JP2007508282A - フェノチアジン及びフェノチアジン類似化合物の[11c]−放射標識方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
本出願は、2003年9月29日に出願された英国特許出願GB0322756.8に関連し、その内容は、参照によってすべて本明細書に組み込まれる。
本発明は、一般的に放射化学合成の分野に関し、より具体的には、[11C]-メチルトリフレートとしても知られている、[11C]メチルトリフルオロメタンスルホン酸(CF3SO2O11CH3)と反応させることにより、ペンダント基(第1級アミノ基;陽イオン性第1級イミノ基;第2級アミノ基;陽イオン性第2級イミノ基;第1級イミノ基;又は第2級イミノ基)を有する、「フェノチアジン」及び「フェノチアジン類似」化合物を[11C]-放射標識する方法に関する。この反応は、ペンダント基を[11C]メチル-標識ペンダント基に変換する。生成した[11C]-放射標識物は、例えばin vivoのポジトロン放射断層撮影(PET)のトレーサーとして、例えばメラノーマ、最も深刻な形の皮膚癌、及びタウオパシー(例えばアルツハイマー病)に罹患している患者に有用である。また、本発明は、生成した[11C]-放射標識物、それらを含有する組成物、(たとえばPET)画像診断方法におけるそれらの使用、治療及び診断の方法におけるそれらの使用などに関する。
メラノーマは皮膚癌の最も深刻な癌であり、イギリスで毎年約2000人の命を奪っている(例えばCancer Research UKのウエブサイトを参照)。
メチレンブルー(3,7-ビス(ジメチルアミノ)フェノチアジン-5-イウムクロライド)は低分子量の水溶性の三環系有機化合物であり、細胞膜を通過して拡散し、メラノーマ細胞に選択的に蓄積する(例えばLinkら、1998を参照)。
本発明の第一の態様は、フェノチアジン化合物またはフェノチアジン類似化合物の[11C]-放射標識方法に関し、
前記化合物が、A環、B環及びC環で示され直線的に融合した3つの6員環の多環式母核(polycyclic core)を有し、前記B環が中央の環であり、
前記多環式母核が、一部芳香族または全部芳香族であり、
前記多環式母核が、それぞれ独立してN、O及びSから選択される、厳密に1または2個の環へテロ原子を含む14個の環原子を有し、
残りの環原子がCであり、
前記厳密に1または2個の環ヘテロ原子が、B環の一部を形成するが、A環またはC環の一部を形成せず、以下に示される前記多環式母核
前記化合物が前記多環式母核の環原子と共有結合的に結合したペンダント基を有し、
該ペンダント基が、独立して、
第1級アミノ基、
陽イオン性第1級イミノ基、
第2級アミノ基、
陽イオン性第2級イミノ基、
第1級イミノ基、または
第2級イミノ基、
であり、以下の工程、
前記フェノチアジン化合物またはフェノチアジン類似化合物を[11C]メチルトリフルオロメタンスルホン酸(CF3SO2O11CH3)と反応させる工程、
それにより、前記ペンダント基を、それぞれ、以下の対応する[11C]メチル標識ペンダント基、
[11C]メチル-標識第2級アミノ基、
[11C]メチル-標識陽イオン性第2級イミノ基、
[11C]メチル-標識第3級アミノ基、
[11C]メチル-標識陽イオン性第3級イミノ基、
[11C]メチル-標識第2級イミノ基、または
[11C]メチル-標識陽イオン性第3級イミノ基、
に変換し、[11C]-放射標識フェノチアジンまたはフェノチアジン類似化合物を生じさせる工程、
を含む。
(i)非標識フェノチアジン化合物または非標識フェノチアジン類似化合物であって、
ここで、前記化合物が、A環、B環及びC環で示され直線的に融合した3つの6員環の多環式母核を有し、前記B環が「中央」の環であり、
前記多環式母核が、一部芳香族または全部芳香族であり、
前記多環式母核が、それぞれ独立してN、O及びSから選択される、厳密に1または2個の環へテロ原子を含む14個の環原子を有し、
残りの環原子がCであり、
前記厳密に1または2個の環ヘテロ原子が、B環の一部を形成するが、A環またはC環の一部を形成せず、以下に示される前記多環式母核
前記化合物が前記多環式母核の環原子と共有結合的に結合したペンダント基を有し、
該ペンダント基が、独立して、
第1級アミノ基、
陽イオン性第1級イミノ基、
第2級アミノ基、
陽イオン性第2級イミノ基、
第1級イミノ基、または
第2級イミノ基、
である化合物、及び
(ii)[11C]メチルトリフルオロメタンスルホン酸(CF3SO2O11CH3)
