の医薬上許容しうる塩またはプロドラッグからなる。 R ²¹⁰ and R ²¹¹ are optionally combined

Forming a ring system selected from the group consisting of oxoaryl and cycloalkyl;
R ²⁰⁷ and R ²¹¹ are optionally combined

Forming a ring system selected from the group consisting of:
R ²¹² is selected from the group consisting of H, halo and alkoxy;
^R213 is selected from the group consisting of H and halo;
R ²¹⁴ is selected from the group consisting of H and halo;
R ²¹⁵ is selected from the group consisting of H, halo and alkoxy; and R ²¹⁶ is selected from the group consisting of H and alkoxy;
Or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug of such a compound.

別の実施態様において、ＨＳＰ９０阻害剤は、式(II)：

に示された構造を有する化合物、式中：
Ａ'、Ａ''、Ｅ^a、Ｊ^aおよびＬ^aは、ＣおよびＮからなる群より独立して選ばれ；
Ｅ^aまたはＪ^aのいずれかがＮである場合、Ａ'、Ａ''およびＬ^aはＣであり；
Ａ'、Ａ''、Ｅ^a、Ｊ^aおよびＬａのうち少なくとも３つは、Ｃであり；
Ｒ²¹⁷は、Ｈ、アルキル、ハロ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルコキシおよびアルキルチオからなる群より選ばれ；
Ｒ²¹⁸は、Ｈ、アルキルおよびアルコキシからなる群より選ばれ；
Ｒ²¹⁹は、環系中のＲ²²⁰と結合していなければ、Ｈ、オキソ、アミノおよびアルコキソからなる群より選ばれ；
Ｒ²²⁰は、環系中のＲ²¹⁹と結合していなければ、Ｈ、オキソ、カルボキシル、アルコキソ、ヒドロキシアルキル、アルキルニトリル、アルコキソアリール、ハロアルコキソおよびハロアリールアルコキソからなる群より選ばれ；
Ｒ²¹⁹およびＲ²²⁰は、場合により結合して置換されたまたは非置換のアリール環からなる群の環系を形成し；
Ｒ²²¹およびＲ²²³は、Ｈおよびアルコキシからなる群より独立して選ばれ；そして
Ｒ²²²は、Ｈ、ハロ、アルキルスルホニル、アミノスルホニルおよびアルキルアミノからなる群より選ばれる；
またはこのような化合物の医薬上許容しうる塩またはプロドラッグからなる。 In another embodiment, the HSP90 inhibitor has the formula (II):

A compound having the structure shown in:
A ', A'', E a, J a and L ^a is independently selected from the group consisting of C and N;
If either E ^a or J ^a is N, A ', A''and L ^a is is C;
At least three of A ′, A ″, E ^a , J ^a and La are C;
R ²¹⁷ is selected from the group consisting of H, alkyl, halo, alkylsulfonyl, aminosulfonyl, alkoxy and alkylthio;
R ²¹⁸ is selected from the group consisting of H, alkyl and alkoxy;
R ²¹⁹ is selected from the group consisting of H, oxo, amino and alkoxo if not bound to R ²²⁰ in the ring system;
R ²²⁰ is selected from the group consisting of H, oxo, carboxyl, alkoxo, hydroxyalkyl, alkyl nitrile, alkoxoaryl, haloalkoxo and haloarylalkoxo if not bound to R ²¹⁹ in the ring system;
R ²¹⁹ and R ²²⁰ are optionally joined to form a group of ring systems consisting of substituted or unsubstituted aryl rings;
R ²²¹ and R ²²³ are independently selected from the group consisting of H and alkoxy; and R ²²² is selected from the group consisting of H, halo, alkylsulfonyl, aminosulfonyl and alkylamino;
Or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug of such a compound.

さらなる実施態様において、ＨＳＰ９０阻害剤は、

からなる群より選ばれる構造を有する化合物またはこのような化合物の医薬上許容しうる塩またはプロドラッグからなる。 In a further embodiment, the HSP90 inhibitor is

Or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug of such a compound having a structure selected from the group consisting of

すべてのＨＳＰ９０阻害剤は、上記の実施態様のすべてのＨＳＰ９０阻害剤を含めて、これらに限定されることなく、このような組み合わせに用いることができる。すべてのＰＤＥ阻害剤は、ｃＧＭＰ選択的ＰＤＥ阻害剤を含めて、これらに限定されることなく、このような組み合わせに用いることができる。 All HSP90 inhibitors can be used in such combinations, including but not limited to all HSP90 inhibitors of the above embodiments. All PDE inhibitors can be used in such combinations, including but not limited to cGMP selective PDE inhibitors.

さらに、被験者における新形成または新形成に関連する障害の治療または予防方法であって、このような組み合わせを被験者に投与することからなる方法を提供する。この方法によれば、ＨＳＰ９０阻害剤およびＰＤＥ阻害剤を、被験者に順次または実質的に同時に投与することができる。ある実施態様において、医薬上許容しうる担体をさらに含む単一の医薬組成物中でＨＳＰ９０阻害剤およびＰＤＥ阻害剤を一緒に処方する。 Further provided is a method of treating or preventing neoplasia or a disorder associated with neoplasia in a subject comprising administering such a combination to the subject. According to this method, the HSP90 inhibitor and the PDE inhibitor can be administered to the subject sequentially or substantially simultaneously. In certain embodiments, the HSP90 inhibitor and the PDE inhibitor are formulated together in a single pharmaceutical composition further comprising a pharmaceutically acceptable carrier.

場合により、本発明の組み合わせは、Ｃｏｘ−２阻害剤、例えばＣｏｘ−２選択的阻害剤をさらに含むことができる。 Optionally, the combinations of the present invention can further comprise a Cox-2 inhibitor, such as a Cox-2 selective inhibitor.

また、本発明は、このような予防または治療を必要とする被験者における新形成を予防または治療するためにキットであって、ＨＳＰ９０阻害剤を第１の量で含む第１の剤形、ＰＤＥ阻害剤を第２の量で含む第２の剤形、および場合によりＣｏｘ−２阻害剤を第３の量で含む第３の剤形からなり；ここにおいて前記第１、第２および場合により第３の量は、新形成または新形成に関連する障害を治療または予防するための組み合わせ治療に用いた時に有効である、前記キットに関する。 The present invention also provides a kit for preventing or treating neoplasia in a subject in need of such prevention or treatment, the first dosage form comprising an HSP90 inhibitor in a first amount, PDE inhibition A second dosage form comprising a second amount of an agent, and optionally a third dosage form comprising a third amount of a Cox-2 inhibitor; wherein said first, second and optionally third Is associated with the kit, which is effective when used in combination therapy to treat or prevent neoplasia or a disorder associated with neoplasia.

従って、本発明によって達成されることがわかるいくつかの利点の中で、ある実施態様において、このような予防または治療を必要とする被験者において新形成の予防または治療に関する方法および組成物の条件に注目すると、これらの方法は、被験者にＨＳＰ９０阻害剤を単独でまたはＰＤＥ阻害剤および場合によりＣｏｘ−２阻害剤を組み合わせて投与することからなる。また、ある実施態様において、新形成と関連する症状を軽減するための改善された方法および組成物が提供される。さらに、ある実施態様によれば、新生物について放射線および化学療法の治療処方計画後に患者の予後を改善する方法および組成物が提供される。そしてさらに、ある実施態様によれば、新形成または新形成に関連する障害に慣用の治療において用量を低減し、または望ましくない副作用を軽減する方法および組成物が提供される。そしてさらに、ある実施態様によれば、知られている治療方法単独では耐性がありまたは難治性であると考えられる新形成または新形成に関連する障害を治療する有効性を改善する方法および組成物が提供される。 Accordingly, among some advantages found to be achieved by the present invention, in certain embodiments, the conditions of methods and compositions relating to the prevention or treatment of neoplasia in a subject in need of such prevention or treatment. Notably, these methods consist of administering to a subject an HSP90 inhibitor alone or in combination with a PDE inhibitor and optionally a Cox-2 inhibitor. Also, in certain embodiments, improved methods and compositions for reducing symptoms associated with neoplasia are provided. Furthermore, according to certain embodiments, methods and compositions are provided for improving patient prognosis after radiation and chemotherapy regimens for neoplasms. Still further, according to certain embodiments, methods and compositions are provided that reduce dosage or reduce unwanted side effects in conventional treatments for neoplasia or disorders associated with neoplasia. Still further, according to certain embodiments, methods and compositions for improving the effectiveness of treating neoplasia or disorders associated with neoplasia that are considered to be resistant or refractory to known treatment methods alone Is provided.

ＨＳＰ９０は、本明細書の表および式によって列記および記載された化合物によって阻害されるターゲットであることが発見された。これらの化合物が存在すると、インヴィトロおよびインビボで、ＨＳＰ９０−クライアントタンパク質複合体が破壊されることが示された。崩壊したＨＳＰ９０クライアントタンパク質複合体は、とりわけ、クライアントタンパク質突然変異体としてｐ５３、増殖性細胞核抗原(ＰＣＮＡ)、Ｒａｆ−１、および腫瘍形成または新生物成長および増殖において重要である他の多くの制御タンパク質からなるものを含む。このようなＨＳＰ９０阻害化合物は、広範囲にわたる抗腫瘍および抗癌活性を有する。 HSP90 was discovered to be a target that is inhibited by the compounds listed and described by the tables and formulas herein. The presence of these compounds has been shown to disrupt the HSP90-client protein complex in vitro and in vivo. The disrupted HSP90 client protein complex is inter alia p53, proliferating cell nuclear antigen (PCNA), Raf-1, and many other regulatory proteins that are important in tumorigenesis or neoplastic growth and proliferation as client protein mutants. Including those consisting of Such HSP90 inhibitor compounds have a wide range of antitumor and anticancer activities.

これらの化合物のいくつかは、ＨＳＰ９０およびＣｏｘ−２酵素の両方を阻害する。従って、本発明の一実施態様において、ある種の化合物は、ＨＳＰ９０阻害剤およびＣｏｘ−２阻害剤の両方として作用することができることがわかった。本発明は、このような二重作用化合物を包含する。これらの二重作用化合物は、本明細書において「ＨＳＰ９０／Ｃｏｘ−２二重阻害剤」または「ＨＳＰ９０／Ｃｏｘ−２二重阻害化合物」と称する。従って、一実施態様において、本発明は、Ｃｏｘ−２阻害剤としておよびＨＳＰ９０阻害剤として作用する化合物を提供する。 Some of these compounds inhibit both HSP90 and Cox-2 enzymes. Thus, in one embodiment of the invention, it has been found that certain compounds can act as both HSP90 inhibitors and Cox-2 inhibitors. The present invention includes such dual action compounds. These dual acting compounds are referred to herein as “HSP90 / Cox-2 dual inhibitors” or “HSP90 / Cox-2 dual inhibitors”. Accordingly, in one embodiment, the present invention provides compounds that act as Cox-2 inhibitors and as HSP90 inhibitors.

本発明は、悪性腫瘍または癌を含めた新形成の成長の阻害方法であって、阻害上または治療上有効な量または濃度の、本明細書に開示された少なくとも１つのＨＳＰ９０阻害化合物をＰＤＥ阻害剤と組み合わせて新形成に曝露することからなる方法を包含する。 The present invention is a method of inhibiting the growth of neoplasia, including malignant tumors or cancers, which inhibits PDE inhibition of an inhibitory or therapeutically effective amount or concentration of at least one HSP90 inhibitor compound disclosed herein. A method comprising exposing to neoplasia in combination with an agent.

本明細書に記載されたＨＳＰ９０阻害剤とＰＤＥ阻害剤との組み合わせ投与は、新形成の予防および治療に予想外に有効な治療である。このような投与は、現在の治療戦略に関係する欠点および副作用を軽減または回避すると同時に新形成の症状の予防および治療に有効である。 The combined administration of HSP90 inhibitors and PDE inhibitors described herein is an unexpectedly effective treatment for the prevention and treatment of neoplasia. Such administration is effective in preventing and treating neoplastic symptoms while reducing or avoiding the disadvantages and side effects associated with current treatment strategies.

ある実施態様において、本発明は、新形成のための放射線および化学療法の治療処方計画後の被験者の予後を改善する方法および組成物を提供する。ある実施態様において、本発明は、新形成または新形成に関連する障害の慣用の治療において用量を低減しまたは望ましくない副作用を軽減する方法および組成物を提供する。ある実施態様において、本発明は、知られている治療方法単独では耐性でありまたは難治性であると考えられる新形成または新形成に関連する障害を治療する有効性を改善する方法および組成物を提供する。 In certain embodiments, the present invention provides methods and compositions that improve the prognosis of a subject after a radiation and chemotherapy treatment regimen for neoplasia. In certain embodiments, the present invention provides methods and compositions that reduce dosage or alleviate undesirable side effects in conventional treatment of neoplasia or a disorder associated with neoplasia. In certain embodiments, the present invention provides methods and compositions that improve the effectiveness of treating a neoplasia or a disorder associated with neoplasia that is considered to be resistant or refractory to known treatment methods alone. provide.

ある実施態様において、新形成の予防または治療のためのＨＳＰ９０阻害剤とＰＤＥ阻害剤とを組み合わせた投与は、いずれかの薬剤を単独で使用するよりも予想外に優れていた。従って、このような実施態様によれば、新形成の治療または予防は、新形成を患っているまたは新形成の予防を必要とする被験者に、ＨＳＰ９０阻害剤およびＰＤＥ阻害剤を含んでなる組み合わせ治療を施すことによって達成することができる。 In certain embodiments, administration of a combination of an HSP90 inhibitor and a PDE inhibitor for the prevention or treatment of neoplasia was unexpectedly superior to using either agent alone. Thus, according to such embodiments, the treatment or prevention of neoplasia is a combination therapy comprising an HSP90 inhibitor and a PDE inhibitor in a subject suffering from or in need of prevention of neoplasia. Can be achieved.

ある実施態様において、このような組み合わせ治療は、単一療法として通常処方される慣用の化学療法および放射線治療の用量を低減するのに有効である。慣用の治療剤を投与する用量をより低くすると、このような慣用の薬剤に対応する副作用が軽減される。 In certain embodiments, such combination therapy is effective in reducing the doses of conventional chemotherapy and radiation therapy normally prescribed as monotherapy. Lower doses for administering conventional therapeutic agents reduce the side effects associated with such conventional agents.

さらに、ある実施態様において、有効性が、単純に２つの治療を合わせて期待されるよりも大きい場合は、このような組み合わせ治療は、新形成を治療および予防する際に相乗的有効性を示す。 Further, in some embodiments, such combination treatments exhibit synergistic efficacy in treating and preventing neoplasia if the efficacy is greater than would be expected simply by combining the two treatments. .

本明細書に使用されるように、用語「新形成」は、正常な成長制御に対する反応性が喪失したことから生じる新しい細胞成長、例えば、「新生物性の」細胞成長のことである。本発明の目的では、癌は新形成の１つサブタイプである。本明細書に使用されるように、用語「新形成に関連する障害」は、新形成を包含するだけでなく、他の細胞異常、例えば過形成、化生および異形成をも包含する。新形成、化生、異形成および過形成なる用語は、一般にひとまとめにして、異常な細胞成長を呈する細胞のことである。 As used herein, the term “neoplasia” refers to new cell growth resulting from loss of responsiveness to normal growth control, eg, “neoplastic” cell growth. For the purposes of the present invention, cancer is a subtype of neoplasia. As used herein, the term “disorder associated with neoplasia” not only encompasses neoplasia, but also includes other cellular abnormalities such as hyperplasia, metaplasia and dysplasia. The terms neoplasia, metaplasia, dysplasia, and hyperplasia are generally cells that collectively exhibit abnormal cell growth.

新形成および新形成に関連する障害の両方は、新生物または腫瘍を含むことができ、それは良性、前悪性、転移性または悪性であってもよい。従って本発明は、良性、前悪性、転移性および悪性の新形成ならびに良性、前悪性、転移性および悪性の腫瘍の治療または予防に有用な方法および組成物を包含する。一般に、腫瘍は、多くの腫瘍細胞から形成されることが当分野で知られている。しかしながら、本発明の目的では、１つの腫瘍細胞であっても、新生物または別に新形成であるとみなされることを理解すべきである。 Both neoplasia and neoplastic-related disorders can include neoplasms or tumors, which can be benign, premalignant, metastatic or malignant. Accordingly, the present invention encompasses methods and compositions useful for the treatment or prevention of benign, pre-malignant, metastatic and malignant neoplasia and benign, pre-malignant, metastatic and malignant tumors. In general, it is known in the art that tumors are formed from many tumor cells. However, for the purposes of the present invention, it should be understood that even one tumor cell is considered a neoplasm or another neoplasia.

ＨＳＰ９０阻害剤およびＰＤＥ阻害剤を含んでなる組み合わせ治療の量または用量は、組み合わせ治療の治療上有効量を提供するものである。 An amount or dose of a combination therapy comprising an HSP90 inhibitor and a PDE inhibitor is one that provides a therapeutically effective amount of the combination therapy.

一実施態様において、本発明は、新形成を特徴とするまたは新形成に関連する病理学的状態または生理学的障害の予防を必要とする被験者における、新形成を特徴とするまたは新形成に関連する病理学的状態または生理学的障害の予防方法であって、ＨＳＰ９０阻害剤を単独でまたはＰＤＥ阻害剤と組み合わせて被験者に投与することからなる前記方法を提供する。 In one embodiment, the present invention is characterized by or associated with neoplasia in a subject characterized by neoplasia or in need of prevention of a pathological condition or physiological disorder associated with neoplasia. Provided is a method of preventing a pathological condition or physiological disorder, comprising administering to a subject an HSP90 inhibitor alone or in combination with a PDE inhibitor.

本明細書の実施態様のいずれかにおいて、ＨＳＰ９０阻害剤およびＰＤＥ阻害剤の存在または投与が明記されている場合、場合によりＣｏｘ−２阻害剤をさらに含むことが理解される。 In any of the embodiments herein, where the presence or administration of an HSP90 inhibitor and a PDE inhibitor is specified, it is understood to optionally further comprise a Cox-2 inhibitor.

本明細書に使用されるように、用語「予防」は、新形成または新形成関連の障害を発症する被験者の素因または危険性を、わずかでもいくらか軽減することである。本明細書に予防の目的では、被験者は、新形成、新形成に関連する障害または新形成に関連する合併症を発症する危険性がある程度ある人、またはある程度かかりやすい人である。 As used herein, the term “prevention” is any slight reduction in the predisposition or risk of a subject to develop a neoplasia or a neoplasia-related disorder. For the purposes of prevention herein, a subject is a person who is at some risk of developing a neoplasia, a disorder associated with neoplasia or a complication associated with neoplasia, or who is susceptible to some degree.

本明細書に使用されるように、新形成または新形成に関連する障害または状態に「かかりやすい」または「危険な状態にある」被験者には、このような発症に対して高められた機会または統計的可能性を有するすべての被験者が含まれる。このような高められた機会または可能性は、遺伝的素因、食事、年齢、新形成を生じる薬剤に対する曝露、生理学的な因子、例えば解剖学的なおよび生化学的異常およびある自己免疫疾患、等を含めたさまざまな因子のためであると言える。 As used herein, subjects who are “susceptible” or “at risk” for neoplasia or a disorder or condition associated with neoplasia have an increased opportunity for such onset or All subjects with statistical potential are included. Such increased opportunities or possibilities include genetic predisposition, diet, age, exposure to drugs that cause neoplasia, physiological factors such as anatomical and biochemical abnormalities and certain autoimmune diseases, etc. This is because of various factors including

別の実施態様において、本発明は、新形成を特徴とするまたは新形成に関連する既存の病理学的状態または生理学的障害の治療を必要とする被験者において、新形成を特徴とするまたは新形成に関連する既存の病理学的状態または生理学的障害の治療方法であって、ＨＳＰ９０阻害剤をＰＤＥ阻害剤と組み合わせて被験者に投与することからなる方法を提供する。 In another embodiment, the invention is characterized by neoplasia or neoplasia in a subject in need of treatment of an existing pathological condition or physiological disorder characterized by or associated with neoplasia. A method for the treatment of an existing pathological condition or physiological disorder associated with HSP90 comprising administering to a subject an HSP90 inhibitor in combination with a PDE inhibitor.

用語「治療」または「治療する」は、一時的なまたは永続的な基準のいずれかで、症状を緩和する、症状の原因を排除する、または症状の様相を変えるまたは遅らせることを意味する。用語「治療」には、本明細書に記載された疾患または障害のいずれかに関連する症状の原因の緩和または除去が含まれる。 The term “treatment” or “treat” means to relieve symptoms, eliminate the cause of symptoms, or change or delay the appearance of symptoms on either a temporary or permanent basis. The term “treatment” includes the alleviation or elimination of the cause of symptoms associated with any of the diseases or disorders described herein.

さらに別の実施態様において、本発明は、新形成を特徴とするまたは新形成に関連する病理学的状態または生理学的障害の予防または治療を必要とする被験者において、新形成を特徴とするまたは新形成の関連する病理学的状態または生理学的障害の予防または治療方法であって、放射線治療、例えば慣用の放射線治療と組み合わせてＨＳＰ９０阻害剤およびＰＤＥ阻害剤および場合によりＣｏｘ−２阻害剤を被験者に投与することからなる前記方法を提供する。従って、一実施態様において、ＨＳＰ９０阻害剤、ＰＤＥ阻害剤および放射線治療の３つの方法の組み合わせが、その必要のある被験者に施される。別の実施態様において、ＨＳＰ９０阻害剤、ＰＤＥ阻害剤、Ｃｏｘ−２阻害剤および放射線治療の４つの方法の組み合わせが、その必要のある被験者に施される。 In yet another embodiment, the present invention is characterized by neoplasia or in a subject in need of prevention or treatment of a pathological condition or physiological disorder characterized or associated with neoplasia. A method for the prevention or treatment of pathological conditions or physiological disorders associated with formation comprising subjecting a subject to HSP90 inhibitor and PDE inhibitor and optionally Cox-2 inhibitor in combination with radiation therapy, eg, conventional radiation therapy Said method comprising administering. Thus, in one embodiment, a combination of the three methods of HSP90 inhibitor, PDE inhibitor and radiation therapy is administered to a subject in need thereof. In another embodiment, a combination of the four methods of HSP90 inhibitor, PDE inhibitor, Cox-2 inhibitor and radiation therapy is administered to a subject in need thereof.

本明細書に使用されるように、用語「ＨＳＰ９０阻害剤」には、ＨＳＰ９０−クライアントタンパク質複合体を崩壊させることによってまたはＨＳＰ９０の合成で妨げることによってＨＳＰ９０の活性を阻害する、崩壊させる、または分解するすべての化合物が含まれる。一実施態様において、化合物は、直接接触を通してＨＳＰ９０を阻害する。特定の実施態様において、このような接触は、特異点にある。他の実施態様において、このような接触には、ＨＳＰ９０タンパク質中の残留物との複数のおよび異なった接触が含まれる。さらなる特定の実施態様において、このような複数のおよび異なった接触は、タンパク質の非常に珍しい、進化的に保護されたヌクレオチド結合ポケット中の残留物とである。特定の実施態様において、ヌクレオチドはＡＴＰである。 As used herein, the term “HSP90 inhibitor” includes inhibiting, disrupting, or degrading the activity of HSP90 by disrupting the HSP90-client protein complex or by interfering with the synthesis of HSP90. All compounds to be included are included. In one embodiment, the compound inhibits HSP90 through direct contact. In certain embodiments, such contact is at a singular point. In other embodiments, such contacts include multiple and different contacts with residues in the HSP90 protein. In a further specific embodiment, such multiple and different contacts are with residues in a very unusual, evolutionarily protected nucleotide binding pocket of the protein. In certain embodiments, the nucleotide is ATP.

式(Ｉ)および(II)によって上記された化合物にはＨＳＰ９０阻害剤化合物およびそのある種の類似体が含まれ、その全てがＨＳＰ９０−クライアントタンパク質複合体を崩壊させることができる。これらの化合物は、１つの群として、「ＨＳＰ９０阻害剤」または「ＨＳＰ９０阻害化合物」として本明細書に引用することができる。 Compounds described above by formulas (I) and (II) include HSP90 inhibitor compounds and certain analogs thereof, all of which can disrupt the HSP90-client protein complex. These compounds can be referred to herein as “HSP90 inhibitors” or “HSP90 inhibitor compounds” as a group.

本化合物がＨＳＰ９０を阻害するとみなされる場合、ＨＳＰ９０活性は、同じ条件下でこのような化合物がない場合よりも、化合物の存在下でより低いことを意味する。ＨＳＰ９０阻害剤がＨＳＰ９０に対して活性を有するとみなされる場合、ＨＳＰ９０阻害剤がＨＳＰ９０−クライアントタンパク質複合体を崩壊させることができることを意味する。 If the compound is deemed to inhibit HSP90, it means that HSP90 activity is lower in the presence of the compound than in the absence of such compound under the same conditions. If an HSP90 inhibitor is considered active against HSP90, it means that the HSP90 inhibitor can disrupt the HSP90-client protein complex.

ＨＳＰ９０阻害剤としての化合物の効力を表す１つ方法は、化合物の「ＩＣ₅₀」値を測定することである。ＨＳＰ９０阻害化合物のＩＣ₅₀値は、ＨＳＰ９０活性を１／２に減少させるのに必要な化合物の濃度である。従って、より低いＩＣ₅₀値を有する化合物は、より高いＩＣ₅₀値を有する化合物よりも、より強力な阻害剤であるとみなされる。 One way of expressing the potency of a compound as an HSP90 inhibitor is to measure the “IC ₅₀ ” value of the compound. The IC ₅₀ value of an HSP90 inhibitor compound is the concentration of compound required to reduce HSP90 activity by half. Thus, compounds with lower IC ₅₀ values are considered to be more potent inhibitors than compounds with higher IC ₅₀ values.

ある種の複素環を含む化合物、例えばピラゾール、ピロール、イミダゾール、オキサゾール、ピラゾール、チアゾール、イソオキサゾール、トリアゾールおよびフラン化合物、およびこのような化合物のある種の類似体は、ＨＳＰ９０を阻害することができることが発見されたが、これらの化合物に限定されない。約１００μＭ未満のインヴィトロＨＳＰ９０阻害ＩＣ₅₀値を有するこれらの化合物の多くは、低濃度で阻害作用を示し、いくつかは約５０μＭ未満のＩＣ₅₀値を有し、いくつかは約２０μＭ未満のＩＣ₅₀値を有し、そしていくつかはさらに約２.５μＭ未満のＩＣ₅₀値を有していた。 Compounds containing certain heterocycles, such as pyrazole, pyrrole, imidazole, oxazole, pyrazole, thiazole, isoxazole, triazole and furan compounds, and certain analogs of such compounds are capable of inhibiting HSP90 Has been discovered, but is not limited to these compounds. Many of these compounds having vitro HSP90 inhibition The IC ₅₀ values of less than about 100 [mu] M, showed an inhibitory effect at low concentrations, some have an IC ₅₀ value of less than about 50 [mu] M, some IC ₅₀ of less than about 20μM And some further had IC ₅₀ values less than about 2.5 μM.

いくつかの実施態様において、ＨＳＰ９０阻害剤またはＨＳＰ９０／Ｃｏｘ−２二重阻害剤は、表１に記載された式(Ｉ)の化合物の１つである。 In some embodiments, the HSP90 inhibitor or HSP90 / Cox-2 dual inhibitor is one of the compounds of formula (I) set forth in Table 1.

別の実施態様において、ＨＳＰ９０阻害剤またはＨＳＰ９０／Ｃｏｘ−２二重阻害剤は、表２の式(II)の化合物の１つである。 In another embodiment, the HSP90 inhibitor or HSP90 / Cox-2 dual inhibitor is one of the compounds of formula (II) in Table 2.

さらに別の実施態様において、ＨＳＰ９０阻害剤またはＨＳＰ９０／Ｃｏｘ−２二重阻害剤は、表３に記載された化合物の１つである。 In yet another embodiment, the HSP90 inhibitor or HSP90 / Cox-2 dual inhibitor is one of the compounds listed in Table 3.

ある実施態様において、本発明は、結腸直腸癌、肺癌および乳癌を含めた、新形成を特徴とするまたは新形成に関連する病理学的状態または生理学的障害を予防または治療する新規な方法を提供する。 In certain embodiments, the present invention provides novel methods for preventing or treating pathological conditions or physiological disorders characterized by or associated with neoplasia, including colorectal cancer, lung cancer and breast cancer To do.

ある種の複素環化合物、例えば、制限されるわけではないが、ピラゾール、ピロール、イミダゾール、オキサゾール、ピラゾール、チアゾール、イソオキサゾール、トリアゾールおよびフラン化合物およびこのような化合物の類似体は、ＨＳＰ９０の活性を阻害することができることが発見された。約１００μＭ未満のインビトロＨＳＰ９０阻害ＩＣ₅₀値を有するこれらの化合物の多くは、低濃度で阻害作用を示し、いくつかは約５０μＭ未満のＩＣ₅₀値を有し、いくつかは約２０μＭ未満のＩＣ₅₀値を有し、そしていくつかはさらに約２.５μＭ未満のＩＣ₅₀値を有していた。 Certain heterocyclic compounds, such as, but not limited to, pyrazole, pyrrole, imidazole, oxazole, pyrazole, thiazole, isoxazole, triazole and furan compounds and analogs of such compounds, have the activity of HSP90. It was discovered that it can be inhibited. Many of these compounds have in vitro HSP90 inhibition The IC ₅₀ values of less than about 100 [mu] M, showed an inhibitory effect at low concentrations, some have an IC ₅₀ value of less than about 50 [mu] M, some IC ₅₀ of less than about 20μM And some further had IC ₅₀ values less than about 2.5 μM.

ある実施態様において、ＨＳＰ９０阻害剤は、
式(Ｉ)において
Ｑ^aは、ＣまたはＮであり；
Ｘ^aは、ＣまたはＮであり；
Ｚ^aは、Ｃ、Ｎまたは０であり；
Ｍ^aは、ＣまたはＮであり；
Ｇ^aは、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選ばれ；
Ｑ^a、Ｘ^a、Ｚ^a、Ｍ^aおよびＧ^aの少なくとも１つはＣであり；
Ｒ²⁰⁷は、環系中のＲ²⁰⁸またはＲ²¹¹と結合していなければ、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、フェニル、アミノ、アミノヒドロキシチオアセトアミジル−置換されたプリニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアセテートオキソアセト−ヒドラジド−置換されたインドリル、ハロ−置換されたチエニル、チエニル、トリアゾールピリジル、ピリジル、ハロ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルフェニル、ハロフェニル、ハロフェニル−スルフィニルアセトヒドラジド、ハロ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルフェニルアミノカルボニルアミノ、ハロフェニル(Ｃ₁−Ｃ₄)アルカノンスルファニル、フェニル(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキリデンニトロフェニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシフェニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオフェニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルホニルフェニル、ハロ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ(Ｃ₁−Ｃ₄)ジアルキル、カルボキサミジル、カルボキシル(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、アミノスルホニルフェニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル、ヒドロキシフェニルおよびハロヒドロキシフェニルからなる群より選ばれ；
Ｒ²⁰⁸は、環系中のＲ²⁰⁷またはＲ²⁰⁹と結合していなければ、Ｈ、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、フェニル、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノカルボニルは、(Ｃ₂−Ｃ₄)アルケンニトリル−置換されたイミダゾリル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルシアノ(Ｃ₂−Ｃ₄)アルケンニトリル−置換されたイミダゾリル、ジオキソリル−置換されたベンゼン、ピリジル、ハロ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、ニトロフェニル、ハロフェニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシフェニル、アミノスルホニルフェニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルホニルフェニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシハロフェニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルニトリルフェニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルホニル(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボキシミジル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシヒドロキシフェニルおよびＣ₁−Ｃ₄アルキルチオフェニルからなる群より選ばれ； In certain embodiments, the HSP90 inhibitor is
In formula (I), Q ^a is C or N;
X ^a is C or N;
Z ^a is C, N or 0;
M ^a is C or N;
G ^a is selected from the group consisting of C, N, O and S;
At least one of Q ^a , X ^a , Z ^a , M ^a and G ^a is C;
R ²⁰⁷ is H, C ₁ -C ₇ alkyl, phenyl, amino, aminohydroxythioacetamidyl-substituted purinyl, C ₁ -C ₄ if not bound to R ²⁰⁸ or R ²¹¹ in the ring system. alkyl acetates oxoacetamide - hydrazide - substituted indolyl, halo - substituted thienyl, thienyl, triazole pyridyl, pyridyl, halo (C ₁ -C ₄₎ alkyl, C ₁ -C ₄ alkylphenyl, halophenyl, halophenyl - sulfinyl acetamide hydrazide, halo (C ₁ -C ₄₎ alkylphenyl aminocarbonylamino, halophenyl (C ₁ -C ₄₎ alkanone sulfanyl phenyl (C ₁ -C ₄₎ alkylidene-nitrophenyl, C ₁ -C ₄ alkoxyphenyl, C ₁ -C ₄ alkylthiophenyl, C ₁ -C ₄ alkylsulfonyl phenyl, halo (C ₁ -C ₄₎ alkoxy, C ₁ -C ₄ alkoxy (C ₁ -C ₄₎ dialkyl, Karubokisamijiru, carboxyl (C ₁ -C ₄₎ alkyl, aminosulfonyl phenyl, C ₁ -C ₄ alkoxycarbonyl, hydroxy, phenyl and halo-hydroxyphenyl Selected from the group consisting of;
If R ²⁰⁸ is not bound to R ²⁰⁷ or R ²⁰⁹ in the ring system, H, halo, C ₁ -C ₄ alkyl, phenyl, amino, C ₁ -C ₄ alkylaminocarbonyl are (C ₂ -C ₄₎ alkene nitrile - substituted imidazolyl, C ₁ -C ₄ alkyl cyano (C ₂ -C ₄₎ alkene nitrile - substituted imidazolyl, dioxolyl - substituted benzene, pyridyl, halo (C ₁ -C ₄₎ alkyl , nitrophenyl, halophenyl, C ₁ -C ₄ alkoxyphenyl, aminosulfonylphenyl, C ₁ -C ₄ alkylsulfonyl, phenyl, C ₁ -C ₄ alkoxyphenyl halophenyl, C ₁ -C ₄ alkyl nitrile, phenyl, C ₁ -C ₄ alkylsulfonyl (C ₁ -C ₄₎ alkyl, C ₁ -C ₄ alkoxy carboximidamide Jill, C ₁ -C ₄ alkoxy hydroxyphenyl and C ₁ -C Selected from the group consisting of ₄ alkylthiophenyls;

Ｒ²⁰⁷およびＲ²⁰⁸は、場合により結合して

およびアリールからなる群より選ばれる環系を形成し、ここにおいて、Ｔ^aおよびＴ^bは、ＣおよびＳからなる群より独立して選ばれ；
Ｒ²⁰⁹は、環系中のＲ²⁰⁸またはＲ²¹⁰と結合していなければ、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、フェニル、Ｃ₁−Ｃ₄ジアルキルアミノ(Ｃ₁−Ｃ₇)アルカン−置換されたピリジル、オキソヒドロチエノ(Ｃ₁−Ｃ₇)アルカンアミドオキソオキシアミノチオ(Ｃ₁−Ｃ₁₀)アルキル−置換されたイミダゾリル、オキソヒドロチエノ(Ｃ₁−Ｃ₇)アルカノイルアミノオキソ(Ｃ₁−Ｃ₇)アルキルアミノ(Ｃ₁−Ｃ₇)アルカンアミジル(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルアミノ−置換されたイミダゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルフェニル、ハロ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、ハロフェニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシフェニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニルフェニル、カルボキシル、アミノカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルホニルフェニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルフェニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノフェニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル(Ｃ₁−Ｃ₄)アルカンチオール、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシハロフェニルおよびアミノスルホニルフェニルからなる群より選ばれ； R ²⁰⁷ and R ²⁰⁸ are optionally combined

And form a ring system selected from the group consisting of and aryl, wherein T ^a and T ^b are independently selected from the group consisting of C and S;
R ²⁰⁹ is H, C ₁ -C ₄ alkyl, phenyl, C ₁ -C ₄ dialkylamino (C ₁ -C ₇ ) alkane-substituted if not bound to R ²⁰⁸ or R ²¹⁰ in the ring system. pyridyl, oxo tetrahydrothieno (C ₁ -C ₇₎ alkane amide oxo oxyamino thio (C ₁ -C ₁₀₎ alkyl - substituted imidazolyl, oxo tetrahydrothieno (C ₁ -C ₇₎ alkanoylamino oxo (C ₁ -C ₇₎ alkylamino (C ₁ -C ₇₎ alkane Ami Jill (C ₁ -C ₄₎ alkylamino - substituted imidazolyl, furyl, thienyl, pyridyl, pyrimidyl, C ₁ -C ₄ alkylphenyl, halo (C ₁ - C ₄₎ alkyl, halophenyl, C ₁ -C ₄ alkoxyphenyl, C ₁ -C ₄ alkoxycarbonyl, phenyl, carboxyl, aminocarbonyl, C ₁ -C ₄ alkylamino carbonyl, ₁ -C ₄ alkylsulfonyl phenyl, C ₁ -C ₄ alkoxy (C ₁ -C ₄₎ alkylphenyl, C ₁ -C ₄ alkylamino phenyl, C ₁ -C ₄ alkyl (C ₁ -C ₄₎ alkanethiol, C selected from ₁ -C ₄ alkoxyphenyl halophenyl and the group consisting of aminosulfonyl phenyl;

Ｒ²⁰⁸およびＲ²⁰⁹は、場合により結合して

からなる群より選ばれる環系を形成し、ここにおいて、Ｘ^b、Ｘ^cおよびＸ^dは、ＣおよびＮからなる群より独立して選ばれ；
Ｒ²¹⁰は、環系中のＲ²⁰⁹またはＲ²¹¹と結合していなければ、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、フェニル、オキソ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルフェニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシフェニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノフェニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオフェニル、ハロ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、ハロフェニル、カルボキシフェニル、アミノカルボニル、フェニルカルボニルアミノ−置換されたピロリル、カルボニルアミノ−置換されたピリジル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル−置換されたピリジル、Ｃ₁−Ｃ₄ジアルキルアミノ−置換されたピリミジル、チオフリル、クロメノン、ピリミジル、ピリジル、カルボキシ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシフェニルアミノ(Ｃ₁−Ｃ₇)アルケンニトリル、ニトロフェニル(Ｃ₁−Ｃ₄)アルケンアミド、アセトアミドフェニル、アセトアミドフェニルシアノ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルケニルニトリル、カルボキシル(Ｃ₁−Ｃ₄)アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルホニルフェニル、ハロ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル(Ｃ₁−Ｃ₄)アルコキシ、ハロフェニルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシハロフェニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルホニルハロフェニル、アミノスルホニルフェニル、チオフェニル、アミノ(Ｃ₁−Ｃ₇)シクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニルフェニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニルアミノ(Ｃ₁−Ｃ₇)シクロアルカンおよびＣ₁−Ｃ₄アルキルカルボキシルからなる群より選ばれ； R ²⁰⁸ and R ²⁰⁹ are optionally combined

Forming a ring system selected from the group consisting of: wherein X ^b , X ^c and X ^d are independently selected from the group consisting of C and N;
R ²¹⁰ is H, C ₁ -C ₄ alkyl, phenyl, oxo, C ₁ -C ₄ alkylphenyl, C ₁ -C ₄ alkylthio, C ₁ if not bound to R ²⁰⁹ or R ²¹¹ in the ring system. -C ₄ alkoxyphenyl, C ₁ -C ₄ alkylamino, phenyl, C ₁ -C ₄ alkylthiophenyl, halo (C ₁ -C ₄₎ alkyl, halophenyl, carboxyphenyl, aminocarbonyl, phenylcarbonyl amino - substituted pyrrolyl, carbonylamino - substituted pyridyl, C ₁ -C ₄ alkyl - substituted pyridyl, C ₁ -C ₄ dialkylamino - substituted pyrimidyl, thiofuryl, chromenone, pyrimidyl, pyridyl, carboxy (C ₁ -C ₄₎ alkyl , C ₁ -C ₄ alkoxyphenyl amino (C ₁ -C ₇₎ alkene nitriles, nitrophenyl (C ₁ -C ₄₎ Aruken'a De, acetamidophenyl, acetamidophenyl cyano (C ₁ -C ₄₎ alkenyl nitrile, carboxyl (C ₁ -C ₄₎ alkoxy, C ₁ -C ₄ alkylsulfonyl phenyl, halo (C ₁ -C ₄₎ alkyl (C ₁ - C ₄₎ alkoxy, halo phenyloxy, C ₁ -C ₄ alkoxyphenyl halophenyl, C ₁ -C ₄ alkoxycarbonyl, C ₁ -C ₄ alkylsulfonyl halophenyl, aminosulfonylphenyl, thiophenyl, amino (C ₁ -C ₇₎ Selected from the group consisting of cycloalkyl, C ₁ -C ₄ alkoxycarbonylphenyl, C ₁ -C ₄ alkoxycarbonylamino (C ₁ -C ₇ ) cycloalkane and C ₁ -C ₄ alkyl carboxyl;

Ｒ²⁰⁹およびＲ²¹⁰は、場合により結合して

およびアリールからなる群より選ばれる環系を形成し；
Ｒ²¹¹は、環系中のＲ²¹⁰またはＲ²⁰⁷と結合していなければ、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、フェニル、オキソ、ヒドロキシル、ハロフェニル、ハロ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルフェニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ−置換されたピリミジル、ピリジル、カルボキシフェニル、ニトロフェニル、アミノスルホニルフェニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルホニルフェニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルホニルハロフェニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノスルホニルフェニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルホニルアミノフェニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルフェニル、ハロヒドロキシフェニル(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキリデンアセトヒドラジド、ヒドロキシル(Ｃ₁−Ｃ₄)アルコキシフェニル(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキリデンアセトヒドラジド、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルカルボニルフェニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシフェニル、ハロ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルコキシフェニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルコキソフェニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニルフェニル、ハロ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルカルボニル−フェニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコールおよびハロフェニルオキシアセトヒドラジドからなる群より選ばれ； R ²⁰⁹ and R ²¹⁰ are optionally combined

Forming a ring system selected from the group consisting of and aryl;
R ²¹¹ is H, C ₁ -C ₄ alkyl, phenyl, oxo, hydroxyl, halophenyl, halo (C ₁ -C ₄ ) alkylphenyl, C ₁ if not bound to R ²¹⁰ or R ²⁰⁷ in the ring system. -C ₄ alkylthio - substituted pyrimidyl, pyridyl, carboxyphenyl, nitrophenyl, aminosulfonylphenyl, C ₁ -C ₄ alkylsulfonyl, phenyl, C ₁ -C ₄ alkylsulfonyl halophenyl, C ₁ -C ₄ alkylamino aminosulfonylphenyl , C ₁ -C ₄ alkylsulfonylamino phenyl, C ₁ -C ₄ alkylamino, aminocarbonyl phenyl, halo-hydroxyphenyl (C ₁ -C ₄₎ alkylidene acetohydrazide, hydroxyl (C ₁ -C ₄₎ alkoxyphenyl (C ₁ -C ₄₎ alkylidene acetohydrazide, C ₁ -C ₄ Arukiruka Bonirufeniru, C ₁ -C ₄ alkoxyphenyl, halo (C ₁ -C ₄₎ alkoxyphenyl, C ₁ -C ₄ alkoxy (C ₁ -C ₄₎ alkoxycarbonyl Kiso phenyl, C ₁ -C ₄ alkoxycarbonyl, phenyl, halo ( Selected from the group consisting of C ₁ -C ₄ ) alkylcarbonyl-phenyl, C ₁ -C ₄ alcohol and halophenyloxyacetohydrazide;

Ｒ²⁰⁷およびＲ²¹¹は、場合により結合して

からなる群より選ばれる環系を形成し；
Ｒ²¹²は、Ｈ、ハロおよびＣ₁−Ｃ₄アルコキシからなる群より選ばれ；
Ｒ²¹³は、Ｈおよびハロからなる群より選ばれ；
Ｒ²¹⁴は、Ｈおよびハロからなる群より選ばれ；
Ｒ²¹⁵は、Ｈ、ハロおよびＣ₁−Ｃ₄アルコキシからなる群より選ばれ；そして
Ｒ²¹⁶は、ＨおよびＣ₁−Ｃ₄アルコキシからなる群より選ばれる、式(Ｉ)に示した構造を有する化合物またはこのような化合物の医薬上許容しうる塩またはプロドラッグからなる。 R ²⁰⁷ and R ²¹¹ are optionally combined

Forming a ring system selected from the group consisting of:
R ²¹² is selected from the group consisting of H, halo and C ₁ -C ₄ alkoxy;
^R213 is selected from the group consisting of H and halo;
R ²¹⁴ is selected from the group consisting of H and halo;
R ²¹⁵ is selected from the group consisting of H, halo and C ₁ -C ₄ alkoxy; and R ²¹⁶ is selected from the group consisting of H and C ₁ -C ₄ alkoxy, and has the structure shown in formula (I) Or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug of such a compound.

ある実施態様において、ＨＳＰ９０阻害剤は、
式(Ｉ)において：
Ｑ^aは、ＣまたはＮであり；
Ｘ^aは、ＣまたはＮであり；
Ｚ^aは、Ｃ、ＮまたはＯであり；
Ｍ^aは、ＣまたはＮであり；
Ｇ^aは、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選ばれ；
Ｑ^a、Ｘ^a、Ｚ^a、Ｍ^aおよびＧ^aの少なくとも１つはＣであり；
Ｒ²⁰⁷は、環系中のＲ²¹¹またはＲ²⁰⁸と結合していなければ、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ペンチル、フェニル、アミノ、アミノヒドロキシチオアセトアミジル−置換されたプリニル、エチルアセテートオキソアセトヒドラジド−置換されたインドリル、クロロチエニル、チエニル、トリアゾールピリジル、ピリジル、トリフルオロメチル、メチルフェニル、ブロモフェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニルスルフィニルアセトヒドラジド、クロロジメトキシフェニルアミノカルボニル−アミノ、クロロフェニルエタノンスルファニル、フェニルメチリデンニトロフェニル、メトキシフェニル、メチルチオフェニル、ジｔｅｒｔ−ブチルチオフェニル、メチルスルホニル−フェニル、ジクロロメトキシ、メトキシメチルプロピル、カルボキサミジル、カルボキシエチル、アミノスルホニルフェニル、エトキシカルボニル、ヒドロキシフェニルおよびジブロモ−ヒドロキシフェニルからなる群より選ばれ；
Ｒ²⁰⁸は、環系中のＲ²⁰⁷またはＲ²⁰⁹と結合していなければ、Ｈ、ブロモ、メチル、フェニル、アミノ、プロピルアミノカルボニル−プロペンニトリル−置換されたイミダゾリル、プロピルシアノプロペンニトリル−置換されたイミダゾリル、ジオキソリル−置換されたベンゼン、ピリジル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ニトロフェニル、ブロモフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、メトキシフェニル、アミノスルホニルフェニル、メチルスルホニルフェニル、メトキシフルオロフェニル、メチルニトリルフェニル、メチルスルホニルメチル、メトキシ−カルボキシミジル、メトキシヒドロキシフェニルおよびメチルチオフェニルからなる群より選ばれ； In certain embodiments, the HSP90 inhibitor is
In formula (I):
Q ^a is C or N;
X ^a is C or N;
Z ^a is C, N or O;
M ^a is C or N;
G ^a is selected from the group consisting of C, N, O and S;
At least one of Q ^a , X ^a , Z ^a , M ^a and G ^a is C;
R ²⁰⁷ is H, methyl, ethyl, isopropyl, pentyl, phenyl, amino, aminohydroxythioacetamidyl-substituted plinyl, ethyl acetate oxoacetate if not bound to R ²¹¹ or R ²⁰⁸ in the ring system. Hydrazide-substituted indolyl, chlorothienyl, thienyl, triazolepyridyl, pyridyl, trifluoromethyl, methylphenyl, bromophenyl, chlorophenyl, fluorophenyl, chlorophenylsulfinylacetohydrazide, chlorodimethoxyphenylaminocarbonyl-amino, chlorophenylethanone sulfanyl, Phenylmethylidenenitrophenyl, methoxyphenyl, methylthiophenyl, ditert-butylthiophenyl, methylsulfonyl-phenyl, dichloromethoxy, methoxy Selected from the group consisting of hydroxyphenyl - Chirupuropiru, Karubokisamijiru, carboxyethyl, aminosulfonylphenyl, ethoxycarbonyl, hydroxyphenyl and dibromo;
R ²⁰⁸ is H, bromo, methyl, phenyl, amino, propylaminocarbonyl-propene nitrile-substituted imidazolyl, propyl cyanopropene nitrile-substituted if not bound to R ²⁰⁷ or R ²⁰⁹ in the ring system. Imidazolyl, dioxolyl-substituted benzene, pyridyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, nitrophenyl, bromophenyl, fluorophenyl, chlorophenyl, dichlorophenyl, methoxyphenyl, aminosulfonylphenyl, methylsulfonylphenyl, methoxyfluorophenyl, methylnitrilephenyl, Selected from the group consisting of methylsulfonylmethyl, methoxy-carboxymidyl, methoxyhydroxyphenyl and methylthiophenyl;

Ｒ²⁰⁷およびＲ²⁰⁸は、場合により結合して

およびフェニルからなる群より選ばれる環系を形成し、ここにおいて、Ｔ^aおよびＴ^bは、ＣおよびＳからなる群より独立して選ばれ；
Ｒ²⁰⁹は、環系中のＲ²⁰⁸またはＲ²¹⁰と結合していなければ、Ｈ、メチル、プロピル、フェニル、ジエチルジアミノペンタン−置換されたピリジル、オキソヒドロチエノペンタンアミドオキソジオキシジアミノチオノニル−置換されたイミダゾリル、オキソヒドロチエノペンタノイルアミノオキソヘキシルアミノヘキサンアミジル−メチルアミノ−置換されたイミダゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、メチルフェニル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフェニル、フルオロフェニル、エトキシフェニル、メトキシカルボニルフェニル、カルボキシル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、メチルスルホニルフェニル、メトキシ−メチルフェニル、メチルジアミノフェニル、メチルエタンチオール、メトキシフルオロフェニルおよびアミノスルホニルフェニルからなる群より選ばれ； R ²⁰⁷ and R ²⁰⁸ are optionally combined

And form a ring system selected from the group consisting of and phenyl, wherein T ^a and T ^b are independently selected from the group consisting of C and S;
R ^209, unless bound to R ²⁰⁸ or R ²¹⁰ in the ring system, H, methyl, propyl, phenyl, diethyl-diaminopentane - substituted pyridyl, oxo tetrahydrothieno pentanamide oxo-dioxy-diamino thio-nonyl - substituted Imidazolyl, oxohydrothienopentanoylaminooxohexylaminohexaneamidyl-methylamino-substituted imidazolyl, furyl, thienyl, pyridyl, pyrimidyl, methylphenyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, chlorophenyl, fluorophenyl, ethoxyphenyl , Methoxycarbonylphenyl, carboxyl, aminocarbonyl, methylaminocarbonyl, dimethylaminocarbonyl, methylsulfonylphenyl, methoxy-methylphenyl, methyldiaminophenyl, Chill ethanethiol, selected from the group consisting of methoxy fluorophenyl and aminosulfonylphenyl;

Ｒ²⁰⁸およびＲ²⁰⁹は、場合により結合して

からなる群より選ばれる環系を形成し、ここにおいて、Ｘ^b、Ｘ^cおよびＸ^dは、ＣおよびＮからなる群より独立して選ばれ；
Ｒ²¹⁰は、環系中のＲ²⁰⁹またはＲ²¹¹と結合していなければ、Ｈ、メチル、エチル、フェニル、オキソ、メチルフェニル、メチルチオ、メトキシフェニル、ブトキシフェニル、ジメチルアミノフェニル、メチルジアミノフェニル、メチルチオフェニル、トリフルオロメチル、クロロフェニル、フルオロフェニル、ジクロロ−フェニル、クロロフルオロフェニル、カルボキシフェニル、アミノカルボニル、フェニルカルボニル−アミノ−置換されたピロリル、カルボニルアミノ−置換されたピリジル、メチルピリジル、ジメチルアミノ−置換されたピリミジル、チオフリル、クロメノン、ピリミジル、ピリジル、カルボキシメチル、メトキシフェニルアミノプロペンニトリル、ニトロフェニル−プロペンアミド、アセトアミドフェニル、アセトアミドフェニルシアノエテニルニトリル、カルボキシルメトキシ、メチルスルホニルフェニル、トリフルオロメチルメトキシ、クロロ−フェニルオキシ、メトキシフルオロフェニル、メトキシカルボニル、メチルスルホニルフルオロフェニル、アミノスルホニルフェニル、チオフェニル、アミノシクロヘキシル、メトキシ−カルボニルフェニル、メトキシカルボニルアミノシクロヘキサンおよびメチルカルボキシルからなる群より選ばれ； R ²⁰⁸ and R ²⁰⁹ are optionally combined

Forming a ring system selected from the group consisting of: wherein X ^b , X ^c and X ^d are independently selected from the group consisting of C and N;
R ^210, unless bound to R ²⁰⁹ or R ²¹¹ in the ring system, H, methyl, ethyl, phenyl, oxo, methyl phenyl, methylthio, methoxy phenyl, butoxy phenyl, dimethylaminophenyl, methyl-di-aminophenyl, methylthio Phenyl, trifluoromethyl, chlorophenyl, fluorophenyl, dichloro-phenyl, chlorofluorophenyl, carboxyphenyl, aminocarbonyl, phenylcarbonyl-amino-substituted pyrrolyl, carbonylamino-substituted pyridyl, methylpyridyl, dimethylamino-substituted Pyrimidyl, thiofuryl, chromenone, pyrimidyl, pyridyl, carboxymethyl, methoxyphenylaminopropenenitrile, nitrophenyl-propenamide, acetamidophenyl, acetoa Dephenylcyanoethenylnitrile, carboxylmethoxy, methylsulfonylphenyl, trifluoromethylmethoxy, chloro-phenyloxy, methoxyfluorophenyl, methoxycarbonyl, methylsulfonylfluorophenyl, aminosulfonylphenyl, thiophenyl, aminocyclohexyl, methoxy-carbonylphenyl, Selected from the group consisting of methoxycarbonylaminocyclohexane and methylcarboxyl;

Ｒ²⁰⁹およびＲ²¹⁰は、場合により結合して

およびフェニルからなる群より選ばれる環系を形成し；
Ｒ²¹¹は、環系中のＲ²¹⁰またはＲ²⁰⁷と結合していなければ、Ｈ、メチル、フェニル、オキソ、ヒドロキシル、クロロフェニル、フルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メチルチオピリミジル、ピリジル、カルボキシフェニル、ニトロフェニル、アミノスルホニルフェニル、メチルスルホニルフェニル、メチルスルホニルハロ−フェニル、ジメチルアミノスルホニルフェニル、メチルスルホニルアミノフェニル、メチルアミノカルボニル、アミノカルボニルフェニル、ブロモジヒドロキシフェニルメチリデン−アセトヒドラジド、ヒドロキシメトキシフェニルメチリデンアセトヒドラジド、メチルカルボニルフェニル、メトキシフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、メトキシエトキソ−フェニル、メトキシカルボニルフェニル、エトキシカルボニルフェニル、トリフルオロメチル−カルボニルフェニル、エタノールおよびブロモフェニルオキシアセトヒドラジドからなる群より選ばれ； R ²⁰⁹ and R ²¹⁰ are optionally combined

Forming a ring system selected from the group consisting of and phenyl;
R ²¹¹ is H, methyl, phenyl, oxo, hydroxyl, chlorophenyl, fluorophenyl, trifluoromethylphenyl, methylthiopyrimidyl, pyridyl, carboxyphenyl, unless bound to R ²¹⁰ or R ²⁰⁷ in the ring system Nitrophenyl, aminosulfonylphenyl, methylsulfonylphenyl, methylsulfonylhalo-phenyl, dimethylaminosulfonylphenyl, methylsulfonylaminophenyl, methylaminocarbonyl, aminocarbonylphenyl, bromodihydroxyphenylmethylidene-acetohydrazide, hydroxymethoxyphenylmethylideneacetate Hydrazide, methylcarbonylphenyl, methoxyphenyl, trifluoromethoxyphenyl, methoxyethoxo-phenyl, methoxycarbonylphenyl Ethoxycarbonyl phenyl, trifluoromethyl - selected from the group consisting of carbonyl phenyl, ethanol and bromophenyloxy acethydrazide;

Ｒ²¹⁰およびＲ²¹¹は、場合により結合して

オキソフェニルおよびシクロペンチルからなる群より選ばれる環系を形成し；
Ｒ²⁰⁷およびＲ²¹¹は、場合により結合して

からなる群より選ばれる環系を形成し；
Ｒ²¹²は、Ｈ、クロロ、フルオロおよびメトキシからなる群より選ばれ；
Ｒ²¹³は、Ｈおよびハロからなる群より選ばれ；
Ｒ²¹⁴は、Ｈおよびフルオロからなる群より選ばれ；
Ｒ²¹⁵は、Ｈ、クロロ、フルオロおよびメトキシからなる群より選ばれ；そして
Ｒ²¹⁶は、Ｈおよびメトキシからなる群より選ばれる；式(Ｉ)に示された構造を有する化合物またはこのような化合物の医薬上許容しうる塩またはプロドラッグからなる。 R ²¹⁰ and R ²¹¹ are optionally combined

Forming a ring system selected from the group consisting of oxophenyl and cyclopentyl;
R ²⁰⁷ and R ²¹¹ are optionally combined

Forming a ring system selected from the group consisting of:
R ²¹² is selected from the group consisting of H, chloro, fluoro and methoxy;
^R213 is selected from the group consisting of H and halo;
R ²¹⁴ is selected from the group consisting of H and fluoro;
R ²¹⁵ is selected from the group consisting of H, chloro, fluoro and methoxy; and R ²¹⁶ is selected from the group consisting of H and methoxy; a compound having the structure shown in formula (I) or such a compound Consisting of a pharmaceutically acceptable salt or prodrug.

ある実施態様において、ＨＳＰ９０阻害剤は、
式(Ｉ)において、
Ｑ^a、Ｘ^a、Ｚ^aおよびＭ^aは、ＣおよびＮからなる群より独立して選ばれ、ここで、Ｑ^a、Ｘ^a、Ｚ^aおよびＭ^aの少なくとも１つはＣであり；
Ｇａは、ＮまたはＳであり；
Ｒ²⁰⁷は、環系中のＲ²¹¹と結合していなければ、Ｈ、アルキルアリール、置換されたまたは非置換のヘテロアリール、ハロアリール−スルフィニルアセトヒドラジド、ハロアリールアミノカルボニルアミノ、ハロアリールアルカンスルファニルおよびアリールアルキリデンニトロアリールからなる群より選ばれ；
Ｒ²⁰⁸は、Ｈ、ハロ、アリール、ハロアリール、アルコキシアリール、置換されたまたは非置換のヘテロアリールおよびアルコキシヒドロキシアリールからなる群より選ばれ；
Ｒ²⁰⁹は、環系中のＲ²¹⁰と結合していなければ、Ｈ、アリール、ハロアリール、ヘテロアリールおよびアルコキシアリールからなる群より選ばれ；
Ｒ²¹⁰は、環系中のＲ²⁰⁹と結合していなければ、Ｈ、アリール、置換されたヘテロアリール、アルコキシアリールアミノアルケンニトリルおよびニトロアリールアルケンアミドからなる群より選ばれ； In certain embodiments, the HSP90 inhibitor is
In formula (I):
Q ^a, X ^a, Z ^a and M ^a are independently selected from the group consisting of C and N, wherein, Q ^a, X ^a, at least one of Z ^a and M ^a is is C;
Ga is N or S;
R ²⁰⁷ is H, alkylaryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, haloaryl-sulfinylacetohydrazide, haloarylaminocarbonylamino, haloarylalkanesulfanyl and aryl if not bound to R ²¹¹ in the ring system Selected from the group consisting of alkylidenenitroaryl;
R ²⁰⁸ is selected from the group consisting of H, halo, aryl, haloaryl, alkoxyaryl, substituted or unsubstituted heteroaryl and alkoxyhydroxyaryl;
R ²⁰⁹ is selected from the group consisting of H, aryl, haloaryl, heteroaryl and alkoxyaryl if not bound to R ²¹⁰ in the ring system;
R ²¹⁰ is selected from the group consisting of H, aryl, substituted heteroaryl, alkoxyarylaminoalkenenitrile, and nitroarylalkeneamide, if not bound to ^R209 in the ring system;

Ｒ²⁰⁹およびＲ²¹⁰は、場合により結合して

からなる群の環系を形成し；
Ｒ²¹¹は、環系中のＲ²⁰⁷と結合していなければ、Ｈ、アルキル、アリール、置換されたヘテロアリール、ハロヒドロキシアリールアルキリデン−アセトヒドラジド、ハロアリールオキシアセトヒドラジドおよびヒドロキシアルコキシアリール−アルキリデンアセトヒドラジドからなる群より選ばれ；そして
Ｒ²⁰⁷およびＲ²¹¹は、場合により結合して

からなる群の環系を形成する、式(Ｉ)に示された構造を有する化合物またはこのような化合物の医薬上許容しうる塩またはプロドラッグからなる。 R ²⁰⁹ and R ²¹⁰ are optionally combined

Forming a ring system of the group consisting of;
R ^211, unless bound to R ²⁰⁷ in the ring system, H, alkyl, aryl, substituted heteroaryl, halo hydroxy arylalkylidene - acetohydrazide, halo aryloxy acetohvdrazide and hydroxy alkoxyaryl - alkylidene acetohvdrazide And R ²⁰⁷ and R ²¹¹ are optionally joined together

Consisting of a compound having the structure shown in formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug of such a compound, which forms a ring system of the group consisting of

ある実施態様において、ＨＳＰ９０阻害剤は、
式(Ｉ)において：
Ｑ^a、Ｘ^a、Ｚ^aおよびＭ^aは、ＣおよびＮからなる群より独立して選ばれ、ここで、Ｑ^a、Ｘ^a、Ｚ^aおよびＭ^aの少なくとも１つはＣであり；
Ｇ^aは、ＮまたはＳであり；
Ｒ²⁰⁷は、環系中のＲ²¹¹と結合していなければ、Ｈ、フェニルエチル、トリアゾールピリジル、エチルアセテートオキソインドールアセトヒドラジド、アミノヒドロキシルプリニルチオアセトアミジル、クロロフェニルスルフィニルアセトヒドラジド、クロロジメトキシフェニルアミノカルボニルアミノ、クロロフェニルエタノンスルファニルおよびフェニルメチリデンニトロフェニルからなる群より選ばれ；
Ｒ²⁰⁸は、Ｈ、ブロモ、フェニル、ブロモフェニル、ジクロロフェニル、ピリジル、ベンゾジオキソリル、イミダゾールプロピルアミノカルボニル−プロペンニトリルおよびメトキシヒドロキシフェニルからなる群より選ばれ；
Ｒ²⁰⁹は、環系中のＲ²¹⁰と結合していなければ、Ｈ、フェニル、クロロフェニル、フリルおよびエトキシフェニルからなる群より選ばれ；
Ｒ²¹⁰は、環系中のＲ²⁰⁹と結合していなければ、Ｈ、フェニル、クロメノン、ピリミジル、ピリジルカルボニルアミノ、ジメチルアミノピリミジル、ピロリルフェニルカルボニルアミノ、アセトアミドフェニル−シアノエテニルニトリル、メトキシフェニルアミノプロペンニトリルおよびニトロフェニル−プロペンアミドからなる群より選ばれ； In certain embodiments, the HSP90 inhibitor is
In formula (I):
Q ^a, X ^a, Z ^a and M ^a are independently selected from the group consisting of C and N, wherein, Q ^a, X ^a, at least one of Z ^a and M ^a is is C;
G ^a is N or S;
R ^207, unless bound to R ²¹¹ in the ring system, H, phenylethyl, triazole pyridyl, ethyl acetate oxoindole acetohydrazide, aminohydroxylation pre double Lucio acetamidate Jill, chlorophenyl sulfinyl acetohydrazide, chloro dimethoxyphenylamino Selected from the group consisting of carbonylamino, chlorophenylethanonesulfanyl and phenylmethylidenenitrophenyl;
R ²⁰⁸ is selected from the group consisting of H, bromo, phenyl, bromophenyl, dichlorophenyl, pyridyl, benzodioxolyl, imidazolepropylaminocarbonyl-propenenitrile and methoxyhydroxyphenyl;
R ²⁰⁹ is selected from the group consisting of H, phenyl, chlorophenyl, furyl and ethoxyphenyl if not bound to R ²¹⁰ in the ring system;
R ²¹⁰ is H, phenyl, chromenone, pyrimidyl, pyridylcarbonylamino, dimethylaminopyrimidyl, pyrrolylphenylcarbonylamino, acetamidophenyl-cyanoethenyl nitrile, methoxy, if not bound to R ²⁰⁹ in the ring system Selected from the group consisting of phenylaminopropenenitrile and nitrophenyl-propenamide;

Ｒ²⁰⁹およびＲ²¹⁰は、場合により結合して

からなる群の環系を形成し；
Ｒ²¹¹は、環系中のＲ²⁰⁷と結合していなければ、Ｈ、メチル、フェニル、ブロモジヒドロキシフェニルメチリデン−アセトヒドラジド、ブロモフェノキシアセトヒドラジドおよびヒドロキシメトキシフェニル−メチリデンアセトヒドラジドからなる群より選ばれ；そして
Ｒ²⁰⁷およびＲ²¹¹は、場合により結合して

Forming a ring system of the group consisting of;
R ^211, unless bound to R ²⁰⁷ in the ring system, H, methyl, phenyl, bromo dihydroxyphenyl methylidene - selected from the group consisting of methylidene acetohvdrazide - acetohydrazide, bromophenoxy acetohvdrazide and hydroxy methoxyphenyl And R ²⁰⁷ and R ²¹¹ are optionally joined

別の実施態様において、ＨＳＰ９０阻害剤は、
式IIにおいて：
Ａ'、Ａ''、Ｅ^a、Ｊ^aおよびＬ^aは、ＣおよびＮからなる群より独立して選ばれ；
Ｅ^aまたはＪ^aのいずれかがＮである場合、Ａ'、Ａ''およびＬ^aは、Ｃであり；
Ａ'、Ａ''、Ｅ^a、Ｊ^aおよびＬ^aのうちの少なくとも３つは、Ｃであり；
Ｒ²¹⁷は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシおよびＣ₁−Ｃ₄アルキルチオからなる群より選ばれ；
Ｒ²¹⁸は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルおよびＣ₁−Ｃ₄アルコキシからなる群より選ばれ；
Ｒ²¹⁹は、環系中のＲ²²⁰と結合していなければ、Ｈ、オキソ、アミノおよびＣ₁−Ｃ₄アルコキソからなる群より選ばれ；
Ｒ²²⁰は、環系中のＲ²¹⁹と結合していなければ、Ｈ、オキソ、カルボキシル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキソ、ヒドロキシ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルニトリル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキソフェニル、ハロ(Ｃ₁−Ｃ₄)アルコキソおよびハロフェニル(Ｃ₁−Ｃ₄)アルコキソからなる群より選ばれ；
Ｒ²¹⁹およびＲ²²⁰は、場合により結合してフェニルおよびハロフェニルからなる群より選ばれる環系を形成し；
Ｒ²²¹およびＲ²²¹は、ＨおよびＣ₁−Ｃ₄アルコキシからなる群より独立して選ばれ；そして
Ｒ²²²は、Ｈ、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルホニル、アミノスルホニルおよびＣ₁−Ｃ₄アルキルアミノからなる群より選ばれる；式IIに示された構造を有する化合物またはこのような化合物の医薬上許容しうる塩またはプロドラッグからなる。 In another embodiment, the HSP90 inhibitor is
In Formula II:
A ', A'', E a, J a and L ^a is independently selected from the group consisting of C and N;
If either E ^a or J ^a is N, A ', A''and L ^a is is C;
A ', A'', at least three of E ^a, J ^a and L ^a is is C;
R ²¹⁷ is selected from the group consisting of H, C ₁ -C ₄ alkyl, halo, C ₁ -C ₄ alkylsulfonyl, aminosulfonyl, C ₁ -C ₄ alkoxy and C ₁ -C ₄ alkylthio;
R ²¹⁸ is selected from the group consisting of H, C ₁ -C ₄ alkyl and C ₁ -C ₄ alkoxy;
R ²¹⁹ is selected from the group consisting of H, oxo, amino and C ₁ -C ₄ alkoxo if not bound to R ²²⁰ in the ring system;
R ²²⁰ is H, oxo, carboxyl, C ₁ -C ₄ alkoxo, hydroxy (C ₁ -C ₄ ) alkyl, C ₁ -C ₄ alkyl nitrile, C ₁ if not bound to R ²¹⁹ in the ring system. -C ₄ alkoxycarbonyl Kiso phenyl, halo (C ₁ -C ₄₎ alkoxo and halophenyl (C ₁ -C ₄₎ selected from the group consisting of alkoxo;
R ²¹⁹ and R ²²⁰ are optionally joined to form a ring system selected from the group consisting of phenyl and halophenyl;
R ²²¹ and R ²²¹ are independently selected from the group consisting of H and C ₁ -C ₄ alkoxy; and R ²²² is H, halo, C ₁ -C ₄ alkylsulfonyl, aminosulfonyl and C ₁ -C ₄ Selected from the group consisting of alkylamino; consisting of a compound having the structure shown in Formula II or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug of such a compound.

