JP2007505888A - Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists - Google Patents

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Abstract

本発明は、オキシトシン拮抗薬としての活性を有する式（Ｉ）のある種の置換１,２,４−トリアゾール類、その使用、その製造法、及び該阻害剤を含有する組成物に関する。これらの阻害剤は、性機能障害、特に早漏（Ｐ.Ｅ．）を包含する種々の治療領域における有用性を有している。  The present invention relates to certain substituted 1,2,4-triazoles of formula (I) having activity as oxytocin antagonists, their use, processes for their preparation and compositions containing said inhibitors. These inhibitors have utility in various therapeutic areas including sexual dysfunction, particularly premature ejaculation (PE).

Description

本発明は、オキシトシン拮抗薬としての活性を有するある種の置換１,２,４−トリアゾール類、その使用、その製造法及び該阻害剤を含有する組成物に関する。これらの阻害剤は、性機能障害、特に早漏（Ｐ.Ｅ．）を包含する種々の治療領域における有用性を有している。   The present invention relates to certain substituted 1,2,4-triazoles having activity as oxytocin antagonists, their use, their preparation and compositions containing said inhibitors. These inhibitors have utility in various therapeutic areas including sexual dysfunction, particularly premature ejaculation (PE).

Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８５，２０（３），ｐｐ２５７−２６６は、鎮痛性及び抗炎症性を有する１,２,４−トリアゾールの誘導体に言及している。ＷＯ０３／０５３４３７号は、オキシトシン拮抗薬としての活性を有する１,２,４−トリアゾールに言及している。欧州特許第１,２９３,５０３号は、グリシン輸送体阻害性を有する１,２,４−トリアゾールの誘導体に言及している。   Eur. J. et al. Med. Chem. 1985, 20 (3), pp 257-266 refers to derivatives of 1,2,4-triazole having analgesic and anti-inflammatory properties. WO 03/053437 refers to 1,2,4-triazoles having activity as oxytocin antagonists. EP 1,293,503 refers to derivatives of 1,2,4-triazole having glycine transporter inhibitory properties.

本発明の第一の態様では、式（Ｉ）：   In a first aspect of the invention, the formula (I):

Figure 2007505888
［式中、
Ｖ、Ｗ、Ｘ及びＹは、同一でも異なってもよく、Ｃ−Ｒ6又はＮを表し；
Ｚは、Ｃ−Ｈ又はＮであり；
Ｒ1は、
（ｉ）同一でも異なってもよく、且つ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ10及びＮ［Ｃ（Ｏ）Ｒ10］2から各々独立に選択される２つ又はそれ以上の置換基で置換されたフェニル環；及び、
（ii）Ｎ、Ｏ及びＳ並びにＮ−オキシドから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員環の芳香族複素環であって、該環は、同一でも異なってもよく、且つ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ10及びＮ［Ｃ（Ｏ）Ｒ10］2から選択される２つ又はそれ以上の置換基で場合により置換された複素環；
から選択され；
Figure 2007505888
 [Where:
V, W, X and Y may be the same or different and represent C—R 6 or N;
Z is C—H or N;
R 1 is
(I) may be the same or different, and may be halo, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, cyano, C (O) NR 7 R 8 , NR 7 R 8 , NR 7 A phenyl ring substituted with two or more substituents each independently selected from C (O) R 10 and N [C (O) R 10 ] 2 ; and
(Ii) a 5- to 7-membered aromatic heterocycle containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S and N-oxide, which may be the same or different; And halo, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, cyano, C (O) NR 7 R 8 , NR 7 R 8 , NR 7 C (O) R 10 and N [C (O) heterocycle optionally substituted with two or more substituents selected from R 10] 2;
Selected from;

Ｒ2は、
（ｉ）Ｈ、ＯＨ、ＯＲ9、ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ10及びＮ［Ｃ（Ｏ）Ｒ10］2；
（ii）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員環のＮ−結合複素環であって、該環は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ及びＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8から選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換された複素環；及び、
（iii）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むＮ−結合の５〜７員環の複素環で場合により置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
から選択され； R 2 is
(I) H, OH, OR 9 , NR 7 R 8 , NR 7 C (O) R 10 and N [C (O) R 10 ] 2 ;
(Ii) a 5- to 7-membered N-linked heterocycle containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S, wherein the ring is (C 1 -C 6 ) alkyl, ( C 1 -C 6) heterocycle optionally substituted with one or more groups selected from alkoxy and C (O) NR 7 R 8 ; and,
(Iii) (C 1 -C 6 ) alkyl optionally substituted with an N-linked 5-7 membered heterocycle containing 1-3 heteroatoms selected from N, O and S;
Selected from;

Ｒ3は、Ｈ及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され；
Ｒ4は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びＯＲ9から選択され；
Ｒ5は、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ10及びＮ［Ｃ（Ｏ）Ｒ10］2から選択され；
Ｒ6は、Ｈ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、シアノ、ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ10、Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒ10］2及びＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8から選択され；
Ｒ7及びＲ8は、同一でも異なってもよく、且つ、Ｈ及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され；
Ｒ9は、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ並びにＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むＮ−結合の５〜７員環の複素環から各々独立に選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ10は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから選択される］
の化合物、その互変異性体、又はそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物若しくは多形体［但し、式（Ｉ）の化合物は、
３−エチル−５−（４−イミダゾール−１−イルフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール；
３−（３’,５’−ジクロロビフェニル−４−イル）−４−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール；
３−（３’,５’−ビス−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）−４−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール；又は、
３−（３’,５’−ビス−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）−５−メチル−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール
ではない]。 R 3 is selected from H and (C 1 -C 6 ) alkyl;
R 4 is selected from H, (C 1 -C 6 ) alkyl and OR 9 ;
R 5 is selected from halo, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, NR 7 R 8 , NR 7 C (O) R 10 and N [C (O) R 10 ] 2 Is;
R 6 is H, halo, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, cyano, NR 7 R 8 , NR 7 C (O) R 10 , N [C (O) R 10 And selected from 2 and C (O) NR 7 R 8 ;
R 7 and R 8 may be the same or different and are selected from H and (C 1 -C 6 ) alkyl;
R 9 is independently selected from (C 1 -C 6 ) alkoxy and an N-linked 5- to 7-membered heterocycle containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S (C 1 -C 6 ) alkyl optionally substituted with one or more groups;
R 10 is selected from (C 1 -C 6 ) alkyl and (C 1 -C 6 ) alkoxy]
Or a tautomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or polymorph thereof [wherein the compound of formula (I) is
3-ethyl-5- (4-imidazol-1-ylphenyl) -4- (4-methoxyphenyl) -4H- [1,2,4] triazole;
3- (3 ′, 5′-dichlorobiphenyl-4-yl) -4- (2-methoxyphenyl) -5-methyl-4H- [1,2,4] triazole;
3- (3 ′, 5′-bis-trifluoromethylbiphenyl-4-yl) -4- (2-fluorophenyl) -5-methyl-4H- [1,2,4] triazole; or
3- (3 ′, 5′-bis-trifluoromethylbiphenyl-4-yl) -5-methyl-4- (3-trifluoromethylphenyl) -4H- [not a 1,2,4] triazole].

特に指示のない限り、アルキル及びアルコキシ基は、直鎖状でも分枝鎖状でもよく、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を含有する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル及びヘキシルが挙げられる。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びｎ−ブトキシが挙げられる。   Unless otherwise indicated, alkyl and alkoxy groups may be straight or branched and contain 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms. Examples of alkyl groups include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, pentyl and hexyl. Examples of alkoxy include methoxy, ethoxy, isopropoxy and n-butoxy.

ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味し、好ましくはフルオロである。   Halo means fluoro, chloro, bromo or iodo, preferably fluoro.

複素環は、飽和、一部飽和又は芳香族でもよい。複素環基の例としては、チオラニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、スルホラニル、ジオキソラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、チアゾリニル及びジアゼパニルが挙げられる。芳香族複素環基の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル及びトリアジニルが挙げられる。   The heterocycle may be saturated, partially saturated or aromatic. Examples of heterocyclic groups include thiolanyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, sulfolanyl, dioxolanyl, dihydropyranyl, tetrahydropyranyl, piperidinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, dioxanyl, morpholinyl, dithianyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, Thiazepinyl, thiazolinyl and diazepanyl are mentioned. Examples of aromatic heterocyclic groups include furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl and triazinyl.

特に指示のない限り、用語「置換された」は、１つ又はそれ以上の定義された基で置換されていることを意味する。基が数多くの代替し得る基から選択される場合、その選択基は同一でも異なっていてもよい。   Unless otherwise indicated, the term “substituted” means substituted with one or more defined groups. When a group is selected from a number of alternative groups, the selected groups may be the same or different.

本発明の好ましい態様は、以下に定義する通りである。
好ましい態様において、本発明は式（Ｉ）：
式中、
Ｖ、Ｗ、Ｘ及びＹ基の１つ又は２つはＮを表し、残余はＣ−Ｒ6を表し；
Ｚは、Ｃ−Ｈ又はＮであり；
Ｒ1は、
（ｉ）同一でも異なってもよく、且つ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ10及びＮ［Ｃ（Ｏ）Ｒ10］2から各々独立に選択される２つ又はそれ以上の置換基で置換されたフェニル環；及び、
（ii）Ｎ、Ｏ及びＳ並びにそのＮ−オキシドから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員環の芳香族複素環であって、該環は、同一でも異なってもよく、且つ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ10及びＮ［Ｃ（Ｏ）Ｒ10］2から選択される２つ又はそれ以上の置換基で場合により置換された複素環；
から選択され； Preferred embodiments of the present invention are as defined below.
In a preferred embodiment, the present invention provides a compound of formula (I):
Where
One or two of the V, W, X and Y groups represents N and the remainder represents C—R 6 ;
Z is C—H or N;
R 1 is
(I) may be the same or different, and may be halo, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, cyano, C (O) NR 7 R 8 , NR 7 R 8 , NR 7 A phenyl ring substituted with two or more substituents each independently selected from C (O) R 10 and N [C (O) R 10 ] 2 ; and
(Ii) a 5- to 7-membered aromatic heterocycle containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S and N-oxide thereof, which may be the same or different And halo, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, cyano, C (O) NR 7 R 8 , NR 7 R 8 , NR 7 C (O) R 10 and N [ A heterocycle optionally substituted with two or more substituents selected from C (O) R 10 ] 2 ;
Selected from;

Ｒ2は、好ましくは
（ｉ）Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ10及びＮ［Ｃ（Ｏ）Ｒ10］2；及び
（ii）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員環のＮ−結合複素環であって；該環は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ及びＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8から選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換された複素環；
から選択され； R 2 is preferably (i) H, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy- (C 1 -C 6 ) alkoxy, NR 7 R 8 , NR 7 C (O) R 10 and N [C (O) R 10 ] 2 ; and (ii) a 5- to 7-membered N-linked heterocycle containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S; The ring is a heterocycle optionally substituted with one or more groups selected from (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy and C (O) NR 7 R 8 ;
Selected from;

Ｒ3は、Ｈ及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され；
Ｒ4は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びＯＲ9から選択され；
Ｒ5は、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ又はＮＲ7Ｒ8であり；
Ｒ6は、Ｈ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、シアノ又はＮＲ7Ｒ8であり；
Ｒ7及びＲ8は、同一でも異なってもよく、Ｈ及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され；
Ｒ9は、場合により（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシで置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；そして
Ｒ10は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから選択される；
の化合物若しくはその互変異性体、又は薬学的に許容し得るその塩、溶媒和物若しくは多形体を含む。 R 3 is selected from H and (C 1 -C 6 ) alkyl;
R 4 is selected from H, (C 1 -C 6 ) alkyl and OR 9 ;
R 5 is (C 1 -C 3 ) alkyl, (C 1 -C 3 ) alkoxy or NR 7 R 8 ;
R 6 is H, halo, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, cyano or NR 7 R 8 ;
R 7 and R 8 may be the same or different and are selected from H and (C 1 -C 6 ) alkyl;
R 9 is (C 1 -C 6 ) alkyl optionally substituted with (C 1 -C 6 ) alkoxy; and R 10 is (C 1 -C 6 ) alkyl and (C 1 -C 6 ) Selected from alkoxy;
Or a tautomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or polymorph thereof.

別の好ましい態様において、本発明は式（Ｉ）：
式中、
Ｖ、Ｗ及びＹ基の１つ又は２つはＮを表し、残余はＣ−Ｒ6であり、そしてＸはＣＨであり；
Ｚは、Ｃ−Ｈ又はＮであり；
Ｒ1は、
（ｉ）同一でも異なってもよく、且つ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ及びシアノから各々独立に選択される２つの置換基で置換されたフェニル環；及び、
（ii）同一でも異なってもよく、且つ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、シアノから各々独立に選択される２つの置換基で置換されたピリジル環又はそのＮ−オキシド；
から選択され； In another preferred embodiment, the present invention provides a compound of formula (I):
Where
One or two of the V, W and Y groups represents N, the remainder is C—R 6 and X is CH;
Z is C—H or N;
R 1 is
(I) a phenyl ring which may be the same or different and is substituted with two substituents each independently selected from halo, (C 1 -C 3 ) alkyl, (C 1 -C 3 ) alkoxy and cyano ;as well as,
(Ii) a pyridyl ring which may be the same or different and is substituted with two substituents each independently selected from halo, (C 1 -C 3 ) alkyl, (C 1 -C 3 ) alkoxy and cyano Or its N-oxide;
Selected from;

Ｒ2は、
(ｉ)Ｈ、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ及びＮ（（Ｃ1−Ｃ3）アルキル）2；及び
(ii)１〜３個の窒素原子を含む、５員環のＮ−結合複素環であって；該環は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8で場合により置換された複素環；
から選択され； R 2 is
(i) H, (C 1 -C 3 ) alkoxy, (C 1 -C 3 ) alkoxy- (C 1 -C 3 ) alkoxy and N ((C 1 -C 3 ) alkyl) 2 ;
(ii) a 5-membered N-linked heterocycle containing 1 to 3 nitrogen atoms; the ring optionally substituted with C (O) NR 7 R 8 ;
Selected from;

Ｒ3は、Ｈ及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され；
Ｒ4は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びＯＲ9から選択され；
Ｒ5は、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ又はＮＲ7Ｒ8であり；
Ｒ6は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ又はＮＲ7Ｒ8であり；
Ｒ7及びＲ8は、同一でも異なってもよく、且つ、Ｈ及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され；
Ｒ9は、場合によりメトキシで置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである；
の化合物、その互変異性体、又はそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物若しくは多形体を含む。 R 3 is selected from H and (C 1 -C 6 ) alkyl;
R 4 is selected from H, (C 1 -C 6 ) alkyl and OR 9 ;
R 5 is (C 1 -C 3 ) alkyl, (C 1 -C 3 ) alkoxy or NR 7 R 8 ;
R 6 is H, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy or NR 7 R 8 ;
R 7 and R 8 may be the same or different and are selected from H and (C 1 -C 6 ) alkyl;
R 9 is (C 1 -C 6 ) alkyl, optionally substituted with methoxy;
Or a tautomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or polymorph thereof.

別の好ましい態様において、本発明は式（Ｉ）：
式中、
Ｗ及びＹは、各々独立にＣＨ又はＮであり、そしてＸ及びＶは各々ＣＨであり；
ＺはＮであり； In another preferred embodiment, the present invention provides a compound of formula (I):
Where
W and Y are each independently CH or N, and X and V are each CH;
Z is N;

Ｒ1は、同一でも異なってもよく、且つ、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ及びシアノから各々独立に選択される２つの置換基で置換されたフェニル環であり； R 1 may be the same or different and is a phenyl ring substituted with two substituents each independently selected from fluoro, chloro, methyl, methoxy and cyano;

Ｒ2は、Ｈ、メトキシ、エトキシ、２−メトキシエトキシ、ジメチルアミノ、１,２,３−トリアゾール−２−イル及びピロリジニルから選択され；後者は場合によりＣＯＮＨ2で置換され；
Ｒ3は、Ｈ及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され；
Ｒ4は、Ｈであり；そして
Ｒ5は、メトキシである；
の化合物、その互変異性体、又はそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物若しくは多形体を含む。 R 2 is selected from H, methoxy, ethoxy, 2-methoxyethoxy, dimethylamino, 1,2,3-triazol-2-yl and pyrrolidinyl; the latter is optionally substituted with CONH 2 ;
R 3 is selected from H and (C 1 -C 6 ) alkyl;
R 4 is H; and R 5 is methoxy;
Or a tautomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or polymorph thereof.

上記した態様に基づく式（Ｉ）の化合物の好ましい実施態様は、以下の優先項目を２つ又はそれ以上有するものである。
好ましくは、Ｖ、Ｗ、Ｘ及びＹ基の１つ又は２つはＮを表し、その残余はＣ−Ｒ6を表す。
好ましい実施態様においては、ＸはＣＨである。
好ましい実施態様においては、Ｖ、Ｗ及びＹ基の１つ又は２つはＮを表し、その場合の残余はＣ−Ｒ6を表し、そしてＸはＣＨであり；
好ましくは、ＹはＮ又はＣＲ6である。
より好ましくは、Ｖ、Ｗ及びＹは、各々独立にＣＨ、Ｃ−ＯＣＨ3又はＮである。
最も好ましくは、Ｗ及びＹは、各々独立にＣＨ又はＮである。
最も好ましい実施態様において、Ｗ及びＹは各々独立にＣＨ又はＮであり、そしてＸ及びＶは各々ＣＨである。 Preferred embodiments of the compounds of formula (I) based on the above-described embodiments are those having two or more of the following preferences:
Preferably one or two of the V, W, X and Y groups represents N, the remainder of which represents C—R 6 .
In a preferred embodiment, X is CH.
In a preferred embodiment, one or two of the V, W and Y groups represent N, in which case the remainder represents C—R 6 and X is CH;
Preferably Y is N or CR 6 .
More preferably, V, W and Y are each independently CH, C—OCH 3 or N.
Most preferably, W and Y are each independently CH or N.
In the most preferred embodiment, W and Y are each independently CH or N, and X and V are each CH.

好ましい実施態様においては、ＺはＮである。
別の好ましい実施態様においては、ＺはＣＨである。 In a preferred embodiment, Z is N.
In another preferred embodiment, Z is CH.

好ましくは、Ｒ1は、
（ｉ）同一でも異なってもよく、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ10及びＮ［Ｃ（Ｏ）Ｒ10］2から各々独立に選択される２つ又はそれ以上の置換基で置換されたフェニル環；及び、
（ii）Ｎ、Ｏ及びＳ並びにそれらのＮ−オキシドから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員環の芳香族複素環であって；該環は、同一でも異なってもよく、且つ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ10及びＮ［Ｃ（Ｏ）Ｒ10］2から選択される２つ又はそれ以上の置換基で場合により置換された複素環；
から選択され； Preferably R 1 is
(I) may be the same or different, halo, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, cyano, C (O) NR 7 R 8 , NR 7 R 8 , NR 7 C ( A phenyl ring substituted with two or more substituents each independently selected from O) R 10 and N [C (O) R 10 ] 2 ; and
(Ii) a 5- to 7-membered aromatic heterocycle containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S and their N-oxides; well, and, halo, (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6) alkoxy, cyano, C (O) NR 7 R 8, NR 7 R 8, NR 7 C (O) R 10 and N [C (O) R 10] heterocycle optionally substituted with two or more substituents selected from 2;
Selected from;

より好ましくは、Ｒ1は、
（ｉ）同一でも異なってもよく、且つ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ10及びＮ［Ｃ（Ｏ）Ｒ10］2から各々独立に選択される２つの置換基で置換されたフェニル環；及び
（ii）同一でも異なってもよく、且つ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ10及びＮ［Ｃ（Ｏ）Ｒ10］2から各々独立に選択される２つの置換基で置換されたピリジル環又はそのＮ−オキシド；
から選択される。 More preferably, R 1 is
(I) may be the same or different, and may be halo, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, cyano, C (O) NR 7 R 8 , NR 7 R 8 , NR 7 A phenyl ring substituted with two substituents each independently selected from C (O) R 10 and N [C (O) R 10 ] 2 ; and (ii) may be the same or different and may be halo, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, cyano, C (O) NR 7 R 8 , NR 7 R 8 , NR 7 C (O) R 10 and N [C (O) R two substituted with a substituent pyridyl ring or a N- oxide 10] 2 are each independently selected;
Selected from.

更により好ましくは、Ｒ1は、
（ｉ）同一でも異なってもよく、且つ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ及びシアノから各々独立に選択される２つの置換基で置換されたフェニル環；及び
（ii）同一でも異なってもよく、且つ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ及びシアノから各々独立に選択される２つの置換基で置換されたピリジル環又はそのＮ−オキシド；
から選択される。 Even more preferably, R 1 is
(I) a phenyl ring which may be the same or different and is substituted with two substituents each independently selected from halo, (C 1 -C 3 ) alkyl, (C 1 -C 3 ) alkoxy and cyano And (ii) the same or different and substituted with two substituents each independently selected from halo, (C 1 -C 3 ) alkyl, (C 1 -C 3 ) alkoxy and cyano A pyridyl ring or an N-oxide thereof;
Selected from.

好ましい実施態様において、Ｒ1は同一でも異なってもよく、且つ、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ及びシアノから各々独立に選択される２つの置換基で置換されたフェニル環である。 In a preferred embodiment, R 1 may be the same or different and is a phenyl ring substituted with two substituents each independently selected from fluoro, chloro, methyl, methoxy and cyano.

別の好ましい実施態様において、Ｒ1は２つのメチル基で置換されたピリジン−Ｎ−オキシドである。 In another preferred embodiment, R 1 is pyridine-N-oxide substituted with two methyl groups.

好ましくは、Ｒ2は、
（ｉ）Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ10及びＮ［Ｃ（Ｏ）Ｒ10］2；及び
（ii）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員環のＮ−結合複素環であって、該環は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ及びＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8から選択される1つ又はそれ以上の基で場合により置換された複素環；
から選択される。 Preferably R 2 is
(I) H, (C 1 -C 6) alkoxy, (C 1 -C 6) alkoxy - (C 1 -C 6) alkoxy, NR 7 R 8, NR 7 C (O) R 10 and N [C ( O) R 10] 2; and (ii) N, a N- linked heterocycle 5- to 7-membered ring containing 1 to 3 heteroatoms selected from O and S, said ring, (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6) heterocycle optionally substituted with one or more groups selected from alkoxy and C (O) NR 7 R 8 ;
Selected from.

より好ましくは、Ｒ2は、
（ｉ）Ｈ、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ及びＮ（（Ｃ1−Ｃ3）アルキル）2；及び
（ii）１〜３個の窒素原子を含む５員環のＮ−結合複素環であって、該環はＣ（Ｏ）Ｎ
Ｒ7Ｒ8で場合により置換された複素環；
から選択される。 More preferably, R 2 is
(I) H, (C 1 -C 3 ) alkoxy, (C 1 -C 3 ) alkoxy- (C 1 -C 3 ) alkoxy and N ((C 1 -C 3 ) alkyl) 2 ; and (ii) 1 A 5-membered N-linked heterocycle containing 3 nitrogen atoms, wherein the ring is C (O) N
A heterocycle optionally substituted with R 7 R 8 ;
Selected from.

更により好ましくは、Ｒ2は、Ｈ、メトキシ、エトキシ、２−メトキシエトキシ、ジメチルアミノ、１,２,３−トリアゾール−２−イル及びピロリジニルから選択され、後者は場合によりＣＯＮＨ2で置換される。
最も好ましくは、Ｒ2は、Ｈ及びメトキシから選択される。
好ましくは、Ｒ3はＨ又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである。
最も好ましくは、Ｒ3はＨである。
好ましくは、Ｒ4は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル又はＯＲ9である。
より好ましくは、Ｒ4は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル又は（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシである。
最も好ましくは、Ｒ4はＨ、メチル又はメトキシである。
好ましい実施態様において、Ｒ4はＨである。 Even more preferably, R 2 is selected from H, methoxy, ethoxy, 2-methoxyethoxy, dimethylamino, 1,2,3-triazol-2-yl and pyrrolidinyl, the latter optionally substituted with CONH 2 .
Most preferably R 2 is selected from H and methoxy.
Preferably R 3 is H or (C 1 -C 3 ) alkyl.
Most preferably R 3 is H.
Preferably R 4 is H, (C 1 -C 3 ) alkyl or OR 9 .
More preferably, R 4 is H, (C 1 -C 3 ) alkyl or (C 1 -C 3 ) alkoxy.
Most preferably R 4 is H, methyl or methoxy.
In a preferred embodiment, R 4 is H.

好ましくは、Ｒ5は、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ又はＮＲ7Ｒ8である。
より好ましくは、Ｒ5は、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ又はＮＲ7Ｒ8である。
最も好ましくは、Ｒ5はメトキシ又はＮＨＣＨ3である。
好ましい実施態様において、Ｒ5はメトキシである。
好ましくは、Ｒ6は、Ｈ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、シアノ又はＮＲ7Ｒ8である。
より好ましくは、Ｒ6は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ又はＮＲ7Ｒ8である。
更により好ましくは、Ｒ6は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル又は（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシである。
最も好ましくは、Ｒ6は、Ｈ、メチル又はメトキシである。
好ましい実施態様において、Ｒ6はＨ又はメチルである。
最も好ましい実施態様においては、Ｒ6はＨである。 Preferably, R 5 is (C 1 -C 3 ) alkyl, (C 1 -C 3 ) alkoxy or NR 7 R 8 .
More preferably, R 5 is (C 1 -C 3 ) alkoxy or NR 7 R 8 .
Most preferably R 5 is methoxy or NHCH 3 .
In a preferred embodiment, R 5 is methoxy.
Preferably R 6 is H, halo, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, cyano or NR 7 R 8 .
More preferably, R 6 is H, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy or NR 7 R 8 .
Even more preferably, R 6 is H, (C 1 -C 3 ) alkyl or (C 1 -C 3 ) alkoxy.
Most preferably R 6 is H, methyl or methoxy.
In a preferred embodiment, R 6 is H or methyl.
In the most preferred embodiment, R 6 is H.

好ましくは、Ｒ7は、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである。
最も好ましくは、Ｒ7は、Ｈ又はメチルである。
好ましくは、Ｒ8は、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである。
最も好ましくは、Ｒ8は、Ｈ又はメチルである。
好ましくは、Ｒ9は、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシで場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである。
より好ましくは、Ｒ9は、メトキシで場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである。
最も好ましくは、Ｒ9はメチルである。 Preferably R 7 is H or (C 1 -C 3 ) alkyl.
Most preferably R 7 is H or methyl.
Preferably R 8 is H or (C 1 -C 3 ) alkyl.
Most preferably R 8 is H or methyl.
Preferably, R 9 is (C 1 -C 6 ) alkyl optionally substituted with (C 1 -C 6 ) alkoxy.
More preferably, R 9 is (C 1 -C 6 ) alkyl optionally substituted with methoxy.
Most preferably R 9 is methyl.

式（Ｉ）の好ましい化合物は、以下の化合物：
２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−（５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール３−イル）−ピリジン；
２−（２,３−ジメチルフェニル）−５−（５−メトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン；
５−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（５−メトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン；
５−（２,３−ジメチルフェニル）−２−（５−メトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン；
１−［５−［５−（２,３−ジメチルフェニル）−ピリジン−２−イル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イルメチル］−ピロリジン−（２Ｓ）−２−カルボン酸アミド；
５−（２,３−ジメチルフェニル）−２−（５−ピロリジン−１−イルメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン；
２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−［５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；
２−（２,３−ジメチルフェニル）−５−［５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；
２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；
２−（２,３−ジメチルフェニル）−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン； Preferred compounds of formula (I) are the following compounds:
2- (4-Fluoro-2-methylphenyl) -5- (5-methoxymethyl-4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl) -pyridine ;
2- (2,3-Dimethylphenyl) -5- (5-methoxymethyl) -4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl) -pyridine ;
5- (4-Fluoro-2-methylphenyl) -2- (5-methoxymethyl) -4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl) -Pyridine;
5- (2,3-Dimethylphenyl) -2- (5-methoxymethyl) -4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl) -pyridine ;
1- [5- [5- (2,3-Dimethylphenyl) -pyridin-2-yl] -4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazole-3- Ylmethyl] -pyrrolidine- (2S) -2-carboxylic acid amide;
5- (2,3-dimethylphenyl) -2- (5-pyrrolidin-1-ylmethyl-4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl) -Pyridine;
2- (4-Fluoro-2-methylphenyl) -5- [5-methoxymethyl-4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl]- Pyrazine;
2- (2,3-dimethylphenyl) -5- [5-methoxymethyl-4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl] -pyrazine;
2- (4-Fluoro-2-methylphenyl) -5- [4- (6-methoxypyridin-3-yl) -5-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] -pyrazine ;
2- (2,3-dimethylphenyl) -5- [4- (6-methoxypyridin-3-yl) -5-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] -pyrazine;

２−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；
２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；
２−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−［５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；
５−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−２−［５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン；
２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−［５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン；
２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；
２−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；
２−（２,５−ジフルオロフェニル）−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；
２−（３,５−ジメチルフェニル）−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；
２−（２,５−ジメチルフェニル）−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン； 2- (4-Cyano-2-methylphenyl) -5- [4- (6-methoxypyridin-3-yl) -5-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] -pyrazine ;
2- (5-Fluoro-2-methoxyphenyl) -5- [4- (6-methoxypyridin-3-yl) -5-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] -pyrazine ;
2- (4-Cyano-2-methylphenyl) -5- [5-methoxymethyl-4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl]- Pyrazine;
5- (4-Cyano-2-methylphenyl) -2- [5-methoxymethyl-4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl] -pyridine ;
2- (5-Fluoro-2-methoxyphenyl) -5- [5-methoxymethyl-4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl]- Pyridine;
2- (2-Fluoro-5-methoxyphenyl) -5- [4- (6-methoxypyridin-3-yl) -5-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] -pyrazine ;
2- (2-Fluoro-5-methylphenyl) -5- [4- (6-methoxypyridin-3-yl) -5-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] -pyrazine ;
2- (2,5-difluorophenyl) -5- [4- (6-methoxypyridin-3-yl) -5-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] -pyrazine;
2- (3,5-dimethylphenyl) -5- [4- (6-methoxypyridin-3-yl) -5-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] -pyrazine;
2- (2,5-dimethylphenyl) -5- [4- (6-methoxypyridin-3-yl) -5-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] -pyrazine;

２−（２,５−ジクロロフェニル）−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；
２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；
２−（３,５−ジフルオロ−フェニル）−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；
２−（２,３−ジメチルフェニル）−５−［５−[（２−メトキシエトキシ）メチル]−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン；
２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−［５−[（２−メトキシエトキシ）メチル]−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン；
２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−［５−[（２−メトキシエトキシ）メチル]−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン；
２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−［５−[（２−メトキシエトキシ）メチル]−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン；
２−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−［５−[（２−メトキシエトキシ）メチル]−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン；
２−メトキシ−５−｛３−[（２−メトキシエトキシ）メチル]−５−[６−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）ピリジン−３−イル]−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−４−イル｝−ピリジン；
２−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−［５−[（２−メトキシエトキシ）メチル]−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン； 2- (2,5-dichlorophenyl) -5- [4- (6-methoxypyridin-3-yl) -5-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] -pyrazine;
2- (2-Fluoro-5-methoxyphenyl) -5- [4- (6-methoxypyridin-3-yl) -5-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] -pyrazine ;
2- (3,5-difluoro-phenyl) -5- [4- (6-methoxypyridin-3-yl) -5-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] -pyrazine;
2- (2,3-Dimethylphenyl) -5- [5-[(2-methoxyethoxy) methyl] -4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazole- 3-yl] -pyridine;
2- (5-Chloro-2-methoxyphenyl) -5- [5-[(2-methoxyethoxy) methyl] -4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] Triazol-3-yl] -pyridine;
2- (4-Fluoro-2-methoxyphenyl) -5- [5-[(2-methoxyethoxy) methyl] -4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] Triazol-3-yl] -pyridine;
2- (5-Fluoro-2-methoxyphenyl) -5- [5-[(2-methoxyethoxy) methyl] -4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] Triazol-3-yl] -pyridine;
2- (5-Fluoro-2-methylphenyl) -5- [5-[(2-methoxyethoxy) methyl] -4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] Triazol-3-yl] -pyridine;
2-methoxy-5- {3-[(2-methoxyethoxy) methyl] -5- [6- (2-methoxy-5-methylphenyl) pyridin-3-yl] -4H- [1,2,4] Triazol-4-yl} -pyridine;
2- (2-Fluoro-3-methoxyphenyl) -5- [5-[(2-methoxyethoxy) methyl] -4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] Triazol-3-yl] -pyridine;

２−（３,５−ジフルオロフェニル）−５−［５−[（２−メトキシエトキシ）メチル]−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン；
２−（２,５−ジメトキシフェニル）−５−［５−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−[１,２,４]−トリアゾール−３−イル］ピリジン；
２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−［５−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−[１,２,４]−トリアゾール−３−イル］ピリジン；
２−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−［５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；及び
２−（３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−５−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−４−Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；
及びその互変異性体、並びにそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物又は多形体である。 2- (3,5-Difluorophenyl) -5- [5-[(2-methoxyethoxy) methyl] -4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazole- 3-yl] -pyridine;
2- (2,5-Dimethoxyphenyl) -5- [5-[(2-methoxyethoxy) methyl] -4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] -triazole -3-yl] pyridine;
2- (3-Chloro-4-fluorophenyl) -5- [5-[(2-methoxyethoxy) methyl] -4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] -Triazol-3-yl] pyridine;
2- (3-Fluoro-2-methoxyphenyl) -5- [5-methoxymethyl-4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl]- Pyrazine; and 2- (3-fluoro-2-methoxy-phenyl) -5- [4- (6-methoxy-pyridin-3-yl) -5-methyl-4-H- [1,2,4] triazole -3-yl] -pyrazine;
And tautomers thereof, and pharmaceutically acceptable salts, solvates or polymorphs thereof.

