JP2007509941A - ラクトース無水物を用いる吸入医薬製剤およびその投与方法 - Google Patents
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Abstract
Description
1つの側面において、本発明は少なくとも1つの薬学的に活性な医薬およびラクトース無水物を含んでなる吸入に適した医薬製剤を提供する。
本明細書に示す実施形態について、以下に本発明を説明する。これらの実施形態は本発明を説明するために示されるものであって、本発明がこれらの実施形態により限定されるものではないことが理解されなければならない。
ドライパウダー製剤中での無水ラクトースの使用
ドライパウダー吸入器のFP画分安定性に対する種々のタイプの無水ラクトースの影響をここで説明する。
安定無水ラクトース(安定型):120℃、985mbar、5.5hr
吸湿性無水ラクトース(吸湿性型):120℃、20mbar、3.5hr。
無水ラクトースの物理的特性
表1に3つの無水ラクトースバッチの物理的特性を示す。2つの無水ラクトースバッチを製造するために投入原料として用いた一水和物バッチの物理的特性も示してある。図1は、ラクトース一水和物と比較した無水ラクトースのX線回折パターンを示す図を示す。ラクトースの無水型の無水性は、低水分含有量により例示され、原料中のαラクトースの優位性はアノマー純度すなわち低βラクトース含有量により示される。対照的に、市販ラクトースは事実上無水であるが、高水準のβラクトースを含有する。
無水ラクトースバッチの水分取り込み
ラクトースバッチの水分取り込みを測定した。図2に、蒸気吸着重量測定(gravimetric vapor sorption)(GVS)を用いて測定した、一水和物対照と比較した2つの製造した無水ラクトースバッチの水分取り込みを示す。吸湿性無水ラクトースは、安定無水ラクトースよりも著しくより低い相対湿度(RH)で重量変化を示すが、両方の物質は共に再水和に従っておおよそ5重量%の重量変化を受ける。
医薬製剤の微粒子画分
0.58重量%のキシナホ酸サルメテロールおよび0.8重量%のプロピオン酸フルチカゾンを含有するドライパウダー混合物は、無水ラクトース成分が表2に記載した濃度で存在する、無水ラクトースおよびラクトース一水和物の組み合わせを用いて製造した。
ドライパウダー製剤中での吸湿性無水ラクトースの使用
ラクトース一水和物の微粒子および粗粒子部分(それぞれMPSは23μmおよび92μm)を、5重量%の重量減少が達成されるまで減圧下で加熱脱水(120℃、20mbar)した。この脱水方法により、無水ラクトースの吸湿性型が生成すると主張されている(Figura, L.O. and Epple M., J, Thermal Anal.,(1995) 44-53) 。
図5に結果を示す。図から示されるように、無水ラクトースは一水和物より著しく吸湿性であることができ、おおよそ90パーセントまでのRHで5重量%よりも多くの水を吸収することができる。図5から示されるように、水の吸収速度と強度は粒子径に大きく依存しない。
無水ラクトースの物理的特性に対する保存の影響
2つの無水ラクトースバッチのサンプルを、再水和に応じて5%の重量増を受けるまで、33%および58%RHで約5日間保存した。サンプルの物理的特性(表5)は、水分含有量の増加という結果として起こったことが証明できる再水和によって粒子径、β含有量または表面積の変化を示さない。特に、総重量変化測定により、無水ラクトースは、33パーセントRHおよび58パーセントRHで両方を5日間保存することにより、粒子径にほとんど影響をおよぼさないで、おおよそ5パーセントの水分を吸収できる傾向があることを示している。
ドライパウダー製剤中での無水ラクトースの使用
ドライパウダー製剤の製造
微粒子画分の安定性に対する無水ラクトース濃度および粒子径の影響を研究するために工夫された実験計画に従って、0.58重量%キシナホ酸サルメテロールおよび0.8%プロピオン酸フルチカゾンを含有するドライパウダー混合物を製造するために、無水粗粒子および微粒子ラクトースバッチを用いた。混合物の粒子径分布を、ラクトース一水和物を用いてマッチさせた(表6)。高せん断ブレンダーを用いてその場でラクトース混合物を製造し、活性成分を添加することを可能にするために必要なラクトース混合物を除去した。製剤を欧州特許第416951号に記載の方法に従って製造し、有孔ベッド充填方法(WO00/71419)を用いてMDPIホイルストリップ(例えば、米国特許第5,860,419号参照)中に充填した。