の使用に関する。
(i)フェノチアジン化合物またはフェノチアジン類似化合物であって、
ここで、前記化合物が、A環、B環及びC環で示され直線的に融合した3つの6員環の多環式母核を有し、前記B環が「中央」の環であり、
前記多環式母核が、一部芳香族または全部芳香族であり、
前記多環式母核が、それぞれ独立してN、O及びSから選択される、厳密に1または2個の環へテロ原子を含む14個の環原子を有し、
残りの環原子がCであり、
前記厳密に1または2個の環ヘテロ原子が、B環の一部を形成するが、A環またはC環の一部を形成せず、以下に示される前記多環式母核
前記化合物が前記多環式母核の環原子と共有結合的に結合したペンダント基を有し、
該ペンダント基が、独立して、
第1級アミノ基、
陽イオン性第1級イミノ基、
第2級アミノ基、
陽イオン性第2級イミノ基、
第1級イミノ基、または
第2級イミノ基、
である化合物、及び
(ii)[11C]メチルトリフルオロメタンスルホン酸(CF3SO2O11CH3)
の使用に関する。
本発明は、特定の化合物を[11C]-放射標識する方法、及び生成した[11C]-放射標識化合物の両方に関する。
第1級アミノ基、
陽イオン性第1級イミノ基、
第2級アミノ基、
陽イオン性第2級イミノ基、
第1級イミノ基、または
第2級イミノ基、
であるペンダント基を有し、標識化はこれらの化合物を[11C]メチルトリフレートとしても知られる[11C]メチルトリフルオロメタンスルホン酸(CF3SO2O11CH3)と反応させることによる。この反応(すなわち、11C-メチル化)は、ペンダント基を、それぞれ、以下の対応する[11C]メチル標識ペンダント基:
[11C]メチル-標識第2級アミノ基、
[11C]メチル-標識陽イオン性第2級イミノ基、
[11C]メチル-標識第3級アミノ基、
[11C]メチル-標識陽イオン性第3級イミノ基、
[11C]メチル-標識第2級イミノ基、または
[11C]メチル-標識陽イオン性第3級イミノ基、
に変換する。
1つの実施形態において、反応を、適切なブロンステッド塩基の存在下で行う。適切なブロンステッド塩基の例として、炭酸塩及び炭酸水素塩、例えばアルカリ金属炭酸塩及びアルカリ金属炭酸水素塩、例えば炭酸ナトリウム及び炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素カリウム、例えば炭酸カリウム(K2CO3)が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明は、「フェノチアジン」及び「フェノチアジン類似」化合物を[11C]放射標識する方法に関する。
前記フェノチアジン及びフェノチアジン類似化合物は、独立して、以下のペンダント基、
第1級アミノ基、
陽イオン性第1級イミノ基、
第2級アミノ基、
陽イオン性第2級イミノ基、
第1級イミノ基、
第2級イミノ基
を有する。
放射標識されたメチル化剤、即ち[11C]メチルトリフルオロメタンスルホン酸(CF3SO2O11CH3; [11C]メチルトリフレート)との反応において、ペンダント基は対応する[11C]メチル-標識ペンダント基に変換される。
[11C]メチル-標識第2級アミノ基、
[11C]メチル-標識陽イオン性第2級イミノ基、
[11C]メチル-標識第3級アミノ基、
[11C]メチル-標識陽イオン性第3級イミノ基、
[11C]メチル-標識第2級イミノ基、または
[11C]メチル-標識陽イオン性第3級イミノ基
である。
1つの実施形態において、ペンダント基は、独立して、フェノチアジンまたはフェノチアジン類似化合物の多環式母核の環炭素原子と結合する。
1つの実施形態において、Rは、独立して、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C1-6シクロアルキル及び C1-6シクロアルケニルから選択され、任意に、ハロ(例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード)、ヒドロキシ及びC1-4アルコキシから選択される1つ以上(例えば1、2、3、4等)の基で置換される。
前述のペンダント基の他に、フェノチアジンまたはフェノチアジン類似化合物は、任意に、1つ以上(例えば1、2、3、4等)の追加の置換基を有し、例えば、アミノ(-NH2)、メチルアミノ(-NHMe)、ジメチルアミノ(-NMe2)、エチルアミノ(-NHEt)、ジエチルアミノ(-NEt2)、イミノ(=NH)、メチルイミノ(=NMe)、エチルイミノ(=NEt)、メチル(-Me)、エチル(-Et)、フルオロ(-F)、クロロ(-Cl)、ブロモ(-Br)、ヨード(-I)、オキソ(=O)、ヒドロキシ(-OH)、カルボキシ(-COOH)及びそれらのプロトン化された形態または脱プロトン化された形態から選択される。