式（Ｉ）の最も好ましい化合物は、以下の化合物：
２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−（５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン；
２−（２,３−ジメチルフェニル）−５−（５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン；
５−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン；
５−（２,３−ジメチルフェニル）−２−（５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン；
１−［５−［５−（２,３−ジメチルフェニル）−ピリジン−２−イル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イルメチル］−ピロリジン−（２Ｓ）−２−カルボン酸アミド；
５−（２,３−ジメチルフェニル）−２−（５−ピロリジン−１−イルメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン；
２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−［５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；
２−（２,３−ジメチルフェニル）−５−［５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；
２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；
２−（２,３−ジメチルフェニル）−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン； The most preferred compounds of formula (I) are the following compounds:
2- (4-Fluoro-2-methylphenyl) -5- (5-methoxymethyl-4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl)- Pyridine;
2- (2,3-dimethylphenyl) -5- (5-methoxymethyl-4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl) -pyridine;
5- (4-Fluoro-2-methylphenyl) -2- (5-methoxymethyl-4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl)- Pyridine;
5- (2,3-dimethylphenyl) -2- (5-methoxymethyl-4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl) -pyridine;
1- [5- [5- (2,3-Dimethylphenyl) -pyridin-2-yl] -4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazole-3- Ylmethyl] -pyrrolidine- (2S) -2-carboxylic acid amide;
5- (2,3-dimethylphenyl) -2- (5-pyrrolidin-1-ylmethyl-4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl) -Pyridine;
2- (4-Fluoro-2-methylphenyl) -5- [5-methoxymethyl-4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl]- Pyrazine;
2- (2,3-dimethylphenyl) -5- [5-methoxymethyl-4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl] -pyrazine;
2- (4-Fluoro-2-methylphenyl) -5- [4- (6-methoxypyridin-3-yl) -5-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] -pyrazine ;
2- (2,3-dimethylphenyl) -5- [4- (6-methoxypyridin-3-yl) -5-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] -pyrazine;

２−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；
２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；
２−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−［５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；
５−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−２−［５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン；
２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−［５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン；
２−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−［５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；及び
２−（３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−５−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；
及びその互変異性体、並びにそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物又は多形体である。 2- (4-Cyano-2-methylphenyl) -5- [4- (6-methoxypyridin-3-yl) -5-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] -pyrazine ;
2- (5-Fluoro-2-methoxyphenyl) -5- [4- (6-methoxypyridin-3-yl) -5-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] -pyrazine ;
2- (4-Cyano-2-methylphenyl) -5- [5-methoxymethyl-4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl]- Pyrazine;
5- (4-Cyano-2-methylphenyl) -2- [5-methoxymethyl-4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl]- Pyridine;
2- (5-Fluoro-2-methoxyphenyl) -5- [5-methoxymethyl-4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl]- Pyridine;
2- (3-Fluoro-2-methoxyphenyl) -5- [5-methoxymethyl-4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl]- Pyrazine; and 2- (3-fluoro-2-methoxy-phenyl) -5- [4- (6-methoxy-pyridin-3-yl) -5-methyl-4H- [1,2,4] triazole-3 -Yl] -pyrazine;
And tautomers thereof, and pharmaceutically acceptable salts, solvates or polymorphs thereof.

式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得る塩は、それらの酸付加塩を含む。
好適な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。
例としては、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、硼酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、硫酸メチル塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸一水素塩／リン酸二水素塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、琥珀酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩及びトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。 Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula (I) include their acid addition salts.
Suitable acid addition salts are formed from acids that form non-toxic salts.
Examples include acetate, aspartate, benzoate, besylate, bicarbonate / carbonate, hydrogensulfate / sulfate, borate, cansylate, citrate, edicylate, esylic acid Salt, formate, fumarate, glucoceptate, gluconate, glucuronate, hexafluorophosphate, hibenzate, hydrochloride / chloride, hydrobromide / bromide, hydroiodide / Iodide, isethionate, lactate, malate, maleate, malonate, mesylate, methyl sulfate, naphthylate, 2-naphthylate, nicotinate, nitrate, orotate , Oxalic acid, palmitate, pamoate, phosphate / monohydrogen phosphate / dihydrogen phosphate, saccharinate, stearate, oxalate, tartrate, tosylate and trifluoroacetic acid Salt.

酸の半塩、例えば半硫酸塩も、又、形成してもよい。好適な塩に関する総説としては、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ ｂｙ Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ （Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２）を参照されたい。   Acid hemi-salts such as hemisulfate may also be formed. For a review on suitable salts, see Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002).

式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得る塩は、以下の３つの方法：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を所望の酸と反応させる；
（ii）式（Ｉ）の化合物の好適な前駆体から所望の酸を用いて、酸に不安定な保護基を離脱させる；又は、
（iii）式（Ｉ）の化合物のある塩を、適切な酸との反応により、又は好適なイオン交換カラムを用いて、別の塩に転換させる；
の内の１つ又はそれ以上の方法で製造することができる。 The pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula (I) can be prepared by the following three methods:
(I) reacting a compound of formula (I) with the desired acid;
(Ii) removing the acid labile protecting group using a desired acid from a suitable precursor of the compound of formula (I); or
(Iii) converting one salt of a compound of formula (I) to another salt by reaction with a suitable acid or using a suitable ion exchange column;
Can be produced in one or more ways.

３つの反応は全て、通常は溶液中で行われる。得られた塩を沈殿させ、そして濾過で集め、又は溶媒の蒸発により回収することができる。得られた塩のイオン化度は、完全にイオン化したものから殆んどイオン化しないものまで変化し得る。   All three reactions are usually performed in solution. The resulting salt may precipitate out and be collected by filtration or may be recovered by evaporation of the solvent. The degree of ionization of the resulting salt can vary from fully ionized to hardly ionized.

本発明の化合物は、非溶媒和物及び溶媒和物の両者で存在し得る。用語「溶媒和物」は、本発明の化合物、及び、例えばエタノールの様な、薬学的に許容し得る１つ又はそれ以上の溶媒分子の化学量論的、又は非化学量論的な量を含む分子錯体を説明するために、本明細書では使われている。用語「水和物」は、該溶媒が水である場合に用いられる。   The compounds of the invention may exist in both unsolvated and solvated forms. The term “solvate” refers to a stoichiometric or non-stoichiometric amount of a compound of the invention and one or more pharmaceutically acceptable solvent molecules, such as, for example, ethanol. Used herein to describe the molecular complex comprising. The term “hydrate” is used when the solvent is water.

包接化合物のような錯体、薬剤とホスト剤が化学量論的、又は非化学量論的な量で存在するドラッグ−ホスト包接錯体は、本発明の範囲内に包含される。化学量論的、又は非化学量論的な量であってもよい有機及び／又は無機成分の２つ又はそれ以上を含有する薬剤の錯体も、又、本発明の範囲内に包含される。得られる錯体は、イオン化物、部分的イオン化物、又は非イオン化物でもよい。その様な錯体の総説としては、Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ，６４，（８），１２６９−１２８８，ｂｙ Ｈａｌｅｂｌｉａｎ（Ａｕｇｕｓｔ １９７５）を参照されたい。   Complexes such as inclusion compounds, drug-host inclusion complexes in which the drug and host agent are present in stoichiometric or non-stoichiometric amounts are included within the scope of the present invention. Also encompassed within the scope of the present invention are drug complexes containing two or more of organic and / or inorganic components, which may be in stoichiometric or non-stoichiometric amounts. The resulting complex may be ionized, partially ionized, or non-ionized. For a review of such complexes, see J Pharm Sci, 64, (8), 1269-1288, by Halebrian (August 1975).

以下、式（Ｉ）の化合物に対する全ての言及には、その塩、溶媒和物及び錯体に対する言及、並びにその塩の溶媒和物及び錯体に対する言及が含まれる。   Hereinafter, all references to compounds of formula (I) include references to salts, solvates and complexes thereof, and references to solvates and complexes of salts thereof.

本発明の化合物は、上記で定義した式（Ｉ）の化合物を包含し、それらの全ての多形体及び晶癖、以下に定義する様なそれらのプロドラッグ及び異性体（光学異性体、幾何異性体及び互変異性体を含む）、並びに同位体で標識した式（Ｉ）の化合物が含まれる。   The compounds of the present invention include compounds of formula (I) as defined above, all of their polymorphs and crystal habits, their prodrugs and isomers as defined below (optical isomers, geometric isomers). And isotope-labeled compounds of formula (I).

既に示した様に、式（Ｉ）の化合物の所謂「プロドラッグ」も、又、本発明の範囲内である。従って、それ自身薬学的活性が少ないか、又は全くない式（Ｉ）の化合物のある種の誘導体を、体内に又は体表面に投与された場合、例えば、加水分解により、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物に転換させることができる。その様な誘導体は「プロドラッグ」と呼ばれる。プロドラッグの使用に関する更なる情報は、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｖｏｌ.１４，ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ）、及び Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７（ｅｄ．Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）の中に見られる。   As already indicated, so-called “prodrugs” of the compounds of formula (I) are also within the scope of the invention. Thus, certain derivatives of compounds of formula (I) with little or no pharmacological activity per se when administered in the body or on the body surface, for example by hydrolysis, have the desired activity The compound (I) can be converted. Such derivatives are called “prodrugs”. Additional information regarding the use of prodrugs can be found in Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella), and Bioreversible Carriers in Der. B. Roche, American Pharmaceutical Association).

本発明のプロドラッグは、例えば、式（Ｉ）の化合物に存在する適切な官能基を、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｂｙ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）に記載されているように、当業者に「プロモイエティー」として知られているある種の部分構造と置換することにより、製造することができる。   Prodrugs of the present invention may be prepared, for example, by attaching suitable functional groups present in compounds of formula (I), for example, Design of Prodrugs by H.P. As described in Bundgaard (Elsevier, 1985), it can be produced by substituting certain substructures known to those skilled in the art as “promoiety”.

本発明のプロドラッグのいくつかの例としては、以下の化合物：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含有する場合は、そのエーテル、例えば、式（Ｉ）の化合物のアルコール官能基の水素を、（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイルオキシメチルにより置換した化合物；及び
（ii）式（Ｉ）の化合物が第一級又は第二級アミノ官能基（−ＮＨ2又は−ＮＨＲ、ここでＲ≠Ｈ）を含有する場合は、そのアミド、例えば、式（Ｉ）の化合物のアミノ官能基の１つ又は両者の水素を、（Ｃ1−Ｃ10）アルカノイルにより置換した化合物；
が挙げられる。 Some examples of prodrugs of the invention include the following compounds:
(I) when the compound of formula (I) contains an alcohol functional group (—OH), the ether, for example the hydrogen of the alcohol functional group of the compound of formula (I), is replaced with (C 1 -C 6 ) alkanoyl A compound substituted with oxymethyl; and (ii) if the compound of formula (I) contains a primary or secondary amino function (—NH 2 or —NHR, where R ≠ H), its amide For example, a compound in which one or both of the amino functional groups of the compound of formula (I) are replaced by (C 1 -C 10 ) alkanoyl;
Is mentioned.

上記の例に記載した置換基の更なる例、及び他のプロドラッグタイプの例は、前記の文献において見られる。
更に、式（Ｉ）のある種の化合物は、式（Ｉ）の他の化合物のプロドラッグとして振舞うことができる。 Further examples of substituents described in the examples above, and examples of other prodrug types can be found in the literature cited above.
Furthermore, certain compounds of formula (I) can behave as prodrugs of other compounds of formula (I).

式（Ｉ）の化合物の代謝物、即ち、医薬の投与により、イン・ビボで形成される化合物も、又、本発明の範囲内に包含される。本発明の代謝物のいくつかの例としては、以下の化合物：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がメチル基を含有する場合は、そのヒドロキシメチル誘導体（−ＣＨ3 → −ＣＨ2ＯＨ）；
（ii）式（Ｉ）の化合物がアルコキシ基を含有する場合は、そのヒドロキシ誘導体（−ＯＲ → −ＯＨ）；
（iii）式（Ｉ）の化合物が第三級アミノ基を含有する場合は、その第二級アミノ誘導体（−ＮＲ1Ｒ2 → −ＮＨＲ1又はＮＨＲ2）；
（iv）式（Ｉ）の化合物が第二級アミノ基を含有する場合は、その第一級アミノ誘導体（−ＮＨＲ1 → ＮＨ2）；
（ｖ）式（Ｉ）の化合物がフェニル部分構造を含有する場合は、そのフェノール誘導体（−Ｐｈ → −ＰｈＯＨ）；及び
（vi）式（Ｉ）の化合物がアミド基を含有する場合は、そのカルボン酸誘導体（−ＣＯＮＨ2 → −ＣＯＯＨ）；
が挙げられる。 Also included within the scope of the invention are metabolites of compounds of formula (I), ie, compounds formed in vivo upon administration of a medicament. Some examples of metabolites of the present invention include the following compounds:
(I) when the compound of formula (I) contains a methyl group, its hydroxymethyl derivative (—CH 3 → —CH 2 OH);
(Ii) when the compound of formula (I) contains an alkoxy group, its hydroxy derivative (—OR → —OH);
(Iii) if the compound of formula (I) contains a tertiary amino group, its secondary amino derivative (—NR 1 R 2 → —NHR 1 or NHR 2 );
(Iv) when the compound of formula (I) contains a secondary amino group, its primary amino derivative (—NHR 1 → NH 2 );
(V) if the compound of formula (I) contains a phenyl moiety, its phenol derivative (-Ph → -PhOH); and (vi) if the compound of formula (I) contains an amide group, Carboxylic acid derivatives (—CONH 2 → —COOH);
Is mentioned.

１つ又はそれ以上の不斉炭素原子を含む式（Ｉ）の化合物は、２つ又はそれ以上の立体異性体として存在し得る。式（Ｉ）の化合物がアルケニル又はアルケニレン基を含有する場合は、シス／トランス（又はＺ／Ｅ）幾何異性体が可能である。構造異性体が低いエネルギー障壁を経由して相互転換が可能な場合は、互変異性（「トートメリズム」が起こり得る。これは、例えば、イミノ、ケト又はオキシム基を有する、式（Ｉ）の化合物におけるプロトン互変異性、又は芳香族部分構造を含む化合物における、所謂原子価互変異性の形態をとることができる。その結果として、単一の化合物が１種超の異性を示すことになる。   Compounds of formula (I) containing one or more asymmetric carbon atoms can exist as two or more stereoisomers. Where the compound of formula (I) contains an alkenyl or alkenylene group, cis / trans (or Z / E) geometric isomers are possible. Where structural isomers are capable of interconversion via a low energy barrier, tautomerism ("tomerism" can occur. This is the case with formula (I) having imino, keto or oxime groups, for example. In the form of so-called valence tautomerism in compounds containing aromatic substructures, resulting in a single compound exhibiting more than one type of isomerism. Become.

１種超の異性を示す化合物、及び１つ又はそれ以上のそれらの混合物を含む、式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性体、幾何異性体及び互変異性体は、本発明の範囲内に包含される。対イオンが光学活性の、例えば、ｄ−乳酸塩、又はラセミ体の、例えば、ｄｌ−酒石酸塩の様な酸付加塩も、又、包含される。   All stereoisomers, geometric isomers and tautomers of compounds of formula (I), including compounds exhibiting more than one isomerism, and mixtures of one or more thereof are within the scope of the present invention. Is included. Also included are acid addition salts such as, for example, d-lactate, or racemic, eg, dl-tartrate, in which the counterion is optically active.

シス／トランス異性体は、当業者に公知の従来の技術、例えば、クロマトグラフィー及び分別結晶化により分離することができる。   The cis / trans isomers can be separated by conventional techniques known to those skilled in the art, for example, chromatography and fractional crystallization.

個々のエナンチオマーを製造／単離するための従来の技術としては、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、又は、例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いたラセミ体（若しくは塩又は誘導体のラセミ体）の分割が挙げられる。   Conventional techniques for producing / isolating individual enantiomers include chiral synthesis from suitable optically pure precursors or racemates (eg, using chiral high performance liquid chromatography (HPLC)) (or A racemate of a salt or a derivative).

これとは別に、ラセミ体（又はラセミ前駆体）を、好適な光学活性の化合物、例えば、アルコールと、又は式（Ｉ）の化合物が酸性又は塩基性部分構造を含有する場合は、１−フェニルエチルアミン又は酒石酸の様な塩基又は酸と反応させてもよい。得られたジアステレオマーの混合物は、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶により分離され、そして１つ又は両者のジアステレオマーを、当業者に公知の手段で、対応する純粋のエナンチオマーに転換することができる。   Alternatively, the racemate (or racemic precursor) can be converted to a suitable optically active compound, such as an alcohol, or 1-phenyl when the compound of formula (I) contains an acidic or basic partial structure. You may react with bases or acids, such as ethylamine or tartaric acid. The resulting mixture of diastereomers is separated by chromatography and / or fractional crystallization, and one or both diastereomers can be converted to the corresponding pure enantiomers by means known to those skilled in the art. it can.

本発明のキラル化合物（及びそれらのキラル前駆体）は、クロマトグラフィー、一般に０〜５０体積％（一般に２〜２０体積％）のイソプロパノール及び０〜５体積％のアルキルアミン（一般に０.１体積％のジエチルアミン）を含有する炭化水素（一般にヘプタン又はヘキサン）から成る移動相を用いた不整樹脂上のＨＰＬＣにより、エナンチオマー的に濃縮された形態で得ることができる。溶出液の濃縮により、濃縮された混合物が得られる。   The chiral compounds of the present invention (and their chiral precursors) are chromatographed, generally 0-50% by volume (generally 2-20% by volume) isopropanol and 0-5% by volume alkylamine (generally 0.1% by volume). Can be obtained in enantiomerically concentrated form by HPLC on an asymmetric resin using a mobile phase consisting of a hydrocarbon (generally heptane or hexane). Concentration of the eluate gives a concentrated mixture.

立体異性体の集合体は、当業者に公知の従来の技術で分離することができる。例えば、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｂｙ Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ ａｎｄ Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ（Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４）を参照されたい。   Stereoisomeric aggregates can be separated by conventional techniques known to those skilled in the art. For example, Stereochemistry of Organic Compounds by E.E. L. Eliel and S.M. H. See Wilen (Wiley, New York, 1994).

本発明は、式（Ｉ）の全ての薬学的に許容し得る同位体標識化合物を包含する。ここで、同位体標識化合物とは、１つ又はそれ以上の原子が、同じ原子番号を有するが、天然では優勢の原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換されている化合物をいう。   The present invention includes all pharmaceutically acceptable isotopically labeled compounds of formula (I). Here, an isotope-labeled compound is one in which one or more atoms have the same atomic number but are replaced by atoms having an atomic mass or mass number different from the predominant atomic mass or mass number in nature. Refers to the compound.

本発明の化合物に包含される好適な同位体の例としては、2Ｈ及び3Ｈの様な水素、11Ｃ、13Ｃ及び14Ｃの様な炭素、36Ｃｌの様な塩素、18Ｆの様なフッ素、123Ｉ及び125Ｉの様なヨウ素、13Ｎ及び15Ｎの様な窒素、15Ｏ、17Ｏ及び18Ｏの様な酸素、32Ｐの様な燐、及び35Ｓの様な硫黄等の同位体が挙げられる。 Examples of suitable isotopes encompassed by the compounds of the present invention include hydrogen such as 2 H and 3 H, carbon such as 11 C, 13 C and 14 C, chlorine such as 36 Cl, 18 F Such as fluorine, iodine such as 123 I and 125 I, nitrogen such as 13 N and 15 N, oxygen such as 15 O, 17 O and 18 O, phosphorus such as 32 P, and 35 S An isotope such as sulfur.

式（Ｉ）のある種の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体を導入された化合物は、医薬及び／又は基質組織の分布の研究に有用である。放射性同位体のトリチウム、即ち3Ｈ、及び炭素−１４、即ち14Ｃは、導入が容易で、且つ、検出手段が用意されているという点で、この目的に特に有用である。 Certain isotopically-labelled compounds of formula (I), for example those into which radioactive isotopes have been introduced, are useful for the study of pharmaceutical and / or substrate tissue distribution. The radioactive isotopes tritium, ie 3 H, and carbon-14, ie 14 C, are particularly useful for this purpose in that they are easy to introduce and provide a means of detection.

重水素、即ち2Ｈの様な質量数の大きい同位体による置換は、より大きな代謝安定性、例えば、イン・ビボ半減期の増大又は低減された必要投与量からもたらされるある種の治療上の利点を得ることができ、それ故に、ある状況においては好ましい。 Substitution with deuterium, a high mass number isotope such as 2 H, provides certain metabolic therapeutics, such as certain therapeutic results resulting from increased in vivo half-life or reduced required dosage. Advantages can be obtained and are therefore preferred in certain situations.

11Ｃ、18Ｆ、15Ｏ及び13Ｎの様な、陽電子放出同位体による置換は、基質の受容体占有率を検査するための、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）の研究に有用である。 Substitution with positron emitting isotopes, such as 11 C, 18 F, 15 O and 13 N, is useful for positron emission tomography (PET) studies to examine substrate receptor occupancy.

式（Ｉ）の同位体標識化合物は、当業者に公知の従来の技術、又はこれまで使われていた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いる、付属の実施例及び製造例に記載した方法に類似した方法により、一般的に製造することができる。   The isotope-labeled compounds of formula (I) can be prepared using conventional techniques known to those skilled in the art or the attached examples and preparations using appropriate isotope-labeled reagents instead of the unlabeled reagents used so far. It can generally be prepared by methods similar to those described.

本発明の薬学的に許容し得る溶媒和物には、例えば、Ｄ2Ｏ、ｄ6−アセトン、ｄ6−ＤＭＳＯの様に、結晶溶媒が同位体で置換されたものも含む。 Pharmaceutically acceptable solvates of the present invention, for example, D 2 O, d 6 - acetone, as the d 6-DMSO, including those crystals solvent may be isotopically substituted.

式（Ｉ）の化合物に対して以下に定義する中間体化合物、並びに既に定義した様なそれらの全ての塩、溶媒和物及び錯体、並びにそれらの塩の全ての溶媒和物及び錯体も、又、本発明の範囲内である。本発明は、前記した化学種の全ての多形体及びそれらの晶癖を含む。   The intermediate compounds defined below for the compounds of formula (I), and all their salts, solvates and complexes as defined above, and all solvates and complexes of their salts, also Is within the scope of the present invention. The present invention includes all polymorphs of the aforementioned chemical species and their crystal habits.

本発明の式（Ｉ）の化合物を製造するには、この目的を達成するための特徴の最良の組合せを備えた中間体の形態をルーチン的に選択することが当業者に開放されている。そのような特徴とは、その中間体形態の融点、溶解性、製造可能性及び収率、並びに得られた製品を分離する際の精製の容易さである。   In preparing the compounds of formula (I) of the present invention, one skilled in the art is open to routine selection of intermediate forms with the best combination of features to achieve this goal. Such characteristics are the melting point, solubility, manufacturability and yield of the intermediate form, and the ease of purification in separating the resulting product.

薬物製品
医薬的使用を意図している本発明の化合物は、結晶状又はアモルファス製品として投与することができる。それらは、例えば、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥又は蒸発乾燥のような方法によって、固体断片、粉末又はフィルムとして得ることができる。マイクロ波乾燥又は高周波乾燥が、この目的に使用し得る。 Drug products The compounds of the invention intended for pharmaceutical use can be administered as crystalline or amorphous products. They can be obtained as solid pieces, powders or films by methods such as precipitation, crystallization, freeze drying, spray drying or evaporation drying. Microwave drying or radio frequency drying may be used for this purpose.

それらは、単独、又は１つ若しくはそれ以上の別の本発明の化合物との組合せで、又は１つ若しくはそれ以上の別の薬剤との組合せ（又はそのいずれかの組合せ）で、投与することができる。一般的に、それらは、１つ又はそれ以上の薬学的に許容し得る賦形剤と組み合わせた処方として投与される。用語「賦形剤」は、本発明の化合物以外のいずれかの成分を記載するために、本明細書で使用される。賦形剤の選択は、大方の場合、投与の特別な様式、溶解性及び安定性に対する賦形剤の効果及び剤型の性質のような因子に依存する。   They may be administered alone, or in combination with one or more other compounds of the present invention, or in combination (or any combination thereof) with one or more other agents. it can. Generally, they are administered as a formulation in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients. The term “excipient” is used herein to describe any ingredient other than the compound of the invention. The choice of excipient will to a large extent depend on factors such as the particular mode of administration, the effect of the excipient on solubility and stability, and the nature of the dosage form.

本発明の化合物の輸送に好適な医薬組成物及びそれらの製造方法は、当業者に容易に明らかであろう。そのような組成物及びそれらの製造方法は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）に見出すことができる。   Pharmaceutical compositions suitable for the delivery of the compounds of the invention and methods for their production will be readily apparent to those skilled in the art. Such compositions and methods for their production can be found, for example, in Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995).

経口投与
本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与には、嚥下が包含され、その結果化合物が消化管に入ることができ、又は口腔投与又は舌下投与が採用されて、それによって化合物が口から直接血流に入ることができる。 Oral Administration The compounds of the present invention can be administered orally. Oral administration includes swallowing so that the compound can enter the gastrointestinal tract, or buccal or sublingual administration is employed whereby the compound can enter the bloodstream directly from the mouth.

経口投与に好適な処方は、錠剤、微粒子、液体又は粉末を含有するカプセル、トローチ剤（液体充填を包含する）、咀嚼剤、多粒子及びナノ粒子、ゲル、固溶体、リポソーム、フィルム、卵形錠、噴霧剤のような固形処方及び液剤を包含する。   Suitable formulations for oral administration include tablets, capsules containing microparticles, liquids or powders, troches (including liquid fillings), chews, multiparticulates and nanoparticles, gels, solid solutions, liposomes, films, oval tablets Including solid formulations such as propellants and solutions.

液剤は、懸濁液、溶液、シロップ及びエリキシルを包含する。そのような処方は、軟カプセル剤又は硬カプセル剤における充填剤として採用することができ、一般的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、又は適切な油、及び１種又はそれ以上の乳化剤及び／又は懸濁剤を含む。液剤は、又、例えば、小袋からの固体を再構成することによって製造することもできる。   Solutions include suspensions, solutions, syrups and elixirs. Such formulations can be employed as fillers in soft or hard capsules, and generally include carriers such as water, ethanol, polyethylene glycol, propylene glycol, methylcellulose, or suitable oils, and Contains one or more emulsifiers and / or suspending agents. Liquids can also be produced, for example, by reconstituting solids from sachets.

本発明の化合物は、Ｌｉａｎｇ ａｎｄ Ｃｈｅｎ，「治療特許における専門家の意見（Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ）」，１１（６），９８１−９８６（２００１）に記載されたような速溶性、速崩壊性剤型において使用することもできる。   The compounds of the present invention are rapidly soluble, rapidly disintegrating as described in Liang and Chen, “Expert Opinion in Therapeutic Patents”, 11 (6), 981-986 (2001). It can also be used in dosage forms.

錠剤投与型の場合は、薬剤は、投与量に応じて、剤型の１質量％〜８０質量％、より一般的には剤型の５質量％〜６０質量％を構成することができる。薬剤に加えて、錠剤は、一般的には崩壊剤を含有する。崩壊剤の例としては、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプン及びアルギン酸ナトリウムが挙げられる。一般的に、崩壊剤は、剤型の１質量％〜２５質量％、好ましくは５質量％〜２０質量％含まれるであろう。   In the case of a tablet dosage form, the drug may constitute 1% to 80% by weight of the dosage form, more generally 5% to 60% by weight of the dosage form, depending on the dosage. In addition to the drug, tablets generally contain a disintegrant. Examples of disintegrants include sodium starch glycolate, sodium carboxymethylcellulose, calcium carboxymethylcellulose, croscarmellose sodium, crospovidone, polyvinylpyrrolidone, methylcellulose, microcrystalline cellulose, lower alkyl-substituted hydroxypropylcellulose, starch, pregelatinized starch And sodium alginate. Generally, the disintegrant will comprise 1% to 25%, preferably 5% to 20% by weight of the dosage form.

結合剤は、一般的に、錠剤処方に対して凝集性の性質を与えるために使用される。好適な結合剤としては、微結晶性セルロース、ゼラチン、砂糖、ポリエチレングリコール、天然及び合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。錠剤は、乳糖（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物、その他）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、蔗糖、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプン及び第二リン酸カルシウム二水和物のような希釈剤を含有してもよい。   Binders are commonly used to give cohesive properties to tablet formulations. Suitable binders include microcrystalline cellulose, gelatin, sugar, polyethylene glycol, natural and synthetic gums, polyvinylpyrrolidone, pregelatinized starch, hydroxypropylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose. Tablets such as lactose (monohydrate, spray dried monohydrate, anhydride, etc.), mannitol, xylitol, dextrose, sucrose, sorbitol, microcrystalline cellulose, starch and dicalcium phosphate dihydrate A diluent may be contained.

錠剤は、場合により、ラウリル硫酸ナトリウムやポリソルベート８０のような界面活性剤、並びに二酸化ケイ素及びタルクのような流動促進剤を含む。
界面活性剤は、存在する場合は、錠剤の０.２質量％〜５質量％、及び流動促進剤は、錠剤の０.２質量％〜１質量％含まれる。 Tablets optionally contain surfactants such as sodium lauryl sulfate and polysorbate 80, and glidants such as silicon dioxide and talc.
Surfactants, if present, include 0.2% to 5% by weight of the tablet, and glidants include 0.2% to 1% by weight of the tablet.

錠剤は、又、一般に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物のような滑沢剤を含有する。滑沢剤は、一般的に、錠剤の０.２５質量％〜１０質量％、好ましくは０.５質量％〜３質量％含まれる。
その他の可能性のある成分としては、抗酸化剤、着色剤、着香料、保存料及び味のマスキング剤が包含される。 Tablets generally also contain a lubricant, such as magnesium stearate, calcium stearate, zinc stearate, sodium stearyl fumarate, and a mixture of magnesium stearate and sodium lauryl sulfate. The lubricant is generally contained in an amount of 0.25% to 10% by weight, preferably 0.5% to 3% by weight of the tablet.
Other possible ingredients include antioxidants, colorants, flavors, preservatives and taste masking agents.

典型的な錠剤は、薬剤約８０％まで、結合剤約１０質量％〜約９０質量％まで、希釈剤約０質量％〜約８５質量％まで、崩壊剤約２質量％〜約１０質量％まで、及び滑沢剤約０.２５質量％〜約１０質量％までを含有する。
錠剤の混合は、直接又はローラーによって圧縮し錠剤を形成することができる。代わりに、錠剤の混合又は混合の一部として、打錠の前に湿式造粒、乾式造粒若しくは溶融造粒、溶融凝固、又は押し出し成形をしてもよい。最終的な剤型は、１つ又はそれ以上の層を含んでもよく、そして被覆しても被覆しなくてもよく、カプセルに包んでもよい。
錠剤の剤型は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ.１，Ｈ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ａｎｄ Ｌ．Ｌａｃｈｍａｎ（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８０）に考察されている。 Typical tablets are up to about 80% drug, about 10% to about 90% by weight binder, about 0% to about 85% diluent, about 2% to about 10% disintegrant. And about 0.25% to about 10% by weight of a lubricant.
Tablets can be mixed directly or by roller to form tablets. Alternatively, wet granulation, dry granulation or melt granulation, melt coagulation, or extrusion may be performed prior to tableting as a tablet mixing or part of the mixing. The final dosage form may contain one or more layers and may be coated or uncoated and encapsulated.
The dosage form of the tablet is described in Pharmaceutical Dosage Forms: Tables, Vol. Lieberman and L.L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980).

ヒト用又は獣医用の消耗品の経口フィルムは、一般的には曲げやすい水溶性又は水膨潤性の薄いフィルムの剤型で、急速に溶解又は粘膜接着性であり、そして一般的には、式（Ｉ）の化合物、フィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定化剤又は乳化剤、粘度調節剤及び溶媒を含む。処方のいくつかの成分は、一つ以上の機能を果たすものでもよい。   Oral films for human or veterinary consumables are generally bendable, water-soluble or water-swellable thin film dosage forms that are rapidly soluble or mucoadhesive and generally have the formula A compound of (I), film-forming polymer, binder, solvent, wetting agent, plasticizer, stabilizer or emulsifier, viscosity modifier and solvent. Some components of the formulation may perform more than one function.

式（Ｉ）の化合物は、水溶性でも水に不溶性でもよい。水溶性化合物は、一般的には、溶質の１質量％〜８０質量％まで、より一般的には２０質量％〜５０質量％までを含む。より溶けにくい化合物は、組成物のより大きな比率、一般的には、溶質の８８質量％までを含むことができる。代わりに、式（Ｉ）の化合物は、多粒子ビーズの形態であってもよい。   The compound of formula (I) may be water-soluble or water-insoluble. The water-soluble compound generally comprises 1% to 80% by weight of the solute, more typically 20% to 50% by weight. Less soluble compounds can contain a greater proportion of the composition, generally up to 88% by weight of the solute. Alternatively, the compound of formula (I) may be in the form of multiparticulate beads.

フィルム形成ポリマーは、天然の多糖類、タンパク質、又は合成の親水コロイドから選択することができ、一般的には０.０１〜９９質量％の範囲で、より一般的には３０〜８０質量％の範囲内で存在する。
他の可能性のある成分としては、抗酸化剤、着色料、香味料及び調味料、保存料、唾液分泌刺激剤、冷却剤、コソルベント（油を包含する）、皮膚軟化剤、膨張剤、消泡剤、界面活性剤及び味のマスキング剤が挙げられる。 The film-forming polymer may be selected from natural polysaccharides, proteins, or synthetic hydrocolloids, generally in the range of 0.01-99% by weight, more typically 30-80% by weight. Present within range.
Other possible ingredients include antioxidants, colorants, flavors and seasonings, preservatives, salivary stimulants, cooling agents, cosolvents (including oils), emollients, swelling agents, Antifoaming agents, surfactants and taste masking agents.

本発明によるフィルムは、一般的には、剥離し得る裏張りの支持体又は紙の上に被覆した薄い水性フィルムを蒸発乾燥することによって製造される。これは、乾燥オーブン又はトンネル、一般的には複合被覆乾燥機で行われ、又は凍結乾燥又は減圧により行うことができる。   Films according to the present invention are generally produced by evaporating and drying a thin aqueous film coated on a peelable backing support or paper. This can be done in a drying oven or tunnel, typically a composite coating dryer, or by lyophilization or reduced pressure.

口腔投与用の固体処方は、即時及び／又は調節した放出のように処方することができる。調節した放出の処方は、遅延性の、持続性の、間欠性の、制御された、目標とした及びプログラム化した放出を包含する。
本発明の目的のための適切な調節された放出の処方は、米国特許第６,１０６,８６４号に記載されている。高エネルギー分散及び浸透圧粒子及び被覆粒子のようなその他の好適な放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａ ｅｔ ａｌ.，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｏｎ−ｌｉｎｅ，２５（２），１−１４（２００１）に見出される。制御された放出を達成するためのチュウインガムの使用は、ＷＯ００／３５２９８号に記載されている。 Solid formulations for buccal administration can be formulated as immediate and / or controlled release. Modified release formulations include delayed, sustained, intermittent, controlled, targeted and programmed release.
Suitable modified release formulations for the purposes of the present invention are described in US Pat. No. 6,106,864. Details of other suitable release techniques such as high energy dispersion and osmotic particles and coated particles can be found in Verma et al., Pharmaceutical Technology On-line, 25 (2), 1-14 (2001). The use of chewing gum to achieve controlled release is described in WO 00/35298.

非経口投与
本発明の化合物は、又、血流中に、筋肉中に、又は内臓内に直接投与することができる。非経口投与の好適な手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内及び皮下を包含する。非経口投与用の好適な装置は、針（極微針を包含する）注射器、無針注射器及び注入技術を包含する。 Parenteral Administration The compounds of the present invention can also be administered directly into the bloodstream, into muscle, or into the viscera. Suitable means for parenteral administration include intravenous, intraarterial, intraperitoneal, intrathecal, intraventricular, intraurethral, intrasternal, intracranial, intramuscular and subcutaneous. Suitable devices for parenteral administration include needle (including microneedle) syringes, needleless syringes and infusion techniques.

非経口処方は、一般的には、塩、炭水化物及び緩衝剤のような賦形剤を含有してもよい水溶液（好ましくは、ｐＨ３〜９）であるが、しかし、いくつかの応用では、滅菌非水溶液として、又は滅菌した、発熱物質を含まない水のような好適な媒体と共に使用される乾燥した形態として、より好適に処方されてもよい。   Parenteral formulations are generally aqueous solutions (preferably pH 3-9) that may contain excipients such as salts, carbohydrates and buffers, but for some applications, sterile It may be more suitably formulated as a non-aqueous solution or as a dry form for use with a suitable medium such as sterile, pyrogen-free water.

