JP2007506647A - ヒストンデアセチラーゼ阻害剤とトポイソメラーゼii阻害剤とからなる抗腫瘍剤 - Google Patents
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Abstract
本発明により、副作用が軽減され、優れた抗腫瘍作用を有する抗腫瘍剤が提供される。
【選択図】なし
Description
本発明は、トポイソメラーゼII阻害剤とその抗腫瘍効果を顕著に増強させるヒストンデアセチラーゼ阻害剤のような薬剤とを組み合わせてなる医薬組成物、および該トポイソメラーゼII阻害剤とヒストンデアセチラーゼ阻害剤の使用方法に関する。
一般に、腫瘍、特に悪性腫瘍の化学療法においては抗腫瘍剤を単独で投与しても所望の抗腫瘍効果が得られることはまれである。その効果を増大させるために臨床の場では作用機序の異なった2剤あるいは3剤以上を組み合わせた多剤併用療法が行われている。この併用療法は、作用機序の異なった抗腫瘍剤を組み合わせることにより、1)非感受性細胞集団を減少させる、2)薬剤耐性出現を予防あるいは遅延させる、3)毒性の異なる薬剤の組み合わせにより毒性を分散させるなど、副作用の軽減や抗腫瘍作用の増強を目的としている。しかしながら作用機序の異なる抗腫瘍剤を漫然と組み合わせて併用療法を行っても必ずしも抗腫瘍作用の増強効果が得られるとは限らず、より高い抗腫瘍作用を示す抗腫瘍剤の組み合わせによる併用効果の研究がなされている。
式(I)
本発明者らは鋭意研究した結果、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、特に化合物AとFK228がトポイソメラーゼII阻害剤の抗腫瘍効果を顕著に増強することを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち本発明は以下を含む:
本発明で使用される「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」(すなわちHDAC阻害剤)とは、ヒストンデアセチラーゼの活性部位に基質と競合して結合する化合物、またはヒストンデアセチラーゼの活性部位とは別の部位に結合してヒストンデアセチラーゼの酵素活性を変える作用を有する化合物、および/またはヒストンデアセチラーゼの酵素活性を減少させるか、さもなければ酵素活性を阻害する化合物である。具体的には、上述の化合物A、FK228またはその塩やその誘導体(例えば、化合物Aをアセチル化したものやWO02/06307に記載されたS−S結合を還元したチオール体、およびそのプロドラッグ)が挙げられる。FK228のアナログが、米国特許6,403,555号に記載されている。さらにトリコスタチンA(Trichostatin A)、酪酸ナトリウム、スベロイルアニリドヒドロキサム酸(suberoylanilide hydroxamic acid)(SAHA)、MS−275、ヒドロキサム酸含有環状ペプチド(Cyclic hydroxamic-acid-containing peptide)、アピシジン(Apicidin)、トラポキシン(Trapoxin)等もヒストンデアセチラーゼ阻害活性が報告されている化合物である。該阻害剤は、単独でまたは1以上の追加のヒストンデアセチラーゼ阻害剤と組み合わせて投与または使用することができる。
本発明の有用性を示すために、薬理試験結果を以下に示す。
動物は6〜12週令のCDF1系雌性マウス(体重17.2〜24.7g)を1群5〜12匹使用した。また、腫瘍細胞の継代にはDBA/2系雌性マウスを使用した。腫瘍は、L−1210マウス白血病細胞(以下、L−1210と称す)を使用した。DBA/2系マウスの腹腔内で継代培養されたL−1210細胞を採取し、細胞をハンクス氏液で2回洗浄した。トリパンブルー染色により死細胞を染色し、生細胞数を計数した後、細胞をハンクス氏液で懸濁し、所定の細胞数に調整した。実験には、CDF1系マウスにL−1210細胞(1x105個)を腹腔内に移植した。
試験化合物を腫瘍細胞の移植後翌日より1日1回4日間、マウスの腹腔内に投与した(投与量:希釈した試験化合物を10ml/kgの割合で投与する)。試験化合物の併用実験では、FK228と試験化合物を順次投与した。
抗腫瘍効果はすべてマウスの延命を指標として評価した。
マウスの生存期間は、腫瘍移植後30日あるいは60日間にわたって生死を観察し、生存日数中間値(以下、MSTと称す)を求め、次式により延命率を算出した。
アドリアマイシンは蒸留水で溶解後、生理食塩水で希釈した。
その他の試験化合物は生理食塩水で溶解後、生理食塩水で希釈した。
試験結果1
結果を表1に示す。
この結果から明らかなように、単独では効果を示さないFK228 0.14mg/kgとアドリアマイシン1mg/kgとの併用は、その抗腫瘍効果を相乗的に増強させた。このように、FK228は抗腫瘍効果増強剤として極めて有用である。
FK228 20mg
生理食塩水 4ml