更に、フェノチアジンまたはフェノチアジン類似化合物は、イオン(たとえば適切な対イオンを有する)、塩(例えば酸付加塩、例えば塩酸塩)、または溶媒和物(例えば水和物)の形態でもよい。
で表される化合物である。
また、生成した[11C]放射標識フェノチアジンまたはフェノチアジン類似化合物は[N-メチル-11C]メチレンブルーである。
化学部分及び化合物は共鳴特性を有しうることが指摘されている。このような種は、2つ以上の共鳴構造間で交互変換又は共鳴すると考えられる。これらの異なる共鳴構造はいずれも、種を正確に示すのに使用できる。通常、例外が無いわけではないが、最もエネルギー的に安定な共鳴は、種を表すのに用いられる。当業者には認識されているように、本明細書で示す構造は、しばしば、同じ化合物を表すように描かれ得る、たくさんのあり得る共鳴構造の1つである。本明細書で使用されるように、特別の定めがない限り、1つの構造についての言及は、全てのあり得る対応する共鳴構造についての言及であると認識するべきである。
本発明の方法は、[11C]メチルトリフレートとしても知られる、[11C]メチルトリフルオロメタンスルホン酸(CF3S(=O)2O-11CH3)メチル化試薬を使用する。
1つの実施形態において、フェノチアジン化合物またはフェノチアジン類似化合物を[11C]-放射標識する方法は、部分的にまたは完全に自動化される。
本発明の1つの態様は、本明細書で開示される方法により得られ、または得ることができる、[11C]-放射標識フェノチアジン及びフェノチアジン類似化合物に関する。
を有する[11C]-放射標識フェノチアジン化合物である。
本発明の1つの態様は、本明細書で開示される、[11C]-放射標識フェノチアジン及びフェノチアジン類似化合物を含む組成物に関する。
本発明の1つの態様は、本明細書で開示される、[11C]-放射標識フェノチアジンまたはフェノチアジン類似化合物を用いる(例えばPET)画像診断方法に関する。
(i)[11C]-放射標識フェノチアジンまたはフェノチアジン類似化合物を被験者に導入するステップ、
(ii)被験者(の一部または全部)を画像診断するステップ、
を含む。
(i)特許請求の範囲の請求項1〜45のいずれかに記載の方法を用いて[11C]放射標識フェノチアジンまたはフェノチアジン類似化合物を作製するステップ、
(ii)前記化合物を被験者に導入するステップ、及び
(iii)被験者(の一部または全部)をPET画像診断するステップ、
を含むPET画像診断方法である。
本発明の1つの態様は、治療による人体または動物体の(例えば病気)の処置方法に使用するための、本明細書で開示される、[11C]-放射標識フェノチアジンまたはフェノチアジン類似化合物に関する。
(i)本明細書で開示される(非標識)フェノチアジン化合物または(非標識)フェノチアジン類似化合物、及び
(ii)[11C]メチルトリフルオロメタンスルホン酸(CF3SO2O11CH3)
の使用に関する。
Wischikら, 2002で論じられたように、本明細書で開示されるタイプの標識フェノチアジン及びフェノチアジン類似化合物は、ペアになったらせん状フィラメント(PHF)と結合し、タウ凝集のリガンドとして働くことができる。
本発明の1つの態様は、人体または動物体で行われる(例えば病気の)診断または予後診断に使用するための、本明細書に開示される[11C]-放射標識フェノチアジンまたはフェノチアジン類似化合物に関する。
(i)本明細書で開示される(非標識)フェノチアジン化合物または(非標識)フェノチアジン類似化合物、及び
(ii)[11C]メチルトリフルオロメタンスルホン酸(CF3SO2O11CH3)
の使用に関する。
(i)[11C]-放射標識フェノチアジンまたはフェノチアジン類似化合物を被験者に導入すること、
(ii)前記被験者における、[11C]-放射標識フェノチアジンまたはフェノチアジン類似化合物の存在及び/又は位置及び/又は量を測定すること、
(iii) (ii)で得られた測定結果を前記被験者の病気と相関させること
を含む。
(i)[11C]-放射標識フェノチアジンまたはフェノチアジン類似化合物を被験者に導入すること、
(ii)前記被験者における、[11C]-放射標識フェノチアジンまたはフェノチアジン類似化合物の存在及び/又は位置及び/又は量を測定すること、