滅菌状態下、例えば、凍結乾燥による非経口処方の製造は、当業者に公知の標準的な製薬技術を用いて、容易に達成することができる。   The manufacture of parenteral formulations under sterile conditions, for example by lyophilization, can be easily accomplished using standard pharmaceutical techniques known to those skilled in the art.

非経口溶液の製造において使用される式（Ｉ）の化合物の溶解性は、溶解性増強剤の取り込みのような、適切な処方技術の使用によって増加させることができる。   The solubility of compounds of formula (I) used in the preparation of parenteral solutions can be increased by the use of appropriate formulation techniques, such as incorporation of solubility enhancers.

非経口投与用の処方は、即時及び／又は調節された放出のように処方し得る。調節した放出の処方は、遅延性の、持続性の、間欠性の、制御された、目標とした及びプログラム化した放出を包含する。従って、本発明の化合物は、活性化合物の調節された放出を提供する、埋め込まれた持続性薬剤として投与するための固体、半固体、又はチキソトロピー性液体として処方することができる。そのような処方の例としては、医薬で被覆したステント及びポリ（ｄｌ−乳酸・コグリコール酸）（ＰＧＬＡ）ミクロスフェアを包含する。   Formulations for parenteral administration can be formulated as immediate and / or modified release. Modified release formulations include delayed, sustained, intermittent, controlled, targeted and programmed release. Thus, the compounds of the invention can be formulated as solids, semisolids, or thixotropic liquids for administration as implanted sustained-release drugs that provide controlled release of the active compound. Examples of such formulations include drug coated stents and poly (dl-lactic acid / coglycolic acid) (PGLA) microspheres.

局所投与
本発明の化合物は、又、皮膚又は粘膜、即ち、経皮又は皮膚を透過して、局所的に投与することもできる。この目的のための一般的な処方は、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布剤、ドレッシング、発泡体、フィルム、皮膚用パッチ剤、オブラート、インプラント、スポンジ、ファイバー、包帯及びミクロエマルジョンを包含する。リポソームも又使用し得る。一般的な担体としては、アルコール、水、ミネラルオイル、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールが挙げられる。浸透増強剤も取り入れることができる。例えば、Ｆｉｎｎｉｎ ａｎｄ Ｍｏｒｇａｎ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．８８（１０），９５５−９５８（Ｏｃｔ．１９９９）を参照されたい。 Topical Administration The compounds of the present invention can also be administered topically through the skin or mucosa, i.e., transdermally or through the skin. Common formulations for this purpose are gels, hydrogels, lotions, solutions, creams, ointments, sprays, dressings, foams, films, skin patches, wafers, implants, sponges, fibers, bandages and microemulsions Is included. Liposomes can also be used. Common carriers include alcohol, water, mineral oil, liquid petrolatum, white petrolatum, glycerin, polyethylene glycol and propylene glycol. Penetration enhancers can also be incorporated. For example, Finnin and Morgan, J.A. Pharm. Sci. 88 (10), 955-958 (Oct. 1999).

局所投与の別の手段は、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシス及び極微針又は無針［例えばＰｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（登録商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（登録商標）等］注入による送達を包含する。   Alternative means of topical administration include delivery by electroporation, iontophoresis, phonophoresis, sonophoresis and microneedle or needle-free [eg Powderject®, Bioject® etc.] injection. .

局所投与用の処方は、即時及び／又は調節した放出のように処方することができる。調節した放出の処方は、遅延性の、持続性の、間欠性の、制御された、目標とした及びプログラム化した放出を包含する。   Formulations for topical administration can be formulated as immediate and / or modified release. Modified release formulations include delayed, sustained, intermittent, controlled, targeted and programmed release.

吸入・鼻腔内投与
本発明の化合物は、鼻腔内投与又は吸入によって、一般的には乾燥粉末の形態で（単独、又は混合して、例えば、乳糖との乾燥混合物で、又はホスファチジルコリンのようなリン脂質と混合した、混合成分の粒子として）乾燥粉末吸入器から、又は、１,１,１,２−テトラフルオロエタン又は１,１,１,２,３,３,３−ヘプタフルオロプロパンのような好適な推進剤を使用し又は使用せずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、微細な霧を産生するような電気流体力学を使ったアトマイザー）、又はネブライザーからのエーロゾルスプレーとして、投与することができる。鼻腔内使用のためには、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサン又はシクロデキストリンを含むことができる。 Inhalation and intranasal administration The compounds of the present invention may be administered by intranasal administration or inhalation, generally in the form of a dry powder (alone or mixed, eg, in a dry mixture with lactose, or phosphorous such as phosphatidylcholine). From dry powder inhalers (as mixed component particles, mixed with lipids) or like 1,1,1,2-tetrafluoroethane or 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Aerosol spray from pressurized containers, pumps, sprays, atomizers (preferably atomizers using electrohydrodynamics to produce fine mist), or nebulizers, with or without suitable propellants As can be administered. For intranasal use, the powder may comprise a bioadhesive agent, for example, chitosan or cyclodextrin.

加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー又はネブライザーは、例えば、活性成分を分散する、可溶化する、又は遅延放出するための、エタノール、エタノール水溶液、又は好適な代替剤、溶媒としての推進剤、及びトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸又はオリゴ乳酸のような任意の界面活性剤を含む、本発明の化合物の溶液又は懸濁液を含有する。   Pressurized containers, pumps, sprays, atomizers or nebulizers, for example, ethanol, aqueous ethanol solutions, or suitable alternatives, propellants as solvents, to disperse, solubilize or delay release of the active ingredient, and Contains a solution or suspension of a compound of the invention, including any surfactant such as sorbitan trioleate, oleic acid or oligolactic acid.

乾燥粉末又は懸濁液処方における使用に先だって、薬剤製品は、吸入による送達に好適な大きさ（一般的には５ミクロン未満）に微細化される。これは、スパイラルジェット粉末化、流動床ジェット粉末化、ナノ粒子を形成するための超臨界流動プロセス、高圧均質化、又は噴霧乾燥のような、適切な粉砕法によって達成し得る。   Prior to use in a dry powder or suspension formulation, the drug product is micronized to a size suitable for delivery by inhalation (typically less than 5 microns). This can be achieved by any appropriate comminuting method, such as spiral jet powdering, fluidized bed jet powdering, supercritical fluid process to form nanoparticles, high pressure homogenization, or spray drying.

吸入器又は吹き入れ器に使用するためのカプセル（例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースから造られた）、ブリスター包装及びカートリッジは、本発明の化合物、乳糖又はデンプンのような好適な粉末ベース及びｌ−ロイシン、マンニトール又はステアリン酸マグネシウムのような性能調節剤の粉末混合物を含有して処方することができる。乳糖は、無水又は一水和物の形態であり、好ましくは後者である。その他の好適な賦形剤としては、デキストリン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、果糖、蔗糖及びトレハロースが挙げられる。   Capsules (eg made from gelatin or hydroxypropylmethylcellulose), blister packs and cartridges for use in inhalers or insufflators are suitable powder bases such as compounds of the invention, lactose or starch and l- Formulations may include a powder mixture of performance modifiers such as leucine, mannitol or magnesium stearate. Lactose is in anhydrous or monohydrate form, preferably the latter. Other suitable excipients include dextrin, glucose, maltose, sorbitol, xylitol, fructose, sucrose and trehalose.

微細な霧を発生するために電気流体力学を用いるアトマイザーで使用する好適な溶液処方は、一作動当たり１μｇ〜２０ｍｇの本発明の化合物を含有し、作動容積は１μｌ〜１００μｌに変化し得る。一般的な処方は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール及び塩化ナトリウムを含む。プロピレングリコールの代わりに使用し得る代替溶媒としては、グリセリン及びポリエチレングリコールが挙げられる。   A suitable solution formulation for use in an atomizer that uses electrohydrodynamics to generate a fine mist contains 1 μg to 20 mg of the compound of the invention per actuation, and the working volume can vary from 1 μl to 100 μl. A typical formulation comprises a compound of formula (I), propylene glycol, sterile water, ethanol and sodium chloride. Alternative solvents that can be used in place of propylene glycol include glycerin and polyethylene glycol.

メントール及びレボメントールのような、好適な着香料、又はサッカリン若しくはサッカリンナトリウムのような甘味料を、吸入投与・鼻腔内投与することを意図した本発明のこれら処方に加えることができる。   Suitable flavorings such as menthol and levomenthol, or sweeteners such as saccharin or saccharin sodium can be added to these formulations of the present invention intended for inhalation and intranasal administration.

吸入投与・鼻腔内投与処方は、例えば、ＰＧＬＡを用いて、即時及び／又は調節した放出のように処方することができる。調節した放出の処方は、遅延性の、持続性の、間欠性の、制御された、目標とした及びプログラム化した放出を包含する。   Inhalation and intranasal administration formulations can be formulated as immediate and / or controlled release using, for example, PGLA. Modified release formulations include delayed, sustained, intermittent, controlled, targeted and programmed release.

乾燥粉末吸入器及びエーロゾルの場合では、投与単位は計量した量を送達するバルブによって決定される。本発明の単位は、一般的に、式（Ｉ）の化合物２〜３０ｍｇを含有する計量した投与量又は「一吹き」を投与するように準備されている。総一日投与量は、一般的に、５０〜１００ｍｇの範囲であり、これを単回投与で、又は、より一般的には、一日の中で分割して投与することができる。   In the case of dry powder inhalers and aerosols, the dosage unit is determined by a valve that delivers a metered amount. Units of the invention are generally prepared to administer a metered dose or “puff” containing 2-30 mg of a compound of formula (I). The total daily dosage is generally in the range of 50-100 mg, which can be administered in a single dose or, more usually, in divided portions throughout the day.

直腸投与・膣内投与
本発明の化合物は、例えば、坐剤、ペッサリー又は浣腸の形態で経直腸又は経膣で投与することができる。カカオバターは、伝統的な坐薬ベースであるが、種々の代替品を必要に応じて使用することができる。
直腸投与・膣投与処方は、即時及び／又は調節した放出のように処方することができる。調節した放出の処方は、遅延性の、持続性の、間欠性の、制御された、目標とした及びプログラム化した放出を包含する。 Rectal / Vaginal Administration The compounds of the present invention can be administered rectally or vaginally, for example, in the form of suppositories, pessaries or enemas. Cocoa butter is a traditional suppository base, but various alternatives can be used as needed.
Rectal / vaginal formulations can be formulated as immediate and / or modified release. Modified release formulations include delayed, sustained, intermittent, controlled, targeted and programmed release.

眼内投与・耳内投与
本発明の化合物は、又、目又は耳に直接、一般的には等張で、ｐＨ調節した、滅菌生理食塩水の微細化懸濁液又は溶液の点滴剤の形態で、投与することができる。目及び耳に投与するのに好適な別の処方としては、軟膏、生分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ及びコラーゲン）及び非生分解性（例えば、シリコーン）インプラント、オブラート、レンズ及びニオソーム又はリポソームのような、微粒子状又は小胞性の系が挙げられる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース誘導体ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース若しくはメチルセルロース、又はヘテロ多糖類、例えば、ジェランガムのようなポリマーが、塩化ベンザルコニウムのような保存料と共に取り入れられてもよい。そのような処方は、イオントフォレーシスによって送達することができる。 Intraocular / Intraocular Administration The compounds of the present invention may also be in the form of a drop of a finely divided suspension or solution of sterile physiological saline, adjusted directly to the eye or ear, generally isotonic and pH adjusted. Can be administered. Alternative formulations suitable for administration to the eye and ear include ointments, biodegradable (eg absorbable gel sponges and collagen) and non-biodegradable (eg silicone) implants, wafers, lenses and niosomes or liposomes. And a particulate or vesicular system. Crosslinked polyacrylic acid, polyvinyl alcohol, hyaluronic acid, cellulose derivative polymers such as hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose or methylcellulose, or heteropolysaccharides such as gellan gum and polymers with preservatives such as benzalkonium chloride May be incorporated. Such formulations can be delivered by iontophoresis.

目・耳への投与のための処方は、即時及び／又は調節した放出のように処方することができる。調節した放出の処方は、遅延性の、持続性の、間欠性の、制御された、目標とした及びプログラム化した放出を包含する。   Formulations for eye / ear administration can be formulated as immediate and / or modified release. Modified release formulations include delayed, sustained, intermittent, controlled, targeted and programmed release.

その他の技術
本発明の化合物は、前記した投与形態のいずれかの使用において、それらの溶解性、溶出速度、味をマスクすること、生物学的利用能及び／又は安定性を改善するために、シクロデキストリン及びその好適な誘導体、又はポリエチレングリコール含有ポリマーのような、可溶性高分子物質と組み合わせてもよい。 Other Technologies The compounds of the present invention can be used to mask their solubility, dissolution rate, taste, bioavailability and / or stability in the use of any of the dosage forms described above. It may be combined with soluble polymeric substances such as cyclodextrins and suitable derivatives thereof, or polyethylene glycol-containing polymers.

例えば、薬物−シクロデキストリン複合体は、大部分の剤型及び投与経路に一般的に有用であることが見出されている。包接錯体及び非包接錯体の両者を使用することができる。薬物との直接錯体化の代わりとして、シクロデキストリンを、補助的添加物、即ち、担体、希釈剤又は可溶化剤として使用することができる。これらの目的に最も一般的に使用
されるものは、α−、β−及びγ−シクロデキストリンであり、それらの例は、国際特許出願ＷＯ９１／１１１７２号、ＷＯ９４／０２５１８号及びＷＯ９８／５５１４８号に見出すことができる。 For example, drug-cyclodextrin complexes have been found to be generally useful for most dosage forms and administration routes. Both inclusion and non-inclusion complexes can be used. As an alternative to direct complexation with the drug, cyclodextrins can be used as auxiliary additives, ie carriers, diluents or solubilizers. The most commonly used for these purposes are α-, β- and γ-cyclodextrins, examples of which are given in International Patent Applications WO 91/11172, WO 94/02518 and WO 98/55148. Can be found.

部品のキット
特定の疾患又は状態を治療する目的で、活性化合物の組合せを投与することが望ましいことがあるので、２つ又はそれ以上の医薬組成物で、その少なくとも一つが本発明による化合物を含有しているものを、組成物の共投与に好適なキットの形態で都合よく組み合わせることは、本発明の範囲内である。 Kit of parts It may be desirable to administer a combination of active compounds for the purpose of treating a particular disease or condition, so that two or more pharmaceutical compositions, at least one of which contains a compound according to the invention It is within the scope of the present invention to conveniently combine those in the form of a kit suitable for co-administration of the composition.

従って、本発明のキットは、少なくとも１つが、本発明による式（Ｉ）の化合物を含有している２つ又はそれ以上の分離された医薬組成物、及び、容器、分割されたボトル、又は分割されたフォイルの小さな包みのような、該組成物を別々に保持する手段を含む。そのようなキットの例としては、錠剤、カプセル等の包装に使用されるブリスター包装が挙げられる。   Accordingly, the kit of the present invention comprises two or more separated pharmaceutical compositions and containers, divided bottles or divided, at least one containing a compound of formula (I) according to the present invention. Means for holding the compositions separately, such as a small packet of foil prepared. Examples of such kits include blister packaging used for packaging tablets, capsules and the like.

本発明のキットは、異なった剤型、例えば、経口剤と非経口剤、を投与するために、異なった投与間隔で別々の組成物を投与するために、又は互いに対して別々の組成物を投与するために、特に好適である。薬事順守を支援するために、キットは、一般的に、投与への指示書を含み、いわゆる記憶補助が一緒に提供されている。   The kit of the present invention can be used to administer different dosage forms, e.g., oral and parenteral agents, to administer separate compositions at different dosing intervals, or to separate compositions with respect to each other. Particularly suitable for administration. To assist with regulatory compliance, kits generally include directions for administration and are provided with so-called memory aids.

投薬量
ヒトの患者に投与するためには、本発明の化合物の一日当たりの総投与量は、勿論投与様式及び効率によるが、一般的には、５０ｍｇ〜１００ｍｇの範囲内である。例えば、経口投与は、５０ｍｇ〜１００ｍｇの一日当たりの総投与量を必要とするであろう。一日当たりの総投与量は、単回又は分割投与で投与することができ、そして、医師の裁量により、本明細書に記載された一般的な範囲を越えることもできる。 Dosage For administration to human patients, the total daily dosage of the compounds of the invention will, of course, depend on the mode of administration and efficiency, but is generally in the range of 50 mg to 100 mg. For example, oral administration will require a total daily dose of 50 mg to 100 mg. The total daily dose can be administered in single or divided doses and can exceed the general ranges described herein at the discretion of the physician.

これらの投与量は、約６０ｋｇ〜７０ｋｇの体重を有する平均的なヒトの対象体を規準にしたものである。医師は、幼児及び高齢者のような、この範囲をはずれた体重の対象体への投与量を容易に決定することができる。
疑念を避けるために、本明細書で言及する「治療」は、根治治療、待期的治療及び予防的治療を包含する。 These dosages are based on an average human subject having a weight of about 60 kg to 70 kg. The physician can easily determine the dose to subjects with weights outside this range, such as infants and the elderly.
For the avoidance of doubt, “treatment” as referred to herein includes curative treatment, palliative treatment and prophylactic treatment.

製造方法
一般式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ2はＨであり、Ｒ3はＨであり、そしてＲ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺは本明細書に記載された通りである）は、反応スキーム１に従って製造することができる。 The compounds of the production method the general formula (I) (wherein, R 2 is H, R 3 is H, and R 1, R 4, R 5 , R 6, X, V, W, Y and Z As described herein) can be prepared according to Reaction Scheme 1.

Figure 2007505888
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式（II）の化合物は、市販品として入手できるか、又は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ.６６（２），６０５−６０８；２００１及び１９８９年１２月２０日付けの英国特許出願第２,２１９,７９３号に記載されている方法から類推して製造することができる。
代替法として、Ｖ、Ｗ、Ｘ又はＹがＣＲ6である場合、式（II）の化合物は、市販の化合物から標準の化学反応とＲ6の変換を用いて製造することができる。
Ｒ6がアルコキシそして好ましくはメトキシである場合、製造例８４〜８６に例示されるように、Ｒ6は官能基、好ましくはクロールの置換によって取り込まれる。 Compounds of formula (II) are available as commercial products or Org. Chem. Vol. 66 (2), 605-608; 2001 and British Patent Application No. 2,219,793 dated December 20, 1989, by analogy.
As an alternative, when V, W, X or Y is CR 6 , the compound of formula (II) can be prepared from commercially available compounds using standard chemical reactions and R 6 transformations.
When R 6 is alkoxy and preferably methoxy, R 6 is incorporated by substitution of a functional group, preferably chlor, as illustrated in Preparation Examples 84-86.

式（III）の化合物は、メタノール又はエタノールのような好適な溶媒中で、−１０℃から還流温度の間でのヒドラジン一水和物との反応を含む工程段階（ｉ）によって、式（II）の化合物から製造することができる。代表的な条件としては、１当量のアリールエステル（II）及び１.２〜３当量のヒドラジン一水和物を、メタノール中において還流下で１８〜４８時間加熱することを含む。   The compound of formula (III) is prepared by process step (i) comprising reaction with hydrazine monohydrate in a suitable solvent such as methanol or ethanol between −10 ° C. and reflux temperature. ). Typical conditions include heating 1 equivalent of aryl ester (II) and 1.2 to 3 equivalents of hydrazine monohydrate in methanol at reflux for 18 to 48 hours.

式（IV）の化合物は、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン又はトルエンのような好適な溶媒中でのＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（Ａｌｄｒｉｃｈ社から入手できる）との反応、続いてトリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、樟脳スルホン酸又は塩酸のような好適な酸触媒の添加を含む工程段階（ii）によって、式（III）の化合物から製造することができる。代表的な条件としては、１当量のアリールヒドラジド（III）及び１.３当量のＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタールを、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中において６０℃で２時間加熱し、続いて減圧濃縮、トルエン及び０.０２５当量のｐ−トルエンスルホン酸を添加、次いでそれを還流下で２時間加熱することを含む。   The compound of formula (IV) is reacted with N, N-dimethylacetamide dimethyl acetal (available from Aldrich) in a suitable solvent such as N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone or toluene, followed by Can be prepared from compounds of formula (III) by process step (ii) comprising the addition of a suitable acid catalyst such as trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid or hydrochloric acid. Typical conditions include 1 equivalent of aryl hydrazide (III) and 1.3 equivalents of N, N-dimethylacetamide dimethyl acetal in N, N-dimethylformamide heated at 60 ° C. for 2 hours, followed by reduced pressure. Concentration, adding toluene and 0.025 equivalents of p-toluenesulfonic acid, then heating it under reflux for 2 hours.

式（Ｖ）の化合物は、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、樟脳スルホン酸又は塩酸のような好適な酸の存在下で、好適なアニリン又は３−アミノピリジンと、キシレンのような好適な溶媒中で１５０℃に加熱して反応させることを含む工程段階（iii）によって、式（IV）の化合物から製造することができる。代表的な条件としては、１当量の１,２,４−オキサジアゾール（IV）、２〜３当量のアニリン又はアミノピリジン及び０.０４〜０.１当量のｐ−トルエンスルホン酸を、キシレン中において、１５０℃で１８〜２３時間加熱することを含む。   The compound of formula (V) is a suitable aniline or 3-aminopyridine and a suitable such as xylene in the presence of a suitable acid such as trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid or hydrochloric acid. It can be prepared from a compound of formula (IV) by process step (iii) comprising heating to 150 ° C. in a solvent and reacting. Typical conditions include 1 equivalent of 1,2,4-oxadiazole (IV), 2-3 equivalents of aniline or aminopyridine and 0.04 to 0.1 equivalents of p-toluenesulfonic acid in xylene. Inside, heating at 150 ° C. for 18-23 hours.

式（Ｉ）の化合物は、塩基及びＯｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ，２００３，Ｖｏｌ.
２２（５），９８７−９９９に記載されたようにして製造した［２−［（ジメチルアミノ−κＮ）メチル］フェニル−κＣ］（トリシクロヘキシルホスフィン）（トリフルオロアセタト−κＯ−（ＳＰ−４−３）−パラジウムのようなパラジウム触媒の存在下、２,３−ジメチルフェニルボロン酸（市販品として入手できる）のような好適なボロン酸との、好適な溶媒中における鈴木カップリング反応を含む工程段階（IV）によって、式（Ｖ）の化合物から製造することができる。 Compounds of formula (I) can be prepared using bases and Organometallics, 2003, Vol.
22- (5), 987-999, [2-[(Dimethylamino-κN) methyl] phenyl-κC] (tricyclohexylphosphine) (trifluoroacetato-κO- (SP-4 -3) including a Suzuki coupling reaction in a suitable solvent with a suitable boronic acid such as 2,3-dimethylphenylboronic acid (commercially available) in the presence of a palladium catalyst such as palladium It can be prepared from a compound of formula (V) by process step (IV).

このＳｕｚｕｋｉカップリング反応は、以下の文献に記載されているようにして行うことができる：Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．，Ｐｕｒｅ ＆ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８５，Ｖｏｌ.５７，１７４９及びその中に含まれる引例、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００２，Ｖｏｌ.４１，４１７６−４２１１及びその中に含まれる引例。代表的条件としては、１当量の臭化アリール（Ｖ）、２.５当量のボロン酸、３当量の炭酸セシウム及び製造例３からの０.０６当量のパラジウム触媒を、１,４−ジオキサン中において、１２０℃で４時間加熱することが含まれる。   This Suzuki coupling reaction can be performed as described in the following literature: Suzuki, A .; , Pure & Appl. Chem. , 1985, Vol. 57, 1749 and references contained therein, Angew. Chem. Int. Ed. 2002, Vol. 41, 4176-4211 and references contained therein. Typical conditions include 1 equivalent of aryl bromide (V), 2.5 equivalents of boronic acid, 3 equivalents of cesium carbonate and 0.06 equivalents of palladium catalyst from Preparation 3 in 1,4-dioxane. In this, heating at 120 ° C. for 4 hours is included.

一般式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ3はＨであり、そしてＲ2がＨでないことを除けば、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺは本明細書に記載された通りである）は、反応スキーム２に従って製造することができる。 Compounds of general formula (I) (wherein R 3 is H and R 2 is not H, R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 , X, V, W, Y and Z are as described herein) can be prepared according to Reaction Scheme 2.

Figure 2007505888
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式（VI）の化合物は、トリメチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸ナトリウム又は水酸化カリウムのような塩基の存在下、塩化メトキシアセチル（Ｒ2＝ＯＣＨ3）のような酸塩化物との反応を含む工程段階（Ｖ）によって、式（III）のアリ−ルヒドラジドから製造することができる。代表的条件としては、１.０当量のアリールヒドラジド（III）、１.０〜１.３当量の酸塩化物及び１.２〜２.０当量のＮ−メチルモルホリンを、ジクロロメタン中において、０〜２５℃で３〜１８時間加熱することが含まれる。 Compounds of formula (VI) comprise a reaction with an acid chloride such as methoxyacetyl chloride (R 2 ═OCH 3 ) in the presence of a base such as trimethylamine, N-methylmorpholine, sodium carbonate or potassium hydroxide. It can be prepared from aryl hydrazides of formula (III) by process step (V). Typical conditions include 1.0 equivalent of aryl hydrazide (III), 1.0 to 1.3 equivalents of acid chloride and 1.2 to 2.0 equivalents of N-methylmorpholine in dichloromethane. Heating at -25 ° C for 3-18 hours is included.

式（VII）の化合物は、オキシ塩化燐、トリフルオロメタンスルホン酸無水物又は五塩化燐のような好適な脱水剤との、２５℃〜１１０℃の間のの温度での反応を含む工程段階（vi）によって、化合物（VI）から製造することができる。代表的条件としては、１.０当量の（VI）を、オキシ塩化燐中において、１１０℃で４時間加熱することが含まれる。   The compound of formula (VII) comprises a process step comprising reaction at a temperature between 25 ° C. and 110 ° C. with a suitable dehydrating agent such as phosphorus oxychloride, trifluoromethanesulfonic anhydride or phosphorus pentachloride ( According to vi), it can be produced from compound (VI). Typical conditions include heating 1.0 equivalent of (VI) in phosphorus oxychloride at 110 ° C. for 4 hours.

式（VIII）の化合物は、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、樟脳スルホン酸又は塩酸のような好適な酸の存在下、好適なアニリン又は３−アミノピリジンと、１５０℃に加熱されたキシレンのような好適な溶媒中で反応させることを含む工程段階（iii）によって、式（VII）の化合物から製造することができる。代表的条件としては、１当量の１,２,４−オキサジアゾール（VII）、３当量のアニリン／アミノピリジン及び０.０４〜０.１当量のｐ−トルエンスルホン酸を、キシレン中において、１５０℃で１８〜２２時間加熱することが含まれる。   The compound of formula (VIII) is prepared by the reaction of a suitable aniline or 3-aminopyridine with xylene heated to 150 ° C. in the presence of a suitable acid such as trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid or hydrochloric acid. Can be prepared from compounds of formula (VII) by process step (iii) comprising reacting in a suitable solvent such as Typical conditions include 1 equivalent of 1,2,4-oxadiazole (VII), 3 equivalents of aniline / aminopyridine and 0.04 to 0.1 equivalents of p-toluenesulfonic acid in xylene. Heating at 150 ° C. for 18-22 hours is included.

式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に記載されたように鈴木カップリング反応を含む工程段階（iv）によって、式（VIII）の化合物から製造することができる。   Compounds of formula (I) can be prepared from compounds of formula (VIII) by process step (iv) involving a Suzuki coupling reaction as described in Scheme 1.

一般式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ2はＮＲ7Ｒ8、又は本明細書に記載されたような５〜７員環のＮ−結合複素環であり、Ｒ3はＨであり、そしてＲ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｘ、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺは、本明細書に記載された通りである）は、反応スキーム３に従って製造することができる。 A compound of general formula (I) wherein R 2 is NR 7 R 8 , or a 5-7 membered N-linked heterocycle as described herein, R 3 is H; And R 1 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , X, V, W, Y and Z are as described herein) are prepared according to Reaction Scheme 3. Can do.

Figure 2007505888
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式（IX）の化合物は、トリメチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸ナトリウム又は水酸化カリウムのような塩基の存在下、塩化クロロアセチルのような好適な酸塩化物との反応を含む工程段階（Ｖ）によって、式（III）のアリ−ルヒドラジドから製造することができる。代表的条件としては、１.０当量のアリールヒドラジド（III）、１.０〜１.３当量の塩化クロロアセチル及び１.２〜２.０当量のＮ−メチルモルホリンを、ジクロロメタン中において２５℃で反応させることが含まれる。   The compound of formula (IX) comprises a reaction step (V) comprising reaction with a suitable acid chloride such as chloroacetyl chloride in the presence of a base such as trimethylamine, N-methylmorpholine, sodium carbonate or potassium hydroxide. Can be prepared from aryl hydrazides of formula (III). Typical conditions include 1.0 equivalent of aryl hydrazide (III), 1.0 to 1.3 equivalents of chloroacetyl chloride and 1.2 to 2.0 equivalents of N-methylmorpholine in dichloromethane at 25 ° C. Reaction.

式（Ｘ）の化合物は、オキシ塩化燐、トリフルオロメタンスルホン酸無水物又は五塩化燐のような好適な脱水剤との、２５℃〜１１０℃の間の温度での反応を含む工程段階（vi）によって、式（IX）の化合物から製造することができる。代表的条件としては、１.０当量の化合物（IX）を、オキシ塩化燐中において、１１０℃で４時間加熱することが含まれる。   The compound of formula (X) comprises a process step (vi) involving reaction at a temperature between 25 ° C. and 110 ° C. with a suitable dehydrating agent such as phosphorus oxychloride, trifluoromethanesulfonic anhydride or phosphorus pentachloride. ) From the compound of formula (IX). Typical conditions include heating 1.0 equivalent of compound (IX) in phosphorus oxychloride at 110 ° C. for 4 hours.

式（XI）の化合物は、場合によって炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸セシウムのような塩基の存在下、アセトニトリル又はＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような好適な溶媒中で、好適な一級又は二級アミン（ＨＮＲ7Ｒ8）若しくは５〜７員環のＮ−結合複素環と、２５〜５０℃で２〜１８時間加熱する反応を含む工程段階（vii）によって、式（Ｘ）の塩化アルキルから製造することができる。代表的条件としては、１当量の塩化アルキル（Ｘ）、１.５当量のアミン（ＨＮＲ7Ｒ8）又は５〜７員環のＮ−結合複素環、及び２当量の炭酸カリウムを、アセトニトリル中において、２５℃で１８時間反応させることが含まれる。 The compound of formula (XI) is optionally converted to a suitable primary or secondary amine in a suitable solvent such as acetonitrile or N, N-dimethylformamide, optionally in the presence of a base such as potassium carbonate, sodium carbonate or cesium carbonate. Prepared from alkyl chloride of formula (X) by process step (vii) comprising reaction with (HNR 7 R 8 ) or a 5-7 membered N-linked heterocycle and heating at 25-50 ° C. for 2-18 hours can do. Typical conditions include 1 equivalent of alkyl chloride (X), 1.5 equivalents of amine (HNR 7 R 8 ) or 5-7 membered N-linked heterocycle, and 2 equivalents of potassium carbonate in acetonitrile. In the reaction at 25 ° C. for 18 hours.

式（XII）の化合物は、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、樟脳スルホン酸又は塩酸のような好適な酸の存在下、好適なアニリン又は３−アミノピリジンと、キシレンのような好適な溶媒中で、１５０℃に加熱して反応させることを含む工程段階（iii）によって、式（XI）の化合物から製造することができる。代表的条件としては、１当量の１,２,４−オキサジアゾール（XI）、３当量のアニリン／アミノピリジン及び０.０４〜０.１当量のｐ−トルエンスルホン酸を、キシレン中において、１５０℃で１８〜２４時間加熱することが含まれる。   The compound of formula (XII) is a suitable aniline or 3-aminopyridine and a suitable solvent such as xylene in the presence of a suitable acid such as trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid or hydrochloric acid. It can be prepared from a compound of formula (XI) by process step (iii) comprising heating to 150 ° C. in the reaction. Typical conditions include 1 equivalent of 1,2,4-oxadiazole (XI), 3 equivalents of aniline / aminopyridine and 0.04 to 0.1 equivalents of p-toluenesulfonic acid in xylene. Heating at 150 ° C. for 18-24 hours is included.

式（Ｉ）の化合物は、好適な塩基とスキーム１に記載されたパラジウム触媒の存在下、好適な溶媒中での、２,３−ジメチルフェニルボロン酸（市販品として入手できる）のような好適なボロン酸との反応を含む工程段階（iv）によって、式（XII）の化合物から製造することができる。   A compound of formula (I) is suitable such as 2,3-dimethylphenylboronic acid (commercially available) in a suitable solvent in the presence of a suitable base and palladium catalyst as described in Scheme 1. It can be prepared from a compound of formula (XII) by process step (iv) involving reaction with an appropriate boronic acid.

一般式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺは、本明細書に記載された通りである）は、代わりに反応スキーム４に従って製造することができる。 Compounds of general formula (I) wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , X, V, W, Y and Z are as described herein. ) Can instead be prepared according to Reaction Scheme 4.

Figure 2007505888
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式（II）の化合物は、スキーム１に記載されたようにして製造される。
一般式（XIII）の化合物は、スキーム１に記載されたようにして、工程段階（iv）によって、一般式（II）の化合物から製造することができる。
一般式（XIV）の化合物は、スキーム１に記載されたようにして、工程段階（ｉ）によって、一般式（XIII）の化合物から製造することができる。 Compounds of formula (II) are prepared as described in Scheme 1.
Compounds of general formula (XIII) can be prepared from compounds of general formula (II) by process step (iv) as described in Scheme 1.
Compounds of general formula (XIV) can be prepared from compounds of general formula (XIII) by process step (i) as described in Scheme 1.

Ｒ2がＨの場合、一般式（XV）の化合物は、スキーム１に記載された工程段階（ii）と類似の方法を用いて、工程段階（viii）によって、一般式（XIV）の化合物から製造することができる。
Ｒ2がＨでない場合、一般式（XV）の化合物は、スキーム２に記載された工程段階（ｖ）及び（vi）、又はスキーム３に記載された工程段階（ｖ）、（vi）及び（vii）に類似の方法を用いて、工程段階（viii）によって、一般式（XIV）の化合物から製造することができる。 When R 2 is H, the compound of general formula (XV) is obtained from the compound of general formula (XIV) by process step (viii) using a method analogous to process step (ii) described in scheme 1. Can be manufactured.
When R 2 is not H, the compound of general formula (XV) can be prepared from process steps (v) and (vi) described in Scheme 2 or process steps (v), (vi) and (V) described in Scheme 3. It can be prepared from compounds of general formula (XIV) by process step (viii) using methods analogous to vii).

一般式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に記載された工程段階（iii）によって、一般式（XV）の化合物から製造することができる。
一般式（Ｉ）の化合物（ここで、ＸはＣ−Ｒ6であり、Ｒ3はＨであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺは、本明細書に記載された通りである）は、代わりに、反応スキーム５に従って製造することができる。 Compounds of general formula (I) can be prepared from compounds of general formula (XV) by process step (iii) described in scheme 1.
Compounds of general formula (I) (where X is C—R 6 , R 3 is H, R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 , V, W, Y and Z are Can be prepared according to Reaction Scheme 5 instead.