FK228 (20mg)を生理食塩水4mlに溶解・希釈し注射用製剤を得る。
FK228 20mg
塩酸ドキソルビシン 10mg
生理食塩水 4ml
FK228 (20mg)および塩酸ドキソルビシン(10mg)を生理食塩水4mlに溶解・希釈し注射用製剤を得る。
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤(特に、化合物A)は、トポイソメラーゼII阻害剤の抗腫瘍効果を顕著に増強する。
したがって、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤およびトポイソメラーゼII阻害剤を組み合わせてなる本発明の抗腫瘍剤は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤またはトポイソメラーゼII阻害剤をそれぞれ単独で投与する場合に比べ、低用量でより高い癌の治療効果が得られ、また、副作用を低く抑えることができる。
本明細書中で特定または参照された全ての特許、特許公報、およびその他の刊行物は、参照によりすべて包含される。
Claims (42)
- ヒストンデアセチラーゼ阻害剤とトポイソメラーゼII阻害剤(アムルビシンおよびその医薬として許容される塩を除く。)とを組み合わせてなる抗腫瘍剤。
- トポイソメラーゼII阻害剤がアンスラサイクリン系抗癌剤またはその医薬として許容される塩(アムルビシンおよびその医薬として許容される塩を除く。)、エトポシド、ミトキサントロン、ソブゾキサン、アムサクリン、テニポシド、およびそれらの医薬として許容される塩の少なくとも一種である、請求項1記載の抗腫瘍剤。
- アンスラサイクリン系抗癌剤またはその医薬として許容される塩が、アクラルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ピラルビシン、およびそれらの医薬として許容される塩の少なくとも一種である、請求項3記載の抗腫瘍剤。
- 肺癌、悪性リンパ腫、消化器癌、乳癌、卵巣癌、軟骨肉腫、膀胱癌、白血病、腎臓癌または前立腺癌に対して使用される、請求項1〜4のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
- ヒストンデアセチラーゼ阻害剤を有効成分として含有する、トポイソメラーゼII阻害剤(アムルビシンおよびその医薬として許容される塩を除く。)の抗腫瘍効果増強剤。
- トポイソメラーゼII阻害剤がアンスラサイクリン系抗癌剤またはその医薬として許容される塩(アムルビシンおよびその医薬として許容される塩を除く。)、エトポシド、ミトキサントロン、ソブゾキサン、アムサクリン、テニポシド、およびそれらの医薬として許容される塩の少なくとも一種である、請求項6記載の増強剤。
- アンスラサイクリン系抗癌剤またはその医薬として許容される塩が、アクラルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ピラルビシン、およびそれらの医薬として許容される塩の少なくとも一種である、請求項8記載の増強剤。
- 肺癌、悪性リンパ腫、消化器癌、乳癌、卵巣癌、軟骨肉腫、膀胱癌、白血病、腎臓癌または前立腺癌に対して使用される、請求項6〜9のいずれかに記載の増強剤。
- 哺乳動物に対して、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤とトポイソメラーゼII阻害剤(アムルビシンおよびその医薬として許容される塩を除く。)を組み合わせて投与することを含む、癌の治療方法。
- トポイソメラーゼII阻害剤がアンスラサイクリン系抗癌剤またはその医薬として許容される塩(アムルビシンおよびその医薬として許容される塩を除く。)、エトポシド、ミトキサントロン、ソブゾキサン、アムサクリン、テニポシド、およびそれらの医薬として許容される塩の少なくとも一種である、請求項11記載の方法。
- アンスラサイクリン系抗癌剤またはその医薬として許容される塩が、アクラルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ピラルビシン、およびそれらの医薬として許容される塩の少なくとも一種である、請求項13記載の方法。
- 癌が、肺癌、悪性リンパ腫、消化器癌、乳癌、卵巣癌、軟骨肉腫、膀胱癌、白血病、腎臓癌または前立腺癌である、請求項11〜14のいずれかに記載の方法。
- 哺乳動物に対して、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤の有効量を投与することを含む、トポイソメラーゼII阻害剤(アムルビシンおよびその医薬として許容される塩を除く。)の抗腫瘍効果増強方法。
- トポイソメラーゼII阻害剤がアンスラサイクリン系抗癌剤またはその医薬として許容される塩(アムルビシンおよびその医薬として許容される塩を除く。)、エトポシド、ミトキサントロン、ソブゾキサン、アムサクリン、テニポシド、およびそれらの医薬として許容される塩の少なくとも一種である、請求項16記載の方法。