蒸気吸着重量測定を用い、25℃/40%RHで保存して、この粉末製剤の重量変化を測定した。図6は、保存による重量変化が製剤中での無水ラクトースの濃度と共に増加することを示している。重量変化が各製剤中での無水ラクトースの再水和の程度であると解釈すれば(図7)、無水ラクトースの含有量または粒子径にかかわらず、各製剤の再水和の速度と程度は類似している。
0.58%キシナホ酸サルメテロールおよび0.8重量%プロピオン酸フルチカゾンを含有する、表6に記載の製剤のサンプルを周囲温度/58%RHで7日間保存した。製剤の粒子径(ここでは、レーザー回折を用いて測定した14.2μm未満の粒子の体積百分率として定義する)を表7に示す。無水ラクトースを用いる製剤は、対照のラクトース一水和物製剤と同様に、58%RHで保存後に微粒子の減少を少し受ける。
粉末中の相対湿度を測定するために、製造工程中に平衡相対湿度(ERH)を測定した。このパラメーターは、粒子間空隙内の相対湿度を表し、それ自体、バルク粉末の相対湿度を下げる範囲内で直接の保存環境から水分を吸収する粉末の能力の目安となる。
医薬製剤(0.8%プロピオン酸フルチカゾンおよび0.58%キシナホ酸サルメテロール)の水分吸収力を、種々のレベルの微粒子および粗粒子α無水ラクトースのみならず、通常のラクトース(すなわち、0/0AF/ACパーセント)を使用したものについても測定した。水分吸収力は、58%RHでの保存により各製剤のサンプルがさらなる水による重量変化を受ける傾向として評価され、製造工程中での脱水の程度を維持するための製剤の能力の目安として使用される。むき出しの混合物およびブリスターストリップ中に存在する混合物を評価する。充填工程の開始時とおおよそ1時間充填装置上で環境にさらした後の混合物のサンプルを採取した(それぞれ1および2と標示した)。MDPIストリップの2つのバッチ(混合物の暴露後直ちに製造したバッチと混合物を環境へおおよそ1時間暴露した後に製造したバッチ)から混合物を試験した。充填のおおよそ4週間後、周囲環境条件下で保存したストリップを試験した。図9に結果を示す。このテキストは、期待された重量変化の割合(すなわち、充填工程中に再水和が起こらない)を示している。これらのデータは、無水ラクトースを含有するドライパウダー製剤が製造工程中に有意に再水和せず、充填後4週間までMDPIストリップ内でその水分吸収力を維持していることを示唆している。
種々のレベルの微粒子および粗粒子α無水ラクトースを含有するドライパウダー製剤ばかりではなく、通常のラクトースを含有するドライパウダー製剤(すなわち、0/0AF/ACパーセント)に関して、25℃/75%RHおよび40℃/75%RHで保存後の製剤のサルメテロールおよびプロピオン酸フルチカゾンのFP画分を測定する。ドライパウダーDiskus(登録商標)吸入器における使用のためのストリップ中で製剤を使用する。図10および11に結果を示す。
種々のレベルの微粒子および粗粒子α無水ラクトースを含有するドライパウダー製剤ばかりでなく、通常のラクトースを使用するドライパウダー製剤(すなわち、0/0AF/ACパーセント)に関しても40℃/75%RHで保存後の製剤の化学的安定性を測定する。安定性に関して2.5ヶ月保存したMDPIストリップから出したドライパウダー混合物について薬物関連不純物を分析することによりこれを評価した。得られたアッセイクロマトグラムを比較し、1−ヒドロキシ−4−(2−ヒドロキシ−5−{1−ヒドロキシ−2−[6−(4−フェニル−ブトキシ)−ヘキシルアミノ]−エチル}−ベンジル)−ナフタレン−2−カルボン酸(各製剤中の主要な分解物)のレベルを定量した。結果を表10に示す。
ドライパウダー製剤中での吸湿性無水ラクトースの使用
表11に記載されているようにして、種々の濃度の無水微粒子および粗粒子ラクトースと共に0.58重量%キシナホ酸サルメテロールおよび0.4%プロピオン酸フルチカゾンを含有するドライパウダー混合物を製造するために、実施例5に記載の無水粗粒子および微粒子ラクトースバッチを用いた。混合物の粒子径分布を、ラクトース一水和物を用いてマッチさせた。高せん断ブレンダーを用いてその場でラクトース混合物を製造し、活性成分を添加することを可能にするために必要なラクトース混合物を除去した。製剤を欧州特許第416951号に記載の方法に従って製造し、有孔ベッド充填方法(WO00/71419)を用いてMDPIホイルストリップ(例えば、米国特許第5,860,419号参照)中に充填した。
医薬製剤の水分吸収力