Figure 2007505888
Figure 2007505888

式（III）の化合物は、スキーム１に記載されたようにして製造される。
Ｒ2がＨの場合、一般式（IV）の化合物は、スキーム１に記載された工程段階（ii）と類似の方法を用いて、工程段階（viii）によって、一般式（III）の化合物から製造することができる。
Ｒ2がＨでない場合、一般式（IV）の化合物は、スキーム２に記載された工程段階（ｖ）及び（vi）、又はスキーム３に記載された工程段階（ｖ）、（vi）及び（vii）に類似の方法を用いて、工程段階（viii）によって、一般式（III）の化合物から製造することができる。 Compounds of formula (III) are prepared as described in Scheme 1.
When R 2 is H, the compound of general formula (IV) is obtained from the compound of general formula (III) by process step (viii) using a method analogous to process step (ii) described in scheme 1. Can be manufactured.
When R 2 is not H, the compound of general formula (IV) can be prepared from the process steps (v) and (vi) described in scheme 2 or the process steps (v), (vi) and (v) described in scheme 3. It can be prepared from compounds of general formula (III) by process step (viii) using methods analogous to vii).

一般式（XV）の化合物は、スキーム１に記載された工程段階（iv）によって、一般式（IV）の化合物から製造することができる。
一般式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に記載された工程段階（iii）によって、一般式（XV）の化合物から製造することができる。
一般式（Ｉ）及び（VIII）の化合物（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｖ、Ｗ、Ｘ及びＹは、本明細書に記載された通りであり、そしてＲ3はＨである）は、反応スキーム６に従って製造することができる。 Compounds of general formula (XV) can be prepared from compounds of general formula (IV) by process step (iv) described in Scheme 1.
Compounds of general formula (I) can be prepared from compounds of general formula (XV) by process step (iii) described in scheme 1.
Compounds of general formula (I) and (VIII) wherein R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , V, W, X and Y are as described herein and R 3 Can be prepared according to Reaction Scheme 6.

Figure 2007505888
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式（Ｉ）及び（VIII）の化合物は、５５〜６０℃に加熱されたテトラヒドロフラン又は酢酸のような好適な溶媒中で、ジメチルアセトアミドジメチルアセタールとの逐次反応、続いて、９０〜１００℃に加熱された酢酸のような好適な酸の存在下、好適なアニリン又はアミノピリジンとの反応を含む工程段階（ix）によって、各々式（XIV）及び（III）の化合物から製造することができる。代表的条件としては、１.０当量のアシルヒドラジド及び１.５当量のジメチルアセトアミドジメチルアセタール（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）を、ＴＨＦ中にて５５℃で２時間加熱し、続いて１.５当量の２−メトキシ−５−アミノピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）を添加して、酢酸中にて９０℃で５時間加熱することが含まれる。   Compounds of formula (I) and (VIII) are reacted sequentially with dimethylacetamide dimethyl acetal in a suitable solvent such as tetrahydrofuran or acetic acid heated to 55-60 ° C followed by heating to 90-100 ° C. Can be prepared from compounds of formula (XIV) and (III) respectively by process step (ix) involving reaction with a suitable aniline or aminopyridine in the presence of a suitable acid such as acetic acid. Typical conditions include 1.0 equivalents of acyl hydrazide and 1.5 equivalents of dimethylacetamide dimethyl acetal (Aldrich) heated in THF at 55 ° C. for 2 hours, followed by 1.5 equivalents of 2 This includes adding -methoxy-5-aminopyridine (Aldrich) and heating in acetic acid at 90 ° C for 5 hours.

前記の方法において開示された、新規出発物質の上記反応及び製造の全ては従来のものであり、その性能又は製造に対する適切な試薬と反応条件、並びに所望の生成物の単離手順は、先行文献及び本明細書の実施例と製造例を参照すれば、当業者にとっては公知であろう。   All of the above reactions and preparations of the new starting materials disclosed in the above methods are conventional and the appropriate reagents and reaction conditions for their performance or production, as well as the isolation procedure for the desired product are described in the prior art. And with reference to the examples and preparations herein, will be known to those skilled in the art.

有用性
本発明の化合物は、ヒトを包含する哺乳類において薬理学的活性を有しているので有用である。更に詳しくは、それらはオキシトシンのレベルを調節することで有益な効果を与えることができるような、障害の治療又は予防において有用である。挙げることのできる病態は、性機能不全、特に早漏、早期陣痛、分娩における合併症、食欲障害及び摂食障害、良性前立腺肥大、早産、月経困難症、鬱血性心不全、動脈性高血圧、肝硬変、ネフローゼ性高血圧、眼圧亢進症、強迫性障害及び精神神経疾患を包含する。 Utility The compounds of the present invention are useful because they possess pharmacological activity in mammals including humans. More particularly, they are useful in the treatment or prevention of disorders that can have beneficial effects by modulating oxytocin levels. The pathologies that can be mentioned are sexual dysfunction, especially premature ejaculation, early labor, complications in labor, appetite disorders and eating disorders, benign prostatic hypertrophy, premature birth, dysmenorrhea, congestive heart failure, arterial hypertension, cirrhosis, nephrosis Includes essential hypertension, hypertension, obsessive-compulsive disorder, and neuropsychiatric disorders.

性機能不全（ＳＤ）は、男性及び女性の両者に影響し得る顕著な臨床上の問題である。ＳＤの原因は、器質的であると共に心理的の両面であり得る。ＳＤの器質的態様は、一般的には、高血圧又は糖尿病に関連するような血管の基礎疾患、処方薬及び／又はうつ病のような精神科の疾患に起因している。生理的因子には、恐怖、遂行不安及び対人間葛藤を包含する。ＳＤは、性行為の実行を損ない、自尊心を減じ、そして人間関係を崩壊させ、それによって人の苦悩を誘発する。臨床的には、ＳＤ疾患は、女性性機能不全（ＦＳＤ）疾患と男性性機能不全（ＭＳＤ）の疾患に分けられている（Ｍｅｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，１９９９，１６１，５−１１）。   Sexual dysfunction (SD) is a significant clinical problem that can affect both men and women. The cause of SD can be both organic and psychological. The organic aspects of SD are generally attributed to underlying vascular diseases such as those associated with hypertension or diabetes, psychiatric disorders such as prescription drugs and / or depression. Physiological factors include fear, performance anxiety and interpersonal conflict. SD impairs the execution of sexual activity, reduces self-esteem, and disrupts human relationships, thereby inducing human suffering. Clinically, SD disease is divided into female sexual dysfunction (FSD) disease and male sexual dysfunction (MSD) disease (Melman et al. J. Urology, 1999, 161, 5-11).

ＦＳＤは、性的表現に満足を見出すことに対する婦人の困難さ又は不能と定義することができる。ＦＳＤは、いくつかの多様な女性の性機能障害に対する総称である（Ｌｅｉｂｌｕｍ，Ｓ．Ｒ．（１９９８），「女性の性機能障害の定義及び分類（Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｆｅｍａｌｅ ｓｅｘｕａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）」，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ Ｒｅｓ．１０，Ｓ１０４−Ｓ１０６；Ｂｅｒｍａｎ，Ｊ．Ｒ．，Ｂｅｒｍａｎ，Ｌ．＆ Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｉ（１９９９），「女性の性機能障害：発生率、病態生理、評価及び治療の選択（Ｆｅｍａｌｅ ｓｅｘｕａｌ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ：Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ，ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｐｔｉｏｎｓ）」，Ｕｒｏｌｏｇｙ，５４，３８５−３９１）。そのような婦人は、欲望の欠如、性的興奮又はオルガスムの困難さ、***時に伴う疼痛又はこれらの問題の組合せを持っているようである。いくつかの型の疾病、薬物、傷害又は心理的な問題がＦＳＤの原因となり得る。発症の治療は、ＦＳＤの特異的な亜型、主要な欲望及び性的興奮障害を治療することを目標とする。   FSD can be defined as a woman's difficulty or inability to find satisfaction in sexual expression. FSD is a collective term for several diverse female sexual dysfunctions (Leiblum, SR (1998), “Definitions and classification of female sexual dysfunctions”, Int. J. Impotence Res. 10, S104-S106; Berman, JR, Berman, L. & Goldstein, I (1999), “Female Sexual Dysfunction: Incidence, Pathophysiology, Evaluation and Treatment Selection ( Female sex dysfunction: Incidence, pathology, evaluations and treatment options) ”, Urology, 54, 385-391). Such women appear to have lack of desire, sexual arousal or orgasmic difficulties, pain associated with intercourse or a combination of these problems. Several types of diseases, drugs, injuries or psychological problems can cause FSD. Onset treatment aims to treat specific subtypes of FSD, major desires and sexual arousal disorders.

ＦＳＤの範疇は、正常な女性の性反応：欲望、性的興奮及びオルガスムの様相と対照することによって、よく定義されている［Ｌｅｉｂｌｕｍ，Ｓ．Ｒ．（１９９８），「女性の性機能障害の定義及び分類（Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｆｅｍａｌｅ ｓｅｘｕａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）」，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ Ｒｅｓ．１０，Ｓ１０４−Ｓ１０６］。欲望又は***は、性的表現への原動力である。その徴候は、しばしば、関心のあるパートナーと一緒の場合、又は別の性愛刺激に曝された場合の性的な考えを包含する。性的興奮は、***の刺激に対する血管の反応であり、その重要な要素は、性器の充血であり、増加した膣液、膣の膨張、及び増加した性器の感覚・感受性を包含する。オルガスムは、性的興奮中にクライマックスに達した性的緊張の放出である。   The category of FSD is well defined by contrasting normal female sexual responses: desire, sexual arousal and orgasmic aspects [Leiblum, S .; R. (1998), “Definitions and classification of female sex disorders”, Int. J. et al. Impotence Res. 10, S104-S106]. Desire or libido is the driving force for sexual expression. The symptoms often include sexual thinking when with a partner of interest or when exposed to another sexual stimulation. Sexual arousal is a vascular response to sexual stimulation, an important component of which is genital hyperemia, including increased vaginal fluid, vaginal dilation, and increased genital sensation / sensitivity. Orgasm is the release of sexual tension that reaches climax during sexual arousal.

それ故、ＦＳＤは、婦人がこれらの相、通常欲望、性的興奮又はオルガスムのいずれかにおいて、不適切な又は不満足な反応を有する場合に起こる。ＦＳＤの範疇は、性的欲求低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害及び性的疼痛障害を包含する。本発明の化合物は、（女性の性的興奮障害におけるような）性的刺激に対する性器の反応を改善するであろうが、そのようにすることで、***に付随する関連痛、苦痛及び不快症状も改善することができ、そのようにして他の女性性機能障害を治療する。   Therefore, FSD occurs when a woman has an inappropriate or unsatisfactory response in any of these phases, usually desire, sexual arousal or orgasm. The category of FSD includes hyposexual desire disorder, sexual arousal disorder, orgasm disorder and sexual pain disorder. The compounds of the present invention will improve the genital response to sexual stimulation (such as in female sexual arousal disorders), but in doing so the associated pain, distress and discomfort associated with sexual intercourse It can also improve and thus treat other female sexual dysfunctions.

従って、本発明の更なる態様によれば、性的欲求低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害及び性的疼痛障害の治療又は予防、より好ましくは性的興奮障害、オルガスム障害及び性的疼痛障害の治療又は予防、及び最も好ましくは性的興奮障害の治療又は予防用の薬剤の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。   Therefore, according to a further aspect of the invention, the treatment or prevention of sexual desire disorder, sexual arousal disorder, orgasmic disorder and sexual pain disorder, more preferably sexual arousal disorder, orgasmic disorder and sexual pain disorder There is provided the use of a compound of the invention in the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of, and most preferably, the treatment or prevention of sexual arousal disorder.

性的欲求低下障害は、婦人が性的であることに対する欲望が無いか又は僅かである、及び性的な考え又は空想が無いか又は僅かであれば、存在することになる。この型のＦＳＤは、自然の閉経又は外科的手術による閉経のいずれかによる、低テストステロンレベルに起因し得る。その他の原因は、薬物、疲労、鬱及び不安を包含する。   Sexual decline desire disorder will be present if a woman has no or little desire to be sexual and has little or no sexual thought or fantasies. This type of FSD can be due to low testosterone levels, either due to natural menopause or surgical menopause. Other causes include drugs, fatigue, depression and anxiety.

女性の性的興奮障害（ＦＳＡＤ）は、性的刺激に対する不十分な性器反応により特徴付けられる。性器が正常な性的興奮を特徴付ける充血を示さない。膣壁は、十分には潤滑されず、それ故***が苦痛となる。オルガスムは妨げられる。性的興奮障害は、閉経時又は出産後及び授乳中のエストロゲンの減少、並びに糖尿病及びアテローム性動脈硬化症のような血管部品の疾病に起因し得る。その他の原因は、利尿剤、抗ヒスタミン剤、抗うつ剤例えばＳＳＲＩ、又は血圧降下剤での治療に起因する。   Female sexual arousal disorder (FSAD) is characterized by inadequate genital response to sexual stimulation. The genitals do not exhibit hyperemia characterizing normal sexual arousal. The vaginal wall is not well lubricated and therefore intercourse is painful. Orgasm is blocked. Sexual arousal disorder can result from decreased estrogen at menopause or after childbirth and during lactation, as well as diseases of vascular components such as diabetes and atherosclerosis. Other causes are due to treatment with diuretics, antihistamines, antidepressants such as SSRIs, or antihypertensive agents.

性的疼痛障害（***疼痛症及び膣痙を包含する）は、挿入に起因する疼痛により特徴付けられ、そして膣液を減少するような薬物、子宮内膜症、骨盤内炎症性疾患、炎症性大腸炎又は尿路の問題に起因し得る。   Sexual pain disorders (including sexual pain and vaginal spasticity) are characterized by pain due to insertion and drugs that reduce vaginal fluid, endometriosis, pelvic inflammatory disease, inflammatory It can be due to colitis or urinary tract problems.

ＦＳＤの有病率は、いくつかは測ることが困難な数種の型の問題を含む用語であるので、そしてＦＳＤの治療に関する関心は比較的最近のことであるので、計ることが困難である。多くの婦人の性的問題は、婦人の老化過程に直接的に、又は糖尿病及び高血圧のような慢性疾患に関連している。   The prevalence of FSD is difficult to measure because it is a term that includes several types of problems that are difficult to measure and because the interest in treating FSD is relatively recent . Many women's sexual problems are related directly to the woman's aging process or to chronic diseases such as diabetes and hypertension.

ＦＳＤは、性的反応サイクルの別々の相における症状を表す数種の亜種から成り立っているので、単一の治療はない。ＦＳＤの目下の治療は、主に心理的又は関連した問題点に焦点を合わせている。ＦＳＤの治療は、次第により臨床的に進展しつつあり、基礎科学的研究が、この医学的問題の究明にささげられている。女性の性的な訴えは、特に、全体的な女性の性的な訴えの一因となっている血管性障害（例えばＦＳＡＤ）の要素を有する個々については、全て病態生理における心理的なものとは限らない。現時点では、ＦＳＤの治療のために認可されている薬物はない。実験的な薬物療法は、エストロゲン投与（局所的又はホルモン補充療法）、アンドロゲン又はブスピロン若しくはトラゾドンのような精神安定剤を包含する。これらの治療法の選択肢は、しばしば低効果又は受け入れがたい副作用の故に不満足である。   Since FSD consists of several subspecies that represent symptoms in separate phases of the sexual response cycle, there is no single treatment. The current treatment of FSD focuses primarily on psychological or related issues. The treatment of FSD is increasingly progressing clinically, and basic scientific research is devoted to the investigation of this medical problem. Women's sexual complaints, especially those with vascular disorders (eg FSAD) that contribute to the overall female sexual complaint, are all psychological in pathophysiology. Is not limited. At present, there are no drugs approved for the treatment of FSD. Experimental medications include estrogen administration (local or hormone replacement therapy), androgens or tranquilizers such as buspirone or trazodone. These treatment options are often unsatisfactory due to low efficacy or unacceptable side effects.

アメリカ精神医学会の「精神障害の診断と統計マニュアル（ＤＳＭ）IV」は、女性の性的興奮障害（ＦＳＡＤ）を以下のように定義している。
「性行為の完了まで、性的興奮の十分な、潤滑−膨化反応を達成する又は維持することの持続的又は再発的な不能。その傷害は、顕著な苦痛及び／又は対人関係の困難さの原因となる。」 The American Psychiatric Association's “Mental Disorder Diagnosis and Statistics Manual (DSM) IV” defines female sexual arousal disorder (FSAD) as follows:
“Until sexual activity is complete, sufficient or sexual arousal, a persistent or recurrent inability to achieve or maintain a lubrication-swelling response. The injury is a cause of significant distress and / or difficulty in interpersonal relationships. "

性的興奮反応は、骨盤の血管鬱血、膣内催滑及び外性器の膨張と膨潤からなる。その障害は、顕著な苦痛及び／又は人間関係の困難さの原因となる。   Sexual arousal responses consist of pelvic vascular congestion, intravaginal ovulation, and external genital swelling and swelling. The disorder causes significant distress and / or difficulty in relationships.

ＦＳＡＤは、閉経前、中及び後（±ＨＲＴ）の婦人に影響する非常に優勢な性機能障害である。それは、鬱、心臓血管病、糖尿病及びＵＧ障害のような付随する障害を伴う。   FSAD is a very prevalent sexual dysfunction that affects women before, during and after menopause (± HRT). It is accompanied by accompanying disorders such as depression, cardiovascular disease, diabetes and UG disorders.

ＦＳＡＤの第一の帰結は、充血・膨潤の欠如、膣液の欠如及び快い性的興奮の欠如である。ＦＳＡＤの第二の帰結は、***の減少、***中の疼痛及びオルガスムを達成する困難さである。   The primary consequences of FSAD are lack of hyperemia / swelling, lack of vaginal fluid and lack of pleasant sexual arousal. The second consequence of FSAD is reduced libido, pain during intercourse and difficulty in achieving orgasm.

男性の性機能不全（ＭＳＤ）は、一般的に、男性***障害（ＭＥＤ）としても知られている***障害、及び／又は、早漏のような***障害、無オルガスム症（オルガスムを達成することができない）か、又は性的欲求低下障害（性についての関心の欠如）のような欲望障害に関連している。   Male sexual dysfunction (MSD) is commonly known as male erectile dysfunction (MED) and / or ejaculatory disorders such as premature ejaculation, anorgasmia (orgasm) Not) or associated with a desire disorder such as sexual desire disorder (lack of interest in sex).

ＰＥは、男性における比較的普通の性機能不全である。それはいくつかの異なった様式で定義されているが、最も広く受け入れられているのは、精神障害の診断と統計マニュアルＩＶであり、それは以下のように述べている。
「ＰＥは、挿入前の、挿入時の、又は挿入直後の、及び患者が欲する前の、最小限の性的刺激での、生涯にわたる永続的な又は再発性の***である。臨床家は、年齢、***渉の相手又は性的刺激の新規性、及び性的行為の頻度のような興奮相の期間に影響する因子を考慮しなければならない。障害は人間関係を困難にする顕著な苦痛の原因となる。」 PE is a relatively common sexual dysfunction in men. It is defined in several different ways, but the most widely accepted is the mental disorder diagnosis and statistical manual IV, which states:
“PE is a lifelong permanent or recurrent ejaculation with minimal sexual stimulation before insertion, at the time of insertion, or just after insertion, and before the patient wants. Factors that affect the duration of the arousal phase, such as age, sexual partner or novelty of sexual stimulation, and frequency of sexual activity must be considered. Cause. "

疾患の国際分類の１０の定義は以下のように述べている。
「以下のいずれかの徴候が表れる、***を楽しむために充分に***を遅らせることができない不能がある：（１）***の前又は直後の***の発生（もし、タイムリミットが必要なら：***開始の１５秒前又は以内）；（２）***を可能とするのに充分な***が欠如した状態で起こる***。問題は性的行為からの長い禁欲の結果ではない。」 Ten definitions of the international classification of disease states:
"You may not be able to delay ejaculation enough to enjoy sexual intercourse, either of the following signs: (1) The occurrence of ejaculation before or immediately after sexual intercourse (if you need a time limit: start sexual intercourse (2) Ejaculation that occurs in the absence of sufficient erections to allow sexual intercourse. The problem is not the result of a long ascension from sexual activity. "

使用されている別の定義は、以下の判断基準による分類を包含する。
・パートナーのオルガスムに関係する
・挿入と***の間の持続時間
・スラスト回数及び随意調節に対する受容能力
役割を演じている人間関係の問題、不安、うつ、以前の性的な不首尾の全てと一体になって、心理的因子がＰＥに関与しているであろう。 Another definition used includes classification by the following criteria:
-Related to partner orgasm-duration between insertion and ejaculation-receptive capacity for thrust frequency and voluntary regulation, together with all of the relationship issues, anxiety, depression, and previous sexual failure playing roles Psychological factors will be involved in PE.

***は、交感神経系及び副交感神経系に依存する。交感神経系を経て輸精管及び副睾丸への遠心インパルスが平滑筋収縮を起こし、***を後部尿道に移動させる。精嚢、前立腺及び尿道球部腺の同様の収縮が***の容積及び液体含量を増加させる。***の放出は、副交感神経系を経由して通っており、そして球海綿体筋、坐骨海綿体筋及び骨盤底筋の律動収縮をもたらす、腰仙髄中の腰椎脊髄視床細胞の集団から由来する遠心インパルスによって仲介される（Ｃｏｏｌｅｎ ＆ Ｔｒｕｉｔｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００２，２９７，１５６６）。***の皮質による制御は、ヒトについては未だ論争の下にある。ラットでは、視床下部の内側視索前領域及び傍室核が、***に関与しているようである。   Ejaculation depends on the sympathetic and parasympathetic nervous systems. Centrifugal impulses through the sympathetic nervous system to the vas deferens and accessory testicle cause smooth muscle contraction and move sperm to the posterior urethra. Similar contractions of seminal vesicles, prostate and urethral glands increase semen volume and fluid content. The release of semen originates from a population of lumbar spinal cord thalamic cells in the lumbosacral spinal cord that passes through the parasympathetic nervous system and results in rhythmic contractions of the bulbous cavernous, sciatic, and pelvic floor Mediated by centrifugal impulses (Coolen & Trutt, Science, 2002, 297, 1566). The cortical control of ejaculation is still under controversy for humans. In rats, the hypothalamic medial preoptic area and paraventricular nucleus appear to be involved in ejaculation.

***は二つの別の要素−放出及び***−を含む。放出は、遠位副睾丸、輸精管、精嚢及び前立腺から尿道前立腺部への***及び***の貯留である。この貯留に続いて、尿道口から***内容の強制的な排出がある。***は、純粋に脳の事象であるオルガスムとは異なっている。しばしば二つのプロセスは偶然一致する。   Ejaculation includes two separate elements—release and ejaculation. Release is the accumulation of semen and sperm from the distal accessory testicle, vas deferens, seminal vesicles and prostate to the urethral prostate. This storage is followed by forced discharge of semen content from the urethral orifice. Ejaculation is different from orgasm, which is purely a brain event. Often the two processes coincide by chance.

末梢血清でのオキシトシンのパルスは、哺乳類における***に付随して起こる。ヒトにおいては、オキシトシンの血漿中濃度は、***時又はその周辺で有意に上昇するが、バソプレシンではそうではない。オキシトシンは、***自体を誘導しないで、このプロセスは、脊髄の腰部から由来するα１−アドレナリン受容体／交感神経を経る１００％神経制御下にある。オキシトシンの全身性パルスは、末梢***反応における役割を有しているのであろう。それは、男性の生殖管の始めから終わりまで導管及び腺小葉の収縮を調節する役割を果たすことができ、従って、例えば、異なった***成分の液容量に影響する。脳内に中枢的に放出されるオキシトシンは、性的興奮（オルガスム）の主観的認識及びそれに続く***への待ち時間である性行動に影響を与えることができる。   Oxytocin pulses in the peripheral serum accompany ejaculation in mammals. In humans, plasma concentrations of oxytocin are significantly elevated during and around ejaculation, but not with vasopressin. Oxytocin does not induce ejaculation itself, and this process is under 100% neural control via the α1-adrenoceptor / sympathetic nerve derived from the lumbar region of the spinal cord. A systemic pulse of oxytocin may have a role in the peripheral ejaculation response. It can play a role in regulating the contraction of ducts and glandular lobules from the beginning to the end of the male reproductive tract, thus affecting, for example, the fluid volume of different ejaculatory components. Oxytocin, released centrally into the brain, can affect sexual behavior, which is the subjective perception of sexual arousal (orgasm) and subsequent latency to ejaculation.

従って、本発明の化合物の一態様は、条件なしに、性機能不全、好ましくは男性の性機能不全、最も好ましくは早漏の防止又は治療のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。   Accordingly, one aspect of the compounds of the present invention is the use of a compound of formula (I) in the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of sexual dysfunction, preferably male sexual dysfunction, most preferably premature ejaculation, without conditions. Provide use.

子宮のオキシトシン受容体の数が、妊娠中に、最も顕著には分娩開始の前に増加することが、科学文献で実証されている（Ｇｉｍｐｌ ＆ Ｆａｈｒｅｎｈｏｌｚ，２００１，Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，８１（２）６２９−６８３）。いかなる理論にも束縛されることなく、オキシトシンの阻害は、早期陣痛を防止し、そして陣痛における合併症を解決することに役立つことができることが知られている。   It has been demonstrated in the scientific literature that the number of oxytocin receptors in the uterus increases during pregnancy, most notably before the onset of labor (Gimpl & Fahrenholz, 2001, Physical Reviews, 81 (2) 629- 683). Without being bound by any theory, it is known that inhibition of oxytocin can help prevent early labor and resolve complications in labor.

従って、本発明の別の態様は、条件なしに、早期陣痛及び陣痛における合併症の予防又は治療用の薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。   Accordingly, another aspect of the present invention provides the use of a compound of formula (I) in the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of early labor and complications in labor without conditions.

オキシトシンは、摂食行動における役割を有しており、即ち、食べることに対する欲望を減退する（Ａｒｌｅｔｔｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，１９８９，１０，８９）。オキシトシンを阻害することによって、食べることへの欲望を増加させることが可能である。従って、オキシトシン阻害剤は、食欲障害及び摂食障害を治療するのに有用である。   Oxytocin has a role in feeding behavior, i.e. diminishes the desire to eat (Arletti et al., Peptides, 1989, 10, 89). By inhibiting oxytocin, it is possible to increase the desire to eat. Accordingly, oxytocin inhibitors are useful for treating appetite disorders and eating disorders.

従って、本発明の更なる態様は、条件なしに、食欲障害及び摂食障害の予防又は治療用の薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。   Accordingly, a further aspect of the present invention provides the use of a compound of formula (I) in the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of appetite disorders and eating disorders without conditions.

オキシトシンは、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）の原因の一つとして関係していると見なされている。前立腺組織の分析で、ＢＰＨの患者は、オキシトシンのレベルが増加していることが示されている（Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ ＆ Ｊｅｎｋｉｎ，Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．＆ Ｂｉｏｌ．１９９５，３９５，５２９）。オキシトシン拮抗薬はこの状態を治療するのを助けることができる。   Oxytocin has been implicated as one of the causes of benign prostatic hypertrophy (BPH). Analysis of prostate tissue has shown that patients with BPH have increased levels of oxytocin (Nicholson & Jenkin, Adv. Exp. Med. & Biol. 1995, 395, 529). Oxytocin antagonists can help treat this condition.

従って、本発明の別の態様は、条件なしに、良性前立腺肥大の予防又は治療用の薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。   Accordingly, another aspect of the present invention provides the use of a compound of formula (I) in the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of benign prostatic hypertrophy without conditions.

オキシトシンは、子宮血管収縮剤としての活性のために、月経困難症の原因における一つの役割を有している（Ａｋｅｒｌｕｎｄ，Ａｎｎ．ＮＹ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９９４，７３４，４７）。オキシトシン拮抗薬はこの状態に対する治療効果を有している。
従って、本発明の更なる態様は、条件なしに、月経困難症の予防又は治療用の薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。 Oxytocin has a role in the cause of dysmenorrhea because of its activity as a uterine vasoconstrictor (Akerlund, Ann. NY Acad. Sci. 1994, 734, 47). Oxytocin antagonists have a therapeutic effect on this condition.
Accordingly, a further aspect of the present invention provides the use of a compound of formula (I) in the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of dysmenorrhea without conditions.

本明細書で、治療についての全ての言及は、根治治療、待機的治療及び予防的治療を包含していることが正しく理解されるべきである。   It should be appreciated that all references to treatment herein include curative treatment, palliative treatment and prophylactic treatment.

本発明の化合物は、以下のものから選択される１つ又はそれ以上の薬剤と一緒に同時投与してもよい。
１）ダポキセチン、パロキセチン、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド（実施例２８、ＷＯ０,１７２,６８７号）、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［３−メチル−４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド（実施例１２、ＷＯ０,２１８,３３３号）、Ｎ−メチル−Ｎ−（｛３−［３−メチル−４−（メチルスルファニル）フェノキシ］−４−ピリジニル｝メチル）アミン（実施例３８、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＩＢ０２／０１０３２号）のような１つ又はそれ以上の選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）；
２）１つ又はそれ以上の局所麻酔薬； The compounds of the present invention may be co-administered with one or more agents selected from:
1) dapoxetine, paroxetine, 3-[(dimethylamino) methyl] -4- [4- (methylsulfanyl) phenoxy] benzenesulfonamide (Example 28, WO 0,172,687), 3-[(dimethylamino) Methyl] -4- [3-methyl-4- (methylsulfanyl) phenoxy] benzenesulfonamide (Example 12, WO 0,218,333), N-methyl-N-({3- [3-methyl-4 One or more selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) such as-(methylsulfanyl) phenoxy] -4-pyridinyl} methyl) amine (Example 38, PCT Application No. PCT / IB02 / 01032);
2) one or more local anesthetics;

３）１つ又はそれ以上のα−アドレナリン受容体拮抗薬（α−アドレナリン受容体遮断薬、α−受容体遮断薬又はα−遮断薬としても知られている）；好適なα1−アドレナリン受容体拮抗薬で以下を包含するもの：フェントラミン、プロゾシン、フェントラミンメシラート、トラゾドン、アルフゾシン、インドラミン、ナフトピジル、タムスロシン、フェノキシベンズアミン、ラウオルフィア・アルカロイド、レコルダティ（Ｒｅｃｏｒｄａｔｉ）１５／２７３９、ＳＮＡＰ１０６９、ＳＮＡＰ５０８９、ＲＳ１７０５３、ＳＬ８９.０５９１、ドキサゾシン、ＷＯ９,８３０,５６０号の実施例１９、テラゾシン及びアバノキル；好適なα2−アドレナリン受容体拮抗薬で以下を包含するもの：ジベナミン、トラゾリン、トリマゾシン、エファロキサン、ヨヒンビン、イダゾキサンクロニジン及びジベナミン；ダピプラゾールを包含する好適な非選択的α−アドレナリン受容体拮抗薬；更なるα−アドレナリン受容体拮抗薬は、１９９８年６月１４日に公開されたＰＣＴ出願ＷＯ９９／３０６９７号及び米国特許第４,１８８,３９０号、第４,０２６,８９４号、第３,５１１,８３６号、第４,３１５,００７号、第３,５２７,７６１号、第３,９９７,６６６号、第２,５０３,０５９号、第４,７０３,０６３号、第３,３８１,００９号、第４,２５２,７２１号及び第２,５９９,０００号で、これらの各々は、参照することによって本明細書の一部に取り入れられている； 3) one or more α-adrenergic receptor antagonists (also known as α-adrenergic receptor blockers, α-receptor blockers or α-blockers); preferred α 1 -adrenergic receptors Body antagonists including: phentolamine, prozocine, phentolamine mesylate, trazodone, alfuzosin, indolamin, naphthopidyl, tamsulosin, phenoxybenzamine, laurophylalka alkaloid, Recordati 15/2739, SNAP1069, SNAP5089, RS17053 , SL89.0591, doxazosin, example 19 of JP WO9,830,560, terazosin and Abanokiru; preferred alpha 2 - intended to encompass following adrenergic receptor antagonists: dibenamine, tolazoline, trimazosin, Efaro San, yohimbine, idazoxan clonidine and dibenamine; suitable non-selective alpha-adrenergic receptor antagonists including dapiprazole; additional alpha-adrenergic receptor antagonists are PCTs published on June 14, 1998. Application WO 99/30697 and U.S. Pat. Nos. 4,188,390, 4,026,894, 3,511,836, 4,315,007, 3,527,761, third , 997,666, 2,503,059, 4,703,063, 3,381,009, 4,252,721, and 2,599,000, each of which Are incorporated herein by reference;

４）スタチン［例えば、アトルバスタチン／リピトール（登録商標）］及びフィブラートのような１つ又はそれ以上のコレステロール低下剤；
５）１つ又はそれ以上のセロトニン受容体作動薬、セロトニン受容体拮抗薬、又はセロトニン受容体調節剤、更に詳しくは、５ＨＴ１Ａ、５ＨＴ２Ａ、５ＨＴ２Ｃ、５ＨＴ３、５ＨＴ６及び／又は５ＨＴ７受容体の作動薬、拮抗薬又は調節剤、ＷＯ０９,９０２,１５９号、ＷＯ００,００２,５５０号及び／又はＷＯ００,０２８,９９３号に記載されたものを包含する；
６）１つ又はそれ以上のＮＥＰ阻害剤、好ましくは該ＮＥＰがＥＣ３.４.２４.１１のものであり、より好ましくは、該ＮＥＰ阻害剤はＥＣ３.４.２４.１１に対する選択的阻害剤であり、更により好ましくは、選択的ＮＥＰ阻害剤は、１００ｎＭ未満のＩＣ50を有する（例えば、ｏｍｐａｔｒｉｌａｔ、ｓａｍｐａｔｒｉｌａｔ）ＥＣ３.４.２４.１１に対する選択的阻害剤であり、好適なＮＥＰ阻害剤化合物はＥＰ−Ａ−１０９７７１９に記載されている；ＮＥＰ及びＡＣＥに対するＩＣ50値は、欧州公開特許出願第１０９７７１９−Ａ１号、パラグラフ［０３６８］から［０３７６］に記載された方法を使って測定することができる； 4) one or more cholesterol-lowering agents such as statins [eg atorvastatin / Lipitor®] and fibrate;
5) one or more serotonin receptor agonists, serotonin receptor antagonists or serotonin receptor modulators, more particularly agonists of 5HT1A, 5HT2A, 5HT2C, 5HT3, 5HT6 and / or 5HT7 receptors, Antagonists or modulators, including those described in WO09,902,159, WO00,002,550 and / or WO00,028,993;
6) one or more NEP inhibitors, preferably the NEP is of EC 3.4.24.11, more preferably the NEP inhibitor is a selective inhibitor for EC 3.4.24.11 And even more preferably, the selective NEP inhibitor is a selective inhibitor for EC 3.4.24.11 having an IC 50 of less than 100 nM (eg, ompatiralat, sampatrilat) and suitable NEP inhibitor compounds IC 50 values for NEP and ACE should be measured using the method described in European published patent application No. 1097719-A1, paragraphs [0368] to [0376]. Can do;