- アンスラサイクリン系抗癌剤またはその医薬として許容される塩が、アクラルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ピラルビシン、およびそれらの医薬として許容される塩の少なくとも一種である、請求項18記載の方法。
- 肺癌、悪性リンパ腫、消化器癌、乳癌、卵巣癌、軟骨肉腫、膀胱癌、白血病、腎臓癌または前立腺癌に対する抗腫瘍効果を増強する、請求項16〜19のいずれかに記載の方法。
- 抗腫瘍剤を製造するためのヒストンデアセチラーゼ阻害剤およびトポイソメラーゼII阻害剤(アムルビシンおよびその医薬として許容される塩を除く。)の使用。
- トポイソメラーゼII阻害剤がアンスラサイクリン系抗癌剤またはその医薬として許容される塩(アムルビシンおよびその医薬として許容される塩を除く。)、エトポシド、ミトキサントロン、ソブゾキサン、アムサクリン、テニポシド、およびそれらの医薬として許容される塩の少なくとも一種である、請求項21記載の使用。
- アンスラサイクリン系抗癌剤またはその医薬として許容される塩が、アクラルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ピラルビシン、およびそれらの医薬として許容される塩の少なくとも一種である、請求項23記載の使用。
- 肺癌、悪性リンパ腫、消化器癌、乳癌、卵巣癌、軟骨肉腫、膀胱癌、白血病、腎臓癌または前立腺癌に対する抗腫瘍剤である、請求項21〜24のいずれかに記載の使用。
- トポイソメラーゼII阻害剤(アムルビシンおよびその医薬として許容される塩を除く。)の抗腫瘍効果増強剤を製造するためのヒストンデアセチラーゼ阻害剤の使用。
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- 肺癌、悪性リンパ腫、消化器癌、乳癌、卵巣癌、軟骨肉腫、膀胱癌、白血病、腎臓癌または前立腺癌に対する抗腫瘍効果増強剤である、請求項26〜29のいずれかに記載の使用。
- ヒストンデアセチラーゼ阻害剤とトポイソメラーゼII阻害剤(アムルビシンおよびその医薬として許容される塩を除く。)とを有効成分として含有する医薬組成物。
- トポイソメラーゼII阻害剤がアンスラサイクリン系抗癌剤またはその医薬として許容される塩(アムルビシンおよびその医薬として許容される塩を除く。)、エトポシド、ミトキサントロン、ソブゾキサン、アムサクリン、テニポシド、およびそれらの医薬として許容される塩の少なくとも一種である、請求項31記載の医薬組成物。
- アンスラサイクリン系抗癌剤またはその医薬として許容される塩が、アクラルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ピラルビシン、およびそれらの医薬として許容される塩の少なくとも一種である、請求項33記載の医薬組成物。
- ヒストンデアセチラーゼ阻害剤とトポイソメラーゼII阻害剤(アムルビシンおよびその医薬として許容される塩を除く。)とを組み合わせてなる併用剤、および該併用剤を抗腫瘍剤の用途に使用することができるまたは使用すべきであることを記載した該併用剤に関する記載物を含む、商業パッケージ。
- トポイソメラーゼII阻害剤がアンスラサイクリン系抗癌剤またはその医薬として許容される塩(アムルビシンおよびその医薬として許容される塩を除く。)、エトポシド、ミトキサントロン、ソブゾキサン、アムサクリン、テニポシド、およびそれらの医薬として許容される塩の少なくとも一種である、請求項35記載の商業パッケージ。
- アンスラサイクリン系抗癌剤またはその医薬として許容される塩が、アクラルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ピラルビシン、およびそれらの医薬として許容される塩の少なくとも一種である、請求項37記載の商業パッケージ。
- ヒストンデアセチラーゼ阻害剤を含有する製剤、および該製剤をトポイソメラーゼII阻害剤(アムルビシンおよびその医薬として許容される塩を除く。)の抗腫瘍効果増強の用途に使用することができるまたは使用すべきであることを記載した該製剤に関する記載物を含む、商業パッケージ。
- トポイソメラーゼII阻害剤がアンスラサイクリン系抗癌剤またはその医薬として許容される塩(アムルビシンおよびその医薬として許容される塩を除く。)、エトポシド、ミトキサントロン、ソブゾキサン、アムサクリン、テニポシド、およびそれらの医薬として許容される塩の少なくとも一種である、請求項39記載の商業パッケージ。
- アンスラサイクリン系抗癌剤またはその医薬として許容される塩が、アクラルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ピラルビシン、およびそれらの医薬として許容される塩の少なくとも一種である、請求項41記載の商業パッケージ。
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