ある実施態様において、ＨＳＰ９０阻害剤は、
式IIにおいて：
Ａ'、Ａ''、Ｅ^a、Ｊ^aおよびＬ^aは、ＣおよびＮからなる群より独立して選ばれ；
Ｅ^aまたはＪ^aのいずれかがＮである場合、Ａ'、Ａ''およびＬ^aはＣであり；
Ａ'、Ａ''、Ｅ^a、Ｊ^aおよびＬ^aのうちの少なくとも３つは、Ｃであり；
Ｒ²¹⁷は、Ｈ、メチル、クロロ、メチルスルホニル、アミノスルホニル、メトキシおよびメチルチオからなる群より選ばれ；
Ｒ²¹⁸は、Ｈ、メチルおよびメトキシからなる群より選ばれ；
Ｒ²¹⁹は、環系中のＲ²²⁰と結合していなければ、Ｈ、オキソ、アミノおよびエトキソからなる群より選ばれ；
Ｒ²²⁰は、環系中のＲ²¹⁹と結合していなければ、Ｈ、オキソ、カルボキシル、エトキソ、プロポキソ、ヒドロキシエチル、メチルニトリル、メトキソフェニル、トリフルオロエトキソおよびフルオロフェニルメトキソからなる群より選ばれ；
Ｒ²¹⁹およびＲ²²⁰は、場合により結合してフェニルおよびジフルオロフェニルからなる群より選ばれる環系を形成し；
Ｒ²²¹およびＲ²²³は、Ｈおよびメトキシからなる群より独立して選ばれ；そして
Ｒ²²²は、Ｈ、フルオロ、メチルスルホニル、アミノスルホニルおよびジメチルアミノからなる群より選ばれる；式IIに示された構造を有する化合物またはこのような化合物の医薬上許容しうる塩またはプロドラッグからなる。 In certain embodiments, the HSP90 inhibitor is
In Formula II:
A ', A'', E a, J a and L ^a is independently selected from the group consisting of C and N;
If either E ^a or J ^a is N, A ', A''and L ^a is is C;
A ', A'', at least three of E ^a, J ^a and L ^a is is C;
R ²¹⁷ is selected from the group consisting of H, methyl, chloro, methylsulfonyl, aminosulfonyl, methoxy and methylthio;
R ²¹⁸ is selected from the group consisting of H, methyl and methoxy;
R ²¹⁹ is selected from the group consisting of H, oxo, amino and ethoxo if not bound to R ²²⁰ in the ring system;
R ²²⁰ is selected from the group consisting of H, oxo, carboxyl, ethoxy, propoxo, hydroxyethyl, methyl nitrile, methoxophenyl, trifluoroethoxo and fluorophenyl methoxo if not bound to R ²¹⁹ in the ring system. That;
R ²¹⁹ and R ²²⁰ are optionally joined to form a ring system selected from the group consisting of phenyl and difluorophenyl;
R ²²¹ and R ²²³ are independently selected from the group consisting of H and methoxy; and R ²²² is selected from the group consisting of H, fluoro, methylsulfonyl, aminosulfonyl, and dimethylamino; shown in Formula II It consists of a compound having a structure or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug of such a compound.

別の実施態様において、ＨＳＰ９０阻害剤は、

からなる群より選ばれる化合物およびそれらの混合物からなる。 In another embodiment, the HSP90 inhibitor is

It consists of compounds selected from the group consisting of and mixtures thereof.

上記のように、置換された環に隣接したさらなる環構造を形成するために結合した環置換基は、環に置換基を結合する結合を横切るよりもむしろ、置換基が結合した環を介して切断された波線を示す化学式を参照して記載することができる。従って、示された部分的な環は、置換基が一般式において結合したものとして示された環である。 As noted above, ring substituents attached to form additional ring structures adjacent to the substituted ring are not linked across the bond that attaches the substituent to the ring, but through the ring to which the substituent is attached. It can be described with reference to the chemical formula showing the broken wavy line. Thus, the partial rings shown are those shown as having substituents attached in the general formula.

本明細書に使用されるように、用語「アルキル」は、単独でまたは組み合わせて、特に明記しない限り、典型的に１〜約１０個の炭素原子、そしてより典型的に１〜約６個の炭素原子を含む、直鎖、環式または分枝のアルキル基を意味する。このような基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソ−アミル、ヘキシル、オクチル、等が含まれる。環式アルキル(「シクロアルキル」)基は、３〜約７個の炭素原子、典型的に３〜６個の炭素原子を含み、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルである。用語「シクロアルキル」は、さらにスピロ系を包含し、ここにおいて、シクロアルキル環はベンゾチエピンの７員複素環式環と同じように炭素環原子を有する。 As used herein, the term “alkyl”, alone or in combination, typically unless otherwise specified, typically has 1 to about 10 carbon atoms, and more typically 1 to about 6 carbon atoms. It means a linear, cyclic or branched alkyl group containing carbon atoms. Examples of such groups include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, iso-amyl, hexyl, octyl, and the like. Cyclic alkyl ("cycloalkyl") groups contain 3 to about 7 carbon atoms, typically 3 to 6 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl. The term “cycloalkyl” further encompasses the spiro system, in which the cycloalkyl ring has a carbon ring atom, similar to the seven-membered heterocyclic ring of benzothiepine.

アルキル基は、下記定義されたような置換基で場合により置換されていてもよい。このような置換されたアルキル基の例としては、クロロエチル、ヒドロキシエチル、トリフルオロメチル、シアノブチル、アミノペンチル、等が含まれる。 The alkyl group may be optionally substituted with a substituent as defined below. Examples of such substituted alkyl groups include chloroethyl, hydroxyethyl, trifluoromethyl, cyanobutyl, aminopentyl, and the like.

用語「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を有する直鎖、環式または分枝の不飽和炭化水素基のことである。特に明記しない限り、このような基は、典型的に２〜約６個の炭素原子、より典型的に２〜４個の炭素原子、例えば２〜３個の炭素原子を含む。環式アルケニル(「シクロアルケニル」)基は、３〜約１０個の炭素原子を有し、そしてシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルが含まれる。アルケニル基は下記定義されたような置換基で場合により置換されていてもよい。適切なアルケニル基の例としては、プロペニル、２−クロロプロペニル、ブテン−１−イル、イソブテニル、ペンテン−１−イル、２−メチルブテン−１−イル、３−メチルブテン−１−イル、ヘキセン−１−イル、３−ヒドロキシヘキセン−１−イル、ヘプテン−１−イル、オクテン−１−イル、等が含まれる。 The term “alkenyl” refers to a straight, cyclic or branched unsaturated hydrocarbon group having at least one double bond. Unless otherwise specified, such groups typically contain from 2 to about 6 carbon atoms, more typically from 2 to 4 carbon atoms, for example from 2 to 3 carbon atoms. Cyclic alkenyl ("cycloalkenyl") groups have 3 to about 10 carbon atoms and include cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl and cycloheptenyl. An alkenyl group may be optionally substituted with a substituent as defined below. Examples of suitable alkenyl groups include propenyl, 2-chloropropenyl, buten-1-yl, isobutenyl, penten-1-yl, 2-methylbuten-1-yl, 3-methylbuten-1-yl, hexene-1- Yl, 3-hydroxyhexen-1-yl, hepten-1-yl, octen-1-yl, and the like.

用語「ヒドリド」は、単一の水素原子(Ｈ)を表す。ヒドリド基は、例えば酸素原子に結合してヒドロキシル基を形成することができ、または２つのヒドリド基は、炭素原子に結合してメチレン(−ＣＨ₂−)基を形成することができる。 The term “hydrido” represents a single hydrogen atom (H). A hydride group can be bonded to, for example, an oxygen atom to form a hydroxyl group, or two hydride groups can be bonded to a carbon atom to form a methylene (—CH ₂ —) group.

用語ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基のようなハロゲン基を意味する。用語「ハロアルキル」は、上記定義されたハロ基で置換されたアルキル基のことである。具体的には、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基が包含される。モノハロアルキル基は、例えば、アルキル基に結合したブロモ、クロロまたはフルオロ基のいずれかを有することができる。ジハロ基は、２つまたはそれ以上の同じハロ基または異なるハロ基の組み合わせを有することができ、そしてポリハロアルキル基は、２つを超える同じハロ基または異なるハロ基の組み合わせを有することができる。 The term halo means a halogen group such as a fluoro, chloro, bromo or iodo group. The term “haloalkyl” refers to an alkyl group substituted with a halo group as defined above. Specifically, monohaloalkyl, dihaloalkyl and polyhaloalkyl groups are included. A monohaloalkyl group can have, for example, either a bromo, chloro or fluoro group attached to the alkyl group. A dihalo group can have two or more combinations of the same halo groups or different halo groups, and a polyhaloalkyl group can have more than two combinations of the same halo groups or different halo groups.

用語「ヒドロキシアルキル」は、１〜約１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基のことであり、このうちのいずれか１つは、１つまたはそれ以上のヒドロキシル基で置換されていてもよい。 The term “hydroxyalkyl” refers to a straight or branched alkyl group having from 1 to about 10 carbon atoms, any one of which is substituted with one or more hydroxyl groups. May be.

用語「アルコキシ」および「アルコキシアルキル」は、オキシを含む直鎖または分枝基のことであり、それぞれ１〜約１０個の炭素原子のアルキル部分を有しており、例えばメトキシ基である。用語「アルコキシアルキル」は、１つまたはそれ以上のアルコキシ基が結合したアルキル基のことであり、例えばモノアルコキシアルキルまたはジアルコキシアルキル基を形成している。アルコキシまたはアルコキシアルキル基は、１つまたはそれ以上のハロ原子、例えばフルオロ、クロロまたはブロモでさらに置換されて「ハロアルコキシ」または「ハロアルコキシアルキル」基を提供することができる。アルコキシおよびハロアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ、テトラフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシおよびフルオロプロポキシが含まれる。 The terms “alkoxy” and “alkoxyalkyl” refer to straight or branched groups containing oxy, each having an alkyl portion of from 1 to about 10 carbon atoms, such as a methoxy group. The term “alkoxyalkyl” refers to an alkyl group to which one or more alkoxy groups are attached, for example, forming a monoalkoxyalkyl or dialkoxyalkyl group. An alkoxy or alkoxyalkyl group can be further substituted with one or more halo atoms, eg, fluoro, chloro or bromo, to provide a “haloalkoxy” or “haloalkoxyalkyl” group. Examples of alkoxy and haloalkoxy groups include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, isobutoxy, fluoromethoxy, chloromethoxy, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoroethoxy, fluoroethoxy, tetrafluoroethoxy, pentafluoroethoxy and fluoro Propoxy is included.

用語「アリール」は、単独でまたは組み合わせの中で、１、２または３個の環を含む炭素環式芳香族系を意味し、ここにおいて、このような環は側鎖として一緒に結合していてもよいし、または縮合していてもよい。用語「アリール」には、芳香族基、例えばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダンおよびビフェニルが含まれる。 The term “aryl”, alone or in combination, means a carbocyclic aromatic system containing 1, 2 or 3 rings, wherein such rings are linked together as side chains. Or may be condensed. The term “aryl” includes aromatic groups such as phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, indane and biphenyl.

用語「ヘテロシクリル」または「複素環式」は、１つまたはそれ以上の炭素原子がＮ、Ｓ、ＰまたはＯによって置き換えられた飽和または不飽和の単または多環炭素環を意味する。これは、例えば

といったような構造を含み、式中、Ｚ、Ｚ¹、Ｚ²およびＺ³は、Ｃ、Ｓ、Ｐ、ＯまたはＮであるが、但し、二重結合によって別のＺ原子に結合している場合、または別のＯまたはＳ原子に結合している場合、Ｚ、Ｚ¹、Ｚ²およびＺ³のうちの少なくとも１つは炭素以外であるが、ＯまたはＳではない。さらにまた、Ｚ原子がＣである場合にのみ、随意の置換基はＺ、Ｚ¹、Ｚ²またはＺ³に結合することを解すべきである。複素環式基は、飽和、部分的に飽和または不飽和のヘテロ原子を含む環成形基であることができ、ここで、ヘテロ原子はＮ、ＳおよびＯから選ばれる。飽和複素環式基の例としては、ピペラジニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、オキシラニル、アジリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、チアゾリジニルおよびその他が含まれる。不飽和複素環式基、別称「ヘテロアリール」基の例としては、チエニル、ピリル、フリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチエニル、インドリルおよびテトラゾリルが含まれる。また、複素環式環がアリール環と縮合した基が含まれる。縮合二環式基の例としては、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、等が含まれる。 The term “heterocyclyl” or “heterocyclic” means a saturated or unsaturated mono- or polycyclic carbocycle in which one or more carbon atoms are replaced by N, S, P or O. This is for example

Wherein Z, Z ¹ , Z ² and Z ³ are C, S, P, O or N provided that they are bonded to another Z atom by a double bond. Or if attached to another O or S atom, at least one of Z, Z ¹ , Z ² and Z ³ is other than carbon but is not O or S. Furthermore, it should be understood that the optional substituent is attached to Z, Z ¹ , Z ² or Z ³ only when the Z atom is C. Heterocyclic groups can be ring-forming groups containing saturated, partially saturated or unsaturated heteroatoms, where the heteroatoms are selected from N, S and O. Examples of saturated heterocyclic groups include piperazinyl, dioxanyl, tetrahydrofuranyl, oxiranyl, aziridinyl, morpholinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, thiazolidinyl and others. Examples of unsaturated heterocyclic groups, also known as “heteroaryl” groups are thienyl, pyryl, furyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, thiazolyl, pyranyl, quinolinyl, isoquinolinyl, benzothienyl, indolyl And tetrazolyl. In addition, a group in which a heterocyclic ring is condensed with an aryl ring is included. Examples of fused bicyclic groups include benzofuran, benzothiophene, and the like.

用語「スルホニル」は、単独で用いられるかまたは「アルキルスルホニル」のように他の用語とつながっているかどうかに関係なく、二価の基−ＳＯ²を表す。「アルキルスルホニル」は、スルホニル基に結合したアルキル基を表し、ここで、アルキルは上記定義された通りである。用語「アリールスルホニル」は、アリール基で置換されたスルホニル基を表す。用語「スルファミル」または「スルホン」「アミジル」は、単独であるかまたは「Ｎ−アルキルスルファミル」、「Ｎ−アリールスルファミル」、「Ｎ,Ｎ−ジアルキルスルファミル」および「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールスルファミル」のように他の用語とつながっているかどうかに関係なく、アミン基で置換されたスルホニル基を表し、スルホンアミドを形成する(−ＳＯ₂ＮＨ₂)。用語「Ｎ−アルキルスルファミル」および「Ｎ,Ｎ−ジアルキルスルファミル」は、１〜２個のアルキル基またはシクロアルキル環で置換されたスルファミル基を表す。用語「Ｎ−アリールスルファミル」および「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールスルファミル」は、それぞれ、１つのアリール基で、または１つのアルキルおよび１つのアリール基で置換されたスルファミル基を表す。 The term “sulfonyl” refers to the divalent group —SO ² , whether used alone or linked to another term, such as “alkylsulfonyl”. “Alkylsulfonyl” represents an alkyl group attached to a sulfonyl group, wherein alkyl is as defined above. The term “arylsulfonyl” refers to a sulfonyl group substituted with an aryl group. The terms “sulfamyl” or “sulfone” “amidyl”, alone or “N-alkylsulfamyl”, “N-arylsulfamyl”, “N, N-dialkylsulfamyl” and “N- Regardless of whether or not linked to other terms such as “alkyl-N-arylsulfamyl”, it represents a sulfonyl group substituted with an amine group to form a sulfonamide (—SO ₂ NH ₂ ). The terms “N-alkylsulfamyl” and “N, N-dialkylsulfamyl” refer to a sulfamyl group substituted with 1 to 2 alkyl groups or cycloalkyl rings. The terms “N-arylsulfamyl” and “N-alkyl-N-arylsulfamyl” each represent a sulfamyl group substituted with one aryl group or with one alkyl and one aryl group.

用語「カルボキシ」または「カルボキシル」は、単独で用いられるか、または「カルボキシアルキル」のように他の用語とつながっているかどうかに関係なく、−ＣＯ₂Ｈを表す。用語「カルボキシアルキル」は、アルキル基に結合した、上記定義されたカルボキシ基を表す。 The term “carboxy” or “carboxyl” represents —CO ₂ H, whether used alone or linked to another term, such as “carboxyalkyl”. The term “carboxyalkyl” represents a carboxy group as defined above attached to an alkyl group.

用語「カルボニル」は、単独で用いられるか、または「アルキルカルボニル」のように他の用語とつながっているかどうかに関係なく、−(Ｃ＝Ｏ)−を表す。用語「アルキルカルボニル」は、アルキル基で置換されたカルボニル基、例えばＣＨ₃−(Ｃ＝Ｏ)−を表す。「アルキルカルボニルアルキル」は、アルキルカルボニル基で置換されたアルキル基を表す。用語「アルコキシカルボニル」は、酸素原子を経てカルボニル基に結合したアルコキシ基を含む基、例えば(ＣＨ₃)₃ＣＯ−Ｃ(＝Ｏ)−または−(Ｏ＝)Ｃ−ＯＣＨ₃を意味する。用語「アルコキシカルボニルアルキル」は、アルキル基に結合した上記定義されたアルコキシカルボニルを有する基を表す。このようなアルコキシカルボニルアルキル基の例としては、(ＣＨ₃)₃ＣＯ−Ｃ(＝Ｏ)(ＣＨ₂)₂−および−(ＣＨ₂)₂(＝Ｏ)Ｃ−ＯＣＨ₃が含まれる。 The term “carbonyl” represents — (C═O) —, whether used alone or linked to another term, such as “alkylcarbonyl”. The term "alkylcarbonyl", carbonyl groups substituted with an alkyl group, for example CH ₃ - represents a - (C = O). “Alkylcarbonylalkyl” represents an alkyl group substituted with an alkylcarbonyl group. The term “alkoxycarbonyl” means a group containing an alkoxy group bonded to a carbonyl group via an oxygen atom, for example (CH ₃ ) ₃ CO—C (═O) — or — (O═) C—OCH ₃ . The term “alkoxycarbonylalkyl” represents a group having an alkoxycarbonyl as defined above attached to an alkyl group. Examples of such alkoxycarbonylalkyl groups include (CH ₃ ) ₃ CO—C (═O) (CH ₂ ) ₂ — and — (CH ₂ ) ₂ (═O) C—OCH ₃ .

用語「アミド」は、単独で用いられるか、または「アミドアルキル」、「Ｎ−モノアルキルアミド」、「Ｎ−モノアリールアミド」、「Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミド」、「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミド」、「Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミド」および「Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミド−アルキル」のように他の用語とつながっている場合、アミノ基で置換されたカルボニル基を表す。用語「Ｎ−アルキルアミド」および「Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミド」は、それぞれ、１または２つのアルキル基で置換されたアミド基を表す。用語「Ｎ−モノアリールアミド」および「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミド」は、それぞれ、１つのアリール基で、または１つのアルキルおよび１つのアリール基で置換されたアミド基を表す。用語「Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミド」は、ヒドロキシル基およびアルキル基で置換されたアミド基を表す。用語「Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミドアルキル」は、Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミド基で置換されたアルキル基を表す。用語「アミドアルキル」は、１つまたはそれ以上のアミド基で置換されたアルキル基を表す。用語「アミノアルキル」は、１つまたはそれ以上のアミノ基で置換されたアルキル基を表す。用語「アルキルアミノアルキル」は、アルキル基で置換されたアミノ基の窒素原子を有するアミノアルキル基を表す。用語「アミジノ」は、−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ₂基を表す。用語「シアノアミジノ」は、−Ｃ(＝Ｎ−ＣＮ)−ＮＨ₂基を表す。 The term “amide” is used alone or “amidoalkyl”, “N-monoalkylamide”, “N-monoarylamide”, “N, N-dialkylamide”, “N-alkyl-N-”. When connected to other terms such as “arylamide”, “N-alkyl-N-hydroxyamido” and “N-alkyl-N-hydroxyamido-alkyl”, it represents a carbonyl group substituted with an amino group. The terms “N-alkylamido” and “N, N-dialkylamido” each represent an amido group substituted with one or two alkyl groups. The terms “N-monoarylamide” and “N-alkyl-N-arylamide” each represent an amide group substituted with one aryl group or with one alkyl and one aryl group. The term “N-alkyl-N-hydroxyamide” refers to an amide group substituted with a hydroxyl group and an alkyl group. The term “N-alkyl-N-hydroxyamidoalkyl” refers to an alkyl group substituted with an N-alkyl-N-hydroxyamido group. The term “amidoalkyl” refers to an alkyl group substituted with one or more amide groups. The term “aminoalkyl” refers to an alkyl group substituted with one or more amino groups. The term “alkylaminoalkyl” refers to an aminoalkyl group having the nitrogen atom of the amino group substituted with an alkyl group. The term “amidino” refers to the group —C (═NH) —NH ₂ . The term “cyanoamidino” refers to the group —C (═N—CN) —NH ₂ .

用語「ヘテロシクロアルキル」は、複素環式−置換されたアルキル基、例えばピリジルメチルまたはフェニルメチルを表す。 The term “heterocycloalkyl” represents a heterocyclic-substituted alkyl group such as pyridylmethyl or phenylmethyl.

用語「アラルキル」は、アリール−置換されたアルキル基、例えばベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェネチルまたはジフェネチルを表す。用語ベンジルおよびフェニルメチルは、同じ意味で用いられる。 The term “aralkyl” represents an aryl-substituted alkyl group such as benzyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, phenethyl or diphenethyl. The terms benzyl and phenylmethyl are used interchangeably.

用語「アルキルチオ」は、二価の硫黄原子に結合した、１〜約１０個の炭素原子の直鎖または分枝アルキル基を含む基を表す。例としては、メチルチオ(ＣＨ₃−Ｓ−)である。用語「アルキルスルフィニル」は、二価のＳ−(＝Ｏ)−基に結合した、１〜約１０個の炭素原子の直鎖または分枝アルキル基を含む基を表す。用語「アルキルチオアルキル」はアルキル基に結合したアルキルチオ基を表し、例としてはメチルチオメチルである。 The term “alkylthio” refers to a group comprising a straight or branched alkyl group of 1 to about 10 carbon atoms attached to a divalent sulfur atom. Examples are methylthio (CH ₃ -S-). The term “alkylsulfinyl” refers to a group comprising a straight or branched alkyl group of 1 to about 10 carbon atoms attached to a divalent S— (═O) — group. The term “alkylthioalkyl” refers to an alkylthio group attached to an alkyl group, for example methylthiomethyl.

用語「Ｎ−アルキルアミノ」および「Ｎ,Ｎ−ジアルキルアミノ」は、それぞれ、１つのアルキル基または２つのアルキル基で置換されたアミノ基を表す。 The terms “N-alkylamino” and “N, N-dialkylamino” represent an amino group substituted with one alkyl group or two alkyl groups, respectively.

用語「アシル」、単独でまたは「アシルアミノ」のような用語中で用いられるかどうかに関係なく、有機酸からヒドロキシルを除去した後に残基によって得られる基を表す。用語「アシルアミノ」は、アシル基で置換されたアミノ基を表し、例はアセチルアミン(ＣＨ₃Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−)である。 The term “acyl”, whether used alone or in terms such as “acylamino”, represents a group obtained by a residue after removal of a hydroxyl from an organic acid. The term “acylamino” refers to an amino group substituted with an acyl group, an example being acetylamine (CH ₃ C (═O) —NH—).

ヘテロシクリルもまたはヘテロアリール環のいずれかにおいて、当該分子に付く位置は、環中でヘテロ原子または他の場所であってもよい。 In either the heterocyclyl or the heteroaryl ring, the position attached to the molecule may be a heteroatom or other place in the ring.

用語「オキソ」は、二重結合した酸素を意味する。 The term “oxo” means a double bonded oxygen.

本明細書に使用されるように、「有機ハライド」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アラルキル、アリール、カルボニル、シクロアルキル、ベンジル、フェニル、脂環式化合物または複素環式基と共有結合したフッ素、塩素、臭素、ヨウ素またはアスタチンを有する化合物を意味する。 As used herein, an “organic halide” is covalently bonded to an alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, aralkyl, aryl, carbonyl, cycloalkyl, benzyl, phenyl, alicyclic or heterocyclic group. It means a compound having fluorine, chlorine, bromine, iodine or astatine.

本明細書に使用されるように、用語「カルバモイル」は、オキソ炭素でアミノ基に共有結合したカルボニル基のことである。 As used herein, the term “carbamoyl” refers to a carbonyl group covalently bonded to an amino group at the oxo carbon.

本明細書に使用されるように、用語「ヒドロキサメート」は、オキソ炭素でアミノ基に共有結合したカルボニル基のことであり、ここにおいて、アミノ基はさらにヒドロキシル基に結合している。 As used herein, the term “hydroxamate” refers to a carbonyl group covalently bonded to an amino group at the oxo carbon, where the amino group is further bonded to a hydroxyl group.

用語「オキシム」は、＝ＮＯＨを含む基を意味する。 The term “oxime” means a group containing ═NOH.

本発明は、限定されるわけではないが、以下の例を含めた、Ｈｓｐ９０阻害化合物を含んでなる方法および組成物を包含する：
２−メチル−４−(４−ニトロフェニル)５−フェニル−１,３−オキサゾール；
４−[４−(４−フルオロフェニル)−１,３−チアゾール−２−イル]安息香酸；
メチル４−[４−(４−フルオロフェニル)−１,３−チアゾール−２−イル]ベンゾエート；
４−[４−(４−メトキシフェニル)−１,３−チアゾール−２−イル]−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−[３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]フェニルアミン；
１−(４−ニトロフェニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール；
エチル４−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゾエート；
４−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゼンスルホンアミド；
４−(４−メチルフェニル)−２−フェニル−１,３−チアゾール；
５−(４−クロロフェニル)−１−メチル−２−[４−(メチルチオ)フェニル]−３−チエン−２−イル−１Ｈ−ピロール；
３−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−ベンゾ[ｈ]ピラゾロ[４,３−ｆ]イソキノリン塩酸塩；
２Ｈ−ベンゾ[ｈ]ピラゾロ[４,３−ｆ]イソキノリン−３−カルボキサミド無水物；
２−[(２−クロロフェニル)スルフィニル]−Ｎ−[４−(４−クロロフェニル)−１,３−チアゾール−２−イル]アセトアミド；
Ｎ−[５−(１−フェニルエチル)−１,３−チアゾール−２−イル]−４−(１Ｈ−ピロール−１−イル)ベンズアミド；
Ｎ−(５−クロロ−２,４−ジメトキシフェニル)−Ｎ'−(５−フェニル−１,３−チアゾール−２−イル)尿素；
Ｎ'− [(４−ブロモフェノキシ)アセチル]−２−(５−フェニル−２Ｈ−テトラアゾール−２−イル)アセトヒドラジド； The invention encompasses methods and compositions comprising Hsp90 inhibitor compounds, including but not limited to the following examples:
2-methyl-4- (4-nitrophenyl) 5-phenyl-1,3-oxazole;
4- [4- (4-fluorophenyl) -1,3-thiazol-2-yl] benzoic acid;
Methyl 4- [4- (4-fluorophenyl) -1,3-thiazol-2-yl] benzoate;
4- [4- (4-methoxyphenyl) -1,3-thiazol-2-yl] -N-methylbenzamide;
4- [3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-1-yl] phenylamine;
1- (4-nitrophenyl) -3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazole;
Ethyl 4- (3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl) benzoate;
4- (3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl) benzenesulfonamide;
4- (4-methylphenyl) -2-phenyl-1,3-thiazole;
5- (4-chlorophenyl) -1-methyl-2- [4- (methylthio) phenyl] -3-thien-2-yl-1H-pyrrole;
3- (trifluoromethyl) -2H-benzo [h] pyrazolo [4,3-f] isoquinoline hydrochloride;
2H-benzo [h] pyrazolo [4,3-f] isoquinoline-3-carboxamide anhydride;
2-[(2-chlorophenyl) sulfinyl] -N- [4- (4-chlorophenyl) -1,3-thiazol-2-yl] acetamide;
N- [5- (1-phenylethyl) -1,3-thiazol-2-yl] -4- (1H-pyrrol-1-yl) benzamide;
N- (5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl) -N ′-(5-phenyl-1,3-thiazol-2-yl) urea;
N ′-[(4-bromophenoxy) acetyl] -2- (5-phenyl-2H-tetraazol-2-yl) acetohydrazide;

(２Ｅ)−２−シアノ−３−[３−(２−フリル)−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−Ｎ−[３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル]プロパ−２−エナミド；
(２Ｅ)−２−シアノ−３−[３−(４−エトキシフェニル)−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−Ｎ−[３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル]プロパ−２−エナミド；
３−ブロモ−２−(４−クロロフェニル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５,７(４Ｈ,６Ｈ)−ジオン；
３−[４−(４−クロロフェニル)−１,３−チアゾール−５−イル]−４Ｈ−クロマン−４−オン；
Ｎ−[４−(３,４−ジクロロフェニル)−１,３−チアゾール−２−イル]ピリミジン−２−アミン臭化水素酸塩；
(２Ｅ)−２−[４−(４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル)−１,３−チアゾール−２−イル]−３−[(３−メトキシフェニル)アミノ]プロパ−２−エンニトリル；
Ｎ'−[(１Ｅ)−(５−ブロモ−２,４−ジヒドロキシフェニル)メチリデン]−２−(５−フェニル−２Ｈ−テトラアゾール−２−イル)アセトヒドラジド；
２−[(２−アミノ−６−ヒドロキシ−７Ｈ−プリン−８−イル)チオ]−Ｎ−(４−フェニル−１,３−チアゾール−２−イル)アセトアミド；
(２Ｅ)−３−(４−ニトロフェニル)−Ｎ−(４−ピリジン−４−イル−１,３−チアゾール−２−イル)プロパ−２−エナミド；
Ｎ'−[(１Ｅ)−(２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)メチリデン]−２−(５−フェニル−２Ｈ−テトラアゾール−２−イル)アセトヒドラジド；
２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−６−メチル−４−ピリミジンチオール；
Ｎ−[４−(４−ブロモフェニル)−１,３−チアゾール−２−イル]ニコチンアミド；
Ｎ−(１,３−ベンゾチアゾール−２−イル)−７−オキソ−１−フェニル−１,７−ジヒドロピラゾロ[１,５ａ]ピリミジン−６−カルボキサミド； (2E) -2-cyano-3- [3- (2-furyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl] -N- [3- (1H-imidazol-1-yl) propyl] propaprop 2-enamide;
(2E) -2-cyano-3- [3- (4-ethoxyphenyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl] -N- [3- (1H-imidazol-1-yl) propyl] propaprop -2-enamide;
3-bromo-2- (4-chlorophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-5,7 (4H, 6H) -dione;
3- [4- (4-chlorophenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -4H-chroman-4-one;
N- [4- (3,4-dichlorophenyl) -1,3-thiazol-2-yl] pyrimidin-2-amine hydrobromide;
(2E) -2- [4- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) -1,3-thiazol-2-yl] -3-[(3-methoxyphenyl) amino] prop-2-enenitrile;
N ′-[(1E)-(5-bromo-2,4-dihydroxyphenyl) methylidene] -2- (5-phenyl-2H-tetraazol-2-yl) acetohydrazide;
2-[(2-amino-6-hydroxy-7H-purin-8-yl) thio] -N- (4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl) acetamide;
(2E) -3- (4-nitrophenyl) -N- (4-pyridin-4-yl-1,3-thiazol-2-yl) prop-2-enamide;
N ′-[(1E)-(2-hydroxy-4-methoxyphenyl) methylidene] -2- (5-phenyl-2H-tetraazol-2-yl) acetohydrazide;
2- (3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl) -6-methyl-4-pyrimidinethiol;
N- [4- (4-Bromophenyl) -1,3-thiazol-2-yl] nicotinamide;
N- (1,3-benzothiazol-2-yl) -7-oxo-1-phenyl-1,7-dihydropyrazolo [1,5a] pyrimidine-6-carboxamide;

２−(｛５−[２,６−ビス(ジメチルアミノ)−４−ピリミジニル]−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル｝スルファニル)−１−(４−クロロフェニル)−１−エタノン；
Ｎ−｛(Ｅ)−[４−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−３−ニトロフェニル]メチリデン｝アニリン；
Ｎ−[４−(｛(Ｅ)−２−[４−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−１,３−チアゾール−２−イル]−２−シアノエテニル｝アミノ)フェニル]アセトアミド；
エチル((３Ｚ)−２−オキソ−３−｛[(３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)カルボニル]ヒドラゾノ｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート；
５−[４−(４−クロロフェニル)−１,３−チアゾール−２−イル]−２−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)ピリジン；
４−[２−(２−カルボキシエチル)−５−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロール−１−イル]安息香酸；
７−クロロ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｇ]インダゾール；
２−(４−フルオロフェニル)−４,５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｇ]インダゾール；
４−(７−クロロ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｇ]インダゾール−１−イル)安息香酸；
４−(７−クロロ−４,５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾｇ]インダゾール−２−イル)安息香酸；
７−クロロ−１−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｇ]インダゾール−３−カルボン酸；
１,３−ジフェニル−１,４,５,６−テトラヒドロ−７Ｈ−インダゾール−７−オン；
２−(４−メトキシフェニル)−５−メチル−１−(４−ニトロフェニル)−１Ｈ−ピロール；
１−[４−[２−(４−フルオロフェニル)−５−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル]フェニル]エタノン； 2-({5- [2,6-bis (dimethylamino) -4-pyrimidinyl] -4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl} sulfanyl) -1- (4-chlorophenyl) -1-ethanone;
N-{(E)-[4- (1-methyl-1H-imidazol-2-yl) -3-nitrophenyl] methylidene} aniline;
N- [4-({(E) -2- [4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1,3-thiazol-2-yl] -2-cyanoethenyl} amino) phenyl] Acetamide;
Ethyl ((3Z) -2-oxo-3-{[(3-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) carbonyl] hydrazono} -2,3-dihydro-1H-indol-1-yl) acetate;
5- [4- (4-chlorophenyl) -1,3-thiazol-2-yl] -2- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) pyridine;
4- [2- (2-carboxyethyl) -5- (4-methoxyphenyl) -1H-pyrrol-1-yl] benzoic acid;
7-chloro-1-phenyl-4,5-dihydro-1H-benzo [g] indazole;
2- (4-fluorophenyl) -4,5-dihydro-2H-benzo [g] indazole;
4- (7-chloro-4,5-dihydro-1H-benzo [g] indazol-1-yl) benzoic acid;
4- (7-chloro-4,5-dihydro-2H-benzog] indazol-2-yl) benzoic acid;
7-chloro-1-phenyl-4,5-dihydro-1H-benzo [g] indazole-3-carboxylic acid;
1,3-diphenyl-1,4,5,6-tetrahydro-7H-indazol-7-one;
2- (4-methoxyphenyl) -5-methyl-1- (4-nitrophenyl) -1H-pyrrole;
1- [4- [2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-1H-pyrrol-1-yl] phenyl] ethanone;

メチル｛４−[２−(４−フルオロフェニル)−５−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル]フェニル｝アセテート；
(｛(１Ｓ,３Ｒ)−３−[(３,５−ジtert−ブチルフェニル)チオ]シクロペンチル｝オキシ)酢酸；
６−フルオロ−１０−(メチルスルホニル)ジベンゾ[ｂ,ｆ]チエノ[３,４−ｄ]オキセピン；
４−(４−フルオロフェニル)−５−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−１,３−チアゾール；
１−(メチルスルホニル)−４−(２−フェニルシクロペンタ−１−エン−１−イル)ベンゼン；
５−(４−フルオロフェニル)−３−メチル−１−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール；
２−(２−クロロフェニル)−５−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−４−フェニル−１,３−チアゾール；
４−[３−(４−クロロフェニル)−５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−(３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゼンスルホンアミド；
２−[(３,５−ジクロロフェノキシ)メチル]−４−(４−フルオロフェニル)−５−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−１,３−チアゾール；
１−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−３−フェニル−５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール；
２−エチル−１−(４−フルロフェニル)−５−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−１Ｈ−ピロール； Methyl {4- [2- (4-fluorophenyl) -5-methyl-1H-pyrrol-1-yl] phenyl} acetate;
({(1S, 3R) -3-[(3,5-ditert-butylphenyl) thio] cyclopentyl} oxy) acetic acid;
6-fluoro-10- (methylsulfonyl) dibenzo [b, f] thieno [3,4-d] oxepin;
4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -1,3-thiazole;
1- (methylsulfonyl) -4- (2-phenylcyclopent-1-en-1-yl) benzene;
5- (4-fluorophenyl) -3-methyl-1- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -1H-1,2,4-triazole;
2- (2-chlorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -4-phenyl-1,3-thiazole;
4- [3- (4-chlorophenyl) -5- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-1-yl] benzenesulfonamide;
4- (3-methyl-5-phenyl-1H-pyrazol-1-yl) benzenesulfonamide;
2-[(3,5-dichlorophenoxy) methyl] -4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -1,3-thiazole;
1- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3-phenyl-5- (trifluoromethyl) -1H-pyrazole;
2-ethyl-1- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -1H-pyrrole;

４−[４,５−ジヒドロ−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾ[ｇ]インダゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
１−(４−フルオロフェニル)−２−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−５−フェニル−１Ｈ−ピロール；
１−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−３−(トリフルオロメチル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｇ]インダゾール；
５−(４−フルオロフェニル)−１−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール；
１−[４−(アミノスルホニル)フェニル]−５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸；
４−[５−(４−フルオロフェニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
４−[５−(４−メチルフェニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[５−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[５−(２,５−ジクロロフェニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
５−(４−フルオロフェニル)−１−(４−ニトロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−[４−[５−(４−フルオロフェニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]フェニル]メタンスルホンアミド；
５−(４−クロロフェニル)−１−(４−ニトロフェニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール；
メチル−１−[４−(アミノスルホニル)フェニル]−５−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート； 4- [4,5-dihydro-3- (trifluoromethyl) -1H-benzo [g] indazol-1-yl] benzenesulfonamide;
1- (4-fluorophenyl) -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -5-phenyl-1H-pyrrole;
1- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3- (trifluoromethyl) -4,5-dihydro-1H-benzo [g] indazole;
5- (4-fluorophenyl) -1- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -1H-pyrazole;
1- [4- (aminosulfonyl) phenyl] -5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-3-carboxylic acid;
4- [5- (4-fluorophenyl) -3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-1-yl] -N, N-dimethylbenzenesulfonamide;
4- [5- (4-methylphenyl) -3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-1-yl] benzenesulfonamide;
4- [5- (4-chlorophenyl) -1H-pyrazol-1-yl] benzenesulfonamide;
4- [5- (2,5-dichlorophenyl) -3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-1-yl] benzenesulfonamide;
5- (4-fluorophenyl) -1- (4-nitrophenyl) -1H-pyrazole-3-carboxamide;
N- [4- [5- (4-fluorophenyl) -3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-1-yl] phenyl] methanesulfonamide;
5- (4-chlorophenyl) -1- (4-nitrophenyl) -3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazole;
Methyl-1- [4- (aminosulfonyl) phenyl] -5- (4-methylphenyl) -1H-pyrazole-3-carboxylate;

４−[５−(４−ブトキシフェニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[３−(ジフルオロメチル)−５−(２−メトキシ−２−メチルプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[５−(４−フルオロフェニル)−４−プロピル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
(５Ｚ)−５−(２,２,２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチリデン)−６,７−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェン−４(５Ｈ)−オン；
４−[５−(３,５−ジメトキシフェニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
メチル４−[５−(５−クロロチエン−２−イル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゾエート；
メチル４−[５−(４−メトキシフェニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゾエート；
４−[５−(４−クロロフェニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]−Ｎ−メチルベンズアミド；
メチル４−[７−メトキシ−３−(トリフルオロメチル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｇ]インダゾール−１−イル]ベンゾエート；
１−[４−(アミノスルホニル)フェニル]−５−(４−クロロフェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
４−(４−フルオロフェニル)−５−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−１Ｈ−イミダゾール；
１−[４−(アミノスルホニル)フェニル]−５−(４−クロロフェニル)−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
４−[５−(４−メチルフェニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンズアミド； 4- [5- (4-butoxyphenyl) -3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-1-yl] benzenesulfonamide;
4- [3- (difluoromethyl) -5- (2-methoxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-1-yl] benzenesulfonamide;
4- [5- (4-fluorophenyl) -4-propyl-3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-1-yl] benzenesulfonamide;
(5Z) -5- (2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethylidene) -6,7-dihydro-1-benzothiophene-4 (5H) -one;
4- [5- (3,5-dimethoxyphenyl) -3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-1-yl] benzenesulfonamide;
Methyl 4- [5- (5-chlorothien-2-yl) -3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-1-yl] benzoate;
Methyl 4- [5- (4-methoxyphenyl) -3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-1-yl] benzoate;
4- [5- (4-chlorophenyl) -3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-1-yl] -N-methylbenzamide;
Methyl 4- [7-methoxy-3- (trifluoromethyl) -4,5-dihydro-1H-benzo [g] indazol-1-yl] benzoate;
1- [4- (aminosulfonyl) phenyl] -5- (4-chlorophenyl) -N, N-dimethyl-1H-pyrazole-3-carboxamide;
4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -1H-imidazole;
1- [4- (aminosulfonyl) phenyl] -5- (4-chlorophenyl) -N-methyl-1H-pyrazole-3-carboxamide;
4- [5- (4-methylphenyl) -3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-1-yl] benzamide;

４−[７−メトキシ−３−(トリフルオロメチル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｇ]インダゾール−１−イル]ベンズアミド；
４−[５−(４−クロロフェニル)−３−(ジフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンズアミド；
４−(３,５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゼンスルホンアミド；
１−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−３−フェニルイミダゾ[５,１−ａ]イソキノリン；
４−(４−フルオロフェニル)−５−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール；
３−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)−２−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−１−ベンゾフラン；
１−[４−(アミノスルホニル)フェニル]−１,４−ジヒドロチオクロメノ[４,３−ｃ]ピラゾール−３−カルボキサミド；
３−(３−フルオロフェニル)−１−[４−(メチルスルホニル)フェニル]イミダゾ[５,１−ａ]イソキノリン；
５−(４−フルオロフェニル)−４−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−２−チエン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール；
２−(４−ブロモフェニル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−１Ｈ−イミダゾール；
５−(４−フルオロフェニル)−２−(４−メトキシフェニル)−４−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−１Ｈ−イミダゾール；
３−｛４−(４−フルオロフェニル)−５−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピリジン；
１,４−ビス[４−(メチルスルホニル)フェニル]−２−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−イミダゾール； 4- [7-methoxy-3- (trifluoromethyl) -4,5-dihydro-1H-benzo [g] indazol-1-yl] benzamide;
4- [5- (4-chlorophenyl) -3- (difluoromethyl) -1H-pyrazol-1-yl] benzamide;
4- (3,5-diphenyl-1H-pyrazol-1-yl) benzenesulfonamide;
1- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3-phenylimidazo [5,1-a] isoquinoline;
4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -2- (trifluoromethyl) -1H-imidazole;
3- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -1-benzofuran;
1- [4- (aminosulfonyl) phenyl] -1,4-dihydrothiochromeno [4,3-c] pyrazole-3-carboxamide;
3- (3-fluorophenyl) -1- [4- (methylsulfonyl) phenyl] imidazo [5,1-a] isoquinoline;
5- (4-fluorophenyl) -4- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -2-thien-3-yl-1H-imidazole;
2- (4-bromophenyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -1H-imidazole;
5- (4-fluorophenyl) -2- (4-methoxyphenyl) -4- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -1H-imidazole;
3- {4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -1H-imidazol-2-yl} pyridine;
1,4-bis [4- (methylsulfonyl) phenyl] -2- (4-chlorophenyl) -1H-imidazole;

２,５−ビス(４−フルオロフェニル)−４−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−１,３−オキサゾール；
４−[２−(４−クロロフェニル)−１−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]ベンゾニトリル；
５−(４−フルオロフェニル)−２−イソプロピル−４−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−１Ｈ−イミダゾール；
４−[３−(４−メチルフェニル)−５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
２−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[ １,５−ｆ]フェナントリジン−９−スルホンアミド；
４−[３,５−ビス(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[７−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)イソチオクロメノ[４,３−ｃ]ピラゾール−１(５Ｈ)−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−(４−メトキシ−３−メチルフェニル)−５−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール；
７−フルオロ−１,５−ジヒドロ−１−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−３−(トリフルオロメチル)[２]ベンゾ−チオピラノ[４,３−ｃ]ピラゾール；
４−(４−フルオロフェニル)−１−メチル−５−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール；
２−(４−クロロフェニル)−４−[(メチルスルホニル)メチル]−１−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−１Ｈ−イミダゾール；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−[４−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]ベンゼンアミン；
２−(４−クロロフェニル)−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド； 2,5-bis (4-fluorophenyl) -4- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -1,3-oxazole;
4- [2- (4-chlorophenyl) -1- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -1H-imidazol-4-yl] benzonitrile;
5- (4-fluorophenyl) -2-isopropyl-4- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -1H-imidazole;
4- [3- (4-methylphenyl) -5- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-1-yl] benzenesulfonamide;
2- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-f] phenanthridine-9-sulfonamide;
4- [3,5-bis (4-chlorophenyl) -1H-pyrazol-1-yl] benzenesulfonamide;
4- [7-fluoro-3- (trifluoromethyl) isothiochromeno [4,3-c] pyrazol-1 (5H) -yl] benzenesulfonamide;
4- (4-methoxy-3-methylphenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -2- (trifluoromethyl) -1H-imidazole;
7-fluoro-1,5-dihydro-1- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3- (trifluoromethyl) [2] benzo-thiopyrano [4,3-c] pyrazole;
4- (4-fluorophenyl) -1-methyl-5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -2- (trifluoromethyl) -1H-imidazole;
2- (4-chlorophenyl) -4-[(methylsulfonyl) methyl] -1- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -1H-imidazole;
N, N-dimethyl-4- [4- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -2- (trifluoromethyl) -1H-imidazol-5-yl] benzenamine;
2- (4-chlorophenyl) -N-methoxy-N-methyl-1- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -1H-imidazole-4-carboxamide;

３−[１−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]ピリジン；
４−(５−アミノ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゼンスルホンアミド；
｛４−(４−フルオロフェニル)−２−[４−(メチルチオ)フェニル]−１,３−チアゾール−５−イル｝酢酸；
２,２,２−トリフルオロ−１−[４−[５−(４−フルオロフェニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]フェニル]エタノン；
１−(４−クロロフェニル)−３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール；
４−[５−(４−クロロフェニル)−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
｛３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−４−フェニルイソオキサゾール−５−イル｝酢酸；
４−(５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル)ベンゼンスルホンアミド；
メチル−３−(４−クロロフェニル)−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート；
４−[２−(メチルチオ)−４−フェニル−１,３−オキサゾール−５−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[４−フェニル−２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)−１,３−オキサゾール−５−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[２−(３−クロロフェノキシ)−４−フェニル−１,３−オキサゾール−５−イル]ベンゼンスルホンアミド；
｛３−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)−４−[４−(メチルスルホニル)フェニル]イソオキサゾール−５−イル｝酢酸； 3- [1- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -4- (trifluoromethyl) -1H-imidazol-2-yl] pyridine;
4- (5-amino-3-phenyl-1H-pyrazol-1-yl) benzenesulfonamide;
{4- (4-fluorophenyl) -2- [4- (methylthio) phenyl] -1,3-thiazol-5-yl} acetic acid;
2,2,2-trifluoro-1- [4- [5- (4-fluorophenyl) -3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-1-yl] phenyl] ethanone;
1- (4-chlorophenyl) -3-methyl-5-phenyl-1H-pyrazole;
4- [5- (4-chlorophenyl) -3-methyl-1H-pyrazol-1-yl] benzenesulfonamide;
{3- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -4-phenylisoxazol-5-yl} acetic acid;
4- (5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl) benzenesulfonamide;
Methyl-3- (4-chlorophenyl) -1- (4-methoxyphenyl) -1H-pyrazole-5-carboxylate;
4- [2- (methylthio) -4-phenyl-1,3-oxazol-5-yl] benzenesulfonamide;
4- [4-phenyl-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -1,3-oxazol-5-yl] benzenesulfonamide;
4- [2- (3-chlorophenoxy) -4-phenyl-1,3-oxazol-5-yl] benzenesulfonamide;
{3- (3-Fluoro-4-methoxyphenyl) -4- [4- (methylsulfonyl) phenyl] isoxazol-5-yl} acetic acid;

４−[１−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]ピリジン；
４−[５−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[５−(４−クロロフェニル)−２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[４−(４−クロロフェニル)−２−メチル−１,３−チアゾール−５−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[４−フェニル−５−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−３−イル]ベンゼンスルホンアミドおよび４−[３−フェニル−５−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−４−イル]ベンゼンスルホンアミド(１；１)；
４−[２−(２−クロロフェニル)−４−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)−１,３−チアゾール−５−イル]ベンゼンスルホンアミド；
５−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)−２−メチル−４−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−１,３−チアゾール；
２−[４−(メチルチオ)フェニル]−３−ピリジン−４−イル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ａ]イミダゾール；
４−[５−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−２−(トリフルオロメチル)−１,３−オキサゾール−４−イル]ベンゼンスルホンアミド；
２−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−３−ピリジン−４−イル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[１,２−ａ]イミダゾール；
３−(４−フルオロフェニル)−４−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール；
４−(２−メチル−５−フェニル−１,３−オキサゾール−４−イル)ピリジン；
４−(２−メチル−５−フェニル−１,３−チアゾール−４−イル)ピリジン；
４−[２−(４−クロロフェニル)−５−フェニル−１,３−オキサゾール−４−イル]ピリジン； 4- [1- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -4- (trifluoromethyl) -1H-imidazol-2-yl] pyridine;
4- [5- (4-methylphenyl) -1H-1,2,4-triazol-1-yl] benzenesulfonamide;
4- [5- (4-chlorophenyl) -2-methyl-1,3-thiazol-4-yl] benzenesulfonamide;
4- [4- (4-chlorophenyl) -2-methyl-1,3-thiazol-5-yl] benzenesulfonamide;
4- [4-phenyl-5- (trifluoromethyl) isoxazol-3-yl] benzenesulfonamide and 4- [3-phenyl-5- (trifluoromethyl) isoxazol-4-yl] benzenesulfonamide ( 1; 1);
4- [2- (2-chlorophenyl) -4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1,3-thiazol-5-yl] benzenesulfonamide;
5- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -2-methyl-4- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -1,3-thiazole;
2- [4- (methylthio) phenyl] -3-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-a] imidazole;
4- [5- (3-chloro-4-fluorophenyl) -2- (trifluoromethyl) -1,3-oxazol-4-yl] benzenesulfonamide;
2- [4- (methylsulfinyl) phenyl] -3-pyridin-4-yl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-a] imidazole;
3- (4-fluorophenyl) -4- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -1H-pyrazole;
4- (2-methyl-5-phenyl-1,3-oxazol-4-yl) pyridine;
4- (2-methyl-5-phenyl-1,3-thiazol-4-yl) pyridine;
4- [2- (4-chlorophenyl) -5-phenyl-1,3-oxazol-4-yl] pyridine;

４−[２−(４−メトキシフェニル)−５−フェニル−１,３−チアゾール−４−イル]ピリジン；
５−フェニル−４−ピリジン−４−イル−１,３−チアゾール−２−アミン；
４−メチル−３−[１−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]ピリジン；
４−(２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)ベンゼンスルホンアミド；
４−[２−(４−メチルピリジン−３−イル)−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−(５−メチル−４−フェニル−１,３−オキサゾール−２−イル)ベンゼンスルホンアミド；
４−(２−オキソ−４−フェニル−２,５−ジヒドロフラン−３−イル)ベンゼンスルホンアミド；
４−(３−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ピリジン；
４−[１−フェニル−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]ピリジン；
４−｛５−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝ピリジン；
６−(５−アミノ−２−プロポキシフェニル)−１,３−ジメチル−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
５−(４−フルオロフェニル)−３−メチル−４−[４−(メチルスルホニル)フェニル]イソオキサゾール；
エチル(１Ｓ,２Ｒ,３Ｒ)−１−フェニル−３−ピリジン−４−イル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート；
４−[５−メチル−３−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]ピリジン；
４−[３−(４−クロロフェニル)−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]ピリジン； 4- [2- (4-methoxyphenyl) -5-phenyl-1,3-thiazol-4-yl] pyridine;
5-phenyl-4-pyridin-4-yl-1,3-thiazol-2-amine;
4-methyl-3- [1- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -4- (trifluoromethyl) -1H-imidazol-2-yl] pyridine;
4- (2-phenyl-1H-imidazol-1-yl) benzenesulfonamide;
4- [2- (4-methylpyridin-3-yl) -4- (trifluoromethyl) -1H-imidazol-1-yl] benzenesulfonamide;
4- (5-methyl-4-phenyl-1,3-oxazol-2-yl) benzenesulfonamide;
4- (2-oxo-4-phenyl-2,5-dihydrofuran-3-yl) benzenesulfonamide;
4- (3-methyl-4-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) pyridine;
4- [1-phenyl-4- (trifluoromethyl) -1H-imidazol-2-yl] pyridine;
4- {5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -1H-imidazol-1-yl} pyridine;
6- (5-amino-2-propoxyphenyl) -1,3-dimethyl-1,5-dihydro-4H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-one;
5- (4-fluorophenyl) -3-methyl-4- [4- (methylsulfonyl) phenyl] isoxazole;
Ethyl (1S, 2R, 3R) -1-phenyl-3-pyridin-4-yl-2,3-dihydro-1H-indene-2-carboxylate;
4- [5-methyl-3- (4-methylphenyl) -1H-pyrazol-4-yl] pyridine;
4- [3- (4-chlorophenyl) -5-methyl-1H-pyrazol-4-yl] pyridine;

４−[１−(４−フルオロフェニル)−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ピリジン；
２−(４−フルオロフェニル)−３−ピリジン−４−イルインダン−１−オール；
４−｛５−(４−フルオロフェニル)−２−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝ピリジン；
３−[１−フェニル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]ベンゼンスルホンアミド；
３−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｈ]ピラゾロ[４,３−ｆ]イソキノリン−１−イウムクロリド；
２,６−ジブロモ−４−[５−(４−フルオロフェニル)−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]フェノール；
４−[５−(４−フルオロフェニル)−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]フェノール；
３−(４−フルオロフェニル)−４−ピリジン−４−イルフラン−２(５Ｈ)−オン；
４−[３−(４−フルオロフェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]ピリジン；
４−[３−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]ピリジン；
４−[４−(４−フルオロフェニル)−２−[４−(メチルチオ)フェニル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝ピリジン；
４−[５−tert−ブチル−２−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−３−イル]ピリジン；
４−[４−(４−フルオロフェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ピリジン；
１−メチル−３−フェニル−４−ピリジン−４−イル−１,５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン； 4- [1- (4-fluorophenyl) -5-methyl-1H-pyrazol-3-yl] pyridine;
2- (4-fluorophenyl) -3-pyridin-4-ylindan-1-ol;
4- {5- (4-fluorophenyl) -2- [4- (methylsulfinyl) phenyl] -1H-imidazol-4-yl} pyridine;
3- [1-phenyl-3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-5-yl] benzenesulfonamide;
3-methyl-1H-benzo [h] pyrazolo [4,3-f] isoquinolin-1-ium chloride;
2,6-dibromo-4- [5- (4-fluorophenyl) -4-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-yl] phenol;
4- [5- (4-fluorophenyl) -4-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-yl] phenol;
3- (4-fluorophenyl) -4-pyridin-4-ylfuran-2 (5H) -one;
4- [3- (4-fluorophenyl) -1-methyl-1H-pyrazol-4-yl] pyridine;
4- [3- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] pyridine;
4- [4- (4-fluorophenyl) -2- [4- (methylthio) phenyl] -1H-imidazol-5-yl} pyridine;
4- [5-tert-butyl-2- (4-fluorophenyl) -1H-pyrrol-3-yl] pyridine;
4- [4- (4-fluorophenyl) -1-methyl-1H-pyrazol-3-yl] pyridine;
1-methyl-3-phenyl-4-pyridin-4-yl-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-one;

４−(４−フルオロフェニル)−５−ピリジン−４−イル−１,３−チアゾール−２−アミン二臭化水素酸塩；
４−(４−フルオロフェニル)−５−ピリジン−４−イル−１,３−オキサゾール−２−アミン；
４−(２−オキソ−４−フェニル−２,３−ジヒドロ−１,３−オキサゾール−５−イル)ベンゼンスルホンアミド；
４−(２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)ピリジン；
４−[３−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]ベンゼンカルボキシミドアミド；
Ｎ〜１,Ｎ〜１〜−ジエチル−Ｎ〜４〜−｛４−[３−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]ピリジン−２−イル｝ペンタン−１,４−ジアミン；
メチル４−(４−フルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオフェン−２−カルボキシレート；
４−[５−(４−クロロフェニル)イソオキサゾール−４−イル]ピリジン；
４−[５−(ベンジルオキシ)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−(４−クロロフェニル)−５−ピリジン−４−イル−１,３−チアゾール−２−アミン二臭化水素酸塩；
２−｛４−[３−(４−クロロフェニル)−４−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエタノール二塩酸塩水和物；
５−[３−フルオロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]−３−(トリフルオロメチル)−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール；
５−[３−フルオロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]−１−[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール；
３−(ジフルオロメチル)−５−[３−フルオロ−４−(メチルスルホニル)フェニル]−１−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール； 4- (4-fluorophenyl) -5-pyridin-4-yl-1,3-thiazol-2-amine dihydrobromide;
4- (4-fluorophenyl) -5-pyridin-4-yl-1,3-oxazol-2-amine;
4- (2-oxo-4-phenyl-2,3-dihydro-1,3-oxazol-5-yl) benzenesulfonamide;
4- (2-phenyl-1H-imidazol-1-yl) pyridine;
4- [3- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] benzenecarboximidamide;
N-1, N-1 -diethyl-N-4-{4- [3- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] pyridin-2-yl} pentane-1,4-diamine ;
Methyl 4- (4-fluorophenyl) -3- [4- (methylsulfonyl) phenyl] thiophene-2-carboxylate;
4- [5- (4-chlorophenyl) isoxazol-4-yl] pyridine;
4- [5- (benzyloxy) -3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-1-yl] benzenesulfonamide;
4- (4-chlorophenyl) -5-pyridin-4-yl-1,3-thiazol-2-amine dihydrobromide;
2- {4- [3- (4-chlorophenyl) -4-pyrimidin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl] piperidin-1-yl} -2-oxoethanol dihydrochloride hydrate;
5- [3-fluoro-4- (methylsulfonyl) phenyl] -3- (trifluoromethyl) -1- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole;
5- [3-fluoro-4- (methylsulfonyl) phenyl] -1- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazole;
3- (difluoromethyl) -5- [3-fluoro-4- (methylsulfonyl) phenyl] -1- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole;