７）１つ又はそれ以上のバソプレシン受容体に対する拮抗薬又は調節剤、例えば、レルコバプタン（Ｒｅｌｃｏｖａｐｔａｎ、ＳＲ４９０５９）、コニバプタン（Ｃｏｎｉｖａｐｔａｎ）、アトシバン（Ａｔｏｓｉｂａｎ）、ＶＰＡ−９８５、ＣＬ−３８５００４、バソトシン（Ｖａｓｏｔｏｃｉｎ）；
８）アポモルヒネ：医薬としてのアポモルヒネの使用についての教示はＵＳ−Ａ−５,９４５,１１７に見出すことができる；
９）ドーパミン作動薬（特に、選択的Ｄ２、選択的Ｄ３、選択的Ｄ４及び選択的Ｄ２様薬剤）、例えば、プラミペキソール（Ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ、Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｕｐｊｏｈｎ化合物番号ＰＮＵ９５６６６）、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｉｒｏｌｅ）、アポモルヒネ、スルマニロール（ｓｕｒｍａｎｉｒｏｌｅ）、キネロラン（ｑｕｉｎｅｌｏｒａｎｅ）、ＰＮＵ１４２７７４、ブロモクリプチン、カルベルゴリン（ｃａｒｂｅｒｇｏｌｉｎｅ）、リスリド（ｌｉｓｕｒｉｄｅ）； 7) Antagonists or modulators for one or more vasopressin receptors, such as lercovaptan (SR49059), conivaptan, atosiban, VPA-985, CL-385004, vasotocin;
8) Apomorphine: teachings on the use of apomorphine as a medicament can be found in US-A-5,945,117;
9) Dopamine agonists (especially selective D2, selective D3, selective D4 and selective D2-like drugs) such as pramipexole (Pramipexole, Pharmacia Upjohn compound no. PNU95666), ropinirole (ropinirole), apomorphine sulmanirole ), Quinelolane, PNU142774, bromocriptine, carbergoline, lisuride;

１０）メラノコルチン受容体作動薬（例えば、メラノタンII及びＰＴ１４１）及び選択的ＭＣ３及びＭＣ４作動薬（例えば、ＴＨＩＱ）；
１１）モノアミン輸送阻害剤、特にノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩｓ）（例えばレボキセチン）、他のセロトニン再取り込み阻害剤（ＳＲＩｓ）（例えば、パロキセチン、ダポキセチン）又はドーパミン再取り込み阻害剤（ＤＲＩｓ）；
１２）５−ＨＴ1A拮抗薬（例えば、ロバルゾタン）；及び 10) Melanocortin receptor agonists (eg, melanotan II and PT141) and selective MC3 and MC4 agonists (eg, THIQ);
11) Monoamine transport inhibitors, especially noradrenaline reuptake inhibitors (NRIs) (eg reboxetine), other serotonin reuptake inhibitors (SRIs) (eg paroxetine, dapoxetine) or dopamine reuptake inhibitors (DRIs);
12) 5-HT 1A antagonists (eg, lobarzotan); and

１３）ＰＤＥ２阻害剤（例えば、エリスロ−９−（２−ヒドロキシル−３−ノニル）−アデニン）、及び欧州特許第０,７７１,７９９号の実施例１００、参照することにより本明細書に取り込まれている）の様なＰＤＥ阻害剤、並びに特に、以下の化合物の様なＰＤＥ５阻害剤：
欧州公開特許Ａ０,４６３,７５６号に開示されている、ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
欧州公開特許Ａ０,５２６,００４号に開示されている、ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
ＷＯ９３／０６１０４号に開示されている、ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
ＷＯ９３／０７１４９号に開示されている、異性体のピラゾロ［３
,４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
ＷＯ９３／１２０９５号に開示されている、キナゾリン−４−オン；
ＷＯ９４／０５６６１号に開示されている、ピリド［３,２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
ＷＯ９４／００４５３号に開示されている、プリン−６−オン；
ＷＯ９８／４９１６６号に開示されている、ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
ＷＯ９９／５４３３３号に開示されている、ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
欧州公開特許Ａ０,９９５,７５１号に開示されている、ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
ＷＯ００／２４７４５号に開示されている、ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
欧州公開特許Ａ０,９９５,７５０号に開示されている、ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
ＷＯ９５／１９９７８号に開示されている化合物；
ＷＯ９９／２４４３３号に開示されている化合物、
ＷＯ９３／０７１２４号に開示されている化合物；
ＷＯ０１／２７１１２号に開示されている、ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
ＷＯ０１／２７１１３号に開示されている、ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
欧州公開特許Ａ１,０９２,７１８号に開示されている化合物、及び
欧州公開特許Ａ１,０９２,７１９号に開示されている化合物。 13) PDE2 inhibitors (eg, erythro-9- (2-hydroxyl-3-nonyl) -adenine), and Example 100 of European Patent No. 0,771,799, incorporated herein by reference. As well as, in particular, PDE5 inhibitors such as the following compounds:
Pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-one as disclosed in European Patent A0,463,756;
Pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-one as disclosed in European Patent A0,526,004;
Pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-one as disclosed in WO 93/06104;
The isomeric pyrazolo [3 disclosed in WO 93/07149
, 4-d] pyrimidin-4-one;
Quinazolin-4-one as disclosed in WO 93/12095;
Pyrido [3,2-d] pyrimidin-4-one as disclosed in WO 94/05661;
Purin-6-one as disclosed in WO 94/00453;
Pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-one as disclosed in WO 98/49166;
Pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-one as disclosed in WO 99/54333;
Pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-4-one as disclosed in European Patent A0,995,751;
Pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-one as disclosed in WO 00/24745;
Pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-4-one as disclosed in European Patent A0,995,750;
Compounds disclosed in WO 95/19978;
Compounds disclosed in WO 99/24433,
Compounds disclosed in WO 93/07124;
Pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-one as disclosed in WO 01/27112;
Pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-one as disclosed in WO 01/27113;
A compound disclosed in European Patent A1,092,718 and a compound disclosed in European Patent A1,0092,719.

本発明に使用される好ましいＰＤＥ５阻害剤としては、以下の化合物が挙げられる：
５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）、又は１−［［３−（６,７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジンとしても知られている（欧州公開特許Ａ０,４６３,７５６号参照）；
５−（２−エトキシ−５−モルホリノアセチルフェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（欧州公開特許Ａ０,５２６,００４号参照）；
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ９８／４９１６６号参照）；
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ９９／５４３３３号参照）；
（＋）−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシ−１（Ｒ）−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−メチル−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン、又は３−エチル−５−｛５−［４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル］−２−（［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］オキシ）ピリジン−３−イル｝−２−メチル−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オンとしても知られている（ＷＯ９９／５４３３３号参照）； Preferred PDE5 inhibitors used in the present invention include the following compounds:
5- [2-Ethoxy-5- (4-methyl-1-piperazinylsulfonyl) phenyl] -1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] Pyrimidin-7-one (sildenafil), or 1-[[3- (6,7-dihydro-1-methyl-7-oxo-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl ) -4-Ethoxyphenyl] sulfonyl] -4-methylpiperazine (see European published patent application A0,463,756);
5- (2-Ethoxy-5-morpholinoacetylphenyl) -1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-one (European Published Patent A0 , 526,004));
3-ethyl-5- [5- (4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl) -2-n-propoxyphenyl] -2- (pyridin-2-yl) methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo [ 4,3-d] pyrimidin-7-one (see WO 98/49166);
3-Ethyl-5- [5- (4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl) -2- (2-methoxyethoxy) pyridin-3-yl] -2- (pyridin-2-yl) methyl-2,6 -Dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-one (see WO 99/54333);
(+)-3-Ethyl-5- [5- (4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl) -2- (2-methoxy-1 (R) -methylethoxy) pyridin-3-yl] -2-methyl -2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-one, or 3-ethyl-5- {5- [4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl] -2-([( 1R) -2-Methoxy-1-methylethyl] oxy) pyridin-3-yl} -2-methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-one (See WO99 / 54333);

５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン、又は１−｛６−エトキシ−５−［３−エチル−６,７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジルスルホニル｝−４−エチルピペラジンとしても知られている（ＷＯ０１／２７１１３号、実施例８を参照）；
５−［２−イソブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１３号、実施例１５を参照）；
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−フェニル−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１３号、実施例６６を参照）；
５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１２、実施例１２４を参照）； 5- [2-Ethoxy-5- (4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl) pyridin-3-yl] -3-ethyl-2- [2-methoxyethyl] -2,6-dihydro-7H-pyrazolo [ 4,3-d] pyrimidin-7-one, or 1- {6-ethoxy-5- [3-ethyl-6,7-dihydro-2- (2-methoxyethyl) -7-oxo-2H-pyrazolo [ 4,3-d] pyrimidin-5-yl] -3-pyridylsulfonyl} -4-ethylpiperazine (see WO 01/27113, Example 8);
5- [2-Isobutoxy-5- (4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl) pyridin-3-yl] -3-ethyl-2- (1-methylpiperidin-4-yl) -2,6-dihydro- 7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-one (see WO 01/27113, Example 15);
5- [2-Ethoxy-5- (4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl) pyridin-3-yl] -3-ethyl-2-phenyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d ] Pyrimidin-7-one (see WO 01/27113, Example 66);
5- (5-acetyl-2-propoxy-3-pyridinyl) -3-ethyl-2- (1-isopropyl-3-azetidinyl) -2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidine- 7-one (see WO 01/27112, Example 124);

５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１２号、実施例１３２を参照）；
（６Ｒ,１２ａＲ）−２,３,６,７,１２,１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３,４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’,１’：６,１］ピリド［３,４−ｂ］インドール−１,４−ジオン（ＩＣ−３５１）、即ち、ＷＯ９５／１９９７８号の実施例７８及び９５の化合物、並びに実施例１、３、７及び８の化合物；
２−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン（ｖａｒｄｅｎａｆｉｌ）、又は１−［［３−（３,４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−プロピルイミダゾ［５,１−ｆ］−ａｓ−トリアジン−２−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−エチルピペラジンとしても知られている。即ち、ＷＯ９９／２４４３３号の実施例２０、１９、３３７及び３３６の化合物；
ＷＯ９３／０７１２４号（ＥＩＳＡＩ）の実施例１１の化合物；及び、
Ｒｏｔｅｌｌａ ＤＰ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０００，４３，１２５７に記載の化合物３及び１４。 5- (5-acetyl-2-butoxy-3-pyridinyl) -3-ethyl-2- (1-ethyl-3-azetidinyl) -2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidine- 7-one (see WO 01/27112, Example 132);
(6R, 12aR) -2,3,6,7,12,12a-Hexahydro-2-methyl-6- (3,4-methylenedioxyphenyl) -pyrazino [2 ′, 1 ′: 6,1] pyrido [3,4-b] indole-1,4-dione (IC-351), ie the compounds of Examples 78 and 95 of WO 95/19978, and the compounds of Examples 1, 3, 7 and 8;
2- [2-Ethoxy-5- (4-ethylpiperazin-1-yl-1-sulfonyl) -phenyl] -5-methyl-7-propyl-3H-imidazo [5,1-f] [1,2, 4] triazin-4-one or 1-[[3- (3,4-dihydro-5-methyl-4-oxo-7-propylimidazo [5,1-f] -as-triazine-2 Also known as -yl) -4-ethoxyphenyl] sulfonyl] -4-ethylpiperazine. That is, the compounds of Examples 20, 19, 337 and 336 of WO99 / 24433;
The compound of Example 11 of WO 93/07124 (EISAI); and
Rotella DP, J.A. Med. Chem. , 2000, 43, 1257.

本発明に使用される、更に好ましいＰＤＥ５阻害剤としては、以下の化合物が挙げられる：
４−ブロモ−５−（ピリジルメチルアミノ）−６−［３−（４−クロロフェニル）−プロポキシ］−３（２Ｈ）−ピリダジノン；
１−［４−［（１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−６−クロロ−２−キノゾリニル］−４−ピペリジン−カルボン酸モノナトリウム塩；
（＋）−シス−５,６ａ,７,９,９,９ａ−ヘキサヒドロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−フェニルメチル−５−メチル−シクロペンタ［４,５］イミダゾ［２,１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン；
フラズロシリン；
シス−２−ヘキシル−５−メチル−３,４,５,６ａ,７,８,９,９ａ−オクタヒドロシクロペンタ［４,５］−イミダゾ［２,１−ｂ］プリン−４−オン；
３−アセチル−１−（２−クロロベンジル）−２−プロピルインドール−６−カルボ
キシレート；
３−アセチル−１−（２−クロロベンジル）−２−プロピルインドール−６−カルボ
キシレート；
４−ブロモ−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−３−（２Ｈ）−ピリダジノン；
１−メチル−５−（５−モルホリノアセチル−２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−１,６−ジヒドドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
１−［４−［（１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−６−クロロ−２−キナゾリニル］−４−ピペリジンカルボン酸・モノナトリウム塩；
Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ Ｎｏ.４５１６（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）；
Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ Ｎｏ.５０５１（Ｂａｙｅｒ）；
Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ Ｎｏ.５０６４（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ；ＷＯ９６／２６９４０号を参照）；
Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ Ｎｏ.５０６９（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）；
ＧＦ−１９６９６０（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）；
Ｅ−８０１０及びＥ−４０１０（Ｅｉｓａｉ）；並びに
Ｂａｙ−３８−３０４５＆３８−９４５６（Ｂａｙｅｒ）及びＳｃｈ−５１８６６。 More preferred PDE5 inhibitors for use in the present invention include the following compounds:
4-bromo-5- (pyridylmethylamino) -6- [3- (4-chlorophenyl) -propoxy] -3 (2H) -pyridazinone;
1- [4-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) amino] -6-chloro-2-quinazolinyl] -4-piperidine-carboxylic acid monosodium salt;
(+)-Cis-5,6a, 7,9,9,9a-hexahydro-2- [4- (trifluoromethyl) -phenylmethyl-5-methyl-cyclopenta [4,5] imidazo [2,1- b] purine-4 (3H) -one;
Flazurocillin;
Cis-2-hexyl-5-methyl-3,4,5,6a, 7,8,9,9a-octahydrocyclopenta [4,5] -imidazo [2,1-b] purin-4-one;
3-acetyl-1- (2-chlorobenzyl) -2-propylindole-6-carboxylate;
3-acetyl-1- (2-chlorobenzyl) -2-propylindole-6-carboxylate;
4-bromo-5- (3-pyridylmethylamino) -6- (3- (4-chlorophenyl) propoxy) -3- (2H) -pyridazinone;
1-methyl-5- (5-morpholinoacetyl-2-n-propoxyphenyl) -3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-one;
1- [4-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) amino] -6-chloro-2-quinazolinyl] -4-piperidinecarboxylic acid monosodium salt;
Pharmaprojects No. 4516 (Glaxo Wellcome);
Pharmaprojects No. 5051 (Bayer);
Pharmaprojects No. 5064 (Kyowa Hakko; see WO 96/26940);
Pharmaprojects No. 5069 (Schering Plow);
GF-196960 (Glaxo Wellcome);
E-8010 and E-4010 (Eisai); and Bay-38-3045 & 38-9456 (Bayer) and Sch-51866.

特許出願公報及び学術雑誌記事の内容、そして特に、クレーム中の治療効果のある化合物の一般式及び明細書中に例示された化合物は、参照することにより、それらの全てが本明細書に取り入れられている。   The contents of patent application publications and journal articles, and in particular, the general formulas of the therapeutic compounds in the claims and the compounds exemplified in the specification, are all incorporated herein by reference. ing.

本発明に使用される、より好ましいＰＤＥ５阻害剤は、以下のグループから選択される：
５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）；
（６Ｒ,１２ａＲ）−２,３,６,７,１２,１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３,４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’,１’：６,１］ピリド［３,４−ｂ］インドール−１,４−ジオン（ＩＣ−３５１）；
２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）；及び
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン；又は
５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン及び薬学的に許容し得るその塩。 More preferred PDE5 inhibitors for use in the present invention are selected from the following groups:
5- [2-Ethoxy-5- (4-methyl-1-piperazinylsulfonyl) phenyl] -1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] Pyrimidin-7-one (sildenafil);
(6R, 12aR) -2,3,6,7,12,12a-Hexahydro-2-methyl-6- (3,4-methylenedioxyphenyl) -pyrazino [2 ′, 1 ′: 6,1] pyrido [3,4-b] indole-1,4-dione (IC-351);
2- [2-Ethoxy-5- (4-ethyl-piperazin-1-yl-1-sulfonyl) -phenyl] -5-methyl-7-propyl-3H-imidazo [5,1-f] [1,2 , 4] triazin-4-one (Vardenafil); and 5- [2-ethoxy-5- (4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl) pyridin-3-yl] -3-ethyl-2- [2-methoxy Ethyl] -2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-one; or 5- (5-acetyl-2-butoxy-3-pyridinyl) -3-ethyl-2- (1 -Ethyl-3-azetidinyl) -2,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-one and pharmaceutically acceptable salts thereof.

特に好ましいＰＤＥ５阻害剤は、５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）（又は、１−［［３−（６,７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジンとして知られている）、及び薬学的に許容し得るその塩である。シルデナフィル・クエン酸塩は、好ましい塩である。   A particularly preferred PDE5 inhibitor is 5- [2-ethoxy-5- (4-methyl-1-piperazinylsulfonyl) phenyl] -1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo. [4,3-d] pyrimidin-7-one (sildenafil) (or 1-[[3- (6,7-dihydro-1-methyl-7-oxo-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3 -D] pyrimidin-5-yl) -4-ethoxyphenyl] sulfonyl] -4-methylpiperazine), and pharmaceutically acceptable salts thereof. Sildenafil citrate is the preferred salt.

本発明の化合物と同時投与するのに好ましい薬剤は、上記したように、ＰＤＥ５阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、バソプレシンＶ1A拮抗薬、α−アドレナリン受容体拮抗薬、ＮＥＰ阻害剤、ドーパミン・作動薬及びメラノコルチン受容体作動薬である。同時投与に特に好ましい薬剤は、本明細書に記載するように、ＰＤＥ５阻害剤、ＳＳＲＩ及びＶ1A拮抗薬である。 Preferred agents for co-administration with the compounds of the present invention include PDE5 inhibitors, selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI), vasopressin V 1A antagonists, α-adrenergic receptor antagonists, NEP inhibition, as described above. Agents, dopamine agonists and melanocortin receptor agonists. Particularly preferred agents for co-administration are PDE5 inhibitors, SSRIs and V 1A antagonists as described herein.

アッセイ
化合物のオキシトシン拮抗薬活性を測定するために好適なアッセイを、以下に詳細に示す。 A suitable assay for measuring the oxytocin antagonist activity of an assay compound is detailed below.

オキシトシン受容体β−ラクタマーゼアッセイ
材料
細胞培養／試薬
Ａ：細胞培養
栄養培地
ハムＦ１２
ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）
ゲネチシン
ゼオシン
トリプシン／ＥＤＴＡ
ＰＢＳ（リン酸バッファ生理食塩水）
ＨＥＰＥＳ Oxytocin receptor β-lactamase assay
Materials Cell culture / reagent A: Cell culture Nutrient medium Ham F12
Fetal bovine serum (FBS)
Geneticin Zeocin Trypsin / EDTA
PBS (phosphate buffered saline)
HEPES

Ｂ：試薬
オキシトシン
ＯＴ受容体特異的拮抗薬
分子等級ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
トリパンブルー溶液０.４％
ＣＣＦ４−ＡＭ（溶液Ａ）
プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）Ｆ１２７ｓ（溶液Ｂ）
２４％ＰＥＧ、１８％ＴＲ４０（溶液Ｃ）
プロベネシド（２００ｍＭのＮａＯＨ中に２００ｍＭに溶解、溶液Ｄ） B: Reagent Oxytocin OT receptor specific antagonist Molecular grade dimethyl sulfoxide (DMSO)
Trypan blue solution 0.4%
CCF4-AM (Solution A)
Pluronic F127s (Solution B)
24% PEG, 18% TR40 (Solution C)
Probenecid (dissolved in 200 mM in 200 mM NaOH, solution D)

方法
細胞培養
使用した細胞はＣＨＯ−ＯＴＲ／ＮＦＡＴ−β−ラクタマーゼである。ＮＦＡＴ−β−ラクタマーゼ発現構築体をＣＨＯ−ＯＴＲ細胞株に移入し、クローン集団を蛍光標示式細胞分取（ＦＡＣＳ）で単離した。適切なクローンを選択してアッセイを行った。 Methods Cell culture The cells used are CHO-OTR / NFAT-β-lactamase. The NFAT-β-lactamase expression construct was transferred into the CHO-OTR cell line and the clonal population was isolated by fluorescence activated cell sorting (FACS). Appropriate clones were selected and assayed.

増殖培地
９０％Ｆ１２栄養培地、１５ｍＭ ＨＥＰＥＳ
１０％ＦＢＳ
４００μｇ／ｍｌゼネチシン
２００μｇ／ｍｌゼオシン
２ｍＭ Ｌ−グルタミン Growth medium 90% F12 nutrient medium, 15 mM HEPES
10% FBS
400 μg / ml geneticin 200 μg / ml zeocin 2 mM L-glutamine

アッセイ培地
９９.５％Ｆ１２栄養培地、１５ｍＭ ＨＥＰＥＳ
０.５％ＦＢＳ Assay medium 99.5% F12 nutrient medium, 15 mM HEPES
0.5% FBS

細胞の回復：凍結細胞のバイアルを急速に３７℃の水浴中で解凍し、細胞浮遊液を、新鮮な増殖培地５０ｍｌを含有するＴ２２５フラスコに移し、細胞がフラスコに接着するまで、インキュベーター中、３７℃、５％ＣＯ2でインキュベートした。翌日、新鮮な増殖
培地５０ｍｌで培地を交換した。 Cell Recovery: Frozen cell vials are rapidly thawed in a 37 ° C. water bath and the cell suspension is transferred to a T225 flask containing 50 ml of fresh growth medium and 37 in an incubator until the cells adhere to the flask. ° C., and incubated at 5% CO 2. The next day, the medium was replaced with 50 ml of fresh growth medium.

細胞培養：ＣＨＯ−ＯＴＲ−ＮＦＡＴ−β−ラクタマーゼ細胞を、増殖培地で増殖した。細胞が８０〜９０％コンフルエントに達したとき、細胞を収穫し、培地を除去し、前もって暖めたＰＢＳで洗滌した。ＰＢＳを除き、トリプシン／ＥＤＴＡを加えた（Ｔ２２５ｃｍ2フラスコに３ｍｌ）後、３７℃／５％ＣＯ2インキュベーターで５分間インキュベートした。細胞が剥離したとき、前もって暖めておいた増殖培地を加え（Ｔ２２５ｃｍ2フラスコに７ｍｌ）、細胞を再懸濁し、ピペッティングにより穏やかに混合して、単個細胞浮遊液を得た。細胞をＴ２２５フラスコで、増殖培地３５ｍｌ中で１：１０の割合（３日間増殖用）、及び１：３０の割合（５日間増殖用）に分割した。 Cell culture: CHO-OTR-NFAT-β-lactamase cells were grown in growth medium. When the cells reached 80-90% confluence, the cells were harvested, the medium was removed and washed with pre-warmed PBS. PBS was removed and trypsin / EDTA was added (3 ml in a T225 cm 2 flask), followed by incubation in a 37 ° C./5% CO 2 incubator for 5 minutes. When the cells detached, pre-warmed growth medium was added (7 ml in a T225 cm 2 flask), the cells were resuspended and gently mixed by pipetting to obtain a single cell suspension. Cells were split in T225 flasks at a ratio of 1:10 (for 3 days growth) and 1:30 (for 5 days growth) in 35 ml of growth medium.

β−ラクタマーゼアッセイ法
１日目
細胞プレートの調製
８０〜９０％コンフルエントに増殖した細胞を収穫し、計数した。増殖培地中の細胞浮遊液、２×１０5細胞／ｍｌ、を調製し、細胞浮遊液３０μｌを、黒い澄明な底のプレート、３８４ウェルに加えた。各試薬からの希釈液を含有したブランクのプレートは、バックグラウンド除去法に使用した。
プレートは３７℃、５％ＣＯ2で一夜インキュベートした。 β-lactamase assay
Day 1 Cell plate preparation Cells grown to 80-90% confluence were harvested and counted. A cell suspension in growth medium, 2 × 10 5 cells / ml, was prepared and 30 μl of cell suspension was added to a black clear bottom plate, 384 wells. Blank plates containing dilutions from each reagent were used for background removal.
Plates were incubated overnight at 37 ° C., 5% CO 2 .

２日目
細胞刺激
・１０μｌの拮抗薬／化合物（１.２５％ＤＭＳＯ含有アッセイ培地で希釈＝拮抗薬希釈液）を適切なウェルに加え、１５分間、３７℃、５％ＣＯ2でインキュベートした。
・アッセイ培地で作製した１０μｌのオキシトシン溶液を全てのウェルに加え、４時間、３７℃、５％ＣＯ2でインキュベートした。
・別の３８４ウェル細胞プレートを、オキシトシンの用量反応曲線を作製するために使用した。（１０μｌの拮抗薬希釈液を、あらゆるウェルに加えた。次いで１０μｌのオキシトシンを加えた。次いで、細胞を拮抗薬／化合物細胞プレートのように処理した。） Day 2 <br/> stimulating · 10 [mu] l antagonist / compound (diluted in 1.25% DMSO-containing assay medium = antagonist diluent) was added to appropriate wells, 15 min, 37 ° C., 5% CO 2 Incubated with.
• 10 μl oxytocin solution made in assay medium was added to all wells and incubated for 4 hours at 37 ° C., 5% CO 2 .
Another 384 well cell plate was used to generate a dose response curve for oxytocin. (10 μl of antagonist dilution was added to every well. Then 10 μl of oxytocin was added. The cells were then treated like antagonist / compound cell plates.)

機能強化負荷プロトコールで６×負荷バッファ１ｍｌの調製（これにはスクリーニングを行うべきプレートの数によってスケールアップが必要となる）
・１２μｌの溶液Ａ（１ｍＭのＣＣＦ４−ＡＭ／乾燥ＤＭＳＯ）を、６０μｌの溶液Ｂ（１００ｍｇ／ｍｌのＰｌｕｒｏｎｉｃ−Ｆ１２７／ＤＭＳＯ＋０.１％酢酸）に加えた。
・得られた溶液を９２５μｌの溶液Ｃ（２４％ｗ／ｗＰＥＧ４００、１８％ＴＲ４０ｖ／ｖ水溶液）に加えた。
・７５μｌの溶液Ｄ（２００ｍＭのＮａＯＨ中２００ｍＭのプロベネシド）を加えた。
・１０μｌの６×負荷バッファを全てのウェルに加え、１.５時間〜２時間、室温、暗所でインキュベートした。
・ＬＪＬ Ａｎａｌｙｓｔを用いて、励起４０５ｎｍ、発光４５０ｎｍ及び５３０ｎｍ、最適利得、時間のずれ０.４０μｓ集積、４点滅、底面読み取り、でプレートの読み取りを行った。 Preparation of 1 ml of 6x loading buffer with enhanced loading protocol (this requires scale-up depending on the number of plates to be screened)
• 12 μl of solution A (1 mM CCF4-AM / dry DMSO) was added to 60 μl of solution B (100 mg / ml Pluronic-F127 / DMSO + 0.1% acetic acid).
The resulting solution was added to 925 μl of solution C (24% w / w PEG400, 18% TR40 v / v aqueous solution).
• 75 μl of Solution D (200 mM probenecid in 200 mM NaOH) was added.
• 10 μl of 6 × loading buffer was added to all wells and incubated for 1.5-2 hours at room temperature in the dark.
The plate was read using LJL Analyst with excitation 405 nm, emission 450 nm and 530 nm, optimal gain, time lag 0.40 μs integration, 4 blinking, bottom reading.

上に記載したアッセイを用いて、本発明の化合物は、Ｋｉ値として表すと、５００ｎＭ未満のオキシトシン拮抗薬活性を全て示した。好ましい例は、２００ｎＭ未満のＫｉ値を有しており、特に好ましい例では、５０ｎＭ未満のＫｉ値を有している。
実施例８の化合物は、３ｎＭのＫｉ値を有している。 Using the assay described above, the compounds of the present invention exhibited all oxytocin antagonist activity less than 500 nM, expressed as Ki values. Preferred examples have a Ki value of less than 200 nM, and particularly preferred examples have a Ki value of less than 50 nM.
The compound of Example 8 has a Ki value of 3 nM.

本発明は、以下の非限定的実施例によって説明されるが、各実施例では以下の略語及び定義が使用される。
Ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）： 濾剤、Ｊ．Ｒｅｔｔｅｎｍａｉｅｒ ＆ Ｓｏｈｎｅ社（ドイツ）製
ＡＰＣＩ＋： 大気圧化学イオン化（ポジティブスキャン）
ＣＤＣｌ3： クロロホルム−ｄ１
ｄ： 二重線
ｄｄ： 二重の二重線
ＤＭＳＯ： ジメチルスルホキシド
ＥＳ＋： エレクトロスプレーイオン化ポジティブスキャン
ｅｑ： 当量
1Ｈ ＮＭＲ： プロトン核磁気共鳴スペクトル
ＭＳ： （低分解能）質量分析
ｍ： 多重線
ｍ／ｚ： マススペクトルピーク
ｑ： 四重線
ｓ： 単重線
ｔ： 三重線
δ： 化学シフト The invention is illustrated by the following non-limiting examples, in which the following abbreviations and definitions are used.
Arbocel®: filter agent, J. Org. APCI + manufactured by Rettenmeier & Sohne (Germany): Atmospheric pressure chemical ionization (positive scan)
CDCl 3 : chloroform-d1
d: Double line dd: Double line DMSO: Dimethyl sulfoxide ES +: Electrospray ionization positive scan eq: Equivalent
1 H NMR: proton nuclear magnetic resonance spectrum MS: (low resolution) mass spectrometry m: multiple line m / z: mass spectrum peak q: quadruple line s: singlet t: triplet δ: chemical shift

製造例１
ビス［２−［（ジメチルアミノ−κＮ）メチル］フェニル−κＣ］ビス［μ−（トリフルオロアセタト−κＯ：κＯ’）］−パラジウム Production Example 1
Bis [2-[(dimethylamino-κN) methyl] phenyl-κC] bis [μ- (trifluoroacetato-κO: κO ′)]-palladium

Figure 2007505888
塩化パラジウム（３.４３ｇ、１９.４ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）懸濁液に、窒素雰囲気下、室温にてＮ,Ｎ−ジメチルベンジルアミン（５.８２ｍＬ、３８.７ｍｍｏｌ）を注射器で添加した。得られた赤／褐色の懸濁液を室温で２４時間撹拌した。得られた緑／褐色になった懸濁液を減圧濃縮してメタノールを除去し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）に再溶解させ、そしてシリカゲルのパッドを通過させ、ジクロロメタンで洗浄した。得られた明黄色の濾液を減圧濃縮して、ジクロロメタン：エーテルから再結晶して、所望の生成物４.６６ｇを得た。
1HNMR（CDCl3，300MHz）δ：2.86（s，6H），2.89（s，6H），3.95（s，4H），6.84-7.24（m,8H）。
Figure 2007505888
 N, N-dimethylbenzylamine (5.82 mL, 38.7 mmol) was added by syringe to a suspension of palladium chloride (3.43 g, 19.4 mmol) in methanol (200 mL) at room temperature under a nitrogen atmosphere. The resulting red / brown suspension was stirred at room temperature for 24 hours. The resulting green / brown suspension was concentrated in vacuo to remove methanol, redissolved in dichloromethane (150 mL) and passed through a pad of silica gel and washed with dichloromethane. The resulting light yellow filtrate was concentrated under reduced pressure and recrystallized from dichloromethane: ether to give 4.66 g of the desired product.
1 HNMR (CDCl 3 , 300 MHz) δ: 2.86 (s, 6H), 2.89 (s, 6H), 3.95 (s, 4H), 6.84 to 7.24 (m, 8H).

製造例２
ビス［２−［（ジメチルアミノ−κＮ）メチル］フェニル−κＣ］ビス［μ−（トリフルオロアセタト−κＯ：κＯ’）］−パラジウム Production Example 2
Bis [2-[(dimethylamino-κN) methyl] phenyl-κC] bis [μ- (trifluoroacetato-κO: κO ′)]-palladium

Figure 2007505888
トリフルオロ酢酸銀（４.４８ｇ、２０.３ｍｍｏｌ）のアセトン（３０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、室温にて製造例１の錯体（５.６０ｇ、１０.１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を添加した。添加中に密な白色沈殿が出現した。この懸濁液を１５分間撹拌した後、シリカゲルのパッドを通過させて濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。減圧濃縮により、明黄色粉末を得、それをジクロロメタン：エーテルから再結晶して、所望の生成物７.０６ｇを得た。
1HNMR（CDCl3，300MHz）δ：2.05（s，6H），2.88（s，6H），3.18（d，2H），3.63（d，2H），6.89-6.97（m,6H），7.00-7.10（m，2H）。
Figure 2007505888
 To a solution of silver trifluoroacetate (4.48 g, 20.3 mmol) in acetone (30 mL) at room temperature in a nitrogen atmosphere was added a solution of the complex of Preparation Example 1 (5.60 g, 10.15 mmol) in dichloromethane (100 mL). did. A dense white precipitate appeared during the addition. The suspension was stirred for 15 minutes, then filtered through a pad of silica gel and washed with dichloromethane. Concentration in vacuo gave a light yellow powder which was recrystallized from dichloromethane: ether to give 7.06 g of the desired product.
1 HNMR (CDCl 3 , 300 MHz) δ: 2.05 (s, 6H), 2.88 (s, 6H), 3.18 (d, 2H), 3.63 (d, 2H), 6.89-6.97 (m, 6H), 7.00-7.10 (M, 2H).

製造例３
［２−［（ジメチルアミノ−κＮ）メチル］フェニル−κＣ］（トリシクロヘキシルホスフィン）（トリフルオロアセタト−κＯ−（ＳＰ−４−３）−パラジウム Production Example 3
[2-[(Dimethylamino-κN) methyl] phenyl-κC] (tricyclohexylphosphine) (trifluoroacetato-κO- (SP-4-3) -palladium

Figure 2007505888
製造例２の生成物（６.４３ｇ、９.１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、室温にてトリシクロヘキシルホスフィン（６.８９ｇ、２４.５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を添加した。１時間の撹拌後、この溶液をシリカゲル充填物（７ｃｍ×２ｃｍ）を通過させ、ジクロロメタン（４００ｍＬ）で洗浄し、その淡黄色濾液を減圧濃縮した。ジクロロメタン：エーテルから再結晶して、所望の錯体１０.５３ｇを得た。
1HNMR（CDCl3，300MHz）δ：1.05-2.30（m，33H），2.57（s，3H），2.58（s，3H），3.98（s，2H），6.86-6.98（m,3H），7.10-7.12（m,1H）。
Figure 2007505888
 To a solution of the product of Production Example 2 (6.43 g, 9.10 mmol) in dichloromethane (50 mL) was added a solution of tricyclohexylphosphine (6.89 g, 24.5 mmol) in dichloromethane (20 mL) at room temperature under a nitrogen atmosphere. did. After stirring for 1 hour, the solution was passed through a pad of silica gel (7 cm × 2 cm), washed with dichloromethane (400 mL), and the pale yellow filtrate was concentrated in vacuo. Recrystallization from dichloromethane: ether gave 10.53 g of the desired complex.
1 HNMR (CDCl 3 , 300 MHz) δ: 1.05-2.30 (m, 33H), 2.57 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 6.86-6.98 (m, 3H), 7.10 -7.12 (m, 1H).