(iii) (ii)で得られた測定結果を前記被験者の病気と相関させること
が続く。
(i)[11C]-放射標識フェノチアジンまたはフェノチアジン類似化合物を被験者に導入すること、
(ii)前記被験者の脳における、凝集したPHFタウと結合した[11C]-放射標識フェノチアジンまたはフェノチアジン類似化合物の存在及び/又は量を測定すること、
(iii) (ii)で得られた測定結果を前記被験者のタウオパシー(例えばAD)状態と相関させること、
を含む。
(i)[11C]-放射標識フェノチアジンまたはフェノチアジン類似化合物を被験者に導入すること、
(ii)前記被験者の脳における、凝集したPHFタウと結合した[11C]放射標識フェノチアジンまたはフェノチアジン類似化合物の存在及び/又は量を測定すること、
(iii) (ii)で得られた測定結果を前記被験者のタウオパシー(例えばAD)状態と相関させること、
が続く。
病気の治療に関連して、本明細書で使用される用語「処置(treatment)」は、ヒト又は動物(例えば獣医学的適用)にかかわらず、一般的に処置及び治療に関し、幾つかの望ましい治療効果、例えば病状の進行の抑制が達成され、また進行速度が遅くなること、進行速度が止まること、状態の退行、状態の回復及び状態の治癒が含まれる。また、予防対策としての処置(例えば病気の予防法、防止法)も含まれる。
[11C]-放射標識フェノチアジンまたはフェノチアジン類似化合物、またはそれを含む医薬組成物は、全身的/末梢的または局所的(即ち所望の作用部位)のどれであろうと、好都合な投与経路で被験者/患者に投与することができる。
被験者/患者は、動物、哺乳動物、有胎盤哺乳類、有袋類(例えばカンガルー、ウォンバット)、単孔類の動物(例えばカモノハシ(duckbilled platypus))、齧歯動物(例えばモルモット、ハムスター、ラット、マウス)、ネズミ(例えばマウス)、ウサギ目の動物(例えばウサギ)、鳥類(例えば鳥)、イヌ科の動物(例えばイヌ)、ネコ科の動物(例えばネコ)、ウマ科の動物(例えばウマ)、ブタ(porcine)(例えばブタ(pig))、ヒツジ属の動物(例えばヒツジ)、ウシ属の動物(例えばウシ)、霊長類、サル(例えばモンキーまたは類人猿)、モンキー(例えばマーモセット、ヒヒ)、類人猿(例えばゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル)、またはヒトである。
[11C]-放射標識フェノチアジンまたはフェノチアジン類似化合物は単独で使用(例えば投与)することが可能であるが、しばしば、製剤として存在することが好ましい。
活性化合物の適切な投与量、及び活性化合物を含む組成物は、患者によって様々に変えうることは当業者に理解される。最適な投与量を決定することは、一般的に、リスクまたは有害な副作用と治療効果のレベルのバランスをとることが含まれると考えられる。選択された投与量のレベルは様々な因子、例えば特定の化合物の活性、投与経路、投与時間、化合物の排出速度、治療期間、組合わせて使用される他の薬物、化合物及び/又は物質、病気の重症度、及び種、性別、年、体重、病状、全体的な健康状態、及び患者の従前の病歴に依存するであろうが、これらに限定されない。一般的に投与量は、実質的に有害な又は悪い副作用を起こすことなく望ましい効果が得られる局所濃度に作用部位で達するように選択されるが、化合物の量及び投与経路は、最終的には、医師、獣医、または臨床医の判断による。
全ての試薬をSigma-Aldrichから購入し、特に断りのない限り、更に精製することなく使用した。使用した全ての溶媒を標準的な方法に従って精製し、脱気した。
標識された化合物の分析は全て、BIOSCAN NaI検出器(B-FC-3200)と連結した可変式Wavelength UV/VIS検出器(664nm)とGynkothek HPLCシステム(P580ポンプ)で行った。HPLCシステムはPhenomenex Luna C-18カラム(150×3.0mm, 粒径: 5μm)を使って作動させた。溶出剤は、0.75%の酢酸及び0.25%のメタンスルホン酸をHPLC等級アセトニトリルと蒸留水の混合物(1:4)に加えて作製した。溶出剤を濾過し、使用前にヘリウムで脱気した。流速を1ml/分に設定した。