４−[１−(４−クロロフェニル)−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−アミノ−２,３'−ビチオフェン−５−カルボキサミド；
４−[１−(４−クロロフェニル)−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[１−(４−クロロフェニル)−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[１−(４−クロロフェニル)−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]ベンゼンスルホンアミド；
３−(４−メトキシフェニル)−１−[４−(メチルスルホニル)フェニル]イミダゾ[５,１−ａ]イソキノリン；
２Ｈ−ベンゾ[ｈ]ピラゾロ[４,３−ｆ]イソキノリン−２−イウムクロリド；
２−メチル−２Ｈ−ベンゾ[ｈ]ピラゾロ[４,３−ｆ]イソキノリン；
Ｓ−｛[１−[４−(アミノスルホニル)フェニル]−５−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]メチル｝エタンチオエート；
５−[(３ａＲ,４Ｒ,６ａＳ)−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ[３,４−ｄ]イミダゾール−４−イル]−Ｎ−｛１３−[１−[４−(アミノスルホニル)フェニル]−５−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−１０−オキソ−３,６−ジオキサ−１２−チア−９−アザトリデカ−１−イル｝ペンタンアミド；
６−(｛５−[(３ａＲ,４Ｒ,６ａＳ)−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ[３,４−ｄ]イミダゾール−４−イル]ペンタノイル｝アミノ)−Ｎ−[６−(｛[１−[４−(アミノスルホニル)フェニル]−５−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]メチル
｝アミノ)−６−オキソヘキシル]ヘキサンアミド；
７−フルオロ−２Ｈ−ベンゾ[ｈ]ピラゾロ[４,３−ｆ]イソキノリン塩酸塩；
２−フェニル−２Ｈ−ベンゾ[ｈ]ピラゾロ[４,３−ｆ]イソキノリン−６−イウムクロリド； 4- [1- (4-chlorophenyl) -3-methyl-1H-pyrazol-5-yl] benzenesulfonamide;
4-amino-2,3′-bithiophene-5-carboxamide;
4- [1- (4-chlorophenyl) -5-methyl-1H-pyrazol-3-yl] benzenesulfonamide;
4- [1- (4-chlorophenyl) -3-phenyl-1H-pyrazol-4-yl] benzenesulfonamide;
4- [1- (4-chlorophenyl) -5-phenyl-1H-pyrazol-4-yl] benzenesulfonamide;
3- (4-methoxyphenyl) -1- [4- (methylsulfonyl) phenyl] imidazo [5,1-a] isoquinoline;
2H-benzo [h] pyrazolo [4,3-f] isoquinolin-2-ium chloride;
2-methyl-2H-benzo [h] pyrazolo [4,3-f] isoquinoline;
S-{[1- [4- (aminosulfonyl) phenyl] -5- (4-chlorophenyl) -1H-pyrazol-3-yl] methyl} ethanethioate;
5-[(3aR, 4R, 6aS) -2-oxohexahydro-1H-thieno [3,4-d] imidazol-4-yl] -N- {13- [1- [4- (aminosulfonyl) phenyl ] -5- (4-Chlorophenyl) -1H-pyrazol-3-yl] -10-oxo-3,6-dioxa-12-thia-9-azatridec-1-yl} pentanamide;
6-({5-[(3aR, 4R, 6aS) -2-oxohexahydro-1H-thieno [3,4-d] imidazol-4-yl] pentanoyl} amino) -N- [6-({[ 1- [4- (aminosulfonyl) phenyl] -5- (4-chlorophenyl) -1H-pyrazol-3-yl] methyl} amino) -6-oxohexyl] hexanamide;
7-fluoro-2H-benzo [h] pyrazolo [4,3-f] isoquinoline hydrochloride;
2-phenyl-2H-benzo [h] pyrazolo [4,3-f] isoquinoline-6-ium chloride;

２Ｈ−ベンゾ[ｈ]ピラゾロ[４,３−ｆ]キノリン；
２Ｈ−ベンゾ[ｆ]ピラゾロ[３,４−ｈ]イソキノリン；
２−(２−ヒドロキシエチル)−２Ｈ−ベンゾ[ｈ]ピラゾロ[４,３−ｆ]イソキノリン−６−イウムクロリド；
ベンゾ[ｈ]イソオキサゾロ[４,３−ｆ]イソキノリン−６−イウムクロリド；
９−フルオロ２Ｈ−ベンゾ[ｈ]ピラゾロ[４,３−ｆ]イソキノリン塩酸塩；
９−クロロ−２Ｈ−ベンゾ[ｈ]ピラゾロ[４,３−ｆ]イソキノリン塩酸塩；
３−ピペリジン−４−イル−２Ｈ−ベンゾ[ｈ]ピラゾロ[４,３−ｆ]イソキノリン；
９,１０−ジメトキシ−２Ｈ−ベンゾ[ｈ]ピラゾロ[４,３−ｆ]イソキノリン塩酸塩；
３−エチル−２Ｈ−ベンゾ[ｈ]ピラゾロ[４,３−ｆ]イソキノリン；
エチル２Ｈ−ベンゾ[ｈ]ピラゾロ[４,３−ｆ]イソキノリン−３−カルボキシレート；
１,３−ジメチル−６−(２−プロポキシフェニル)−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−オン；
１−フルオロ−４−｛(Ｚ)−２−[４−(メチルスルホニル)フェニル]エテニル｝ベンゼン；
４−フルオロ−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)フェニル]ベンズアミド；
Ｎ−(４−フルオロフェニル)−４−(メチルスルホニル)ベンズアニリド；
Ｎ−(４−フルオロフェニル)−イミノ−４−(メチルスルホニル)ベンゼンメタンアミン；
４−クロロ−イミノ−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)フェニル]ベンゼンメタンアミン；
４−[２−(４−フルオロフェニル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド；
４',５'−ジフルオロ−４''−メトキシ−３''−メチル１,１'：２',１''−テルフェニル−４−スルホンアミド；
４',５'−ジフルオロ−２'−(５−メチルピリジン−２−イル)−１,１'−ビフェニル−４−スルホンアミド；
(３Ｅ)−４−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−３−フェニルブタ−３−エン−２−オール； 2H-benzo [h] pyrazolo [4,3-f] quinoline;
2H-benzo [f] pyrazolo [3,4-h] isoquinoline;
2- (2-hydroxyethyl) -2H-benzo [h] pyrazolo [4,3-f] isoquinoline-6-ium chloride;
Benzo [h] isoxazolo [4,3-f] isoquinoline-6-ium chloride;
9-fluoro-2H-benzo [h] pyrazolo [4,3-f] isoquinoline hydrochloride;
9-chloro-2H-benzo [h] pyrazolo [4,3-f] isoquinoline hydrochloride;
3-piperidin-4-yl-2H-benzo [h] pyrazolo [4,3-f] isoquinoline;
9,10-dimethoxy-2H-benzo [h] pyrazolo [4,3-f] isoquinoline hydrochloride;
3-ethyl-2H-benzo [h] pyrazolo [4,3-f] isoquinoline;
Ethyl 2H-benzo [h] pyrazolo [4,3-f] isoquinoline-3-carboxylate;
1,3-dimethyl-6- (2-propoxyphenyl) -1,5-dihydro-4H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-one;
1-fluoro-4-{(Z) -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] ethenyl} benzene;
4-fluoro-N- [4- (methylsulfonyl) phenyl] benzamide;
N- (4-fluorophenyl) -4- (methylsulfonyl) benzanilide;
N- (4-fluorophenyl) -imino-4- (methylsulfonyl) benzenemethanamine;
4-chloro-imino-N- [4- (methylsulfonyl) phenyl] benzenemethanamine;
4- [2- (4-fluorophenyl) phenyl] benzenesulfonamide;
4 ′, 5′-difluoro-4 ″ -methoxy-3 ″ -methyl 1,1 ′: 2 ′, 1 ″ -terphenyl-4-sulfonamide;
4 ′, 5′-difluoro-2 ′-(5-methylpyridin-2-yl) -1,1′-biphenyl-4-sulfonamide;
(3E) -4- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3-phenylbut-3-en-2-ol;

４−[(１Ｅ)−３−オキソ−２−フェニルブタ−１−エニル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[(１Ｅ)−３−オキソ−２−フェニルペンタ−１−エニル]ベンゼンスルホンアミド；
(２Ｅ)−３−[４−(アミノスルホニル)フェニル]−２−(４−フルオロフェニル)プロパ−２−エン酸；
４−[(Ｅ)−２−シアノ−２−フェニルエテニル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[(１Ｅ)−３−オキソ−２,３−ジフェニルプロパ−１−エニル]ベンゼンスルホンアミド；
(３Ｅ)−３−フェニル−４−ピリジン−４−イルブタ−３−エン−２−オン；
(２Ｅ)−１,２−ジフェニル−３−ピリジン−４−イルプロパ−２−エン−１−オン；
４−[(１Ｅ)−４,４,４−ジフルオロ−３−オキソ−２−フェニルブタ−１−エニル]ベンゼンスルホンアミド；
(３Ｅ)−１,１,１−ジフルオロ−３−フェニル−４−ピリジン−４−イルブタ−３−エン−２−オン；
(３Ｅ)−４−フェニル−３−ピリジン−４−イルブタ−３−エン−２−オン；
(３Ｅ)−４−(４−クロロフェニル)−３−ピリジン−４−イルブタ−３−エン−２−オン；
(３Ｅ)−４−[４−(メチルチオ)フェニル]−３−ピリジン−４−イルブタ−３−エン−２−オン；
(３Ｅ)−４−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−ピリジン−４−イルブタ−３−エン−２−オン；
(３Ｅ)−４−(３,５−ジメトキシフェニル)−３−ピリジン−４−イルブタ−３−エン−２−オン；
(２Ｅ)−１−(４−フルオロフェニル)−３−フェニル−２−ピリジン−４−イルプロパ−２−エン−１−オン；
(３Ｅ)−４−[４−(ジメチルアミノ)フェニル]−３−ピリジン−４−イルブタ−３−エン−２−オン； 4-[(1E) -3-oxo-2-phenylbut-1-enyl] benzenesulfonamide;
4-[(1E) -3-oxo-2-phenylpent-1-enyl] benzenesulfonamide;
(2E) -3- [4- (aminosulfonyl) phenyl] -2- (4-fluorophenyl) prop-2-enoic acid;
4-[(E) -2-cyano-2-phenylethenyl] benzenesulfonamide;
4-[(1E) -3-oxo-2,3-diphenylprop-1-enyl] benzenesulfonamide;
(3E) -3-phenyl-4-pyridin-4-ylbut-3-en-2-one;
(2E) -1,2-diphenyl-3-pyridin-4-ylprop-2-en-1-one;
4-[(1E) -4,4,4-difluoro-3-oxo-2-phenylbut-1-enyl] benzenesulfonamide;
(3E) -1,1,1-difluoro-3-phenyl-4-pyridin-4-ylbut-3-en-2-one;
(3E) -4-phenyl-3-pyridin-4-ylbut-3-en-2-one;
(3E) -4- (4-chlorophenyl) -3-pyridin-4-ylbut-3-en-2-one;
(3E) -4- [4- (methylthio) phenyl] -3-pyridin-4-ylbut-3-en-2-one;
(3E) -4- (3,4-dimethoxyphenyl) -3-pyridin-4-ylbut-3-en-2-one;
(3E) -4- (3,5-dimethoxyphenyl) -3-pyridin-4-ylbut-3-en-2-one;
(2E) -1- (4-fluorophenyl) -3-phenyl-2-pyridin-4-ylprop-2-en-1-one;
(3E) -4- [4- (dimethylamino) phenyl] -3-pyridin-4-ylbut-3-en-2-one;

２−[４−(３,５−ジメチルフェノキシ)−３,５−ジヨードフェニル]酢酸；
(｛(１Ｓ,３Ｒ)−３−[(３,５−ジtert−ブチルフェニル)チオ]シクロペンチル)オキシ)酢酸；
１−[シクロブチリデン(４−フルオロフェニル)メチル]−４−(メチルスルホニル)ベンゼン；
４−(｛[(４−クロロフェニル)アミノ]カルボニル｝アミノ)ベンゼンスルホンアミド；
４−[(Ｅ)−(２−オキソ−３,４−ジヒドロナフタレン−１(２Ｈ)−イリデン)メチル]ベンゼンスルホンアミド；
２−(５−アミノ−２−プロポキシフェニル)−８−メトキシキナゾリン−４(３Ｈ)−オン；
エチル(１Ｓ,２Ｒ,３Ｒ)−１−フェニル−３−ピリジン−４−イル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシレート；
６,８−ジクロロ−２Ｓ−(トリフルオロメチル)−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ベンゾ[ｈ]ピリド[４,３−ｆ]キナゾリン−２−アミニウムクロリド；
およびそれらの混合物。 2- [4- (3,5-dimethylphenoxy) -3,5-diiodophenyl] acetic acid;
({(1S, 3R) -3-[(3,5-ditert-butylphenyl) thio] cyclopentyl) oxy) acetic acid;
1- [cyclobutylidene (4-fluorophenyl) methyl] -4- (methylsulfonyl) benzene;
4-({[(4-chlorophenyl) amino] carbonyl} amino) benzenesulfonamide;
4-[(E)-(2-oxo-3,4-dihydronaphthalene-1 (2H) -ylidene) methyl] benzenesulfonamide;
2- (5-amino-2-propoxyphenyl) -8-methoxyquinazolin-4 (3H) -one;
Ethyl (1S, 2R, 3R) -1-phenyl-3-pyridin-4-yl-2,3-dihydro-1H-indene-2-carboxylate;
6,8-dichloro-2S- (trifluoromethyl) -2H-1-benzopyran-3-carboxylic acid;
Benzo [h] pyrido [4,3-f] quinazoline-2-aminium chloride;
And mixtures thereof.

本発明は、
２−[(２−クロロフェニル)スルフィニル]−Ｎ−[４−(４−クロロフェニル)−１,３−チアゾール−２−イル]アセトアミド；
Ｎ−[５−(１−フェニルエチル)−１,３−チアゾール−２−イル]−４−(１Ｈ−ピロール−１−イル)ベンズアミド；
Ｎ−(５−クロロ−２,４−ジメトキシフェニル)−Ｎ'−(５−フェニル−１,３−チアゾール−２−イル)尿素；
Ｎ'−[(４−ブロモフェノキシ)アセチル]−２−(５−フェニル−２Ｈ−テトラアゾール−２−イル)アセトヒドラジド；
(２Ｅ)−２−シアノ−３−[３−(２−フリル)−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−Ｎ−[３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル]プロパ−２−エナミド；
(２Ｅ)−２−シアノ−３−[３−(４−エトキシフェニル)−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−Ｎ−[３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル]プロパ−２−エナミド；
３−ブロモ−２−(４−クロロフェニル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５,７(４Ｈ,６Ｈ)−ジオン；
３−[４−(４−クロロフェニル)−１,３−チアゾール−５−イル]−４Ｈ−クロメン−４−オン；
Ｎ−[４−(３,４−ジクロロフェニル)−１,３−チアゾール−２−イル]ピリミジン−２−アミン臭化水素酸塩；
(２Ｅ)−２−[４−(４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル)−１,３−チアゾール−２−イル]−３−[(３−メトキシフェニル)アミノ]プロパ−２−エンニトリル；
Ｎ'−[(１Ｅ)−(５−ブロモ−２,４−ジヒドロキシフェニル)メチリデン]−２−(５−フェニル−２Ｈ−テトラアゾール−２−イル)アセトヒドラジド； The present invention
2-[(2-chlorophenyl) sulfinyl] -N- [4- (4-chlorophenyl) -1,3-thiazol-2-yl] acetamide;
N- [5- (1-phenylethyl) -1,3-thiazol-2-yl] -4- (1H-pyrrol-1-yl) benzamide;
N- (5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl) -N ′-(5-phenyl-1,3-thiazol-2-yl) urea;
N ′-[(4-bromophenoxy) acetyl] -2- (5-phenyl-2H-tetraazol-2-yl) acetohydrazide;
(2E) -2-cyano-3- [3- (2-furyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl] -N- [3- (1H-imidazol-1-yl) propyl] propaprop 2-enamide;
(2E) -2-cyano-3- [3- (4-ethoxyphenyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl] -N- [3- (1H-imidazol-1-yl) propyl] propaprop -2-enamide;
3-bromo-2- (4-chlorophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-5,7 (4H, 6H) -dione;
3- [4- (4-chlorophenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -4H-chromen-4-one;
N- [4- (3,4-dichlorophenyl) -1,3-thiazol-2-yl] pyrimidin-2-amine hydrobromide;
(2E) -2- [4- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) -1,3-thiazol-2-yl] -3-[(3-methoxyphenyl) amino] prop-2-enenitrile;
N ′-[(1E)-(5-bromo-2,4-dihydroxyphenyl) methylidene] -2- (5-phenyl-2H-tetraazol-2-yl) acetohydrazide;

２−[(２−アミノ−６−ヒドロキシ−７Ｈ−プリン−８−イル)チオ]−Ｎ−(４−フェニル−１,３−チアゾール−２−イル)アセトアミド；
(２Ｅ)−３−(４−ニトロフェニル)−Ｎ−(４−ピリジン−４−イル−１,３−チアゾール−２−イル)プロパ−２−エナミド；
Ｎ'−[(１Ｅ)−(２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)メチリデン]−２−(５−フェニル−２Ｈ−テトラアゾール−２−イル)アセトヒドラジド；
Ｎ−[４−(４−ブロモフェニル)−１,３−チアゾール−２−イル]ニコチンアミド；
Ｎ−(１,３−ベンゾチアゾール−２−イル)−７−オキソ−１−フェニル−１,７−ジヒドロピラゾロ[１,５ａ]ピリミジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−｛(Ｅ)−[４−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−３−ニトロフェニル]メチリデン｝アニリン；
Ｎ−[４−(｛(Ｅ)−２−[４−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−１,３−チアゾール−２−イル]−２−シアノエテニル｝アミノ)フェニル]アセトアミド；
エチル((３Ｚ)−２−オキソ−３−｛[(３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)カルボニル]ヒドラゾノ｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート；
５−[４−(４−クロロフェニル)−１,３−チアゾール−１−イル)ピリジン；
およびそれらの混合物からなる群より選ばれるＨｓｐ９０阻害化合物を含んでなる方法および組成物を包含する。 2-[(2-amino-6-hydroxy-7H-purin-8-yl) thio] -N- (4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl) acetamide;
(2E) -3- (4-nitrophenyl) -N- (4-pyridin-4-yl-1,3-thiazol-2-yl) prop-2-enamide;
N ′-[(1E)-(2-hydroxy-4-methoxyphenyl) methylidene] -2- (5-phenyl-2H-tetraazol-2-yl) acetohydrazide;
N- [4- (4-Bromophenyl) -1,3-thiazol-2-yl] nicotinamide;
N- (1,3-benzothiazol-2-yl) -7-oxo-1-phenyl-1,7-dihydropyrazolo [1,5a] pyrimidine-6-carboxamide;
N-{(E)-[4- (1-methyl-1H-imidazol-2-yl) -3-nitrophenyl] methylidene} aniline;
N- [4-({(E) -2- [4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1,3-thiazol-2-yl] -2-cyanoethenyl} amino) phenyl] Acetamide;
Ethyl ((3Z) -2-oxo-3-{[(3-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) carbonyl] hydrazono} -2,3-dihydro-1H-indol-1-yl) acetate;
5- [4- (4-chlorophenyl) -1,3-thiazol-1-yl) pyridine;
And methods and compositions comprising an Hsp90 inhibitor compound selected from the group consisting of and mixtures thereof.

本発明は、
(２Ｅ)−２−[４−(４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル)−１,３−チアゾール−２−イル]−３−[(３−メトキシフェニル)アミノ]プロパ−２−エンニトリル；
２−[(２−アミノ−６−ヒドロキシ−７Ｈ−プリン−８−イル)チオ]−Ｎ−(４−フェニル−１,３−チアゾール−２−イル)アセトアミド；
Ｎ'−[(１Ｅ)−(２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)メチリデン]−２−(５−フェニル−２Ｈ−テトラアゾール−２−イル)アセトヒドラジド；
およびそれらの混合物からなる群より選ばれるＨｓｐ９０阻害化合物を含んでなる方法および組成物を包含する。 The present invention
(2E) -2- [4- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) -1,3-thiazol-2-yl] -3-[(3-methoxyphenyl) amino] prop-2-enenitrile;
2-[(2-amino-6-hydroxy-7H-purin-8-yl) thio] -N- (4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl) acetamide;
N ′-[(1E)-(2-hydroxy-4-methoxyphenyl) methylidene] -2- (5-phenyl-2H-tetraazol-2-yl) acetohydrazide;
And methods and compositions comprising an Hsp90 inhibitor compound selected from the group consisting of and mixtures thereof.

上記のＨｓｐ９０阻害化合物の多くは、いずれもそれぞれ下記引用された特許に開示された方法にしたがって当業者によって合成することができ、そして参照により本明細書に組み込まれる。
米国特許第５,４６６,８２３号。
米国特許第５,５０４,２１５号。
米国特許第５,５０８,４２６号。
米国特許第５,５１０,４９６号。
米国特許第５,７１９,１６３号。
米国特許第５,７５６,５２９号。
米国特許第５,７６０,０６８号。
米国特許第５,８５９,２５７号。
米国特許第５,９３５,５９８号。
米国特許第５,９８５,９０２号。
米国特許第６,０２８,０７２号。
米国特許第６,０９０,８３４号。
米国特許第６,１５６,７８１号。
米国特許第６,４１３,９６０号。
米国特許第６,４９２,４１１号。
米国特許第６,５８６,６０３号。 Many of the above Hsp90 inhibitor compounds can each be synthesized by those skilled in the art according to the methods disclosed in the following cited patents and are incorporated herein by reference.
U.S. Patent No. 5,466,823.
US Pat. No. 5,504,215.
US Pat. No. 5,508,426.
US Pat. No. 5,510,496.
US Patent No. 5,719,163.
US Pat. No. 5,756,529.
US Patent No. 5,760,068.
US Pat. No. 5,859,257.
US Pat. No. 5,935,598.
US Patent No. 5,985,902.
US Pat. No. 6,028,072.
U.S. Patent No. 6,090,834.
U.S. Patent No. 6,156,781.
U.S. Patent No. 6,413,960.
U.S. Patent No. 6,492,411.
U.S. Patent No. 6,586,603.

ある実施態様において、本発明は、新形成を特徴とするまたは新形成に関連する病理学的状態または生理学的障害の予防または治療を必要とする被験者において、新形成を特徴とするまたは新形成に関連する病理学的状態または生理学的障害の予防または治療に有用な新規な方法および組成物を提供する。このような方法は、被験者にＨｓｐ９０阻害剤、ＰＤＥ阻害剤およびＣｏｘ−２阻害剤を投与することからなる。 In certain embodiments, the present invention is characterized by or in neoplasia in a subject in need of prevention or treatment of a pathological condition or physiological disorder characterized or associated with neoplasia. Novel methods and compositions useful for the prevention or treatment of related pathological conditions or physiological disorders are provided. Such a method comprises administering to the subject an Hsp90 inhibitor, a PDE inhibitor and a Cox-2 inhibitor.

また、Ｈｓｐ９０阻害剤、ＰＤＥ阻害剤およびＣｏｘ−２阻害剤からなる治療上の組み合わせは、本発明によって包含される。また、Ｈｓｐ９０阻害剤、ＰＤＥ阻害剤およびＣｏｘ−２阻害剤および医薬上許容しうる担体を含んでなる医薬組成物は、本発明によって包含される。 A therapeutic combination consisting of an Hsp90 inhibitor, a PDE inhibitor and a Cox-2 inhibitor is also encompassed by the present invention. Also encompassed by the present invention is a pharmaceutical composition comprising an Hsp90 inhibitor, a PDE inhibitor and a Cox-2 inhibitor and a pharmaceutically acceptable carrier.

一実施態様において、本発明は、被験者における新形成を特徴とするまたは新形成に関連する病理学的状態または生理学的障害の予防または治療方法であって、ＰＤＥ阻害剤と組み合わせてＨｓｐ９０阻害剤を被験者に投与することからなる前記方法を提供し、その際、Ｈｓｐ９０阻害剤はＨｓｐ９０／Ｃｏｘ−２二重阻害剤である。 In one embodiment, the invention provides a method for the prevention or treatment of a pathological condition or physiological disorder characterized by or associated with neoplasia in a subject, comprising an Hsp90 inhibitor in combination with a PDE inhibitor Said method comprising administering to a subject, wherein the Hsp90 inhibitor is a Hsp90 / Cox-2 dual inhibitor.

用語「シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤」および「Ｃｏｘ−２阻害剤」は、本明細書において同じ意味で用いることができ、シクロオキシゲナーゼ−１酵素(Ｃｏｘ−１)の阻害の程度に関係なく、シクロオキシゲナーゼ−２酵素(Ｃｏｘ−２)を阻害する化合物を表し、そしてそれらの化合物の医薬上許容しうるラセミ体、鏡像異性体、互変異性体、塩、エステルおよびプロドラッグが含まれる。従って、本発明の目的では、化合物がＣｏｘ−１を阻害するのと同等、より強いまたはより弱い程度にＣｏｘ−２を阻害するにもかかわらず、化合物はＣｏｘ−２阻害剤とみなされる。従って、本明細書におけるＣｏｘ−２阻害剤には、多くの従来の非選択的ＮＳＡＩＤ(非ステロイド性抗炎症薬)が含まれる。 The terms “cyclooxygenase-2 inhibitor” and “Cox-2 inhibitor” can be used interchangeably herein, regardless of the degree of inhibition of the cyclooxygenase-1 enzyme (Cox-1). Represents compounds that inhibit the enzyme (Cox-2) and includes pharmaceutically acceptable racemates, enantiomers, tautomers, salts, esters and prodrugs of those compounds. Thus, for the purposes of the present invention, a compound is considered a Cox-2 inhibitor, despite inhibiting Cox-2 to the same, stronger or weaker extent that the compound inhibits Cox-1. Thus, the Cox-2 inhibitors herein include many conventional non-selective NSAIDs (non-steroidal anti-inflammatory drugs).

適切なＮＳＡＩＤとしては、イブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラポプロフェン、ミロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキシ酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、アルクロフェナク、イブフェナク、イソキセパック、フロフェナク、チオピナク、ジドメタシン、アセチルサリチル酸、インドメタシン、ピロキシカム、テノキシカム、ナブメトン、ケトロラク、アザプロパゾン、メフェナム酸、トルフェナム酸、ジフルニサル、ポドフィロトキシン誘導体、アセメタシン、ドロキシカム、フロクタフェニン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、プログルメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、フルフェニサール、スドキシカム、エトドラク、ピプロフェン、サリチル酸、コリンマグネシウムトリサリチレート、サリチレート、ベノリレート、フェンチアザク、クロピナク、フェプラゾン、イソキシカム、２−フルオロ−ａ−メチル[１,１'−ビフェニル]−４−酢酸，４−(ニトロオキシ)ブチルエステル(Wenk et al. (2002) Europ. J. Pharmacol. 453, 319-324参照，参照により本明細書に組み込まれる)およびそれらの混合物が含まれる。 Suitable NSAIDs include ibuprofen, naproxen, benoxaprofen, flurbiprofen, fenoprofen, fenbufen, ketoprofen, indoprofen, pyrprofen, carprofen, oxaprozin, plapoprofen, myloprofen, thixaprofen, suprofen, alumino Prophene, thiaprofenic acid, fluprofen, bucuroxiic acid, indomethacin, sulindac, tolmetine, zomepirac, diclofenac, fenclofenac, alclofenac, ibufenac, isoxepac, flofenac, thiopinac, didometacin, acetylsalicylic acid, indomethacin, piroxicam, tenoxym Ketorolac, azapropazone, mefenamic acid, tolfenamic acid, difluni , Podophyllotoxin derivatives, acemetacin, droxicam, fructaphenine, oxyphenbutazone, phenylbutazone, progouritacin, acemetacin, fenthiazac, cridanac, oxypinac, mefenamic acid, meclofenamic acid, flufenamic acid, niflumic acid, flufenisal , Sudoxicam, etodolac, piperfen, salicylic acid, choline magnesium trisalicylate, salicylate, benolylate, fenthiazac, clopinac, feprazone, isoxicam, 2-fluoro-a-methyl [1,1'-biphenyl] -4-acetic acid, 4- ( Nitrooxy) butyl esters (see Wenk et al. (2002) Europ. J. Pharmacol. 453, 319-324, incorporated herein by reference) and mixtures thereof.

特に興味深いＮＳＡＩＤとしては、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、ケトプロフェン、フェノプロフェン、チアプロフェン酸、スプロフェン、エトドラク、カルプロフェン、ケトロラク、ピプロフェン、インドプロフェン、サリチル酸、フルルビプロフェンおよびそれらの混合物が含まれる。 Particularly interesting NSAIDs include ibuprofen, naproxen, sulindac, ketoprofen, fenoprofen, thiaprofenic acid, suprofen, etodolac, carprofen, ketorolac, piperfen, indoprofen, salicylic acid, flurbiprofen and mixtures thereof.

本発明の実施態様により有用なさらなるＣｏｘ−２阻害剤は、Ｃｏｘ−１を阻害するより強い程度にＣｏｘ−２を選択的にまたは優先して阻害する薬剤および化合物である。このような薬剤および化合物は、本明細書において「Ｃｏｘ−２選択的阻害剤」と称する。 Additional Cox-2 inhibitors useful according to embodiments of the present invention are agents and compounds that selectively or preferentially inhibit Cox-2 to a greater extent than inhibit Cox-1. Such agents and compounds are referred to herein as “Cox-2 selective inhibitors”.

実際は、Ｃｏｘ−２選択的阻害剤の選択性の試験において、観察される選択性は、試験を実施し、化合物を試験する条件に応じて変化する。しかしながら、本目的では、Ｃｏｘ−２阻害剤の選択性は、Ｃｏｘ−１の阻害についてのインビトロまたはインビボＩＣ₅₀値を、Ｃｏｘ−２の阻害についての対応するＩＣ₅₀値で割った比率(Ｃｏｘ−１ＩＣ₅₀／Ｃｏｘ−２ＩＣ₅₀)として測定することができる。従って、本明細書におけるＣｏｘ−２選択的阻害剤は、Ｃｏｘ−１ＩＣ₅₀／Ｃｏｘ−２ＩＣ₅₀が１を超えるすべての阻害剤である。さまざまな実施態様において、この比率は、約２を超え、約５を超え、約１０を超え、約５０を超え、または約１００を超える。 In fact, in the selectivity testing of Cox-2 selective inhibitors, the selectivity observed varies depending on the conditions under which the test is conducted and the compound is tested. However, in the present purposes, selective Cox-2 inhibitors, ratio vitro or in vivo IC ₅₀ values for inhibition of Cox-1, divided by the corresponding IC ₅₀ values for inhibition of Cox-2 (Cox- 1 IC ₅₀ / Cox-2 IC ₅₀ ). Thus, a Cox-2 selective inhibitor herein is any inhibitor with a Cox-1 IC ₅₀ / Cox-2 IC ₅₀ greater than 1. In various embodiments, the ratio is greater than about 2, greater than about 5, greater than about 10, greater than about 50, or greater than about 100.

Ｃｏｘ−２阻害剤に関する用語「ＩＣ₅₀」は、Ｃｏｘ−１またはＣｏｘ−２の活性を５０％阻害するのに必要な化合物の濃度のことである。さまざまな実施態様において、本発明における有用なＣｏｘ−２選択的阻害剤は、約１μＭ未満、約０.５μＭ未満、または約０.２μＭ未満のＣｏｘ−２ＩＣ₅₀を有することがある。本発明に有用なＣｏｘ−２選択的阻害剤は、約１μＭを超える、例えば約２０μＭを超えるＣｏｘ−１ＩＣ₅₀を有することがある。 The term “IC ₅₀ ” with respect to a Cox-2 inhibitor refers to the concentration of a compound required to inhibit Cox-1 or Cox-2 activity by 50%. In various embodiments, a Cox-2 selective inhibitor useful in the present invention may have a Cox-2 IC ₅₀ of less than about 1 μM, less than about 0.5 μM, or less than about 0.2 μM. Cox-2 selective inhibitors useful in the present invention may have a Cox-1 IC _{50 of} greater than about 1 μM, such as greater than about 20 μM.

Ｃｏｘ−１阻害よりもＣｏｘ−２に高い選択性を示すＣｏｘ−２阻害剤は、一般的なＮＳＡＩＤに誘発される副作用の発生率を軽減する能力を示すことができる。 Cox-2 inhibitors that show a higher selectivity for Cox-2 than Cox-1 inhibition may exhibit the ability to reduce the incidence of common NSAID-induced side effects.

Ｃｏｘ−２選択的阻害剤は、そのプロドラッグの形態で用いることができる。本明細書において、「プロドラッグ」は、被験者の身体中の代謝または単純な化学プロセスによって活性なＣｏｘ−２選択的阻害剤に転化することができる化合物である。Ｃｏｘ−２選択的阻害剤のプロドラッグの１つの例は、例えばパレコキシブナトリウムのような塩の形態のパレコキシブであり、これは三環式Ｃｏｘ−２選択的阻害剤ヴァルデコキシブの治療上有効なプロドラッグである。Ｃｏｘ−２選択的阻害剤のプロドラッグの種類は、米国特許第５,９３２,５９８号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。 Cox-2 selective inhibitors can be used in the form of their prodrugs. As used herein, a “prodrug” is a compound that can be converted to an active Cox-2 selective inhibitor by metabolism or simple chemical processes in the body of a subject. One example of a prodrug of a Cox-2 selective inhibitor is parecoxib in the form of a salt, for example parecoxib sodium, which is therapeutically effective for the tricyclic Cox-2 selective inhibitor valdecoxib. It is a prodrug. Types of prodrugs for Cox-2 selective inhibitors are described in US Pat. No. 5,932,598, incorporated herein by reference.

一実施態様において、Ｃｏｘ−２選択的阻害剤は、メロキシカムまたはその医薬上許容しうる塩またはプロドラッグである。 In one embodiment, the Cox-2 selective inhibitor is meloxicam or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof.

別の実施態様において、Ｃｏｘ−２選択的阻害剤は、ＲＳ５７０６７(６−[[５−(４−クロロベンゾイル)−１,４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル]メチル]−３(２Ｈ)−ピリダジノン)またはその医薬上許容しうる塩またはプロドラッグである。 In another embodiment, the Cox-2 selective inhibitor is RS57067 (6-[[5- (4-chlorobenzoyl) -1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl] methyl] -3 (2H ) -Pyridazinone) or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof.

別の実施態様において、Ｃｏｘ−２選択的阻害剤は、クロメンまたはクロマン構造種であり、これは例えば置換されたベンゾチオピラン、ジヒドロキノリンおよびジヒドロナフタレンからなる群より選ばれた置換されたベンゾピランまたは置換されたベンゾピラン類似体である。これらの化合物は、下の式(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)および(VIII)のいずれかに示し、表４に説明した構造を有することができ、そしてこのような化合物のジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ体、互変異性体、塩、エステル、アミドおよびプロドラッグであることができる。 In another embodiment, the Cox-2 selective inhibitor is a chromene or chroman structural species, for example, a substituted benzopyran or substituted selected from the group consisting of substituted benzothiopyran, dihydroquinoline and dihydronaphthalene. Benzopyran analogs. These compounds can have the structure shown in any of the following formulas (III), (IV), (V), (VI), (VII) and (VIII) and illustrated in Table 4, and Such compounds can be diastereomers, enantiomers, racemates, tautomers, salts, esters, amides and prodrugs.

本発明のＣＯＸ−２選択的阻害剤として作用しうるベンゾピランには、米国特許第６,２７１,２５３号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載された置換されたベンゾピラン誘導体が含まれる。このような種類の化合物は、下の式(III)

に示された一般式、式中：
Ｘ¹は、Ｏ、Ｓ、ＣＲ^c、Ｒ^bおよびＮＲ^aから選ばれ、ここで、Ｒ^aはヒドリド、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、(場合により置換されたフェニル)−Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、アシルおよびカルボ
キシ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルから選ばれ；そしてＲ^bおよびＲ^cのそれぞれは、ヒドリド、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、フェニル−Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₁−Ｃ₃パーフルオロアルキル、クロロ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ニトロ、シアノおよび、シアノ−Ｃ₁−
Ｃ₃アルキルから独立して選ばれるか；またはＣＲ^bＲ^cは３〜６員シクロアルキル環を形成し；
Ｒ¹は、カルボキシル、アミノカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびＣ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニルから選ばれ；
Ｒ²は、ヒドリド、フェニル、チエニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルおよびＣ₂−Ｃ₆アルケニルから選ばれ；
Ｒ³は、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルキル、クロロ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ニトロ、シアノおよびシアノ−Ｃ₁−Ｃ₃アルキルから選ばれ；
Ｒ⁴は、ヒドリド、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ハロ−Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、アリール−Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、アリール−Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、アリール−Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、メチレンジオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルフィニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニル、ヘテロアリールオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アリール−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルオキシ、ヘテロアリール−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルオキシ、アリール−Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキルスルホニル、Ｃ₁−Ｃ₃ハロアルキル−Ｃ₁−Ｃ₃ヒドロキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ヒドロキシアルキル、ヒドロキシイミノ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アリール−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノスルホニル、ヘテロアリール−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリル−スルホニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル、アリール−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、アリール−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₁アルコキシカルボニル、ホルミル、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキルカルボニルおよびＣ₁−Ｃ₆アルキルカルボニルから独立して選ばれる１つまたはそれ以上の基であり；そして
Ａ環原子Ａ¹、Ａ²、Ａ³およびＡ⁴は、炭素および窒素から独立して選ばれるが、
但し、Ａ¹、Ａ²、Ａ³およびＡ⁴のうち少なくとも２つは、炭素であるか；またはＲ⁴は環Ａと一緒になって、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キノリジニル、キノキサリニルおよびジベンゾフリルから選ばれる基を形成する；
またはその異性体または医薬上許容しうる塩によって定義される。 Benzopyrans that can act as COX-2 selective inhibitors of the present invention include substituted benzopyran derivatives described in US Pat. No. 6,271,253 (incorporated herein by reference). These types of compounds are represented by the following formula (III)

General formula shown in, where:
X ¹ is selected from O, S, CR ^c , R ^b and NR ^a , where R ^a is hydride, C ₁ -C ₃ alkyl, (optionally substituted phenyl) -C ₁ -C ₃ alkyl Each of R ^b and R ^c is hydrido, C ₁ -C ₃ alkyl, phenyl-C ₁ -C ₃ alkyl, C ₁ -C ₃ perfluoro, and acyl and carboxy-C ₁ -C ₆ alkyl; alkyl, chloro, C ₁ -C ₆ alkylthio, C ₁ -C ₆ alkoxy, nitro, cyano and cyano -C ₁ -
Independently selected from C ₃ alkyl; or CR ^b R ^c forms a 3-6 membered cycloalkyl ring;
R ¹ is selected from carboxyl, aminocarbonyl, C ₁ -C ₆ alkylsulfonylaminocarbonyl and C ₁ -C ₆ alkoxycarbonyl;
R ² is selected from hydride, phenyl, thienyl, C ₁ -C ₆ alkyl and C ₂ -C ₆ alkenyl;
R ³ is selected from C ₁ -C ₃ perfluoroalkyl, chloro, C ₁ -C ₆ alkylthio, C ₁ -C ₆ alkoxy, nitro, cyano and cyano-C ₁ -C ₃ alkyl;
R ⁴ is hydrido, halo, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₂ -C ₆ alkenyl, C ₂ -C ₆ alkynyl, halo -C ₂ -C ₆ alkynyl, aryl -C ₁ -C ₃ alkyl, aryl -C ₂ -C ₆ alkynyl, aryl -C ₂ -C ₆ alkenyl, C ₁ -C ₆ alkoxy, methylenedioxy, C ₁ -C ₆ alkylthio, C ₁ -C ₆ alkylsulfinyl, aryloxy, arylthio, arylsulfinyl, heteroaryl Aryloxy, C ₁ -C ₆ alkoxy-C ₁ -C ₆ alkyl, aryl-C ₁ -C ₆ alkyloxy, heteroaryl-C ₁ -C ₆ alkyloxy, aryl-C ₁ -C ₆ -alkoxy-C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ haloalkyl, C ₁ -C ₆ haloalkoxy, C ₁ -C ₆ haloalkylthio, C ₁ -C ₆ haloalkylsulfinyl, C ₁ -C ₆ C Alkylsulfonyl, C ₁ -C ₃ haloalkyl -C ₁ -C ₃ hydroxyalkyl, C ₁ -C ₆ hydroxyalkyl, hydroxyimino -C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ alkylamino, arylamino, aryl -C ₁ -C ₆ alkylamino, heteroarylamino, heteroaryl -C ₁ -C ₆ alkylamino, nitro, cyano, amino, aminosulfonyl, C ₁ -C ₆ alkylamino sulfonyl, arylaminosulfonyl, heteroaryl, aminosulfonyl, aryl -C ₁ -C ₆ alkylaminosulfonyl, heteroaryl -C ₁ -C ₆ alkylaminosulfonyl, heterocyclyl - sulfonyl, C ₁ -C ₆ alkylsulfonyl, aryl substituted aryl -C ₁ -C ₆ alkylsulfonyl, optionally Optionally substituted hetero Reel, aryl -C ₁ -C ₆ alkyl carbonyl, heteroaryl -C ₁ -C ₆ alkylcarbonyl, heteroarylcarbonyl, arylcarbonyl, aminocarbonyl, C ₁ -C ₁ alkoxycarbonyl, formyl, C ₁ -C ₆ haloalkylcarbonyl And one or more groups independently selected from C ₁ -C ₆ alkylcarbonyl; and the A ring atoms A ¹ , A ² , A ³ and A ⁴ are independently selected from carbon and nitrogen But,
Provided that at least two of A ¹ , A ² , A ³ and A ⁴ are carbon; or R ⁴ together with ring A is from naphthyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinolidinyl, quinoxalinyl and dibenzofuryl. Form a group of choice;
Or an isomer or pharmaceutically acceptable salt thereof.

本発明のＣＯＸ−２選択的阻害剤として作用しうるベンゾピラン誘導体の別の種類には、式(IV)

の構造を有する化合物、式中：
Ｘ²は、Ｏ、Ｓ、ＣＲ^cＲ^bおよびＮＲ^aから選ばれ；ここで、Ｒ^aはヒドリド、Ｃ₁−Ｃ₃
アルキル、(場合により置換されたフェニル)−Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ベンジルスルホニル、アシルおよびカルボキシＣ₁−Ｃ₆アルキルから選ばれ；そしてＲ^bおよびＲ^cのそれぞれは、ヒドリド、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、フェニル−Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルキル、クロロ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ニトロ、シアノおよびシアノ−Ｃ₁−Ｃ₃アルキルから独立して選ばれるか；またはＣＲ^cＲ^bはシクロプロピル環を形成し；
Ｒ⁵は、カルボキシル、アミノカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびＣ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニルから選ばれ；
Ｒ⁶は、ヒドリド、フェニル、チエニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニルおよびＣ₂−Ｃ₆アルケニルから選ばれ；
Ｒ⁷は、Ｃ₁−Ｃ₃ペルフルオロアルキル、クロロ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシニトロ、シアノおよびシアノ−Ｃ₁−Ｃ₃アルキルから選ばれ；
Ｒ⁸は、ヒドリド、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ハロ−Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、アリール−Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、アリール−Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、アリール−Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、メチレンジオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル、−Ｏ(ＣＦ₂)₂Ｏ−、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニル、ヘテロアリールオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アリール−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルオキシ、ヘテロアリール−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルオキシ、アリール−Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキルスルホニル、Ｃ₁−Ｃ₃ハロアルキル−Ｃ₁−Ｃ₃ヒドロキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ヒドロキシアルキル、ヒドロキシイミノ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アリール−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノスルホニル、ヘテロアリール−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル、アリール−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルスルホニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、アリール−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニル、ホルミル、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキルカルボニルおよびＣ₁−Ｃ₆アルキルカルボニルから独立して選ばれる１つまたはそれ以上の基であり；そして
Ｄ環原子Ｄ¹、Ｄ²、Ｄ³およびＤ⁴は、炭素および窒素から独立して選ばれるが、但し、Ｄ¹、Ｄ²、Ｄ³およびＤ⁴のうちの少なくとも２つは、炭素であり；または
Ｒ⁸は、環Ｄと一緒になってナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キノリジニル、キノキサリニルおよびジベンゾフリルから選ばれる基を形成する；
または異性体またはその医薬上許容しうる塩が含まれる。 Another class of benzopyran derivatives that can act as COX-2 selective inhibitors of the present invention include those of formula (IV)

A compound having the structure:
X ² is selected from O, S, CR ^c R ^b and NR ^a ; where R ^a is hydride, C ₁ -C ₃
Each and R ^b and R ^c,; alkyl, (phenyl optionally substituted) -C ₁ -C ₃ alkyl, alkylsulfonyl, phenylsulfonyl, benzylsulfonyl, selected from acyl and carboxy C ₁ -C ₆ alkyl hydrido, C ₁ -C ₃ alkyl, phenyl -C ₁ -C ₃ alkyl, C ₁ -C ₃ perfluoroalkyl, chloro, C ₁ -C ₆ alkylthio, C ₁ -C ₆ alkoxy, nitro, cyano and cyano -C ₁ or independently selected from -C ₃ alkyl; or CR ^c R ^b form a cyclopropyl ring;
R ⁵ is selected from carboxyl, aminocarbonyl, C ₁ -C ₆ alkylsulfonylaminocarbonyl and C ₁ -C ₆ alkoxycarbonyl;
R ⁶ is selected from hydride, phenyl, thienyl, C ₂ -C ₆ alkynyl and C ₂ -C ₆ alkenyl;
R ⁷ is selected from C ₁ -C ₃ perfluoroalkyl, chloro, C ₁ -C ₆ alkylthio, C ₁ -C ₆ alkoxynitro, cyano and cyano-C ₁ -C ₃ alkyl;
R ⁸ is hydrido, halo, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₂ -C ₆ alkenyl, C ₂ -C ₆ alkynyl, halo-C ₂ -C ₆ alkynyl, aryl-C ₁ -C ₃ alkyl, aryl-C ₂ -C ₆ alkynyl, aryl -C ₂ -C ₆ alkenyl, C ₁ -C ₆ alkoxy, methylenedioxy, C ₁ -C ₆ alkylthio, C ₁ -C ₆ alkylsulfonyl, -O (CF _{₂₎ 2} O- , aryloxy, arylthio, arylsulfinyl, heteroaryloxy, C ₁ -C ₆ alkoxy -C ₁ -C ₆ alkyl, aryl -C ₁ -C ₆ alkyloxy, heteroaryl -C ₁ -C ₆ alkyloxy, aryl - C ₁ -C ₆ alkoxy -C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ haloalkyl, C ₁ -C ₆ haloalkoxy, C ₁ -C ₆ haloalkylthio, C ₁ -C ₆ haloalkylsulfinyl , C ₁ -C ₆ haloalkylsulfonyl, C ₁ -C ₃ haloalkyl -C ₁ -C ₃ hydroxyalkyl, C ₁ -C ₆ hydroxyalkyl, hydroxyimino -C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ alkylamino, arylamino, aryl -C ₁ -C ₆ alkylamino, heteroarylamino, heteroaryl -C ₁ -C ₆ alkylamino, nitro, cyano, amino, aminosulfonyl, C ₁ -C ₆ alkylamino sulfonyl, arylaminosulfonyl, heteroaryl aminosulfonyl, aryl -C ₁ -C ₆ alkylaminosulfonyl, heteroaryl -C ₁ -C ₆ alkylaminosulfonyl, heterocyclylsulfonyl, C ₁ -C ₆ alkylsulfonyl, aryl -C ₁ -C ₆ alkylsulfonyl, if Aryl substituted by, optionally substituted Heteroaryl, aryl -C ₁ -C ₆ alkyl carbonyl, heteroaryl -C ₁ -C ₆ alkylcarbonyl, heteroarylcarbonyl, arylcarbonyl, aminocarbonyl, C ₁ -C ₆ alkoxycarbonyl, formyl, C ₁ -C One or more groups independently selected from ₆ haloalkylcarbonyl and C ₁ -C ₆ alkylcarbonyl; and the D ring atoms D ¹ , D ² , D ³ and D ⁴ are independently from carbon and nitrogen Provided that at least two of D ¹ , D ² , D ³ and D ⁴ are carbon; or R ⁸ together with ring D is naphthyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinolidinyl, Forms a group selected from quinoxalinyl and dibenzofuryl;
Or isomers or pharmaceutically acceptable salts thereof.

本発明の実施に有用な他のベンゾピランＣＯＸ−２選択的阻害剤は、米国特許第６,０３４,２５６号および６,０７７,８５０号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。これらの化合物についての一般式は、式(Ｖ)：

に示され、式中：
Ｘ³は、ＯまたはＳまたはＮＲ^aからなる群より選ばれ、ここで、Ｒａはアルキルであり；
Ｒ⁹は、Ｈおよびアリールからなる群より選ばれ；
Ｒ¹⁰は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルからなる群より選ばれ；
Ｒ¹¹は、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキルおよびアリール(これはアルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルから選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されている)からなる群より選ばれ；そして
Ｒ¹²は、Ｈ、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキル−オキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノ−スルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアリール−カルボニル、ニトロアリール、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニルおよびアルキルカルボニルから選ばれる１つまたはそれ以上の基からなる群より選ばれるか；または
Ｒ¹²は、環Ｅと一緒になってナフチル基を形成する；
またはその異性体または医薬上許容しうる塩；およびそのジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ体、互変異性体、塩、エステル、アミドおよびプロドラッグが含まれる。 Other benzopyran COX-2 selective inhibitors useful in the practice of the present invention are described in US Pat. Nos. 6,034,256 and 6,077,850, incorporated herein by reference. . The general formula for these compounds is the formula (V):

Shown in the formula:
X ³ is selected from the group consisting of O or S or NR ^a , where Ra is alkyl;
R ⁹ is selected from the group consisting of H and aryl;
R ¹⁰ is selected from the group consisting of carboxyl, aminocarbonyl, alkylsulfonylaminocarbonyl and alkoxycarbonyl;
R ¹¹ is selected from the group consisting of haloalkyl, alkyl, aralkyl, cycloalkyl and aryl (which is optionally substituted with one or more groups selected from alkylthio, nitro and alkylsulfonyl); and R ¹² is H, halo, alkyl, aralkyl, alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, aralkyloxy, heteroaralkyl-oxy, haloalkyl, haloalkoxy, alkylamino, arylamino, aralkylamino, heteroarylamino, heteroarylalkylamino Nitro, amino, aminosulfonyl, alkylamino-sulfonyl, arylaminosulfonyl, heteroarylaminosulfonyl, aralkylaminosulfonyl, heteroaralkylaminosulfonyl, hetero One or more selected from chlorosulfonyl, alkylsulfonyl, hydroxyaryl-carbonyl, nitroaryl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, aralkylcarbonyl, heteroarylcarbonyl, arylcarbonyl, aminocarbonyl and alkylcarbonyl or Selected from the group consisting of more groups; or R ¹² together with ring E forms a naphthyl group;
Or isomers or pharmaceutically acceptable salts thereof; and diastereomers, enantiomers, racemates, tautomers, salts, esters, amides and prodrugs thereof.

本発明におけるＣＯＸ−２選択的阻害剤として有用な化合物の関連種は、式(VI)および(VII)：

によって記載され、式中：
Ｘ⁴は、ＯまたはＳまたはＮＲ^aから選ばれ、ここで、Ｒ^aはアルキルであり；
Ｒ¹³は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルから選ばれ；
Ｒ¹⁴は、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキルおよびアリール(これはアルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルから選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されている)から選ばれ；そして
Ｒ¹⁵は、ヒドリド、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニルおよびアルキルカルボニルから選ばれる１つまたはそれ以上の基であるか；または
Ｒ¹⁵は、環Ｇと一緒になってナフチル基を形成する；
またはその異性体または医薬上許容しうる塩である。 Related species of compounds useful as COX-2 selective inhibitors in the present invention include formulas (VI) and (VII):

Described by:
X ⁴ is selected from O or S or NR ^a , where R ^a is alkyl;
R ¹³ is selected from carboxyl, aminocarbonyl, alkylsulfonylaminocarbonyl and alkoxycarbonyl;
R ¹⁴ is selected from haloalkyl, alkyl, aralkyl, cycloalkyl and aryl, which is optionally substituted with one or more groups selected from alkylthio, nitro and alkylsulfonyl; and R ¹⁵ is Hydride, halo, alkyl, aralkyl, alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, aralkyloxy, heteroaralkyloxy, haloalkyl, haloalkoxy, alkylamino, arylamino, aralkylamino, heteroarylamino, heteroarylalkylamino, nitro, amino Aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl, arylaminosulfonyl, heteroarylaminosulfonyl, aralkylaminosulfonyl, heteroaralkylaminosulfonyl, heterocyclos One or more groups selected from phonyl, alkylsulfonyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, aralkylcarbonyl, heteroarylcarbonyl, arylcarbonyl, aminocarbonyl and alkylcarbonyl; or R ¹⁵ together with ring G forms a naphthyl group;
Or an isomer or pharmaceutically acceptable salt thereof.

式(VII)：

であり、式中：
Ｘ⁵は、ＯまたはＳまたはＮＲ^bからなる群より選ばれ、ここで、Ｒ^bはアルキルであり；
Ｒ¹⁶は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルからなる群より選ばれ；
Ｒ¹⁷は、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキルおよびアリールからなる群より選ばれ、ここにおいて、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキルおよびアリールは、それぞれアルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルからなる群から選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により独立して置換されており；そして、
Ｒ¹⁸は、ヒドリド、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリール−アミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキル−アミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニルおよびアルキルカルボニルからなる群から選ばれる１つまたはそれ以上の基であるか；または
Ｒ¹⁸は、環Ａと一緒になってナフチル基を形成する；
またはその異性体または医薬上許容しうる塩である。 Formula (VII):

And in the formula:
X ⁵ is selected from the group consisting of O or S or NR ^b , where R ^b is alkyl;
R ¹⁶ is selected from the group consisting of carboxyl, aminocarbonyl, alkylsulfonylaminocarbonyl and alkoxycarbonyl;
R ¹⁷ is selected from the group consisting of haloalkyl, alkyl, aralkyl, cycloalkyl and aryl, wherein haloalkyl, alkyl, aralkyl, cycloalkyl and aryl are each selected from the group consisting of alkylthio, nitro and alkylsulfonyl 1 Optionally independently substituted with one or more groups; and
R ¹⁸ is hydrido, halo, alkyl, aralkyl, alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, aralkyloxy, heteroaralkyloxy, haloalkyl, haloalkoxy, alkylamino, arylamino, aralkylamino, heteroarylamino, heteroarylalkylamino Nitro, amino, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl, aryl-aminosulfonyl, heteroarylaminosulfonyl, aralkylaminosulfonyl, heteroaralkyl-aminosulfonyl, heterocyclosulfonyl, alkylsulfonyl, optionally substituted aryl, optionally substituted Heteroaryl, aralkylcarbonyl, heteroarylcarbonyl, arylcarbonyl, aminocarbonyl and alkylcarbonyl Whether it is one or more groups selected from the group consisting of alkenyl; or R ¹⁸ form a naphthyl group together with the ring A;
Or an isomer or pharmaceutically acceptable salt thereof.

ＣＯＸ−２選択的阻害剤は、式(VIII)において
Ｘ⁵は、酸素および硫黄からなる群より選ばれ；
Ｒ¹⁶は、カルボキシル、低級アルキル、低級アラルキルおよび低級アルコキシカルボニルからなる群より選ばれ；
Ｒ¹⁷は、低級ハロアルキル、低級シクロアルキルおよびフェニルからなる群より選ばれ；そして
Ｒ¹⁸は、ヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、５員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、６員ヘテロアリールアルキル−アミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、５員窒素を含有するヘテロシクロスルホニル、６員窒素を含有するヘテロシクロスルホニル、低級アルキルスルホニル、場合により置換されたフェニル、低級アラルキルカルボニルおよび低級アルキルカルボニルからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の基であるか；または
Ｒ¹⁸は、環Ａと一緒になってナフチル基を形成する；
式(VIII)の化合物またはその異性体または医薬上許容しうる塩であることができる。 The COX-2 selective inhibitor, in formula (VIII), X ⁵ is selected from the group consisting of oxygen and sulfur;
R ¹⁶ is selected from the group consisting of carboxyl, lower alkyl, lower aralkyl and lower alkoxycarbonyl;
R ¹⁷ is selected from the group consisting of lower haloalkyl, lower cycloalkyl and phenyl; and R ¹⁸ is hydrido, halo, lower alkyl, lower alkoxy, lower haloalkyl, lower haloalkoxy, lower alkylamino, nitro, amino, amino Sulfonyl, lower alkylaminosulfonyl, 5-membered heteroarylalkylaminosulfonyl, 6-membered heteroarylalkyl-aminosulfonyl, lower aralkylaminosulfonyl, heterocyclosulfonyl containing 5 membered nitrogen, heterocyclosulfonyl containing 6 membered nitrogen, lower alkylsulfonyl, phenyl optionally substituted, or is one or more groups selected from the group consisting of lower aralkylcarbonyl, and lower alkylcarbonyl; or R ¹⁸ together with the ring a naphthoquinone Forming the Le group;
It can be a compound of formula (VIII) or an isomer or pharmaceutically acceptable salt thereof.

ＣＯＸ−２選択的阻害剤は、式(VII)において
Ｘ⁵は、酸素および硫黄からなる群より選ばれ；
Ｒ¹⁶は、カルボキシルであり；
Ｒ¹⁷は、低級ハロアルキルであり；そして
Ｒ¹⁸は、ヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、５員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、６員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級アルキルスルホニル、６員窒素を含有するヘテロシクロ−スルホニル、場合により置換されたフェニル、低級アラルキルカルボニルおよび低級アルキルカルボニルからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の基であるか；または
Ｒ¹⁸は、環Ａと一緒になってナフチル基を形成する；
式(VII)の化合物またはその異性体または医薬上許容しうる塩であることができる。 The COX-2 selective inhibitor is selected from the group consisting of oxygen and sulfur in formula (VII): X ⁵ ;
R ¹⁶ is carboxyl;
R ¹⁷ is lower haloalkyl; and R ¹⁸ is hydrido, halo, lower alkyl, lower haloalkyl, lower haloalkoxy, lower alkylamino, amino, aminosulfonyl, lower alkylaminosulfonyl, 5-membered heteroarylalkylaminosulfonyl, One selected from the group consisting of 6-membered heteroarylalkylaminosulfonyl, lower aralkylaminosulfonyl, lower alkylsulfonyl, heterocyclo-sulfonyl containing 6-membered nitrogen, optionally substituted phenyl, lower aralkylcarbonyl and lower alkylcarbonyl, or whether it is more radicals; or R ¹⁸ form a naphthyl group together with the ring a;
It can be a compound of formula (VII) or an isomer or pharmaceutically acceptable salt thereof.

ＣＯＸ−２選択的阻害剤は、式(VII)において、
Ｘ⁵は、酸素および硫黄からなる群より選ばれ；
Ｒ¹⁶は、カルボキシル、低級アルキル、低級アラルキルおよび低級アルコキシカルボニルからなる群より選ばれ；
Ｒ¹⁷は、フルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群より選ばれ；そして
Ｒ¹⁸は、ヒドリド、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、tert−ブチルオキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチル−アミノ、Ｎ−フェニルメチルアミノスルホニル、Ｎ−フェニルエチルアミノスルホニル、Ｎ−(２−フリルメチル)アミノスルホニル、ニトロ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−エチルスルホニル、２,２−ジメチルエチルアミノスルホニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ−(２−メチルプロピル)アミノスルホニル、Ｎ−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニル、２,２−ジメチルプロピル−カルボニル、フェニルアセチルおよびフェニルからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の基であるか；または
Ｒ¹⁸は、環Ａと一緒になってナフチル基を形成する；
式(VII)の化合物またはその異性体または医薬上許容しうる塩であることができる。 The COX-2 selective inhibitor is represented by the formula (VII):
X ⁵ is selected from the group consisting of oxygen and sulfur;
R ¹⁶ is selected from the group consisting of carboxyl, lower alkyl, lower aralkyl and lower alkoxycarbonyl;
R ¹⁷ is fluoromethyl, chloromethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, pentafluoroethyl, heptafluoropropyl, difluoroethyl, difluoropropyl, dichloroethyl, dichloropropyl, selected from the group consisting of difluoromethyl and trifluoromethyl; and R ¹⁸ is hydride, chloro, fluoro, bromo, iodo, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, methoxy, ethoxy, isopropyloxy, tert-butyloxy, trifluoromethyl, difluoromethyl, Trifluoromethoxy, amino, N, N-dimethylamino, N, N-diethyl-amino, N-phenylmethylaminosulfonyl, N-phenylethylaminosulfonyl, N- (2-furylmethyl) amino Sulfonyl, nitro, N, N-dimethylaminosulfonyl, aminosulfonyl, N-methylaminosulfonyl, N-ethylsulfonyl, 2,2-dimethylethylaminosulfonyl, N, N-dimethylaminosulfonyl, N- (2-methylpropyl) Or one or more groups selected from the group consisting of aminosulfonyl, N-morpholinosulfonyl, methylsulfonyl, benzylcarbonyl, 2,2-dimethylpropyl-carbonyl, phenylacetyl and phenyl; or R ¹⁸ is Together with ring A forms a naphthyl group;
It can be a compound of formula (VII) or an isomer or pharmaceutically acceptable salt thereof.

ＣＯＸ−２選択的阻害剤は、式(VIII)において：
Ｘ⁵は、酸素および硫黄からなる群より選ばれ；
Ｒ¹⁶は、カルボキシル、低級アルキル、低級アラルキルおよび低級アルコキシカルボニルからなる群より選ばれ；
Ｒ¹⁷は、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルからなる群より選ばれ；そして
Ｒ¹⁸は、ヒドリド、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、メトキシ、トリフルオロ−メチル、トリフルオロメトキシ、Ｎ−フェニルメチルアミノスルホニル、Ｎ−フェニルエチル−アミノスルホニル、Ｎ−(２−フリルメチル)アミノスルホニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−(２,２−ジメチルエチル)アミノスルホニル、ジメチル−アミノスルホニル、２−メチルプロピルアミノスルホニル、Ｎ−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニルおよびフェニルからなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の基であるか；または
Ｒ¹⁸は、環Ａと一緒になってナフチル基を形成する；
式(VIII)の化合物またはその異性体またはプロドラッグであることができる。 The COX-2 selective inhibitor is in formula (VIII):
X ⁵ is selected from the group consisting of oxygen and sulfur;
R ¹⁶ is selected from the group consisting of carboxyl, lower alkyl, lower aralkyl and lower alkoxycarbonyl;
R ¹⁷ is selected from the group consisting of trifluoromethyl and pentafluoroethyl; and R ¹⁸ is hydrido, chloro, fluoro, bromo, iodo, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, methoxy, trifluoro-methyl, Trifluoromethoxy, N-phenylmethylaminosulfonyl, N-phenylethyl-aminosulfonyl, N- (2-furylmethyl) aminosulfonyl, N, N-dimethylaminosulfonyl, N-methylaminosulfonyl, N- (2,2 One or more groups selected from the group consisting of -dimethylethyl) aminosulfonyl, dimethyl-aminosulfonyl, 2-methylpropylaminosulfonyl, N-morpholinosulfonyl, methylsulfonyl, benzylcarbonyl and phenyl; or R ^18, together with the ring a It is to form a naphthyl group;
It can be a compound of formula (VIII) or an isomer or prodrug thereof.