製造例４
２−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−［１,３,４］オキサジアゾール Production Example 4
2- (4-Bromo-phenyl) -5-methyl- [1,3,4] oxadiazole

Figure 2007505888
４−ブロモ−安息香酸ヒドラジド（１２.９０ｇ、６０ｍｍｏｌ）及びＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（１２ｍＬ、８２.０ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（1００ｍＬ）に溶解し、この溶液を６０℃で２時間加熱した。この溶液を減圧濃縮し、残留物をトルエン（８０ｍＬ）中に採取し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２００ｍｇ、１.５０ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を還流下で２時間加熱して、冷却し、その生成物をこの溶液から結晶化させ、濾過によって集めた。この粗生成物をエーテルで洗浄し、減圧乾燥して白色固体を得た。この濾液を減圧濃縮し、その残留物を白色固体と併せてトルエン（５０ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１００ｍｇ、０.７５ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を還流下で３時間加熱して、冷却し、減圧濃縮した。この残留物をシリカゲル上でペンタン／酢酸エチル（８０：２０〜４０：６０）で溶離するカラム・クロマトグラフィーにより精製し、標題生成物１２.００ｇを得た。
1HNMR（CDCl3，400MHz）δ：2.61（s,3H），7.62（d，2H），7.88（d，2H）。MS ES + m/z 239 [MH]+。
Figure 2007505888
 4-Bromo-benzoic acid hydrazide (12.90 g, 60 mmol) and N, N-dimethylacetamide dimethyl acetal (12 mL, 82.0 mmol) were dissolved in N, N-dimethylformamide (100 mL), and the solution was dissolved at 60 ° C. Heated for 2 hours. The solution was concentrated under reduced pressure and the residue was taken up in toluene (80 mL) and treated with p-toluenesulfonic acid monohydrate (200 mg, 1.50 mmol). The mixture was heated under reflux for 2 hours, cooled, and the product crystallized from the solution and collected by filtration. This crude product was washed with ether and dried under reduced pressure to obtain a white solid. The filtrate was concentrated under reduced pressure and the residue was combined with a white solid, dissolved in toluene (50 mL), and treated with p-toluenesulfonic acid monohydrate (100 mg, 0.75 mmol). The mixture was heated under reflux for 3 hours, cooled and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography on silica gel eluting with pentane / ethyl acetate (80: 20-40: 60) to give 12.00 g of the title product.
1 HNMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 2.61 (s, 3H), 7.62 (d, 2H), 7.88 (d, 2H). MS ES + m / z 239 [MH] + .

製造例５
３−（４−ブロモ−フェニル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−メ
チル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール Production Example 5
3- (4-Bromo-phenyl) -4- (4-methoxy-phenyl) -5-me
Chill-4H- [1,2,4] triazole

Figure 2007505888
製造例４の生成物（５.００ｇ、２０.９ｍｍｏｌ）をｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１００ｍｇ、０.７５ｍｍｏｌ）及び４−メトキシフェニルアミン（７.７０ｇ、６２.５ｍｍｏｌ）のキシレン（１５０ｍＬ）溶液に添加し、この反応混合物を１５０℃で２２時間加熱した。この反応混合物を減圧濃縮し、その残留物をジクロロメタン中に採取し、シリカゲル上でジクロロメタン／メタノール／０.８８アンモニア（１００：０：０〜９７：３：０.３）で溶離するカラム・クロマトグラフィーにより精製して、標題生成物７.０５ｇを得た。
1HNMR（DMSO-D6，400MHz）δ：2.20（s，3H），3.81（s，3H），7.07（m,2H），7.28（m，2H），7.34（m,2H），7.56（m,2H）。MS APCI + m/z 344 [MH]+。
Figure 2007505888
 The product of Preparation Example 4 (5.00 g, 20.9 mmol) was added to p-toluenesulfonic acid monohydrate (100 mg, 0.75 mmol) and 4-methoxyphenylamine (7.70 g, 62.5 mmol) in xylene ( 150 mL) solution and the reaction mixture was heated at 150 ° C. for 22 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was taken up in dichloromethane and column chromatographed on silica gel eluting with dichloromethane / methanol / 0.88 ammonia (100: 0: 0 to 97: 3: 0.3). Purification by chromatography gave 7.05 g of the title product.
1 HNMR (DMSO-D 6 , 400 MHz) δ: 2.20 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 7.07 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.56 (m , 2H). MS APCI + m / z 344 [MH] + .

製造例６
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸ヒドラジド Production Example 6
5-Bromo-pyridine-2-carboxylic acid hydrazide

Figure 2007505888
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００１，Ｖｏｌ.６６（２），６０５−６０８、化合物４）（１８.１０ｇ、８３ｍｍｏｌ）及びヒドラジン一水和物（１２.５ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）をメタノール（４００ｍＬ）に溶解し、この反応混合物を還流下で４８時間加熱した。次いで、この反応混合物を濾過して沈殿を集め、減圧乾燥して標題生成物１５.４０ｇを得た。
1HNMR（DMSO-D6，400MHz）δ：4.57（d，2H），7.91（m，1H），8.22（m,1H），8.72（m，1H），9.98（m，1H）。MS ES + m/z 217 [MH]+。
Figure 2007505888
 5-Bromo-pyridine-2-carboxylic acid methyl ester (J. Org. Chem., 2001, Vol. 66 (2), 605-608, Compound 4) (18.10 g, 83 mmol) and hydrazine monohydrate ( 12.5 mL, 250 mmol) was dissolved in methanol (400 mL) and the reaction mixture was heated at reflux for 48 hours. The reaction mixture was then filtered to collect the precipitate and dried under reduced pressure to give 15.40 g of the title product.
1 HNMR (DMSO-D 6 , 400 MHz) δ: 4.57 (d, 2H), 7.91 (m, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.72 (m, 1H), 9.98 (m, 1H). MS ES + m / z 217 [MH] + .

製造例７
５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸ヒドラジド Production Example 7
5-chloro-pyrazine-2-carboxylic acid hydrazide

Figure 2007505888
標題化合物を、製造例６の方法によって、５−クロロピラジン−２−カルボン酸メチルエステルを用いて製造した。５０％の収率で所望の生成物５.０１ｇを製造した。
1HNMR（CDCl3，400MHz）δ：4.09（d，2H），8.52（s，1H），8.66（bs，1H）9.14（s，1H）。微量分析：C5H5ClN4O 計算値：C34.80；H2.92；N32.47；実験値C34.89；H2.91，N32.32。MS APCI + m/z 173 [MH]+。
Figure 2007505888
 The title compound was prepared by the method of Preparation 6 using 5-chloropyrazine-2-carboxylic acid methyl ester. 5.01 g of the desired product was produced with a yield of 50%.
1 HNMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 4.09 (d, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.66 (bs, 1H) 9.14 (s, 1H). Microanalysis: C 5 H 5 ClN 4 O Calculated: C34.80; H2.92; N32.47; experimental C34.89; H2.91, N32.32. MS APCI + m / z 173 [MH] + .

製造例８
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸Ｎ’−（２−メトキシ−アセチル）−ヒドラジド Production Example 8
5-Bromo-pyridine-2-carboxylic acid N ′-(2-methoxy-acetyl) -hydrazide

Figure 2007505888
製造例６の生成物（２.０ｇ、９.３ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（１.３ｍＬ、１２.０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解し、この溶液を塩化メトキシアセチル（８６８μＬ、９.５０ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を室温で５時間撹拌し、次いで水洗して減圧濃縮し、９０％の収率で標題生成物２.４１ｇを得た。
1HNMR（CDCl3，400MHz）δ：3.46（s，3H），4.07（s，2H），7.98（dd，1H），8.02（dd，1H），8.61（d，1H），8.89（d，1H），9.95（d，1H）。MS ES + m/z 289 [MH]+。
Figure 2007505888
 The product of Preparation 6 (2.0 g, 9.3 mmol) and N-methylmorpholine (1.3 mL, 12.0 mmol) were dissolved in dichloromethane (60 mL), and this solution was dissolved in methoxyacetyl chloride (868 μL, 9.50 mmol). ). The reaction mixture was stirred at room temperature for 5 hours, then washed with water and concentrated in vacuo to give 2.41 g of the title product in 90% yield.
1 HNMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 3.46 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 7.98 (dd, 1H), 8.02 (dd, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.89 (d, 1H ), 9.95 (d, 1H). MS ES + m / z 289 [MH] + .

製造例９
６−クロロ−ニコチン酸Ｎ’−（２−メトキシ−アセチル）−ヒドラジド Production Example 9
6-Chloro-nicotinic acid N ′-(2-methoxy-acetyl) -hydrazide

Figure 2007505888
標題生成物を、製造例８の方法によって、６−クロロニコチン酸ヒドラジドルを用いて製造した。９０％の収率で所望の生成物１９.０ｇを製造した。
1HNMR（CDCl3，400MHz）δ：3.36（s，3H），3.97（s，2H），7.68（d，1H），8.26（dd，1H），8.84（s，1H），9.99（s，1H），10.61（s，1H）。MS ES + m/z 246 [MH]+。
Figure 2007505888
 The title product was prepared by the method of Preparation 8 using hydrazidol 6-chloronicotinate. 19.0 g of the desired product was produced in 90% yield.
1 HNMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 3.36 (s, 3H), 3.97 (s, 2H), 7.68 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.84 (s, 1H), 9.99 (s, 1H ), 10.61 (s, 1H). MS ES + m / z 246 [MH] + .

製造例１０
５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸Ｎ’−（２−メトキシ−アセチル）−ヒドラジド Production Example 10
5-Chloro-pyrazine-2-carboxylic acid N ′-(2-methoxy-acetyl) -hydrazide

Figure 2007505888
標題化合物を、製造例８の方法によって、製造例７のヒドラジドを用いて製造した。７０％の収率で所望の生成物３.９０ｇを製造した。
MS APCI + m/z 245 [MH]+。
Figure 2007505888
 The title compound was prepared by the method of Preparation Example 8 using the hydrazide of Preparation Example 7. 3.90 g of the desired product was produced with a yield of 70%.
MS APCI + m / z 245 [MH] + .

製造例１１
５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸Ｎ’−アセチル−ヒドラジド Production Example 11
5-Chloro-pyrazine-2-carboxylic acid N′-acetyl-hydrazide

Figure 2007505888
標題生成物を、製造例８の方法によって、製造例７のヒドラジド及び塩化アセチルを用いて製造した。６４％の収率で所望の生成物４.０ｇを製造した。
MS APCI + m/z 215 [MH]+。
Figure 2007505888
 The title product was prepared by the method of Preparation 8 using the hydrazide of Preparation Example 7 and acetyl chloride. 4.0 g of the desired product was produced with a yield of 64%.
MS APCI + m / z 215 [MH] + .

製造例１２
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸Ｎ’−（２−クロロ−アセチル）−ヒドラジド Production Example 12
5-Bromo-pyridine-2-carboxylic acid N ′-(2-chloro-acetyl) -hydrazide

Figure 2007505888
標題生成物を、製造例８の方法によって、製造例６のヒドラジドと塩化クロロアセチルを用いて製造した。５９％の収率で所望の生成物４.３０ｇを製造した。
1HNMR（CDCl3，400MHz）δ：4.20（s，2H），8.00（d，1H），8.30（d，1H），8.80（s，1H），10.40（s，1H），10.70（s，1H）。MS APCI + m/z 293 [MH]+。
Figure 2007505888
 The title product was prepared by the method of Preparation 8 using the hydrazide of Preparation 6 and chloroacetyl chloride. 4.30 g of the desired product was produced in 59% yield.
1 HNMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 4.20 (s, 2H), 8.00 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.80 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 10.70 (s, 1H ). MS APCI + m / z 293 [MH] + .

製造例１３
５−ブロモ−２−（５−メトキシメチル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン Production Example 13
5-Bromo-2- (5-methoxymethyl- [1,3,4] oxadiazol-2-yl) -pyridine

Figure 2007505888
製造例８の生成物（２.４１ｇ、８.４ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化燐（７ｍＬ）を一緒にして、１１０℃で４時間加熱した。この反応混合物を減圧濃縮し、その残留物を酢酸エチルと水中に採取した。この混合物を、１０％の炭酸ナトリウム溶液を添加して中和し、相分離させた。水相を酢酸エチルで抽出して、集めた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮した。その残留物をシリカゲル上、酢酸エチルで溶離するカラム・クロマトグラフィーにより精製し、４５％の収率で標題生成物１.０１ｇを得た。
1HNMR（CDCl3，400MHz）δ：3.48（s，3H），4.73（s，2H），8.01（dd，1H），8.12（dd，1H），8.81（dd，1H）。MS APCI + m/z 272 [MH]+。
Figure 2007505888
 The product of Preparation 8 (2.41 g, 8.4 mmol) and phosphorus oxychloride (7 mL) were combined and heated at 110 ° C. for 4 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was taken up in ethyl acetate and water. The mixture was neutralized by adding 10% sodium carbonate solution and the phases were separated. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate and the collected organic phases were dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography on silica gel eluting with ethyl acetate to give 1.01 g of the title product in 45% yield.
1 HNMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 3.48 (s, 3H), 4.73 (s, 2H), 8.01 (dd, 1H), 8.12 (dd, 1H), 8.81 (dd, 1H). MS APCI + m / z 272 [MH] + .

製造例１４
２−クロロ−５−（５−メトキシメチル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン Production Example 14
2-Chloro-5- (5-methoxymethyl- [1,3,4] oxadiazol-2-yl) -pyridine

Figure 2007505888
標題化合物を、製造例１３の方法によって、製造例９の生成物を用いて製造し、４０％の収率で標題化合物７.９３ｇを錆褐色固体として得た。
1HNMR(CDCl3, 400MHz) δ：3.52（s, 3H), 4.74 (s, 2H), 7.50 (d, 1H), 8.32（dd，1H）, 9.06（d，1H）。微量分析：C9H8ClN3O2 計算値：C47. 91；H 3. 57； N 18.62；実験値C47.75；H3.50, N18.46。MS APCI + m/z 226 [MH]+。
Figure 2007505888
 The title compound was prepared by the method of Preparation Example 13 using the product of Preparation Example 9 to give 7.93 g of the title compound as a rust brown solid in 40% yield.
1 HNMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 3.52 (s, 3H), 4.74 (s, 2H), 7.50 (d, 1H), 8.32 (dd, 1H), 9.06 (d, 1H). Microanalysis: C 9 H 8 ClN 3 O 2 Calculated:. C47 91; H 3. 57 ; N 18.62; Found C47.75; H3.50, N18.46. MS APCI + m / z 226 [MH] + .

製造例１５
２−クロロ−５−（５−メトキシメチル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−ピラジン Production Example 15
2-Chloro-5- (5-methoxymethyl- [1,3,4] oxadiazol-2-yl) -pyrazine

Figure 2007505888
標題化合物を、製造例１３の方法によって、製造例１０の生成物を用いて製造した。３８％の収率で所望の生成物１.３８ｇを明褐色固体として製造した。
1HNMR（CDCl3, 400MHz) δ：3.52（s, 3H)，4.78（s, 2H), 8.75（s, 1H), 9.25（s, 1H）MS APCI + m/z 227 [MH]+。
Figure 2007505888
 The title compound was prepared by the method of Preparation Example 13 using the product of Preparation Example 10. 1.38 g of the desired product was produced as a light brown solid in 38% yield.
1 HNMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 3.52 (s, 3H), 4.78 (s, 2H), 8.75 (s, 1H), 9.25 (s, 1H) MS APCI + m / z 227 [MH] + .

製造例１６
２−クロロ−５−（５−メチル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−ピラジン Production Example 16
2-Chloro-5- (5-methyl- [1,3,4] oxadiazol-2-yl) -pyrazine

Figure 2007505888
標題化合物を、製造例１３の方法によって、製造例１１の生成物を用いて製造した。３５％の収率で所望の生成物３０ｇを褐色固体として製造した。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ：2.68 (s, 3H), 8.71(s, 1H), 9.22 (s, 1H) MS APCI + m/z 197 [MH]+。
Figure 2007505888
 The title compound was prepared by the method of Preparation Example 13 using the product of Preparation Example 11. 30 g of the desired product was prepared as a brown solid in 35% yield.
1 HNMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 2.68 (s, 3H), 8.71 (s, 1H), 9.22 (s, 1H) MS APCI + m / z 197 [MH] + .

製造例１７
５−ブロモ−２−（５−クロロメチル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン Production Example 17
5-Bromo-2- (5-chloromethyl- [1,3,4] oxadiazol-2-yl) -pyridine

Figure 2007505888
標題化合物を、製造例１３の方法によって、製造例１２の生成物を用いて製造した。５７％の収率で所望の生成物２.３ｇを白色固体として製造した。
1HNMR (DMSO-D6, 400MHz) δ：4.80 (s, 2H), 8.05 (d, 1H), 8.15（d, 1H), 8.85(s, 1H)。MS APCI + m/z 276 [MH]+。
Figure 2007505888
 The title compound was prepared by the method of Preparation Example 13 using the product of Preparation Example 12. 2.3 g of the desired product was produced as a white solid in 57% yield.
1 HNMR (DMSO-D 6 , 400 MHz) δ: 4.80 (s, 2H), 8.05 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.85 (s, 1H). MS APCI + m / z 276 [MH] + .

製造例１８
５−ブロモ−２−［５−（メトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］ピリジン Production Example 18
5-Bromo-2- [5- (methoxymethyl) -4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl] pyridine

Figure 2007505888
製造例１３の生成物（１.０１ｇ、３.７４ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−メトキシピリジン（１.４０ｇ、１１.３ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５０ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ）をキシレン（２５ｍＬ）に溶解し、この反応混合物を１５０℃で２３時間加熱した。この反応混合物を減圧濃縮し、その残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン／メタノール（１００：０〜９０：１０）で溶離するカラム・クロマトグラフィーにより精製し、７２％の収率で標題生成物１.０ｇを紫色のガムとして得た。
1HNMR（CDCl3, 400MHz) δ：3.32 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.46 (s, 2H), 6.82(d,1H), 7.54 (dd, 1H), 7.90 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.37 (d, 1H)。
MS ES + m/z 398 [MH]+。
Figure 2007505888
 Product of Preparation Example 13 (1.01 g, 3.74 mmol), 5-amino-2-methoxypyridine (1.40 g, 11.3 mmol) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (50 mg, 0.37 mmol) Was dissolved in xylene (25 mL) and the reaction mixture was heated at 150 ° C. for 23 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was purified by column chromatography on silica gel eluting with dichloromethane / methanol (100: 0 to 90:10) to give 1.0 g of the title product in 72% yield. Was obtained as a purple gum.
1 HNMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 3.32 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.46 (s, 2H), 6.82 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.90 (dd, 1H ), 8.05 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.37 (d, 1H).
MS ES + m / z 398 [MH] + .

製造例１９
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−メトキシメチル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン Production Example 19
2- (4-Fluoro-2-methyl-phenyl) -5- (5-methoxymethyl- [1,3,4] oxadiazol-2-yl) -pyridine

Figure 2007505888
Figure 2007505888

製造例１４のクロロ化合物（５００ｍｇ、２.２２ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−メチルフェニルボロン酸（３６１ｍｇ、２.６５ｍｍｏｌ）、製造例３のパラジウム錯体（１０ｍｇ、触媒）及び炭酸セシウム（２.１６ｇ、６.６６ｍｍｏｌ）を１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、この反応混合物を還流下で２時間加熱した。追加のパラジウム錯体（１０ｍｇ）を添加して、この反応混合物を更に１時間還流した。この反応混合物を減圧濃縮し、その残留物を酢酸エチルと水中に採取した。これらの相を分離させ、酢酸エチル相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮して、定量的収率で標題生成物６９０ｍｇを得た。
MS APCI + m/z：300 [MH]+。 Preparation Example 14 chloro compound (500 mg, 2.22 mmol), 4-fluoro-2-methylphenylboronic acid (361 mg, 2.65 mmol), Preparation Example 3 palladium complex (10 mg, catalyst) and cesium carbonate (2.16 g) 6.66 mmol) was dissolved in 1,4-dioxane (10 mL) and the reaction mixture was heated under reflux for 2 h. Additional palladium complex (10 mg) was added and the reaction mixture was refluxed for an additional hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was taken up in ethyl acetate and water. The phases were separated and the ethyl acetate phase was washed with brine, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo to give 690 mg of the title product in quantitative yield.
MS APCI + m / z: 300 [MH] + .

製造例２０
２−（２,３−ジメチル−フェニル）−５−（５−メトキシメチル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン Production Example 20
2- (2,3-Dimethyl-phenyl) -5- (5-methoxymethyl- [1,3,4] oxadiazol-2-yl) -pyridine

Figure 2007505888
標題化合物を、製造例１９の方法によって、２,３−ジメチルフェニルボロン酸（３９９ｍｇ、１.２当量）及び製造例１４の生成物（５００ｍｇ、２.２２ｍｍｏｌ）を用いて製造した。定量的収率で所望の生成物７１２ｍｇを製造した。
MS APCI + m/z 296 [MH]+。
Figure 2007505888
 The title compound was prepared by the method of Preparation 19 using 2,3-dimethylphenylboronic acid (399 mg, 1.2 eq) and the product of Preparation 14 (500 mg, 2.22 mmol). 712 mg of the desired product was produced in quantitative yield.
MS APCI + m / z 296 [ MH] +.

製造例２１
２−（２,３−ジメチル−フェニル）−５−（５−メトキシメチル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−ピラジン Production Example 21
2- (2,3-Dimethyl-phenyl) -5- (5-methoxymethyl- [1,3,4]] oxadiazol-2-yl) -pyrazine

Figure 2007505888
標題化合物を、製造例１９の方法によって、２,３−ジメチルフェニルボロン酸及び製造例１５のクロロ化合物を用いて製造した。定量的収率で所望の生成物４６６ｍｇを製造した。
1HNMR(CDCl3, 400MHz) δ：2.29 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 4.78(s, 2H), 7.23-7.37 (m, 3H), 8.84 (s, 1), 9.54 (s 1H)。
MS APCI + m/z 297 [MH]+。
Figure 2007505888
 The title compound was prepared by the method of Preparation 19 using 2,3-dimethylphenylboronic acid and the chloro compound of Preparation 15. 466 mg of the desired product was produced in quantitative yield.
1 HNMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 2.29 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 4.78 (s, 2H), 7.23-7.37 (m, 3H), 8.84 (s , 1), 9.54 (s 1H).
MS APCI + m / z 297 [MH] + .

製造例２２
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−メトキシメチル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−ピラジン Production Example 22
2- (4-Fluoro-2-methyl-phenyl) -5- (5-methoxymethyl- [1,3,4] oxadiazol-2-yl) -pyrazine

Figure 2007505888
標題化合物を、製造例１９の方法によって、４−フルオロ−２−メチルフェニルボロン酸及び製造例１５のクロロ化合物を用いて製造した。９７％の収率で所望の生成物４５０ｍｇを製造した。
MS APCI + m/z 301 [MH]+。
Figure 2007505888
 The title compound was prepared by the method of Preparation 19 using 4-fluoro-2-methylphenylboronic acid and the chloro compound of Preparation Example 15. 450 mg of the desired product was produced in 97% yield.
MS APCI + m / z 301 [MH] + .

製造例２３
２−（２,３−ジメチル−フェニル）−５−（５−メチル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−ピラジン Production Example 23
2- (2,3-Dimethyl-phenyl) -5- (5-methyl- [1,3,4] oxadiazol-2-yl) -pyrazine

Figure 2007505888
標題化合物を、製造例１９の方法によって、２,３−ジメチルフェニルボロン酸及び製造例１６のクロロ化合物を用いて製造した。定量的収率で所望の生成物４０４ｍｇを製造した。
MS APCI + m/z 267 [MH]+。
Figure 2007505888
 The title compound was prepared by the method of Preparation 19 using 2,3-dimethylphenylboronic acid and the chloro compound of Preparation 16. 404 mg of the desired product was produced in quantitative yield.
MS APCI + m / z 267 [MH] + .

製造例２４
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−メチル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−ピラジン Production Example 24
2- (4-Fluoro-2-methyl-phenyl) -5- (5-methyl- [1,3,4] oxadiazol-2-yl) -pyrazine

Figure 2007505888
標題化合物を、製造例１９の方法によって、４−フルオロ−２−メチルフェニルボロン酸及び製造例１６のクロロ化合物を用いて製造した。定量的収率で所望の生成物３７７ｍｇを製造した。
MS APCI + m/z 271 [MH]+。
Figure 2007505888
 The title compound was prepared by the method of Preparation 19 using 4-fluoro-2-methylphenylboronic acid and the chloro compound of Preparation 16. 377 mg of the desired product was produced in quantitative yield.
MS APCI + m / z 271 [MH] + .

製造例２５
１−［５−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−ピロリジン−（２Ｓ）−２−カルボン酸アミド Production Example 25
1- [5- (5-Bromo-pyridin-2-yl)-[1,3,4] oxadiazol-2-ylmethyl] -pyrrolidine- (2S) -2-carboxylic acid amide

Figure 2007505888
製造例１７のクロロ化合物（５００ｍｇ、１.８２ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−プロリンアミド（３１２ｍｇ、２.７３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、この混合物を炭酸カリウム（５０３ｍｇ，３.６４ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を室温で１８時間、次いで５０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、その残留物を酢酸エチルと水の間に分配させた。形成した沈殿を濾過して、その濾液の有機層を水、１Ｍの水酸化ナトリウム及びブラインで洗浄した。次いでこの有機層を減圧濃縮し、８４％の収率で標題生成物５４０ｍｇを得た。
1HNMR(DMSO-D6, 400MHz) δ：1.70（m, 3H), 2.00 (m,1H), 2.60 (m,1H), 3.10（m, 1H）, 3.20（m, 1H）, 4.00（d，1H）, 4.20（d, 1H), 7.00-7.20（d, 2H)， 8.10（d, 1H), 8.30（d, 1H), 8.90 (s, 1H)。
Figure 2007505888
 The chloro compound of Preparation Example 17 (500 mg, 1.82 mmol) and (S) -prolinamide (312 mg, 2.73 mmol) were dissolved in acetonitrile (10 mL), and this mixture was treated with potassium carbonate (503 mg, 3.64 mmol). did. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours and then at 50 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was partitioned between ethyl acetate and water. The formed precipitate was filtered and the organic layer of the filtrate was washed with water, 1M sodium hydroxide and brine. The organic layer was then concentrated under reduced pressure to give 540 mg of the title product in 84% yield.
1 HNMR (DMSO-D 6 , 400 MHz) δ: 1.70 (m, 3H), 2.00 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 4.00 (d , 1H), 4.20 (d, 1H), 7.00-7.20 (d, 2H), 8.10 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.90 (s, 1H).

製造例２６
５−ブロモ−２−（５−ピロリジン−１−イルメチル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン Production Example 26
5-Bromo-2- (5-pyrrolidin-1-ylmethyl- [1,3,4] oxadiazol-2-yl) -pyridine

Figure 2007505888
ピロリジン（３２４ｍｇ、０.３８ｍＬ、４.５６ｍｍｏｌ）を、製造例１７のクロロ化合物（５００ｍｇ、１.８２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル(１５ｍＬ)溶液に撹拌下室温で添加した。１８時間の撹拌後、この反応混合物を減圧濃縮し、その残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に採取し、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液、次いで水、更にブラインで洗浄した。その有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して７２％の収率で標題化合物４０７ｍｇを得た。
1HNMR(CDCl3, 400MHz) δ：1.90 (m, 4H), 2.70 (m，4H), 4.00 (s, 2H), 8.00 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.80 (s, 1H)。
Figure 2007505888
 Pyrrolidine (324 mg, 0.38 mL, 4.56 mmol) was added to a solution of the chloro compound of Preparation Example 17 (500 mg, 1.82 mmol) in acetonitrile (15 mL) at room temperature with stirring. After stirring for 18 hours, the reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was taken up in ethyl acetate (50 mL) and washed with 2M aqueous sodium hydroxide, then water, and then brine. The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give 407 mg of the title compound in 72% yield.
1 HNMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 1.90 (m, 4H), 2.70 (m, 4H), 4.00 (s, 2H), 8.00 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.80 (s, 1H ).

製造例２７
１−［５−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３イルメチル］−ピロリジン−（２Ｓ）−２−カルボン酸アミド Production Example 27
1- [5- (5-Bromo-pyridin-2-yl) -4- (6-methoxy-pyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-ylmethyl] -pyrrolidine- (2S ) -2-Carboxylic acid amide

Figure 2007505888
製造例２５の生成物（５００ｍｇ、１.２０ｍｍｏｌ）及び５−アミノ−２−メトキシピリジン（２２４ｍｇ、１.８１ｍｍｏｌ）をキシレン（１５ｍＬ）に溶解し、この溶液を触媒のｐ−トルエンスルホン酸一水和物で処理して、還流下で１８時間加熱した。この反応混合物を減圧濃縮し、その残留物を酢酸エチル中に採取し、水、２Ｍのクエン酸溶液、２Ｍの水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮した。この残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン／メタノール（１００：０〜９５：５）で溶離するカラム・クロマトグラフィーにより精製し、４６％の収率で標題生成物２５２ｍｇを得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ：1.80（m, 2H), 2.20（m, 1H), 2.60（m, 1H), 3.10（m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 4.00(s,3H), 5.00 (s, 1H), 6.70（s, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.20（d, 1H), 8.40（s, 1H)。MS ES + m/z 458 [MH]+。
Figure 2007505888
 The product of Preparation Example 25 (500 mg, 1.20 mmol) and 5-amino-2-methoxypyridine (224 mg, 1.81 mmol) were dissolved in xylene (15 mL), and this solution was dissolved in p-toluenesulfonic acid monohydrate as a catalyst. Treated with sum and heated at reflux for 18 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was taken up in ethyl acetate, washed with water, 2M citric acid solution, 2M sodium hydroxide solution, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography on silica gel eluting with dichloromethane / methanol (100: 0 to 95: 5) to give 252 mg of the title product in 46% yield.
1 HNMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 1.80 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.90 (m, 2H ), 4.00 (s, 3H), 5.00 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.20 (d, 1H) , 8.40 (s, 1H). MS ES + m / z 458 [MH] + .

製造例２８
５−ブロモ−２−（（（５−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル））−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン Production Example 28
5-Bromo-2-(((5-pyrrolidin-1-ylmethyl) -4- (6-methoxypyridin-3-yl))-4H- [1,2,4] triazol-3-yl) -pyridine

Figure 2007505888
標題化合物を、製造例２７の方法によって、製造例２６の生成物を用いて、７７％収率で４１２ｍｇ製造した。
MS ES + m/z 417 [MH]+。
Figure 2007505888
 412 mg of the title compound was produced by the method of Preparation Example 27 using the product of Preparation Example 26 in 77% yield.
MS ES + m / z 417 [MH] + .

製造例２９
３−メチル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリル Production Example 29
3-Methyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) -benzonitrile

Figure 2007505888
酢酸パラジウム（II）（２２４ｍｇ、５ｍｏｌ％）、酢酸カリウム（３.６８ｇ、６１.２ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（５.４ｇ、２１.４ｍｍｏｌ）を、１−ブロモ−４−シアノ−２−メチルベンゼン（４.０ｇ、２０.４ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液に添加し、８０℃で１８時間加熱した。その後、この混合物を冷却し、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、酢酸エチルと水で洗浄した。この有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、褐色の固体を得た。この固体をペンタン中で粉末化することによって精製し、濾過、乾燥して標題化合物（２.６８ｇ、収率５４％）をベージュ色の固体として得た。
1HNMR（CDCl3, 400MHz) δ：1.35（s, 12H）, 2.55 (s, 3H)，7.41-7.45（m， 2H），7.82（d, 1H）。MS APCI+ m/z 261 [MNH4]+。
Figure 2007505888
 Palladium (II) acetate (224 mg, 5 mol%), potassium acetate (3.68 g, 61.2 mmol) and bis (pinacolato) diboron (5.4 g, 21.4 mmol) were combined with 1-bromo-4-cyano-2- Methylbenzene (4.0 g, 20.4 mmol) was added to a solution of N, N-dimethylformamide (40 mL) and heated at 80 ° C. for 18 hours. The mixture was then cooled and filtered through a pad of Celite® and washed with ethyl acetate and water. The organic phase was separated, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a brown solid. The solid was purified by trituration in pentane, filtered and dried to give the title compound (2.68 g, 54% yield) as a beige solid.
1H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 1.35 (s, 12H), 2.55 (s, 3H), 7.41-7.45 (m, 2H), 7.82 (d, 1H). MS APCI + m / z 261 [MNH 4 ] + .

製造例３０
２−クロロ−５−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン Production Example 30
2-Chloro-5- [4- (6-methoxy-pyridin-3-yl) -5-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] -pyrazine

Figure 2007505888
標題化合物を、製造例１８の方法によって、製造例１６のオキサジアゾール化合物及び５−アミノ−２−メトキシピリジンを用いて製造した。４４％の収率で所望の生成物４.３ｇをベージュ色の固体として製造した。
1HNMR（CDCl3, 400MHz) δ：2.36（s, 3H）, 3.99（s,3H），6.86 (d，1H), 7.45（dd,
1H），8.02 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 9.23 (d, 1H)。
Figure 2007505888
 The title compound was prepared by the method of Preparation Example 18 using the oxadiazole compound of Preparation Example 16 and 5-amino-2-methoxypyridine. 4.3 g of the desired product was produced as a beige solid in 44% yield.
1 HNMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 2.36 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.86 (d, 1H), 7.45 (dd,
1H), 8.02 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 9.23 (d, 1H).

製造例３１
２−クロロ−５−［５−メトキシメチル−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン Production Example 31
2-Chloro-5- [5-methoxymethyl-4- (6-methoxy-pyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl] -pyrazine

Figure 2007505888
標題化合物を、製造例１８の方法によって、製造例１５のオキサジアゾール化合物及び５−アミノ−２−メトキシピリジンを用いて製造した。５９％の収率で所望の生成物１０.５ｇをベージュ色の固体として製造した。
1HNMR(CDCl3, 400MHz) δ：3.33 (s, 3H)，3.99 (s，3H), 4.47（s, 2H），6.83（d, 1H）, 7.53（dd, 1H）, 8.06（d, 1H）, 8.30（d, 1H）, 9.25（d, 1H)。
MS APCI + m/z 333 [MH]+。
Figure 2007505888
 The title compound was prepared by the method of Preparation Example 18 using the oxadiazole compound of Preparation Example 15 and 5-amino-2-methoxypyridine. 10.5 g of the desired product was produced as a beige solid in 59% yield.
1 HNMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 3.33 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.47 (s, 2H), 6.83 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H ), 8.30 (d, 1H), 9.25 (d, 1H).
MS APCI + m / z 333 [MH] + .