トリフルオロメタンスルホン酸銀(銀トリフレート)カラムを、Jewett, 1992に説明されている方法に従って調製した。粗銀トリフレート(1.0g)及びGraphpac-GC 80/100 (2.0g, Alltech)を粉砕して均質な混合物にした。空のステンレス鋼HPLC C-18 Luna カラム (250×3mm)の中央部にその混合物を軽く充填し(長さ10cm)、その充填剤を抑えるために、カラムの両端をグラスウールで塞いだ。第1反応の前に、カラムを管状炉(Carbolote炉)に挿入し、300℃で30分間、アルゴンガス気流下でならした。
[11C]二酸化炭素を、14N(p,α)11Cの核反応によるガス混合物(98%N2、2%O2)のプロトン射突により調製した。ガスターゲットを270psi(1.9 MPa)に加圧し、スコットランド、アバディーンにあるJohn Mallard Scottish P.E.T.センターのCTI RDS-111サイクロトロンで製造された11 MeVのプロトンを照射した。主として、27μAのビーム流で10分間の照射を用いた。
[11C]ヨウ化メチルを従来の水素化リチウムアルミニウム(LAH)/ヨウ化水素酸(HI)法に従って調製した(例えばCrouzelら, 1987参照)。「射突終了」(EOB)のときに、[11C]二酸化炭素を、ヘリウムガス気流中のターゲットからリモートコントロールされた自動化[11C]ヨウ化メチルモジュールに移し、[11C]二酸化炭素を200μlの冷却した0.1M LAHのテトラヒドロフラン(THF)溶液に通した。[11C]二酸化炭素はLAHと反応して、[11C]メトキシドアニオンを生成した。次に、第1反応容器を130℃に加熱して溶媒を蒸発させた。THF蒸発が完了した後、反応容器の内容物を0℃に冷却し、1mlの10%リン酸を加えて[11C]メタノールを合成した。次に、[11C]メタノールを600μlのヨウ化水素酸(HI)が入っている第2反応容器の中へ蒸留した。第2反応容器を135℃に加熱して、平均で4.8GBqの[11C]ヨウ化メチルを製造した。平均比放射能は、780GBq/mmolであった。
[11C]メチルトリフルオロメタンスルホン酸([11C]メチルトリフレート)をJewett, 1992で説明されている方法に従って調製した。ヘリウムガス気流中で、[11C]ヨウ化メチルモジュールと連結した銀トリフレートgraphpacカラムに[11C]ヨウ化メチルを通した。カラムを200℃の管状炉に挿入し、平均で2.0GBqの[11C]メチルトリフレートを合成した。
[N-メチル-11C]メチレンブルーを、[11C]メチルトリフレートを使ってアズールBから調製した。[11C]メチルトリフレートを、1.5mlの滅菌水にアズールB(1mg、3.27μmol)と炭酸カリウム(K2CO3) (20mg, 144.72μmol)の溶液が入っている反応容器に捕集した。[11C]メチルトリフレートの回収後、溶液を室温(RT,20℃)で5分間撹拌した。
本発明及び本発明に関する技術の状況をより十分に説明し開示するため、上では、多くの特許及び出版物が引用された。これらの参考文献の全てを以下に示す。これらの各文献は、あたかも参照により本明細書に具体的にかつ個々に組み込まれていたかのごとく同程度に、その全体を参照により本開示の中に組み込まれる。
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Claims (62)
- フェノチアジン化合物またはフェノチアジン類似化合物を[11C]-放射標識する方法であって、
前記化合物が、A環、B環及びC環で示され直線的に融合した3つの6員環の多環式母核を有し、前記B環が中央の環であり、
前記多環式母核が、一部芳香族または全部芳香族であり、
前記多環式母核が、それぞれ独立してN、O及びSから選択される、厳密に1または2個の環へテロ原子を含む14個の環原子を有し、
残りの環原子がCであり、
前記厳密に1または2個の環ヘテロ原子は、B環の一部を形成するが、A環またはC環の一部を形成せず、以下に示される前記多環式母核
前記化合物が前記多環式母核の環原子と共有結合的に結合したペンダント基を有し、
該ペンダント基が、独立して、
第1級アミノ基、
陽イオン性第1級イミノ基、
第2級アミノ基、
陽イオン性第2級イミノ基、
第1級イミノ基、または
第2級イミノ基、
であり、以下の工程、
前記フェノチアジン化合物またはフェノチアジン類似化合物を[11C]メチルトリフルオロメタンスルホン酸(CF3SO2O11CH3)と反応させる工程、
それにより、前記ペンダント基を、それぞれ、以下の対応する[11C]メチル標識ペンダント基:
[11C]メチル-標識第2級アミノ基、
[11C]メチル-標識陽イオン性第2級イミノ基、
[11C]メチル-標識第3級アミノ基、
[11C]メチル-標識陽イオン性第3級イミノ基、