本発明のＣＯＸ−２選択的阻害剤として作用しうるベンゾピラン誘導体の別の種類としては、式(VIII)：

の構造を有する化合物、式中：
Ｘ⁶は、ＯおよびＳからなる群より選ばれ；
Ｒ¹⁹は、低級ハロアルキルであり；
Ｒ²⁰は、ヒドリドおよびハロからなる群より選ばれ；
Ｒ²¹は、ヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルコキシ、低級アラルキルカルボニル、低級ジアルキルアミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級ヘテロアラルキルアミノスルホニル、５員窒素を含有するヘテロシクロスルホニル、および６員窒素を含有するヘテロシクロスルホニルからなる群より選ばれ；
Ｒ²²は、ヒドリド、低級アルキル、ハロ、低級アルコキシおよびアリールからなる群より選ばれ；そして
Ｒ²³は、ヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシおよびアリールからなる群より選ばれる；
またはその異性体またはプロドラッグが含まれる。 Another class of benzopyran derivatives that can act as a COX-2 selective inhibitor of the present invention includes formula (VIII):

A compound having the structure:
X ⁶ is selected from the group consisting of O and S;
R ¹⁹ is lower haloalkyl;
R ²⁰ is selected from the group consisting of hydride and halo;
R ²¹ is a hetero group containing hydride, halo, lower alkyl, lower haloalkoxy, lower alkoxy, lower aralkylcarbonyl, lower dialkylaminosulfonyl, lower alkylaminosulfonyl, lower aralkylaminosulfonyl, lower heteroaralkylaminosulfonyl, or 5-membered nitrogen. Selected from the group consisting of cyclosulfonyl and heterocyclosulfonyl containing 6-membered nitrogen;
R ²² is selected from the group consisting of hydride, lower alkyl, halo, lower alkoxy and aryl; and R ²³ is selected from the group consisting of hydride, halo, lower alkyl, lower alkoxy and aryl;
Or an isomer or prodrug thereof.

ＣＯＸ−２選択的阻害剤は、式(VIII)において
Ｘ⁶は、ＯおよびＳからなる群より選ばれ；
Ｒ¹⁹は、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルからなる群より選ばれ；
Ｒ²⁰は、ヒドリド、クロロおよびフルオロからなる群より選ばれ；
Ｒ²¹は、ヒドリド、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、メチル、tert−ブチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、ベンジルカルボニル、ジメチル−アミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、フェニルエチルアミノスルホニル、メチルプロピルアミノスルホニル、メチルスルホニルおよびモルホリノスルホニルからなる群より選ばれ；
Ｒ²²は、ヒドリド、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、クロロ、メトキシ、ジエチルアミノおよびフェニルからなる群より選ばれ；そして
Ｒ²³は、ヒドリド、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、tert−ブチル、メトキシおよびフェニルからなる群より選ばれる；
式(VIII)の化合物またはその異性体またはプロドラッグであることができる。 COX-2 selective inhibitors, X ⁶ in the formula (VIII) is selected from the group consisting of O and S;
R ¹⁹ is selected from the group consisting of trifluoromethyl and pentafluoroethyl;
R ²⁰ is selected from the group consisting of hydride, chloro and fluoro;
R ²¹ represents hydride, chloro, bromo, fluoro, iodo, methyl, tert-butyl, trifluoromethoxy, methoxy, benzylcarbonyl, dimethyl-aminosulfonyl, isopropylaminosulfonyl, methylaminosulfonyl, benzylaminosulfonyl, phenylethylaminosulfonyl , Selected from the group consisting of methylpropylaminosulfonyl, methylsulfonyl and morpholinosulfonyl;
R ²² is selected from the group consisting of hydride, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, chloro, methoxy, diethylamino and phenyl; and R ²³ is hydride, chloro, bromo, fluoro, methyl, ethyl, tert-butyl , Selected from the group consisting of methoxy and phenyl;
It can be a compound of formula (VIII) or an isomer or prodrug thereof.

別の実施態様においてＣＯＸ−２選択的阻害剤は、式(IX)：

の一般構造によって表される三環式ＣＯＸ−２選択的阻害剤、式中：
Ｚ¹は、部分的に不飽和または不飽和ヘテロシクリルおよび部分的に不飽和または不飽和炭素環式環からなる群より選ばれ；
Ｒ²⁴は、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールからなる基から選ばれ、ここにおいて、Ｒ²⁴は、置換可能な位置でアルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ²⁵は、メチルおよびアミノからなる群より選ばれ；そして、
Ｒ²⁶は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキル−アミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキル−アミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニルおよびＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルから選ばれる基からなる群より選ばれる；およびその医薬上許容しうる塩およびプロドラッグの種類から選ぶことができる。 In another embodiment, the COX-2 selective inhibitor is of formula (IX):

A tricyclic COX-2 selective inhibitor represented by the general structure of:
Z ¹ is selected from the group consisting of partially unsaturated or unsaturated heterocyclyl and partially unsaturated or unsaturated carbocyclic ring;
R ²⁴ is heterocyclyl, cycloalkyl, selected from the group consisting of cycloalkenyl and aryl, wherein, R ²⁴ is alkyl substitutable position, haloalkyl, cyano, carboxyl, alkoxycarbonyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, haloalkoxy Optionally substituted with one or more groups selected from amino, alkylamino, arylamino, nitro, alkoxyalkyl, alkylsulfinyl, halo, alkoxy and alkylthio;
R ²⁵ is selected from the group consisting of methyl and amino; and
R ²⁶ is H, halo, alkyl, alkenyl, alkynyl, oxo, cyano, carboxyl, cyanoalkyl, heterocyclyloxy, alkyloxy, alkylthio, alkylcarbonyl, cycloalkyl, aryl, haloalkyl, heterocyclyl, cycloalkenyl, aralkyl, heterocyclylalkyl , Acyl, alkylthioalkyl, hydroxyalkyl, alkoxycarbonyl, arylcarbonyl, aralkylcarbonyl, aralkenyl, alkoxyalkyl, arylthioalkyl, aryloxyalkyl, aralkylthioalkyl, aralkoxyalkyl, alkoxyaralkoxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, Aminocarbonyl, aminocarbonylalkyl, alkylaminocarbonyl, N-aryla Nocarbonyl, N-alkyl-N-arylaminocarbonyl, alkylaminocarbonylalkyl, carboxyalkyl, alkylamino, N-arylamino, N-aralkyl-amino, N-alkyl-N-aralkylamino, N-alkyl-N- Arylamino, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, N-arylaminoalkyl, N-aralkylaminoalkyl, N-alkyl-N-aralkyl-aminoalkyl, N-alkyl-N-arylaminoalkyl, aryloxy, aralkoxy, arylthio, Aralkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl, N-arylaminosulfonyl, arylsulfonyl and N-alkyl-N-arylaminosulfur Can be selected from the class of salts and prodrugs can be acceptable and pharmaceutically; selected from the group consisting of group selected from nil.

式(IX)のＣＯＸ−２選択的阻害剤は、表５に説明された化合物の群から選ぶことができ、これにはセレコキシブ(Ｂ−１８)、ヴァルデコキシブ(Ｂ−１９)、デラコキシブ(Ｂ−２０)、ロフェコキシブ(Ｂ−２１)、エトリコキシブまたはＭＫ−６６３(Ｂ−２２)およびＪＴＥ−５２２(Ｂ−２３)およびその医薬上許容しうる塩およびプロドラッグが含まれる。 The COX-2 selective inhibitor of formula (IX) can be selected from the group of compounds described in Table 5, including celecoxib (B-18), valdecoxib (B-19), deracoxib (B- 20), rofecoxib (B-21), etoroxib or MK-663 (B-22) and JTE-522 (B-23) and pharmaceutically acceptable salts and prodrugs thereof.

これらのＣＯＸ−２選択的阻害剤に関するさらなる情報は、それぞれ下に引用された特許中に見出すことができ、これらの特許は参照により本明細書に組み込まれる。
米国特許第５,４６６,８２３号。
米国特許第５,８４０,９２４号。
国際特許公報第ＷＯ００／２５７７９号。
国際特許公報第ＷＯ９８／０３４８４号。 Further information regarding these COX-2 selective inhibitors can be found in the patents cited below, respectively, which are incorporated herein by reference.
U.S. Patent No. 5,466,823.
US Pat. No. 5,840,924.
International Patent Publication No. WO 00/25779.
International Patent Publication No. WO 98/03484.

本発明のある実施態様において、Ｃｏｘ−２選択的阻害剤は、セレコキシブ、ロフェコキシブおよびエトリコキシブからなる群より選ばれる。 In some embodiments of the invention, the Cox-2 selective inhibitor is selected from the group consisting of celecoxib, rofecoxib and etoroxib.

本発明の一実施態様において、パレコキシブ(例えば米国特許第５,９３２,５９８号参照)は、三環式Ｃｏｘ−２選択的阻害剤ヴァルデコキシブ、Ｂ−１９ (例えば米国特許第５,６３３,２７２号参照)の治療上有効なプロドラッグであり、Ｃｏｘ−２阻害剤の供給源として都合よく使用することができる。 In one embodiment of the invention, parecoxib (see, eg, US Pat. No. 5,932,598) is a tricyclic Cox-2 selective inhibitor valdecoxib, B-19 (eg, US Pat. No. 5,633,272). The therapeutically effective prodrug of (see) and can be conveniently used as a source of Cox-2 inhibitors.

パレコキシブは、塩、例えばパレコキシブナトリウムとして用いることができる。 Parecoxib can be used as a salt, for example parecoxib sodium.

本発明の別の実施態様において、国際特許公報第ＷＯ００／２４７１９号に前述された式：

を有する化合物ＡＢＴ−９６３は、別の三環式ＣＯＸ−２選択的阻害剤であり、都合よく使用することができる。 In another embodiment of the invention, the formula previously described in International Patent Publication No. WO 00/24719:

Compound ABT-963 having the formula is another tricyclic COX-2 selective inhibitor and can be conveniently used.

ＣＯＸ−２選択的阻害剤として有用である特定の化合物の例としては、限定されるわけではないが、
８−アセチル−３−(４−フルオロフェニル)−２−(４−メチルスルホニル)フェニル−イミダゾ(１,２−ａ)ピリジン；
５,５−ジメチル−４−(４−メチルスルホニル)フェニル−３−フェニル−２−(５Ｈ)−フラノン；
５−(４−フルオロフェニル)−１−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−３−(トリフルオロメチル)ピラゾール；
４−(４−フルオロフェニル)−５−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−１−フェニル−３−(トリフルオロメチル)ピラゾール；
４−(５−(４−クロロフェニル)−３−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゼンスルホンアミド；
４−(３,５−ビス(４−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゼンスルホンアミド；
４−(５−(４−クロロフェニル)−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゼンスルホンアミド；
４−(３,５−ビス(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゼンスルホンアミド；
４−(５−(４−クロロフェニル)−３−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゼンスルホンアミド；
４−(５−(４−クロロフェニル)−３−(４−ニトロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゼンスルホンアミド；
４−(５−(４−クロロフェニル)−３−(５−クロロ−２−チエニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゼンスルホンアミド；
４−(４−クロロ−３,５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンゼンスルホンアミド； Examples of specific compounds useful as COX-2 selective inhibitors include, but are not limited to:
8-acetyl-3- (4-fluorophenyl) -2- (4-methylsulfonyl) phenyl-imidazo (1,2-a) pyridine;
5,5-dimethyl-4- (4-methylsulfonyl) phenyl-3-phenyl-2- (5H) -furanone;
5- (4-fluorophenyl) -1- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -3- (trifluoromethyl) pyrazole;
4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -1-phenyl-3- (trifluoromethyl) pyrazole;
4- (5- (4-chlorophenyl) -3- (4-methoxyphenyl) -1H-pyrazol-1-yl) benzenesulfonamide;
4- (3,5-bis (4-methylphenyl) -1H-pyrazol-1-yl) benzenesulfonamide;
4- (5- (4-chlorophenyl) -3-phenyl-1H-pyrazol-1-yl) benzenesulfonamide;
4- (3,5-bis (4-methoxyphenyl) -1H-pyrazol-1-yl) benzenesulfonamide;
4- (5- (4-chlorophenyl) -3- (4-methylphenyl) -1H-pyrazol-1-yl) benzenesulfonamide;
4- (5- (4-chlorophenyl) -3- (4-nitrophenyl) -1H-pyrazol-1-yl) benzenesulfonamide;
4- (5- (4-chlorophenyl) -3- (5-chloro-2-thienyl) -1H-pyrazol-1-yl) benzenesulfonamide;
4- (4-chloro-3,5-diphenyl-1H-pyrazol-1-yl) benzenesulfonamide;

４−[５−(４−クロロフェニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[５−フェニル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[５−(４−フルオロフェニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[５−(４−メトキシフェニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[５−(４−クロロフェニル)−３−(ジフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[５−(４−メチルフェニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[４−クロロ−５−(４−クロロフェニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[３−(ジフルオロメチル)−５−(４−メチルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[３−(ジフルオロメチル)−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[３−(ジフルオロメチル)−５−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[３−シアノ−５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[３−(ジフルオロメチル)−５−(３フルオロ−４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[５−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド； 4- [5- (4-chlorophenyl) -3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-1-yl] benzenesulfonamide;
4- [5-phenyl-3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-1-yl] benzenesulfonamide;
4- [5- (4-fluorophenyl) -3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-1-yl] benzenesulfonamide;
4- [5- (4-methoxyphenyl) -3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-1-yl] benzenesulfonamide;
4- [5- (4-chlorophenyl) -3- (difluoromethyl) -1H-pyrazol-1-yl] benzenesulfonamide;
4- [5- (4-methylphenyl) -3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-1-yl] benzenesulfonamide;
4- [4-chloro-5- (4-chlorophenyl) -3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-1-yl] benzenesulfonamide;
4- [3- (difluoromethyl) -5- (4-methylphenyl) -1H-pyrazol-1-yl] benzenesulfonamide;
4- [3- (difluoromethyl) -5-phenyl-1H-pyrazol-1-yl] benzenesulfonamide;
4- [3- (difluoromethyl) -5- (4-methoxyphenyl) -1H-pyrazol-1-yl] benzenesulfonamide;
4- [3-cyano-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-1-yl] benzenesulfonamide;
4- [3- (difluoromethyl) -5- (3fluoro-4-methoxyphenyl) -1H-pyrazol-1-yl] benzenesulfonamide;
4- [5- (3-Fluoro-4-methoxyphenyl) -3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-1-yl] benzenesulfonamide;

４−[４−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−ｌ−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[５−(４−クロロフェニル)−３−(ヒドロキシメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[５−(４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)フェニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
５−(４−フルオロフェニル)−６−[４−(メチルスルホニル)フェニル]スピロ[２.４]ヘプタ−５−エン；
４−[６−(４−フルオロフェニル)スピロ[２.４]ヘプタ−５−エン−５−イル]ベンゼンスルホンアミド；
６−(４−フルオロフェニル)−７−[４−(メチルスルホニル)フェニル]スピロ[３.４]オクタ−６−エン；
５−(３−クロロ−４−メトキシフェニル)−６−[４−(メチルスルホニル)フェニル]スピロ[２.４]ヘプタ−５−エン；
４−[６−(３−クロロ−４−メトキシフェニル)スピロ[２.４]ヘプタ−５−エン−５−イル]ベンゼンスルホンアミド；
５−(３,５−ジクロロ−４−メトキシフェニル)−６−[４−(メチルスルホニル)フェニル]スピロ[２.４]ヘプタ−５−エン；
５−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−６−[４−(メチルスルホニル)フェニル]スピロ[２.４]ヘプタ−５−エン；
４−[６−(３,４−ジクロロフェニル)スピロ[２.４]ヘプタ−５−エン−５−イル]ベンゼンスルホンアミド；
２−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−メチルスルホニルフェニル)チアゾール；
２−(２−クロロフェニル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−メチルスルホニルフェニル)チアゾール； 4- [4-Chloro-5-phenyl-1H-pyrazol-1-yl] benzenesulfonamide;
4- [5- (4-chlorophenyl) -3- (hydroxymethyl) -1H-pyrazol-1-yl] benzenesulfonamide;
4- [5- (4- (N, N-dimethylamino) phenyl) -3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-1-yl] benzenesulfonamide;
5- (4-fluorophenyl) -6- [4- (methylsulfonyl) phenyl] spiro [2.4] hept-5-ene;
4- [6- (4-fluorophenyl) spiro [2.4] hept-5-en-5-yl] benzenesulfonamide;
6- (4-fluorophenyl) -7- [4- (methylsulfonyl) phenyl] spiro [3.4] oct-6-ene;
5- (3-chloro-4-methoxyphenyl) -6- [4- (methylsulfonyl) phenyl] spiro [2.4] hept-5-ene;
4- [6- (3-Chloro-4-methoxyphenyl) spiro [2.4] hept-5-en-5-yl] benzenesulfonamide;
5- (3,5-dichloro-4-methoxyphenyl) -6- [4- (methylsulfonyl) phenyl] spiro [2.4] hept-5-ene;
5- (3-chloro-4-fluorophenyl) -6- [4- (methylsulfonyl) phenyl] spiro [2.4] hept-5-ene;
4- [6- (3,4-dichlorophenyl) spiro [2.4] hept-5-en-5-yl] benzenesulfonamide;
2- (3-chloro-4-fluorophenyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- (4-methylsulfonylphenyl) thiazole;
2- (2-chlorophenyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- (4-methylsulfonylphenyl) thiazole;

５−(４−フルオロフェニル)−４−(４−メチルスルホニルフェニル)−２−メチルチアゾール；
４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−メチルスルホニルフェニル)−２−トリフルオロメチルチアゾール；
４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−メチルスルホニルフェニル)−２−(２−チエニル)チアゾール；
４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−メチルスルホニルフェニル)−２−ベンジルアミノチアゾール；
４−(４−フルオロフェニル)−５−(４−メチルスルホニルフェニル)−２−(１−プロピルアミノ)チアゾール；
２−[(３,５−ジクロロフェノキシ)メチル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−[４−(メチルスルホニル)フェニル]チアゾール；
５−(４−フルオロフェニル)−４−(４−メチルスルホニルフェニル)−２−トリフルオロメチルチアゾール；
１−メチルスルホニル−４−[１,１−ジメチル−４−(４−フルオロフェニル)シクロペンタ−２,４−ジエン−３−イル]ベンゼン；
４−[４−(４−フルオロフェニル)−１,１−ジメチルシクロペンタ−２,４−ジエン−３−イル]ベンゼンスルホンアミド；
５−(４−フルオロフェニル)−６−[４−(メチルスルホニル)フェニル]スピロ[２.４]ヘプタ−４,６−ジエン；
４−[６−(４−フルオロフェニル)スピロ[２.４]ヘプタ−４,６−ジエン−５−イル]ベンゼンスルホンアミド；
６−(４−フルオロフェニル)−２−メトキシ−５−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−ピリジン−３−カルボニトリル；
２−ブロモ−６−(４−フルオロフェニル)−５−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−ピリジン−３−カルボニトリル； 5- (4-fluorophenyl) -4- (4-methylsulfonylphenyl) -2-methylthiazole;
4- (4-fluorophenyl) -5- (4-methylsulfonylphenyl) -2-trifluoromethylthiazole;
4- (4-fluorophenyl) -5- (4-methylsulfonylphenyl) -2- (2-thienyl) thiazole;
4- (4-fluorophenyl) -5- (4-methylsulfonylphenyl) -2-benzylaminothiazole;
4- (4-fluorophenyl) -5- (4-methylsulfonylphenyl) -2- (1-propylamino) thiazole;
2-[(3,5-dichlorophenoxy) methyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] thiazole;
5- (4-fluorophenyl) -4- (4-methylsulfonylphenyl) -2-trifluoromethylthiazole;
1-methylsulfonyl-4- [1,1-dimethyl-4- (4-fluorophenyl) cyclopenta-2,4-dien-3-yl] benzene;
4- [4- (4-fluorophenyl) -1,1-dimethylcyclopenta-2,4-dien-3-yl] benzenesulfonamide;
5- (4-fluorophenyl) -6- [4- (methylsulfonyl) phenyl] spiro [2.4] hepta-4,6-diene;
4- [6- (4-fluorophenyl) spiro [2.4] hepta-4,6-dien-5-yl] benzenesulfonamide;
6- (4-fluorophenyl) -2-methoxy-5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -pyridine-3-carbonitrile;
2-bromo-6- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -pyridine-3-carbonitrile;

６−(４−フルオロフェニル)−５−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−２−フェニル−ピリジン−３−カルボニトリル；
４−[２−(４−メチルピリジン−２−イル)−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[２−(５−メチルピリジン−３−イル)−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[２−(２−メチルピリジン−３−イル)−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
３−[１−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]ピリジン；
２−[１−[４−(メチルスルホニル)フェニル−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]ピリジン；
２−メチル−４−[１−[４−(メチルスルホニル)フェニル−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]ピリジン；
２−メチル−６−[ １−[４−(メチルスルホニル)フェニル−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]ピリジン；
４−[２−(６−メチルピリジン−３−イル)−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
２−(３,４−ジフルオロフェニル)−１−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール；
４−[２−(４−メチルフェニル)−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
２−(４−クロロフェニル)−１−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール；
２−(４−クロロフェニル)−１−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール； 6- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -2-phenyl-pyridine-3-carbonitrile;
4- [2- (4-methylpyridin-2-yl) -4- (trifluoromethyl) -1H-imidazol-1-yl] benzenesulfonamide;
4- [2- (5-methylpyridin-3-yl) -4- (trifluoromethyl) -1H-imidazol-1-yl] benzenesulfonamide;
4- [2- (2-methylpyridin-3-yl) -4- (trifluoromethyl) -1H-imidazol-1-yl] benzenesulfonamide;
3- [1- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -4- (trifluoromethyl) -1H-imidazol-2-yl] pyridine;
2- [1- [4- (methylsulfonyl) phenyl-4- (trifluoromethyl) -1H-imidazol-2-yl] pyridine;
2-methyl-4- [1- [4- (methylsulfonyl) phenyl-4- (trifluoromethyl) -1H-imidazol-2-yl] pyridine;
2-methyl-6- [1- [4- (methylsulfonyl) phenyl-4- (trifluoromethyl) -1H-imidazol-2-yl] pyridine;
4- [2- (6-methylpyridin-3-yl) -4- (trifluoromethyl) -1H-imidazol-1-yl] benzenesulfonamide;
2- (3,4-difluorophenyl) -1- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -4- (trifluoromethyl) -1H-imidazole;
4- [2- (4-methylphenyl) -4- (trifluoromethyl) -1H-imidazol-1-yl] benzenesulfonamide;
2- (4-chlorophenyl) -1- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -4-methyl-1H-imidazole;
2- (4-chlorophenyl) -1- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -4-phenyl-1H-imidazole;

２−(４−クロロフェニル)−４−(４−フルオロフェニル)−１−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−１Ｈ−イミダゾール；
２−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)−１−[４−(メチルスルホニル)フェニル−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール；
１−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−２−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
２−(４−メチルフェニル)−１−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
４−[２−(３−クロロ−４−メチルフェニル)−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
２−(３−フルオロ−５−メチルフェニル)−１−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール；
４−[２−(３−フルオロ−５−メチルフェニル)−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
２−(３−メチルフェニル)−１−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
４−[２−(３−メチルフェニル)−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
１−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−２−(３−クロロフェニル)−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
４−[２−(３−クロロフェニル)−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[２−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド； 2- (4-chlorophenyl) -4- (4-fluorophenyl) -1- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -1H-imidazole;
2- (3-Fluoro-4-methoxyphenyl) -1- [4- (methylsulfonyl) phenyl-4- (trifluoromethyl) -1H-imidazole;
1- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -2-phenyl-4-trifluoromethyl-1H-imidazole;
2- (4-methylphenyl) -1- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -4-trifluoromethyl-1H-imidazole;
4- [2- (3-chloro-4-methylphenyl) -4- (trifluoromethyl) -1H-imidazol-1-yl] benzenesulfonamide;
2- (3-fluoro-5-methylphenyl) -1- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -4- (trifluoromethyl) -1H-imidazole;
4- [2- (3-Fluoro-5-methylphenyl) -4- (trifluoromethyl) -1H-imidazol-1-yl] benzenesulfonamide;
2- (3-methylphenyl) -1- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -4-trifluoromethyl-1H-imidazole;
4- [2- (3-methylphenyl) -4-trifluoromethyl-1H-imidazol-1-yl] benzenesulfonamide;
1- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -2- (3-chlorophenyl) -4-trifluoromethyl-1H-imidazole;
4- [2- (3-chlorophenyl) -4-trifluoromethyl-1H-imidazol-1-yl] benzenesulfonamide;
4- [2-phenyl-4-trifluoromethyl-1H-imidazol-1-yl] benzenesulfonamide;

４−[２−(４−メトキシ−３−クロロフェニル)−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
１−アリル−４−(４−フルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール；
４−[１−エチル−４−(４−フルオロフェニル)−５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−フェニル−[４−(４−フルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]アセトアミド；
エチル[４−(４−フルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]アセテート；
４−(４−フルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−１−(２−フェニルエチル)−１Ｈ−ピラゾール；
４−(４−フルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−１−(２−フェニルエチル)−５−(トリフルオロメチル)ピラゾール；
１−エチル−４−(４−フルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール；
５−(４−フルオロフェニル)−４−(４−メチルスルホニルフェニル)−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
４−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−５−(２−チオフェニル)−２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール；
５−(４−フルオロフェニル)−２−メトキシ−４−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−６−(トリフルオロメチル)ピリジン；
２−エトキシ−５−(４−フルオロフェニル)−４−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−６−(トリフルオロメチル)ピリジン； 4- [2- (4-methoxy-3-chlorophenyl) -4-trifluoromethyl-1H-imidazol-1-yl] benzenesulfonamide;
1-allyl-4- (4-fluorophenyl) -3- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -5- (trifluoromethyl) -1H-pyrazole;
4- [1-ethyl-4- (4-fluorophenyl) -5- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-3-yl] benzenesulfonamide;
N-phenyl- [4- (4-fluorophenyl) -3- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -5- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-1-yl] acetamide;
Ethyl [4- (4-fluorophenyl) -3- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -5- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-1-yl] acetate;
4- (4-fluorophenyl) -3- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -1- (2-phenylethyl) -1H-pyrazole;
4- (4-fluorophenyl) -3- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -1- (2-phenylethyl) -5- (trifluoromethyl) pyrazole;
1-ethyl-4- (4-fluorophenyl) -3- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -5- (trifluoromethyl) -1H-pyrazole;
5- (4-fluorophenyl) -4- (4-methylsulfonylphenyl) -2-trifluoromethyl-1H-imidazole;
4- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -5- (2-thiophenyl) -2- (trifluoromethyl) -1H-imidazole;
5- (4-fluorophenyl) -2-methoxy-4- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -6- (trifluoromethyl) pyridine;
2-ethoxy-5- (4-fluorophenyl) -4- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -6- (trifluoromethyl) pyridine;

５−(４−フルオロフェニル)−４−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−２−(２−プロピニルオキシ)−６−(トリフルオロメチル)ピリジン；
２−ブロモ−５−(４−フルオロフェニル)−４−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−６−(トリフルオロメチル)ピリジン；
４−[２−(３−クロロ−４−メトキシフェニル)−４,５−ジフルオロフェニル]ベンゼンスルホンアミド；
１−(４−フルオロフェニル)−２−[４−(メチルスルホニル)フェニル]ベンゼン；
５−ジフルオロメチル−４−(４−メチルスルホニルフェニル)−３−フェニルイソオキサゾール；
４−[３−エチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[５−ジフルオロメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル]ベンゼンスルホンアミド；
１−[２−(４−フルオロフェニル)シクロペンテン−１−イル]−４−(メチルスルホニル)ベンゼン；
１−[２−(４フルオロ−２−メチルフェニル)シクロペンテン−１−イル]−４−(メチルスルホニル)ベンゼン；
１−[２−(４−クロロフェニル)シクロペンテン−１−イル]−４−(メチルスルホニル)ベンゼン； 5- (4-fluorophenyl) -4- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -2- (2-propynyloxy) -6- (trifluoromethyl) pyridine;
2-bromo-5- (4-fluorophenyl) -4- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -6- (trifluoromethyl) pyridine;
4- [2- (3-chloro-4-methoxyphenyl) -4,5-difluorophenyl] benzenesulfonamide;
1- (4-fluorophenyl) -2- [4- (methylsulfonyl) phenyl] benzene;
5-difluoromethyl-4- (4-methylsulfonylphenyl) -3-phenylisoxazole;
4- [3-ethyl-5-phenylisoxazol-4-yl] benzenesulfonamide;
4- [5-difluoromethyl-3-phenylisoxazol-4-yl] benzenesulfonamide;
4- [5-hydroxymethyl-3-phenylisoxazol-4-yl] benzenesulfonamide;
4- [5-methyl-3-phenyl-isoxazol-4-yl] benzenesulfonamide;
1- [2- (4-fluorophenyl) cyclopenten-1-yl] -4- (methylsulfonyl) benzene;
1- [2- (4fluoro-2-methylphenyl) cyclopenten-1-yl] -4- (methylsulfonyl) benzene;
1- [2- (4-chlorophenyl) cyclopenten-1-yl] -4- (methylsulfonyl) benzene;

１−[２−(２,４−ジフルオロフェニル)シクロペンテン−１−イル]−４−(メチルスルホニル)ベンゼン；
１−[２−(４−トリフルオロメチルフェニル)シクロペンテン−１−イル]−４−(メチルスルホニル)ベンゼン；
１−[２−(４−メチルチオフェニル)シクロペンテン−１−イル]−４−(メチルスルホニル)ベンゼン；
１−[２−(４−フルオロフェニル)−４,４−ジメチルシクロペンテン−１−イル]−４−(メチルスルホニル)ベンゼン；
４−[２−(４−フルオロフェニル)−４,４−ジメチルシクロペンテン−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
１−[２−(４−クロロフェニル)−４,４−ジメチルシクロペンテン−１−イル]−４−(メチルスルホニル)ベンゼン；
４−[２−(４−クロロフェニル)−４,４−ジメチルシクロペンテン−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[２−(４−フルオロフェニル)シクロペンテン−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[２−(４−クロロフェニル)シクロペンテン−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
１−[２−(４−メトキシフェニル)シクロペンテン−１−イル]−４−(メチルスルホニル)ベンゼン；
１−[２−(２,３−ジフルオロフェニル)シクロペンテン−１−イル]−４−(メチルスルホニル)ベンゼン；
４−[２−(３フルオロ−４−メトキシフェニル)シクロペンテン−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
１−[２−(３−クロロ−４−メトキシフェニル)シクロペンテン−１−イル]−４−(メチルスルホニル)ベンゼン； 1- [2- (2,4-difluorophenyl) cyclopenten-1-yl] -4- (methylsulfonyl) benzene;
1- [2- (4-trifluoromethylphenyl) cyclopenten-1-yl] -4- (methylsulfonyl) benzene;
1- [2- (4-methylthiophenyl) cyclopenten-1-yl] -4- (methylsulfonyl) benzene;
1- [2- (4-fluorophenyl) -4,4-dimethylcyclopenten-1-yl] -4- (methylsulfonyl) benzene;
4- [2- (4-fluorophenyl) -4,4-dimethylcyclopenten-1-yl] benzenesulfonamide;
1- [2- (4-chlorophenyl) -4,4-dimethylcyclopenten-1-yl] -4- (methylsulfonyl) benzene;
4- [2- (4-chlorophenyl) -4,4-dimethylcyclopenten-1-yl] benzenesulfonamide;
4- [2- (4-fluorophenyl) cyclopenten-1-yl] benzenesulfonamide;
4- [2- (4-chlorophenyl) cyclopenten-1-yl] benzenesulfonamide;
1- [2- (4-methoxyphenyl) cyclopenten-1-yl] -4- (methylsulfonyl) benzene;
1- [2- (2,3-difluorophenyl) cyclopenten-1-yl] -4- (methylsulfonyl) benzene;
4- [2- (3 fluoro-4-methoxyphenyl) cyclopenten-1-yl] benzenesulfonamide;
1- [2- (3-chloro-4-methoxyphenyl) cyclopenten-1-yl] -4- (methylsulfonyl) benzene;

４−[２−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)シクロペンテン−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[２−(２−メチルピリジン−５−イル)シクロペンテン−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
エチル２−[４−(４−フルオロフェニル)−５−[４−(メチルスルホニル)フェニル]オキサゾール−２−イル]−２−ベンジルアセテート；
２−[４−(４−フルオロフェニル)−５−[４−(メチルスルホニル)フェニル]オキサゾール−２−イル]酢酸；
２−(tert−ブチル)−４−(４−フルオロフェニル)−５−[４−(メチルスルホニル)フェニル]オキサゾール；
４−(４−フルオロフェニル)−５−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−２−フェニルオキサゾール；
４−(４−フルオロフェニル)−２−メチル−５−[４−(メチルスルホニル)フェニル]オキサゾール；
４−[５−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)−２−トリフルオロメチル−４−オキサゾリル]ベンゼンスルホンアミド；
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
８−(１−メチルエチル)−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−(１,１−ジメチルエチル)−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−(１−メチルエチル)−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸； 4- [2- (3-chloro-4-fluorophenyl) cyclopenten-1-yl] benzenesulfonamide;
4- [2- (2-methylpyridin-5-yl) cyclopenten-1-yl] benzenesulfonamide;
Ethyl 2- [4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] oxazol-2-yl] -2-benzyl acetate;
2- [4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] oxazol-2-yl] acetic acid;
2- (tert-butyl) -4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] oxazole;
4- (4-fluorophenyl) -5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -2-phenyloxazole;
4- (4-fluorophenyl) -2-methyl-5- [4- (methylsulfonyl) phenyl] oxazole;
4- [5- (3-Fluoro-4-methoxyphenyl) -2-trifluoromethyl-4-oxazolyl] benzenesulfonamide;
6-chloro-2-trifluoromethyl-2H-1-benzopyran-3-carboxylic acid;
6-chloro-7-methyl-2-trifluoromethyl-2H-1-benzopyran-3-carboxylic acid;
8- (1-methylethyl) -2-trifluoromethyl-2H-1-benzopyran-3-carboxylic acid;
6-chloro-7- (1,1-dimethylethyl) -2-trifluoromethyl-2H-1-benzopyran-3-carboxylic acid;
6-chloro-8- (1-methylethyl) -2-trifluoromethyl-2H-1-benzopyran-3-carboxylic acid;

２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナフトピラン−３−カルボン酸；
７−(１,１−ジメチルエチル)−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−ブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−トリフルオロメトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
５,７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
８−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
７,８−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６,８−ビス(ジメチルエチル)−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
７−(１−メチルエチル)−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６,７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸； 2-trifluoromethyl-3H-naphthopyran-3-carboxylic acid;
7- (1,1-dimethylethyl) -2-trifluoromethyl-2H-1-benzopyran-3-carboxylic acid;
6-bromo-2-trifluoromethyl-2H-1-benzopyran-3-carboxylic acid;
8-chloro-2-trifluoromethyl-2H-1-benzopyran-3-carboxylic acid;
6-trifluoromethoxy-2-trifluoromethyl-2H-1-benzopyran-3-carboxylic acid;
5,7-dichloro-2-trifluoromethyl-2H-1-benzopyran-3-carboxylic acid;
8-phenyl-2-trifluoromethyl-2H-1-benzopyran-3-carboxylic acid;
7,8-dimethyl-2-trifluoromethyl-2H-1-benzopyran-3-carboxylic acid;
6,8-bis (dimethylethyl) -2-trifluoromethyl-2H-1-benzopyran-3-carboxylic acid;
7- (1-methylethyl) -2-trifluoromethyl-2H-1-benzopyran-3-carboxylic acid;
7-phenyl-2-trifluoromethyl-2H-1-benzopyran-3-carboxylic acid;
6-chloro-7-ethyl-2-trifluoromethyl-2H-1-benzopyran-3-carboxylic acid;
6-chloro-8-ethyl-2-trifluoromethyl-2H-1-benzopyran-3-carboxylic acid;
6-chloro-7-phenyl-2-trifluoromethyl-2H-1-benzopyran-3-carboxylic acid;
6,7-dichloro-2-trifluoromethyl-2H-1-benzopyran-3-carboxylic acid;

６,８−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナフト[２,１−ｂ]ピラン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
８−クロロ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
８−クロロ−６−メトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−ブロモ−８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
８−ブロモ−６−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
８−ブロモ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
８−ブロモ−５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−ブロモ−８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−[[(フェニルメチル)アミノ]スルホニル]−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸； 6,8-dichloro-2-trifluoromethyl-2H-1-benzopyran-3-carboxylic acid;
2-trifluoromethyl-3H-naphtho [2,1-b] pyran-3-carboxylic acid;
6-chloro-8-methyl-2-trifluoromethyl-2H-1-benzopyran-3-carboxylic acid;
8-chloro-6-methyl-2-trifluoromethyl-2H-1-benzopyran-3-carboxylic acid;
8-chloro-6-methoxy-2-trifluoromethyl-2H-1-benzopyran-3-carboxylic acid;
6-bromo-8-chloro-2-trifluoromethyl-2H-1-benzopyran-3-carboxylic acid;
8-bromo-6-fluoro-2-trifluoromethyl-2H-1-benzopyran-3-carboxylic acid;
8-bromo-6-methyl-2-trifluoromethyl-2H-1-benzopyran-3-carboxylic acid;
8-bromo-5-fluoro-2-trifluoromethyl-2H-1-benzopyran-3-carboxylic acid;
6-chloro-8-fluoro-2-trifluoromethyl-2H-1-benzopyran-3-carboxylic acid;
6-bromo-8-methoxy-2-trifluoromethyl-2H-1-benzopyran-3-carboxylic acid;
6-[[(Phenylmethyl) amino] sulfonyl] -2-trifluoromethyl-2H-1-benzopyran-3-carboxylic acid;
6-[(dimethylamino) sulfonyl] -2-trifluoromethyl-2H-1-benzopyran-3-carboxylic acid;

６−[(メチルアミノ)スルホニル]−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−[(４−モルホリノ)スルホニル]−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−[(１,１−ジメチルエチル)アミノスルホニル]−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−[(２−メチルプロピル)アミノスルホニル]−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−メチルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
８−クロロ−６−[[(フェニルメチル)アミノ]スルホニル]−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−フェニルアセチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６,８−ジブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
８−クロロ−５,６−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６,８−ジクロロ−(Ｓ)−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−ベンジルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−[[Ｎ−(２−フリルメチル)アミノ]スルホニル]−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−[[Ｎ−(２−フェニルエチル)アミノ]スルホニル]−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸； 6-[(methylamino) sulfonyl] -2-trifluoromethyl-2H-1-benzopyran-3-carboxylic acid;
6-[(4-morpholino) sulfonyl] -2-trifluoromethyl-2H-1-benzopyran-3-carboxylic acid;
6-[(1,1-dimethylethyl) aminosulfonyl] -2-trifluoromethyl-2H-1-benzopyran-3-carboxylic acid;
6-[(2-methylpropyl) aminosulfonyl] -2-trifluoromethyl-2H-1-benzopyran-3-carboxylic acid;
6-methylsulfonyl-2-trifluoromethyl-2H-1-benzopyran-3-carboxylic acid;
8-chloro-6-[[(phenylmethyl) amino] sulfonyl] -2-trifluoromethyl-2H-1-benzopyran-3-carboxylic acid;
6-phenylacetyl-2-trifluoromethyl-2H-1-benzopyran-3-carboxylic acid;
6,8-dibromo-2-trifluoromethyl-2H-1-benzopyran-3-carboxylic acid;
8-chloro-5,6-dimethyl-2-trifluoromethyl-2H-1-benzopyran-3-carboxylic acid;
6,8-dichloro- (S) -2-trifluoromethyl-2H-1-benzopyran-3-carboxylic acid;
6-benzylsulfonyl-2-trifluoromethyl-2H-1-benzopyran-3-carboxylic acid;
6-[[N- (2-furylmethyl) amino] sulfonyl] -2-trifluoromethyl-2H-1-benzopyran-3-carboxylic acid;
6-[[N- (2-phenylethyl) amino] sulfonyl] -2-trifluoromethyl-2H-1-benzopyran-3-carboxylic acid;

６−ヨード−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
７−(１,１−ジメチルエチル)−２−ペンタフルオロエチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
５,５−ジメチル−３−(３−フルオロフェニル)−４−(４−メチルスルホニル−２(５Ｈ)−フラノン；
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸；
４−[５−(４−クロロフェニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[５−(４−メチルフェニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[５−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)−３−(ジフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミド；
３−[１−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]ピリジン；
２−メチル−５−[１−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]ピリジン；
４−[２−(５−メチルピリジン−３−イル)−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]ベンゼン−スルホンアミド；
４−[５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル]ベンゼンスルホンアミド；
[２−トリフルオロメチル−５−(３,４−ジフルオロフェニル)−４−オキサゾリル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[２−メチル−４−フェニル−５−オキサゾリル]ベンゼンスルホンアミド；
４−[５−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル−２−トリフルオロメチル)−４−オキサゾリル]ベンゼンスルホンアミド；
およびそれらの医薬上許容しうる塩およびプロドラッグが含まれる。 6-iodo-2-trifluoromethyl-2H-1-benzopyran-3-carboxylic acid;
7- (1,1-dimethylethyl) -2-pentafluoroethyl-2H-1-benzopyran-3-carboxylic acid;
5,5-dimethyl-3- (3-fluorophenyl) -4- (4-methylsulfonyl-2 (5H) -furanone;
6-chloro-2-trifluoromethyl-2H-1-benzothiopyran-3-carboxylic acid;
4- [5- (4-chlorophenyl) -3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-1-yl] benzenesulfonamide;
4- [5- (4-methylphenyl) -3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-1-yl] benzenesulfonamide;
4- [5- (3-Fluoro-4-methoxyphenyl) -3- (difluoromethyl) -1H-pyrazol-1-yl] benzenesulfonamide;
3- [1- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -4-trifluoromethyl-1H-imidazol-2-yl] pyridine;
2-methyl-5- [1- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -4-trifluoromethyl-1H-imidazol-2-yl] pyridine;
4- [2- (5-methylpyridin-3-yl) -4- (trifluoromethyl) -1H-imidazol-1-yl] benzene-sulfonamide;
4- [5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl] benzenesulfonamide;
4- [5-hydroxymethyl-3-phenylisoxazol-4-yl] benzenesulfonamide;
[2-trifluoromethyl-5- (3,4-difluorophenyl) -4-oxazolyl] benzenesulfonamide;
4- [2-methyl-4-phenyl-5-oxazolyl] benzenesulfonamide;
4- [5- (3-Fluoro-4-methoxyphenyl-2-trifluoromethyl) -4-oxazolyl] benzenesulfonamide;
And pharmaceutically acceptable salts and prodrugs thereof.

本発明のさらなる実施態様において、本発明に用いられるＣｏｘ−２選択的阻害剤は、式(Ｘ)

の一般構造によって表されるフェニル酢酸誘導体の種類、式中：
Ｒ²⁷は、メチル、エチルまたはプロピルであり；
Ｒ²⁸は、クロロまたはフルオロであり；
Ｒ²⁹は、水素、フルオロまたはメチルであり；
Ｒ³⁰は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはヒドロキシであり；
Ｒ³¹は、水素、フルオロまたはメチルであり；そして
Ｒ³²はクロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メチルまたはエチルであるが；
但し、Ｒ²⁷がエチルであり、Ｒ³⁰がＨである場合、Ｒ²⁸、Ｒ²⁹、Ｒ³⁰およびＲ³¹が、全てフルオロであるわけではない；またはその異性体、医薬上許容しうる塩、エステルまたはプロドラッグから選ぶことができる。 In a further embodiment of the present invention, the Cox-2 selective inhibitor used in the present invention has the formula (X)

Types of phenylacetic acid derivatives represented by the general structure of the formula:
R ²⁷ is methyl, ethyl or propyl;
R ²⁸ is chloro or fluoro;
R ²⁹ is hydrogen, fluoro or methyl;
R ³⁰ is hydrogen, fluoro, chloro, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy or hydroxy;
R ³¹ is hydrogen, fluoro or methyl; and R ³² is chloro, fluoro, trifluoromethyl, methyl or ethyl;
Provided that when R ²⁷ is ethyl and R ³⁰ is H, R ²⁸ , R ²⁹ , R ³⁰ and R ³¹ are not all fluoro; or isomers, pharmaceutically acceptable salts thereof, You can choose from esters or prodrugs.

参照により本明細書に組み込まれた国際特許公報第ＷＯ９９／１１６０５号に記載されたフェニル酢酸誘導体Ｃｏｘ−２選択的阻害剤は、式(Ｘ)において：
Ｒ²⁷は、エチルであり；
Ｒ²⁸およびＲ³⁰は、クロロであり；
Ｒ²⁹およびＲ³¹は、水素であり；そして
Ｒ³²はメチルである：式(Ｘ)に示された構造を有する化合物である。 The phenylacetic acid derivative Cox-2 selective inhibitor described in International Patent Publication No. WO 99/11605, incorporated herein by reference, is represented by the formula (X):
R ²⁷ is ethyl;
R ²⁸ and R ³⁰ are chloro;
R ²⁹ and R ³¹ are hydrogen; and R ³² is methyl: a compound having the structure shown in formula (X).

別のフェニル酢酸誘導体Ｃｏｘ−２選択的阻害剤は、式(Ｘ)において、
Ｒ²⁷は、プロピルであり；
Ｒ²⁸およびＲ³⁰は、クロロであり；
Ｒ²⁹およびＲ³¹は、メチルであり；そして
Ｒ³²は、エチルである：式(Ｘ)に示された構造を有する化合物である。 Another phenylacetic acid derivative Cox-2 selective inhibitor is in formula (X):
R ²⁷ is propyl;
R ²⁸ and R ³⁰ are chloro;
R ²⁹ and R ³¹ are methyl; and R ³² is ethyl: a compound having the structure shown in formula (X).

本明細書に参照により組み込まれた国際特許公報第ＷＯ０２／２００９０に記載された別のフェニル酢酸誘導体Ｃｏｘ−２選択的阻害剤は、ＣＯＸ−１８９、別名ルミラコキシブであり、式(Ｘ)において：
Ｒ²⁷は、メチルであり；
Ｒ²⁸は、フルオロであり；
Ｒ³²は、クロロであり；そして
Ｒ²⁹、Ｒ³⁰およびＲ³¹は、水素である：式(Ｘ)に示された構造を有する。 Another phenylacetic acid derivative Cox-2 selective inhibitor described in International Patent Publication No. WO 02/20090, which is incorporated herein by reference, is COX-189, also known as lumiracoxib, in formula (X):
R ²⁷ is methyl;
R ²⁸ is fluoro;
R ³² is chloro; and R ²⁹ , R ³⁰ and R ³¹ are hydrogen: having the structure shown in formula (X).

式(Ｘ)に示されたものと同様の構造を有するＣｏｘ−２選択的阻害剤化合物は、それぞれ下に引用された特許に記載されており、これら特許は参照により本明細書に組み込まれる。
米国特許第６,３１０,０９９号。
米国特許第６,２９１,５２３号。
米国特許第５,９５８,９７８号。 Cox-2 selective inhibitor compounds having a structure similar to that shown in Formula (X) are each described in the patents cited below, which are incorporated herein by reference.
US Patent No. 6,310,099.
U.S. Patent No. 6,291,523.
US Pat. No. 5,958,978.

本発明に用いることができる別のＣｏｘ−２選択的阻害剤は、式(XI)において、Ｊ基は、炭素環または複素環である、式(XI)に示された一般構造を有する。具体的な態様は、構造：

を有し、式中：
Ｘは、Ｏであり；Ｊは、１−フェニルであり；Ｒ³³は、２−ＮＨＳＯ₂ＣＨ₃であり；Ｒ³⁴は、４−ＮＯ₂であり；そしてＲ³⁵基は、なしであり(ニメスリド)；
Ｘは、Ｏであり；Ｊは、１−オキソ−インデン−５−イルであり；Ｒ³³は、２−Ｆであり；Ｒ³⁴は、４−Ｆであり；そしてＲ³⁵は、６−ＮＨＳＯ₂ＣＨ₃(フロスリド)であり；
Ｘは、Ｏであり；Ｊは、シクロヘキシルであり；Ｒ³³は、２−ＮＨＳＯ₂ＣＨ₃であり；
Ｒ³⁴は、５−ＮＯ₂であり；そしてＲ³⁵基は、なしであり(ＮＳ−３９８すなわちＮ−(２−シクロヘキシルオキシニトロフェニル)メタンスルホンアミド)；
Ｘは、Ｓであり；Ｊは、１−オキソ−インデン−５−イルであり；Ｒ³³は、２−Ｆであり；Ｒ³⁴は、４−Ｆであり；そしてＲ³⁵は、６−Ｎ−ＳＯ₂ＣＨ₃・Ｎａ⁺(Ｌ−７４５３３７)であり；
Ｘは、Ｓであり；Ｊは、チオフェン−２−イルであり；Ｒ³³は、４−Ｆであり；Ｒ³⁴基は、なしであり；そしてＲ³⁵は、５−ＮＨＳＯ₂ＣＨ₃であり(ＲＷＪ−６３５５６)；または
Ｘは、Ｏであり；Ｊは、２−オキソ−５(Ｒ)−メチル−５−(２,２,２−トリフルオロエチル)フラン−(５Ｈ)−３−イルであり；Ｒ³³は、３−Ｆであり；Ｒ³⁴は、４−Ｆであり；そしてＲ³⁵は、４−(ｐ−ＳＯ₂ＣＨ₃)Ｃ₆Ｈ₄である(Ｌ−７８４５１２)。 Another Cox-2 selective inhibitor that can be used in the present invention has the general structure shown in formula (XI) wherein in formula (XI) the J group is a carbocyclic or heterocyclic ring. A specific embodiment is the structure:

In the formula:
X is O; J is 1-phenyl; R ³³ is 2-NHSO ₂ CH ₃ ; R ³⁴ is 4-NO ₂ ; and the R ³⁵ group is none ( Nimesulide);
X is O; J is 1-oxo - be inden-5-yl; R ³³ is an 2-F; R ³⁴ is an 4-F; and R ³⁵ represents, 6-NHSO ₂ CH ₃ (Froslide);
X is O; J is cyclohexyl; R ³³ is 2-NHSO ₂ CH ₃ ;
R ³⁴ is 5-NO ₂ ; and the R ³⁵ group is none (NS-398 or N- (2-cyclohexyloxynitrophenyl) methanesulfonamide);
X is S; J is 1-oxo - be inden-5-yl; R ³³ is an 2-F; is R ^34, be a 4-F; and R ³⁵ represents, 6-N be _{_{^{-SO 2 CH 3 · Na + (}}} L-745337);
X is S; J is thiophen-2-yl; R ³³ is 4-F; R ³⁴ group is none; and R ³⁵ is 5-NHSO ₂ CH ₃ (RWJ-63556); or X is O; J is 2-oxo-5 (R) -methyl-5- (2,2,2-trifluoroethyl) furan- (5H) -3-yl R ³³ is 3-F; R ³⁴ is 4-F; and R ³⁵ is 4- (p-SO ₂ CH ₃ ) C ₆ H ₄ (L-784512).

Ｃｏｘ−２として本発明の選択的阻害剤に作用しうる物質しては、米国特許第６,１８０,６５１号に記載されたジアリールメチリデンフラン誘導体が含まれる。このようなジアリールメチリデンフラン誘導体は、式(XII)：

に示された一般式を有し、式中：
環ＴおよびＭは、独立してフェニル基、ナフチル基、５〜６個の構成メンバーからなり１〜４個のヘテロ原子を有する複素環から誘導される基、または３〜７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環から誘導される基であり；
置換基Ｑ¹、Ｑ²、Ｌ¹およびＬ²で少なくとも１つは、(ａ)−Ｓ(Ｏ)_n−Ｒ基、ここにおいて、ｎは０、１または２の整数であり、そしてＲは１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基または１〜６個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基であるか、または(ｂ)−ＳＯ₂ＮＨ₂基であり、そしてパラ位に位置しており；その他は、独立して水素原子、ハロゲン原子、１〜６の炭素原子を有する低級アルキル基、トリフルオロメチル基、または１〜６個の炭素原子を有する低級Ｏ−アルキル基であるか、またはＱ¹およびＱ²またはＬ¹およびＬ²は、メチレンジオキシ基を形成し；そして
Ｒ³⁶、Ｒ³⁷、Ｒ³⁸およびＲ³⁹は、水素原子、ハロゲン原子、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基、１〜６個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基、またはフェニル、ナフチル、チエニル、フリルおよびピリジルからなる群より選ばれる芳香族基であるか；またはＲ³⁶およびＲ³⁷またはＲ³⁸およびＲ³⁹は、酸素原子であるか、またはＲ³⁶およびＲ³⁷またはＲ³⁸およびＲ³⁹は、それらが結合している炭素原子と一緒になって３〜７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環を形成する；またはその異性体またはプロドラッグである。 Substances that can act as selective inhibitors of the present invention as Cox-2 include diarylmethylidenefuran derivatives described in US Pat. No. 6,180,651. Such diarylmethylidenefuran derivatives have the formula (XII):

Having the general formula shown in:
Rings T and M are independently a phenyl group, a naphthyl group, a group derived from a heterocycle having 5 to 6 members and having 1 to 4 heteroatoms, or 3 to 7 carbon atoms. A group derived from a saturated hydrocarbon ring having;
At least one of the substituents Q ¹ , Q ² , L ¹ and L ² is a (a) -S (O) _n —R group, where n is an integer of 0, 1 or 2, and R is A lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a lower haloalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or (b) a —SO ₂ NH ₂ group and located in the para position The other is independently a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a trifluoromethyl group, or a lower O-alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or Q ¹ and Q ² or L ¹ and L ² form a methylenedioxy group; and R ³⁶ , R ³⁷ , R ³⁸ and R ³⁹ have a hydrogen atom, a halogen atom, 1 to 6 carbon atoms Lower alkyl group, lower haloalkyl having 1 to 6 carbon atoms Group, or a phenyl, naphthyl, thienyl, or an aromatic group selected from the group consisting of furyl and pyridyl; or R ³⁶ and R ³⁷ or R ³⁸ and R ³⁹ is either an oxygen atom, or R ³⁶ and R ³⁷ or R ³⁸ and R ³⁹ together with the carbon atom to which they are attached form a saturated hydrocarbon ring having 3-7 carbon atoms; or an isomer or prodrug thereof.

本発明においてＣｏｘ−２選択的阻害剤として作用しうるこのファミリーの化合物の特定の化合物としては、Ｎ−(２−シクロヘキシルオキシニトロフェニル)メタンスルホンアミドおよび(Ｅ)−４−[(４−メチルフェニル)(テトラヒドロ−２−オキソ−３−フラニリデン)メチル]ベンゼンスルホンアミドが含まれる。 Specific compounds of this family of compounds that can act as Cox-2 selective inhibitors in the present invention include N- (2-cyclohexyloxynitrophenyl) methanesulfonamide and (E) -4-[(4-methyl Phenyl) (tetrahydro-2-oxo-3-furanylidene) methyl] benzenesulfonamide.

本発明に有用なＣｏｘ−２選択的阻害剤としては、Pfizerのダルブフェロン、SankyoのＣＳ−５０２、ＬＡＳ３４４７５およびAlmirall ProfesfarmaのＬＡＳ３４５５５、ServierのＳ−３３５１６、Pharmacia(米国特許第６,０３４,２５６号に記載)のＳＤ−８３８１、Bristol Myers Squibb(米国特許第６,１８０,６５１号に記載)のＢＭＳ−３４７０７０、MerckのＭＫ−９６６、MerckのＬ−７８３００３およびＬ−７４８７３１、ToyamaのＴ−６１４、ChiroscienceのＤ−１３６７、Atlantic PharmaceuticalのＣＴ3、NovartisのＣＧＰ−２８２３８、Biofor/SchererのＢＦ−３８９、Glaxo WellcomeのＧＲ−２５３０３５、Glaxo Wellcomeの６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イルケイ皮酸、およびShionogiのＳ−２４７４が含まれる。 Cox-2 selective inhibitors useful in the present invention include Pfizer's Dulbferon, Sankyo's CS-502, LAS 34475 and Almirall Profesfarma's LAS 34555, Serber's S-33516, Pharmacia (US Pat. No. 6,034,256). SD-881), Bristol Myers Squibb (described in US Pat. No. 6,180,651), BMS-347070, Merck MK-966, Merck L-783003 and L-748731, Toyama T- 614, Chiroscience D-1367, Atlantic Pharmaceutical CT3, Novartis CGP-28238, Biofor / Scherer BF-389, Glaxo Wellcome GR-253035, Glaxo Wellcome 6-dioxo-9H-purin-8-ylcinnamic acid And Shionogi's S-2474.

上記Ｓ−３３５１６に関する情報は、http://www.current-drugs.comNEWS/Inflaml.htm (2001)のCurrent Drugs Headline Newsに見出すことができ、ここで、Ｓ−３３５１６は、Ｃｏｘ−１およびＣｏｘ−２に対してそれぞれ０.１および０.００１ｍＭのＩＣ₅₀値を有することが報告されている。 Information on the above S-33516 can be found in Current Drugs Headline News at http: //www.current-drugs.comNEWS/Inflaml.htm (2001), where S-33516 is Cox-1 and Cox. it has been reported to have an IC ₅₀ value of each 0.1 and 0.001mM against -2.

Ｃｏｘ−２選択的阻害剤として作用しうる化合物には、１つまたはそれ以上のリンカーに共有結合した２〜１０個のリガンドを含んでなる多重結合化合物が含まれ、これは米国特許第６,３９５,７２４号に記載されている。 Compounds that can act as Cox-2 selective inhibitors include multi-bonded compounds comprising 2-10 ligands covalently linked to one or more linkers, which are described in US Pat. 395,724.

Ｃｏｘ−２阻害剤として作用しうる化合物としては、米国特許第６,０７７,８６８号に記載された共役リノール酸が含まれる。 Compounds that can act as Cox-2 inhibitors include conjugated linoleic acid described in US Pat. No. 6,077,868.

Ｃｏｘ−２選択的阻害剤として作用しうる化合物としては、それぞれ下に引用された特許に記載された複素環式芳香族オキサゾール化合物が含まれ、これら特許は参照により本明細書に組み込まれる。
米国特許第５,９９４,３８１号。
米国特許第６,３６２,２０９号。 Compounds that can act as Cox-2 selective inhibitors each include the heterocyclic aromatic oxazole compounds described in the patents cited below, which are incorporated herein by reference.
U.S. Patent No. 5,994,381.
US Pat. No. 6,362,209.

このような複素環式芳香族オキサゾール化合物は、下の式(XIII)：

に示された式を有し、式中：
Ｚ²は、酸素原子であり；
Ｒ⁴⁰およびＲ⁴¹の１つは、式

の基であり、ここにおいて、Ｒ⁴³は低級アルキル、アミノまたは低級アルキルアミノであり；そしてＲ⁴⁴、Ｒ⁴⁵、Ｒ⁴⁶およびＲ⁴⁷は、同一または異なり、それぞれは、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシまたはアミノで
あるが、但し、Ｒ⁴⁴、Ｒ⁴⁵、Ｒ⁴⁶およびＲ⁴⁷のうちの少なくとも１つは水素でなく；
Ｒ⁴⁰およびＲ⁴¹のもう一方は、場合により置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールであり；そして
Ｒ⁴²は、低級アルキルまたはハロゲン化低級アルキルである；またはその医薬上許容しうる塩である。 Such heterocyclic aromatic oxazole compounds are represented by the following formula (XIII):

Having the formula shown in:
Z ² is an oxygen atom;
One of R ⁴⁰ and R ⁴¹ has the formula

Wherein R ⁴³ is lower alkyl, amino or lower alkylamino; and R ⁴⁴ , R ⁴⁵ , R ⁴⁶ and R ⁴⁷ are the same or different and each is hydrogen, halogen, lower alkyl, Lower alkoxy, trifluoromethyl, hydroxy or amino, provided that at least one of R ⁴⁴ , R ⁴⁵ , R ⁴⁶ and R ⁴⁷ is not hydrogen;
The other of R ⁴⁰ and R ⁴¹ is optionally substituted cycloalkyl, heterocyclyl or aryl; and R ⁴² is lower alkyl or halogenated lower alkyl; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

本明細書に有用なＣｏｘ−２選択的阻害剤には、それぞれ下に引用された特許に記載された化合物が含まれ、そしてこれら特許は参照により本明細書に組み込まれる。
米国特許第６,０８０,８７６号。
米国特許第６,１３３,２９２号。 Cox-2 selective inhibitors useful herein include each of the compounds described in the patents cited below, and these patents are incorporated herein by reference.
U.S. Patent No. 6,080,876.
US Pat. No. 6,133,292.

このような化合物は、式(XIV)：

によって記載され、式中：
Ｚ³は、 (ａ)直鎖または分枝Ｃ_1-6アルキル、(ｂ)直鎖または分枝Ｃ_1-6アルコキシ、(ｃ)非置換の、単、二または三置換されたフェニルまたはナフチル（ここにおいて、置換基は、水素、ハロ、Ｃ_1-3アルコキシ、ＣＮ、Ｃ_1-3フルオロアルキル、Ｃ_1-3アルキルおよび−ＣＯ₂Ｈからなる群より選ばれる）からなる群より選ばれ；
Ｒ⁴⁸は、ＮＨ₂およびＣＨ₃からなる群より選ばれ、
Ｒ⁴⁹は、非置換のまたはＣ_3-6シクロアルキルで置換されたＣ_1-6アルキル、およびＣ_3-6シクロアルキルからなる群より選ばれ；
Ｒ⁵⁰は、非置換のまたは１、２または３個のフルオロ原子で置換されたＣ_1-6アルキル；およびＣ_3-6シクロアルキルからなる群より選ばれ；
但し、Ｒ⁴⁹およびＲ⁵⁰は、同一でない。 Such compounds have the formula (XIV):

Described by:
Z ³ is (a) straight chain or branched C _1-6 alkyl, (b) straight chain or branched C _1-6 alkoxy, (c) unsubstituted, mono-, di- or tri-substituted phenyl or naphthyl Wherein the substituent is selected from the group consisting of hydrogen, halo, C _1-3 alkoxy, CN, C _1-3 fluoroalkyl, C _1-3 alkyl and —CO ₂ H. ;
R ⁴⁸ is selected from the group consisting of NH ₂ and CH ₃ ;
R ⁴⁹ is selected from the group consisting of C _1-6 alkyl unsubstituted or substituted with C _3-6 cycloalkyl, and C _3-6 cycloalkyl;
R ⁵⁰ is selected from the group consisting of C _1-6 alkyl unsubstituted or substituted with 1, 2 or 3 fluoro atoms; and C _3-6 cycloalkyl;
However, R ⁴⁹ and R ⁵⁰ are not the same.

Ｃｏｘ−２選択的阻害剤として作用しうる化合物としては、それぞれ下に引用された特許に記載されたピリジンが含まれ、そしてこれら特許は参照により本明細書に組み込まれる。
米国特許番号６,３６９,２７５。
米国特許第６,１２７,５４５号。
米国特許第６,１３０,３３４号。
米国特許第６,２０４,３８７号。
米国特許第６,０７１,９３６号。
米国特許第６,００１,８４３号。
米国特許第６,０４０,４５０号。 Compounds that can act as Cox-2 selective inhibitors each include the pyridines described in the patents cited below, and these patents are incorporated herein by reference.
US Patent No. 6,369,275.
U.S. Patent No. 6,127,545.
U.S. Patent No. 6,130,334.
U.S. Patent No. 6,204,387.
U.S. Patent No. 6,071,936.
U.S. Patent No. 6,001,843.
U.S. Patent No. 6,040,450.