製造例３２
２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−５−（５−メトキシメチル［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン Production Example 32
2- (5-Fluoro-2-methoxy-phenyl) -5- (5-methoxymethyl [1,3,4] oxadiazol-2-yl) -pyridine

Figure 2007505888
標題化合物を、製造例１９の方法によって、５−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸（５６５ｍｇ、３.３３ｍｏｌ）及び製造例１４のクロロ化合物（５００ｍｇ、２.２２ｍｍｏｌ）を用いて製造した。９６％の収率で所望の生成物６６９ｍｇを製造した。
1HNMR（CDCl3, 400MHz) δ：3.51 (s, 3H), 3.88（s, 3H），4.75 (s, 2H), 6.97 (d,1H), 7.11 (m，1H), 7.70（dd, 1H）, 8.11 (d, 1H), 8.37（dd，1H), 9.34 (d, 1H)。
MS APCI + m/z 316 [MH]+。
Figure 2007505888
 The title compound was prepared by the method of Preparation 19 using 5-fluoro-2-methoxyphenylboronic acid (565 mg, 3.33 mol) and the chloro compound of Preparation 14 (500 mg, 2.22 mmol). 669 mg of the desired product was produced in 96% yield.
1 HNMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 3.51 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 6.97 (d, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.70 (dd, 1H ), 8.11 (d, 1H), 8.37 (dd, 1H), 9.34 (d, 1H).
MS APCI + m / z 316 [MH] + .

製造例３３
６−クロロ−ニコチン酸Ｎ’−（２−クロロ−アセチル）−ヒドラジド Production Example 33
6-Chloro-nicotinic acid N ′-(2-chloro-acetyl) -hydrazide

Figure 2007505888
塩化クロロアセチル（２.８ｍＬ、３４.９ｍｍｏｌ）を６−クロロニコチン酸ヒドラジド（５ｇ、２９.１ｍｍｏｌ）及び４−メチルモルホリン（４.８ｍＬ、４３.７ｍｍｏｌ）の氷冷したジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に滴下し、この反応溶液を室温で３時間撹拌した。次いで、得られた沈殿を濾過して、ジクロロメタンでスラリー化し、再濾過し、ジクロロメタン（×３）で洗浄して乾燥し、５７％の収率で標題化合物４.１ｇをベージュ色の固体として得た。
1HNMR (DMSO-D6, 400MHz) δ：4.20（s, 2H)，7.68（d, 1H), 8.23(d, 1H), 8.84(m, 1H), 10.50 (s, 1H), 10.83(s, 1H)。MS APCI + m/z 248/250 [MH]+。
Figure 2007505888
 Chloroacetyl chloride (2.8 mL, 34.9 mmol) was added to an ice-cooled dichloromethane (100 mL) solution of 6-chloronicotinic acid hydrazide (5 g, 29.1 mmol) and 4-methylmorpholine (4.8 mL, 43.7 mmol). The reaction solution was added dropwise and stirred at room temperature for 3 hours. The resulting precipitate was then filtered, slurried with dichloromethane, refiltered, washed with dichloromethane (x3) and dried to give 4.1 g of the title compound as a beige solid in 57% yield. It was.
1 HNMR (DMSO-D 6 , 400 MHz) δ: 4.20 (s, 2H), 7.68 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.84 (m, 1H), 10.50 (s, 1H), 10.83 (s , 1H). MS APCI + m / z 248/250 [MH] + .

製造例３４
５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸Ｎ’−（２−クロロ−アセチル）−ヒドラジド Production Example 34
5-Chloro-pyrazine-2-carboxylic acid N ′-(2-chloro-acetyl) -hydrazide

Figure 2007505888
標題化合物を、製造例７の生成物及び塩化クロロアセチルから、製造例３３の方法を用いて、３７％の収率で固体として製造した。
MS APCI + m/z 249/251 [MH]+。
Figure 2007505888
 The title compound was prepared as a solid in 37% yield from the product of Preparation 7 and chloroacetyl chloride using the method of Preparation 33.
MS APCI + m / z 249/251 [MH] + .

製造例３５
６−クロロ−ニコチン酸Ｎ’−アセチル−ヒドラジド Production Example 35
6-Chloro-nicotinic acid N′-acetyl-hydrazide

Figure 2007505888
標題化合物を、６−クロロニコチン酸ヒドラジド及び塩化アセチルから、製造例３３の方法を用いて、６４％の収率で白色固体として製造した。
1HNMR (DMSO-D6, 400MHz) δ：1.91（s, 3H), 7.68（d, 1H）, 8.24（dd, 1H）, 8.82(d, 1H), 10.00 (s, 1H), 10.58（s, 1H)。MS APCI + m/z 214 [MH]+。
Figure 2007505888
 The title compound was prepared as a white solid in 64% yield from 6-chloronicotinic acid hydrazide and acetyl chloride using the method of Preparation 33.
1 HNMR (DMSO-D 6 , 400 MHz) δ: 1.91 (s, 3H), 7.68 (d, 1H), 8.24 (dd, 1H), 8.82 (d, 1H), 10.00 (s, 1H), 10.58 (s , 1H). MS APCI + m / z 214 [MH] + .

製造例３６
６−クロロ−ニコチン酸Ｎ’−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−アセチル］−ヒドラジド Production Example 36
6-Chloro-nicotinic acid N ′-[2- (2-methoxy-ethoxy) -acetyl] -hydrazide

Figure 2007505888
塩化（２−メトキシ−エトキシ）−アセチル（２.１３ｇ、１３.９９ｍｍｏｌ）を、６−クロロニコチン酸ヒドラジド（２ｇ、１１.６６ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（１.９２ｍＬ、１７.４９ｍｍｏｌ）の氷冷したジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液に添加し、この混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、この混合物を炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、減圧濃縮した。この水性残留物をジクロロメタン（×２）で抽出し、集めた有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、淡黄色残留物を得た。次いで、この残留物をジエチルエーテル中で２時間撹拌し、濾過、乾燥して５１％の収率で標題化合物１.７ｇを淡黄色固体として得た。
1HNMR（CDCl3, 400MHz）δ：3.46 (s, 3H), 3.62（m，2H）, 3.78 (m, 2H), 4.21（s, 2H), 7.42（d, 1H）, 8.07 (dd，1H), 8.82 (d, 1H)。9.28（brs, 1H), 9.83 (brs, 1H)。MS APCI + m/z 288 [MH]+。
Figure 2007505888
 (2-Methoxy-ethoxy) -acetyl chloride (2.13 g, 13.99 mmol) was added to 6-chloronicotinic acid hydrazide (2 g, 11.66 mmol) and N-methylmorpholine (1.92 mL, 17.49 mmol) in ice. To the cooled dichloromethane (60 mL) solution was added and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The mixture was then treated with sodium bicarbonate solution and concentrated under reduced pressure. The aqueous residue was extracted with dichloromethane (x2) and the collected organic solution was washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a pale yellow residue. The residue was then stirred in diethyl ether for 2 hours, filtered and dried to give 1.7 g of the title compound as a pale yellow solid in 51% yield.
1 HNMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 3.46 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 7.42 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H ), 8.82 (d, 1H). 9.28 (brs, 1H), 9.83 (brs, 1H). MS APCI + m / z 288 [MH] + .

製造例３７
６−クロロ−ニコチン酸Ｎ’−（２−エトキシ−アセチル）−ヒドラジド Production Example 37
6-Chloro-nicotinic acid N ′-(2-ethoxy-acetyl) -hydrazide

Figure 2007505888
塩化（２−エトキシ）アセチル［（１.７２ｇ、１３.９９ｍｍｏｌ）、Ｔｅｔｔ．Ｌｅｔｔ．，Ｖｏｌ．３５（３９），７２６９；１９９４］を、６−クロロニコチン酸ヒドラジド（２ｇ、１１.６６ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（１.９２ｍＬ、１７.４９ｍｍｏｌ）の氷冷したジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液に添加し、この混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、この混合物をクエン酸、炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、この溶媒を減圧下で蒸発させて標題生成物８８０ｍｇを白色固体として得た。集めたこの水性洗浄液を酢酸エチル（×２）で抽出し、集めたこの有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、更に、標題化合物１.６ｇ（全収率８３％）を淡黄色固体として得た。
1HNMR（CDCl3, 400MHz) δ：1.21 (t, 3H), 3.55（q, 2H）, 4.06 (s, 2H)，7.38 (d, 1H), 8.00（dd, 1H), 8.77（d, 1H） 8.99(brs, 1H), 9.15 (brs, 1H)。 MS APCI + m/z 258/260 [MH]+。
Figure 2007505888
 (2-Ethoxy) acetyl chloride [(1.72 g, 13.99 mmol), Tett. Lett. , Vol. 35 (39), 7269; 1994] was added to a solution of 6-chloronicotinic acid hydrazide (2 g, 11.66 mmol) and N-methylmorpholine (1.92 mL, 17.49 mmol) in ice-cold dichloromethane (60 mL). The mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The mixture was then washed with citric acid, sodium bicarbonate solution and brine, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give 880 mg of the title product as a white solid. The collected aqueous washings were extracted with ethyl acetate (× 2), and the collected organic solution was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to further distill 1.6 g of the title compound (83% overall yield). Obtained as a yellow solid.
1 HNMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 1.21 (t, 3H), 3.55 (q, 2H), 4.06 (s, 2H), 7.38 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.77 (d, 1H 8.99 (brs, 1H), 9.15 (brs, 1H). MS APCI + m / z 258/260 [MH] + .

製造例３８〜４２
以下に示す一般式の以下の化合物を、製造例１３の方法によって、適切なヒドラジド（製造例３３〜３７）及びオキシ塩化燐を用いて製造した。 Production Examples 38 to 42
The following compounds of the general formula shown below were prepared by the method of Preparation Example 13 using the appropriate hydrazide (Production Examples 33-37) and phosphorus oxychloride.

Figure 2007505888
Figure 2007505888

製造例化合物４２を、シリカゲル上、ペンタン／酢酸エチル（１００：０〜９０：１０
）で溶離するカラム・クロマトグラフィーにより精製した。 Preparation Example Compound 42 is prepared on silica gel with pentane / ethyl acetate (100: 0 to 90:10).
And purified by column chromatography eluting with

製造例４３
２−クロロ−５−（５−［１,２,３］トリアゾール−２−イルメチル［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン Production Example 43
2-Chloro-5- (5- [1,2,3] triazol-2-ylmethyl [1,3,4] oxadiazol-2-yl) -pyridine

Figure 2007505888
１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（２６４ｍｇ、３.８５ｍｍｏｌ）を、製造例３８のクロロ化合物（８００ｍｇ、３.５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１.４ｇ、７ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）懸濁液に添加し、この混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、この反応混合物を酢酸エチルと水の間に分配させ、その有機層を分離して、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、７１％の収率で標題化合物６５０ｍｇを黄色固体として得た。
1HNMR（CDCl3，400MHz）δ：6.08（s，2H），7.66（d，1H），7.80（s，2H），8.38（dd，1H），8.99（d，1H）。MS APCI + m/z 263 [MH]+。
Figure 2007505888
 1H-1,2,3-triazole (264 mg, 3.85 mmol) was added to the N, N-dimethylformamide (15 mL) of the chloro compound of Preparation Example 38 (800 mg, 3.5 mmol) and potassium carbonate (1.4 g, 7 mmol). ) Was added to the suspension and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was then partitioned between ethyl acetate and water and the organic layer was separated, washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to give the title compound 650 mg in 71% yield. Was obtained as a yellow solid.
1 HNMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 6.08 (s, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.80 (s, 2H), 8.38 (dd, 1H), 8.99 (d, 1H). MS APCI + m / z 263 [MH] + .

製造例４４〜４５
以下に示す一般式の以下の化合物を、製造例４３の方法を用いて、製造例３８と３９の生成物から製造した。 Production Examples 44 to 45
The following compounds of the general formula shown below were prepared from the products of Preparation Examples 38 and 39 using the method of Preparation Example 43.

Figure 2007505888
Figure 2007505888

製造例４６〜５２
以下に示す一般式の以下の化合物を、製造例１８の方法によって、適切なオキサジアゾール（製造例１４及び４０〜４５）及び５−アミノ−２−メトキシピリジンを用いて製造した。 Production Examples 46-52
The following compounds of the general formula shown below were prepared by the method of Preparation 18 using the appropriate oxadiazole (Preparation Examples 14 and 40-45) and 5-amino-2-methoxypyridine.

Figure 2007505888
Figure 2007505888

Figure 2007505888
Figure 2007505888

製造例４６の化合物を、シリカゲル上、酢酸エチル／ペンタン（２５：７５〜５０：５０、更に〜７５：２５）で溶離するカラム・クロマトグラフィーにより精製した。
製造例４８の化合物を、シリカゲル上、ジクロロメタン／メタノール／０．８８アンモニア（９９：１：０.１〜９７：３：０.１）で溶離するカラム・クロマトグラフィー、続いてジエチルエーテルを用いて粉末化することにより精製した。
製造例４９の化合物を、シリカゲル上、酢酸エチル／ペンタン（１０：９０〜１００：０）で溶離するカラム・クロマトグラフィー、続いてジエチルエーテルを用いて粉末化することにより精製した。
製造例５０の化合物を、酢酸エチルからの再結晶により精製した。
製造例５１の化合物を、シリカゲル上、ジクロロメタン／メタノール／０.８８アンモニア（１００：０：０〜９９：１：０.１）で溶離するカラム・クロマトグラフィーにより精製した。 The compound of Preparation 46 was purified by column chromatography on silica gel eluting with ethyl acetate / pentane (25: 75-50: 50, further -75: 25).
The compound of Preparation 48 is chromatographed on silica gel eluting with dichloromethane / methanol / 0.88 ammonia (99: 1: 0.1 to 97: 3: 0.1) followed by diethyl ether. Purification by powdering.
The compound of Preparation 49 was purified by column chromatography on silica gel eluting with ethyl acetate / pentane (10:90 to 100: 0) followed by trituration with diethyl ether.
The compound of Production Example 50 was purified by recrystallization from ethyl acetate.
The compound of Preparation 51 was purified by column chromatography on silica gel eluting with dichloromethane / methanol / 0.88 ammonia (100: 0: 0 to 99: 1: 0.1).

製造例５３
４−ブロモ−２,３−ジメチル−ピリジン１−オキシド Production Example 53
4-Bromo-2,3-dimethyl-pyridine 1-oxide

Figure 2007505888
２,３−ジメチル−４−ニトロピリジンＮ−オキシド（５ｇ、２９.７ｍｍｏｌ）及び臭化水素（酢酸中３０質量％、１００ｍＬ）の混合物を、１００℃で４８時間加熱した。次いで、この混合物を濾過し、２Ｍの水酸化ナトリウムで洗浄し、その濾液をジクロロメタン（×３）で抽出した。集めた有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。この残留物をシリカゲル上、酢酸エチル／ペンタン（５０：５０）で溶離するカラム・クロマトグラフィーにより精製して、標題生成物を淡黄色固体として得た。
1HNMR（CDCl3, 400MHz) δ：2.44 (s, 3H), 2.58 (s, 3H)，7.30 (d, 1H), 8.01 (d,1H) MS APCI + m/z 202/204 [MH]+。
Figure 2007505888
 A mixture of 2,3-dimethyl-4-nitropyridine N-oxide (5 g, 29.7 mmol) and hydrogen bromide (30 wt% in acetic acid, 100 mL) was heated at 100 ° C. for 48 hours. The mixture was then filtered and washed with 2M sodium hydroxide and the filtrate was extracted with dichloromethane (x3). The collected organic solution was washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography on silica gel eluting with ethyl acetate / pentane (50:50) to give the title product as a pale yellow solid.
1 HNMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 2.44 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 7.30 (d, 1H), 8.01 (d, 1H) MS APCI + m / z 202/204 [MH] + .

製造例５４
４−（２,３−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−４−イル）−安息香酸メチルエステル Production Example 54
4- (2,3-Dimethyl-1-oxy-pyridin-4-yl) -benzoic acid methyl ester

Figure 2007505888
製造例５３の生成物（７６５ｍｇ、３.７８ｍｍｏｌ）、４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（７５０ｍｇ、４.１６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３.７ｇ、１１.３４ｍｍｏｌ）及び製造例３の生成物（５０ｍｇ、触媒）の１,４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の混合物を、１１０℃で３時間加熱した。次いで、この混合物を酢酸エチルと水の間で分配させ、その水層を分離してジクロロメタン（×３）で抽出した。集めた有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、暗黄色固体を得た。この固体をジエチルエーテルを用いて粉末化して、８７％の収率で標題化合物を淡褐色固体として得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ：2.24（s, 3H)，2.60（s, 3H), 3.95（s, 3H）， 7.02（d,
1H），7.35（m，2H），8.12 (m, 2H), 8.22 (d, 1H)。MS APCI + m/z 258[MH] +。
Figure 2007505888
 The product of Preparation Example 53 (765 mg, 3.78 mmol), 4-methoxycarbonylphenylboronic acid (750 mg, 4.16 mmol), cesium carbonate (3.7 g, 11.34 mmol) and the product of Preparation Example 3 (50 mg, A mixture of (catalyst) in 1,4-dioxane (20 mL) was heated at 110 ° C. for 3 hours. The mixture was then partitioned between ethyl acetate and water and the aqueous layer was separated and extracted with dichloromethane (x3). The collected organic solution was washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to give a dark yellow solid. This solid was triturated with diethyl ether to give the title compound as a light brown solid in 87% yield.
1 HNMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 2.24 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 7.02 (d,
1H), 7.35 (m, 2H), 8.12 (m, 2H), 8.22 (d, 1H). MS APCI + m / z 258 [MH] + .

製造例５５
４−（２,３−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−４−イル）−安息香酸ヒドラジド Production Example 55
4- (2,3-Dimethyl-1-oxy-pyridin-4-yl) -benzoic acid hydrazide

Figure 2007505888
製造例５４の生成物（８５０ｍｇ、３.３ｍｍｏｌ）及びヒドラジン一水和物（４８２μＬ、９.９ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）中の混合物を、還流下で３時間加熱した。次いで、更なる量のヒドラジン一水和物（４８２μＬ、９.９ｍｍｏｌ）を、この反応混合物に添加して、１８時間加熱を続けた。次いで、この混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、メタノールで洗浄し、その濾液を減圧濃縮して、白色固体を得た。この固体を酢酸エチル中でスラリー化し、濾過し、ジエチルエーテル（×２）で洗浄し、減圧乾燥して、９４％の収率で標題化合物８００ｍｇを白色固体として得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ：2.18（s, 3H), 2.41（s, 3H）, 4.58（m, 2H)， 7.14 (d,
1H)，7.42 (d, 2H), 7.96（d, 2H), 8.18（d, 1H), 9.85（s, 1H)。MS APCI + m/z 258 [MH]+。
Figure 2007505888
 A mixture of the product of Preparation 54 (850 mg, 3.3 mmol) and hydrazine monohydrate (482 μL, 9.9 mmol) in methanol (15 mL) was heated under reflux for 3 hours. A further amount of hydrazine monohydrate (482 μL, 9.9 mmol) was then added to the reaction mixture and heating was continued for 18 hours. The mixture was then filtered through Celite®, washed with methanol, and the filtrate was concentrated in vacuo to give a white solid. This solid was slurried in ethyl acetate, filtered, washed with diethyl ether (x2) and dried in vacuo to give 800 mg of the title compound as a white solid in 94% yield.
1 HNMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 2.18 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 4.58 (m, 2H), 7.14 (d,
1H), 7.42 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 8.18 (d, 1H), 9.85 (s, 1H). MS APCI + m / z 258 [MH] + .

製造例５６
１,１,１,２−テトラメトキシ−エタン Production Example 56
1,1,1,2-tetramethoxy-ethane

Figure 2007505888
メトキシアセトニトリル（５０.０ｇ、７０４ｍｍｏｌ）を、メタノール（３４ｍＬ）とジエチルエーテル（２１０ｍＬ）の混合液中に溶解し、この混合物を０℃に冷却した。塩化水素ガスをこの溶液を通して２０分間バブルさせ、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、塩化水素ガスをこの混合物を通して二度目にバブルさせ、室温で１８時間静置した。この混合物を濾過し、得られた白色固体をジエチルエーテルで洗浄し、メタノール（３４０ｍＬ）中に溶解させ、９０分間撹拌した。次いで、この溶液をエーテル（３７０ｍＬ）で希釈し、還流下で６時間加熱し、室温で１８時間静置した。追加のエーテル（２００ｍＬ）を添加してこの混合物を濾過した。その濾液を１０％の炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥、減圧濃縮して、標題生成物３４.５ｇを得た。
1HNMR（CDCl3，MHz）δ：3.29（s，9H），3.39（s，3H），3.50（s，2H）。
Figure 2007505888
 Methoxyacetonitrile (50.0 g, 704 mmol) was dissolved in a mixture of methanol (34 mL) and diethyl ether (210 mL) and the mixture was cooled to 0 ° C. Hydrogen chloride gas was bubbled through the solution for 20 minutes and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Hydrogen chloride gas was then bubbled through the mixture a second time and allowed to stand at room temperature for 18 hours. The mixture was filtered and the resulting white solid was washed with diethyl ether, dissolved in methanol (340 mL) and stirred for 90 minutes. The solution was then diluted with ether (370 mL), heated at reflux for 6 hours, and allowed to stand at room temperature for 18 hours. Additional ether (200 mL) was added and the mixture was filtered. The filtrate was washed with 10% sodium carbonate solution, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo to give 34.5 g of the title product.
1 HNMR (CDCl 3 , MHz) δ: 3.29 (s, 9H), 3.39 (s, 3H), 3.50 (s, 2H).

製造例５７
４−［４−（５−メトキシメチル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニル］−２,３−ジメチル−ピリジン１−オキシド Production Example 57
4- [4- (5-Methoxymethyl- [1,3,4] oxadiazol-2-yl) -phenyl] -2,3-dimethyl-pyridine 1-oxide

Figure 2007505888
ｐ−トルエンスルホン酸（２０ｍｇ、触媒）を、メタノール（８ｍＬ）中の製造例５５の生成物（４００ｍｇ、１.５６ｍｍｏｌ）及び製造例５６の生成物（４７０ｍｇ、３.１２ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、この混合物を還流下で１０時間加熱した。次いで、この混合物を炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、この水性混合物を酢酸エチル（×３）で抽出した。集めたこの有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、２５％の収率で標題生成物１２２ｍｇを黄色の油状物として得た。
1HNMR（CDCl3，400MHz）δ：2.25（s，3H），2.62（s，3H），3.52（s，3H），4.70（s，2H），7.04（d，1H），7.41（d，2H），8.16（d，2H），8.25（d，1H）。MS APCI + m/z 312 [MH]+。
Figure 2007505888
 p-Toluenesulfonic acid (20 mg, catalyst) is added to a mixture of the product of Preparation 55 (400 mg, 1.56 mmol) and the product of Preparation 56 (470 mg, 3.12 mmol) in methanol (8 mL). The mixture was heated at reflux for 10 hours. The mixture was then treated with sodium bicarbonate solution and the aqueous mixture was extracted with ethyl acetate (x3). The collected organic solution was washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to give 122 mg of the title product as a yellow oil in 25% yield.
1 HNMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 2.25 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 4.70 (s, 2H), 7.04 (d, 1H), 7.41 (d, 2H ), 8.16 (d, 2H), 8.25 (d, 1H). MS APCI + m / z 312 [MH] + .

製造例５８
６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル Production Example 58
6-Chloro-pyridazine-3-carboxylic acid methyl ester

Figure 2007505888
塩化オキサリル（１.１４ｍＬ、１３.０９ｍｍｏｌ）を、６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸［（１.９ｇ、１１.９ｍｍｏｌ）、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ.２９（６），１５８３−９２；１９９２］のジクロロメタン（５０ｍＬ）とＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）の混合物中の懸濁液に、氷冷下滴下し、この混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧下で蒸発させ、その残留物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却した。メタノール（４８５μＬ、１１.９ｍｍｏｌ）を添加して、この混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、この反応混合物に炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、その水層を分離し、ジクロロメタン（×２）で抽出した。集めたこの有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、６５％の収率で標題化合物１.３３ｇを白色固体として得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ：4.09 (s, 3H)，7.67 (d, 1H), 8.16（d, 1H)。MS APCI + m/z 173 [MH]+。
Figure 2007505888
 Oxalyl chloride (1.14 mL, 13.09 mmol) was added to 6-chloro-pyridazine-3-carboxylic acid [(1.9 g, 11.9 mmol), J. Mol. Het. Chem. Vol. 29 (6), 1583-92; 1992] in a suspension of dichloromethane (50 mL) and N, N-dimethylformamide (1 drop) was added dropwise under ice cooling, and the mixture was added at room temperature. Stir for hours. The reaction mixture was then evaporated under reduced pressure and the residue was diluted with dichloromethane (30 mL) and cooled to 0 ° C. Methanol (485 μL, 11.9 mmol) was added and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. A sodium bicarbonate solution was then added to the reaction mixture and the aqueous layer was separated and extracted with dichloromethane (x2). The collected organic solution was washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to give 1.33 g of the title compound as a white solid in 65% yield.
1 HNMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 4.09 (s, 3H), 7.67 (d, 1H), 8.16 (d, 1H). MS APCI + m / z 173 [MH] + .

製造例５９
６−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル Production Example 59
6- (4-Fluoro-2-methyl-phenyl) -pyridazine-3-carboxylic acid methyl ester

Figure 2007505888
標題化合物を、製造例５８の生成物と４−フルオロ−２−メチルフェニルボロン酸から、製造例５４の方法を用いて製造した。粗生成物をシリカゲル上、ペンタン／酢酸エチル／メタノール（７５：２５：１〜５０：５０：１）で溶離するカラム・クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を１６％の収率でベージュ色の固体として製造した。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ：2.44 (s, 3H), 4.11（s, 3H）, 7.06 (m, 2H), 7.47（dd,
1H)，7.71（d, 1H), 8.26 (d, 1H)。MS APCI + m/z 247 [MH]+。
Figure 2007505888
 The title compound was prepared from the product of Preparation 58 and 4-fluoro-2-methylphenylboronic acid using the method of Preparation 54. The crude product is purified by column chromatography on silica gel eluting with pentane / ethyl acetate / methanol (75: 25: 1 to 50: 50: 1) to give the desired product in 16% yield beige Manufactured as a colored solid.
1 HNMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 2.44 (s, 3H), 4.11 (s, 3H), 7.06 (m, 2H), 7.47 (dd,
1H), 7.71 (d, 1H), 8.26 (d, 1H). MS APCI + m / z 247 [MH] + .

製造例６０
６−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリダジン−３−カルボン酸ヒドラジド Production Example 60
6- (4-Fluoro-2-methyl-phenyl) -pyridazine-3-carboxylic acid hydrazide

Figure 2007505888
ヒドラジン一水和物（６９μＬ、１.４２ｍｍｏｌ）を、製造例５９の生成物（２９０ｍｍｇ、１.１８ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）懸濁液に添加し、この混合物を室温で１８時間撹拌した。得られた沈殿を濾別して乾燥し、８３％の収率で標題化合物２４０ｍｇを桃色固体として製造した。
1HNMR（CDCl3, 400MHz) δ：2.42（s, 3H）, 4.18（brs, 2H), 7.06（m, 2H), 7.46 (dd, 1H), 7.75（d, 1H), 8.33（d, 1H), 9.18 (brs, 1H)。MS APCI + m/z 247 [MH]+。
Figure 2007505888
 Hydrazine monohydrate (69 μL, 1.42 mmol) was added to a suspension of the product of Preparation 59 (290 mmg, 1.18 mmol) in methanol (5 mL) and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The resulting precipitate was filtered off and dried to produce 240 mg of the title compound as a pink solid in 83% yield.
1 HNMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 2.42 (s, 3H), 4.18 (brs, 2H), 7.06 (m, 2H), 7.46 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.33 (d, 1H ), 9.18 (brs, 1H). MS APCI + m / z 247 [MH] + .

製造例６１
６−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリダジン−３−カルボン酸 Ｎ’−（２−メトキシ−アセチル）−ヒドラジド Production Example 61
6- (4-Fluoro-2-methyl-phenyl) -pyridazine-3-carboxylic acid N ′-(2-methoxy-acetyl) -hydrazide

Figure 2007505888
標題化合物を、製造例６０の生成物と塩化メトキシアセチルから、製造例８の方法を用いて、９５％の収率でベージュ色の泡状物として製造した。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ：2.43（s, 3H), 3.52（s, 3H), 4.14（s, 2H), 7.06（m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.76（d, 1H), 8.33（d, 1H), 8.80（brs, 1H), 10.06（brs, 1H)。MS APCI + m/z 319 [MH]+。
Figure 2007505888
 The title compound was prepared from the product of Preparation 60 and methoxyacetyl chloride using the method of Preparation 8 as a beige foam in 95% yield.
1 HNMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 2.43 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 4.14 (s, 2H), 7.06 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.76 (d, 1H ), 8.33 (d, 1H), 8.80 (brs, 1H), 10.06 (brs, 1H). MS APCI + m / z 319 [MH] + .

製造例６２
３−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６−（５−メトキシメチル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリダジン Production Example 62
3- (4-Fluoro-2-methyl-phenyl) -6- (5-methoxymethyl- [1,3,4]] oxadiazol-2-yl) -pyridazine

Figure 2007505888
標題化合物を、製造例６１の生成物とオキシ塩化燐から、製造例１３の方法を用いて製造した。粗生成物をシリカゲル上、ジクロロメタン／メタノール（９９：１〜９８：２）で溶離するカラム・クロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を１５％の収率でベージュ色の固体として製造した。
1HNMR（CDCl3，400MHz）δ：2.43（s，3H），3.53（s，3H），4.80（s，2H），7.06（m，2H），7.46（m，1H），7.74（d，1H）8.43（d，1H）。MS APCI + m/z 301[MH]+。
Figure 2007505888
 The title compound was prepared from the product of Preparation 61 and phosphorus oxychloride using the method of Preparation 13. The crude product was purified by column chromatography on silica gel eluting with dichloromethane / methanol (99: 1 to 98: 2) to produce the desired compound as a beige solid in 15% yield.
1 HNMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 2.43 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 4.80 (s, 2H), 7.06 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.74 (d, 1H ) 8.43 (d, 1H). MS APCI + m / z 301 [MH] + .

製造例６３
５−ブロモ−ピリミジン−２−カルボニトリル Production Example 63
5-Bromo-pyrimidine-2-carbonitrile

Figure 2007505888
５−ブロモ−２−クロロピリミジン（１０ｇ、５１.８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２６ｍＬ）溶液を、シアン化ナトリウム（２.５９ｇ、５１.８ｍｍｏｌ）及びトリエチレンジアミン（１.２ｇ、１０.４ｍｍｏｌ）の混合物の、ジメチルスルホキシド（１４ｍＬ）と水（２８ｍＬ）の溶液中に添加した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、この混合物を水(１３０ｍＬ)で希釈し、ジエチルエーテル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。この有機溶液を併せて硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、淡黄色の固体を得た。この固体を熱ジクロロメタンから再結晶して、９９％の収率で標題生成物９.４ｇを得た。
1HNMR（CDCl3，400MHz）δ：8.84（s，2H）。
Figure 2007505888
 A solution of 5-bromo-2-chloropyrimidine (10 g, 51.8 mmol) in dimethyl sulfoxide (26 mL) was mixed with sodium cyanide (2.59 g, 51.8 mmol) and triethylenediamine (1.2 g, 10.4 mmol). Of dimethyl sulfoxide (14 mL) and water (28 mL). The resulting mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The mixture was then diluted with water (130 mL) and extracted with diethyl ether (3 × 150 mL). The organic solutions were combined, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give a pale yellow solid. This solid was recrystallized from hot dichloromethane to give 9.4 g of the title product in 99% yield.
1 HNMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 8.84 (s, 2H).

製造例６４
５−ブロモ−ピリミジン−２−カルボン酸 Production Example 64
5-Bromo-pyrimidine-2-carboxylic acid

Figure 2007505888
水（１２２ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（４.８８ｇ、１２０ｍｍｏｌ）及び製造例６３の生成物（７.５ｇ、４０.８ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１時間加熱した。次いで、この混合物を１Ｍの塩酸で酸性にし、酢酸エチルとジクロロメタンで抽出し、減圧濃縮して、標題化合物３００ｍｇを白色固体として得た。この水溶液を減圧下で蒸発させ、その残留物をジクロロメタン／メタノール（９０：１０）の中に抽出した。その沈殿を濾過し、その濾液を減圧濃縮して、更なる標題化合物５.５ｇを白色固体として得た。
1HNMR（DMSO-D6，400MHz）δ：9.10（s，2H），13.8（brs，1H）。MS APCI +
m/z 203[MH]+。
Figure 2007505888
 A mixture of sodium hydroxide (4.88 g, 120 mmol) and the product of Preparation 63 (7.5 g, 40.8 mmol) in water (122 mL) was heated at 60 ° C. for 1 hour. The mixture was then acidified with 1M hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate and dichloromethane, and concentrated in vacuo to give 300 mg of the title compound as a white solid. The aqueous solution was evaporated under reduced pressure and the residue was extracted into dichloromethane / methanol (90:10). The precipitate was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo to give an additional 5.5 g of the title compound as a white solid.
1 HNMR (DMSO-D 6 , 400 MHz) δ: 9.10 (s, 2H), 13.8 (brs, 1H). MS APCI +
m / z 203 [MH] + .

製造例６５
５−ブロモ−ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル Production Example 65
5-Bromo-pyrimidine-2-carboxylic acid methyl ester

Figure 2007505888
製造例６４の生成物（５.５ｇ、２７ｍｍｏｌ）の氷冷したメタノール（５０ｍＬ）溶液に発煙塩酸を飽和するまで通した。この反応混合物を室温まで加温し、１８時間撹拌した。次いで、この溶媒を減圧下で蒸発させ、その残留物をジクロロメタンに溶解し、水と炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮して、５７％の収率で標題化合物３.５ｇを黄色固体として得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ：4.05（s，3H），9.00（s，2H）。MS APCI +m/z 218 [MH]+。
Figure 2007505888
 Fuming hydrochloric acid was passed through an ice-cold methanol (50 mL) solution of the product of Preparation Example 64 (5.5 g, 27 mmol). The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 18 hours. The solvent is then evaporated under reduced pressure and the residue is dissolved in dichloromethane, washed with water and sodium bicarbonate solution, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the title compound in 57% yield. 3.5 g was obtained as a yellow solid.
1 HNMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 4.05 (s, 3H), 9.00 (s, 2H). MS APCI + m / z 218 [MH] + .

製造例６６
５−ブロモ−ピリミジン−２−カルボン酸ヒドラジド Production Example 66
5-Bromo-pyrimidine-2-carboxylic acid hydrazide

Figure 2007505888
標題化合物を、製造例６５の生成物とヒドラジン一水和物から、製造例６の方法を用いて、定量的収率で黄色の固体として製造した。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ：4.20（s，2H），8.90（m，3H）。MS ASCI + m/z 217 [MH]+。
Figure 2007505888
 The title compound was prepared as a yellow solid in quantitative yield from the product of Preparation 65 and hydrazine monohydrate using the method of Preparation 6.
1 HNMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 4.20 (s, 2H), 8.90 (m, 3H). MS ASCI + m / z 217 [MH] + .