[11C]メチル-標識第2級イミノ基、または
[11C]メチル-標識陽イオン性第3級イミノ基、
に変換し、[11C]-放射標識フェノチアジンまたはフェノチアジン類似化合物を生じさせる工程、
を含む前記方法。 - 前記多環式母核が、それぞれ独立して、N、O及びSから選択された、厳密に2個の環へテロ原子を含む、14個の環原子を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記多環式母核が全部芳香族である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ペンダント基が、独立して、前記多環式母核の環炭素原子と結合する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ペンダント基が、独立して、前記A環またはC環の環炭素原子と結合するが、前記B環の環炭素原子と結合しない、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ペンダント基が、独立して、アスタリスク(*)で示された前記A環またはC環末端の位置の1つに結合する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ペンダント基が、独立して、
第2級アミノ基又は
陽イオン性第2級イミノ基
であり、前記対応する[11C]メチル-標識ペンダント基が、それぞれ、
[11C]メチル-標識第3級アミノ基、または
[11C]メチル-標識陽イオン性第3級イミノ基
である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。 - 前記ペンダント基が、独立して、
-NH2、-NHR、=N(+)H2、=N(+)HR、=NH 及び =NR
から選択され、
Rが、独立して、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル, C1-6シクロアルキル及び C1-6シクロアルケニルから選択され、及び任意に、ハロ(例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード)、ヒドロキシ及びC1-4アルコキシから選択される1つ以上の基で置換され、
前記対応する[11C]メチル-標識ペンダント基が、それぞれ、
-NH-(11CH3)、-NR-(11CH3)、=N(+)H-(11CH3)、=N(+)R-(11CH3) または =N-(11CH3)
である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。 - 前記ペンダント基が、独立して、-NHR 及び =N(+)HRから選択され、
Rが、独立して、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C1-6シクロアルキル及び C1-6シクロアルケニルから選択され、及び任意に、ハロ(例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード)、ヒドロキシ及び C1-4アルコキシから選択される1つ以上の基で置換され、
前記対応する[11C]メチル-標識ペンダント基が、それぞれ、-NR-(11CH3) または =N(+)R-(11CH3)である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。 - 前記Rが独立してC1-4アルキルである、請求項9または10に記載の方法。
- 前記Rが独立して-Me又は-Etである、請求項9または10に記載の方法。
- 前記Rが独立して−Meである、請求項9または10に記載の方法。
- 前記化合物が、前記ペンダント基の他に、
アミノ(-NH2)、メチルアミノ(-NHMe)、ジチルアミノ(-NMe2)、エチルアミノ(-NHEt)、ジエチルアミノ(-NEt2)、イミノ(=NH)、メチルイミノ(=NMe)、エチルイミノ(=NEt)、メチル(-Me)、エチル(-Et)、フルオロ(-F)、クロロ(-Cl)、ブロモ(-Br)、ヨード(-I)、オキソ(=O)、ヒドロキシ(-OH)、カルボキシ(-COOH)、並びにそれらのプロトン化された形態及び脱プロトン化された形態、
から選択された1つ以上の置換基を有する、請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法。 - 前記-NHR1が、独立して-NHMeである、請求項15に記載の方法。