このような化合物は、式(XV)：

によって記載される一般式を有し、式中：
Ｒ⁵¹は、ＣＨ₃、ＮＨ₂、ＮＨＣ(Ｏ)ＣＦ₃およびＮＨＣＨ₃からなる群から選ばれ；
Ｚ⁴は、単、二または三置換されたフェニルまたはピリジニル(またはそのＮ−オキシド)であり、水素、ハロ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、ＣＮ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6フルオロアルキル、Ｎ₃、−ＣＯ₂Ｒ⁵³、ヒドロキシ、−Ｃ(Ｒ⁵⁴)(Ｒ⁵⁵)−ＯＨ、−Ｃ_1-6アルキル−ＣＯ₂Ｒ⁵⁶およびＣ_1-6フルオロアルコキシからなる群より選ばれる置換基を有し；
Ｒ⁵²は、ハロ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、ＣＮ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6フルオロアルキル、Ｎ₃、−ＣＯ₂Ｒ⁵⁷、ヒドロキシ、−Ｃ(Ｒ⁵⁸)(Ｒ⁵⁹)−ＯＨ、−Ｃ_1-6アルキル−ＣＯ₂Ｒ⁶⁰、Ｃ_1-6フルオロアルコキシ、ＮＯ₂、ＮＲ⁶¹Ｒ⁶²およびＮＨＣＯＲ⁶³からなる群より選ばれ；そして
Ｒ⁵³、Ｒ⁵⁴、Ｒ⁵⁵、Ｒ⁵⁶、Ｒ⁵⁷、Ｒ⁵⁸、Ｒ⁵⁹、Ｒ⁶⁰、Ｒ⁶¹、Ｒ⁶²およびＲ⁶³は、それぞれ独立して水素およびＣ_1-6アルキルからなる群より選ばれるか；またはＲ⁵⁴およびＲ⁵⁵、Ｒ⁵⁸およびＲ⁵⁹またはＲ⁶¹およびＲ⁶²は、それらが結合している原子と一緒になって３、４、５、６または７個の原子の飽和単環式環を形成する。 Such compounds have the formula (XV):

Having the general formula described by:
R ⁵¹ is selected from the group consisting of CH ₃ , NH ₂ , NHC (O) CF ₃ and NHCH ₃ ;
Z ⁴ is mono-, di- or tri-substituted phenyl or pyridinyl (or N-oxide thereof), hydrogen, halo, C _1-6 alkoxy, C _1-6 alkylthio, CN, C _1-6 alkyl, C _{Composed of 1-6} fluoroalkyl, N ₃ , —CO ₂ R ⁵³ , hydroxy, —C (R ⁵⁴ ) (R ⁵⁵ ) —OH, —C _1-6 alkyl-CO ₂ R ⁵⁶ and C _1-6 fluoroalkoxy Having a substituent selected from the group;
R ⁵² is halo, C _1-6 alkoxy, C _1-6 alkylthio, CN, C _1-6 alkyl, C _1-6 fluoroalkyl, N ₃ , —CO ₂ R ⁵⁷ , hydroxy, —C (R ⁵⁸ ) (R ⁵⁹ ) —OH, —C _1-6 alkyl-CO ₂ R ⁶⁰ , C _1-6 fluoroalkoxy, NO ₂ , NR ⁶¹ R ⁶² and NHCOR ⁶³ ; and R ⁵³ , R ⁵⁴ , R ⁵⁵ , R ⁵⁶ , R ⁵⁷ , R ⁵⁸ , R ⁵⁹ , R ⁶⁰ , R ⁶¹ , R ⁶² and R ⁶³ are each independently selected from the group consisting of hydrogen and C _1-6 alkyl; or R ⁵⁴ And R ⁵⁵ , R ⁵⁸ and R ⁵⁹ or R ⁶¹ and R ⁶² together with the atoms to which they are attached form a saturated monocyclic ring of 3, 4, 5, 6 or 7 atoms. .

Ｃｏｘ−２選択的阻害剤として作用しうる化合物としては、参照により本明細書に組み込まれた米国特許第６,３４０,６９４号に記載されたジアリールベンゾピラン誘導体が含まれる。このようなジアリールベンゾピラン誘導体は、式(XVI)：

に示された一般式を有し、式中：
Ｘ⁸は、酸素原子または硫黄原子であり；
Ｒ⁶⁴およびＲ⁶⁵は、互いに同一または異なり、独立して水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ニトリルまたはカルボキシルであり；
Ｒ⁶⁶は、式Ｓ(Ｏ)_nＲ⁶⁸の基であり、ここで、ｎは０〜２の整数であり、Ｒ⁶⁸は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆低級アルキルまたは式ＮＲ⁶⁹Ｒ⁷⁰の基であり、ここにおいて、Ｒ⁶⁹およびＲ⁷⁰は、互いに同一または異なり、独立して水素またはＣ₁−Ｃ₆低級アルキル基であり；そして
Ｒ⁶⁷は、オキサゾリル、ベンゾ[ｂ]チエニル、フラニル、チエニル、ナフチル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、ベンゾフラニル、ピラゾリル、Ｃ₁−Ｃ₆低級アルキル基で置換されたピラゾリル、インダニル、ピラジニル、または以下の構造：

の１つによって表される置換された基、ここにおいて：
Ｒ⁷¹〜Ｒ⁷⁵は、互いに同一または異なり、独立して水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、式Ｓ(Ｏ)_nＲ⁶⁸の基、式ＮＲ⁶⁹Ｒ⁷⁰の基、トリフルオロメトキシ、ニトリル、カルボキシル、アセチルまたはホルミルであり、ここにおいて、ｎ、Ｒ⁶⁸、Ｒ⁶⁹およびＲ⁷⁰は、上記Ｒ⁶⁶によって定義されたのと同じ意味を有し；そして
Ｒ⁷⁶は、水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシルまたはアセチルである。 Compounds that can act as Cox-2 selective inhibitors include the diarylbenzopyran derivatives described in US Pat. No. 6,340,694, incorporated herein by reference. Such diarylbenzopyran derivatives have the formula (XVI):

Having the general formula shown in:
X ⁸ is an oxygen atom or a sulfur atom;
R ⁶⁴ and R ⁶⁵ are the same or different from each other and are independently hydrogen, halogen, C ₁ -C ₆ lower alkyl, trifluoromethyl, alkoxy, hydroxy, nitro, nitrile or carboxyl;
R ⁶⁶ is a group of the formula S (O) _n R ⁶⁸ where n is an integer from 0 to 2 and R ⁶⁸ is hydrogen, C ₁ -C ₆ lower alkyl or of the formula NR ⁶⁹ R ⁷⁰ Wherein R ⁶⁹ and R ⁷⁰ are the same or different from each other and are independently hydrogen or a C ₁ -C ₆ lower alkyl group; and R ⁶⁷ is oxazolyl, benzo [b] thienyl, furanyl, thienyl, naphthyl, thiazolyl, indolyl, pyrrolyl, benzofuranyl, pyrazolyl, pyrazolyl substituted with C ₁ -C ₆ lower alkyl group, indanyl, pyrazinyl, or following structure:

A substituted group represented by one of the following:
R ^{71 to} R ⁷⁵ are the same or different from each other and independently represent hydrogen, halogen, C ₁ -C ₆ lower alkyl, trifluoromethyl, alkoxy, hydroxy, hydroxyalkyl, nitro, a group of formula S (O) _n R ⁶⁸ A group of formula NR ⁶⁹ R ⁷⁰ , trifluoromethoxy, nitrile, carboxyl, acetyl or formyl, wherein n, R ⁶⁸ , R ⁶⁹ and R ⁷⁰ have the same meaning as defined above for R ⁶⁶ And R ⁷⁶ is hydrogen, halogen, C ₁ -C ₆ lower alkyl, trifluoromethyl, alkoxy, hydroxy, trifluoromethoxy, carboxyl or acetyl.

Ｃｏｘ−２選択的阻害剤として作用しうる化合物としては、米国特許第６,３７６,５１９号に記載された１−(４−スルファミルアリール)−３−置換された−５−アリール−２−ピラゾリンが含まれ、この特許は参照により本明細書に組み込まれている。このような化合物は、式(XVII)：

に示された式を有し、式中：
Ｘ⁹は、Ｃ₁−Ｃ₆トリハロメチル、例えばトリフルオロメチルＣ₁−Ｃ₆アルキル；および式

の場合により置換されたまたは二置換されたフェニル基からなる群より選ばれ、ここにおいて、Ｒ⁷⁷およびＲ⁷⁸は、水素、ハロゲン(例えば、塩素、フッ素または臭素)、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ₁−Ｃ₆(例えばＣ₁−Ｃ₃)アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆(例えばＣ₁−Ｃ₃)アルコキシ、カルボキシ、Ｃ₁−Ｃ₆トリハロアルキル(例えば、トリハロメチル、例えばトリフルオロメチル)およびシアノからなる群より独立して選ばれ；そして
Ｚ⁵は、置換されたおよび非置換のアリールからなる群より選ばれる。 Compounds that can act as Cox-2 selective inhibitors include 1- (4-sulfamylaryl) -3-substituted-5-aryl-2 described in US Pat. No. 6,376,519. -Pyrazoline, which is hereby incorporated by reference. Such compounds have the formula (XVII):

Having the formula shown in:
X ⁹ is C ₁ -C ₆ trihalomethyl, such as trifluoromethyl C ₁ -C ₆ alkyl; and the formula

Selected from the group consisting of optionally substituted or disubstituted phenyl groups, wherein R ⁷⁷ and R ⁷⁸ are hydrogen, halogen (eg, chlorine, fluorine or bromine), hydroxyl, nitro, C _1- From C ₆ (eg C ₁ -C ₃ ) alkyl, C ₁ -C ₆ (eg C ₁ -C ₃ ) alkoxy, carboxy, C ₁ -C ₆ trihaloalkyl (eg trihalomethyl, eg trifluoromethyl) and cyano Independently selected from the group consisting of; and Z ⁵ is selected from the group consisting of substituted and unsubstituted aryl.

本発明のＣｏｘ−２選択的阻害剤として作用しうる化合物としては、米国特許第６,１５３,７８７号に記載された複素環が含まれ、この特許は参照により本明細書に組み込まれている。このような複素環は、式(XVIII)および(XIX)

に示された一般式を有し、式中：
Ｒ⁷⁹は、単、二または三置換されたＣ_1-12アルキル、非置換のまたは単、二または三置換された直鎖または分枝Ｃ_2-10アルケニル、非置換のまたは単、二または三置換された直鎖または分枝Ｃ_2-10アルキニル、非置換のまたは単、二または三置換されたＣ_3-12シクロアルケニル、または非置換のまたは単、二または三置換されたＣ_5-12シクロアルキニルであり、ここにおいて、置換基は、ハロ(Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選ばれる)、ＯＨ、ＣＦ₃、Ｃ_3-6シクロアルキル、＝Ｏ、ジオキソランおよびＣＮからなる群より選ばれ；
Ｒ⁸⁰は、ＣＨ₃、ＮＨ₂、ＮＨＣ(Ｏ)ＣＦ₃およびＮＨＣＨ₃からなる群より選ばれ；
Ｒ⁸¹およびＲ⁸²は、水素およびＣ_1-10アルキルからなる群より独立して選ばれるか；またはＲ⁸¹およびＲ⁸²は、それらが結合している炭素と一緒になって３、４、５、６または７個の原子の飽和単環式炭素環を形成する。 Compounds that can act as Cox-2 selective inhibitors of the present invention include the heterocycles described in US Pat. No. 6,153,787, which is incorporated herein by reference. . Such heterocycles are represented by formulas (XVIII) and (XIX)

Having the general formula shown in:
R ⁷⁹ is mono-, di- or tri-substituted C _1-12 alkyl, unsubstituted or mono-, di- or tri-substituted linear or branched C _2-10 alkenyl, unsubstituted or mono-, di- or tri- substituted linear or branched C _2-10 alkynyl, unsubstituted or mono-, bi- or tri-substituted C _3-12 cycloalkenyl or unsubstituted or mono-, bi- or tri-substituted C _5-12, Cycloalkynyl, wherein the substituent is selected from the group consisting of halo (selected from F, Cl, Br and I), OH, CF ₃ , C _3-6 cycloalkyl, ═O, dioxolane and CN. ;
R ⁸⁰ is selected from the group consisting of CH ₃ , NH ₂ , NHC (O) CF ₃ and NHCH ₃ ;
R ⁸¹ and R ⁸² are independently selected from the group consisting of hydrogen and C _1-10 alkyl; or R ⁸¹ and R ⁸² together with the carbon to which they are attached are 3, 4, Form a saturated monocyclic carbocycle of 5, 6 or 7 atoms.

式(XIX)は、

であり、式中、Ｘ¹⁰はフルオロまたはクロロである。 Formula (XIX) is

Where X ¹⁰ is fluoro or chloro.

Ｃｏｘ−２選択的阻害剤として作用しうる化合物としては、米国特許第６,０４６,２１７号に記載された２,３,５−三置換されたピリジンが含まれ、この特許は参照により本明細書に組み込まれている。このような化合物は、式(XX)：

に示された一般式を有するか、またはその医薬上許容しうる塩であり、式中：
Ｘ¹¹は、Ｏ、Ｓおよび結合からなる群より選ばれ；
ｎは、０または１であり；
Ｒ⁸³は、ＣＨ₃、ＮＨ₂およびＮＨＣ(Ｏ)ＣＦ₃からなる群より選ばれ；
Ｒ⁸⁴は、ハロ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、ＣＮ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6フルオロアルキル、Ｎ₃、−ＣＯ₂Ｒ⁹²、ヒドロキシ、−Ｃ(Ｒ⁹³)(Ｒ⁹⁴)−ＯＨ、Ｃ_1-6アルキル−ＣＯ₂−Ｒ⁹⁵、Ｃ_1-6フルオロアルコキシ、ＮＯ₂、ＮＲ⁹⁶Ｒ⁹⁷およびＮＨＣＯＲ⁹⁸からなる群より選ばれ；
Ｒ⁸⁵〜Ｒ⁹⁸は、水素およびＣ_1-6アルキルからなる群より独立して選ばれるか；またはＲ⁸⁵およびＲ⁸⁹またはＲ⁸⁹およびＲ⁹⁰は、それらが結合している原子と一緒になって３、４、５、６または７個の原子の炭素環式環を形成するか；またはＲ⁸⁵およびＲ⁸⁷は、一緒になって結合を形成する。 Compounds that can act as Cox-2 selective inhibitors include 2,3,5-trisubstituted pyridines described in US Pat. No. 6,046,217, which is hereby incorporated by reference. Embedded in the book. Such compounds have the formula (XX):

Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:
X ¹¹ is selected from the group consisting of O, S and a bond;
n is 0 or 1;
R ⁸³ is selected from the group consisting of CH ₃ , NH ₂ and NHC (O) CF ₃ ;
R ⁸⁴ is halo, C _1-6 alkoxy, C _1-6 alkylthio, CN, C _1-6 alkyl, C _1-6 fluoroalkyl, N ₃ , —CO ₂ R ⁹² , hydroxy, —C (R ⁹³ ) Selected from the group consisting of (R ⁹⁴ ) —OH, C _1-6 alkyl-CO ₂ —R ⁹⁵ , C _1-6 fluoroalkoxy, NO ₂ , NR ⁹⁶ R ⁹⁷ and NHCOR ⁹⁸ ;
R ^{85 to} R ⁹⁸ are independently selected from the group consisting of hydrogen and C _1-6 alkyl; or R ⁸⁵ and R ⁸⁹ or R ⁸⁹ and R ⁹⁰ are taken together with the atoms to which they are attached. Form a carbocyclic ring of 3, 4, 5, 6 or 7 atoms; or R ⁸⁵ and R ⁸⁷ together form a bond.

式(XX)のＣｏｘ−２選択的阻害剤の１つ典型的な実施態様は、Ｘが結合であるものである。
式(XX)のＣｏｘ−２選択的阻害剤の別の典型的な実施態様は、ＸがＯであるものである。
式(XX)のＣｏｘ−２選択的阻害剤の別の典型的な実施態様は、ＸがＳであるものである。
式(XX)のＣｏｘ−２選択的阻害剤の別の典型的な実施態様は、Ｒ⁸³がＣＨであるものである。
式(XX)のＣｏｘ−２選択的阻害剤の別の典型的な実施態様は、Ｒ⁸⁴がハロまたはＣ_1-6フルオロアルキルであるものである。 One exemplary embodiment of a Cox-2 selective inhibitor of formula (XX) is that where X is a bond.
Another exemplary embodiment of the Cox-2 selective inhibitor of formula (XX) is that where X is O.
Another exemplary embodiment of the Cox-2 selective inhibitor of formula (XX) is that where X is S.
Another exemplary embodiment of the Cox-2 selective inhibitor of formula (XX) is that in which R ⁸³ is CH.
Another exemplary embodiment of the Cox-2 selective inhibitor of formula (XX) is that wherein R ⁸⁴ is halo or C _1-6 fluoroalkyl.

Ｃｏｘ−２選択的阻害剤として作用しうる化合物としては、米国特許第６,３２９,４２１号に記載されたジアリール二環式複素環が含まれる。このような化合物は、式(XXI)：

に示された一般式およびその医薬上許容しうる塩であり、式中：
−Ａ⁵＝Ａ⁶−Ａ⁷＝Ａ⁸−は、(ａ)−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、(ｂ)−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ₂−ＣＨ₂、−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂、(ｃ)−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ₂−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ₂−、−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、(ｄ)−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ₂−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ₂−、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、(ｅ)−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、−ＣＨ₂−Ｃ(Ｏ)−ＯＣＨ₂−、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、(ｆ)−Ｃ(Ｒ¹⁰⁵)₂−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｃ(Ｒ¹⁰⁵)₂−、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｒ¹⁰⁵)₂−、−Ｏ(Ｒ¹⁰⁵)₂−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、(ｇ)−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、(ｈ)−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、(ｉ)−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、(ｊ)−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、(ｋ)−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、(ｌ)−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、(ｍ)−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝Ｎ−、(ｎ)−Ｓ−ＣＨ＝Ｎ−、(ｏ)−Ｓ−Ｎ＝ＣＨ−、(ｐ)−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、(ｑ)−ＣＨ＝Ｎ−Ｓ−および(ｒ)−Ｎ＝ＣＨ−Ｓからなる群より選ばれ；
Ｒ⁹⁹は、Ｓ(Ｏ)₂ＣＨ₃、Ｓ(Ｏ)₂ＮＨ₂、Ｓ(Ｏ)₂ＮＨＣＯＣＦ₃、Ｓ(Ｏ)(ＮＨ)ＣＨ₃、Ｓ(Ｏ)(ＮＨ)ＮＨ₂、Ｓ(Ｏ)(ＮＨ)ＮＨＣＯＣＦ₃、Ｐ(Ｏ)(ＣＨ₃)ＯＨおよびＰ(Ｏ)(ＣＨ₃)ＮＨ₂からなる群より選ばれ； Compounds that can act as Cox-2 selective inhibitors include the diaryl bicyclic heterocycles described in US Pat. No. 6,329,421. Such compounds have the formula (XXI):

And a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:
^{^{^{-A 5 = A 6 -A 7 =}}} A 8 - is, (a) -CH = CH- CH = CH -, (b) -CH 2 -CH 2 -CH 2 -C (O) -, - CH 2 _{_{-CH 2 -C (O) -CH 2}} -, - CH 2 -C (O) -CH 2 -CH 2, -C (O) -CH 2 -CH 2 -CH 2, (c) -CH 2 - _{CH 2 -C (O) -,} - CH 2 -C (O) -CH 2 -, - C (O) -CH 2 -CH 2 -, (d) -CH 2 -CH 2 -O-C (O _{) -, - CH 2 -O-} C (O) -CH 2 -, - O-C (O) -CH 2 -CH 2 -, (e) -CH 2 -CH 2 -C (O) -O- , —CH ₂ —C (O) —OCH ₂ —, —C (O) —O—CH ₂ —CH ₂ —, (f) —C (R ¹⁰⁵ ) ₂ —O—C (O) —, —C (O) —O—C (R ¹⁰⁵ ) ₂ —, —O—C (O) —C (R ¹⁰⁵ ) ₂ —, —O (R ¹⁰⁵ ) ₂ —C (O) —O—, (g) — N = CH-CH = CH-, (h) -CH = N-CH = CH-, (i) -CH = H-N = CH-, (j) -CH = CH-CH = N-, (k) -N = CH-CH = N-, (l) -N = CH-N = CH-, (m)- CH = N-CH = N-, (n) -S-CH = N-, (o) -S-N = CH-, (p) -N = N-NH-, (q) -CH = N- Selected from the group consisting of S- and (r) -N = CH-S;
R ⁹⁹ represents S (O) ₂ CH ₃ , S (O) ₂ NH ₂ , S (O) ₂ NHCOCF ₃ , S (O) (NH) CH ₃ , S (O) (NH) NH ₂ , S ( Selected from the group consisting of O) (NH) NHCOCF ₃ , P (O) (CH ₃ ) OH and P (O) (CH ₃ ) NH ₂ ;

Ｒ¹⁰⁰は、(ａ) Ｃ_1-6アルキル、(ｂ)Ｃ_3-7シクロアルキル、(ｃ)単または二置換されたフェニルまたはナフチルからなる群より選ばれ、ここで、置換基は、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを含めたハロ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、ＣＮ、ＣＦ₃、Ｃ_1-6アルキル、Ｎ₃、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂−Ｃ_1-4アルキル、−Ｃ(Ｒ¹⁰³)(Ｒ¹⁰⁴)−ＯＨ、−Ｃ(Ｒ¹⁰³)(Ｒ¹⁰⁴)−Ｏ−Ｃ_1-4アルキルおよび−Ｃ_1-6アルキル−ＣＯ₂−Ｒ¹⁰⁶からなる群より選ばれ；(ｄ)単または二置換されたヘテロアリール、ここで、ヘテロアリールは、５原子の単環式芳香族環であり、前記環は、Ｓ、ＯまたはＮである１つのヘテロ原子、および場合によりさらなる１、２または３個のＮ原子を有し；または６原子の単環式環、前記環はＮである１つのヘテロ原子、および場合によりさらなる１、２、３または４個Ｎ原子を有し；そして前記置換基は、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを含めたハロ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、ＣＮ、ＣＦ₃、Ｃ_1-6アルキル、Ｎ₃、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂−Ｃ_1-4アルキル、−Ｃ(Ｒ¹⁰³)(Ｒ¹⁰⁴)−ＯＨおよび−Ｃ(Ｒ¹⁰³)(Ｒ¹⁰⁴)−Ｏ−Ｃ_1-4アルキルからなる群より選ばれる；および(ｅ)(ｄ)のベンゾ縮合した類似体を含めたベンゾヘテロアリールからなる群より選ばれ；
Ｒ¹⁰¹およびＲ¹⁰²は、−Ａ⁵＝Ａ⁶−Ａ⁷＝Ａ⁸−上のいずれかの位置に存在する置換基であり、そして水素、ＣＦ₃、ＣＮ、Ｃ_1-6アルキル、Ｑ⁴、ＣＯ₂Ｈ、Ｃ(Ｒ¹⁰³)(Ｒ¹⁰⁴)ＯＨ、−Ｏ−Ｑ⁴、−Ｓ−Ｑ⁴、および場合によりＣ_1-3アルキル置換されたＣ_1-5アルキル−Ｑ³、−Ｏ−Ｃ_1-5アルキル−Ｑ³、−Ｓ−Ｃ_1-5アルキル−Ｑ³、−Ｃ_1-3アルキル−Ｏ−Ｃ_1-3アルキル−Ｑ³、−Ｃ_1-3アルキル−Ｓ−Ｃ_1-3アルキル−Ｑ³、−Ｃ_1-5アルキル−Ｏ−Ｑ⁴および−Ｃ_1-5アルキル−Ｓ−Ｑ⁴からなる群より独立して選ばれ、ここにおいて、置換基はアルキル鎖であり；ここで、Ｑ³はＱ⁴、ＣＯ₂ＨまたはＣ(Ｒ¹⁰³)(Ｒ¹⁰⁴)ＯＨであり、そしてＱ⁴は、ＣＯ₂−Ｃ_1-4アルキル、テトラゾリル−５−イルまたはＣ(Ｒ¹⁰³)(Ｒ¹⁰⁴)Ｏ−Ｃ_1-4アルキルであり；
Ｒ¹⁰³、Ｒ¹⁰⁴およびＲ¹⁰⁵は、それぞれ水素およびＣ_1-6アルキルからなる群より独立して選ばれるか；またはＲ¹⁰³およびＲ¹⁰⁴は、それらが結合している炭素と一緒になって３、４、５、６または７個の原子の飽和単環式炭素環を形成するか、または同じ炭素上の２つのＲ¹⁰⁵基は、３、４、５、６または７個の原子の飽和単環式炭素環を形成し；
Ｒ¹⁰⁶は、水素またはＣ_1-6アルキルであり；
Ｒ¹⁰⁷は、水素、Ｃ_1-6アルキルまたはアリールであり；そして
Ｘ⁷は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ¹⁰⁷、ＣＯ、Ｃ(Ｒ¹⁰⁷)₂、Ｃ(Ｒ¹⁰⁷)(ＯＨ)−Ｃ(Ｒ¹⁰⁷)＝Ｃ(Ｒ¹⁰⁷)−、−Ｃ(Ｒ¹⁰⁷)＝ＮまたはＮ＝Ｃ(Ｒ¹⁰⁷)−である。 R ¹⁰⁰ is selected from the group consisting of (a) C _1-6 alkyl, (b) C _3-7 cycloalkyl, (c) mono- or di-substituted phenyl or naphthyl, wherein the substituent is hydrogen , F, Cl, Br and I including halo, C _1-6 alkoxy, C _1-6 alkylthio, CN, CF ₃ , C _1-6 alkyl, N ₃ , —CO ₂ H, —CO ₂ —C _{1 -4} alkyl, -C (R ¹⁰³ ) (R ¹⁰⁴ ) -OH, -C (R ¹⁰³ ) (R ¹⁰⁴ ) -O-C _1-4 alkyl and -C _1-6 alkyl-CO ₂ -R ¹⁰⁶ (D) a mono- or di-substituted heteroaryl, wherein heteroaryl is a 5-atom monocyclic aromatic ring, wherein said ring is S, O or N An atom, and optionally an additional 1, 2 or 3 N atoms; or a monocyclic ring of 6 atoms, one heteroatom wherein the ring is N, and Optionally have additional 1, 2, 3 or 4 N atoms; and the substituent is hydrogen, F, Cl, halo, including Br and I, C _1-6 alkoxy, C _1-6 alkylthio, CN , CF ₃ , C _1-6 alkyl, N ₃ , —CO ₂ H, —CO ₂ —C _1-4 alkyl, —C (R ¹⁰³ ) (R ¹⁰⁴ ) —OH and —C (R ¹⁰³ ) (R ¹⁰⁴ ) -O-C _1-4 alkyl; and (e) selected from the group consisting of benzoheteroaryls including benzo-fused analogs of (d);
R ¹⁰¹ and R ¹⁰² ^{^{^{are, -A 5 = A 6 -A 7}}} = A 8 - a substituent present on any position of the above, and hydrogen, CF _3, CN, C _1-6 alkyl, Q ⁴ , CO ₂ H, C (R ¹⁰³ ) (R ¹⁰⁴ ) OH, —O—Q ⁴ , —SQ ⁴ , and optionally C _1-3 alkyl substituted C _1-5 alkyl-Q ³ , —O —C _1-5 alkyl-Q ³ , —S—C _1-5 alkyl-Q ³ , —C _1-3 alkyl-O—C _1-3 alkyl-Q ³ , —C _1-3 alkyl-S—C _1-3 alkyl -Q ^3, independently selected from the group consisting of -C _1-5 alkyl -O-Q ⁴ and -C _1-5 alkyl -S-Q ^4, wherein the substituent is an alkyl chain Yes; where Q ³ is Q ⁴ , CO ₂ H or C (R ¹⁰³ ) (R ¹⁰⁴ ) OH, and Q ⁴ is CO ₂ -C _1-4 alkyl, tetrazolyl-5-yl or C ( ^{^{R 103) (R 104) O}} -C 1-4 alkyl Yes;
R ¹⁰³ , R ¹⁰⁴ and R ¹⁰⁵ are each independently selected from the group consisting of hydrogen and C _1-6 alkyl; or R ¹⁰³ and R ¹⁰⁴ together with the carbon to which they are attached 3 Form a saturated monocyclic carbocycle of 4, 5, 6 or 7 atoms, or two R ¹⁰⁵ groups on the same carbon may be a saturated single ring of 3, 4, 5, 6 or 7 atoms. Forming a cyclic carbocycle;
R ¹⁰⁶ is hydrogen or C _1-6 alkyl;
R ¹⁰⁷ is hydrogen, C _1-6 alkyl or aryl; and X ⁷ is O, S, NR ¹⁰⁷ , CO, C (R ¹⁰⁷ ) ₂ , C (R ¹⁰⁷ ) (OH) -C (R ¹⁰⁷ ) = C (R ¹⁰⁷ )-, -C (R ¹⁰⁷ ) = N or N = C (R ¹⁰⁷ )-.

Ｃｏｘ−２選択的阻害剤として作用しうる化合物としては、米国特許第６,２３９,１３７号に記載された５−アミノ−または置換されたアミノ−１,２,３−トリアゾール化合物の塩が含まれる。これらの塩は、式(XXII)：

の化合物の種類のものであり、式中：
Ｒ¹⁰⁸は、

であり、ここで、ｐは、０〜２であり；ｍは、０〜４であり；ｎは、０〜５であり；Ｘ¹³は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＣＯ、ＣＨＣＮ、ＣＨ₂またはＣ＝ＮＲ¹¹³であり、ここで、Ｒ¹¹³は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ(低級アルキル)アミノまたはシアノであり；そしてＲ¹¹¹およびＲ¹¹²は、独立してハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、低級アルカノイル、ニトロ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、トリフルオロメトキシ、アセトアミド、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、トリクロロビニル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニルまたはトリフルオロメチル−スルホニルであり；
Ｒ¹⁰⁹は、アミノ、モノまたはジ(低級アルキル)アミノ、アセトアミド、アセトアミド、ウレイド、ホルムアミド、ホルムアミドまたはグアニジノであり；そして
Ｒ¹¹⁰は、カルバモイル、シアノ、カルバゾイル、アミジノまたはＮ−ヒドロキシカルバモイルであり；ここにおいて、低級アルキル、低級アルキルを含んでいる、低級アルコキシおよび低級アルカノイル基は、１〜３個の炭素原子を含む。 Compounds that can act as Cox-2 selective inhibitors include salts of 5-amino- or substituted amino-1,2,3-triazole compounds described in US Pat. No. 6,239,137. It is. These salts have the formula (XXII):

Of the compound type, where:
^R108 is

And a, where, p is located at 0 to 2; m is an 0 to 4; n is an 0 to 5; X ¹³ is, O, S, SO, SO 2, CO, CHCN, CH ₂ or C═NR ¹¹³ , wherein R ¹¹³ is hydrogen, lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy, amino, lower alkylamino, di (lower alkyl) amino or cyano; and R ¹¹¹ and R ¹¹² Is independently halogen, cyano, trifluoromethyl, lower alkanoyl, nitro, lower alkyl, lower alkoxy, carboxy, lower alkoxycarbonyl, trifluoromethoxy, acetamide, lower alkylthio, lower alkylsulfinyl, lower alkylsulfonyl, trichlorovinyl, With trifluoromethylthio, trifluoromethylsulfinyl or trifluoromethyl-sulfonyl Ri;
R ¹⁰⁹ is amino, mono or di (lower alkyl) amino, acetamide, acetamide, ureido, formamide, formamide or guanidino; and R ¹¹⁰ is carbamoyl, cyano, carbazoyl, amidino or N-hydroxycarbamoyl; And lower alkyl and lower alkanoyl groups containing lower alkyl contain 1 to 3 carbon atoms.

Ｃｏｘ−２選択的阻害剤として作用しうる化合物としては、米国特許第６,１３６,８３１号に記載されたピラゾール誘導体が含まれる。このような化合物は、式(XXIII)：

に示された式を有し、式中：
Ｒ¹¹⁴は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ¹¹⁵およびＲ¹¹⁶は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシまたは低級アルカノイルオキシであり；
Ｒ¹¹⁷は、低級ハロアルキルまたは低級アルキルであり；
Ｘ¹⁴は、硫黄、酸素またはＮＨであり；そして
Ｚ⁶は低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニルまたはスルファモイルである；またはその医薬上許容しうる塩である。 Compounds that can act as Cox-2 selective inhibitors include pyrazole derivatives described in US Pat. No. 6,136,831. Such compounds have the formula (XXIII):

Having the formula shown in:
R ¹¹⁴ is hydrogen or halogen;
R ¹¹⁵ and R ¹¹⁶ are each independently hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy or lower alkanoyloxy;
R ¹¹⁷ is lower haloalkyl or lower alkyl;
X ¹⁴ is sulfur, oxygen or NH; and Z ⁶ is lower alkylthio, lower alkylsulfonyl or sulfamoyl; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Ｃｏｘ−２選択的阻害剤として作用しうる化合物としては、米国特許第６,２９７,２８２号に記載されたベンゾスルホンアミドの置換された誘導体が含まれる。このような化合物は、式(XXIV)：

に示された式を有し、式中：
Ｘ¹⁵は、酸素、硫黄またはＮＨを表し；
Ｒ¹¹⁸は、場合により不飽和のアルキルまたはアルキルオキシアルキル基(ハロゲン、アルコキシ、オキソまたはシアノによって場合により単または多置換されたまたは混合置換されている)、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基(ハロゲン、アルキル、ＣＦ₃、シアノまたはアルコキシによって場合により単または多置換されたまたは混合置換されている)であり；
Ｒ¹¹⁹およびＲ¹²⁰は、互いに独立して水素、場合により多フッ素化されたアルキル基、アラルキル、アリールまたはヘテロアリール基または基(ＣＨ₂)_n−Ｘ¹⁶を表すか；またはＲ¹¹⁹およびＲ¹²⁰は、Ｎ原子と一緒になって１つまたはそれ以上のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを有する３〜７員の飽和、部分的にまたは完全に不飽和の複素環を表し、これはオキソ、アルキル、アルキルアリールまたはアリール基または基(ＣＨ₂)_n−Ｘ¹⁶によって場合により置換されていてもよく；
Ｘ¹⁶は、ハロゲン、ＮＯ₂、−ＯＲ¹²¹、−ＣＯＲ¹²¹、−ＣＯ₂Ｒ¹²¹、−ＯＣＯ₂ Ｒ¹²¹、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ¹²¹ＯＲ¹²²、−ＣＯＮＲ¹²¹Ｒ¹²²、−ＳＲ¹²¹、−Ｓ(Ｏ)Ｒ¹²¹、−Ｓ(Ｏ)₂Ｒ¹²¹、−ＮＲ¹²¹Ｒ¹²²、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ¹²¹または−ＮＨＳ(Ｏ)₂Ｒ¹²¹を表し；
ｎは、０〜６の整数を表し；
Ｒ¹²³は、１〜１０個のＣ−原子を有する直鎖または分枝アルキル基、シクロアルキル基、アルキルカルボキシル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル基を表し、これは、ハロゲンまたはアルコキシによって場合により単または多置換または混合置換されていてもよく；
Ｒ¹²⁴は、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個のＣ原子を有する直鎖または分枝アルキル、アルコキシ、アシロキシまたはアルキルオキシカルボニル基を表し、これは、ハロゲン、ＮＯ₂、−ＯＲ¹²¹、−ＣＯＲ¹²¹、−ＣＯ₂Ｒ¹²¹、−ＯＣＯ₂Ｒ¹²¹、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ¹²¹ＯＲ¹²²、−ＣＯＮＲ¹²¹Ｒ¹²²、−ＳＲ¹²¹、−Ｓ(Ｏ)Ｒ¹²¹、−Ｓ(Ｏ)₂Ｒ¹²¹、−ＮＲ¹²¹Ｒ¹²²、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ¹²¹、−ＮＨＳ(Ｏ)₂Ｒ¹²¹またはポリフルオロアルキル基によって場合により単または多置換されていてもよく；
Ｒ¹²¹およびＲ¹²²は、互いに独立して水素、アルキル、アラルキルまたはアリールを表し；そして
ｍは０〜２の整数を表す；およびその医薬上許容しうる塩である。 Compounds that can act as Cox-2 selective inhibitors include substituted derivatives of benzosulfonamides described in US Pat. No. 6,297,282. Such compounds have the formula (XXIV):

Having the formula shown in:
X ¹⁵ represents oxygen, sulfur or NH;
R ¹¹⁸ is optionally an unsaturated alkyl or alkyloxyalkyl group (optionally mono- or polysubstituted or mixed substituted by halogen, alkoxy, oxo or cyano), cycloalkyl, aryl or heteroaryl group (halogen). Optionally mono- or poly-substituted or mixed substituted with alkyl, CF ₃ , cyano or alkoxy);
R ¹¹⁹ and R ¹²⁰ independently of one another represent hydrogen, optionally polyfluorinated alkyl, aralkyl, aryl or heteroaryl groups or groups (CH ₂ ) _n —X ¹⁶ ; or R ¹¹⁹ and R ¹²⁰ Represents a 3-7 membered saturated, partially or fully unsaturated heterocycle having one or more heteroatoms N, O or S together with an N atom, which may be oxo, alkyl It may optionally be substituted by alkyl or aryl group or a group (CH ₂₎ _n -X ^16;
X ¹⁶ is _{^{halogen, NO 2, -OR 121, -COR}} 121, -CO 2 R 121, -OCO 2 R 121, -CN, -CONR 121 OR 122, -CONR 121 R 122, -SR 121, -S ^{(O) R 121, -S (} O) 2 R 121, represents an ^{^{-NR 121 R 122, -NHC (O}} ) R 121 or -NHS (O) ₂ R ^121;
n represents an integer of 0 to 6;
R ¹²³ represents a linear or branched alkyl group having 1 to 10 C-atoms, a cycloalkyl group, an alkyl carboxyl group, an aryl group, an aralkyl group, a heteroaryl or a heteroaralkyl group, which is a halogen or Optionally optionally mono- or polysubstituted or mixed substituted by alkoxy;
R ¹²⁴ represents halogen, hydroxy, a linear or branched alkyl, alkoxy, acyloxy or alkyloxycarbonyl group having 1 to 6 C atoms, which is halogen, NO ₂ , —OR ¹²¹ , —COR ¹²¹ _{^{_{, -CO 2 R 121, -OCO 2}}} R 121, -CN, -CONR 121 OR 122, -CONR 121 R 122, -SR 121, -S (O) R 121, -S (O) 2 R 121, - Optionally optionally mono- or polysubstituted by NR ¹²¹ R ¹²² , —NHC (O) R ¹²¹ , —NHS (O) ₂ R ¹²¹ or a polyfluoroalkyl group;
R ¹²¹ and R ¹²² independently of one another represent hydrogen, alkyl, aralkyl or aryl; and m represents an integer from 0 to 2; and pharmaceutically acceptable salts thereof.

Ｃｏｘ−２選択的阻害剤として作用しうる化合物としては、米国特許第６,２３９,１７３号に記載された３−フェニル−４−(４(メチルスルホニル)フェニル)−２−(５Ｈ)−フラノンが含まれる。このような化合物は、式(XXV)：

に示された式を有するか、またはその医薬上許容しうる塩であり、式中：
−Ｘ¹⁷−Ｙ¹−Ｚ⁷−は、ｂ側が二重結合であり、そしてａおよびｃ側が単結合である場合、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ(Ｏ)−、−ＣＲ¹²⁹(Ｒ^129')−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−ＣＲ¹²⁹(Ｒ^129')−、−ＣＨ₂−ＮＲ¹²⁷−ＣＨ₂、−ＣＲ¹²⁹(Ｒ^129')−ＮＲ¹²⁷−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＲ¹²⁸＝ＣＲ^128'−Ｓ−、−Ｓ−ＣＲ¹²⁸＝ＣＲ^128'−、−Ｓ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−Ｓ−、−Ｎ＝ＣＲ¹²⁸−Ｏ−、−Ｏ−ＣＲ¹²⁸＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＲ¹²⁸−ＮＨ−、−Ｎ＝ＣＲ¹²⁸−Ｓ−、−Ｓ−ＣＲ¹²⁸＝Ｎ−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ¹²⁷−ＣＲ¹²⁹(Ｒ^129')−、−Ｒ¹²⁷Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群より選ばれ、但し、Ｒ¹²²は、−Ｓ(Ｏ)₂ＣＨ₃、および−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＲ¹²⁷−ではなく、但し、Ｒ¹²⁵は、−Ｓ(Ｏ)₂ＣＨ₃ではなく；
−Ｘ¹⁷−Ｙ¹−Ｚ⁷−は、ａおよびｃ側が二重結合であり、そしてｂ側が単一結合である場合、＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ＝、−ＣＨ−ＮＲ¹²⁷−ＣＨ＝、＝Ｎ−Ｓ−ＣＨ＝、＝ＣＨ−Ｓ−Ｎ＝、＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ＝、＝ＣＨ−Ｏ−Ｎ＝、＝Ｎ−Ｓ−Ｎ＝および＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝からなる群より選ばれ；
Ｒ¹²⁵は、Ｓ(Ｏ)₂ＣＨ₃、Ｓ(Ｏ)₂ＮＨ₂、Ｓ(Ｏ)₂ＮＨＣ(Ｏ)ＣＦ₃、Ｓ(Ｏ)(ＮＨ)ＣＨ₃、Ｓ(Ｏ)(ＮＨ)ＮＨ₂、Ｓ(Ｏ)(ＮＨ)ＮＨＣ(Ｏ)ＣＦ₃、Ｐ(Ｏ)(ＣＨ₃)ＯＨおよびＰ(Ｏ)(ＣＨ₃)ＮＨ₂からなる群より選ばれ； Compounds that can act as Cox-2 selective inhibitors include 3-phenyl-4- (4 (methylsulfonyl) phenyl) -2- (5H) -furanone described in US Pat. No. 6,239,173. Is included. Such compounds have the formula (XXV):

Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:
—X ¹⁷ —Y ¹ —Z ⁷ — is a group in which when the b side is a double bond and the a and c sides are a single bond, —CH ₂ CH ₂ CH ₂ —, —C (O) CH ₂ CH ₂ — , —CH ₂ CH ₂ C (O) —, —CR ¹²⁹ (R ^{129 ′} ) —O—C (O) —, —C (O) —O—CR ¹²⁹ (R ^{129 ′} ) —, —CH ₂ — ^{_{^{NR 127 -CH 2, -CR 129 (}}} R 129 ') -NR 127 -C (O) -, - CR 128 = CR 128' -S -, - S-CR 128 = CR 128 '-, - S-N = CH -, - CH = N -S -, - N = CR 128 -O -, - O-CR 128 = N -, - N = CR 128 -NH -, - N = CR 128 -S -, - S -CR ¹²⁸ = N-, -C (O) -NR ¹²⁷ -CR ¹²⁹ (R ^{129 '} )-, -R ¹²⁷ N-CH = CH-, wherein R ¹²² is -S ( O) ₂ CH ₃ , and —CH═CH—NR ¹²⁷ —, but R ¹²⁵ is —S (O) ₂ CH ₃ not;
—X ¹⁷ —Y ¹ —Z ⁷ — is a group in which a and c sides are a double bond and a b side is a single bond, —CH—O—CH═, —CH—NR ¹²⁷ —CH═, From the group consisting of N—S—CH =, ═CH—S—N =, ═N—O—CH =, ═CH—O—N =, ═N—S—N = and ═N—O—N =. Chosen;
R ¹²⁵ is S (O) ₂ CH ₃ , S (O) ₂ NH ₂ , S (O) ₂ NHC (O) CF ₃ , S (O) (NH) CH ₃ , S (O) (NH) NH ₂ , selected from the group consisting of S (O) (NH) NHC (O) CF ₃ , P (O) (CH ₃ ) OH and P (O) (CH ₃ ) NH ₂ ;

Ｒ¹²⁶は、(ａ) Ｃ_1-6アルキル；(ｂ)Ｃ₃、Ｃ₄、Ｃ₅、Ｃ₆またはＣ₇シクロアルキル；(ｃ)単、二または三置換されたフェニルまたはナフチル、ここで、置換基は、水素、ハロ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、ＣＮ、ＣＦ₃、Ｃ_1-6アルキル、Ｎ₃、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂−Ｃ_1-4アルキル、−Ｃ(Ｒ¹²⁹)(Ｒ¹³⁰)−ＯＨ、−Ｃ(Ｒ¹²⁹)(Ｒ¹³⁰)−Ｏ−Ｃ_1-4アルキルおよび−Ｃ_1-6アルキル−ＣＯ₂−Ｒ¹²⁹からなる群より選ばれ；(ｄ)単、二または三置換されたヘテロアリール、ここにおいて、ヘテロアリールは５個の原子の単環式芳香族環であり、前記環は、Ｓ、ＯまたはＮである１つのヘテロ原子および場合によりさらなる１、２または３個Ｎ原子を有するか、またはヘテロアリールは６個の原子の単環式環であり、前記環は、Ｎである１つのヘテロ原子および場合によりさらなる１、２、３または４個のＮ原子を有し、ここで、置換基は、水素、ハロ(フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む)、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、ＣＮ、ＣＦ₃、Ｎ₃、−Ｃ(Ｒ¹²⁹)(Ｒ¹³⁰)−ＯＨおよび−Ｃ(Ｒ¹²⁹)(Ｒ¹³⁰)−Ｏ−Ｃ_1-4アルキルからなる群より選ばれ；および(ｅ)(ｄ)のベンゾ縮合類似体を含めたベンゾヘテロアリールからなる群より選ばれ；
Ｒ¹²⁷は、水素、ＣＦ₃、ＣＮ、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_1-6アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ_1-6アルキル、場合によりＣ_1-3アルキル置換されたＣ_1-5アルキル−Ｑ⁵、−Ｃ_1-3アルキル−Ｏ−Ｃ_1-3アルキル−Ｑ⁵、−Ｃ_1-3アルキル−Ｓ−Ｃ_1-3アルキル−Ｑ⁵、−Ｃ_1-5アルキル−Ｏ−Ｑ⁵および−Ｃ^1-5アルキル−Ｓ−Ｑ⁵(ここで、置換基はアルキル上に存在する)；および−Ｑ⁵からなる群より選ばれ；
Ｒ¹²⁸およびＲ^128'は、それぞれ水素、ＣＦ₃、ＣＮ、Ｃ_1-6アルキル、−Ｑ⁵、−Ｏ−Ｑ⁵；−Ｓ−Ｑ⁵、および場合によりＣ_1-3アルキル置換されたＣ_1-5アルキル−Ｑ⁵、−Ｏ−Ｃ_1-5アルキル−Ｑ⁵、−Ｓ−Ｃ_1-5アルキル−Ｑ⁵、−Ｃ_1-3アルキル−Ｏ−Ｃ_1-3アルキル−Ｑ⁵、−Ｃ_1-3アルキル−Ｓ−Ｃ_1-3アルキル−Ｑ⁵、−Ｃ_1-5アルキル−Ｏ−Ｑ⁵、−Ｃ_1-5アルキル−Ｓ−Ｑ⁵からなる群より独立して選ばれ、ここにおいて、置換基はアルキルに存在し；
Ｒ¹²⁹、Ｒ^129'、Ｒ¹³⁰、Ｒ¹³¹およびＲ¹³²は、それぞれ、水素およびＣ^1-6アルキルからなる群より独立して選ばれるか；またはＲ¹²⁹およびＲ¹³⁰またはＲ¹³¹およびＲ¹³²は、それらが結合している炭素と一緒になって３、４、５、６または７個の原子の飽和単環式炭素環を形成し；そして
Ｑ⁵は、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂−Ｃ_1-4アルキル、テトラゾリル−５−イル、Ｃ(Ｒ¹³¹)(Ｒ¹³²)(ＯＨ)またはＣ(Ｒ¹³¹)(Ｒ¹³²)(Ｏ−Ｃ_1-4アルキル)であるが；
但し、−Ｘ¹⁷−Ｙ¹−Ｚ⁷−が−Ｓ−ＣＲ¹²⁸＝ＣＲ^128'である場合、Ｒ¹²⁸およびＲ^128'は、ＣＦ₃以外である。 R ¹²⁶ is (a) C _1-6 alkyl; (b) C ₃ , C ₄ , C ₅ , C ₆ or C ₇ cycloalkyl; (c) mono-, di- or tri-substituted phenyl or naphthyl, wherein , Substituents are hydrogen, halo, C _1-6 alkoxy, C _1-6 alkylthio, CN, CF ₃ , C _1-6 alkyl, N ₃ , —CO ₂ H, —CO ₂ —C _1-4 alkyl, Selected from the group consisting of —C (R ¹²⁹ ) (R ¹³⁰ ) —OH, —C (R ¹²⁹ ) (R ¹³⁰ ) —O—C _1-4 alkyl and —C _1-6 alkyl-CO ₂ —R ^129. (D) a mono-, di- or tri-substituted heteroaryl, wherein heteroaryl is a monocyclic aromatic ring of 5 atoms, wherein said ring is one heteroatom that is S, O or N; And optionally further 1, 2, or 3 N atoms, or the heteroaryl is a monocyclic ring of 6 atoms, said ring being N If and heteroatoms have additional 1, 2, 3 or 4 N atoms with, where the substituents (including fluoro, chloro, bromo and iodo) hydrogen, halo, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxy, C _1-6 alkylthio, CN, CF ₃ , N ₃ , —C (R ¹²⁹ ) (R ¹³⁰ ) —OH and —C (R ¹²⁹ ) (R ¹³⁰ ) —O—C _1-4 Selected from the group consisting of alkyl; and (e) selected from the group consisting of benzoheteroaryls including benzofused analogs of (d);
R ¹²⁷ is hydrogen, CF ₃ , CN, C _1-6 alkyl, hydroxy-C _1-6 alkyl, —C (O) —C _1-6 alkyl, optionally C _1-3 alkyl substituted C _{1- 5} alkyl-Q ⁵ , —C _1-3 alkyl-O—C _1-3 alkyl-Q ⁵ , —C _1-3 alkyl-S—C _1-3 alkyl-Q ⁵ , —C _1-5 alkyl-O -Q ⁵ and -C ^1-5 alkyl -S-Q ⁵ (wherein the substituents are present on the alkyl); selected from the group consisting of and -Q ^5;
R ¹²⁸ and R ^{128 ′} are each hydrogen, CF ₃ , CN, C _1-6 alkyl, —Q ⁵ , —O—Q ⁵ ; —SQ ⁵ , and optionally C _1-3 alkyl substituted C _1-5 alkyl-Q ⁵ , —O—C _1-5 alkyl-Q ⁵ , —S—C _1-5 alkyl-Q ⁵ , —C _1-3 alkyl-O—C _1-3 alkyl-Q ⁵ , -C _1-3 alkyl -S-C _1-3 alkyl -Q ^5, -C _1-5 alkyl -O-Q ^5, independently selected from the group consisting of -C _1-5 alkyl -S-Q ⁵ Where the substituent is present on the alkyl;
R ¹²⁹ , R ^{129 ′} , R ¹³⁰ , R ¹³¹ and R ¹³² are each independently selected from the group consisting of hydrogen and C ^1-6 alkyl; or R ¹²⁹ and R ¹³⁰ or R ¹³¹ and R ¹³² are Together with the carbon to which they are attached form a saturated monocyclic carbocycle of 3, 4, 5, 6 or 7 atoms; and Q ⁵ is CO ₂ H, CO ₂ -C _{1 -4} alkyl, tetrazolyl-5-yl, C (R ¹³¹ ) (R ¹³² ) (OH) or C (R ¹³¹ ) (R ¹³² ) (O—C _1-4 alkyl);
^{^{^{However, -X 17 -Y 1 -Z 7 -}}} ' if it is, R ¹²⁸ and R ^128' is -S-CR ^¹²⁸ = CR ¹²⁸ is other than CF _3.

Ｃｏｘ−２選択的阻害剤として作用しうる化合物としては、米国特許第６,３０３,６２８号に記載されたような二環式カルボニルインドール化合物が含まれる。このような化合物は、式(XXVI)：

に示された式を有するか、またはその医薬上許容しうる塩であり、式中：
Ａ⁹は、Ｃ_1-6アルキレンまたは−ＮＲ¹³³−であり、
Ｚ⁸は、Ｃ(＝Ｌ³)Ｒ¹³⁴またはＳＯ₂Ｒ¹³¹であり；
Ｚ⁹は、ＣＨまたはＮであり；
Ｚ¹⁰およびＹ²は、−ＣＨ₂−、Ｏ、Ｓおよび−Ｎ−Ｒ¹³³から独立して選ばれ；
ｍは、１、２または３であり；
ｑおよびｒは、独立して０、１または２であり；
Ｘ¹⁸は、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、ハロ置換されたＣ_1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1-
₄アルコキシ、ハロ置換されたＣ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノまたはジ(Ｃ_1-4アルキル)アミノおよびシアノから独立して選ばれ；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
Ｌ³は、酸素または硫黄であり；
Ｒ¹³³は、水素またはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ¹³⁴は、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、ハロ置換されたＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロ置換されたＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_3-7シクロアルコキシ、Ｃ_1-4アルキル(Ｃ_3-7シクロアルコキシ)、−ＮＲ¹³⁶Ｒ¹³⁷、Ｃ_1-6アルキルフェニル−Ｏ−またはフェニル−Ｏ−であり、前記フェニルは、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシおよびニトロから独立して選ばれる１〜５個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ¹³⁵は、Ｃ_1-6アルキルまたはハロ置換されたＣ_1-6アルキルであり；そして、
Ｒ¹³⁶およびＲ¹³⁷は、水素、Ｃ_1-6アルキルおよびハロ置換されたＣ_1-6アルキルから独立して選ばれる。 Compounds that can act as Cox-2 selective inhibitors include bicyclic carbonyl indole compounds as described in US Pat. No. 6,303,628. Such compounds have the formula (XXVI):

Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:
A ⁹ is C _1-6 alkylene or —NR ¹³³ —,
Z ⁸ is C (= L ³ ) R ¹³⁴ or SO ₂ R ¹³¹ ;
Z ⁹ is CH or N;
Z ¹⁰ and Y ² are independently selected from —CH ₂ —, O, S, and —N—R ¹³³ ;
m is 1, 2 or 3;
q and r are independently 0, 1 or 2;
X ¹⁸ is halogen, C _1-4 alkyl, halo-substituted C _1-4 alkyl, hydroxy, C _1-
Independently selected from ₄ alkoxy, halo-substituted C _1-4 alkoxy, C _1-4 alkylthio, nitro, amino, mono or di (C _1-4 alkyl) amino and cyano;
n is 0, 1, 2, 3 or 4;
L ³ is oxygen or sulfur;
R ¹³³ is hydrogen or C 1-4 alkyl;
R ¹³⁴ is hydroxy, C _1-6 alkyl, halo-substituted C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxy, halo-substituted C _1-6 alkoxy, C _3-7 cycloalkoxy, C _1-4 alkyl (C _3-7 cycloalkoxy), —NR ¹³⁶ R ¹³⁷ , C _1-6 alkylphenyl-O— or phenyl-O—, wherein the phenyl is halogen, C _1-4 alkyl, hydroxy, C _1-4 Optionally substituted with 1 to 5 substituents independently selected from alkoxy and nitro;
R ¹³⁵ is C _1-6 alkyl or halo-substituted C _1-6 alkyl; and
R ¹³⁶ and R ¹³⁷ are independently selected from hydrogen, C _1-6 alkyl and halo substituted C _1-6 alkyl.

Ｃｏｘ−２選択的阻害剤を作用しうる化合物としては、米国特許第６,３１０,０７９号に記載されるたベンゾイミダゾール化合物が含まれる。このような化合物は、式(XXVII)：

に示された式を有するか、またはその医薬上許容しうる塩であり、式中：
Ａ¹⁰は、(ａ)Ｏ、ＳおよびＮから選ばれる１個のヘテロ原子を有し、そして前記ヘテロ原子に加えて１〜３個のＮ原子を場合により含む５員単環式芳香族環、および(ｂ)１個のＮ原子を有し、そして前記Ｎ原子に加えて１〜４個のＮ原子を場合により含む６員単環式芳香族環から選ばれるヘテロアリールであり；前記ヘテロアリールは、ヘテロアリール環上の炭素原子を通してベンゾイミダゾール上の窒素原子に結合しており；
Ｘ²⁰は、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ハロ置換されたＣ₁−Ｃ₄アルキル、ヒドロキシ置換されたＣ₁−Ｃ₄アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ)Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ハロ置換されたＣ₁−Ｃ₄アルコキシ、アミノ、Ｎ−(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)アミノ、[Ｎ−(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)アミノ]Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、[Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)アミノ]Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｎ−(Ｃ₁−Ｃ₄アルカノイル)アミノ、Ｎ−(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)(Ｃ₁−Ｃ₄アルカノイル)アミノ、Ｎ−[(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)スルホニル]アミノ、Ｎ−[(ハロ置換されたＣ₁−Ｃ₄アルキル)スルホニル]アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルカノイル、カルボキシ、(Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ)カルボニル、カルバモイル、[Ｎ−(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)アミノ]カルボニル、[Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)アミノ]カルボニル、シアノ、ニトロ、メルカプト、(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)チオ、(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)スルフィニル、(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)スルホニル、アミノスルホニル、[Ｎ−(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)アミノ]スルホニルおよび[Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)アミノ]スルホニルから独立して選ばれ； Compounds that can act on Cox-2 selective inhibitors include the benzimidazole compounds described in US Pat. No. 6,310,079. Such compounds have the formula (XXVII):

Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:
A ¹⁰ is (a) a 5-membered monocyclic aromatic ring having one heteroatom selected from O, S and N, and optionally containing 1 to 3 N atoms in addition to the heteroatom. And (b) a heteroaryl selected from 6-membered monocyclic aromatic rings having 1 N atom and optionally containing 1 to 4 N atoms in addition to said N atom; The aryl is attached to the nitrogen atom on the benzimidazole through a carbon atom on the heteroaryl ring;
X ²⁰ is halo, C ₁ -C ₄ alkyl, hydroxy, C ₁ -C ₄ alkoxy, halo substituted C ₁ -C ₄ alkyl, hydroxy substituted C ₁ -C ₄ alkyl, (C ₁ -C ₄ alkoxy) C ₁ -C ₄ alkyl, halo-substituted C ₁ -C ₄ alkoxy, amino, N-(C ₁ -C ₄ alkyl) amino, N, N-di (C ₁ -C ₄ alkyl) amino, [ N- (C ₁ -C ₄ alkyl) amino] C ₁ -C ₄ alkyl, [N, N-di (C ₁ -C ₄ alkyl) amino] C ₁ -C ₄ alkyl, N- (C ₁ -C ₄ Alkanoyl) amino, N- (C ₁ -C ₄ alkyl) (C ₁ -C ₄ alkanoyl) amino, N-[(C ₁ -C ₄ alkyl) sulfonyl] amino, N-[(halo-substituted C _1- C ₄ alkyl) sulfonyl] amino, C ₁ -C ₄ alkanoyl, carboxy, (C ₁ -C ₄ alkoxy) carbonyl, carbamoyl, [N-( ₁ -C ₄ alkyl) amino] carbonyl, [N, N-di (C ₁ -C ₄ alkyl) amino] carbonyl, cyano, nitro, mercapto, (C ₁ -C ₄ alkyl) thio, (C ₁ -C ₄ Alkyl) sulfinyl, (C ₁ -C ₄ alkyl) sulfonyl, aminosulfonyl, [N- (C ₁ -C ₄ alkyl) amino] sulfonyl and [N, N-di (C ₁ -C ₄ alkyl) amino] sulfonyl Chosen independently;

Ｘ²¹は、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ハロ置換されたＣ₁−Ｃ₄アルキル、ヒドロキシ置換されたＣ₁−Ｃ₄アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ)Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ハロ置換されたＣ₁−Ｃ₄アルコキシ、アミノ、Ｎ−(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)アミノ、[Ｎ−(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)アミノ]Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、[Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)アミノ]Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｎ−(Ｃ₁−Ｃ₄アルカノイル)アミノ、Ｎ−(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)−Ｎ−(Ｃ₁−Ｃ₄アルカノイル)アミノ、Ｎ−[(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)スルホニル]アミノ、Ｎ−[(ハロ置換されたＣ₁−Ｃ₄アルキル)スルホニル]アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルカノイル、カルボキシ、(Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ)カルボニル、カルバモイル、[Ｎ−(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)アミノ]カルボニル、[Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)アミノ]カルボニル、Ｎ−カルバモイルアミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)チオ、(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)スルフィニル、(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)スルホニル、アミノスルホニル、[Ｎ−(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)アミノ]スルホニルおよび[Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)アミノ]スルホニルから独立して選ばれ；
Ｒ¹³⁸は、水素；ハロ、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、アミノ、Ｎ−(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)アミノおよびＮ,Ｎ−ジ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)アミノから独立して選ばれる１〜３個の置換基で場合により置換された直鎖または分枝Ｃ₁−Ｃ₄アルキル；ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、アミノ、Ｎ−(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)アミノおよびＮ,Ｎ−ジ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)アミノから独立して選ばれる１〜３個の置換基で場合により置換されたＣ₃−Ｃ₈シクロアルキル；ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、アミノ、Ｎ−(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)アミノおよびＮ,Ｎ−ジ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)アミノから独立して選ばれる１〜３個の置換基で場合により置換されたＣ₄−Ｃ₈シクロアルケニル；ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ハロ置換されたＣ₁−Ｃ₄アルキル、ヒドロキシ置換されたＣ₁−Ｃ₄アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ)Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ハロ置換されたＣ₁−Ｃ₄アルコキシ、アミノ、Ｎ−(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)アミノ、[Ｎ−(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)アミノ]Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、[Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)アミノ]Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｎ−(Ｃ₁−Ｃ₄アルカノイル)アミノ、Ｎ−[(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)(Ｃ₁−Ｃ₄アルカノイル)]アミノ、Ｎ−[(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)スルホニル]アミノ、Ｎ−[(ハロ置換されたＣ₁−Ｃ₄アルキル)スルホニル]アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルカノイル、カルボキシ、(Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ)カルボニル、カルバモイル、[Ｎ−(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)アミノ]カルボニル、[Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)アミノ]カルボニル、シアノ、ニトロ、メルカプト、(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)チオ、(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)スルフィニル、(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)スルホニル、アミノスルホニル、[Ｎ−(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)アミノ]スルホニルおよび[Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)アミノ]スルホニルから独立して選ばれる１〜３個の置換基で場合により置換されたフェニル；および(ａ)Ｏ、ＳおよびＮから選ばれる１個のヘテロ原子を有し、そして前記ヘテロ原子に加えて１〜３個のＮ原子を場合により含む５員単環式芳香族環；および(ｂ)１個のＮ原子を有し、そして前記Ｎ原子に加えて１〜４個のＮ原子を場合により含む６員単環式芳香族環；から選ばれるヘテロアリール(前記ヘテロアリールは、Ｘ²⁰から選ばれる１〜３個の置換基で場合により置換されている)から選ばれ；
Ｒ¹³⁹およびＲ¹⁴⁰は、水素；ハロ；Ｃ₁−Ｃ₄アルキル；ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、アミノ、Ｎ−(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)アミノおよびＮ,Ｎ−ジ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)アミノから独立して選ばれる１〜３個の置換基で場合により置換されたフェニルから独立して選ばれるか；またはＲ¹³⁸およびＲ¹³⁹は、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル環形成することができ；
ｍは、０、１、２、３、４または５であり；そして
ｎは、０、１、２、３または４である。 X ²¹ is halo, C ₁ -C ₄ alkyl, hydroxy, C ₁ -C ₄ alkoxy, halo substituted C ₁ -C ₄ alkyl, hydroxy substituted C ₁ -C ₄ alkyl, (C ₁ -C ₄ Alkoxy) C ₁ -C ₄ alkyl, halo-substituted C ₁ -C ₄ alkoxy, amino, N- (C ₁ -C ₄ alkyl) amino, N, N-di (C ₁ -C ₄ alkyl) amino, [ N- (C ₁ -C ₄ alkyl) amino] C ₁ -C ₄ alkyl, [N, N-di (C ₁ -C ₄ alkyl) amino] C ₁ -C ₄ alkyl, N- (C ₁ -C ₄ Alkanoyl) amino, N- (C ₁ -C ₄ alkyl) -N- (C ₁ -C ₄ alkanoyl) amino, N-[(C ₁ -C ₄ alkyl) sulfonyl] amino, N-[(halo-substituted) C ₁ -C ₄ alkyl) sulfonyl] amino, C ₁ -C ₄ alkanoyl, carboxy, (C ₁ -C ₄ alkoxy) carbonyl, carbamoyl, [ N- (C ₁ -C ₄ alkyl) amino] carbonyl, [N, N-di (C ₁ -C ₄ alkyl) amino] carbonyl, N-carbamoylamino, cyano, nitro, mercapto, (C ₁ -C ₄ alkyl) ) Thio, (C ₁ -C ₄ alkyl) sulfinyl, (C ₁ -C ₄ alkyl) sulfonyl, aminosulfonyl, [N- (C ₁ -C ₄ alkyl) amino] sulfonyl and [N, N-di (C ₁₎ -C ₄ alkyl) amino] independently selected from sulfonyl;
R ¹³⁸ is independently selected from hydrogen; halo, hydroxy, C ₁ -C ₄ alkoxy, amino, N- (C ₁ -C ₄ alkyl) amino and N, N-di (C ₁ -C ₄ alkyl) amino Linear or branched C ₁ -C ₄ alkyl optionally substituted with 1 to 3 substituents; halo, C ₁ -C ₄ alkyl, hydroxy, C ₁ -C ₄ alkoxy, amino, N- (C ₁ -C ₄ alkyl) amino and N, N- di (C ₁ -C ₄ alkyl) C ₃ -C ₈ cycloalkyl optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from amino; halo Independently selected from C ₁ -C ₄ alkyl, hydroxy, C ₁ -C ₄ alkoxy, amino, N- (C ₁ -C ₄ alkyl) amino and N, N-di (C ₁ -C ₄ alkyl) amino 1-3 C ₄ -C ₈ cycloalkenyl optionally substituted with substituents; halo, ₁ -C ₄ alkyl, hydroxy, C ₁ -C ₄ alkoxy, halo-substituted C ₁ -C ₄ alkyl, hydroxy-substituted C ₁ -C ₄ alkyl, (C ₁ -C ₄ alkoxy) C ₁ -C ₄ Alkyl, halo-substituted C ₁ -C ₄ alkoxy, amino, N- (C ₁ -C ₄ alkyl) amino, N, N-di (C ₁ -C ₄ alkyl) amino, [N- (C ₁ -C ₄ alkyl) amino] C ₁ -C ₄ alkyl, [N, N-di (C ₁ -C ₄ alkyl) amino] C ₁ -C ₄ alkyl, N-(C ₁ -C ₄ alkanoyl) amino, N-[ (C ₁ -C ₄ alkyl) (C ₁ -C ₄ alkanoyl)] amino, N-[(C ₁ -C ₄ alkyl) sulfonyl] amino, N-[(halo-substituted C ₁ -C ₄ alkyl) sulfonyl ] amino, C ₁ -C ₄ alkanoyl, carboxy, (C ₁ -C ₄ alkoxy) carbonyl, carbamoyl, [N- (C ₁ -C ₄ alkyl ) Amino] carbonyl, [N, N-di (C ₁ -C ₄ alkyl) amino] carbonyl, cyano, nitro, mercapto, (C ₁ -C ₄ alkyl) thio, (C ₁ -C ₄ alkyl) sulfinyl, (C ₁ -C ₄ alkyl) sulfonyl, aminosulfonyl, independently selected from [N-(C ₁ -C ₄ alkyl) amino] sulfonyl and [N, N-di (C ₁ -C ₄ alkyl) amino] sulfonyl Phenyl optionally substituted with 1 to 3 substituents; and (a) one heteroatom selected from O, S and N, and in addition to said heteroatom 1-3 N A 5-membered monocyclic aromatic ring optionally containing atoms; and (b) a 6-membered monocyclic ring having 1 N atom and optionally containing 1 to 4 N atoms in addition to said N atom. aromatic ring; heteroaryl (said heteroaryl selected from, selected from X ²⁰ Selected from) is optionally substituted with 1-3 substituents that;
R ¹³⁹ and R ¹⁴⁰ are hydrogen; halo; C ₁ -C ₄ alkyl; halo, C ₁ -C ₄ alkyl, hydroxy, C ₁ -C ₄ alkoxy, amino, N- (C ₁ -C ₄ alkyl) amino and Independently selected from phenyl optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from N, N-di (C ₁ -C ₄ alkyl) amino; or R ¹³⁸ and R ¹³⁹ are together with the carbon atom to which they are attached C ₃ -C ₇ can cycloalkyl ring formation;
m is 0, 1, 2, 3, 4 or 5; and n is 0, 1, 2, 3 or 4.