種々のレベルの微粒子および粗粒子α無水ラクトースのみならず、通常のラクトースを用いるもの(すなわち、0/0AF/ACパーセント)に関しても、医薬製剤(0.4重量%プロピオン酸フルチカゾンおよび0.58重量%キシナホ酸サルメテロール)の水分吸収力を測定する。水分吸収力は、58%RHでの保存により各製剤のサンプルがさらなる水による重量変化を受ける傾向として評価され、製造工程中での脱水の程度を維持するための製剤の能力の目安として使用される。むき出しの混合物およびブリスターストリップ中に存在する混合物を評価する。充填のおおよそ4週間後、周囲環境条件下で保存したストリップを試験した。図12に結果を示す。このテキストは、期待された重量変化の割合(すなわち、充填工程中に再水和が起こらない)を示している。これらのデータは、無水ラクトースを含有するドライパウダー製剤が製造工程中に有意に再水和せず、充填後4週間までMDPIストリップ内でその水分吸収力を維持していることを示唆している。
ドライパウダー製剤ばかりなく、通常のラクトースを使用したもの(すなわち、0/0AF/ACパーセント)に関しても、25℃/75%RHおよび40℃/75%RHで保存後のサルメテロールおよびプロピオン酸フルチカゾンのFP画分を測定する。ドライパウダーDiskus(登録商標)吸入器における使用のためのストリップにこれらの製剤を用いる。図13および14に結果を示す。25℃/75%RHおよび40℃/75%RHで保存後の、開始時からの微粒子画分の減少を表12および13に示す。吸湿性無水ラクトースを含有するドライパウダー製剤は、ラクトース一水和物製剤と比較して、サルメテロールおよびフルチカゾンの両方の微粒子画分の減少の低下を示す。
Claims (57)
- 吸入に適した医薬製剤であって、少なくとも1つの薬学的に活性な医薬およびラクトース無水物を含んでなる該製剤。
- 25℃、40パーセントRH平衡下で、少なくとも0.3パーセントの重量増を示す、請求項1記載の医薬製剤。
- 少なくとも約1重量%の前記ラクトース無水物を含んでなる、請求項1記載の医薬製剤。
- ドライパウダー製剤である、請求項1記載の医薬製剤。
- エアゾール製剤である、請求項1記載の医薬製剤。
- 前記少なくとも1つの医薬が、鎮痛剤、抗狭心症剤、抗感染薬、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、鎮咳剤、気管支拡張薬、利尿薬、抗コリン剤、ホルモン、キサンチン系薬剤、治療用タンパク質およびペプチド、それらの塩、それらのエステル、それらの溶媒和物、ならびにそれらの組み合わせからなるグループから選択される、請求項1記載の医薬製剤。
- 前記少なくとも1つの医薬が少なくとも1つのβアゴニストを含んでなる、請求項1記載の医薬製剤。
- 前記少なくとも1つのβアゴニストがサルブタモール、テルブタリン、サルメテロール、ビトルテロール、フォルモテロール、それらのエステル、それらの溶媒和物、それらの塩、ならびにそれらの組み合わせからなるグループから選択される、請求項7記載の医薬製剤。
- 前記少なくとも1つのβアゴニストがキシナホ酸サルメテロールを含んでなる、請求項7記載の医薬製剤。
- 前記少なくとも1つのβアゴニストが硫酸サルブタモールを含んでなる、請求項7記載の医薬製剤。
- 前記少なくとも1つの医薬が少なくとも1つの抗炎症ステロイドを含んでなる、請求項1記載の医薬製剤。
- 前記少なくとも1つの抗炎症ステロイドがモメタゾン、ベクロメタゾン、ブデソニド、フルチカゾン、デキサメタゾン、フルニソリド、トリアムシノロン、それらのエステル、それらの溶媒和物、それらの塩、ならびにそれらの組み合わせからなるグループから選択される、請求項11記載の医薬製剤。
- 前記少なくとも1つの抗炎症ステロイドがプロピオン酸フルチカゾンを含んでなる、請求項11記載の医薬製剤。
- 前記少なくとも1つの医薬が少なくとも1つのβアゴニストおよび少なくとも1つの抗炎症ステロイドを含んでなる、請求項1記載の医薬製剤。
- 前記少なくとも1つのβアゴニストがキシナホ酸サルメテロールを含み、前記少なくとも1つの抗炎症ステロイドがプロピオン酸フルチカゾンを含んでなる、請求項14記載の医薬製剤。
- 少なくとも1つの医薬がベクロメタゾン、フルチカゾン、フルニソリド、ブデソニド、ロフレポニド、モメタゾン、トリアムシノロン、ノスカピン、アルブテロール、サルメテロール、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール、フォルモテロール、イソプレナリン、メタプロテレノール、テルブタリン、チオトロピウム、イパトロピウム、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール、レプロテロール、リミテロール、イソエタリン、ツロブテロール、(−)−4−アミノ−3,5−ジクロロ−α−[[[6−[2−(2−ピリジニル)エトキシ]ヘキシル]メチル]ベンゼンメタノール、それらのエステル、それらの溶媒和物、それらの塩、ならびにそれらの組み合わせからなるグループから選択される、請求項1記載の医薬製剤。