- 前記-NR2R3が、独立して-NH2である、請求項15または16に記載の方法。
- 前記-NR2R3が、独立して-NHMeである、請求項15または16に記載の方法。
- 前記-NR2R3が、独立して-NMe2である、請求項15または16に記載の方法。
- 前記M-が、独立してハロゲンイオンである、請求項15〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記M-が、独立してCl-である、請求項15〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記反応をブロンステッド塩基の存在下で行う、請求項1〜22のいずれか1項に記載の方法。
- 前記反応をアルカリ金属炭酸塩または炭酸水素塩の存在下で行う、請求項1〜22のいずれか1項に記載の方法。
- 前記反応を炭酸カリウム(K2CO3)の存在下で行う、請求項1〜22のいずれか1項に記載の方法。
- 前記反応を水性媒体中で行う、請求項1〜25のいずれか1項に記載の方法。
- 前記反応を、前記[11C]メチルトリフルオロメタンスルホン酸を前記フェノチアジンまたはフェノチアジン類似化合物の水溶液又は懸濁液に導入して行い、反応混合物を製造する、請求項1〜25のいずれか1項に記載の方法。
- 前記水溶液または懸濁液が、ブロンステッド塩基を更に含む、請求項27に記載の方法。
- 前記水溶液または懸濁液が、アルカリ金属炭酸塩または炭酸水素塩を更に含む、請求項27に記載の方法。
- 前記水溶液または懸濁液が、炭酸カリウム(K2CO3)を更に含む、請求項27に記載の方法。
- 前記反応混合物を1〜30分の混合時間で混合する、請求項27〜30のいずれか1項に記載の方法。
- 前記反応混合物を1〜10分の混合時間で混合する、請求項27〜30のいずれか1項に記載の方法。
- 前記反応を20℃〜25℃で行う、請求項27〜32のいずれか1項に記載の方法。
- 前記反応を不活性雰囲気下で行う、請求項27〜32のいずれか1項に記載の方法。
- 前記反応をアルゴン下で行う、請求項27〜32のいずれか1項に記載の方法。
- 前記[11C]-放射標識フェノチアジンまたはフェノチアジン類似化合物を精製する後工程を更に含む、請求項1〜35のいずれか1項に記載の方法。
- 前記[11C]-放射標識フェノチアジンまたはフェノチアジン類似化合物を、イオン交換法を使って精製する後工程を更に含む、請求項1〜35のいずれか1項に記載の方法。
- 前記[11C]-放射標識フェノチアジンまたはフェノチアジン類似化合物を、陽イオン交換法を使って精製する後工程を更に含む、請求項1〜35のいずれか1項に記載の方法。
- 前記反応及び任意の精製を60分以下で行う、請求項1〜38のいずれか1項に記載の方法。
- 前記反応及び任意の精製を45分以下で行う、請求項1〜38のいずれか1項に記載の方法。
- 前記反応及び任意の精製を40分以下で行う、請求項1〜38のいずれか1項に記載の方法。
- 放射化学的純度が90%以上である、請求項1〜41のいずれか1項に記載の方法。
- 放射化学的収率が少なくとも2%である、請求項1〜42のいずれか1項に記載の方法。
- 平均比放射能が少なくとも0.5GBq/μmolである、請求項1〜43のいずれか1項に記載の方法。
- 部分的にまたは完全に自動化される、請求項1〜44のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項1〜45のいずれか1項に記載の方法により得られた、[11C]-放射標識フェノチアジンまたはフェノチアジン類似化合物。
- 請求項46に記載の化合物を含有する組成物。
- 請求項46に記載の化合物及び製薬上許容できる担体または賦形剤を含有する組成物。
- 請求項46に記載の化合物を用いる、PET画像診断方法。
- (i)[11C]-放射標識フェノチアジンまたはフェノチアジン類似化合物を、請求項1〜45のいずれか1項に記載の方法で作製し、
(ii)前記化合物を被験者に導入し、
(iii)被験者(例えば一部または全部)をPET画像診断する
ことを含む、PET画像診断方法。 - 治療による人体または動物体の処置方法に使用するための、請求項46に記載の化合物。
- 人体または動物体で行われる診断または予後診断方法に使用するための、請求項46に記載の化合物。
- 皮膚癌(例えばメラノーマ)又はタウオパシー(例えばアルツハイマー病)の治療に使用するための薬剤の製造における、請求項46に記載の化合物の使用。