Ｃｏｘ−２選択的阻害剤として作用しうる化合物は、米国特許第６,３００,３６３号に記載されたインドール化合物が含まれる。このような化合物は、式(XXVIII)：

に示された式を有し、そしてその医薬上許容しうる塩であり、式中：
Ｌ⁴は、酸素または硫黄であり；
Ｙ³は、直接結合またはＣ^1-4アルキリデンであり；
Ｑ⁶は、(ａ) Ｃ_1-6アルキルまたはハロ置換されたＣ_1-6アルキル、前記アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシ、アミノおよびモノ−またはジ−(Ｃ_1-4アルキル)アミノから独立して選ばれる３個までの置換基で場合により置換されており；(ｂ)ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルおよびＣ_1-4アルコキシから独立して選ばれる３個までの置換基で場合により置換されたＣ_3-7シクロアルキル；(ｃ)フェニルまたはナフチル、前記フェニルまたはナフチルは、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、ハロ置換されたＣ_1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロ置換されたＣ_1-4アルコキシ、Ｓ(Ｏ)_mＲ¹⁴³、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯ₂Ｎ(Ｃ_1-4アルキル)₂、アミノ、モノ−またはジ−(Ｃ_1-4アルキル)アミノ、ＮＨＳＯ₂Ｒ¹⁴³、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ¹⁴³、ＣＮ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂(Ｃ_1-4アルキル)、Ｃ_1-4アルキル−ＯＨ、Ｃ_1-4アルキル−ＯＲ¹⁴³、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨ(Ｃ_1-4アルキル)、ＣＯＮ(Ｃ_1-4アルキル)₂および−Ｏ−Ｙ−フェニルから独立して選ばれる４個までの置換基で場合により置換されており、前記フェニルは、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、ＣＦ₃、ヒドロキシ、ＯＲ¹⁴¹、Ｓ(Ｏ)_mＲ¹⁴³、アミノ、モノ−またはジ−(Ｃ_1-4アルキル)アミノおよびＣＮから独立して選ばれる１または２個の置換基で場合により置換されており；(ｄ)５個の原子の単環式芳香族基、前記芳香族基は、Ｏ、ＳおよびＮから選ばれる１個のヘテロ原子を有し、そして前記ヘテロ原子に加えて場合により３個までのＮ原子を含み、そして前記芳香族基は、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、ハロ置換されたＣ_1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロ置換されたＣ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキル−ＯＨ、Ｓ(Ｏ)_mＲ¹⁴³、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯ₂Ｎ(Ｃ_1-4アルキル)、アミノ、アミノ(Ｃ_1-4アルキル)₂、モノ−またはジ−ＮＨＳＯ₂Ｒ¹⁴³、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ¹⁴³、ＣＮ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂(Ｃ_1-4アルキル)、Ｃ_1-4アルキル−ＯＲ¹⁴³、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨ(Ｃ_1-4アルキル)、ＣＯＮ(Ｃ_1-4アルキル)₂、フェニルおよび単、二または三置換されたフェニル(ここにおいて、置換基は、ハロ、ＣＦ₃、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシ、ＯＣＦ₃、ＳＲ¹⁴³、ＳＯ₂ＣＨ₃、ＳＯ₂ＮＨ₂、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノおよびＮＨＳＯ₂Ｒ¹⁴³から独立して選ばれる)から独立して選ばれる３個までの置換基で置換されており；または(ｅ)６個の原子の単環式芳香族基、前記芳香族基は、Ｎである１個のヘテロ原子を有し、そして前記ヘテロ原子に加えて場合により３個までの原子を含み、そして前記芳香族基は、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、ハロ置換されたＣ_1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロ置換されたＣ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキル−ＯＨ、Ｓ(Ｏ)_mＲ¹⁴³、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯ₂Ｎ(Ｃ_1-4アルキル)₂、アミノ、モノ− またはジ−(Ｃ_1-4アルキル)アミノ、ＮＨＳＯ₂Ｒ¹⁴³、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ¹⁴³、ＣＮ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂(Ｃ_1-4アルキル)、Ｃ_1-4アルキル−ＯＲ¹⁴¹、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨ(Ｃ_1-4アルキル)、ＣＯＮ(Ｃ_1-4アルキル)₂、フェニル、および単、二または三置換されたフェニル(ここにおいて、置換基は、ハロ、ＣＦ₃、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシ、ＯＣＦ₃、ＳＲ¹⁴³、ＳＯ₂ＣＨ₃、ＳＯ₂ＮＨ₂、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノおよびＮＨＳＯ₂Ｒ¹⁴³から独立して選ばれる)から独立して選ばれる３個までの置換基で置換されている；であり
Ｒ¹⁴¹は、水素またはヒドロキシ、ＯＲ¹⁴³、ニトロ、アミノから独立して選ばれる置換基で場合により置換されたＣ_1-6アルキル；モノ−またはジ−(Ｃ_1-4アルキル)アミノ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂(Ｃ_1-4アルキル)、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨ(Ｃ_1-4アルキル)およびＣＯＮ(Ｃ_1-
₄アルキル)₂であり； Compounds that can act as Cox-2 selective inhibitors include the indole compounds described in US Pat. No. 6,300,363. Such compounds have the formula (XXVIII):

And a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:
L ⁴ is oxygen or sulfur;
Y ³ is a direct bond or C ^1-4 alkylidene;
Q ⁶ is (a) C _1-6 alkyl or halo-substituted C _1-6 alkyl, said alkyl being hydroxy, C _1-4 alkoxy, amino and mono- or di- (C _1-4 alkyl) amino Optionally substituted with up to 3 substituents independently selected from: (b) with up to 3 substituents independently selected from hydroxy, C _1-4 alkyl and C _1-4 alkoxy C _3-7 cycloalkyl substituted by; (c) phenyl or naphthyl, said phenyl or naphthyl is halo, C _1-4 alkyl, halo-substituted C _1-4 alkyl, hydroxy, C _1-4 alkoxy, Halo-substituted C _1-4 alkoxy, S (O) _m R ¹⁴³ , SO ₂ NH ₂ , SO ₂ N (C _1-4 alkyl) ₂ , amino, mono- or di- (C _1-4 alkyl) amino _{^{, NHSO 2 R 143, NHC (}} O) R 143, CN, CO 2 H, CO 2 ( _1-4 alkyl), C _1-4 alkyl -OH, C _1-4 alkyl ^{_{-OR 143, CONH 2, CONH (}} C 1-4 alkyl), CON (C _1-4 alkyl) ₂ and -O-Y- Optionally substituted with up to four substituents independently selected from phenyl, said phenyl being halo, C _1-4 alkyl, CF ₃ , hydroxy, OR ¹⁴¹ , S (O) _m R ¹⁴³ , amino Optionally substituted with one or two substituents independently selected from mono- or di- (C _1-4 alkyl) amino and CN; (d) a monocyclic aromatic of 5 atoms The group, the aromatic group has one heteroatom selected from O, S and N, and optionally contains up to 3 N atoms in addition to the heteroatom, and the aromatic group is Halo, C _1-4 alkyl, halo substituted C _1-4 alkyl, hydroxy, C _1-4 alkoxy, Halo-substituted C _1-4 alkoxy, C _1-4 alkyl-OH, S (O) _m R ¹⁴³ , SO ₂ NH ₂ , SO ₂ N (C _1-4 alkyl), amino, amino (C _1-4 Alkyl) ₂ , mono- or di-NHSO ₂ R ¹⁴³ , NHC (O) R ¹⁴³ , CN, CO ₂ H, CO ₂ (C _1-4 alkyl), C _1-4 alkyl-OR ¹⁴³ , CONH ₂ , CONH (C _1-4 alkyl), CON (C _1-4 alkyl) ₂ , phenyl and mono-, di- or tri-substituted phenyl (wherein the substituents are halo, CF ₃ , C _1-4 alkyl, hydroxy, ₃ independently selected from C _1-4 alkoxy, OCF ₃ , SR ¹⁴³ , SO ₂ CH ₃ , SO ₂ NH ₂ , amino, C _1-4 alkylamino and NHSO ₂ R ¹⁴³ ) Substituted with up to substituents; or (e) a monocyclic aromatic group of 6 atoms, wherein the aromatic group is N Having 1 heteroatom and optionally containing up to 3 atoms in addition to the heteroatom and the aromatic group is halo, C _1-4 alkyl, halo-substituted C _1-4 alkyl , Hydroxy, C _1-4 alkoxy, halo-substituted C _1-4 alkoxy, C _1-4 alkyl-OH, S (O) _m R ¹⁴³ , SO ₂ NH ₂ , SO ₂ N (C _1-4 alkyl) ₂ , amino, mono- or di- (C _1-4 alkyl) amino, NHSO ₂ R ¹⁴³ , NHC (O) R ¹⁴³ , CN, CO ₂ H, CO ₂ (C _1-4 alkyl), C _1-4 Alkyl-OR ¹⁴¹ , CONH ₂ , CONH (C _1-4 alkyl), CON (C _1-4 alkyl) ₂ , phenyl, and mono-, di- or tri-substituted phenyl (wherein the substituents are halo, CF ₃ , C _1-4 alkyl, hydroxy, C _1-4 alkoxy, OCF ₃ , SR ¹⁴³ , SO ₂ CH ₃ , SO ₂ NH ₂ , independently selected from amino, C _1-4 alkylamino and NHSO ₂ R ¹⁴³ ), wherein R ¹⁴¹ is hydrogen or hydroxy, C _1-6 alkyl optionally substituted with a substituent independently selected from OR ¹⁴³ , nitro, amino; mono- or di- (C _1-4 alkyl) amino, CO ₂ H, CO ₂ (C _{1- 4} alkyl), CONH ₂ , CONH (C _1-4 alkyl) and CON (C _1-
₄ alkyl) ₂ ;

Ｒ¹⁴²は、水素；Ｃ_1-4アルキル；Ｃ(Ｏ)Ｒ¹⁴⁵であり、ここで、Ｒ¹⁴⁵は、(ａ) Ｃ_1-22アルキルまたはＣ_2-22アルケニル、前記アルキルまたはアルケニルは、ハロ、ヒドロキシ、ＯＲ¹⁴³、Ｓ(Ｏ)_mＲ¹⁴³、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−(Ｃ_1-4アルキル)アミノ、ＮＨＳＯ₂Ｒ¹⁴³、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂(Ｃ_1-4アルキル)、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨ(Ｃ_1-4アルキル)、ＣＯＮ(Ｃ_1-4アルキル)₂、ＯＣ(Ｏ)Ｒ¹⁴³、チエニル、ナフチルおよび以下の式の基：

から独立して選ばれる４個までの置換基で場合により置換されており、(ｂ)Ｃ_1-22アルキルまたはＣ_2-22アルケニル、前記アルキルまたはアルケニルは、５〜４５個のハロゲン原子で場合により置換されており；(ｃ)−Ｙ₅−Ｃ_3-7シクロアルキルまたは−Ｙ⁵−Ｃ_3-7シクロアルケニル、前記シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシ、ＯＲ¹⁴³、Ｓ(Ｏ)_mＲ¹⁴³アミノ、モノ−またはジ−(Ｃ_1-4アルキル)アミノ、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨ(Ｃ_1-4アルキル)およびＣＯＮ(Ｃ_1-4アルキル)₂から独立して選ばれる３個までの置換基で場合により置換されており；(ｄ)フェニルまたはナフチル、前記フェニルまたはナフチルは、ハロ、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_1-4アルキル−ＯＨ、ヒドロキシ、Ｃ_1-8アルコキシ、ハロ置換されたＣ_1-8アルキル、ハロ置換されたＣ_1-8アルコキシ、ＣＮ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)_mＲ¹⁴³ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨ(Ｃ_1-4アルキル)、ＳＯ₂Ｎ(Ｃ_1-4アルキル)₂、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノ、ジ−(Ｃ_1-4アルキル)アミノ、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨ(Ｃ_1-4アルキル)、ＣＯＮ(Ｃ_1-4アルキル)₂、ＯＣ(Ｏ)Ｒ¹⁴³、フェニル(これはハロ、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシ、ＯＣＨ₃、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＣＮ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−(Ｃ_1-4アルキル)アミノ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂(Ｃ_1-4アルキル)およびＣＯＮＨ₂から独立して選ばれる３個までの置換基で場合により置換されている)から独立して選ばれる７個までの置換基で場合により置換されており；(ｅ)５個の原子の単環式芳香族基、前記芳香族基は、Ｏ、ＳおよびＮから選ばれる１個のヘテロ原子を有し、前記ヘテロ原子に加えて場合により３個までのＮ原子を含み、そして前記芳香族基は、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、ハロ置換されたＣ_1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロ置換されたＣ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキル−ＯＨ、Ｓ(Ｏ)_mＲ¹⁴³、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯ₂Ｎ(Ｃ_1-4アルキル)₂、アミノ、モノ−またはジ−(Ｃ_1-4アルキル)アミノ、ＮＨＳＯ₂Ｒ¹⁴³、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ¹⁴³、ＣＮ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂(Ｃ_1-4アルキル)、Ｃ_1-4アルキル−ＯＲ¹⁴³、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨ(Ｃ_1-4アルキル)、ＣＯＮ(Ｃ_1-4アルキル)₂、フェニル、および単、二または三置換されたフェニル(ここにおいて、置換基は、ハロ、ＣＦ₃、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシ、ＯＣＦ₃、ＳＲ¹⁴³、ＳＯ₂ＣＨ₃、ＳＯ₂ＮＨ₂、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノおよびＮＨＳＯ₂Ｒ¹⁴³から独立して選ばれる)から独立して選ばれる３個までの置換基で置換されており；(ｆ)６個の原子の単環式芳香族基、前記芳香族基はＮである１個の
ヘテロ原子を有し、そして前記ヘテロ原子に加えて場合により３個までの原子を含み、そして前記芳香族基は、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、ハロ置換されたＣ_1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロ置換されたＣ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキル−ＯＨ、Ｓ(Ｏ)_mＲ¹⁴³、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯ₂Ｎ(Ｃ_1-4アルキル)₂、アミノ、モノ−またはジ−(Ｃ_1-4アルキル)アミノ、ＮＨＳＯ₂Ｒ¹⁴³、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ¹⁴³、ＣＮ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂(Ｃ_1-4アルキル)、Ｃ_1-4アルキル−ＯＲ¹⁴³、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨ(Ｃ_1-4アルキル)、ＣＯＮ(Ｃ_1-4アルキル)₂、フェニル、および単、二または三置換されたフェニル(ここにおいて、置換基は、ハロ、ＣＦ₃、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシ、ＯＣＦ₃、ＳＲ¹⁴³、ＳＯ₂ＣＨ₃、ＳＯ₂ＮＨ₂、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノおよびＮＨＳＯ₂Ｒ¹⁴³から独立して選ばれる)から独立して選ばれる３個までの置換基で置換されており；または(ｇ)以下の式：

の基；から選ばれ；
Ｘ²²は、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロ置換されたＣ_1-4アルコキシ、Ｓ(Ｏ)_mＲ¹⁴³、アミノ、モノ−またはジ−(Ｃ_1-4アルキル)アミノ、ＮＨＳＯ₂Ｒ¹⁴³、ニトロ、ハロ置換されたＣ_1-4アルキル、ＣＮ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂(Ｃ_1-4アルキル)、Ｃ_1-4アルキル−ＯＨ、Ｃ_1-4アルキル−Ｒ¹⁴³、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨ(Ｃ_1-4アルキル)またはＣＯＮ(Ｃ_1-4アルキル)₂であり；
Ｒ¹⁴³は、Ｃ_1-4アルキルまたはハロ置換されたＣ_1-4アルキルであり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｐは、１、２、３、４または５であり；
ｇは、２または３であり；
Ｚ¹¹は、酸素、硫黄またはＮＲ¹⁴⁴であり；そして、
Ｒ¹⁴⁴は、水素、Ｃ_1-6アルキル、ハロ置換されたＣ_1-4アルキルまたは−Ｙ⁵−フェニルであり、前記フェニルは、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｓ(Ｏ)_mＲ¹⁴³、アミノ、モノ−またはジ−(Ｃ_1-4アルキル)アミノ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＣＮおよびニトロから独立して選ばれる２個までの置換基で場合により置換されており；
但し、Ｘ²²が水素であり、Ｌ₄は酸素であり、Ｒ¹⁴¹は水素であり、そしてＲ¹⁴²はアセチルである場合、式−Ｙ⁵−Ｑの基は、メチルまたはエチルではない。 R ¹⁴² is hydrogen; C _1-4 alkyl; C (O) R ¹⁴⁵ , wherein R ¹⁴⁵ is (a) C _1-22 alkyl or C _2-22 alkenyl, wherein the alkyl or alkenyl is halo , Hydroxy, OR ¹⁴³ , S (O) _m R ¹⁴³ , nitro, amino, mono- or di- (C _1-4 alkyl) amino, NHSO ₂ R ¹⁴³ , CO ₂ H, CO ₂ (C _1-4 alkyl) , CONH ₂ , CONH (C _1-4 alkyl), CON (C _1-4 alkyl) ₂ , OC (O) R ¹⁴³ , thienyl, naphthyl and groups of the following formula:

Optionally substituted with up to 4 substituents independently selected from: (b) C _1-22 alkyl or C _2-22 alkenyl, wherein said alkyl or alkenyl is from 5 to 45 halogen atoms (C) —Y ₅ —C _3-7 cycloalkyl or —Y ⁵ —C _3-7 cycloalkenyl, said cycloalkyl or cycloalkenyl is C _1-4 alkyl, hydroxy, OR ¹⁴³ , S (O) _m R ¹⁴³ independently selected from amino, mono- or di- (C _1-4 alkyl) amino, CONH ₂ , CONH (C _1-4 alkyl) and CON (C _1-4 alkyl) ₂ Optionally substituted with up to 3 substituents; (d) phenyl or naphthyl, said phenyl or naphthyl is halo, C _1-8 alkyl, C _1-4 alkyl-OH, hydroxy, C _1-8 alkoxy , C _1-8 a, which is halo-substituted Kill, halo-substituted C _1-8 alkoxy, CN, _{^{nitro, S (O) m R 143}} SO 2 NH 2, SO 2 NH (C 1-4 alkyl), SO ₂ N (C _1-4 alkyl) ₂ , amino, C _1-4 alkylamino, di - (C _1-4 alkyl) amino, CONH _2, CONH (C _1-4 alkyl), CON (C _1-4 _{alkyl) 2, OC (O) R} 143, Phenyl (which is halo, C _1-4 alkyl, hydroxy, OCH ₃ , CF ₃ , OCF ₃ , CN, nitro, amino, mono- or di- (C _1-4 alkyl) amino, CO ₂ H, CO ₂ ( Optionally substituted with up to 7 substituents independently selected from C _1-4 alkyl) and up to 3 substituents independently selected from CONH ₂ ; e) a monocyclic aromatic group of 5 atoms, said aromatic group having one heteroatom selected from O, S and N, In addition to the heteroatoms optionally containing up to 3 N atoms and the aromatic group is halo, C _1-4 alkyl, halo-substituted C _1-4 alkyl, hydroxy, C _1-4 alkoxy, Halo-substituted C _1-4 alkoxy, C _1-4 alkyl-OH, S (O) _m R ¹⁴³ , SO ₂ NH ₂ , SO ₂ N (C _1-4 alkyl) ₂ , amino, mono- or di- (C _1-4 alkyl) amino, NHSO ₂ R ¹⁴³ , NHC (O) R ¹⁴³ , CN, CO ₂ H, CO ₂ (C _1-4 alkyl), C _1-4 alkyl-OR ¹⁴³ , CONH ₂ , CONH (C _1-4 alkyl), CON (C _1-4 alkyl) ₂ , phenyl, and mono-, di- or tri-substituted phenyl (wherein the substituents are halo, CF ₃ , C _1-4 alkyl, hydroxy , C _1-4 _{^{alkoxy, OCF 3, SR 143, SO}} 2 CH 3, SO 2 NH 2, amino, C _1-4 alkylamino Is substituted with substituents from and NHSO ₂ R ¹⁴³ up to three independently selected from independently chosen by); (f) a monocyclic aromatic group of 6 atoms, said aromatic group N has one heteroatom and optionally contains up to 3 atoms in addition to the heteroatom, and the aromatic group is halo, C _1-4 alkyl, halo-substituted C _{1 -4} alkyl, hydroxy, C _1-4 alkoxy, halo-substituted C _1-4 alkoxy, C _1-4 alkyl _{-OH, S (O) m R} 143, SO 2 NH 2, SO 2 N (C 1- ₄ alkyl) ₂ , amino, mono- or di- (C _1-4 alkyl) amino, NHSO ₂ R ¹⁴³ , NHC (O) R ¹⁴³ , CN, CO ₂ H, CO ₂ (C _1-4 alkyl), C _1-4 alkyl ^{_{-OR 143, CONH 2, CONH (}} C 1-4 alkyl), CON (C _1-4 alkyl) _2, phenyl, and mono-, bi- also In trisubstituted phenyl (wherein the substituents are halo, CF _3, C _1-4 alkyl, hydroxy, C _1-4 _{^{alkoxy, OCF 3, SR 143, SO}} 2 CH 3, SO 2 NH 2, amino, Substituted with up to 3 substituents independently selected from C _1-4 alkylamino and NHSO ₂ R ¹⁴³ ; or (g) the following formula:

Selected from:
X ²² is halo, C _1-4 alkyl, hydroxy, C _1-4 alkoxy, halo substituted C _1-4 alkoxy, S (O) _m R ¹⁴³ , amino, mono- or di- (C _1-4 Alkyl) amino, NHSO ₂ R ¹⁴³ , nitro, halo-substituted C _1-4 alkyl, CN, CO ₂ H, CO ₂ (C _1-4 alkyl), C _1-4 alkyl-OH, C _1-4 alkyl -R ¹⁴³ , CONH ₂ , CONH (C _1-4 alkyl) or CON (C _1-4 alkyl) ₂ ;
R ¹⁴³ is an C _1-4 alkyl or halo-substituted C _1-4 alkyl;
m is 0, 1 or 2;
n is 0, 1, 2 or 3;
p is 1, 2, 3, 4 or 5;
g is 2 or 3;
Z ¹¹ is oxygen, sulfur or NR ¹⁴⁴ ; and
R ¹⁴⁴ is hydrogen, C _1-6 alkyl, halo-substituted C _1-4 alkyl or —Y ⁵ -phenyl, wherein the phenyl is halo, C _1-4 alkyl, hydroxy, C _1-4 alkoxy, S (O) _m R ^143, amino, mono- - or di - optionally substituted with (C _1-4 alkyl) amino, CF _3, OCF _3, substituents from the CN and nitro up to 2 substituents independently selected And
Provided that when X ²² is hydrogen, L ₄ is oxygen, R ¹⁴¹ is hydrogen and R ¹⁴² is acetyl, the group of formula —Y ⁵ -Q is not methyl or ethyl.

Ｃｏｘ−２選択的阻害剤として作用しうる化合物としては、米国特許第６,０７７,８６９号に記載されたアリールフェニルヒドラジドが含まれる。このような化合物は、式(XXIX)：

に示された式を有し、式中、
Ｘ²³およびＹ⁶は、水素、ハロゲン、アルキル、ニトロ、アミノおよび他の酸素および硫黄を含む官能基、例えばヒドロキシ、メトキシおよびメチルスルホニルから選ばれる。 Compounds that can act as Cox-2 selective inhibitors include arylphenyl hydrazides described in US Pat. No. 6,077,869. Such compounds have the formula (XXIX):

Having the formula shown in:
X ²³ and Y ⁶ are selected from hydrogen, halogen, alkyl, nitro, amino and other functional groups containing oxygen and sulfur, such as hydroxy, methoxy and methylsulfonyl.

Ｃｏｘ−２選択的阻害剤として作用しうる化合物は、米国特許第６,１４０,５１５号に記載された２−アリールオキシ−４−アリールフラン−２−オンが含まれる。このような化合物は、式(XXX)：

に示された式を有するか、またはその医薬上許容しうる塩であり、式中：
Ｒ¹⁴⁶は、ＳＣＨ₃、−Ｓ(Ｏ)₂ＣＨ₃および−Ｓ(Ｏ)₂ＮＨ₂からなる群より選ばれ；
Ｒ¹⁴⁷は、ＯＲ¹⁵⁰、単または二置換されたフェニルまたはピリジルからなる群より選ばれ、ここにおいて、置換基はメチル、クロロおよびフルオロからなる群より選ばれ；
Ｒ¹⁵⁰は、非置換または単または二置換されたフェニルまたはピリジルであり、ここにおいて、置換基はメチル、クロロおよびフルオロからなる群より選ばれ；
Ｒ¹⁴⁸は、Ｈ、またはＦ、ＣｌもしくはＢｒの１〜３個の基で場合により置換されたＣ_1-4アルキルであり；そして
Ｒ¹⁴⁹は、Ｈ、およびＦ、ＣｌまたはＢｒの１〜３個の基で場合により置換されたＣ_1-4アルキルであるが；
但し、Ｒ¹⁴⁸およびＲ¹⁴⁹は、同一ではない。 Compounds that can act as Cox-2 selective inhibitors include 2-aryloxy-4-arylfuran-2-ones described in US Pat. No. 6,140,515. Such compounds have the formula (XXX):

Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:
R ¹⁴⁶ is selected from the group consisting of SCH ₃ , —S (O) ₂ CH ₃ and —S (O) ₂ NH ₂ ;
R ¹⁴⁷ is selected from the group consisting of OR ¹⁵⁰ , mono- or di-substituted phenyl or pyridyl, wherein the substituent is selected from the group consisting of methyl, chloro and fluoro;
R ¹⁵⁰ is unsubstituted or mono- or di-substituted phenyl or pyridyl, wherein the substituent is selected from the group consisting of methyl, chloro and fluoro;
R ¹⁴⁸ is H or C _1-4 alkyl optionally substituted with 1 to 3 groups of F, Cl or Br; and R ¹⁴⁹ is 1 to 3 of H and F, Cl or Br C _1-4 alkyl optionally substituted with one group;
However, R ¹⁴⁸ and R ¹⁴⁹ are not the same.

Ｃｏｘ−２選択的阻害剤として作用しうる化合物としては、米国特許第５,９９４,３７９号に記載されたビスアリール化合物が含まれる。このような化合物は、式(XXXI)：

に示される式を有するか、またはその医薬上許容しうる塩、エステルまたは互変異性体であり、式中：
Ｚ¹³は、ＣまたはＮであり；
Ｚ¹³がＮである場合、Ｒ¹⁵¹は、Ｈを表すか、またはなしであるか、または後述するようにＲ¹⁵²と一緒になり；
Ｚ¹³がＣである場合、Ｒ¹⁵¹は、Ｈを表し、そしてＲ¹⁵²は、以下の特徴を有する部分であり：(ａ)それは、０〜２個の二重結合を含む３〜４原子の直鎖であり、これは、エネルギー的に安定なトランソイド配置をとることができ、そして二重結合が存在する場合、結合はトランス配置であり、(ｂ)それは、環Ａに直接結合した原子を除いて親油性であり、これは親油性または非親油性であり、そして(ｃ)環Ａと平面〜約１５°のエネルギー的に安定な配置で存在し；またはＲ¹⁵¹およびＲ¹⁵²は、組み合わせて、環Ａに縮合した５または６員芳香族または非芳香族の環Ｄを表し、前記環Ｄは、Ｏ、ＳおよびＮから選ばれる０〜３個のヘテロ原子を含み；前記環Ｄは、親油性または非親油性である環Ａに直接結合した原子を除いて親油性であり、そして前記環Ｄは、環Ａと平面〜約１５°の可能なエネルギー的に安定な配置を有し；前記環Ｄは、Ｃ_1-2アルキル、−Ｏ−Ｃ_1-2アルキル、−ＮＨＣ_1-2アルキル、−Ｎ(Ｃ_1-2アルキル)₂、−Ｃ(Ｏ)Ｃ_1-2アルキル、−Ｓ−Ｃ_1-2アルキルおよび−Ｃ(Ｓ)Ｃ_1-2アルキルからなる群より選ばれる１つのＲ^a基でさらに置換されており；
Ｙ⁷は、Ｎ、ＣＨまたはＣ−Ｏ−Ｃ_1-3アルキルを表し、そしてＺ¹³がＮである場合、Ｙ⁷はカルボニル基を表すこともでき；
Ｒ¹⁵³は、Ｈ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦを表し；そして
Ｒ¹⁵⁴は、ＨまたはＣＨ₃を表す。 Compounds that can act as Cox-2 selective inhibitors include bisaryl compounds described in US Pat. No. 5,994,379. Such compounds have the formula (XXXI):

Or a pharmaceutically acceptable salt, ester or tautomer thereof, wherein:
Z ¹³ is C or N;
When Z ¹³ is N, R ¹⁵¹ represents H or none, or together with R ¹⁵² as described below;
When Z ¹³ is C, R ¹⁵¹ represents H and R ¹⁵² is a moiety having the following characteristics: (a) it is a 3-4 atom containing 0-2 double bonds. Linear, which can take an energetically stable transoid configuration, and when a double bond is present, the bond is in the trans configuration, and (b) it attaches an atom directly attached to ring A Is lipophilic, which is lipophilic or non-lipophilic and (c) exists in an energetically stable arrangement with ring A from plane to about 15 °; or R ¹⁵¹ and R ¹⁵² are a combination Represents a 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic ring D fused to ring A, wherein said ring D contains 0 to 3 heteroatoms selected from O, S and N; Oleophilic, except for the atoms directly attached to ring A, which are lipophilic or non-lipophilic, and It said ring D has energetically stable arrangement capable of ring A and the plane to about 15 °; said ring D is C _1-2 alkyl, -O-C _1-2 alkyl, -NHC _{1- 2} alkyl, selected from the group consisting of —N (C _1-2 alkyl) ₂ , —C (O) C _1-2 alkyl, —S—C _1-2 alkyl and —C (S) C _1-2 alkyl Further substituted with one R ^a group;
Y ⁷ represents N, CH or C—O—C _1-3 alkyl, and when Z ¹³ is N, Y ⁷ can also represent a carbonyl group;
R ¹⁵³ represents H, Br, Cl or F; and R ¹⁵⁴ represents H or CH ₃ .

Ｃｏｘ−２選択的阻害剤として作用しうる化合物としては、米国特許第６,０２８,２０２号に記載された１,５−ジアリールピラゾールが含まれる。このような化合物は、式(XXXII)：

に示された式を有し、式中：
Ｒ¹⁵⁵、Ｒ¹⁵⁶、Ｒ¹⁵⁷およびＲ¹⁵⁸は、水素、Ｃ_1-5アルキル、Ｃ_1-5アルコキシ、フェニル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-5アルキルスルホニル、Ｃ_1-5アルキルチオ、トリハロ−Ｃ_1-5アルキル、アミノ、ニトロおよび２−キノリニルメトキシからなる群より独立して選ばれ；
Ｒ¹⁵⁹は、水素；Ｃ_1-5アルキル；トリハロ−Ｃ_1-5アルキル；フェニル；置換されたフェニル、ここで、フェニルの置換基は、ハロゲン、(Ｃ_1-5)アルコキシ、トリハロ−Ｃ_1-5アルキルまたはニトロであり；または５〜７環員のヘテロアリール、ここで、環員で少なくとも１つは、窒素、硫黄または酸素である；であり；
Ｒ¹⁶⁰は、水素；Ｃ_1-5アルキル；フェニル−Ｃ_1-5アルキル；置換されたフェニル−Ｃ_1-5アルキル、ここで、フェニルの置換基は、ハロゲン、Ｃ_1-5アルコキシ、トリハロ−Ｃ_1-5アルキルまたはニトロであり；Ｃ_1-5アルコキシカルボニル；フェノキシカルボニル；または置換されたフェノキシカルボニル、ここで、フェニルの置換基は、ハロゲン、Ｃ_1-5アルコキシ、トリハロ−Ｃ_1-5アルキルまたはニトロである；であり；
Ｒ¹⁶¹は、Ｃ_1-10アルキル；置換されたＣ_1-10アルキル、ここで、置換基は、ハロゲン、トリハロ−Ｃ_1-5アルキル、Ｃ_1-5アルコキシ、カルボキシ、Ｃ_1-5アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ、ジ(Ｃ_1-5アルキル)アミノ、ジ(Ｃ_1-5アルキル)アミノ−Ｃ_1-5アルキルアミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノ−Ｃ_1-5アルキルアミノまたは４〜８個の環原子を含む複素環、ここで、１個を超える環原子は、窒素、酸素または硫黄であり、前記複素環は、Ｃ_1-5アルキルで場合により置換されており；フェニル；置換されたフェニル、ここで、フェニルの置換基は、１つまたはそれ以上のＣ_1-5アルキル、ハロゲン、Ｃ_1-5アルコキシ、トリハロ−Ｃ_1-5アルキルまたはニトロであり；５〜７個の環原子を有するヘテロアリール、ここで、１つまたはそれ以上の原子は、窒素、酸素または硫黄であり；縮合ヘテロアリール、ここで、１つまたはそれ以上の５〜７員芳香族環は、ヘテロアリールに縮合しており；またはＮＲ¹⁶³Ｒ¹⁶⁴、ここで、Ｒ¹⁶³およびＲ¹⁶⁴は、水素およびＣ_1-5アルキルから独立して選ばれるか、またはＲ¹⁶³およびＲ¹⁶⁴は、記載された窒素と一緒になって５〜７環員のヘテロアリール環を形成することができ、ここで、環員の１つまたはそれ以上は窒素、硫黄または酸素であり、前記ヘテロアリール環は、Ｃ_1-5アルキルで場合により置換されている；であり；そして、
Ｒ¹⁶²は、水素、Ｃ_1-5アルキル、ニトロ、アミノまたはハロゲンである；
またはその医薬上許容しうる塩である。 Compounds that can act as Cox-2 selective inhibitors include 1,5-diarylpyrazoles described in US Pat. No. 6,028,202. Such compounds have the formula (XXXII):

Having the formula shown in:
R ¹⁵⁵ , R ¹⁵⁶ , R ¹⁵⁷ and R ¹⁵⁸ are hydrogen, C _1-5 alkyl, C _1-5 alkoxy, phenyl, halo, hydroxy, C _1-5 alkylsulfonyl, C _1-5 alkylthio, trihalo-C ₁ Independently selected from the group consisting of _-5 alkyl, amino, nitro and 2-quinolinylmethoxy;
R ¹⁵⁹ is hydrogen; C _1-5 alkyl; trihalo-C _1-5 alkyl; phenyl; substituted phenyl, where the phenyl substituent is halogen, (C _1-5 ) alkoxy, trihalo-C _{1 -5} alkyl or nitro; or 5-7 ring member heteroaryl, wherein at least one of the ring members is nitrogen, sulfur or oxygen;
R ¹⁶⁰ is hydrogen; C _1-5 alkyl; phenyl-C _1-5 alkyl; substituted phenyl-C _1-5 alkyl, wherein the phenyl substituent is halogen, C _1-5 alkoxy, trihalo- C _1-5 alkyl or nitro; C _1-5 alkoxycarbonyl; phenoxycarbonyl; or substituted phenoxycarbonyl, wherein the phenyl substituent is halogen, C _1-5 alkoxy, trihalo-C _1-5 Is alkyl or nitro;
R ¹⁶¹ is C _1-10 alkyl; substituted C _1-10 alkyl, wherein the substituent is halogen, trihalo-C _1-5 alkyl, C _1-5 alkoxy, carboxy, C _1-5 alkoxycarbonyl Amino, C _1-5 alkylamino, di (C _1-5 alkyl) amino, di (C _1-5 alkyl) amino-C _1-5 alkylamino, C _1-5 alkylamino-C _1-5 alkylamino Or a heterocycle containing 4 to 8 ring atoms, wherein more than one ring atom is nitrogen, oxygen or sulfur, said heterocycle optionally substituted with C _1-5 alkyl; Phenyl; substituted phenyl, wherein the phenyl substituent is one or more C _1-5 alkyl, halogen, C _1-5 alkoxy, trihalo-C _1-5 alkyl or nitro; Heteroaryl having 7 ring atoms, wherein one or The atom is nitrogen, oxygen or sulfur; fused heteroaryl, wherein one or more 5- to 7-membered aromatic rings are fused to heteroaryl; or NR ¹⁶³ R ¹⁶⁴ , where Wherein R ¹⁶³ and R ¹⁶⁴ are independently selected from hydrogen and C _1-5 alkyl, or R ¹⁶³ and R ¹⁶⁴ together with the described nitrogen are 5- to 7-membered heteroaryl rings Wherein one or more of the ring members is nitrogen, sulfur or oxygen, and said heteroaryl ring is optionally substituted with C _1-5 alkyl; and ,
R ¹⁶² is hydrogen, C _1-5 alkyl, nitro, amino or halogen;
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Ｃｏｘ−２選択的阻害剤として作用しうる化合物としては、米国特許第６,０４０,３２０号に記載された２−置換されたイミダゾールが含まれる。このような化合物は、式(XXXIII)：

に示された式を有し、式中：
Ｒ¹⁶⁴は、フェニル；５〜６個の環原子を含むヘテロアリール；または置換されたフェニル、ここにおいて、置換基は、Ｃ_1-5アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルおよびニトリルからなる群からの１つまたはそれ以上の構成メンバーから独立して選ばる；であり；
Ｒ¹⁶⁵は、フェニル；５〜６個の環原子を含むヘテロアリール；置換されたヘテロアリール、ここにおいて、置換基は、Ｃ_1-5アルキルおよびハロゲンからなる群の１つまたはそれ以上の構成メンバーから独立して選ばれ；または置換されたフェニル、ここにおいて、置換基は、Ｃ_1-5アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルおよびニトリルからなる群の１つまたはそれ以上の構成メンバーから独立して選ばれる；であり；
Ｒ¹⁶⁶は、水素、２−(トリメチルシリル)エトキシメチル、Ｃ_1-5アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール−Ｃ_1-5アルキルオキシカルボニル、アリール−Ｃ_1-5アルキル、フタルイミド−Ｃ_1-5アルキル、アミノＣ_1-5アルキル、ジアミノ−Ｃ_1-5アルキル、スクシンイミド−Ｃ_1-5アルキル、Ｃ_1-5アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ_1-5アルキルカルボニル−Ｃ_1-5アルキル、アリールオキシカルボニル−Ｃ_1-5アルキル、ヘテロアリール−Ｃ_1-5アルキル(ここで、ヘテロアリールは５〜６個の環原子を含む)または置換されたアリール−Ｃ_1-5アルキル(ここにおいて、アリールの置換基は、Ｃ_1-5アルキル、Ｃ_1-5アルコキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ_1-5アルキルアミノおよびジ(Ｃ_1-5アルキル)アミノからなる群の１つまたはそれ以上の構成メンバーから独立して選ばれる)であり；そして Compounds that can act as Cox-2 selective inhibitors include 2-substituted imidazoles described in US Pat. No. 6,040,320. Such compounds have the formula (XXXIII):

Having the formula shown in:
R ¹⁶⁴ is phenyl; heteroaryl containing 5-6 ring atoms; or substituted phenyl, where the substituent is from the group consisting of C _1-5 alkyl, halogen, nitro, trifluoromethyl and nitrile. Selected independently from one or more members of;
R ¹⁶⁵ is phenyl; heteroaryl containing 5-6 ring atoms; substituted heteroaryl, wherein the substituent is one or more members of the group consisting of C _1-5 alkyl and halogen Or substituted phenyl, wherein the substituent is independent of one or more members of the group consisting of C _1-5 alkyl, halogen, nitro, trifluoromethyl and nitrile. Chosen;
R ¹⁶⁶ is hydrogen, 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl, C _1-5 alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, aryl-C _1-5 alkyloxycarbonyl, aryl-C _1-5 alkyl, phthalimido-C _1-5 alkyl Amino C _1-5 alkyl, diamino-C _1-5 alkyl, succinimide-C _1-5 alkyl, C _1-5 alkylcarbonyl, arylcarbonyl, C _1-5 alkylcarbonyl-C _1-5 alkyl, aryloxycarbonyl -C _1-5 alkyl, heteroaryl-C _1-5 alkyl (wherein heteroaryl contains 5-6 ring atoms) or substituted aryl-C _1-5 alkyl (wherein aryl substitution) The group is one of the group consisting of C _1-5 alkyl, C _1-5 alkoxy, halogen, amino, C _1-5 alkylamino and di (C _1-5 alkyl) amino, or Selected independently from further members); and

Ｒ¹⁶⁷は、(Ａ¹¹)_n−(ＣＨ¹⁶⁵)_q−Ｘ²⁴であり、ここにおいて、Ａ¹¹は、硫黄またはカルボニルであり；ｎは、０または１であり；ｑは、０〜９であり；そしてＸ²⁴は、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；ビニル；エチニル；Ｃ_1-5アルキル；Ｃ_3-7シクロアルキル；Ｃ_1-5アルコキシ；フェノキシ；フェニル；アリール−Ｃ_1-5アルキル；アミノ；Ｃ_1-5アルキルアミノ；ニトリル；フタルイミド；アミド；フェニルカルボニル；Ｃ_1-5アルキルアミノカルボニル；フェニルアミノカルボニル；アリール−Ｃ_1-5アルキルアミノカルボニル；Ｃ_1-5アルキルチオ；Ｃ_1-5アルキルスルホニル；フェニルスルホニル；置換されたスルホンアミド、ここにおいて、スルホニル置換基は、Ｃ_1-5アルキル、フェニル、アラＣ_1-5アルキル、チエニル、フラニルおよびナフチルからなる群より選ばれ；置換されたビニル、ここにおいて、置換基は、フッ素、臭素、塩素およびヨウ素からなる群の１つまたはそれ以上の構成メンバーから独立して選ばれ；置換されたエチニル、ここにおいて、置換基はフッ素、臭素、塩素およびヨウ素からなる群の１つまたはそれ以上の構成メンバーから独立して選ばれ；置換されたＣ_1-5アルキル、ここにおいて、置換基は、１つまたはそれ以上のＣ_1-5アルコキシ、トリハロアルキル、フタルイミドおよびアミノからなる群より選ばれ；置換されたフェニル、ここにおいて、フェニルの置換基は、Ｃ_1-5アルキル、ハロゲンおよびＣ_1-5アルコキシからなる群の１つまたはそれ以上の構成メンバーから独立して選ばれ；置換されたフェノキシ、ここにおいて、フェニルの置換基は、Ｃ_1-5アルキル、ハロゲンおよびＣ_1-5アルコキシからなる群の１つまたはそれ以上の構成メンバーから独立して選ばれ；置換されたＣ_1-5アルコキシ、ここにおいて、アルキルの置換基はフタルイミドおよびアミノからなる群より選ばれ；置換されたアリール−Ｃ_1-5アルキル、ここにおいて、アルキル置換基はヒドロキシルであり；置換されたアリール−Ｃ_1-5アルキル、ここにおいて、フェニルの置換基は、Ｃ_1-5アルキル、ハロゲンおよびＣ_1-5アルコキシからなる群の１つまたはそれ以上の構成メンバーから独立して選ばれ；置換されたアミド、ここにおいて、カルボニルの置換基は、Ｃ_1-5アルキル、フェニル、アリールＣ_1-5アルキル、チエニル、フラニルおよびナフチルからなる群より選ばれ；置換されたフェニルカルボニル、ここにおいて、フェニルの置換基は、Ｃ_1-5アルキル、ハロゲンおよびＣ_1-5アルコキシからなる群の１つまたはそれ以上の構成メンバーから独立して選ばれ；置換されたＣ_1-5アルキルチオ、ここにおいて、アルキル置換基は、ヒドロキシおよびフタルイミドからなる群より選ばれ；置換されたＣ_1-5アルキルスルホニル、ここにおいて、アルキル置換基は、ヒドロキシおよびフタルイミドからなる群より選ばれ；および置換されたフェニルスルホニル、ここにおいて、フェニルの置換基は、臭素、フッ素、塩素、Ｃ_1-5アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群の１つまたはそれ以上の構成メンバーから独立して選ばれる；からなる群より選ばれ；
但し、(ａ) Ａ¹¹が硫黄であり、そしてＸ²⁴が、水素、Ｃ_1-5アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、アリール−Ｃ_1-5アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-5アルキルスルホニルまたはフェニルスルホニルではない場合、ｑは１と同等であるかまたは１より大きくなければならならず；(ｂ)Ａ¹¹が硫黄であり、そしてｑは１である場合、Ｘ²⁴はＣ_1-2アルキルであることはできず；(ｃ) Ａ¹¹がカルボニルであり、そしてｑは０である場合、Ｘ²⁴は、ビニル、エチニル、Ｃ_1-5アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、アリール−Ｃ_1-5アルキルアミノカルボニル、Ｃ_1-5アルキルスルホニルまたはフェニルスルホニルであり；(ｄ)Ａ¹¹がカルボニルであり、ｑは０であり、そしてＸ²⁴はＨである場合、Ｒ¹⁶⁶は、２−(トリメチルシリル)エトキシメチルではなく；(ｅ)ｎが０であり、そしてｑは０である場合、Ｘ²⁴は水素であることはできない；およびその医薬上許容しうる塩である。 R ¹⁶⁷ is (A ¹¹ ) _n — (CH ¹⁶⁵ ) _q —X ²⁴ , wherein A ¹¹ is sulfur or carbonyl; n is 0 or 1; q is 0-9 There; and X ²⁴ is hydrogen, hydroxy, halogen, vinyl, ethynyl, C _1-5 alkyl; C _3-7 cycloalkyl; C _1-5 alkoxy; phenoxy; phenyl; aryl -C _1-5 alkyl; amino; C _1-5 alkylamino; nitrile; phthalimido; amide; phenylcarbonyl; C _1-5 alkylaminocarbonyl; phenylaminocarbonyl; cycloalkyl -C _1-5 alkylaminocarbonyl; C _1-5 alkylthio; C _1-5 alkylsulfonyl ; phenylsulfonyl; substituted sulfonamide, wherein the sulfonyl substituent, C _1-5 alkyl, phenyl, Ala C _1-5 alkyl, thienyl, furanyl and Substituted vinyl, wherein the substituent is independently selected from one or more members of the group consisting of fluorine, bromine, chlorine and iodine; substituted ethynyl Wherein the substituent is independently selected from one or more members of the group consisting of fluorine, bromine, chlorine and iodine; substituted C _1-5 alkyl, wherein the substituent is 1 Selected from the group consisting of one or more C _1-5 alkoxy, trihaloalkyl, phthalimide and amino; substituted phenyl, wherein the phenyl substituent is C _1-5 alkyl, halogen and C _1-5 Independently selected from one or more members of the group consisting of alkoxy; substituted phenoxy, wherein the phenyl substituent is C _1-5 alkyl, halogen and C _1-5 independently selected from one or more members of the group consisting of alkoxy; substituted C _1-5 alkoxy, wherein the substituent of an alkyl phthalimide Substituted aryl-C _1-5 alkyl, wherein the alkyl substituent is hydroxyl; substituted aryl-C _1-5 alkyl, wherein phenyl substituent is Independently selected from one or more members of the group consisting of C _1-5 alkyl, halogen and C _1-5 alkoxy; a substituted amide, wherein the carbonyl substituent is C _{1- 5} alkyl, phenyl, aryl C _1-5 alkyl, thienyl, selected from the group consisting of furanyl and naphthyl; substituted phenylcarbonyl, where There are, substituents of phenyl, C _1-5 alkyl, halogen and C _1-5 independently selected from one or more members of the group consisting of alkoxy; substituted C _1-5 alkylthio, wherein Wherein the alkyl substituent is selected from the group consisting of hydroxy and phthalimide; substituted C _1-5 alkylsulfonyl, wherein the alkyl substituent is selected from the group consisting of hydroxy and phthalimide; and substituted phenyl The substituents of sulfonyl, where phenyl is independently selected from one or more members of the group consisting of bromine, fluorine, chlorine, C _1-5 alkoxy and trifluoromethyl; That;
Provided that (a) A ¹¹ is sulfur and X ²⁴ is hydrogen, C _1-5 alkylaminocarbonyl, phenylaminocarbonyl, aryl-C _1-5 alkylaminocarbonyl, C _1-5 alkylsulfonyl or phenylsulfonyl If not, q must be equal to or greater than 1; (b) when A ¹¹ is sulfur and q is 1, X ²⁴ is C _1-2 alkyl. (C) when A ¹¹ is carbonyl and q is 0, X ²⁴ is vinyl, ethynyl, C _1-5 alkylaminocarbonyl, phenylaminocarbonyl, aryl-C _1-5 alkyl (D) when A ¹¹ is carbonyl, q is 0, and X ²⁴ is H, R ¹⁶⁶ is 2- (trimethyl), aminocarbonyl, C _1-5 alkylsulfonyl or phenylsulfonyl; (E) when n is 0 and q is 0, X ²⁴ cannot be hydrogen; and pharmaceutically acceptable salts thereof.

Ｃｏｘ−２選択的阻害剤として作用しうる化合物としては、米国特許第６,０８３,９６９号に記載された１,３および２,３−ジアリールシクロアルカノ−およびシクロアルケノピラゾールが含まれる。このような化合物は、以下に示された一般式(XXXIV)および(XXXV)：

を有し、式中：
Ｒ¹⁶⁸およびＲ¹⁶⁹は、水素、ハロゲン、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、トリフルオロ、−Ｓ(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、−ＳＯ(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルおよび−ＳＯ₂(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルからなる群より独立して選ばれ；そして縮合部分Ｍは、式：

を有する場合により置換されたシクロヘキシルおよびシクロヘプチル基からなる群より選ばれ、ここにおいて：
Ｒ¹⁷⁰は、水素、ハロゲン、ヒドロキシおよびカルボニルからなる群より選ばれ；
Ｒ¹⁷¹およびＲ¹⁷²は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボニル、アミノ、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ、＝ＮＯＨ、−ＮＲ¹⁷⁴Ｒ¹⁷⁵、−ＯＣＨ₃、−ＯＣＨ₂ＣＨ₃、−ＯＳＯ₂ＮＨＣＯ₂ＣＨ₃、＝ＣＨＣＯ₂ＣＨ₂ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ、−ＣＨ₂ＣＯ₂ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＯ₂ＣＨ₂ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＯＮ(ＣＨ₃)₂、−ＣＨ₂ＣＯ₂ＮＨＣＨ₃、−ＣＨＣＨＣＯ₂ＣＨ₂ＣＨ₃、−ＯＣＯＮ(ＣＨ₃)ＯＨ、−Ｃ(ＣＯＣＨ₃)₂、ジ(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルおよびジ(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシからなる群より独立して選ばれ；そして
Ｒ¹⁷³は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボニル、アミノ、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシおよび場合により置換されたカルボキシフェニルからなる群より選ばれ、ここにおいて、カルボキシフェニル基の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルおよび(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシからなる群より選ばれ； Compounds that can act as Cox-2 selective inhibitors include 1,3 and 2,3-diarylcycloalkano- and cycloalkenopyrazoles described in US Pat. No. 6,083,969. Such compounds are represented by the general formulas (XXXIV) and (XXXV) shown below:

In the formula:
R ¹⁶⁸ and R ¹⁶⁹ are hydrogen, halogen, (C ₁ -C ₆ ) alkyl, (C ₁ -C ₆ ) alkoxy, nitro, amino, hydroxy, trifluoro, —S (C ₁ -C ₆ ) alkyl, — Independently selected from the group consisting of SO (C ₁ -C ₆ ) alkyl and —SO ₂ (C ₁ -C ₆ ) alkyl; and the condensation moiety M is of the formula:

Selected from the group consisting of optionally substituted cyclohexyl and cycloheptyl groups, wherein:
R ¹⁷⁰ is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy and carbonyl;
R ¹⁷¹ and R ¹⁷² are hydrogen, halogen, hydroxy, carbonyl, amino, (C ₁ -C ₆ ) alkyl, (C ₁ -C ₆ ) alkoxy, ═NOH, —NR ¹⁷⁴ R ¹⁷⁵ , —OCH ₃ , —OCH ₂ CH ₃ , —OSO ₂ NHCO ₂ CH ₃ , ═CHCO ₂ CH ₂ CH ₃ , —CH ₂ CO ₂ H, —CH ₂ CO ₂ CH ₃ , —CH ₂ CO ₂ CH ₂ CH ₃ , —CH ₂ CON ( _{_{_{CH 3) 2, -CH 2 CO}}} 2 NHCH 3, -CHCHCO 2 CH 2 CH 3, -OCON (CH 3) OH, -C (COCH 3) 2, di (C ₁ -C ₆₎ alkyl and di (C ₁ -C ₆₎ independently selected from the group consisting of alkoxy; and R ¹⁷³ is hydrogen, halogen, hydroxy, carbonyl, amino, (C ₁ -C ₆₎ alkyl, (C ₁ -C ₆₎ alkoxy and optionally Selected from the group consisting of carboxyphenyl substituted by Wherein the substituents carboxyphenyl group consisting of halogen, hydroxy, amino, selected from the group consisting of (C ₁ -C ₆₎ alkyl and (C ₁ -C ₆₎ alkoxy;

またはＲ¹⁷⁰およびＲ¹⁷¹は、一緒になって−ＯＣＯＣＨ₂−、−ＯＮＨ(ＣＨ₃)ＣＯＣＨ₂−、−ＯＣＯＣＨ.ｄｂｄ.および−Ｏ−からなる群より選ばれる部分を形成し；
および／またはＲ¹¹²およびＲ¹¹³は、一緒になって−Ｏ−および

からなる群より選ばれる部分を形成し；
Ｒ¹⁷⁴は、水素、ＯＨ、−ＯＣＯＣＨ₃、−ＣＯＣＨ₃および(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルからなる群より選ばれ；そして
Ｒ¹⁷⁵は、水素、ＯＨ、−ＯＣＯＣＨ₃、−ＣＯＣＨ₃、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、−ＣＯＮＨ₂および−ＳＯ₂ＣＨ₃からなる群より選ばれ；
但し、Ｍが、シクロヘキシル基である場合、Ｒ¹⁷⁰〜Ｒ¹⁷³は、いずれも水素であることができない；およびその医薬上許容しうる塩、エステルおよびそのプロドラッグの形態である。 . Or R ¹⁷⁰ and R ¹⁷¹ are, -OCOCH ₂ together _{-, - ONH (CH 3)} COCH 2 -, - OCOCH.dbd and -O- consisting form a moiety selected from the group;
And / or R ¹¹² and R ¹¹³ are taken together as -O- and

Forming a portion selected from the group consisting of:
R ¹⁷⁴ is selected from the group consisting of hydrogen, OH, —OCOCH ₃ , —COCH ₃ and (C ₁ -C ₆ ) alkyl; and R ¹⁷⁵ is hydrogen, OH, —OCOCH ₃ , —COCH ₃ , (C _1- C ₆ ) alkyl, selected from the group consisting of —CONH ₂ and —SO ₂ CH ₃ ;
However, when M is a cyclohexyl group, any of R ^{170 to} R ¹⁷³ cannot be hydrogen; and are in the form of pharmaceutically acceptable salts, esters and prodrugs thereof.

Ｃｏｘ−２選択的阻害剤として作用しうる化合物としては、米国特許第６,３０６,８９０号に記載されたインドールアルカノールから誘導されたエステルおよびインドールアルキルアミドから誘導されたアミドが含まれる。このような化合物は、式(XXXVI)：

に示された一般式を有し、式中：
Ｒ¹⁷⁶は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆分枝アルキル、Ｃ₄−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ヒドロキシアルキル、分枝Ｃ₁−Ｃ₆ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ置換されたＣ₄−Ｃ₈アリール、第一級、第二級または第三級Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ、第一級、第二級または第三級分枝Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ、第一級、第二級または第三級Ｃ₄−Ｃ₈アリールアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルカルボン酸、分枝Ｃ₁−Ｃ₆アルキルカルボン酸、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルエステル、分枝Ｃ₁−Ｃ₆アルキルエステル、Ｃ₄−Ｃ₈アリール、Ｃ₄−Ｃ₈アリールカルボン酸、Ｃ₄−Ｃ₈アリールエステル、Ｃ₄−Ｃ₈アリール置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、環中にＯ、ＮまたはＳを有するＣ₄−Ｃ₈複素環式アルキルまたはアリール、環中にＯ、ＮまたはＳを有するアルキル置換されたまたはアリール置換されたＣ₄−Ｃ₈複素環式アルキルまたはアリール、またはそのハロ置換されたバージョンであり、ここで、ハロはクロロ、ブロモ、フルオロまたはヨードであり；
Ｒ¹⁷⁷は、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆分枝アルキル、Ｃ₄−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₄−Ｃ₈アリール、Ｃ₄−Ｃ₈アリール置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆分枝アルコキシ、Ｃ₄−Ｃ₈アリールオキシ、またはそのハロ置換されたバージョンであり、ここで、ハロはクロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードであり；
Ｒ¹⁷⁸は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたはＣ₁−Ｃ₆分枝アルキルであり；
Ｒ¹⁷⁹は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₄−Ｃ₈アミル、Ｃ₄−Ｃ₈アリール、環中にＯ、ＮまたはＳを有するＣ₄−Ｃ₈複素環式アルキルまたはアリール、Ｃ₄−Ｃ₈アリール置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、環中にＯ、ＮまたはＳを有するアルキル置換されたまたはアリール置換
されたＣ₄−Ｃ₈複素環式アルキルまたはアリール、アルキル置換されたＣ₄−Ｃ₈アロイルまたはアルキル置換されたＣ₄−Ｃ₈アリール、またはそのハロ置換されたバージョンであり、ここで、ハロはクロロ、ブロモまたはヨードであり；
ｎは、１、２、３または４であり；そして
Ｘ²⁵は、Ｏ、ＮＨまたはＮ−Ｒ¹⁸⁰であり、ここで、Ｒ¹⁸⁰は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたはＣ₁−Ｃ₆分枝アルキルである。 Compounds that can act as Cox-2 selective inhibitors include esters derived from indole alkanols and amides derived from indole alkyl amides described in US Pat. No. 6,306,890. Such compounds have the formula (XXXVI):

Having the general formula shown in:
R ¹⁷⁶ is C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ branched alkyl, C ₄ -C ₈ cycloalkyl, C ₁ -C ₆ hydroxyalkyl, branched C ₁ -C ₆ hydroxyalkyl, hydroxy substituted C ₄ -C ₈ aryl, primary, secondary or tertiary C ₁ -C ₆ alkylamino, primary, secondary or tertiary branched C ₁ -C ₆ alkylamino, primary Secondary or tertiary C ₄ -C ₈ arylamino, C ₁ -C ₆ alkyl carboxylic acids, branched C ₁ -C ₆ alkyl carboxylic acids, C ₁ -C ₆ alkyl esters, branched C ₁ -C ₆ alkyl ester, C ₄ -C ₈ aryl, C ₄ -C ₈ aryl carboxylic acid, C ₄ -C ₈ aryl ester, C ₄ -C ₈ aryl substituted C ₁ -C ₆ alkyl, O, N in the ring or C ₄ -C ₈ heterocyclic alkyl or aryl with an S, O in the ring, N also Alkyl substituted or aryl-substituted C ₄ -C ₈ heterocyclic alkyl or aryl, or versions thereof halo-substituted, having an S, where halo is chloro, bromo, fluoro or iodo;
R ¹⁷⁷ is halo, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ branched alkyl, C ₄ -C ₈ cycloalkyl, C ₄ -C ₈ aryl, C ₄ -C ₈ aryl substituted C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ alkoxy, C ₁ -C ₆ branched alkoxy, C ₄ -C ₈ aryloxy, or a halo-substituted version thereof, wherein halo is chloro, fluoro, bromo or iodo Yes;
R ¹⁷⁸ is hydrogen, C ₁ -C ₆ alkyl or C ₁ -C ₆ branched alkyl;
R ¹⁷⁹ is, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₄ -C ₈ amyl, C ₄ -C ₈ aryl, C ₄ -C ₈ heterocyclic alkyl or aryl, C ₄ has an O, N or S in the ring - C ₈ aryl substituted C ₁ -C ₆ alkyl, alkyl substituted or aryl substituted C ₄ -C ₈ heterocyclic alkyl or aryl with O, N or S in the ring, alkyl substituted C ₄ -C ₈ aroyl or alkyl-substituted C ₄ -C ₈ aryl, or its halo-substituted versions, where halo is chloro, bromo or iodo;
n is 1, 2, 3 or 4; and X ²⁵ is O, NH or N—R ¹⁸⁰ , where R ¹⁸⁰ is C ₁ -C ₆ alkyl or C ₁ -C ₆ branch. Alkyl.