- 前記少なくとも1つの医薬が硫酸アルブテロール、キシナホ酸サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ならびにそれらの組み合わせからなるグループから選択される、請求項1記載の医薬製剤。
- 少なくとも1つのさらなる賦形剤をさらに含んでなる、請求項1記載の医薬製剤。
- 前記ラクトース無水物が非晶質ラクトースを含んでなる、請求項1記載の医薬製剤。
- 本質的に、少なくとも1つの薬学的に活性な医薬およびラクトース無水物からなる医薬製剤。
- 25℃、40パーセントRH平衡下で、少なくとも0.3パーセントの重量増を示す、請求項20記載の医薬製剤。
- 請求項1記載の医薬製剤の薬学的に有効な量を投与することを含んでなる、哺乳動物における呼吸器疾患の治療方法。
- 前記呼吸器疾患が喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気道感染、上気道疾患、ならびにそれらの組み合わせからなるグループから選択される、請求項22に記載の方法。
- 前記製剤がドライパウダー製剤である、請求項22に記載の方法。
- 前記製剤がエアゾール製剤中に含まれる、請求項22に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの医薬が鎮痛剤、抗狭心症剤、抗感染薬、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、鎮咳剤、気管支拡張薬、利尿薬、抗コリン剤、ホルモン、キサンチン系薬剤、治療用タンパク質およびペプチド、それらの塩、それらのエステル、それらの溶媒和物、ならびにそれらの組み合わせからなるグループから選択される、請求項22に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの医薬が少なくとも1つのβアゴニストを含んでなる、請求項22に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのβアゴニストがサルブタモール、テルブタリン、サルメテロール、ビトルテロール、フォルモテロール、それらのエステル、それらの溶媒和物、それらの塩、ならびにそれらの組み合わせからなるグループから選択される、請求項27に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのβアゴニストがキシナホ酸サルメテロールを含んでなる、請求項27に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのβアゴニストが硫酸サルブタモールを含んでなる、請求項27に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの医薬が少なくとも1つの抗炎症ステロイドを含んでなる、請求項22に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの抗炎症ステロイドがモメタゾン、ベクロメタゾン、ブデソニド、フルチカゾン、デキサメタゾン、フルニソリド、トリアムシノロン、それらのエステル、それらの溶媒和物、それらの塩、ならびにそれらの組み合わせからなるグループから選択される、請求項31に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの抗炎症ステロイドがプロピオン酸フルチカゾンを含んでなる、請求項31に記載の方法。
- 前記少なくとも1つ医薬が少なくとも1つのβアゴニストおよび少なくとも1つの抗炎症ステロイドを含んでなる、請求項22に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのβアゴニストがキシナホ酸サルメテロールを含み、前記少なくとも1つの抗炎症ステロイドがプロピオン酸フルチカゾンを含んでなる、請求項34に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの医薬がベクロメタゾン、フルチカゾン、フルニソリド、ブデソニド、ロフレポニド、モメタゾン、トリアムシノロン、ノスカピン、アルブテロール、サルメテロール、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール、フォルモテロール、イソプレナリン、メタプロテレノール、テルブタリン、チオトロピウム、イパトロピウム、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール、レプロテロール、リミテロール、イソエタリン、ツロブテロール、(−)−4−アミノ−3,5−ジクロロ−α−[[[6−[2−(2−ピリジニル)エトキシ]ヘキシル]メチル]ベンゼンメタノール、それらのエステル、それらの溶媒和物、それらの塩、ならびにそれらの組み合わせからなるグループから選択される、請求項22に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの医薬が硫酸アルブテロール、キシナホ酸サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、およびそれらの組み合わせからなるグループから選択される、請求項22に記載の方法。