- 皮膚癌(例えばメラノーマ)又はタウオパシー(例えばアルツハイマー病)の診断または予後診断に使用するための薬剤(例えば診断用試薬または予後診断用試薬)の製造における、請求項46に記載の化合物の使用。
- 皮膚癌(例えばメラノーマ)またはタウオパシー(例えばアルツハイマー病)の治療に使用するための薬剤の製造における、
(i)フェノチアジン化合物またはフェノチアジン類似化合物であって、
ここで、前記化合物が、A環、B環及びC環で示され直線的に融合した3つの6員環の多環式母核を有し、前記B環が中央の環であり、
前記多環式母核が、一部芳香族または全部芳香族であり、
前記多環式母核が、それぞれ独立してN、O及びSから選択される、厳密に1または2個の環へテロ原子を含む14個の環原子を有し、
残りの環原子がCであり、
前記厳密に1または2個の環ヘテロ原子が、B環の一部を形成するが、A環またはC環の一部を形成せず、以下に示される前記多環式母核
前記化合物が前記多環式母核の環原子と共有結合的に結合したペンダント基を有し、
該ペンダント基が、独立して、
第1級アミノ基、
陽イオン性第1級イミノ基、
第2級アミノ基、
陽イオン性第2級イミノ基、
第1級イミノ基、または
第2級イミノ基、
である化合物、及び
(ii)[11C]メチルトリフルオロメタンスルホン酸(CF3SO2O11CH3)
の使用。 - 皮膚癌(例えばメラノーマ)またはタウオパシー(例えばアルツハイマー病)の診断又は予後診断の使用のための薬剤(例えば診断用試薬または予後診断用試薬)の製造における、
(i)フェノチアジン化合物またはフェノチアジン類似化合物であって、
ここで、前記化合物が、A環、B環及びC環で示され直線的に融合した3つの6員環の多環式母核を有し、前記B環が中央の環であり、
前記多環式母核が、一部芳香族または全部芳香族であり、
前記多環式母核が、それぞれ独立してN、O及びSから選択される、厳密に1または2個の環へテロ原子を含む14個の環原子を有し、
残りの環原子がCであり、
前記厳密に1または2個の環ヘテロ原子が、B環の一部を形成するが、A環またはC環の一部を形成せず、以下に示される前記多環式母核
前記化合物が前記多環式母核の環原子と共有結合的に結合したペンダント基を有し、
該ペンダント基が、独立して、
第1級アミノ基、
陽イオン性第1級イミノ基、
第2級アミノ基、
陽イオン性第2級イミノ基、
第1級イミノ基、または
第2級イミノ基、
である化合物、及び
(ii)[11C]メチルトリフルオロメタンスルホン酸(CF3SO2O11CH3)
の使用。 - 請求項1〜45のいずれか1項に記載の方法の工程を含む、皮膚癌(例えばメラノーマ)またはタウオパシー(例えばアルツハイマー病)の治療に使用するための、薬剤の製造方法。
- 請求項1〜45のいずれか1項に記載の方法の工程を含む、(例えば皮膚癌(例えばメラノーマ)またはタウオパシー(例えばアルツハイマー病)の)診断または予後診断に使用するための、薬剤の製造方法。
- 請求項46に記載の化合物の治療上の有効量を患者に投与することを含む、前記患者の皮膚癌(例えばメラノーマ)またはタウオパシー(例えばアルツハイマー病)の治療方法。
- (i)請求項1〜45のいずれか1項に記載の方法を使用して[11C]-放射標識フェノチアジンまたはフェノチアジン類似化合物を作製し、
(ii)前記[11C]-放射標識フェノチアジンまたはフェノチアジン類似化合物の治療上の有効量を患者に投与する
ことを含む、患者の皮膚癌(例えばメラノーマ)またはタウオパシー(例えばアルツハイマー病)の治療方法。 - 請求項46に記載の化合物を用いる皮膚癌(例えばメラノーマ)またはタウオパシー(例えばアルツハイマー病)の診断または予後診断方法。
- 皮膚癌(メラノーマ)またはタウオパシー(アルツハイマー病)の診断または予後診断方法であって、
(i)請求項1〜45のいずれか1項に記載の方法を使って[11C]-放射標識フェノチアジンまたはフェノチアジン類似化合物を製造し、
(ii)前記[11C]-放射標識フェノチアジンまたはフェノチアジン類似化合物を被験者に導入し、
(iii)被験者(例えば一部または全部)における、[11C]-放射標識フェノチアジンまたはフェノチアジン類似化合物の存在及び/又は位置及び/又は量を測定し、
(IV) (iii)で得られた測定結果を前記被験者の病気と相関させる
ことを含む、皮膚癌(例えばメラノーマ)またはタウオパシー(例えばアルツハイマー病)の診断または予後診断方法。
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