Ｃｏｘ−２選択的阻害剤として作用しうる化合物としては、米国特許第６,３０７,０４７号に記載されたピリダジノン化合物が含まれる。このような化合物は、式(XXXVII)：

を有するか、またはその医薬上許容しうる塩、エステルまたはプロドラッグであり、式中：
Ｘ²⁶は、Ｏ、Ｓ、−ＮＲ¹⁸⁵、−ＮＯＲ^aおよび−ＮＮＲ^bＲ^cからなる群より選ばれ；
Ｒ¹⁸⁵は、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環式および複素環式アルキルからなる群より選ばれ；
Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群より独立して選ばれ；
Ｒ¹⁸¹は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシイミノアルコキシ、アルキル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキニル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールハロアルキル、アリールヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アリールオキシハロアルキル、アリールオキシヒドロキシアルキル、アリールカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキリデンアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキニル、複素環式、複素環式アルコキシ、複素環式アルキル、複素環式オキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシイミノアルコキシ、−(ＣＨ₂)_nＣ(Ｏ)Ｒ¹⁸⁶、−(ＣＨ₂)_nＣＨ(ＯＨ)Ｒ¹⁸⁶、−(ＣＨ₂)_nＣ(ＮＯＲ^d)Ｒ¹⁸⁶、−(ＣＨ₂)_nＣＨ(ＮＯＲ^d)Ｒ¹⁸⁶、−(ＣＨ₂)_nＣＨ(ＮＲ^dＲ^e)Ｒ¹⁸⁶、−Ｒ¹⁸⁷Ｒ¹⁸⁸、−(ＣＨ₂)_nＣ≡ＣＲ¹⁸⁸、−(ＣＨ₂)_n[ＣＨ(ＣＸ^26' ₃)]_m(ＣＨ₂)_pＲ¹⁸⁸、−(ＣＨ₂)_n(ＣＸ^26' ₂)_m(ＣＨ₂)_pＲ¹⁸⁸、および−(ＣＨ₂)_n(ＣＨＸ^26')_m(ＣＨ₂)_mＲ¹⁸⁸からなる群より独立して選ばれ； Compounds that can act as Cox-2 selective inhibitors include pyridazinone compounds described in US Pat. No. 6,307,047. Such compounds have the formula (XXXVII):

Or a pharmaceutically acceptable salt, ester or prodrug thereof, wherein:
X ²⁶ is selected from the group consisting of O, S, —NR ¹⁸⁵ , —NOR ^a and —NNR ^b R ^c ;
R ¹⁸⁵ is selected from the group consisting of alkenyl, alkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkenyl, cycloalkenylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocyclic and heterocyclic alkyl;
R ^a , R ^b and R ^c are independently selected from the group consisting of alkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl and cycloalkylalkyl;
R ¹⁸¹ is alkenyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxyiminoalkoxy, alkyl, alkylcarbonylalkyl, alkylsulfonylalkyl, alkynyl, aryl, arylalkenyl, arylalkoxy, arylalkyl, arylalkenyl, arylhaloalkyl, arylhydroxyalkyl, aryloxy , Aryloxyhaloalkyl, aryloxyhydroxyalkyl, arylcarbonylalkyl, carboxyalkyl, cyanoalkyl, cycloalkenyl, cycloalkenylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkylidenealkyl, haloalkenyl, haloalkoxyhydroxyalkyl, haloalkyl, haloalkynyl , Heterocyclic, heterocyclic alkoxy, heterocyclic Formula alkyl, heterocyclic oxy, hydroxyalkyl, hydroxyiminoalkoxy, — (CH ₂ ) _n C (O) R ¹⁸⁶ , — (CH ₂ ) _n CH (OH) R ¹⁸⁶ , — (CH ₂ ) _n C (NOR) ^d ) R ¹⁸⁶ , — (CH ₂ ) _n CH (NOR ^d ) R ¹⁸⁶ , — (CH ₂ ) _n CH (NR ^d R ^e ) R ¹⁸⁶ , —R ¹⁸⁷ R ¹⁸⁸ , — (CH ₂ ) _n C≡CR ^{_{_{188, - (CH 2) n}}} [CH (CX 26 '3)] m (CH 2) p R 188, - (CH 2) n (CX 26' 2) m (CH 2) p R 188, and - ( Independently selected from the group consisting of CH ₂ ) _n (CHX ^{26 ′} ) _m (CH ₂ ) _m R ¹⁸⁸ ;

Ｒ¹⁸⁶は、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルキニル、複素環式および複素環式アルキルからなる群より選ばれ；
Ｒ¹⁸⁷は、アルケニレン、アルキレン、ハロ置換されたアルケニレンおよびハロ置換されたアルキレンからなる群より選ばれ；
Ｒ¹⁸⁸は、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、複素環式および複素環式アルキルからなる群より選ばれ；
Ｒ^dおよびＲ^eは、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、ハロアルキル、複素環式および複素環式アルキルからなる群より独立して選ばれ；
Ｘ²⁶は、ハロゲンであり；
ｍは、０〜５の整数であり；
ｎは、０〜１０の整数であり；
ｐは、０〜１０の整数であり；
Ｒ¹⁸²、Ｒ¹⁸³およびＲ¹⁸⁴は、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシイミノアルコキシ、アルコキシイミノアルキル、アルキル、アルキニル、アルキルカルボニルアルコキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキルカルボニルオキシアルコキシ、アミノカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルキル、アリールアルキニル、カルボキシアルキルカルボニルオキシアルコキシ、シアノ、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキリデンアルキル、ハロアルケニルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、複素環式、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシイミノアルコキシ、ヒドロキシイミノアルキル、メルカプトアルコキシ、ニトロ、ホスホナトアルコキシ、Ｙ⁸およびＺ¹⁴からなる群より独立して選ばれるが、但し、Ｒ¹⁸²、Ｒ¹⁸³またはＲ¹⁸⁴の１つはＺ¹⁴でなければならず、そしてさらにＲ¹⁸²、Ｒ¹⁸³またはＲ¹¹⁴の１つのみがＺ¹⁴であり； R ¹⁸⁶ is selected from the group consisting of hydrogen, alkenyl, alkyl, alkynyl, aryl, arylalkyl, cycloalkenyl, cycloalkyl, haloalkenyl, haloalkyl, haloalkynyl, heterocyclic and heterocyclic alkyl;
R ¹⁸⁷ is alkenylene, alkylene, selected from the group consisting of halo-substituted alkenylene, and halo-substituted alkylene;
R ¹⁸⁸ is selected from the group consisting of hydrogen, alkenyl, alkyl, alkynyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, haloalkyl, heterocyclic and heterocyclic alkyl;
R ^d and R ^e are independently selected from the group consisting of hydrogen, alkenyl, alkyl, alkynyl, aryl, arylalkyl, cycloalkenyl, cycloalkyl, haloalkyl, heterocyclic and heterocyclic alkyl;
X ²⁶ is halogen;
m is an integer from 0 to 5;
n is an integer from 0 to 10;
p is an integer from 0 to 10;
R ¹⁸² , R ¹⁸³ and R ¹⁸⁴ are hydrogen, alkenyl, alkoxyalkyl, alkoxyiminoalkoxy, alkoxyiminoalkyl, alkyl, alkynyl, alkylcarbonylalkoxy, alkylcarbonylamino, alkylcarbonylaminoalkyl, aminoalkoxy, aminoalkylcarbonyloxyalkoxy Aminocarbonylalkyl, aryl, arylalkenyl, arylalkyl, arylalkynyl, carboxyalkylcarbonyloxyalkoxy, cyano, cycloalkenyl, cycloalkyl, cycloalkylidenealkyl, haloalkenyloxy, haloalkoxy, haloalkyl, halogen, heterocyclic, hydroxy Alkoxy, hydroxyiminoalkoxy, hydroxyiminoalkyl, mercaptoalkoxy Independently selected from the group consisting of cis, nitro, phosphonatoalkoxy, Y ⁸ and Z ¹⁴ provided that one of R ¹⁸² , R ¹⁸³ or R ¹⁸⁴ must be Z ¹⁴ and further R ¹⁸² Only one of R ¹⁸³ or R ¹¹⁴ is Z ¹⁴ ;

Ｚ¹⁴は、

からなる群より選ばれ；
Ｘ²⁷は、Ｓ(Ｏ)₂、Ｓ(Ｏ)(ＮＲ¹⁹¹)、Ｓ(Ｏ)、Ｓｅ(Ｏ)₂、Ｐ(Ｏ)(ＯＲ₁₉₂)およびＰ(Ｏ)(ＮＲ¹⁹³Ｒ¹⁹⁴)からなる群より選ばれ；
Ｘ²⁸は、水素、アルケニル、アルキル、アルキニルおよびハロゲンからなる群より選ばれ；
Ｒ¹⁹⁰は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキニル、アミノ、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、−ＮＨＮＨ₂および−ＮＣＨＮ(Ｒ¹⁹¹)Ｒ¹⁹²からなる群より選ばれ；
Ｒ¹⁹¹、Ｒ¹⁹²、Ｒ¹⁹³およびＲ¹⁹⁴は、水素、アルキルおよびシクロアルキルからなる群より独立して選ばれるか、またはＲ¹⁹³およびＲ¹⁹⁴は、それらが結合している窒素と一緒になってＯ、ＳおよびＮＲ¹⁸⁸からなる群より選ばれる１または２個のヘテロ原子を含む３〜６員環を形成し；
Ｙ⁸は、−ＯＲ¹⁹⁵、−ＳＲ¹⁹⁵、−Ｃ(Ｒ¹⁹⁷)(Ｒ¹⁹⁸)Ｒ¹⁹⁵、−Ｃ(Ｏ)Ｒ¹⁹⁵、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ¹⁹⁵、−Ｎ(Ｒ¹⁹⁷)Ｃ(Ｏ)Ｒ¹⁹⁵、−ＮＣ(Ｒ¹⁹⁷)Ｒ¹⁹⁵および−Ｎ(Ｒ¹⁹⁷)Ｒ¹⁹⁵からなる群より選ばれ；
Ｒ¹⁹⁵は、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルチオアルキル、アルキニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、ヒドロキシアルキルおよびＮＲ¹⁹⁹Ｒ²⁰⁰からなる群より選ばれ；そして、
Ｒ¹⁹⁷、Ｒ¹⁹⁸、Ｒ¹⁹⁹およびＲ²⁰⁰は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環式および複素環式アルキルからなる群より独立して選ばれる。 Z ¹⁴ is

Selected from the group consisting of:
X ²⁷ is derived from S (O) ₂ , S (O) (NR ¹⁹¹ ), S (O), Se (O) ₂ , P (O) (OR ₁₉₂ ) and P (O) (NR ¹⁹³ R ¹⁹⁴ ). Selected from the group consisting of;
X ²⁸ is selected from the group consisting of hydrogen, alkenyl, alkyl, alkynyl and halogen;
R ¹⁹⁰ is selected from the group consisting of alkenyl, alkoxy, alkyl, alkylamino, alkylcarbonylamino, alkynyl, amino, cycloalkenyl, cycloalkyl, dialkylamino, —NHNH ₂ and —NCHN (R ¹⁹¹ ) R ¹⁹² ;
R ¹⁹¹ , R ¹⁹² , R ¹⁹³ and R ¹⁹⁴ are independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl and cycloalkyl, or R ¹⁹³ and R ¹⁹⁴ are taken together with the nitrogen to which they are attached. Forming a 3-6 membered ring containing 1 or 2 heteroatoms selected from the group consisting of O, S and NR ¹⁸⁸ ;
Y ⁸ represents —OR ¹⁹⁵ , —SR ¹⁹⁵ , —C (R ¹⁹⁷ ) (R ¹⁹⁸ ) R ¹⁹⁵ , —C (O) R ¹⁹⁵ , —C (O) OR ¹⁹⁵ , —N (R ¹⁹⁷ ) C (O ) R ¹⁹⁵ , —NC (R ¹⁹⁷ ) R ¹⁹⁵ and —N (R ¹⁹⁷ ) R ¹⁹⁵ ;
R ¹⁹⁵ is hydrogen, alkenyl, alkoxyalkyl, alkyl, alkylthioalkyl, alkynyl, cycloalkenyl, cycloalkenylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heterocyclic, heterocyclic alkyl, hydroxyalkyl and NR Selected from the group consisting of ¹⁹⁹ R ²⁰⁰ ; and
R ¹⁹⁷ , R ¹⁹⁸ , R ¹⁹⁹ and R ²⁰⁰ are independently selected from the group consisting of hydrogen, alkenyl, alkoxy, alkyl, cycloalkenyl, cycloalkyl, aryl, arylalkyl, heterocyclic and heterocyclic alkyl.

Ｃｏｘ−２選択的阻害剤として作用しうる化合物としては、米国特許第６,００４,９４８号に記載されたベンゾスルホンアミド誘導体が含まれる。このような化合物は、式(XXX
VIII)：

を有し、式中：
Ａ¹²は、酸素、硫黄またはＮＨを表し；
Ｒ²⁰¹は、ハロゲン、アルキル、ＣＦ₃またはアルコキシによって場合により単または多置換された、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基を表し；
Ｄ⁵は、基：

を表し；
Ｒ²⁰²およびＲ²⁰³は、互いに独立して水素、場合によりポリフッ化アルキル基、アラルキル、アリールまたはヘテロアリール基または基(ＣＨ₂)_n−Ｘ²⁹を表すか；またはＲ²⁰²およびＲ²⁰³は、Ｎ−原子と一緒になって１つまたはそれ以上のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを有する３〜７員の飽和、部分的にまたは完全に不飽和の複素環を表し、これはオキソ、アルキル、アルキルアリールまたはアリール基または基(ＣＨ₂)_nＸ²⁹によって場合により置換されていてもよく；
Ｒ^202'は、水素、場合によりポリフッ化アルキル基、アラルキル、アリールまたはヘテロアリール基または基(ＣＨ₂)_n−Ｘ²⁹を表し；
Ｘ²⁹は、ハロゲン、ＮＯ₂、−ＯＲ²⁰⁴、−ＣＯＲ²⁰⁴、−ＣＯ₂Ｒ²⁰⁴、−ＯＣＯ₂Ｒ²⁰⁴、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ²⁰⁴ＯＲ²⁰⁵、−ＣＯＮＲ²⁰⁴Ｒ²⁰⁵、−ＳＲ²⁰⁴、−Ｓ(Ｏ)Ｒ²⁰⁴、−Ｓ(Ｏ)₂Ｒ²⁰⁴、−ＮＲ²⁰⁴Ｒ²⁰⁵、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ²⁰⁴または−ＮＨＳ(Ｏ)₂Ｒ²⁰⁴を表し；
Ｚ¹⁵は、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＯ−、−ＣＯ−ＣＨ₂−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＮＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＮＨＣＨ−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、＞Ｎ−Ｒ²⁰³、＞Ｃ＝Ｏまたは＞Ｓ(Ｏ)_mを表し；
Ｒ²⁰⁴およびＲ²⁰⁵は、互いに独立して水素、アルキル、アラルキルまたはアリールを表し；
ｎは、０〜６の整数であり；
Ｒ²⁰⁶は、ＣＦ₃または直鎖または分枝Ｃ_1-4アルキル基(ハロゲンまたはアルコキシによって場合により単または多置換されている)であり；そして
ｍは、０〜２の整数を表し；
但し、Ｒ²⁰⁶がＣＦ₃を表す場合、Ａ¹²は０を表さない；
およびその医薬上許容しうる塩である。 Compounds that can act as Cox-2 selective inhibitors include the benzosulfonamide derivatives described in US Pat. No. 6,004,948. Such compounds have the formula (XXX
VIII):

In the formula:
A ¹² represents oxygen, sulfur or NH;
R ²⁰¹ represents a cycloalkyl, aryl or heteroaryl group optionally mono- or polysubstituted by halogen, alkyl, CF ₃ or alkoxy;
D ⁵ is a group:

Represents;
R ²⁰² and R ²⁰³ independently of one another represent hydrogen, optionally a polyfluorinated alkyl group, aralkyl, aryl or heteroaryl group or group (CH ₂ ) _n —X ²⁹ ; or R ²⁰² and R ²⁰³ are N -Represents a 3-7 membered saturated, partially or fully unsaturated heterocycle with one or more heteroatoms N, O or S together with atoms, which may be oxo, alkyl, alkyl Optionally substituted by an aryl or aryl group or group (CH ₂ ) _n X ²⁹ ;
R ^{202 ′} represents hydrogen, optionally a polyfluorinated alkyl group, an aralkyl, aryl or heteroaryl group or group (CH ₂ ) _n —X ²⁹ ;
X ²⁹ is _{^{halogen, NO 2, -OR 204, -COR}} 204, -CO 2 R 204, -OCO 2 R 204, -CN, -CONR 204 OR 205, -CONR 204 R 205, -SR 204, -S ^{(O) R 204, -S (} O) 2 R 204, represents an ^{^{-NR 204 R 205, -NHC (O}} ) R 204 or -NHS (O) ₂ R ^204;
Z ¹⁵ _{_{is, -CH 2 -, - CH 2}} -CH 2 -, - CH 2 -CH 2 -CH 2 -, - CH 2 -CH = CH -, - CH = CH-CH 2 -, - CH 2 - _{CO -, - CO-CH 2} -, - NHCO -, - CONH -, - NHCH 2 -, - CH 2 NH -, - N = CH -, - NHCH -, - CH 2 -CH 2 -NH -, - CH═CH—,> N—R ²⁰³ ,> C═O or> S (O) _m ;
R ²⁰⁴ and R ²⁰⁵ independently of one another represent hydrogen, alkyl, aralkyl or aryl;
n is an integer from 0 to 6;
R ²⁰⁶ is CF ₃ or a linear or branched C _1-4 alkyl group (optionally mono- or polysubstituted by halogen or alkoxy); and m represents an integer of 0-2;
Provided that when R ²⁰⁶ represents CF ₃ , A ¹² does not represent 0;
And pharmaceutically acceptable salts thereof.

本方法および組成物に有用なＣｏｘ−２選択的阻害剤としては、それぞれ下に引用した特許に記載された化合物を含めることができ、そしてこれら特許は参照により本明細書に組み込まれる。
米国特許第６,１６９,１８８号。
米国特許第６,０２０,３４３号。
米国特許第５,９８１,５７６号。
米国特許第６,２２２,０４８号。
米国特許第６,０５７,３１９号。
米国特許第６,０４６,２３６号。
米国特許第６,００２,０１４号。
米国特許第５,９４５,５３９号。
米国特許第６,３５９,１８２号。 Cox-2 selective inhibitors useful in the present methods and compositions can each include the compounds described in the patents cited below, and these patents are incorporated herein by reference.
U.S. Patent No. 6,169,188.
U.S. Patent No. 6,020,343.
US Pat. No. 5,981,576.
US Patent No. 6,222,048.
US Patent No. 6,057,319.
U.S. Patent No. 6,046,236.
U.S. Patent No. 6,002,014.
U.S. Patent No. 5,945,539.
US Pat. No. 6,359,182.

本発明に有用なＣｏｘ−２選択的阻害剤は、Ｃｏｘ−２選択的阻害剤が医薬上許容しうる限りあらゆる供給源によって供給されうる。Ｃｏｘ−２選択的阻害剤は天然供給源から単離して精製することができるし、または合成することができる。Ｃｏｘ−２選択的阻害剤は、医薬生成物に使用するための商業的に慣用の品質および純度でなければならない。 Cox-2 selective inhibitors useful in the present invention can be supplied by any source as long as the Cox-2 selective inhibitor is pharmaceutically acceptable. Cox-2 selective inhibitors can be isolated and purified from natural sources or synthesized. Cox-2 selective inhibitors must be commercially customary quality and purity for use in pharmaceutical products.

同様に、本発明の組成物および方法に有用なＣｏｘ−２阻害剤は、例えば実施例１の説明に従って合成することができる。本発明の組成物および方法の使用に適したいくつかのＣｏｘ−２阻害剤は、例えば、Talley 等の米国特許第５,４６６,８２３号に記載された方法によって合成することができる。 Similarly, Cox-2 inhibitors useful in the compositions and methods of the invention can be synthesized, for example, as described in Example 1. Some Cox-2 inhibitors suitable for use in the compositions and methods of the invention can be synthesized, for example, by the method described in US Pat. No. 5,466,823 to Talley et al.

本発明の治療上の組み合わせに有用なヴァルデコキシブは、米国特許第５,６３３,２７２号に記載された方法で製造することができる。
本発明の治療上の組み合わせに有用なパレコキシブは、米国特許第５,９３２,５９８号に記載された方法で製造することができる。
本発明の治療上の組み合わせに有用なロフェコキシブは、米国特許第５,９６８,９７４号に記載された方法で製造することができる。
本発明の治療上の組み合わせに有用なJapan Tobacco ＪＴＥ−５２２は、日本特許公報第ＪＰ９０／５２８８２号に記載された方法で製造することができる。 Valdecoxib useful in the therapeutic combinations of the present invention can be prepared by the method described in US Pat. No. 5,633,272.
Parecoxib useful in the therapeutic combinations of the present invention can be prepared by the method described in US Pat. No. 5,932,598.
Rofecoxib useful in the therapeutic combinations of the present invention can be prepared by the method described in US Pat. No. 5,968,974.
Japan Tobacco JTE-522 useful for the therapeutic combination of the present invention can be produced by the method described in Japanese Patent Publication No. JP90 / 52882.

ピラゾールは、国際特許公報第ＷＯ９５／１５３１６号に記載された方法によって製造することができる。
ピラゾールは、さらに国際特許公報第ＷＯ９５／１５３１５号に記載された方法によって製造することができる。
また、ピラゾールは、国際特許公報第ＷＯ９６／０３３８５に記載された方法によって製造することができる。
チオフェン類似体は、国際特許公報第ＷＯ９５／００５０１号に記載された方法によって製造することができる。
また、チオフェン類似体の製造は、国際特許公報第ＷＯ９４／１５９３２号にも記載されている。 Pyrazole can be produced by the method described in International Patent Publication No. WO95 / 15316.
Pyrazole can be further produced by the method described in International Patent Publication No. WO95 / 15315.
Pyrazole can also be produced by the method described in International Patent Publication No. WO96 / 03385.
Thiophene analogs can be produced by the method described in International Patent Publication No. WO95 / 00501.
The production of thiophene analogs is also described in International Patent Publication No. WO 94/15932.

オキサゾールは、国際特許公報第ＷＯ９５／００５０１号に記載された方法によって製造することができる。
また、オキサゾールの製造は、国際特許公報第ＷＯ９４／２７９８０にも記載されている。
イソオキサゾールは、国際特許公報第ＷＯ９６／２５４０５に記載された方法によって製造することができる。
イミダゾールは、国際特許公報第ＷＯ９６／０３３８８に記載された方法によって製造することができる。
また、イミダゾールの製造は、国際特許公報第ＷＯ９６／０３３８７にも記載されている。 Oxazole can be produced by the method described in International Patent Publication No. WO95 / 00501.
The production of oxazole is also described in International Patent Publication No. WO94 / 27980.
Isoxazole can be produced by the method described in International Patent Publication No. WO 96/25405.
Imidazole can be produced by the method described in International Patent Publication No. WO96 / 03388.
The production of imidazole is also described in International Patent Publication No. WO 96/03387.

シクロペンテンＣｏｘ−２阻害剤は米国特許第５,３４４,９９１号に記載された方法によって製造することができる。
また、シクロペンタンＣｏｘ−２阻害剤の製造は、国際特許公報第ＷＯ９５／００５０１にも記載されている。
テルフェニル化合物は、国際特許公報第ＷＯ９６／１６９３４に記載された方法によって製造することができる。
チアゾール化合物は、国際特許公報第ＷＯ９６／０３,３９２に記載された方法によって製造することができる。
ピリジン化合物は、国際特許公報第ＷＯ９６／０３３９２号に記載された方法によって製造することができる。
また、ピリジン化合物の製造は、国際特許公報第ＷＯ９６／２４,５８５にも記載されている。 Cyclopentene Cox-2 inhibitors can be prepared by the method described in US Pat. No. 5,344,991.
The production of cyclopentane Cox-2 inhibitors is also described in International Patent Publication No. WO95 / 00501.
The terphenyl compound can be produced by the method described in International Patent Publication No. WO96 / 16934.
The thiazole compound can be produced by the method described in International Patent Publication No. WO96 / 03,392.
The pyridine compound can be produced by the method described in International Patent Publication No. WO96 / 03392.
The production of pyridine compounds is also described in International Patent Publication No. WO 96 / 24,585.

典型的なＣｏｘ−２選択的阻害剤化合物は、セレコキシブ、パレコキシブ、デラコキシブ、ヴァルデコキシブ、エトリコキシブ、メロキシカム、ロフェコキシブ、ルミラコキシブ、ＲＳ５７０６７、Ｔ−６１４、ＢＭＳ−３４７０７０、ＪＴＥ−５２２、Ｓ−２４７４、ＳＶＴ−２０１６、ＣＴ−３、ＡＢＴ−９６３、ＳＣ−５８１２５、ニメスリド、フロスリド、ＮＳ−３９８、Ｌ−７４５３３７、ＲＷＪ−６３５５６、Ｌ−７８４５１２、ダルブフェロン、ＣＳ−５０２、ＬＡＳ−３４４７５、ＬＡＳ−３４５５５、Ｓ−３３５１６、ＳＤ−８３８１、それらのいずれかのプロドラッグおよびそれらの混合物からなる群より選ばれる。 Exemplary Cox-2 selective inhibitor compounds are celecoxib, parecoxib, deracoxib, valdecoxib, etoroxib, meloxicam, rofecoxib, lumiroxib, RS 57067, T-614, BMS-347070, JTE-522, S-2474, SVT- 2016, CT-3, ABT-963, SC-58125, Nimesulide, Flosside, NS-398, L-745337, RWJ-63556, L-784512, Dulbferon, CS-502, LAS-34475, LAS-34555, S- Selected from the group consisting of 33516, SD-8381, any of their prodrugs and mixtures thereof.

さらに特定すると、Ｃｏｘ−２選択的阻害剤は、セレコキシブ、パレコキシブ、デラコキシブ、ヴァルデコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、ロフェコキシブ、それらのいずれかのプロドラッグおよびそれらの混合物からなる群より選ばれるうる。 More specifically, the Cox-2 selective inhibitor may be selected from the group consisting of celecoxib, parecoxib, deracoxib, valdecoxib, lumacoxib, etlicoxib, rofecoxib, any prodrug thereof and mixtures thereof.

一実施態様において、Ｃｏｘ−２選択的阻害剤には、セレコキシブが含まれる。
別の実施態様において、Ｃｏｘ−２選択的阻害剤には、ヴァルデコキシブが含まれる。
別の実施態様において、Ｃｏｘ−２選択的阻害剤には、パレコキシブナトリウムが含まれる。 In one embodiment, the Cox-2 selective inhibitor includes celecoxib.
In another embodiment, the Cox-2 selective inhibitor includes valdecoxib.
In another embodiment, the Cox-2 selective inhibitor includes parecoxib sodium.

本発明の方法によれば、Ｈｓｐ阻害剤は、Ｃｏｘ−２阻害剤と共にまたはなしでＰＤＥ阻害剤と組み合わせて投与される。一実施態様において、ＰＤＥ阻害剤は、ｃＧＭＰに特異的なＰＤＥ阻害剤である。 According to the methods of the invention, the Hsp inhibitor is administered in combination with a PDE inhibitor with or without a Cox-2 inhibitor. In one embodiment, the PDE inhibitor is a PDE inhibitor specific for cGMP.

ｃＧＭＰに特異的なＰＤＥには、ＰＤＥ５、ＰＤＥ６およびＰＤＥ９が含まれる。これらのＰＤＥアイソザイムの１つまたはそれ以上を阻害するすべての薬剤は、本発明において用いることができる。本発明に有用なｃＧＭＰに特異的なＰＤＥ阻害剤の例は、表６に示されており、そして制限されるわけではないが、エクシスリンド、ジピリダモール、ＭＢＣＱ、ＭＭＰＸ、ＭＹ−５４４５、ザプリナスト、シリデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、Ｔ−１０３２、０２１３１−１、ＧＦ２４８、Ｅ−４０２１、ソフォフラベスセノール(sophoflavescenol)、ＵＫ-12２７６４、ＣＰ−１３１、ＣＰ−３３、ＣＰ−１６５、ＣＰ−２６５、ＣＰ−１３２、ＣＰ−４６１、ＣＰ−２４８、ＳＣＨ５１８６６、イミダゾール[５,１−ｆ]トリアジン−４(３Ｈ)−オン、４−ベンジルアミノ−１−クロロ−６−置換されたフタラジン、縮合ピラゾリル化合物、プレニル化フラバノールグリコシド、それらの医薬上許容しうる塩およびプロドラッグおよびそれらの組み合わせが含まれる。 PDEs specific for cGMP include PDE5, PDE6 and PDE9. Any agent that inhibits one or more of these PDE isozymes can be used in the present invention. Examples of PDE inhibitors specific for cGMP useful in the present invention are shown in Table 6 and include, but are not limited to, exislind, dipyridamole, MBCQ, MMPX, MY-5445, zaprinast, silidenafil , Tadalafil, Vardenafil, T-1032, 02131-1, GF248, E-4021, Sophoflavescenol, UK-122764, CP-131, CP-33, CP-165, CP-265, CP-132, CP-461, CP-248, SCH51866, imidazole [5,1-f] triazin-4 (3H) -one, 4-benzylamino-1-chloro-6-substituted phthalazine, condensed pyrazolyl compound Prenylated flavanol glycosides, their pharmaceutically acceptable salts and prodrugs and It includes a combination thereof.

いくつかの実施態様において、ｃＧＭＰに特異的なＰＤＥ阻害剤は、エクシスリンド、シリデナフィルシトレート、タダラフィル、バルデナフィルおよびザプリナストからなる群より選ばれる。典型的な実施態様において、ｃＧＭＰに特異的なＰＤＥ阻害剤は、エクシスリンドである。 In some embodiments, the PDE inhibitor specific for cGMP is selected from the group consisting of exislind, silidenafil citrate, tadalafil, vardenafil and zaprinast. In an exemplary embodiment, the PDE inhibitor specific for cGMP is excislind.

本発明による有用なＨＳＰ９０阻害剤およびＰＤＥ阻害剤は、それらが医薬上許容しうる限り、あらゆる供給源によって供給することができる。同様に、ＨＳＰ９０阻害剤は、例えば実施例２の説明に従って合成することができ、そしてＰＤＥ阻害剤は、例えば実施例４の説明に従って合成することができる。ＨＳＰ９０阻害剤およびＰＤＥ阻害剤は、天然供給源から単離して精製することもできる。ＨＳＰ９０阻害剤およびＰＤＥ阻害剤は、医薬生成物に使用するため商業的に慣用の品質および純度でなければならない。 Useful HSP90 inhibitors and PDE inhibitors according to the present invention can be supplied by any source as long as they are pharmaceutically acceptable. Similarly, HSP90 inhibitors can be synthesized, for example, as described in Example 2, and PDE inhibitors can be synthesized, for example, as described in Example 4. HSP90 inhibitors and PDE inhibitors can also be isolated and purified from natural sources. HSP90 inhibitors and PDE inhibitors must be commercially customary quality and purity for use in pharmaceutical products.

本発明の一実施態様において、ＨＳＰ９０阻害剤およびＰＤＥ阻害剤および場合によりＣｏｘ−２阻害剤を含んでなる組み合わせを、当業者によく知られている薬物供給の標準経路によってこのような治療を必要とする被験者に投与する。 In one embodiment of the invention, a combination comprising an HSP90 inhibitor and a PDE inhibitor and optionally a Cox-2 inhibitor requires such treatment by a standard route of drug delivery well known to those skilled in the art. To subjects.

ＨＳＰ９０阻害剤、ＰＤＥ阻害剤および随意のＣｏｘ−２阻害剤のいずれか１つ、２つまたは３つ全てを、医薬上活性な塩、プロドラッグ、異性体、ラセミ混合物の形態で、または生理学的条件下でさらにそれらのそれぞれの酵素ターゲットを阻害する他のいずれかの化学形態またはそれらの組み合わせで場合により供給することができる。 Any one, two or all three of the HSP90 inhibitors, PDE inhibitors and optional Cox-2 inhibitors in the form of pharmaceutically active salts, prodrugs, isomers, racemic mixtures or physiological Optionally provided in any other chemical form or combination thereof that further inhibits their respective enzyme targets under conditions.

具体的な医薬上許容しうる塩は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸(パモ酸)、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルゲン酸、ｂ−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸から製造される。 Specific pharmaceutically acceptable salts are formic acid, acetic acid, propionic acid, succinic acid, glycolic acid, gluconic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, glucuronic acid, maleic acid, fumaric acid, pyruvin. Acid, aspartic acid, glutamic acid, benzoic acid, anthranilic acid, mesylic acid, stearic acid, salicylic acid, p-hydroxybenzoic acid, phenylacetic acid, mandelic acid, embonic acid (pamoic acid), methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfone Prepared from acids, pantothenic acid, toluenesulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, sulfanilic acid, cyclohexylaminosulfonic acid, argenic acid, b-hydroxybutyric acid, galactaric acid and galacturonic acid.

適切な医薬上許容しうる塩基付加塩には、金属イオン塩および有機イオン塩が含まれる。金属イオン塩には、適当なアルカリ金属(Ｉａ族)塩、アルカリ土類金属(IIａ族)塩および他の生理学上許容しうる金属イオンが含まれるが、これらに限定されない。このような塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛のイオンから製造することができる。有機塩は、部分的にはトリメチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(Ｎ−メチルグルカミン)およびプロカインを含めた第三級アミンおよび第四級アンモニウム塩から製造することができる。上記の塩の全ては、対応する化合物から慣用の手段で当業者によって製造することができる。 Suitable pharmaceutically acceptable base addition salts include metal ion salts and organic ion salts. Metal ion salts include, but are not limited to, suitable alkali metal (Group Ia) salts, alkaline earth metal (Group IIa) salts and other physiologically acceptable metal ions. Such salts can be made from ions of aluminum, calcium, lithium, magnesium, potassium, sodium and zinc. Organic salts include tertiary amines and quaternary compounds including, in part, trimethylamine, diethylamine, N, N′-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethylenediamine, meglumine (N-methylglucamine) and procaine. It can be produced from a quaternary ammonium salt. All of the above salts can be prepared by the skilled person from the corresponding compounds by conventional means.

ＨＳＰ９０阻害剤およびＰＤＥ阻害剤および場合によりＣｏｘ−２阻害剤の組み合わせは、医薬組成物を形成するための医薬上許容しうる担体または賦形剤中で提供することができる。また、医薬組成物は、安定剤、抗酸化剤、着色剤および希釈剤を含むことができる。医薬上許容しうる担体および添加剤は、医薬化合物からの副作用が最小限となり、治療効果がなくなる程度まで、化合物の性能が相殺されないまたは阻害されないように選ばれる。一実施態様において、ＨＳＰ９０阻害剤およびＰＤＥ阻害剤を１つの医薬担体中で一緒にして被験者に投与する。別の実施態様では、それらを別々に投与する。Ｃｏｘ−２阻害剤が組み合わせに存在する場合、医薬担体中でＨＳＰ９０阻害剤および／またはＰＤＥ阻害剤のいずれかまたは両方と一緒に、または両方と別々に投与することができる。 The combination of an HSP90 inhibitor and a PDE inhibitor and optionally a Cox-2 inhibitor can be provided in a pharmaceutically acceptable carrier or excipient to form a pharmaceutical composition. The pharmaceutical composition can also contain stabilizers, antioxidants, colorants and diluents. Pharmaceutically acceptable carriers and additives are chosen so that the performance of the compound is not offset or inhibited to the extent that side effects from the pharmaceutical compound are minimized and there is no therapeutic effect. In one embodiment, the HSP90 inhibitor and PDE inhibitor are administered to the subject together in one pharmaceutical carrier. In another embodiment, they are administered separately. If a Cox-2 inhibitor is present in the combination, it can be administered in a pharmaceutical carrier with either or both of the HSP90 inhibitor and / or PDE inhibitor or separately from both.

医薬組成物は、経腸的におよび／または非経口的に投与することができる。典型的な投与経路は、経口(胃内)である。医薬上許容しうる担体は、錠剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤を含めた固体剤形であることができ、これはコーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティングおよび当分野でよく知られている別のもので製造することができる。経口投与のための液体剤形としては、医薬上許容しうる乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。 The pharmaceutical composition can be administered enterally and / or parenterally. The typical route of administration is oral (intragastric). Pharmaceutically acceptable carriers can be solid dosage forms including tablets, capsules, pills and granules, which are coatings and shells such as enteric coatings and other well known in the art. Can be manufactured. Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs.

非経口投与には、当分野で知られている皮下、筋肉内、皮内、***内、静脈内および他の経路が含まれる。腸内投与には、液剤、錠剤、持続放出カプセル剤、腸溶性カプセル剤およびシロップ剤が含まれる。投与したときに、医薬組成物は体温またはその近くになりうる。 Parenteral administration includes subcutaneous, intramuscular, intradermal, intramammary, intravenous and other routes known in the art. Enteral administration includes solutions, tablets, sustained release capsules, enteric capsules and syrups. When administered, the pharmaceutical composition can be at or near body temperature.

経口使用を意図する組成物は、医薬組成物を製造するための当分野で知られているすべての方法に従って製造することができ、そしてこのような組成物は、医薬として上品な口当たりのよい製剤を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤からなる群より選ばれる１つまたはそれ以上の薬剤を含むことができる。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の医薬上許容しうる賦形剤との混合物中に活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム、造粒剤および崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸、結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシアおよび滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであることができる。錠剤はコーティングされてなくてもよいし、または知られている技術によってコーティングして例えば胃腸管中で分解および吸収を遅らせ、それによってより長い期間にわたって作用を持続させることができる。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンといったような時間遅延物質を使用することができる。 Compositions intended for oral use can be made according to all methods known in the art for producing pharmaceutical compositions, and such compositions are pharmaceutically elegant and palatable formulations To provide one or more agents selected from the group consisting of sweeteners, flavoring agents, coloring agents and preservatives. Tablets contain the active ingredient in admixture with non-toxic pharmaceutically acceptable excipients that are suitable for the manufacture of tablets. These excipients are for example inert diluents such as calcium carbonate, sodium carbonate, lactose, calcium phosphate or sodium phosphate, granulating and disintegrating agents such as corn starch or alginic acid, binders such as starch, gelatin or acacia And lubricants such as magnesium stearate, stearic acid or talc. The tablets may be uncoated or they may be coated by known techniques to delay disintegration and absorption, for example, in the gastrointestinal tract and thereby maintain the action for a longer period. For example, a time delay material such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate may be employed.

また、経口使用の製剤は、硬質ゼラチンカプセル剤として提示することができ、その際、活性成分は不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合し、または軟質ゼラチンカプセル剤として提示することができ、その際、活性成分は、水または油性媒体、例えばラッカセイ油、流動パラフィンまたはオリーブ油と共に存在するかまたは混合されている。 Orally used formulations can also be presented as hard gelatin capsules, in which the active ingredient is mixed with an inert solid diluent such as calcium carbonate, calcium phosphate or kaolin or presented as a soft gelatin capsule. The active ingredient can be present or mixed with water or an oily medium such as peanut oil, liquid paraffin or olive oil.

水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤との混合物中に活性物質を含んで製造することができる。このような賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムを含み；分散剤または湿潤剤は、天然由来のホスファチド、例えばレシチンまたはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであることができる。 Aqueous suspensions can be prepared containing the active material in admixture with excipients suitable for the manufacture of aqueous suspensions. Such excipients include suspending agents such as carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium alginate, polyvinylpyrrolidone, gum tragacanth and gum arabic; dispersants or wetting agents are naturally occurring phosphatides such as lecithin Or a condensation product of an alkylene oxide and a fatty acid, such as polyoxyethylene stearate, or a condensation product of ethylene oxide and a long-chain aliphatic alcohol, such as heptadecaethyleneoxycetanol, or a moiety derived from ethylene oxide and a fatty acid and hexitol Condensation products with esters, such as polyoxyethylene sorbitol monooleate, or moieties derived from ethylene oxide and fatty acids and hexitol anhydrides Condensation products of ester may be, for example, polyoxyethylene sorbitan monooleate.

また、水性懸濁剤は、１つまたはそれ以上の保存剤、例えば、エチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１つまたはそれ以上の着色剤、１つまたはそれ以上の着香剤、または１つまたはそれ以上の甘味剤、例えばシュクロースまたはサッカリンを含むことができる。 Aqueous suspensions also contain one or more preservatives, such as ethyl or n-propyl p-hydroxybenzoate, one or more colorants, one or more flavoring agents, or 1 One or more sweetening agents, such as sucrose or saccharin, may be included.

油性懸濁剤は、活性成分をオメガ−３脂肪酸、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油中で、または流動パラフィンのような鉱油中で懸濁することによって処方することができる。油性懸濁剤は、濃厚化剤、例えば密蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含むことができる。 Oily suspensions may be formulated by suspending the active ingredient in omega-3 fatty acid, a vegetable oil, for example arachis oil, olive oil, sesame oil or coconut oil, or in a mineral oil such as liquid paraffin. Oily suspensions may contain a thickening agent, for example beeswax, hard paraffin or cetyl alcohol.

甘味剤、例えば上記のものおよび着香剤を加えて口当たりのよい経口製剤を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤を添加することによって保存することができる。 Sweetening agents such as those mentioned above and flavoring agents can be added to provide a palatable oral preparation. These compositions can be preserved by the addition of an anti-oxidant such as ascorbic acid.

水を加えることによって水性懸濁剤を製造するのに適した分散性散剤および顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１つまたはそれ以上の保存剤との混合物中で活性成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、すでに上記されたものによって例示されている。また、さらなる賦形剤、例えば甘味剤、着香剤および着色剤も存在しうる。 Dispersible powders and granules suitable for preparation of an aqueous suspension by the addition of water are active ingredients in a mixture with the dispersing or wetting agent, suspending agent and one or more preservatives. I will provide a. Suitable dispersing or wetting agents and suspending agents are exemplified by those already mentioned above. Additional excipients may also be present, for example sweetening, flavoring and coloring agents.

ＨＳＰ９０阻害剤および／またはＰＤＥ阻害剤および／またはＣｏｘ−２阻害剤を含んでなるシロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、ソルビトールまたはシュクロースで処方することができる。また、このような製剤は、粘滑剤、保存剤および着香剤および着色剤を含むこともできる。 Syrups and elixirs comprising HSP90 inhibitors and / or PDE inhibitors and / or Cox-2 inhibitors can be formulated with sweetening agents, for example glycerol, sorbitol or sucrose. Such formulations may also contain a demulcent, a preservative and flavoring and coloring agents.

ＨＳＰ９０阻害剤およびＰＤＥ阻害剤および場合によりＣｏｘ−２阻害剤は、非経口的に、例えば皮下、静脈内、筋肉内または胸内に、または注入技術によって滅菌注射可能な水性または油性懸濁液の形態で投与することができる。このような懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤、例えば上記のものまたは他の許容しうる剤を用いて知られている技術によって処方することができる。滅菌注射可能な製剤は、非毒性の非経口的に許容しうる希釈剤または溶媒中の滅菌の注射可能な溶液または懸濁液、例えば１,３−ブタンジオール中の溶液であることができる。使用することができる許容しうる賦形剤および溶媒の中には、水、リンゲル液および等張食塩水溶液がある。加えて、通常は滅菌不揮発性油も溶媒または懸濁媒として用いることができる。この目的で、合成のモノまたはジグリセリドを含めた、温和な不揮発性油が使用してもよい。さらに、オメガ−３多価不飽和脂肪酸は、注射可能な薬物の製剤における用途を見いだすことができる。 HSP90 inhibitors and PDE inhibitors and optionally Cox-2 inhibitors can be administered parenterally, for example, in a sterile injectable aqueous or oily suspension, subcutaneously, intravenously, intramuscularly or intrathoracically, or by infusion techniques. It can be administered in the form. Such suspensions may be formulated according to known techniques using suitable dispersing or wetting agents and suspending agents such as those described above or other acceptable agents. The sterile injectable preparation can be a sterile injectable solution or suspension in a non-toxic parenterally acceptable diluent or solvent, for example as a solution in 1,3-butanediol. Among the acceptable excipients and solvents that can be used are water, Ringer's solution and isotonic saline solution. In addition, usually sterile, fixed oils can be employed as a solvent or suspending medium. For this purpose, mild, fixed oils may be used, including synthetic mono- or diglycerides. Furthermore, omega-3 polyunsaturated fatty acids can find use in the formulation of injectable drugs.

また、投与は、ネブライザー用のエーロゾル剤または溶液の形態で吸入によってまたは、常温で固体であるが直腸温度で液体であり、これによって直腸中で融解して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって製造された坐剤形態で直腸に行うことができる。このような物質は、カカオ脂およびポリエチレングリコールである。 Administration is also by inhalation in the form of an aerosol or solution for nebulizers or by a suitable nonirritating agent that is solid at room temperature but liquid at rectal temperature, thereby melting in the rectum to release the drug. It can be performed rectally in the form of a suppository produced by mixing the form and the drug. Such materials are cocoa butter and polyethylene glycols.

また、本明細書に記載された化合物を含んでなるロゼンジ、トローチ剤またはチューインガムの形態の投与を含めた口内および舌下投与は、本発明によって包含される。化合物は、風味をつけたベース、通常シュクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に付着させることができる。 Also, oral and sublingual administration, including administration in the form of lozenges, lozenges or chewing gums comprising the compounds described herein are encompassed by the present invention. The compounds can be deposited in flavored bases, usually sucrose and acacia or tragacanth.

ＨＳＰ９０阻害剤およびＰＤＥ阻害剤および場合によりＣｏｘ−２阻害剤の別の投与方法としては、被験者の皮膚におよび／または皮膚を通して直接医薬を放出する皮膚の貼付剤が含まれる。 Alternative methods of administration of HSP90 inhibitors and PDE inhibitors and optionally Cox-2 inhibitors include skin patches that release the medicament directly into and / or through the skin of the subject.

また、局所送達システムは本発明に包含され、そして軟膏、粉末剤、スプレー剤、クリーム剤、ゼリー剤、洗眼剤、液剤または懸濁剤が含まれる。 Topical delivery systems are also encompassed by the present invention and include ointments, powders, sprays, creams, jellies, eye washes, solutions or suspensions.

粉末剤は、湿性表面に定着するという長所があり、このため、より長い期間活性のままであることができる。従って、粉末剤は、例えば耳管中の新生物を治療するのに特に有用である。ほぼ同じ理由で、クリーム剤は、有効な医薬上許容しうる担体でもある。 Powders have the advantage of fixing on wet surfaces and can therefore remain active for longer periods. Thus, powders are particularly useful for treating neoplasms, for example in the ear canal. For almost the same reason, creams are also effective pharmaceutically acceptable carriers.

本発明の組成物は、例えば粘度増強剤、保存剤、界面活性剤および透過増強剤といったようなさらなる剤で場合により補充することができる。 The compositions of the present invention can optionally be supplemented with additional agents such as, for example, viscosity enhancers, preservatives, surfactants and permeation enhancers.

粘度上昇剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたは当業者に知られている別の剤が含まれる。このような剤は、医薬組成物の約０.０１％〜約２重量％のレベルで典型的に使用される。 Viscosity increasing agents include, for example, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose or other agents known to those skilled in the art. Such agents are typically used at a level of about 0.01% to about 2% by weight of the pharmaceutical composition.

保存剤は、使用前または使用中の微生物成長を防止するため、場合により使用される。適切な保存剤としては、ポリクオタニウム−１、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸二ナトリウム、ソルビン酸、または当業者に知られている別の剤が含まれる。典型的に、このような保存剤は、約０.００１％〜医薬組成物の約１.０重量％のレベルで使用される。 Preservatives are optionally used to prevent microbial growth before or during use. Suitable preservatives include polyquaternium-1, benzalkonium chloride, thimerosal, chlorobutanol, methylparaben, propylparaben, phenylethyl alcohol, disodium edetate, sorbic acid, or other agents known to those skilled in the art. included. Typically, such preservatives are used at a level of from about 0.001% to about 1.0% by weight of the pharmaceutical composition.

本組成物の成分の溶解性は、組成物中の界面活性剤または他の適当な補助溶媒によって高めることができる。このような補助溶媒としては、ポリソルベート２０、６０および８０、ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレン界面活性剤(例えばPluronic^TM Ｆ−６８、Ｆ−８４およびＰ−１０３である)、シクロデキストリン、または当業者に知られている別の剤が含まれる。典型的に、このような補助溶媒は、医薬組成物の約０.０１％〜約２重量％のレベルで使用される。 The solubility of the components of the composition can be enhanced by surfactants or other suitable co-solvents in the composition. Such co-solvents include polysorbates 20, 60 and 80, polyoxyethylene / polyoxypropylene surfactants (eg Pluronic ^™ F-68, F-84 and P-103), cyclodextrins, or those skilled in the art. Include other agents known in the art. Typically, such co-solvents are used at a level of about 0.01% to about 2% by weight of the pharmaceutical composition.

医薬上許容しうる賦形剤および担体は、全ての前記のもの等を包含する。有効な製剤および投与方法に関する上記の考察は、当分野でよく知られており、標準的なテキストに記載されている。Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, (Lippincott, Williams and Wilkins), 2000;Lieberman et al., ed., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980;およびKibbe et al., ed., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3rd Edition), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999参照。 Pharmaceutically acceptable excipients and carriers include all those mentioned above. The above considerations regarding effective formulations and methods of administration are well known in the art and are described in standard texts. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, (Lippincott, Williams and Wilkins), 2000; Lieberman et al., Ed., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, NY, 1980; and Kibbe et al., ed., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3rd Edition), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999.

ＨＳＰ９０阻害剤およびＰＤＥ阻害剤および場合によりＣｏｘ−２阻害剤を組み合わせ治療に用いる場合、ＨＳＰ９０阻害剤の量およびＰＤＥ阻害剤の量は、場合によりＣｏｘ−２阻害剤の量と一緒になって２つの治療剤の組み合わせの有効量を含まなければならない。 When an HSP90 inhibitor and a PDE inhibitor and optionally a Cox-2 inhibitor are used in combination therapy, the amount of HSP90 inhibitor and the amount of PDE inhibitor are optionally combined with the amount of Cox-2 inhibitor. An effective amount of a combination of two therapeutic agents must be included.

従って、本発明は、新形成または新形成に関連する障害の治療または予防を必要とする被験者における、新形成または新形成関連の障害を治療または予防する方法であって、第１の量のＨＳＰ９０阻害剤を第２の量のＰＤＥ阻害剤と組み合わせて投与することからなり、その際、組み合わせの量、すなわち前記第１および第２の量の合計が、このような治療または予防に治療上有効である前記方法を包含する。 Accordingly, the present invention provides a method of treating or preventing a neoplasia or neoplasia-related disorder in a subject in need of treatment or prevention of neoplasia or a neoplasia-related disorder, comprising a first amount of HSP90. An inhibitor is administered in combination with a second amount of a PDE inhibitor, wherein the combined amount, ie the sum of the first and second amounts, is therapeutically effective for such treatment or prevention Including the method.

また、本発明は、新形成または新形成に関連する障害の予防および治療を必要とする被験者において、新形成または新形成に関連する障害を予防および治療する方法であって、第１の量のＨＳＰ９０阻害剤を第２の量のＰＤＥ阻害剤および第３の量のＣｏｘ−２阻害剤と組み合わせて投与することからなり、その際、組み合わせの量、すなわち前記第１、第２および第３の量の合計が、このような予防または治療に治療上有効である前記方法を包含する。 The present invention also provides a method of preventing and treating a neoplasia or a disorder associated with neoplasia in a subject in need of the prevention and treatment of neoplasia or a disorder associated with neoplasia comprising the first amount of Administering an HSP90 inhibitor in combination with a second amount of a PDE inhibitor and a third amount of a Cox-2 inhibitor, wherein the amount of the combination, ie the first, second and third Including the above methods wherein the sum of the amounts is therapeutically effective for such prevention or treatment.

有効量または用量の決定において、使用する化合物の効力および作用時間、治療する病気の性質およびひどさの他に、治療する患者の性別、年齢、体重、健康状態および個体反応性、および他の関連状況を含めた多くの因子が主治医によって考慮されるが、これらに限定されるわけではない。また当業者は、Goodman & Goldman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ninth Edition (1996), Appendix II, pp. 1707-1711からのガイダンスを用いて用量を決定することができることを知っている。 In determining the effective amount or dose, in addition to the potency and duration of the compound used, the nature and severity of the disease being treated, the gender, age, weight, health and individual responsiveness of the patient being treated, and other relevant circumstances Many factors are considered by the attending physician, including but not limited to: Those skilled in the art also know that the dosage can be determined using guidance from Goodman & Goldman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ninth Edition (1996), Appendix II, pp. 1707-1711.

新形成および新形成に関連する障害の治療または予防に使用するのに必要なＨＳＰ９０阻害剤およびＰＤＥ阻害剤および場合によりＣｏｘ−２阻害剤を含んでなる組み合わせの量は広い範囲内で変化し、それぞれ特定の場合における個体の必要に合わせて調整されることは知られている。一般に、成人への投与については、適当な毎日の用量が本明細書に記載されているが、場合によっては、好ましいとされる限界を超えることもありうる。毎日の用量は、単一の用量としてまたは分割された用量で投与することができる。 The amount of the combination comprising HSP90 inhibitor and PDE inhibitor and optionally Cox-2 inhibitor required for use in the treatment or prevention of neoplasia and disorders associated with neoplasia varies within wide limits; It is known that each is tailored to the needs of the individual in a particular case. In general, for administration to adults, appropriate daily doses are described herein, but in some cases the preferred limits may be exceeded. Daily doses can be administered as a single dose or in divided doses.

ＨＳＰ９０阻害剤の用量レベルは、必然的に使用する特定の薬剤に応じて左右される。しかしながら、ＨＳＰ９０阻害剤の適当な用量レベルは、一般に１日当たり約０.０００１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ被験者体重であり、単一または複数の用量で投与される。より典型的には、用量レベルは、１日当たり約０.１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇである。 The dose level of the HSP90 inhibitor will necessarily depend on the particular drug used. However, suitable dosage levels of HSP90 inhibitors are generally about 0.0001 mg / kg to about 200 mg / kg subject body weight per day and are administered in single or multiple doses. More typically, the dose level is about 0.1 mg / kg to about 25 mg / kg per day.

ＰＤＥ阻害剤の用量レベルは、同様に使用する特定の薬剤に左右される。しかしながら、ＰＤＥ阻害剤の適当な用量レベルは、一般に１日当たり約０.０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。より大きい哺乳動物、例えばヒトにおいて、ＰＤＥ阻害剤について典型的に表された用量は、１日当たり約１ｍｇ〜約５００ｍｇである。 The dose level of the PDE inhibitor will also depend on the particular drug used. However, suitable dosage levels for PDE inhibitors are generally from about 0.01 mg / kg to about 10 mg / kg per day. In larger mammals, such as humans, the dose typically expressed for PDE inhibitors is about 1 mg to about 500 mg per day.

ＨＳＰ９０阻害剤、ＰＤＥ阻害剤およびＣｏｘ−２阻害剤を含んでなる組み合わせ治療は、一般に１日当たり約０.０１ｍｇ／ｋｇ〜約１４０ｍｇ／ｋｇ被験者体重であるＣｏｘ−２阻害剤の適当な用量レベルを有し、単一または複数の用量で投与される。より典型的に、用量レベルは、１日当たり約０.０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、例えば１日当たり約０.１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０.１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇまたは１日当たり約０.５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。 A combination therapy comprising an HSP90 inhibitor, a PDE inhibitor, and a Cox-2 inhibitor produces an appropriate dose level of Cox-2 inhibitor that is generally about 0.01 mg / kg to about 140 mg / kg subject body weight per day. And is administered in single or multiple doses. More typically, the dose level is from about 0.01 mg / kg to about 50 mg / kg per day, such as from about 0.1 mg / kg to about 25 mg / kg per day, from about 0.1 mg / kg to about 10 mg / kg per day. kg or about 0.5 mg / kg to about 10 mg / kg per day.

より大きい哺乳動物、例えばヒトにおいて、Ｃｏｘ−２阻害剤について典型的に示された用量は、経口的に１日当たり約０.５ｍｇ〜約７ｇである。化合物は、１日当たり数回、例えば１日当たり１〜約４回、好ましくは１日当たり１または２回の処方計画で投与することができる。 In larger mammals, such as humans, the dose typically indicated for Cox-2 inhibitors is orally about 0.5 mg to about 7 g per day. The compounds can be administered on a regimen of several times per day, for example 1 to about 4 times per day, preferably 1 or 2 times per day.

単一の剤形を製造するために担体物質と合わせることができるＣｏｘ−２阻害剤の量は、治療する被験者および特定の投与方式に応じて変化する。例えば、ヒトへの経口投与を意図する製剤は、活性剤約０.５ｍｇ〜約７ｇを、全組成物の約５〜約９５パーセントで変化しうる適当な都合のよい量の担体物質と場合により配合して含むことができる。Ｃｏｘ−２阻害剤について、単位剤形は、一般に、活性成分約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、例えば５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇを含む。 The amount of Cox-2 inhibitor that can be combined with the carrier material to produce a single dosage form will vary depending upon the subject being treated and the particular mode of administration. For example, a formulation intended for oral administration to humans may contain from about 0.5 mg to about 7 g of the active agent with an appropriate convenient amount of carrier material that can vary from about 5 to about 95 percent of the total composition. It can be blended and included. For Cox-2 inhibitors, unit dosage forms generally comprise from about 1 mg to about 500 mg of the active ingredient, such as 5 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg or 1000 mg. .

ＨＳＰ９０阻害剤を、ＰＤＥ阻害剤および場合によりＣｏｘ−２阻害剤と組み合わせて投与するための正確な用量および処方計画は、必然的に、使用する化合物の効力および作用時間、治療する病気の性質およびひどさの他に治療する患者の性別、年齢、体重、健康状態および個体反応性、および他の関連状況に左右される。また、当業者は、Goodman & Goldman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ninth Edition (1996), Appendix II, pp. 1707-1711のガイダンスを用いて用量を決定することができることを知っている。 The exact dose and regimen for administering an HSP90 inhibitor in combination with a PDE inhibitor and optionally a Cox-2 inhibitor will necessarily include the efficacy and duration of action of the compound used, the nature of the disease being treated and In addition to severity, it depends on the sex, age, weight, health and individual responsiveness of the patient being treated, and other related circumstances. Those skilled in the art also know that the dosage can be determined using the guidance of Goodman & Goldman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ninth Edition (1996), Appendix II, pp. 1707-1711.

ＰＤＥ阻害剤および場合によりＣｏｘ−２阻害剤と組み合わせたＨＳＰ９０阻害剤の特定の用量の有効性は、障害の進行または新形成障害の予防における所定の用量の影響をモニターすることによって測定することができる。 The effectiveness of a particular dose of an HSP90 inhibitor in combination with a PDE inhibitor and optionally a Cox-2 inhibitor can be measured by monitoring the effect of a given dose in preventing the progression of the disorder or neoplastic disorder. it can.

一実施態様において、ＨＳＰ９０阻害剤およびＰＤＥ阻害剤および場合によりＣｏｘ−２阻害剤を含んでなる組み合わせ治療の特定の用量の有効性は、被験者の治療中に複数の点で障害を段階付けることによって測定することができる。例えば、組織学的な診断を行っておくと、病期分類(すなわち疾患の程度の測定)は、治療判定および予後の測定に役立つ。臨床病期は、患者病歴、身体的検査および非侵襲性の研究からのデータを用いる。病理学的な病期分類は、組織試験片が必要である。 In one embodiment, the effectiveness of a particular dose of combination therapy comprising an HSP90 inhibitor and a PDE inhibitor and optionally a Cox-2 inhibitor is achieved by grading the disorder at multiple points during treatment of the subject. Can be measured. For example, given a histological diagnosis, staging (ie, measuring the extent of the disease) is useful for therapeutic decisions and prognostic measurements. Clinical stage uses data from patient history, physical examination and non-invasive studies. Pathological staging requires tissue specimens.

病理学的な病期分類は、新生物または腫瘍の生検材料を入手することによって実施する。生検は、腫瘍の組織試験片を入手し顕微鏡によって細胞を検査することによって実施する。骨髄生検は、悪性リンパ腫および肺小細胞癌からの転移を測定するのに特に有用である。骨髄生検は、悪性リンパ腫(低および中程度)の５０〜７０％患者において陽性であり、そして診断時に肺小細胞癌を有する患者の１５〜１８％において陽性である。The Merck Manual of Diagnosis & Therapy, 17th edition (1999), Sec. 11, Chapter 84, Hematology and Oncology, Overview of Cancer参照。 Pathological staging is performed by obtaining a biopsy of a neoplasm or tumor. A biopsy is performed by obtaining a tumor tissue specimen and examining the cells under a microscope. Bone marrow biopsy is particularly useful for measuring metastasis from malignant lymphoma and small cell lung cancer. Bone marrow biopsy is positive in 50-70% patients with malignant lymphoma (low and moderate) and positive in 15-18% of patients with small cell lung cancer at diagnosis. See The Merck Manual of Diagnosis & Therapy, 17th edition (1999), Sec. 11, Chapter 84, Hematology and Oncology, Overview of Cancer.

また、血清化学および酵素レベルの測定は、病期分類に役立ちうる。肝酵素(アルカリホスファターゼ、ＬＤＨおよびＡＬＴ)の上昇は、肝転移の存在を示唆する。高められたアルカリホスファターゼおよび血清Ｃａは、骨転移の第１の根拠となりうる。高められた酸性ホスファターゼ(阻害された酒石酸)は、前立腺癌の関節包外延長を示唆する。空腹時性低血糖は、インスリノーマ、肝細胞癌または腹膜後肉腫を示しうる。高められたＢＵＮまたはクレアチニン濃度は、骨盤腔内腫瘤に続発性の閉塞性尿路疾患、骨髄腫タンパク質の尿細管沈殿による腎内閉塞、またはリンパ腫または別の癌からの尿酸性腎症を示すことがある。高められた尿酸レベルは、骨髄増殖性およびリンパ組織増殖性障害においてしばしば生じる。α−フェトプロテインは、肝細胞癌および睾丸癌、結腸癌における癌胎児性抗原−Ｓ、絨毛癌および睾丸癌におけるヒト絨毛性ゴナドトロピン、多発性骨髄腫における血清イムノグロブリン、およびＣＭＬにおけるＤＮＡプローブ(染色体２２の変化を確認するｂｃｒプローブ)において上昇しうる。 Serum chemistry and enzyme level measurements can also help staging. An increase in liver enzymes (alkaline phosphatase, LDH and ALT) suggests the presence of liver metastases. Elevated alkaline phosphatase and serum Ca can be the primary basis for bone metastasis. Increased acid phosphatase (inhibited tartaric acid) suggests extracapsular extension of prostate cancer. Fasting hypoglycemia can indicate insulinoma, hepatocellular carcinoma or retroperitoneal sarcoma. Increased BUN or creatinine levels indicate obstructive urinary disease secondary to a pelvic mass, intrarenal obstruction due to tubular precipitation of myeloma protein, or urinary acid nephropathy from a lymphoma or another cancer There is. Elevated uric acid levels often occur in myeloproliferative and lymphoid proliferative disorders. α-fetoprotein is a hepatoma and testicular cancer, carcinoembryonic antigen-S in colon cancer, human chorionic gonadotropin in choriocarcinoma and testicular cancer, serum immunoglobulin in multiple myeloma, and DNA probe in CML (chromosome 22 In the bcr probe).

腫瘍は、臨床症状を生じないタンパク質、例えば、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、α−フェトプロテイン、癌胎児性抗原、ＣＡ１２５およびＣＡ１５３を合成することができる。これらのタンパク質生成物は、疾患の再発または治療に対する反応を測定する際に患者の連続評価において腫瘍マーカとして用いることができる。従って、これらの腫瘍マーカについて被験者をモニターすることで、新形成障害の進行を示す。また、このようなモニタリングは、本発明の方法、組み合わせおよび組成物が、新形成障害の治療または予防にどれだけ十分かを示す。同様に、腫瘍マーカのモニタリングは、新形成を治療する際に本発明の組み合わせまたは組成物の適当な用量を測定するのに有効である。 Tumors can synthesize proteins that do not produce clinical symptoms, such as human chorionic gonadotropin, α-fetoprotein, carcinoembryonic antigen, CA125 and CA153. These protein products can be used as tumor markers in continuous assessment of patients in measuring disease recurrence or response to treatment. Therefore, monitoring the subject for these tumor markers indicates the progression of neoplastic disorders. Such monitoring also indicates how sufficient the methods, combinations and compositions of the invention are for the treatment or prevention of neoplastic disorders. Similarly, monitoring of tumor markers is effective in measuring an appropriate dose of the combination or composition of the invention in treating neoplasia.

別の技術としては縦隔鏡検査法があり、これは肺非小細胞癌の病期分類に特に有益である。縦隔鏡検査法が縦隔リンパ節の併発を示す場合、被験者にとって通常、開胸術および肺切除は無益である。画像形成の研究、特にＣＴおよびＭＲＩは、脳、肺、脊髄または副腎、腹膜後リンパ節、肝臓および脾臓を含めた腹部内臓への転移をを検出することができる。ＭＲＩ(ガドリニウムを用いて)は、脳腫瘍の認定および評価で選択される方法である。 Another technique is mediastinoscopy, which is particularly useful for staging non-small cell lung cancer. If mediastinoscopy shows concomitant mediastinal lymph nodes, the subject is usually useless for thoracotomy and pulmonary resection. Imaging studies, particularly CT and MRI, can detect metastases to the abdominal viscera including brain, lung, spinal cord or adrenal gland, retroperitoneal lymph nodes, liver and spleen. MRI (using gadolinium) is the method of choice for brain tumor qualification and evaluation.