- 前記製剤がさらに少なくとも1つのさらなる賦形剤を含んでなる、請求項22に記載の方法。
- 前記ラクトースが非晶質ラクトースを含んでなる、請求項22に記載の方法。
- 少なくとも1つの薬学的に活性な医薬およびラクトース無水物を含む医薬製剤をその中に含んでなる吸入器。
- 製剤が少なくとも1重量%のラクトース無水物を含み、そしてここで25℃、40パーセントRH平衡下で該製剤が少なくとも0.3パーセントの重量増を示す、請求項40記載の吸入器。
- ドライパウダー吸入器である、請求項40記載の吸入器。
- ドライパウダー吸入器がDiskus(登録商標)吸入器である、請求項42記載の吸入器。
- 前記吸入器が定量噴霧式吸入器である、請求項40記載の吸入器。
- 前記少なくとも1つの医薬が鎮痛剤、抗狭心症剤、抗感染薬、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、鎮咳剤、気管支拡張薬、利尿薬、抗コリン剤、ホルモン、キサンチン系薬剤、治療用タンパク質およびペプチド、それらの塩、それらのエステル、それらの溶媒和物、ならびにそれらの組み合わせからなるグループから選択される、請求項40記載の吸入器。
- 前記少なくとも1つの医薬が少なくとも1つのβアゴニストを含んでなる、請求項40記載の吸入器。
- 前記少なくとも1つのβアゴニストがサルブタモール、テルブタリン、サルメテロール、ビトルテロール、フォルモテロール、それらのエステル、それらの溶媒和物、それらの塩、ならびにそれらの組み合わせからなるグループから選択される、請求項46記載の吸入器。
- 前記前記少なくとも1つのβアゴニストがキシナホ酸サルメテロールを含んでなる、請求項46記載の吸入器。
- 前記少なくとも1つのβアゴニストが硫酸サルブタモールを含んでなる、請求項46記載の吸入器。
- 前記少なくとも1つの医薬が少なくとも1つの抗炎症ステロイドを含んでなる、請求項40記載の吸入器。
- 前記少なくとも1つの抗炎症ステロイドがモメタゾン、ベクロメタゾン、ブデソニド、フルチカゾン、デキサメタゾン、フルニソリド、トリアムシノロン、それらのエステル、それらの溶媒和物、それらの塩、ならびにそれらの組み合わせからなるグループから選択される、請求項50記載の吸入器。
- 前記少なくとも1つの抗炎症ステロイドがプロピオン酸フルチカゾンを含んでなる、請求項50記載の吸入器。
- 前記少なくとも1つの医薬が少なくとも1つのβアゴニストおよび少なくとも1つの抗炎症ステロイドを含んでなる、請求項40記載の吸入器。
- 前記少なくとも1つのβアゴニストがキシナホ酸サルメテロールを含み、前記少なくとも1つの抗炎症ステロイドがプロピオン酸フルチカゾンを含んでなる、請求項53記載の吸入器。
- 前記少なくとも1つの医薬がベクロメタゾン、フルチカゾン、フルニソリド、ブデソニド、ロフレポニド、モメタゾン、トリアムシノロン、ノスカピン、アルブテロール、サルメテロール、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール、フォルモテロール、イソプレナリン、メタプロテレノール、テルブタリン、チオトロピウム、イパトロピウム、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール、レプロテロール、リミテロール、イソエタリン、ツロブテロール、(−)−4−アミノ−3,5−ジクロロ−α−[[[6−[2−(2−ピリジニル)エトキシ]ヘキシル]メチル]ベンゼンメタノール、それらのエステル、それらの溶媒和物、それらの塩、ならびにそれらの組み合わせからなるグループから選択される、請求項40記載の吸入器。
- 前記少なくとも1つの医薬が硫酸アルブテロール、キシナホ酸サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、およびそれらの組み合わせからなるグループから選択される、請求項40記載の吸入器。
- 前記医薬製剤がさらに少なくとも1つのさらなる賦形剤を含んでなる、請求項40記載の吸入器。
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