超音波検査法は、眼窩、甲状腺、心臓、心膜、肝臓、膵臓、腎臓および腹膜後の領域の研究に用いることができる。それは経皮的な生検を誘導することができ、腎細胞癌と良性腎嚢胞とを見分けることができる。リンパ管造影法は、拡大された骨盤および下部の腰リンパ節を示し、ホジキン病の患者の臨床病期に有用であるが、一般にはＣＴに置き換えられている。 Ultrasonography can be used to study the orbit, thyroid, heart, pericardium, liver, pancreas, kidney, and retroperitoneal area. It can induce percutaneous biopsy and can distinguish renal cell carcinoma from benign renal cysts. Lymph angiography shows an enlarged pelvis and lower lumbar lymph nodes and is useful in the clinical stage of Hodgkin's disease patients, but is generally replaced by CT.

肝臓−脾臓のスキャンは、肝転移および巨脾腫症を確認することができる。骨スキャンは、Ｘ線で明らかになる前の転移の確認に有効である。スキャンが陽性であるには、新しい骨形成(すなわち造骨細胞の活性)が必要であるため、単に分解する新生物(例えば多発性骨髄腫)においては、この技術は役立たない；常用の骨Ｘ線は、このような疾患において選択される研究である。ガリウムスキャンは、リンパ様新生物の病期分類に役立ちうる。放射性同位元素標識化されたモノクローナル抗体(例えば、癌胎児性抗原、肺小細胞癌細胞に対して)は、さまざまな新生物(例えば大腸癌、肺小細胞癌)の重要な病期分類データを提供する。The Merck Manual of Diagnosis & Therapy, 17th edition (1999), Sec. 11, Chapter 84, Hematology and Oncology,. Overview of Cancer参照。 A liver-spleen scan can confirm liver metastasis and splenomegaly. Bone scans are useful for confirming metastases before they are revealed by X-rays. A positive scan requires new bone formation (ie, osteoblastic activity), so this technique does not work for neoplasms that simply degrade (eg, multiple myeloma); The line is the study selected in such diseases. Gallium scans can help staging lymphoid neoplasms. Radioisotope-labeled monoclonal antibodies (e.g., against carcinoembryonic antigen, small cell lung cancer cells) provide important staging data for various neoplasms (e.g., colon cancer, small cell lung cancer). provide. See The Merck Manual of Diagnosis & Therapy, 17th edition (1999), Sec. 11, Chapter 84, Hematology and Oncology ,. Overview of Cancer.

本明細書で使用されているように、治療目的での用語「被験者」は、新形成または新形成に関連する障害の治療を必要とするものである。予防の目的では、被験者は、以前に生じた新形成または新形成に関連する障害の再発を含めて、新形成または新形成に関連する障害を発症する危険性のある、または発症しやすい人である。 As used herein, the term “subject” for therapeutic purposes is one that requires treatment of neoplasia or a disorder associated with neoplasia. For prophylactic purposes, the subject is a person who is at risk for or is susceptible to developing a neoplasia or neoplastic disorder, including a recurrence of a neoplasia or neoplastic disorder that has occurred previously. is there.

本明細書に使用されるように、成句「〜の必要な被験者」には、本明細書に記載された新形成またはいずれかの新形成に関連する障害を患っているかまたはそれにかかりやすいすべての被験者が含まれる。また、成句「〜の必要な被験者」には、慣用の新形成治療剤のより低い用量を必要とするすべての被験者が含まれる。さらに、「〜の必要な被験者」には、慣用の治療剤の副作用の低減を必要とするすべての被験者が含まれる。さらにまた、「〜の必要な被験者」には、新形成の障害を治療するなんらかの慣用の治療剤に対して改善された許容度を必要とするすべての被験者が含まれる。 As used herein, the phrase “subject in need of” includes any neoplasia or any disorder associated with any neoplasia described herein. Subjects are included. Also, the phrase “subjects in need of” includes all subjects that require lower doses of conventional neoplastic therapeutic agents. Furthermore, “subjects in need of” include all subjects who need to reduce the side effects of conventional therapeutic agents. Furthermore, “subjects in need of” include all subjects in need of improved tolerance to any conventional therapeutic agent for treating neoplastic disorders.

被験者は、動物、典型的に哺乳動物であり、ヒト、家畜、動物園の動物、競技用の動物およびペットの動物、例えばイヌ、ウマ、ネコ、ウシ、等が含まれる。被験者は、最も典型的にはヒトの被験者である。 Subjects are animals, typically mammals, including humans, farm animals, zoo animals, sport animals and pet animals such as dogs, horses, cats, cows, and the like. The subject is most typically a human subject.

本発明の方法、組み合わせおよび組成物は、限定されるわけではないが、末端部黒子黒色腫、光線角化症、腺癌、腺様嚢胞癌、線腫、腺肉腫、腺扁平上皮癌、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連のリンパ腫、肛門癌、星状細胞腫瘍、バルトリン腺癌、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳幹部神経膠腫、脳腫瘍、乳癌、気管支腺癌、毛細管癌、カルチノイド、癌、癌肉腫、海綿状細胞癌、中枢神経系リンパ腫、大脳星状細胞腫、小児癌、胆管癌、軟骨肉腫、脈絡叢乳頭腫および癌、明細胞癌、大腸癌、結直腸癌、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、嚢胞腺腫、内胚葉洞腫瘍、内膜増殖症、子宮内膜間質部肉腫、類子宮内膜腺癌、脳室上皮癌、類上皮癌、食道癌、ユーイング肉腫、性腺外生殖細胞腫瘍、線維層板状癌(fibrolamellar carcinoma)、限局性結節性過形成、胆嚢癌、ガストリノーマ、胚細胞腫瘍、妊娠期栄養膜腫瘍、グリア芽細胞腫、神経膠腫、グルカゴノーマ、血管芽腫、血管内皮腫、血管腫、肝腺腫、肝腺腫症、肝細胞癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、視床下部および視路神経膠腫、インスリノーマ、上皮内扁平細胞新形成、上皮内新形成、眼内黒色腫、侵襲性扁平上皮癌、島細胞癌、カポジ肉腫、腎臓癌、大細胞癌、喉頭癌、平滑筋肉腫、悪性黒子型黒色腫、白血病関連の障害、***および口腔癌、肝癌、肺癌、リンパ腫、悪性中皮腫、悪性胸腺腫、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫、髄膜癌腫症、メルケル細胞癌、中皮癌、転移性癌、粘液性類表皮癌、多発性骨髄腫／プラスマ細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患、鼻腔および副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽腫、神経上皮腺癌、結節性黒色腫、非ホジキンリンパ腫、燕麦細胞癌、乏突起膠細胞癌、口内癌、口腔咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、膵臓癌、乳頭状漿液性腺癌、副甲状腺癌、陰茎癌、褐色細胞腫、松果体およびテント上の未分化神経外胚葉性腫瘍、松果体細胞癌、下垂体腫瘍、プラスマ細胞新生物、プラスマ細胞腫、胸膜肺芽腫、前立腺癌、偽肉腫、肺芽腫、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、漿液性癌、小細胞癌、小腸癌、軟組織癌、ソマトスタチン−分泌腫瘍、扁平上皮癌、中皮下癌(submesothelial carcinoma)、表在拡大型黒色腫、甲状腺癌、未分化癌、尿道癌、子宮肉腫、ブドウ膜黒色腫、膣癌、いぼ状癌、ビポーマ、外陰癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、分化癌、およびウィルム腫瘍を含めたいくつかの新形成障害および新形成に関連する障害の治療または予防に用いることができる。 The methods, combinations and compositions of the present invention include, but are not limited to, terminal melanoma, actinic keratosis, adenocarcinoma, adenoid cystic carcinoma, nematoma, adenosarcoma, adenosquamous carcinoma, adrenal gland Cortical cancer, AIDS-related lymphoma, anal cancer, astrocytic tumor, bartholin adenocarcinoma, basal cell cancer, bile duct cancer, bladder cancer, brain stem glioma, brain tumor, breast cancer, bronchial adenocarcinoma, capillary cancer, carcinoid, cancer Carcinosarcoma, cavernous cell carcinoma, central nervous system lymphoma, cerebral astrocytoma, childhood cancer, cholangiocarcinoma, chondrosarcoma, choroid plexus papilloma and cancer, clear cell carcinoma, colon cancer, colorectal cancer, skin T cell Lymphoma, cystadenoma, endoderm sinus tumor, endometrial hyperplasia, endometrial stromal sarcoma, endometrial adenocarcinoma, ventricular epithelial cancer, epithelioid carcinoma, esophageal cancer, Ewing sarcoma, extragonadal germ cell Tumor, fibrolamellar carcinoma, localized nodular hyperplasia, gallbladder cancer, Gastrinoma, germ cell tumor, gestational trophoblastic tumor, glioblastoma, glioma, glucagonoma, hemangioblastoma, hemangioendothelioma, hemangioma, hepatic adenoma, hepatocellular carcinoma, hepatocellular carcinoma, Hodgkin lymphoma, hypopharynx Cancer, hypothalamus and optic glioma, insulinoma, intraepithelial squamous cell neoplasia, intraepithelial neoplasia, intraocular melanoma, invasive squamous cell carcinoma, islet cell carcinoma, Kaposi's sarcoma, kidney cancer, large cell carcinoma, Laryngeal cancer, leiomyosarcoma, malignant melanoma, leukemia related disorders, lip and oral cancer, liver cancer, lung cancer, lymphoma, malignant mesothelioma, malignant thymoma, medulloblastoma, medullary epithelioma, melanoma, marrow Membrane carcinomatosis, Merkel cell carcinoma, mesothelial cancer, metastatic cancer, mucinous epidermoid carcinoma, multiple myeloma / plasma cell neoplasm, mycosis fungoides, myelodysplastic syndrome, myeloproliferative disease, nasal cavity and accessory Nasal cavity cancer, nasopharyngeal cancer, neuroblastoma, neuroepithelial adenocarcinoma, Nodular melanoma, non-Hodgkin lymphoma, oat cell carcinoma, oligodendrocyte carcinoma, oral cancer, oropharyngeal cancer, osteosarcoma, ovarian cancer, ovarian germ cell tumor, pancreatic cancer, papillary serous adenocarcinoma, parathyroid cancer, Penile cancer, pheochromocytoma, undifferentiated neuroectodermal tumor on pineal gland and tent, pineal cell carcinoma, pituitary tumor, plasma cell neoplasm, plasma cell tumor, pleuropulmonary blastoma, prostate cancer, sham Sarcoma, Pulmonary blastoma, Rectal cancer, Renal cell carcinoma, Retinoblastoma, Rhabdomyosarcoma, Sarcoma, Serous cancer, Small cell carcinoma, Small intestine cancer, Soft tissue cancer, Somatostatin-secretory tumor, Squamous cell carcinoma, Squamous cell carcinoma (submesothelial carcinoma), superficial enlarged melanoma, thyroid cancer, undifferentiated cancer, urethral cancer, uterine sarcoma, uveal melanoma, vaginal cancer, wart cancer, bipoma, vulvar cancer, Waldenstrom macroglobulinemia Several neoplastic disorders, including differentiated cancer, and Wilm tumor And can be used to treat or prevent disorders associated with neoplasia.

〔実施例〕
以下の実施例では、全てのパーセンテージは、特に明記しない限り重量基準で記載した。〔Example〕
In the following examples, all percentages are given on a weight basis unless otherwise specified.

実施例１
本実施例は、セレコキシブの製造である。 Example 1
This example is the production of celecoxib.

工程１：１−(４−メチルフェニル)−４,４,４−トリフルオロブタン−１,３−ジオンの製造
米国特許第５,７６０,０６８号に記載された開示に従って４'−メチルアセトフェノン(５.２６ｇ，３９.２mmol)をアルゴン下でメタノール２５ｍＬ中に溶解し、そしてメタノール(２５％)中のナトリウムメトキシド１２ｍＬ(５２.５mmol)を加えた。混合物を５分間撹拌し、エチルトリフルオロアセテート５.５ｍＬ(４６.２mmol)を加えた。２４時間還流した後、混合物を室温にさまし、濃縮した。１０％ＨＣｌ１００ｍＬを加え、混合物をエチルアセテート４×７５ｍＬで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過して濃縮し、褐色の油８.４７ｇ(９４％)を得、これをさらに精製することなく使用した。 Step 1: Preparation of 1- (4-methylphenyl) -4,4,4-trifluorobutane-1,3-dione According to the disclosure described in US Pat. No. 5,760,068, 4′-methylacetophenone ( 5.26 g, 39.2 mmol) was dissolved in 25 mL of methanol under argon and 12 mL (52.5 mmol) of sodium methoxide in methanol (25%) was added. The mixture was stirred for 5 minutes and 5.5 mL (46.2 mmol) of ethyl trifluoroacetate was added. After refluxing for 24 hours, the mixture was cooled to room temperature and concentrated. 100 mL of 10% HCl was added and the mixture was extracted with 4 × 75 mL of ethyl acetate. The extract was dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to give 8.47 g (94%) of a brown oil which was used without further purification.

工程２：４−[５−(４−メチルフェニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミドの製造
無水エタノール７５ｍＬ中の工程１からのジオン(４.１４ｇ，１８.０mmol)に、４−スルホンアミドフェニルヒドラジン塩酸塩４.２６ｇ(１９.０mmol)を加えた。反応液をアルゴン下で２４時間還流した。室温にさまして濾過した後、反応混合物を濃縮して橙色固体６.１３ｇを得た。固形物を塩化メチレン／ヘキサンから再結晶させて淡黄色の固形物として生成物３.１１ｇ(８.２mmol，４６％)を得た。融点１５７〜１５９℃；Ｃ₁₇Ｈ₁₄Ｎ₃Ｏ₂ＳＦ₃の組成物の計算値；Ｃ，５３.５４；Ｈ，３.７０；Ｎ，１１.０２。分析による組成物の実測値：Ｃ，５３.１７；Ｈ，３.８１；Ｎ，１０.９０。 Step 2: Preparation of 4- [5- (4-Methylphenyl) -3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-1-yl] benzenesulfonamide Dione from Step 1 (4.14 g) in 75 mL of absolute ethanol. , 18.0 mmol) was added 4.26 g (19.0 mmol) of 4-sulfonamidophenylhydrazine hydrochloride. The reaction was refluxed for 24 hours under argon. After cooling to room temperature and filtration, the reaction mixture was concentrated to give 6.13 g of an orange solid. The solid was recrystallized from methylene chloride / hexane to give 3.11 g (8.2 mmol, 46%) of product as a pale yellow solid. Calculated for C ₁₇ H ₁₄ N ₃ composition of O ₂ SF _3;; mp 157~159 ℃ C, 53.54; H, 3.70; N, 11.02. Found value of the composition by analysis: C, 53.17; H, 3.81; N, 10.90.

実施例２
本実施例は、４−[２−(４−フルオロフェニル)フェニル]ベンゼンスルホンアミドの製造を説明する。 Example 2
This example illustrates the preparation of 4- [2- (4-fluorophenyl) phenyl] benzenesulfonamide.

工程１：１−ブロモ−２−(４−フルオロフェニル)ベンゼンの製造
米国特許第５,７３９,１６６号に説明された一般的方法に従って、窒素下でＰｄ(ＰＰｈ₃)₄１.２ｇ(１.０mmol)を、トルエン４２ｍＬ、エタノール４２ｍＬおよび２ＭＮａ₂ＣＯ₃４２ｍＬ中の１,２−ジブロモベンゼン(Aldrich)９.９ｇ(４２mmol)および４−フルオロフェニルホウ酸３.０ｇ(２１mmol)の撹拌溶液に加えた。還流で３時間激しく撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。残留物を酢酸エチル中に溶解し、生成した溶液は水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させた。ヘキサンを用いてシリカゲルクロマトグラフィによって精製(Waters Prep-500A)し、無色の油として１−ブロモ−２−(４−フルオロフェニル)ベンゼン４.３５ｇ(８１％)を得た：ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)デルタ7.07-7.26 (m, 3H), 7.27-7.44 (m, 4H), 7.67 (d, J=8 Hz, 1H)。 Step 1: Preparation of 1-bromo-2- (4-fluorophenyl) benzene According to the general procedure described in US Pat. No. 5,739,166, 1.2 g (1 of Pd (PPh ₃ ) ₄ under nitrogen 0.0 mmol) is a stirred solution of 9.9 g (42 mmol) of 1,2-dibromobenzene (Aldrich) and 3.0 g (21 mmol) of 4-fluorophenylboric acid in 42 mL of toluene, 42 mL of ethanol and 42 mL of 2M Na ₂ CO _3. Added to. After stirring vigorously for 3 hours at reflux, the solvent was removed in vacuo. The residue was dissolved in ethyl acetate and the resulting solution was washed with water and dried over MgSO ₄ . Purification by silica gel chromatography with hexane (Waters Prep-500A) gave 4.35 g (81%) of 1-bromo-2- (4-fluorophenyl) benzene as a colorless oil: NMR (CDCl ₃ ) delta 7.07-7.26 (m, 3H), 7.27-7.44 (m, 4H), 7.67 (d, J = 8 Hz, 1H).

工程２：２−(４−フルオロフェニル)フェニルホウ酸の製造
米国特許第５,７３９,１６６号の合成スキームVIIIに説明された一般方法に従って、工程１からの１−ブロモ−２−(４−フルオロフェニル)ベンゼン４.３５ｇ(１７.３mmol)を、(１)−７８℃のＴＨＰ中でハロゲン−金属相互交換して対応する有機リチウム試薬を生成し、(２)有機リチウム種をホウ酸トリメチルと反応させて対応するメチルエステルを得、そして(３)水酸化ナトリウム水溶液で加水分解して２−(４−フルオロフェニル)フェニルホウ酸を得ることによって、２−(４−フルオロフェニル)フェニルホウ酸に転化した：ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)デルタ 4.27 (s, 2H), 7.09-7.20 (m, 2H), 7.25-7.32 (m, 1H), 7.34-7.53 (m, 4H), 7.90 (d, J=8 Hz, 1H)。 Step 2: Preparation of 2- (4-fluorophenyl) phenylboric acid 1-Bromo-2- (4-fluoro from Step 1 according to the general method described in Synthesis Scheme VIII of US Pat. No. 5,739,166 4.35 g (17.3 mmol) of phenyl) benzene was (1) halogen-metal interchanged in THP at -78 ° C. to produce the corresponding organolithium reagent, and (2) the organolithium species was trimethyl borate. Reaction to give the corresponding methyl ester and (3) conversion to 2- (4-fluorophenyl) phenylboric acid by hydrolysis with aqueous sodium hydroxide to give 2- (4-fluorophenyl) phenylboric acid NMR (CDCl ₃ ) delta 4.27 (s, 2H), 7.09-7.20 (m, 2H), 7.25-7.32 (m, 1H), 7.34-7.53 (m, 4H), 7.90 (d, J = 8 Hz , 1H).

工程３：４−[２−(４−フルオロフェニル)フェニル]ベンゼンスルホンアミドの製造
米国特許第５,７３９,１６６号の合成スキームIXに説明された一般方法に従って、工程２からの２−(４−フルオロフェニル)フェニルホウ酸５ｇ(６.９mmol)を、Ｐｄ触媒、例えば、テトラキス(テルフェニルホスフィン)パラジウム(０)および２Ｍ炭酸ナトリウムの存在下、還流でトルエン／エタノール中の４−ブロモベンゼンスルホンアミド(Lancaster)２.５ｇ(１０.４mmol)と反応させた。酢酸エチル／ヘキサン(３:７)を用いてシリカゲルクロマトグラフィ(Waters LC-2000)によって精製し、その後、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させて無色の固形物として４−[２−(４−フルオロフェニル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド１.０４ｇ(４６％)を得た：融点１８７.３〜１８８.２℃；ＮＭＲ(ＣＤＣｌ.sub.3)Δ4.83 (s, 2H), 6.92 (t, J=9 Hz, 2H), 7.02-7.11 (m, 2H), 7.27 (d, J=9 Hz, 2H), 7.36-7.50 (m, 4H), 7.78 (d, J=8 Hz, 2H)。ＭＳ(ＥＩ)：ｍ／ｅ(相対強度)３２７(７５)２４５(１００)；Ｃ₁₈Ｈ₁₄ＦＮＯ₂ＳについてのＨＲＭＳ計算値：３２７.０７２９。実測値：３２７.０７４３。Ｃ₁₈Ｈ₁₄ＦＮＯ₂Ｓについての分析計算値：Ｃ，６６.０４；Ｈ，４.３１；Ｎ，４.２８。実測値：Ｃ，６５.８６；Ｈ，４.５１；Ｎ，４.３４。 Step 3: Preparation of 4- [2- (4-Fluorophenyl) phenyl] benzenesulfonamide 2- (4 from Step 2 according to the general method described in Synthesis Scheme IX of US Pat. -Fluorophenyl) phenylboric acid 5 g (6.9 mmol) was added to 4-bromobenzenesulfonamide in toluene / ethanol at reflux in the presence of a Pd catalyst such as tetrakis (terphenylphosphine) palladium (0) and 2M sodium carbonate. (Lancaster) was reacted with 2.5 g (10.4 mmol). Purify by silica gel chromatography (Waters LC-2000) using ethyl acetate / hexane (3: 7), then recrystallize from ethyl acetate / hexane to give 4- [2- (4-fluorophenyl) as a colorless solid. ) Phenyl] benzenesulfonamide 1.04 g (46%) was obtained: mp 187.3-188.2 ° C .; NMR (CDCl 3) Δ4.83 (s, 2H), 6.92 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.02-7.11 (m, 2H), 7.27 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.36-7.50 (m, 4H), 7.78 (d, J = 8 Hz, 2H). MS (EI): m / e ( relative intensity) 327 (75) 245 (100 ); C 18 H 14 FNO 2 HRMS calculated for S: 327.0729. Found: 327.0743. C ₁₈ H ₁₄ FNO ₂ Calcd for S: C, 66.04; H, 4.31; N, 4.28. Found: C, 65.86; H, 4.51; N, 4.34.

実施例３
本実施例は、米国特許第５,５１６,９０７号に記載された開示に従って、４−[５−(２,５−ジクロロフェニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル]ベンゼンスルホンアミドの製造を説明する。
２,５−ジクロロアセトフェノン(６.２４ｇ，３３mmol)をメタノール２５ｍＬ中に溶解し、そしてメタノール中の２５％ＮａＯＭｅ(９ｍＬ，３９.４mmol)を加えた。混合物を２５℃で５分間撹拌し、エチルトリフルオロアセテート(５ｍＬ，４２mmol)を加えた。混合物を６０℃で２４時間加熱し、冷却し、容積を５０％減らした。混合物を１０％ＨＣｌ１００ｍＬ中へ注ぎ、酢酸エチル７５ｍＬ部分で４回抽出した。合わせた抽出物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、褐色のゴム(８.５４ｇ，３０mmol)として、粗ジケトンを得、これをさらに精製することなく用いた。
粗ジケトン(１.１６ｇ，１１.１mmol)および４−スルホンアミドフェニルヒドラジンＨＣｌ(３.３１ｇ，１４.８mmol)を無水エタノール７５ｍＬ中に溶解し、混合物を還流で２４時間撹拌した。混合物を冷却し、濾過し、そして真空下で濃縮して粗ピラゾールを得た。ジエチルエーテル／ヘキサンから再結晶して純粋なピラゾールを得た。 Example 3
This example was prepared according to the disclosure described in US Pat. No. 5,516,907, 4- [5- (2,5-dichlorophenyl) -3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-1-yl] The production of benzenesulfonamide will be described.
2,5-dichloroacetophenone (6.24 g, 33 mmol) was dissolved in 25 mL of methanol and 25% NaOMe in methanol (9 mL, 39.4 mmol) was added. The mixture was stirred at 25 ° C. for 5 minutes and ethyl trifluoroacetate (5 mL, 42 mmol) was added. The mixture was heated at 60 ° C. for 24 hours, cooled and the volume reduced by 50%. The mixture was poured into 100 mL of 10% HCl and extracted four times with 75 mL portions of ethyl acetate. The combined extracts were dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under vacuum to give the crude diketone as a brown gum (8.54 g, 30 mmol) that was used without further purification. .
The crude diketone (1.16 g, 11.1 mmol) and 4-sulfonamidophenylhydrazine HCl (3.31 g, 14.8 mmol) were dissolved in 75 mL of absolute ethanol and the mixture was stirred at reflux for 24 hours. The mixture was cooled, filtered and concentrated in vacuo to give the crude pyrazole. Recrystallization from diethyl ether / hexane gave pure pyrazole.

実施例４
本実施例は、米国特許第３,９９８,８７５号に記載された開示に従って、５−フルオロ−２−メチル−１−(パラ−メチルスルフィニルベンジリデン)−インデニル−３−酢酸(スリンダクスルホン、別名エクシスリンド)の製造を説明する。
イソプロパノール６ｍｌ中の５−フルオロ−２−メチルインダノン−３−酢酸０.０１moleの溶液に２.５Ｍ水酸化ナトリウムを添加して塩基性にした(ｐＨ約９〜１０)。この溶液に、水素化ホウ素ナトリウム０.０１５moleを加えた。溶液を、周囲温度で８０分間および６０℃で４５分間撹拌した。溶液に６Ｍ塩酸を添加して酸性 (ｐＨ約１〜２) にし、３０分間還流に加熱した。溶液を冷まし、水酸化ナトリウムでｐＨ約１３.０の塩基性にした。溶液に、パラメチルスルフィニルベンズアルデヒド０.０１moleおよび水酸化ナトリウム２.０当量を加えた。混合物を２時間還流させ、冷却し、酢酸で中和し、そして水で希釈した。反応混合物を酢酸エチル中に抽出し、これを水で洗浄し、濃縮して５−フルオロ−２−メチル−１−(パラ−メチルスルフィニルベンジリデン)−インデニル−３−酢酸を得た。 Example 4
This example is directed to 5-fluoro-2-methyl-1- (para-methylsulfinylbenzylidene) -indenyl-3-acetic acid (sulindac sulfone, also known as EXIS) according to the disclosure described in US Pat. No. 3,998,875. The production of Lind) will be described.
A solution of 0.01 mole of 5-fluoro-2-methylindanone-3-acetic acid in 6 ml of isopropanol was made basic by adding 2.5 M sodium hydroxide (pH about 9-10). To this solution was added sodium borohydride 0.015 mole. The solution was stirred at ambient temperature for 80 minutes and at 60 ° C. for 45 minutes. The solution was acidified by adding 6M hydrochloric acid (pH about 1-2) and heated to reflux for 30 minutes. The solution was cooled and basified with sodium hydroxide to a pH of about 13.0. To the solution was added 0.01 mole of paramethylsulfinylbenzaldehyde and 2.0 equivalents of sodium hydroxide. The mixture was refluxed for 2 hours, cooled, neutralized with acetic acid and diluted with water. The reaction mixture was extracted into ethyl acetate, which was washed with water and concentrated to give 5-fluoro-2-methyl-1- (para-methylsulfinylbenzylidene) -indenyl-3-acetic acid.

実施例５
本実施例は、セレコキシブ、エクシスリンドおよび４−[２−(４−フルオロフェニル)フェニル]ベンゼンスルホンアミドを含んでなる組み合わせ、およびその組み合わせを含んでなる医薬組成物の製造を説明する。
セレコキシブは、実施例１記載された通り製造することができるか、またはその代わりにPharmacia Corporation, Peapack, NJから商品名Celebrex^(R)で入手することができる。
エクシスリンドは、実施例４に記載された通り製造することができるか、またはその代わりにCell Pathways, Inc., Horsham, PAから商品名Aptosyn^(R)で入手することができる。
４−[２−(４−フルオロフェノール)フェニル]ベンゼンスルホンアミドは、実施例２に記載された通り製造することができる。
本発明の治療組成物は、無菌の医薬上許容しうる液体を用いて懸濁液または溶液中でセレコキシブ(２００ｇ)、エクシスリンド(２５０ｇ)および４−[２−(４−フルオロフェニル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド(２００ｇ)を混合することによって形成することができる。
混合後、セレコキシブ、エクシスリンドおよび４−[２−(４−フルオロフェニル)フェニル]ベンゼンスルホンアミドの組み合わせから、ヒト一用量単位約１０００を製造するのに十分な治療組成物が形成される。各一用量単位は、セレコキシブ約２００ｍｇおよび４−[２−(４−フルオロフェニル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド約２００ｍｇを含む。
所望により、固形担体および別の物質を治療組成物と混合することができ、そして生成した医薬組成物は、例えば慣用のカプセル形成装置によって、ヒトが摂取するためのカプセル剤にすることができ、その際、各カプセルは、それぞれ上記の液体製剤の一用量単位としてほぼ同じ量の活性成分を含むことができる。 Example 5
This example illustrates a combination comprising celecoxib, excislind and 4- [2- (4-fluorophenyl) phenyl] benzenesulfonamide, and the preparation of a pharmaceutical composition comprising the combination.
Celecoxib, can be obtained on whether it is possible to produce as described in Example 1, or alternatively Pharmacia Corporation, Peapack, trade name Celebrex from NJ ^(R).
Exisulind either can be prepared as described in Example 4, or alternatively Cell Pathways, Inc., Horsham, available under the trade name Aptosyn ^(R) from PA.
4- [2- (4-Fluorophenol) phenyl] benzenesulfonamide can be prepared as described in Example 2.
The therapeutic composition of the present invention comprises celecoxib (200 g), excislind (250 g) and 4- [2- (4-fluorophenyl) phenyl] in suspension or solution using sterile pharmaceutically acceptable liquids. It can be formed by mixing benzenesulfonamide (200 g).
After mixing, a therapeutic composition sufficient to produce about 1000 human dosage units is formed from a combination of celecoxib, excislind and 4- [2- (4-fluorophenyl) phenyl] benzenesulfonamide. Each single dose unit contains about 200 mg of celecoxib and about 200 mg of 4- [2- (4-fluorophenyl) phenyl] benzenesulfonamide.
If desired, the solid carrier and another substance can be mixed with the therapeutic composition, and the resulting pharmaceutical composition can be made into a capsule for human consumption, eg, by a conventional capsule forming device, Each capsule can then contain approximately the same amount of active ingredient as a single dosage unit of the liquid formulation described above.

本明細書に引用された全ての文献は、参照によりその全体として本明細書に組み込まれる。本明細書におけるすべての文献の議論は、単にそれらの著者によってなされた主張をまとめたものではなく、そしてすべての文献が先行技術を構成することを承認するわけではない。出願人は、引用文献の正確さおよび妥当性に疑問を呈する権利を有する。 All documents cited herein are hereby incorporated by reference in their entirety. The discussion of all documents in this specification is not merely a summary of the claims made by their authors, and does not acknowledge that all documents constitute prior art. The applicant has the right to question the accuracy and validity of the cited documents.

上記を考慮して、本発明のいくつかの利点が達成され、他の好都合な結果が得られたことがわかる。 In view of the above, it can be seen that several advantages of the invention have been achieved and other advantageous results have been obtained.

上記の方法および組成物において本発明の範囲から逸脱することなく、種々の変更を行うことができ、上記説明に含まれる全ての物質は、例示的なものであって、限定的なものとして解釈すべきではない。 Various changes may be made in the above methods and compositions without departing from the scope of the invention, and all materials included in the above description are exemplary and are intended to be limiting. should not do.

Claims

新形成または新形成に関連する障害の治療または予防のための組み合わせ治療に用いた時に有効な量でＨＳＰ９０阻害剤およびＰＤＥ阻害剤を含む組み合わせ。 A combination comprising an HSP90 inhibitor and a PDE inhibitor in an amount effective when used in a combination therapy for the treatment or prevention of neoplasia or a disorder associated with neoplasia.

ＨＳＰ９０阻害剤は、(Ａ)式(Ｉ)：

に示された構造を有する化合物、式中：
Ｑ^aは、ＣまたはＮであり；
Ｘ^aは、ＣまたはＮであり；
Ｚ^aは、Ｃ、ＮまたはＯであり；
Ｍ^aは、ＣまたはＮであり；
Ｇ^aは、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選ばれ；
Ｑ^a、Ｘ^a、Ｚ^a、Ｍ^aおよびＧ^aの少なくとも１つはＣであり；
Ｒ²⁰⁷は、環系中のＲ²⁰⁸またはＲ²¹¹と結合していなければ、Ｈ、アルキル、アリール、アミノ、置換されたまたは非置換のヘテロアリール、ハロアルキル、アルキルアリール、ハロアリール、ハロアリールスルフィニルアセトヒドラジド、ハロアリールアミノカルボニルアミノ、ハロアリールアルカノンスルファニル、アリールアルキリデンニトロアリール、アルコキシアリール、アルキルチオアリール、アルキルスルホニルアリール、ハロアルコキシ、アルコキシポリアルキル、カルボキサミジル、カルボキシアルキル、アミノスルホニルアリール、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアリールおよびハロヒドロキシアリールからなる群より選ばれ；
Ｒ²⁰⁸は、環系中のＲ²⁰⁷またはＲ²⁰⁹と結合していなければ、Ｈ、ハロ、アルキル、アリール、アミノ、置換されたまたは非置換のヘテロアリール、ハロアルキル、ニトロアリール、ハロアリール、アルコキシアリール、アミノスルホニルアリール、アルキルスルホニルアリール、アルコキシハロアリール、アルキルニトリルアリール、アルキルスルホニルアルキル、アルコキシカルボキシミジル、アルコキシヒドロキシアリールおよびアルキルチオアリールからなる群より選ばれ；
Ｒ²⁰⁷およびＲ²⁰⁸は、場合により結合して

およびアリールからなる群より選ばれる環系を形成し、ここにおいて、Ｔ^aおよびＴ^bは、ＣおよびＳから独立して選ばれ；
Ｒ²⁰⁹は、環系中のＲ²⁰⁸またはＲ²¹⁰と結合していなければ、Ｈ、アルキル、アリール、置換されたまたは非置換のヘテロアリール、アルキルアリール、ハロアルキル、ハロアリール、アルコキシアリール、アルコキシカルボニルアリール、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニルアリール、アルコキシアルキルアリール、アルキルアミノアリール、アルキルアルカンチオール、アルコキシハロアリールおよびアミノスルホニルアリールからなる群より選ばれ；
Ｒ²⁰⁸およびＲ²⁰⁹は、場合により結合して

からなる群より選ばれる環系を形成し、ここにおいて、Ｘ^b、Ｘ^cおよびＸ^dは、ＣおよびＮからなる群より独立して選ばれ；
Ｒ²¹⁰は、環系中のＲ²⁰⁹またはＲ²¹¹と結合していなければ、Ｈ、アルキル、アリール、オキソ、アルキルアリール、アルキルチオ、アルコキシアリール、アルキルアミノアリール、アルキルチオアリール、ハロアルキル、ハロアリール、カルボキシアリール、アミノカルボニル、置換されたまたは非置換のヘテロアリール、カルボキシアルキル、アルコキシアリールアミノアルケンニトリル、ニトロアリールアルケンアミド、アセトアミドアリール、アセトアミドアリールシアノアルケニルニトリル、カルボキシルアルコキシ、アルキルスルホニルアリール、ハロアルキルアルコキシ、ハロアリールオキシ、アルコキシハロアリール、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニルハロアリール、アミノスルホニルアリール、チオアリール、アニリノシクロアルキル、アルコキシカルボニルアリール、アルコキシカルボニルアミノシクロ−アルカンおよびアルキルカルボキシルからなる群より選ばれ；
Ｒ²⁰⁹およびＲ²¹⁰は、場合により結合して

およびアリールからなる群より選ばれる環系を形成し；
Ｒ²¹¹は、環系中のＲ²¹⁰またはＲ²⁰⁷と結合していなければ、Ｈ、アルキル、アリール、オキソ、ヒドロキシル、ハロアリール、ハロアルキルアリール、置換されたまたは非置換のヘテロアリール、カルボキシアリール、ニトロアリール、アミノスルホニルアリール、アルキルスルホニルアリール、アルキルスルホニルハロアリール、アルキルアミノスルホニルアリール、アルキルスルホニルアミノアリール、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアリール、ハロヒドロキシアリールアルキリデンアセトヒドラジド、ヒドロキシアルコキシアリールアルキリデンアセトヒドラジド、アルキルカルボニルアリール、アルコキシアリール、ハロアルコキシアリール、アルコキシアルコキシアリール、アルコキシカルボニルアリール、ハロアルキルカルボニルアリール、アルコールおよびハロアリールオキシアセトヒドラジドからなる群より選ばれ；
Ｒ²¹⁰およびＲ²¹¹は、場合により結合して

からなる群より選ばれる環系を形成し；
Ｒ²¹²は、Ｈ、ハロおよびアルコキシからなる群より選ばれ；
Ｒ²¹³は、Ｈおよびハロからなる群より選ばれ；
Ｒ²¹⁴は、Ｈおよびハロからなる群より選ばれ；
Ｒ²¹⁵は、Ｈ、ハロおよびアルコキシからなる群より選ばれ；そして
Ｒ²¹⁶は、Ｈおよびアルコキシからなる群より選ばれる；
(Ｂ)式(II)：

に示された構造を有する化合物、式中：
Ａ'、Ａ''、Ｅ^a、Ｊ^aおよびＬ^aは、ＣおよびＮからなる群より独立して選ばれ；
Ｅ^aまたはＪ^aのいずれかがＮである場合、Ａ'、Ａ''およびＬ^aはＣであり；
Ａ'、Ａ''、Ｅ^a、Ｊ^aおよびＬ^aのうち少なくとも３つは、Ｃであり；
Ｒ²¹⁷は、Ｈ、アルキル、ハロ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルコキシおよびアルキルチオからなる群より選ばれ；
Ｒ²¹⁸は、Ｈ、アルキルおよびアルコキシからなる群より選ばれ；
Ｒ²¹⁹は、環系中のＲ²²⁰と結合していなければ、Ｈ、オキソ、アミノおよびアルコキソからなる群より選ばれ；
Ｒ²²⁰は、環系中のＲ²¹⁹と結合していなければ、Ｈ、オキソ、カルボキシル、アルコキソ、ヒドロキシアルキル、アルキルニトリル、アルコキソアリール、ハロアルコキソおよびハロアリールアルコキソからなる群より選ばれ；
Ｒ²¹⁹およびＲ²²⁰は、場合により結合して置換されたまたは非置換のアリール環からなる群の環系を形成し；
Ｒ²²¹およびＲ²²³は、Ｈおよびアルコキシからなる群より独立して選ばれ；そして
Ｒ²²²は、Ｈ、ハロ、アルキルスルホニル、アミノスルホニルおよびアルキルアミノからなる群より選ばれる；
(Ｃ) 下記式：

からなる群より選ばれる化合物、
またはこれらの化合物のいずれかの医薬上許容しうる塩またはプロドラッグを含む、請求項１に記載の組み合わせ。 HSP90 inhibitors are (A) formula (I):

A compound having the structure shown in:
Q ^a is C or N;
X ^a is C or N;
Z ^a is C, N or O;
M ^a is C or N;
G ^a is selected from the group consisting of C, N, O and S;
At least one of Q ^a , X ^a , Z ^a , M ^a and G ^a is C;
R ²⁰⁷ is H, alkyl, aryl, amino, substituted or unsubstituted heteroaryl, haloalkyl, alkylaryl, haloaryl, haloarylsulfinyl acetohydrazide if not bound to R ²⁰⁸ or R ²¹¹ in the ring system , Haloarylaminocarbonylamino, haloarylalkanonesulfanyl, arylalkylidenenitroaryl, alkoxyaryl, alkylthioaryl, alkylsulfonylaryl, haloalkoxy, alkoxypolyalkyl, carboxamidyl, carboxyalkyl, aminosulfonylaryl, alkoxycarbonyl, hydroxyaryl and Selected from the group consisting of halohydroxyaryl;
R ²⁰⁸ is H, halo, alkyl, aryl, amino, substituted or unsubstituted heteroaryl, haloalkyl, nitroaryl, haloaryl, alkoxyaryl, unless attached to R ²⁰⁷ or R ²⁰⁹ in the ring system, Selected from the group consisting of aminosulfonylaryl, alkylsulfonylaryl, alkoxyhaloaryl, alkylnitrilearyl, alkylsulfonylalkyl, alkoxycarboxymidyl, alkoxyhydroxyaryl and alkylthioaryl;
R ²⁰⁷ and R ²⁰⁸ are optionally combined

And form a ring system selected from the group consisting of and aryl, wherein T ^a and T ^b are independently selected from C and S;
R ²⁰⁹ is H, alkyl, aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, alkylaryl, haloalkyl, haloaryl, alkoxyaryl, alkoxycarbonylaryl, if not bonded to R ²⁰⁸ or R ²¹⁰ in the ring system Selected from the group consisting of carboxyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, alkylsulfonylaryl, alkoxyalkylaryl, alkylaminoaryl, alkylalkanethiol, alkoxyhaloaryl and aminosulfonylaryl;
R ²⁰⁸ and R ²⁰⁹ are optionally combined

Forming a ring system selected from the group consisting of: wherein X ^b , X ^c and X ^d are independently selected from the group consisting of C and N;
R ^210, unless bound to R ²⁰⁹ or R ²¹¹ in the ring system, H, alkyl, aryl, oxo, alkyl aryl, alkylthio, alkoxyalkyl aryl, alkylamino aryl, alkyl thio aryl, haloalkyl, haloaryl, carboxyaryl, Aminocarbonyl, substituted or unsubstituted heteroaryl, carboxyalkyl, alkoxyarylaminoalkenenitrile, nitroarylalkeneamide, acetamidoaryl, acetamidoarylcyanoalkenylnitrile, carboxylalkoxy, alkylsulfonylaryl, haloalkylalkoxy, haloaryloxy, Alkoxyhaloaryl, alkoxycarbonyl, alkylsulfonylhaloaryl, aminosulfonylaryl, thioaryl, Reno cycloalkyl, alkoxycarbonyl aryl, alkoxycarbonylamino cyclo - selected from the group consisting of alkanes and alkyl carboxyl;
R ²⁰⁹ and R ²¹⁰ are optionally combined

Forming a ring system selected from the group consisting of and aryl;
R ²¹¹ is H, alkyl, aryl, oxo, hydroxyl, haloaryl, haloalkylaryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, carboxyaryl, nitroaryl if not bound to R ²¹⁰ or R ²⁰⁷ in the ring system Aminosulfonylaryl, alkylsulfonylaryl, alkylsulfonylhaloaryl, alkylaminosulfonylaryl, alkylsulfonylaminoaryl, alkylaminocarbonyl, aminocarbonylaryl, halohydroxyarylalkylideneacetohydrazide, hydroxyalkoxyarylalkylideneacetohydrazide, alkylcarbonylaryl, Alkoxyaryl, haloalkoxyaryl, alkoxyalkoxyaryl, alkoxycarbonylaryl, haloa Kill carbonyl aryl, selected from the group consisting of alcohols and halo aryloxy acetohydrazide;
R ²¹⁰ and R ²¹¹ are optionally combined

Forming a ring system selected from the group consisting of:
R ²¹² is selected from the group consisting of H, halo and alkoxy;
^R213 is selected from the group consisting of H and halo;
R ²¹⁴ is selected from the group consisting of H and halo;
R ²¹⁵ is selected from the group consisting of H, halo and alkoxy; and R ²¹⁶ is selected from the group consisting of H and alkoxy;
(B) Formula (II):

A compound having the structure shown in:
A ', A'', E a, J a and L ^a is independently selected from the group consisting of C and N;
If either E ^a or J ^a is N, A ', A''and L ^a is is C;
A ', A'', E a, at least 3 of J ^a and L ^a is is C;
R ²¹⁷ is selected from the group consisting of H, alkyl, halo, alkylsulfonyl, aminosulfonyl, alkoxy and alkylthio;
R ²¹⁸ is selected from the group consisting of H, alkyl and alkoxy;
R ²¹⁹ is selected from the group consisting of H, oxo, amino and alkoxo if not bound to R ²²⁰ in the ring system;
R ²²⁰ is selected from the group consisting of H, oxo, carboxyl, alkoxo, hydroxyalkyl, alkyl nitrile, alkoxoaryl, haloalkoxo and haloarylalkoxo if not bound to R ²¹⁹ in the ring system;
R ²¹⁹ and R ²²⁰ are optionally joined to form a group of ring systems consisting of substituted or unsubstituted aryl rings;
R ²²¹ and R ²²³ are independently selected from the group consisting of H and alkoxy; and R ²²² is selected from the group consisting of H, halo, alkylsulfonyl, aminosulfonyl and alkylamino;
(C) The following formula:

A compound selected from the group consisting of:
Or a combination according to claim 1 comprising a pharmaceutically acceptable salt or prodrug of any of these compounds.

ＨＳＰ９０阻害剤は、
２−[(２−クロロフェニル)スルフィニル]−Ｎ−[４−(４−クロロフェニル)−１,３−チアゾール−２−イル]アセトアミド；Ｎ−[５−(１−フェニルエチル)−１,３−チアゾール−２−イル] −４−(１Ｈ−ピロール−１−イル)ベンズアミド；Ｎ−(５−クロロ−２,４−ジメトキシフェニル)−Ｎ'−(５−フェニル−１,３−チアゾール−２−イル)尿素；Ｎ'−[(４−ブロモフェノキシ)アセチル]−２−(５−フェニル−２Ｈ−テトラアゾール−２−イル)アセトヒドラジド；(２Ｅ)−２−シアノ−３−[３−(２−フリル)−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−Ｎ−[３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル]プロパ−２−エナミド；(２Ｅ)−２−シアノ−３−[３−(４−エトキシフェニル)−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−Ｎ−[３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル]プロパ−２−エナミド；３−ブロモ−２−(４−クロロフェニル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５,７(４Ｈ,６Ｈ)−ジオン；３−[４−(４−クロロフェニル)−１,３−チアゾール−５−イル]−４Ｈ−クロメン−４−オン；Ｎ−[４−(３,４−ジクロロフェニル)−１,３−チアゾール−２−イル]ピリミジン−２−アミン臭化水素酸塩；(２Ｅ)−２−[４−(４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル)−１,３−チアゾール−２−イル]−３−[(３−メトキシフェニル)アミノ]プロパ−２−エンニトリル；Ｎ'−[(１Ｅ)−(５−ブロモ−２,４−ジヒドロキシフェニル)メチリデン]2−(５−フェニル−２Ｈ−テトラアゾール−２−イル)アセトヒドラジド；２−[(２−アミノ−６−ヒドロキシ−７Ｈ−プリン−８−イル)チオ]−Ｎ−(４−フェニル−１,３−チアゾール−２−イル)アセトアミド；(２Ｅ)−３−(４−ニトロフェニル)−Ｎ−(４−ピリジン−４−イル−１,３−チアゾール−２−イル)プロパ−２−エナミド；Ｎ'−[(１Ｅ)−(２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)メチリデン−]−２−(５−フェニル−２Ｈ−テトラアゾール−２−イル)アセトヒドラジド；Ｎ−[４−(４−ブロモフェニル)−１,３−チアゾール−２−イル]ニコチンアミド；Ｎ−(１,３−ベンゾチアゾール−２−イル)−７−オキソ−１−フェニル−１,７−ジヒドロピラゾロ[１,５ａ]ピリミジン−６−カルボキサミド；Ｎ−｛(Ｅ)−[４−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−３−ニトロフェニル]メチリデン｝アニリン；Ｎ−[４−(｛(Ｅ)−２−[４−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−１,３−チアゾール−２−イル]−２−シアノエテニル｝アミノ)フェニル]アセトアミド；エチル((３Ｚ)−２−オキソ−３−｛[(３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)カルボニル]ヒドラゾノ｝−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル)アセテート；５−[４−(４−クロロフェニル)−１,３−チアゾール−１−イル)ピリジン；およびそれらの混合物からなる群より選ばれる化合物を含む請求項１に記載の組み合わせ。 HSP90 inhibitors are
2-[(2-chlorophenyl) sulfinyl] -N- [4- (4-chlorophenyl) -1,3-thiazol-2-yl] acetamide; N- [5- (1-phenylethyl) -1,3- Thiazol-2-yl] -4- (1H-pyrrol-1-yl) benzamide; N- (5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl) -N ′-(5-phenyl-1,3-thiazole-2 -Yl) urea; N '-[(4-bromophenoxy) acetyl] -2- (5-phenyl-2H-tetraazol-2-yl) acetohydrazide; (2E) -2-cyano-3- [3- (2-furyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl] -N- [3- (1H-imidazol-1-yl) propyl] prop-2-enamide; (2E) -2-cyano-3 -[3- (4-Ethoxyphenyl) -1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl] -N- [ -(1H-imidazol-1-yl) propyl] prop-2-enamide; 3-bromo-2- (4-chlorophenyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine-5,7 (4H, 6H) -dione; 3- [4- (4-Chlorophenyl) -1,3-thiazol-5-yl] -4H-chromen-4-one; N- [4- (3,4-dichlorophenyl) -1,3-thiazol-2 -Yl] pyrimidin-2-amine hydrobromide; (2E) -2- [4- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) -1,3-thiazol-2-yl] -3-[(3 -Methoxyphenyl) amino] prop-2-enenitrile; N '-[(1E)-(5-bromo-2,4-dihydroxyphenyl) methylidene] 2- (5-phenyl-2H-tetraazol-2-yl) Acetohydrazide; 2-[(2-amino-6-hydroxy-7H-purin-8-yl) O] -N- (4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl) acetamide; (2E) -3- (4-nitrophenyl) -N- (4-pyridin-4-yl-1,3- Thiazol-2-yl) prop-2-enamide; N ′-[(1E)-(2-hydroxy-4-methoxyphenyl) methylidene-]-2- (5-phenyl-2H-tetraazol-2-yl) Acetohydrazide; N- [4- (4-bromophenyl) -1,3-thiazol-2-yl] nicotinamide; N- (1,3-benzothiazol-2-yl) -7-oxo-1-phenyl -1,7-dihydropyrazolo [1,5a] pyrimidine-6-carboxamide; N-{(E)-[4- (1-methyl-1H-imidazol-2-yl) -3-nitrophenyl] methylidene} Aniline; N- [4-({(E) -2- [4- (1,3-benzodioxol-5- Yl) -1,3-thiazol-2-yl] -2-cyanoethenyl} amino) phenyl] acetamide; ethyl ((3Z) -2-oxo-3-{[(3-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) )] Carbonyl] hydrazono} -2,3-dihydro-1H-indol-1-yl) acetate; 5- [4- (4-chlorophenyl) -1,3-thiazol-1-yl) pyridine; and mixtures thereof The combination according to claim 1, comprising a compound selected from the group consisting of:

ＨＳＰ９０阻害剤は、４−[２−(４−フルオロフェニル)フェニル]ベンゼンスルホンアミドである請求項１に記載の組み合わせ。 The combination according to claim 1, wherein the HSP90 inhibitor is 4- [2- (4-fluorophenyl) phenyl] benzenesulfonamide.

ＨＳＰ９０阻害剤は、約１００μＭ未満のＨＳＰ９０についてのＩＣ₅₀を示す請求項１に記載の組み合わせ。 The combination of claim 1, wherein the HSP90 inhibitor exhibits an IC ₅₀ for HSP90 of less than about 100 μM.

ＨＳＰ９０阻害剤は、約２.５μＭ未満のＨＳＰ９０についてのＩＣ₅₀を示す請求項１に記載の組み合わせ。 The combination of claim 1, wherein the HSP90 inhibitor exhibits an IC ₅₀ for HSP90 of less than about 2.5 μM.

ＨＳＰ９０阻害剤は、ＨＳＰ９０／Ｃｏｘ−２二重阻害剤である請求項１に記載の組み合わせ。 The combination according to claim 1, wherein the HSP90 inhibitor is a HSP90 / Cox-2 dual inhibitor.

ＰＤＥ阻害剤は、ｃＧＭＰに特異的なＰＤＥ阻害剤である請求項１に記載の組み合わせ。 The combination according to claim 1, wherein the PDE inhibitor is a PDE inhibitor specific for cGMP.

ｃＧＭＰに特異的なＰＤＥ阻害剤は、エクシスリンド、ジピリダモール、ＭＢＣＱ、ＭＭＰＸ、ＭＹ−５４４５、ザプリナスト、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、Ｔ−１０３２、Ａ０２１３１−１、ＧＦ２４８、Ｅ−４０２１、ソフォフラベセノール、ＵＫ−１２２７６４、ＣＰ−１３１、ＣＰ−３３、ＣＰ−１６５、ＣＰ−２６５、ＣＰ−１３２、ＣＰ−４６１、ＣＰ−２４８、ＳＣＨ５１８６６、イミダゾール[５,１−ｆ]トリアジン−４(３Ｈ)−オン、４−ベンジルアミノ−１−クロロ−６−置換されたフタラジン、縮合ピラゾリル化合物、プレニル化フラバノールグリコシド、ならびにそれらの医薬上許容しうる塩およびプロドラッグからなる群より選ばれる請求項８に記載の組み合わせ。 PDE inhibitors specific for cGMP are Excislind, Dipyridamole, MBCQ, MMPX, MY-5445, Zaprinast, Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil, T-1032, A02131-1, GF248, E-4021, Sofoflavenol , UK-122765, CP-131, CP-33, CP-165, CP-265, CP-132, CP-461, CP-248, SCH51866, imidazole [5,1-f] triazine-4 (3H)- 9. The compound of claim 8, selected from the group consisting of on, 4-benzylamino-1-chloro-6-substituted phthalazines, fused pyrazolyl compounds, prenylated flavanol glycosides, and pharmaceutically acceptable salts and prodrugs thereof. Combination.

ｃＧＭＰに特異的なＰＤＥ阻害剤が、エクシスリンド、シルデナフィルシトレート、タダラフィル、バルデナフィルおよびザプリナストからなる群より選ばれる請求項８に記載の組み合わせ。 The combination according to claim 8, wherein the PDE inhibitor specific for cGMP is selected from the group consisting of excislind, sildenafil citrate, tadalafil, vardenafil and zaprinast.

Ｃｏｘ−２阻害剤をさらに含む請求項１に記載の組み合わせ。 The combination of claim 1 further comprising a Cox-2 inhibitor.

Ｃｏｘ−２阻害剤がＣｏｘ−２選択的阻害剤である請求項１１に記載の組み合わせ。 12. A combination according to claim 11 wherein the Cox-2 inhibitor is a Cox-2 selective inhibitor.

Ｃｏｘ−２選択的阻害剤は、少なくとも約１０のＣｏｘ−１ＩＣ₅₀／Ｃｏｘ−２ＩＣ₅₀比率を示す請求項１２に記載の組み合わせ。 Cox-2 selective inhibitor combination according to claim 12 which exhibits at least about 10 _{Cox-1IC 50 / Cox-2IC} 50 ratio.

Ｃｏｘ−２選択的阻害剤は、少なくとも約１００のＣｏｘ−１ＩＣ₅₀／Ｃｏｘ−２ＩＣ₅₀比率を示す請求項１２に記載の組み合わせ。 Cox-2 selective inhibitor combination according to claim 12 which exhibits at least about 100 of _{Cox-1IC 50 / Cox-2IC} 50 ratio.

Ｃｏｘ−２選択的阻害剤は、三環式化合物、置換されたベンゾピラン誘導体またはフェニル酢酸誘導体である請求項１２に記載の組み合わせ。 The combination according to claim 12, wherein the Cox-2 selective inhibitor is a tricyclic compound, a substituted benzopyran derivative or a phenylacetic acid derivative.

Ｃｏｘ−２選択的阻害剤は、セレコキシブ、ヴァルデコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブおよびそれらの医薬上許容しうる塩からなる群より選ばれる請求項１２に記載の組み合わせ。 13. The combination according to claim 12, wherein the Cox-2 selective inhibitor is selected from the group consisting of celecoxib, valdecoxib, parecoxib, rofecoxib, etlicoxib, luminacoxib and pharmaceutically acceptable salts thereof.

Ｃｏｘ−２選択的阻害剤は、パレコキシブナトリウムである請求項１２に記載の組み合わせ。 13. A combination according to claim 12, wherein the Cox-2 selective inhibitor is parecoxib sodium.

患者に請求項１の組み合わせを投与することを含む患者の新形成または新形成に関連する障害を治療または予防する方法。 A method of treating or preventing a neoplasia or a disorder associated with neoplasia comprising administering to the patient the combination of claim 1.

ＨＳＰ９０阻害剤およびＰＤＥ阻害剤を順次投与する請求項１８に記載の方法。 19. The method of claim 18, wherein the HSP90 inhibitor and the PDE inhibitor are administered sequentially.

ＨＳＰ９０阻害剤およびＰＤＥ阻害剤を実質的に同時に投与する請求項１８に記載の方法。 19. The method of claim 18, wherein the HSP90 inhibitor and the PDE inhibitor are administered substantially simultaneously.

新形成は、末端部黒子黒色腫、光線角化症、腺癌、腺様嚢胞癌、線腫、腺肉腫、腺扁平上皮癌、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連のリンパ腫、肛門癌、星状細胞腫瘍、バルトリン腺癌、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳幹部神経膠腫、脳腫瘍、乳癌、気管支腺癌、毛細管癌、カルチノイド、癌腫、癌肉腫、海綿状細胞癌、中枢神経系リンパ腫、大脳星状細胞腫、小児癌、胆管癌、軟骨肉腫、脈絡叢乳頭腫および癌、明細胞癌、大腸癌、結直腸癌、皮膚Ｔ−細胞リンパ腫、嚢胞腺腫、内胚葉洞腫瘍、内膜増殖症、子宮内膜間質部肉腫、類子宮内膜腺癌、脳室上皮癌、類上皮癌、食道癌、ユーイング肉腫、性腺外生殖細胞腫瘍、線維層板状癌、限局性結節性過形成、胆嚢癌、ガストリノーマ、胚細胞腫瘍、妊娠期栄養膜腫瘍、グリア芽細胞腫、神経膠腫、グルカゴノーマ、血管芽腫、血管内皮腫、血管腫、肝細胞腺腫；肝臓腺腫症、肝細胞癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、視床下部および視路神経膠腫、インスリノーマ、上皮内扁平細胞新形成、上皮内新形成、眼内黒色腫、侵襲性扁平上皮癌、島細胞癌、カポジ肉腫、腎臓癌、大細胞癌、喉頭癌、平滑筋肉腫、悪性黒子型黒色腫、白血病関連の障害、***および口腔癌、肝癌、肺癌、リンパ腫、悪性中皮腫、悪性胸腺腫、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫、髄膜癌腫症、メルケル細胞癌、中皮癌、転移性癌、粘液性類表皮癌、多発性骨髄腫／プラスマ細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患、鼻腔および副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽腫、神経上皮腺癌、結節性黒色腫、非ホジキンリンパ腫、燕麦細胞癌、乏突起膠細胞癌、口内癌、口腔咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、膵臓癌、乳頭状漿液性腺癌、副甲状腺癌、陰茎癌、褐色細胞腫、松果体およびテント上未分化神経外胚葉性腫瘍、松果体細胞癌、下垂体腫瘍、プラスマ細胞新生物、プラスマ細胞腫、胸膜肺芽腫、前立腺癌、偽肉腫、肺芽腫、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、漿液性癌、小細胞癌、小腸癌、軟組織癌、ソマトスタチン分泌腫瘍、扁平上皮癌、中皮下癌、表在拡大型黒色腫、甲状腺癌、未分化癌、尿道癌、子宮肉腫、ブドウ膜黒色腫、膣癌、いぼ状癌、ビポーマ、外陰癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、分化癌、およびウィルム腫瘍からなる群より選ばれる請求項１８に記載の方法。 Neoplasia includes terminal melanoma, actinic keratosis, adenocarcinoma, adenoid cystic carcinoma, adenoma, adenosarcoma, adenosquamous carcinoma, adrenocortical carcinoma, AIDS-related lymphoma, anal cancer, astrocytic tumor , Bartholin adenocarcinoma, basal cell carcinoma, bile duct cancer, bladder cancer, brain stem glioma, brain tumor, breast cancer, bronchial adenocarcinoma, capillary cancer, carcinoid, carcinoma, carcinosarcoma, cavernous cell carcinoma, central nervous system lymphoma, cerebrum Astrocytoma, childhood cancer, cholangiocarcinoma, chondrosarcoma, choroid plexus papilloma and cancer, clear cell carcinoma, colon cancer, colorectal cancer, cutaneous T-cell lymphoma, cystadenoma, endoderm sinus tumor, intimal hyperplasia , Endometrial stromal sarcoma, endometrial adenocarcinoma, ventricular epithelial cancer, epithelioid cancer, esophageal cancer, Ewing sarcoma, extragonadal germ cell tumor, fibrous lamellar plate cancer, localized nodular hyperplasia, Gallbladder cancer, gastrinoma, germ cell tumor, gestational trophoblastic tumor, glioblastoma, glioma Glucagonoma, hemangioblastoma, hemangioendothelioma, hemangioma, hepatocellular adenoma; liver adenoma, hepatocellular carcinoma, Hodgkin lymphoma, hypopharyngeal cancer, hypothalamus and optic glioma, insulinoma, intraepithelial squamous cell neoplasia, Intraepithelial neoplasia, intraocular melanoma, invasive squamous cell carcinoma, islet cell carcinoma, Kaposi sarcoma, kidney cancer, large cell carcinoma, laryngeal carcinoma, leiomyosarcoma, malignant melanoma, leukemia related disorders, lips and Oral cancer, liver cancer, lung cancer, lymphoma, malignant mesothelioma, malignant thymoma, medulloblastoma, medulloepithelioma, melanoma, meningeal carcinomatosis, Merkel cell carcinoma, mesothelioma, metastatic cancer, mucinous epidermis Cancer, multiple myeloma / plasma cell neoplasm, mycosis fungoides, myelodysplastic syndrome, myeloproliferative disease, nasal and sinus cancer, nasopharyngeal cancer, neuroblastoma, neuroepithelial adenocarcinoma, nodular melanoma , Non-Hodgkin lymphoma, oat cell carcinoma, oligodendrocyte carcinoma, mouth Cancer, oropharyngeal cancer, osteosarcoma, ovarian cancer, ovarian germ cell tumor, pancreatic cancer, papillary serous adenocarcinoma, parathyroid cancer, penile cancer, pheochromocytoma, pineal gland and tent on undifferentiated neuroectodermal tumor , Pineal cell carcinoma, pituitary tumor, plasma cell neoplasm, plasma cell tumor, pleuropulmonary blastoma, prostate cancer, pseudosarcoma, lung blastoma, rectal cancer, renal cell carcinoma, retinoblastoma, rhabdomyosarcoma , Sarcoma, serous cancer, small cell carcinoma, small intestine cancer, soft tissue cancer, somatostatin-secreting tumor, squamous cell carcinoma, submucosal cancer, superficial enlarged melanoma, thyroid cancer, undifferentiated cancer, urethral cancer, uterine sarcoma, grape 19. The method of claim 18, wherein the method is selected from the group consisting of membrane melanoma, vaginal cancer, wart cancer, bipoma, vulvar cancer, Waldenstrom macroglobulinemia, differentiated cancer, and Wilm tumor.

請求項１の組み合わせおよび医薬上許容しうる担体を含む医薬組成物。 A pharmaceutical composition comprising the combination of claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier.

請求項１１の組み合わせおよび医薬上許容しうる担体を含む医薬組成物。 A pharmaceutical composition comprising the combination of claim 11 and a pharmaceutically acceptable carrier.

第１の量でＨＳＰ９０阻害剤を含む第１の剤形および第２の量でＰＤＥ阻害剤を含む第２の剤形を含むキットであり、該第１および第２の量は、新形成または新形成に関連する障害を治療または予防するための組み合わせ治療に用いた時に有効である上記キット。 A kit comprising a first dosage form comprising a HSP90 inhibitor in a first amount and a second dosage form comprising a PDE inhibitor in a second amount, wherein the first and second amounts are neoplasia or The kit, which is effective when used in combination therapy for treating or preventing a disorder associated with neoplasia.

第１の量でＨＳＰ９０阻害剤を含む第１の剤形、第２の量でＰＤＥ阻害剤を含む第２の剤形および第３の量でＣｏｘ−２阻害剤を含む第３の剤形を含むキットであり、該第１、第２および第３の量は、新形成または新形成に関連する障害を治療または予防するための組み合わせ治療に用いた時に有効である上記キット。 A first dosage form comprising an HSP90 inhibitor in a first amount, a second dosage form comprising a PDE inhibitor in a second amount and a third dosage form comprising a Cox-2 inhibitor in a third amount. And wherein the first, second and third amounts are effective when used in a combination therapy for treating or preventing neoplasia or a disorder associated with neoplasia.