製造例６７
５−ブロモ−ピリミジン−２−カルボン酸Ｎ’−（２−メトキシ−アセチル）−ヒドラジド Production Example 67
5-Bromo-pyrimidine-2-carboxylic acid N ′-(2-methoxy-acetyl) -hydrazide

Figure 2007505888
標題化合物を、製造例６６の生成物及び塩化メトキシアセチルから、製造例８の方法を用いて、４５％の収率で白色固体として製造した。
1HNMR（DMSO-D6，400MHz）δ：3.32（s，3H），3.98（s，2H），9.20（s，2H），10.02（s，1H）。MS ASCI + m/z 290 [MH]+。
Figure 2007505888
 The title compound was prepared as a white solid in 45% yield from the product of Preparation 66 and methoxyacetyl chloride using the method of Preparation Example 8.
1 HNMR (DMSO-D 6 , 400 MHz) δ: 3.32 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 9.20 (s, 2H), 10.02 (s, 1H). MS ASCI + m / z 290 [MH] + .

製造例６８
５−ブロモ−２−（５−メトキシメトキシ−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル）−ピリミジン Production Example 68
5-Bromo-2- (5-methoxymethoxy- [1,3,4] oxadiazol-2-yl) -pyrimidine

Figure 2007505888
標題化合物を、製造例６７の生成物から、製造例１３の方法を用いて製造した。粗生成物をシリカゲル上、ジクロロメタン／メタノール（９９.５：０.５〜９９：１）で溶離するカラム・クロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を４５％の収率で白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3, 400MHz) δ：3.52（s, 3H），4.78（s, 2H）， 9.02 (s, 2H)。MS APCI + m/z 271 [MH]+。
Figure 2007505888
 The title compound was prepared from the product of Preparation 67 using the method of Preparation 13. The crude product was purified by column chromatography on silica gel eluting with dichloromethane / methanol (99.5: 0.5-99: 1) to give the desired compound as a white solid in 45% yield. .
1 HNMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 3.52 (s, 3H), 4.78 (s, 2H), 9.02 (s, 2H). MS APCI + m / z 271 [MH] + .

製造例６９
５−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−（５−メトキシメチル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリミジン Production Example 69
5- (4-Fluoro-2-methyl-phenyl) -2- (5-methoxymethyl- [1,3,4] oxadiazol-2-yl) -pyrimidine

Figure 2007505888
炭酸ナトリウム（２９５ｍｇ、２.７８ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）溶液を、製造例６８の生成物（３７６ｍｇ、１.３９ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−メチルフェニルボロン酸（３２０ｍｇ、２.０８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィンパラジウム（４８ｍｇ、触媒）の１,２−ジメトキシエタン（３ｍＬ）溶液に添加し、この混合物を還流下で２時間加熱した。この反応混合物を減圧下で蒸発させ、その残留物を水と酢酸エチルの間で分配した。得られた沈殿を濾過し、水、酢酸エチル及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、５９％の収率で標題化合物３３２ｍｇをベージュ色固体として得た。
1HNMR（CDCl3，400MHz）δ：2.33（s，3H），3.53（s，3H），4.81（s，2H），7.09（m，2H）7.25（m，1H），8.90（s，2H）。MS APCI + m/z 301 [MH]+。
Figure 2007505888
 A solution of sodium carbonate (295 mg, 2.78 mmol) in water (3 mL) was added to the product of Preparation 68 (376 mg, 1.39 mmol), 4-fluoro-2-methylphenylboronic acid (320 mg, 2.08 mmol) and Tri Phenylphosphine palladium (48 mg, catalyst) was added to a 1,2-dimethoxyethane (3 mL) solution and the mixture was heated at reflux for 2 hours. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure and the residue was partitioned between water and ethyl acetate. The resulting precipitate was filtered, washed with water, ethyl acetate and diethyl ether and dried to give 332 mg of the title compound as a beige solid in 59% yield.
1 HNMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 2.33 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 4.81 (s, 2H), 7.09 (m, 2H) 7.25 (m, 1H), 8.90 (s, 2H) . MS APCI + m / z 301 [MH] + .

製造例７０
５−ブロモ−２−（５−メチル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン Production Example 70
5-Bromo-2- (5-methyl- [1,3,4] oxadiazol-2-yl) -pyridine

Figure 2007505888
標題化合物を、製造例６の生成物及びＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタールから、製造例４の方法を用いて、４７％の収率で白色固体として製造した。
1HNMR（CDCl3，MHz）δ：2.65（s，3H），8.01（m，1H），8.12（m，1H），8.80（m，1H）。MS APCI + m/z 240/242 [MH]+。
Figure 2007505888
 The title compound was prepared as a white solid in 47% yield from the product of Preparation 6 and N, N-dimethylacetamide dimethyl acetal using the method of Preparation 4.
1 HNMR (CDCl 3 , MHz) δ: 2.65 (s, 3H), 8.01 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.80 (m, 1H). MS APCI + m / z 240/242 [MH] + .

製造例７１
３−[３−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−５−メチル−［１,２,４］トリアゾール−４−イル]−２,６−ジメトキシ−ピリジン Production Example 71
3- [3- (5-Bromo-pyridin-2-yl) -5-methyl- [1,2,4] triazol-4-yl] -2,6-dimethoxy-pyridine

Figure 2007505888
３−アミノ−２,６−ジメトキシピリジン一塩酸塩（２ｇ、１３ｍｍｏｌ）を、炭酸ナトリウム溶液と酢酸エチルの間で分配させた。この有機層を分離してブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して遊離塩基を得た。次いで、この塩基をキシレン（３０ｍＬ）に溶解し、製造例７０の生成物（１.８ｇ、７.５ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸（５０ｍｇ、触媒）を添加した。得られた混合物を還流下で１８時間加熱した。この反応混合物を減圧濃縮し、その残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン／メタノール（１００：０〜９８：２）で溶離するカラム・クロマトグラフィーによって精製し、２３％の収率で標題生成物６２８ｍｇを紫色固体として得た。
1HNMR（CDCl3，400MHz）δ：2.49（s，3H），3.80（s，3H），3.98（s，3H），6.41（d
，1H），7.45（d，1H），7.92（dd，1H），8.11（d，1H），8.37（d，1H）。MS APCI + m/z 377 [MH]+。
Figure 2007505888
 3-Amino-2,6-dimethoxypyridine monohydrochloride (2 g, 13 mmol) was partitioned between sodium carbonate solution and ethyl acetate. The organic layer was separated and washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to give the free base. The base was then dissolved in xylene (30 mL) and the product of Preparation 70 (1.8 g, 7.5 mmol) and p-toluenesulfonic acid (50 mg, catalyst) were added. The resulting mixture was heated under reflux for 18 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by column chromatography on silica gel eluting with dichloromethane / methanol (100: 0 to 98: 2) to afford 628 mg of the title product in purple in 23% yield. Obtained as a solid.
1 HNMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 2.49 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 6.41 (d
, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.37 (d, 1H). MS APCI + m / z 377 [MH] + .

製造例７２
５−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−（５−メチル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン Production Example 72
5- (4-Fluoro-2-methyl-phenyl) -2- (5-methyl- [1,3,4] oxadiazol-2-yl) -pyridine

Figure 2007505888
１,４−ジオキサン（２５ｍＬ）中の製造例４０の生成物（５４５ｍｇ、２.７９ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−メチルフェニルボロン酸（６４３ｍｇ、４.１８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２.７ｇ、８.２９ｍｍｏｌ）及び製造例３の生成物（１０ｍｇ、触媒）の混合物を、還流下で４時間加熱した。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、セライト（登録商標）を通して濾過し、減圧濃縮して、定量的収率で標題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR（CDCl3，400MHz）δ：2.40（s，3H），2.66（s，3H），7.00（m，2H），7.43（dd，1H），7.53（d，1H），8.37（d，1H）9.29（d，1H）。MS APCI + m/z 270 [MH]+。
Figure 2007505888
 The product of Preparation 40 (545 mg, 2.79 mmol), 4-fluoro-2-methylphenylboronic acid (643 mg, 4.18 mmol), cesium carbonate (2.7 g, 8) in 1,4-dioxane (25 mL). .29 mmol) and the product of Preparation 3 (10 mg, catalyst) were heated under reflux for 4 hours. The reaction mixture was then cooled to room temperature, filtered through Celite® and concentrated in vacuo to give the title compound as a pale yellow solid in quantitative yield.
1 HNMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 2.40 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 7.00 (m, 2H), 7.43 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 8.37 (d, 1H ) 9.29 (d, 1H). MS APCI + m / z 270 [MH] + .

製造例７３〜８１
以下に示す一般式の以下の化合物を、製造例７２の方法によって、適切なオキサジアゾール（製造例１４〜１６）及びボロン酸を用いて定量的収率で製造した。
これらの反応の進行をＴＬＣ分析によってモニターし、それらの混合物を、全ての出発物質が消費されるまで還流下で加熱した。 Production Examples 73-81
The following compounds of the general formula shown below were prepared in quantitative yield by the method of Preparation Example 72 using the appropriate oxadiazole (Production Examples 14-16) and boronic acid.
The progress of these reactions was monitored by TLC analysis and the mixture was heated under reflux until all starting material was consumed.

Figure 2007505888
Figure 2007505888

Figure 2007505888
Figure 2007505888

製造例８２
メチル−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−アミン Production Example 82
Methyl- (5-nitro-pyridin-2-yl) -amine

Figure 2007505888
メチルアミンガスを、撹拌中の２−クロロ−５−ニトロピリジン（４ｇ、２５.２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液を通して、飽和するまで室温にてバブルした。次いで、得られた黄色沈殿を濾別し、ジクロロメタンで洗浄し、減圧乾燥して８０％の収率で標題化合物３.０７ｇを黄色固体として得た。
1HNMR（CDCl3，400MHz）δ：3.05（d，3H），5.41（bs，1H），6.37（d，1H），8.21（d，1H），9.03（d，1H）。
MS APCI +m/z 154 [MH]+。
Figure 2007505888
 Methylamine gas was bubbled through a stirring solution of 2-chloro-5-nitropyridine (4 g, 25.2 mmol) in dichloromethane (60 mL) at room temperature until saturation. The resulting yellow precipitate was then filtered off, washed with dichloromethane and dried in vacuo to give 3.07 g of the title compound as a yellow solid in 80% yield.
1 HNMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 3.05 (d, 3H), 5.41 (bs, 1H), 6.37 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 9.03 (d, 1H).
MS APCI + m / z 154 [MH] + .

製造例８３
Ｎ * ２ * −メチル−ピリジン−２,５−ジアミン Production Example 83
N * 2 * -methyl-pyridine-2,5-diamine

Figure 2007505888
製造例８２の生成物（３.０ｇ、１９.５ｍｍｏｌ）及び１０％のＰｄ／Ｃ（３００ｍｇ、触媒）を、エタノール（１５０ｍＬ）中にて６０ｐｓｉの水素ガス下で１８時間撹拌した。次いで、この反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、その濾液を減圧濃縮して、１７％の収率で標題生成物４００ｍｇを得た。
1HNMR（CDCl3，400MHz）δ：2.85（s，3H），3.19（s，2H），4.11（s，1H），6.31（d，1H），6.97（dd，1H），7.69（d，1H）。MS APCI + m/z 269 [MH]+。
Figure 2007505888
 The product of Preparation 82 (3.0 g, 19.5 mmol) and 10% Pd / C (300 mg, catalyst) were stirred in ethanol (150 mL) under 60 psi hydrogen gas for 18 hours. The reaction mixture was then filtered through Celite® and the filtrate was concentrated in vacuo to give 400 mg of the title product in 17% yield.
1 HNMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 2.85 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 4.11 (s, 1H), 6.31 (d, 1H), 6.97 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H ). MS APCI + m / z 269 [MH] + .

製造例８４
４,６−ジクロロ−ニコチン酸メチルエステル Production Example 84
4,6-dichloro-nicotinic acid methyl ester

Figure 2007505888
３−ピリジンカルボン酸［（２７ｇ、１６０ｍｍｏｌ）、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ.２０，１３６３；１９８３］を、小分けしてオキシ塩化燐（１８０ｍＬ）に添加し、この混合物を還流下で７時間加熱し、室温にて１８時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧濃縮して減容し、その残留物を水でクエンチした。この水性混合物を炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、クロロホルム（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を併せてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、８３％の収率で標題化合物２７．２ｇを赤い油状物質として得た。
1HNMR（CDCl3，400MHz）δ：3.96（s，3H），7.47（s，1H），8.85（s，1H）。MS APCI
+ m/z 206 [MH]+。
Figure 2007505888
 3-pyridinecarboxylic acid [(27 g, 160 mmol), J. MoI. Het. Chem. , Vol. 20, 1363; 1983] was added in portions to phosphorous oxychloride (180 mL) and the mixture was heated at reflux for 7 hours and stirred at room temperature for 18 hours. The mixture was then concentrated in vacuo to reduce the volume and the residue was quenched with water. The aqueous mixture was neutralized with sodium bicarbonate solution and extracted with chloroform (3 × 150 mL). The combined organic solution was washed with brine, dried over sodium sulfate, and concentrated in vacuo to give 27.2 g of the title compound as a red oil in 83% yield.
1 HNMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 3.96 (s, 3H), 7.47 (s, 1H), 8.85 (s, 1H). MS APCI
+ m / z 206 [MH] + .

製造例８５及び８６
ナトリウムメトキシド（０.５Ｍメタノール溶液、４８.６ｍＬ、２４.３ｍｍｏｌ）を、製造例８４の生成物（５.０ｇ、２４.３ｍｍｏｌ）の氷冷したメタノール（２０ｍＬ）溶液に滴下した。この混合物を室温まで加温して、２時間撹拌した。次いで、その溶媒を減圧下で蒸発させ、その残留物を水（５０ｍＬ）とクロロホルム（５０ｍＬ）の間で分配した。これらの層を分離し、その水層をクロロホルム（２×７５ｍＬ）で抽出した。次いで、これらの有機溶液を併せて硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、橙色油状物質を得た。この油状物質をシリカゲル上、ジクロロメタン（１００％）で溶離するカラム・クロマトグラフィーによって精製し、製造例８５の生成物３７０ｍｇを７.６％の収率で白色固体として得た。次いで更にジクロロメタンで溶離して、製造例８６の生成物１.３２ｇを２７％の収率で単離した。 Production Examples 85 and 86
Sodium methoxide (0.5M methanol solution, 48.6 mL, 24.3 mmol) was added dropwise to an ice-cooled solution of the product of Preparation 84 (5.0 g, 24.3 mmol) in methanol (20 mL). The mixture was warmed to room temperature and stirred for 2 hours. The solvent was then evaporated under reduced pressure and the residue was partitioned between water (50 mL) and chloroform (50 mL). The layers were separated and the aqueous layer was extracted with chloroform (2 × 75 mL). These organic solutions were then combined, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to give an orange oil. The oil was purified by column chromatography on silica gel eluting with dichloromethane (100%) to give 370 mg of the product of Preparation 85 as a white solid in 7.6% yield. Further elution with dichloromethane then isolated 1.32 g of the product of Preparation 86 in 27% yield.

製造例８５
４−クロロ−６−メトキシ−ニコチン酸メチルエステル Production Example 85
4-Chloro-6-methoxy-nicotinic acid methyl ester

Figure 2007505888
1HNMR（CDCl3，400MHz）δ：3.90（s，3H），3.96（s，3H），6.81（s，1H），8.71（s，1H）。MS APCI + m/z 202[MH]+。
Figure 2007505888
 1 HNMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 3.90 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 6.81 (s, 1H), 8.71 (s, 1H). MS APCI + m / z 202 [MH] + .

製造例８６
６−クロロ−４−メトキシ−ニコチン酸メチルエステル Production Example 86
6-Chloro-4-methoxy-nicotinic acid methyl ester

Figure 2007505888
1HNMR（CDCl3，400MHz）δ：3.87（s，3H），3.94（s，3H），6.90（s，1H），8.68（s，1H）。MS APCI + m/z 202 [MH]+。
Figure 2007505888
 1 HNMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 3.87 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.90 (s, 1H), 8.68 (s, 1H). MS APCI + m / z 202 [MH] + .

製造例８７
６−クロロ−４−メトキシ−ニコチン酸ヒドラジド Production Example 87
6-Chloro-4-methoxy-nicotinic acid hydrazide

Figure 2007505888
ヒドラジン一水和物（６９０μＬ、１４.２ｍｍｏｌ）を、製造例８６の生成物（２.７ｇ、１３.４ｍｍｏｌ）のメタノール（３５ｍＬ）懸濁液に添加し、−５℃に冷却し、この混合物を３時間撹拌した。次いで、この混合物を室温まで加温して１８時間撹拌した。得られた沈殿を濾別、乾燥して、標題化合物９９０ｍｇを白色固体として得た。その濾液をＴＬＣ分析した結果、必ずしも出発物質の全量が消費されてはいないことが示され、そこで更なるヒドラジン一水和物（２６７μＬ、５.５１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を２４時間撹拌した。得られた沈殿を濾過によって集め、乾燥して、更に、標題化合物８３２ｍｇを黄色固体として得た。
1HNMR（CDCl3，400MHz）δ：3.92（s，3H），4.55（bd，2H），7.29（s，1H），8.37（s，1H），9.38（m，1H）。MS APCI + m/z 247 [MH]+。
Figure 2007505888
 Hydrazine monohydrate (690 μL, 14.2 mmol) is added to a suspension of the product of Preparation 86 (2.7 g, 13.4 mmol) in methanol (35 mL), cooled to −5 ° C., and the mixture Was stirred for 3 hours. The mixture was then warmed to room temperature and stirred for 18 hours. The resulting precipitate was filtered off and dried to give 990 mg of the title compound as a white solid. TLC analysis of the filtrate indicated that not all of the starting material was consumed, whereupon additional hydrazine monohydrate (267 μL, 5.51 mmol) was added and the reaction mixture was stirred for 24 hours. did. The resulting precipitate was collected by filtration and dried to give further 832 mg of the title compound as a yellow solid.
1 HNMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 3.92 (s, 3H), 4.55 (bd, 2H), 7.29 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.38 (m, 1H). MS APCI + m / z 247 [MH] + .

製造例８８
６−クロロ−４−メトキシ−ニコチン酸Ｎ’−（２−メトキシ−アセチル）−ヒドラジド Production Example 88
6-Chloro-4-methoxy-nicotinic acid N ′-(2-methoxy-acetyl) -hydrazide

Figure 2007505888
塩化メトキシアセチル（７３３μＬ、８.０２ｍｍｏｌ）を、製造例８７の生成物（１.１６ｇ、５.７３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）及びトリエチルアミン（１.２ｍＬ、８.６１ｍｍｏｌ）の氷冷した懸濁液に添加し、この混合物を室温にて、１８時間撹拌した。次いで、この反応混合物を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して淡黄色ガムを得た。このガムをシリカゲル上、ジクロロメタン／メタノール（１００：０〜９５：５）で溶離するカラム・クロマトグラフィーによって精製し、３１％の収率で標題化合物４８０ｍｇを透明ガラスとして得た。
1HNMR（CDCl3，400MHz）δ：3.48（s，3H），4.08（s，3H），4.10（s，2H），6.96（s，1H），9.03（s，1H），9.25（d，1H），9.99（d，1H）。MS APCI+ m/z [MH］+。
Figure 2007505888
 Methoxyacetyl chloride (733 μL, 8.02 mmol) was added to an ice-cooled suspension of the product of Preparation 87 (1.16 g, 5.73 mmol) in dichloromethane (20 mL) and triethylamine (1.2 mL, 8.61 mmol). And the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was then washed with water and brine, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to give a pale yellow gum. The gum was purified by column chromatography on silica gel eluting with dichloromethane / methanol (100: 0 to 95: 5) to give 480 mg of the title compound as a clear glass in 31% yield.
1 HNMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 3.48 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 4.10 (s, 2H), 6.96 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 9.25 (d, 1H ), 9.99 (d, 1H). MS APCI + m / z [MH] + .

製造例８９
２−クロロ−４−メトキシ−５−（５−メトキシメチル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）ピリジン Production Example 89
2-Chloro-4-methoxy-5- (5-methoxymethyl- [1,3,4] oxadiazol-2-yl) pyridine

Figure 2007505888
標題化合物を、製造例８８の生成物及びオキシ塩化燐から、製造例１３の方法を用いて、定量的収率で黄色油状物として製造した。
1HNMR（CDCl3，400MHz）δ：3.49（s，3H），4.04（s，3H），4.73（s，2H），7.01（s，1H），8.83（s，1H）。MS APCI + m/z 256 [MH]+。
Figure 2007505888
 The title compound was prepared from the product of Preparation 88 and phosphorus oxychloride as a yellow oil in quantitative yield using the method of Preparation 13.
1 HNMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 3.49 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.73 (s, 2H), 7.01 (s, 1H), 8.83 (s, 1H). MS APCI + m / z 256 [MH] + .

製造例９０
２−クロロ−４−メトキシ−５−［５−メトキシメチル−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン Production Example 90
2-Chloro-4-methoxy-5- [5-methoxymethyl-4- (6-methoxy-pyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl] -pyridine

Figure 2007505888
標題化合物を、製造例８９の生成物及び５−アミノ−２−メトキシピリジンから、製造例１８の方法を用いて、２９％の収率で淡黄色泡状物として製造した。
1HNMR（CDCl3，400MHz）δ：3.37（s，3H），3.61（s，3H），3.93（s，3H），4.49（s，2H），6.76（m，2H），7.43（dd，1H），7.98（d，1H），8.42（s，1H）。MS APCI + m/z 362 [MH]+。
Figure 2007505888
 The title compound was prepared from the product of Preparation 89 and 5-amino-2-methoxypyridine as a pale yellow foam in 29% yield using the method of Preparation 18.
1 HNMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 3.37 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.49 (s, 2H), 6.76 (m, 2H), 7.43 (dd, 1H ), 7.98 (d, 1H), 8.42 (s, 1H). MS APCI + m / z 362 [MH] + .

製造例９１
５−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル Production Example 91
5- (4-Fluoro-2-methyl-phenyl) -pyrazine-2-carboxylic acid methyl ester

Figure 2007505888
４−フルオロ−２−メチルフェニルボロン酸（１７.３６ｇ、１１２.７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７０.８ｇ、２１６.８ｍｍｏｌ）及び製造例３の生成物（１.５ｍｇ、８.６７ｍｍｏｌ）を、５−クロロピラジン−２−メチルカルボキシレート（１５ｇ、８６.７ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（２Ｌ）溶液に添加し、この反応混合物を還流下で２時間加熱した。次いで、この反応混合物を濾過し、減圧濃縮して、９９％の収率で標題化合物２１.３３ｇを得た。
1HNMR（CDCl3，400MHz）δ：2.40（s，3H），4.05(m，2H)，7.05（m，2H），7.45（m，1H），8.80（1，1H），9.35（s，1H）。MS APCI + m/z 247 [MH]+。
Figure 2007505888
 4-Fluoro-2-methylphenylboronic acid (17.36 g, 112.7 mmol), cesium carbonate (70.8 g, 216.8 mmol) and the product of Preparation 3 (1.5 mg, 8.67 mmol) were added to 5 -Chloropyrazine-2-methylcarboxylate (15 g, 86.7 mmol) in 1,4-dioxane (2 L) was added and the reaction mixture was heated under reflux for 2 h. The reaction mixture was then filtered and concentrated in vacuo to give 21.33 g of the title compound in 99% yield.
1 HNMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 2.40 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 8.80 (1, 1H), 9.35 (s, 1H ). MS APCI + m / z 247 [MH] + .

製造例９２
５−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピラジン−２−カルボン酸ヒドラジド Production Example 92
5- (4-Fluoro-2-methyl-phenyl) -pyrazine-2-carboxylic acid hydrazide

Figure 2007505888
メタノール（６００ｍＬ）中の製造例９１の生成物（４２.５ｇ、１７２.８ｍｍｏｌ）及びヒドラジン一水和物（９.４６ｍＬ、２０７.３ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下で３０時間加熱した。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、その沈殿を濾別、減圧乾燥して、７５％の収率で標題化合物７.１０ｇを得た。
1HNMR（DMSO，MHz）δ：2.35（s，3H），4.60（s，2H），7.20（m，2H），7.60（m，1H），8.80（s，1H），9.15（s，1H），10.2（s，1H）。
Figure 2007505888
 A mixture of the product of Preparation 91 (42.5 g, 172.8 mmol) and hydrazine monohydrate (9.46 mL, 207.3 mmol) in methanol (600 mL) was heated under reflux for 30 hours. The reaction mixture was then cooled to room temperature, the precipitate was filtered off and dried under reduced pressure to give 7.10 g of the title compound in 75% yield.
1 HNMR (DMSO, MHz) δ: 2.35 (s, 3H), 4.60 (s, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.15 (s, 1H) , 10.2 (s, 1H).

実施例１〜４ Examples 1-4

Figure 2007505888
製造例５のブロモ化合物（１００ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）、製造例３のパラジウム錯体（１０ｍｇ、触媒）、炭酸セシウム（４４０ｍｇ、１.３５ｍｍｏｌ）及び適切なボロン酸（０.７３ｍｍｍｏｌ）を、１,４−ジオキサン（５ｍＬ）中に懸濁させ、この反応混合物を１２０℃で９０分間加熱した。追加の１,４−ジオキサン（４ｍＬ）を添加し、この反応混合物を１００℃で更に４時間加熱した。この反応混合物を減圧濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。この濾液を減圧濃縮し、その残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン／メタノール／０.８８アンモニア（９５：５：０.５）で溶離するカラム・クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
Figure 2007505888
 The bromo compound of Preparation Example 5 (100 mg, 0.29 mmol), the palladium complex of Preparation Example 3 (10 mg, catalyst), cesium carbonate (440 mg, 1.35 mmol) and the appropriate boronic acid (0.73 mmol) were Suspended in dioxane (5 mL) and the reaction mixture was heated at 120 ° C. for 90 minutes. Additional 1,4-dioxane (4 mL) was added and the reaction mixture was heated at 100 ° C. for an additional 4 hours. The reaction mixture was filtered under reduced pressure and washed with dichloromethane. The filtrate was concentrated in vacuo and the residue was purified by column chromatography on silica gel eluting with dichloromethane / methanol / 0.88 ammonia (95: 5: 0.5) to give the desired product. .

Figure 2007505888
Figure 2007505888

実施例５
２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−（５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン Example 5
2- (4-Fluoro-2-methylphenyl) -5- (5-methoxymethyl-4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl)- Pyridine

Figure 2007505888
標題化合物を、製造例１８の方法によって、製造例１９の生成物及び５−アミノ−２−メトキシピリジンを用いて製造した。１５％の収率で所望の生成物１４０ｍｇを製造した。
1HNMR（CDCl3，400MHz）δ：2.36（s，3H），3.38（s，3H），4.01（s，3H），4.51（s，2H），6.88（d，1H），6.93-7.00（m，2H），7.36（dd，1H），7.40（d，1H），7.56（dd，1H），8.00（dd，1H）8.15（d，1H），8.64（d，1H）。微量分析：C22H20FN5O2 計算値；C65.18，H4.97，N17.27；実験値C65.01，H4.96，N17.27。MS APCI + m/z 406 [MH]+。
Figure 2007505888
 The title compound was prepared by the method of Preparation 18 using the product of Preparation 19 and 5-amino-2-methoxypyridine. 140 mg of the desired product was produced in 15% yield.
1 HNMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 2.36 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.51 (s, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.93-7.00 (m , 2H), 7.36 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 8.00 (dd, 1H) 8.15 (d, 1H), 8.64 (d, 1H). Microanalysis: C 22 H 20 FN 5 O 2 Calculated; C65.18, H4.97, N17.27; Found C65.01, H4.96, N17.27. MS APCI + m / z 406 [MH] + .

実施例６
２−（２,３−ジメチルフェニル）−５−（５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン Example 6
2- (2,3-Dimethylphenyl) -5- (5-methoxymethyl-4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl) -pyridine

Figure 2007505888
標題生成物を、製造例１８の方法によって、製造例２０の生成物及び５−アミノ−２−メトキシピリジンから製造した。３６％の収率で所望の生成物３２５ｍｇ製造した。
1HNMR（CDCl3，400MHz）δ：2.21（s，3H），2.34（s，3H），3.38（s，3H），4.00（s，3H），4.52（s，2H），6.88（d，1H），8.64（d，1H）。微量分析：C23H23N5O2。0.1 H2O 計算値；C68.50, H5.80, N17.37；実験値C68.24，H5.90，N17.05。MS APCI + m/z 402 [MH]+。
Figure 2007505888
 The title product was prepared from the product of Preparation 20 and 5-amino-2-methoxypyridine by the method of Preparation 18. 325 mg of the desired product was produced in 36% yield.
1 HNMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 2.21 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.52 (s, 2H), 6.88 (d, 1H ), 8.64 (d, 1H). Microanalysis: C 23 H 23 N 5 O 2. 0.1 H 2 O calculated; C68.50, H5.80, N17.37; experimental values C68.24, H5.90, N17.05. MS APCI + m / z 402 [MH] + .

実施例７
５−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（（（５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン Example 7
5- (4-Fluoro-2-methylphenyl) -2-(((5-methoxymethyl-4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl ) -Pyridine

Figure 2007505888
製造例１８のブロモ化合物（２５０ｍｇ、０.６６ｍｍｏｌ）、２−メチル−４−フルオロフェニルボロン酸（２３５ｍｇ、１.５３ｍｍｏｌ）、製造例３のパラジウム錯体（１０ｍｇ、触媒）及び炭酸セシウム（１.００ｇ、３.０７ｍｍｏｌ）を１,４−ジオキサン（１５ｍＬ）に添加し、この反応混合物を１１０℃で４時間加熱した。この反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）を通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、その濾液を減圧濃縮した。その残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン／メタノール（１００：０〜９５：５）で溶離するカラム・クロマトグラフィーによって精製して、４８％の収率で、標題生成物１２８ｍｇを淡いピンク色の固体として得た。
1HNMR（DMSO-D6, 400MHz) δ：2.21 (s, 3H), 3.18（s, 3H), 3.89（s,3H）, 4.44（s,
2H）, 6.94（m, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.19（m, 1H), 7.28（m, 1H), 7.81（m, 1H), 7.94(m, 1H), 8.15(m, 1H)，8.23（m，1H），8.32（m，1H）。MS APCI + m/z 406 [MH]+。
Figure 2007505888
 Bromo compound of Production Example 18 (250 mg, 0.66 mmol), 2-methyl-4-fluorophenylboronic acid (235 mg, 1.53 mmol), Palladium complex of Production Example 3 (10 mg, catalyst) and cesium carbonate (1.00 g) (3.07 mmol) was added to 1,4-dioxane (15 mL) and the reaction mixture was heated at 110 ° C. for 4 h. The reaction mixture was filtered through Arbocel®, washed with dichloromethane and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography on silica gel eluting with dichloromethane / methanol (100: 0 to 95: 5) to give 128 mg of the title product as a pale pink solid in 48% yield. It was.
1 HNMR (DMSO-D 6 , 400 MHz) δ: 2.21 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.44 (s,
2H), 6.94 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.94 (m, 1H), 8.15 (m, 1H ), 8.23 (m, 1H), 8.32 (m, 1H). MS APCI + m / z 406 [MH] + .

実施例８
５−（２,３−ジメチルフェニル）−２−［５−（メトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−[１,２,４]−トリアゾール−３−イル］ピリジン Example 8
5- (2,3-Dimethylphenyl) -2- [5- (methoxymethyl) -4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] -triazol-3-yl] Pyridine

Figure 2007505888
標題化合物を、実施例７の方法によって、２,３−ジメチルフェニルボロン酸を用いて製造した。４９％の収率で、所望の生成物１３２ｍｇを淡いピンク色の固体として製造した。
1HNMR (DMSO-D6，400MHz) δ：2.07 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.89 (s,3H)，4.44(s, 2H), 6.94 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.22(m, 1H), 7.82 (m, 1H)，7.90(m, 1H), 8.15(m, 1H), 8.24(m, 1H), 8.28 (m, 1H)。MS APCI + m/z 402 [MH]+。
Figure 2007505888
 The title compound was prepared by the method of Example 7 using 2,3-dimethylphenylboronic acid. In 49% yield, 132 mg of the desired product was produced as a pale pink solid.
1 HNMR (DMSO-D 6 , 400 MHz) δ: 2.07 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.44 (s, 2H), 6.94 (m , 1H), 7.04 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.24 (m, 1H), 8.28 (m, 1H). MS APCI + m / z 402 [MH] + .

実施例９
１−［５−［５−（２,３−ジメチルフェニル）−ピリジン−２−イル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イルメチル］−ピロリジン−（２Ｓ）−２−カルボン酸アミド Example 9
1- [5- [5- (2,3-Dimethylphenyl) -pyridin-2-yl] -4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazole-3- Ylmethyl] -pyrrolidine- (2S) -2-carboxylic acid amide

Figure 2007505888
製造例２７のブロモ化合物（１２５ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）、２,３−ジメチルフェニルボロン酸（６１ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ）及び製造例３のパラジウム錯体（１０ｍｇ）を１,２−ジメトキシエタン（４ｍＬ）に溶解し、この溶液を炭酸ナトリウム（５８ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を、還流下で１時間加熱し、次いで減圧濃縮した。その残留物を酢酸エチル（２５ｍＬ）中に採取し、水（２５ｍＬ）、２Ｍの水酸化ナトリウム溶液（２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。その溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮した。この残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン／メタノール／０.８８アンモニア（１００：０：０〜９７：３：０.３）で溶離するカラム・クロマトグラフィーによって精製して、７２％の収率で標題生成物９５ｍｇを得た。
1HNMR（CDCl3，400MHz）δ：1.80（m，2H），2.00（m，1H），2.10（s，3H），2.20（m，1H），2.40（s，3H），2.60（m，1H），3.20（m，2H），3.80（m，2H），4.00（s，3H），5.00（s，1H），6.80（s，1H）6.90（d，1H），7.00（d，1H），7.10（d，1H），7.20（d，1H），7.60（d，1H），7.70(d，1H)，8.80（s，1H），8.20（m，2H）。MS ES + m/z 484 [MH]+。
Figure 2007505888
 The bromo compound of Production Example 27 (125 mg, 0.27 mmol), 2,3-dimethylphenylboronic acid (61 mg, 0.41 mmol) and the palladium complex of Production Example 3 (10 mg) were added to 1,2-dimethoxyethane (4 mL). Upon dissolution, the solution was treated with sodium carbonate (58 mg, 0.55 mmol). The reaction mixture was heated at reflux for 1 hour and then concentrated under reduced pressure. The residue was taken up in ethyl acetate (25 mL) and washed with water (25 mL), 2M sodium hydroxide solution (25 mL) and brine (25 mL). The solution was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography on silica gel eluting with dichloromethane / methanol / 0.88 ammonia (100: 0: 0 to 97: 3: 0.3) to yield the title product in 72% yield. 95 mg of product was obtained.
1 HNMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 1.80 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.60 (m, 1H ), 3.20 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 5.00 (s, 1H), 6.80 (s, 1H) 6.90 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.20 (m, 2H). MS ES + m / z 484 [MH] + .

実施例１０
５−（２,３−ジメチルフェニル）−２−（５−ピロリジン−１−イルメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−[１,２,４]−トリアゾール−３−イル）ピリジン Example 10
5- (2,3-Dimethylphenyl) -2- (5-pyrrolidin-1-ylmethyl-4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] -triazol-3-yl ) Pyridine

Figure 2007505888
標題化合物を、実施例９の方法によって、製造例２８のブロモ化合物を用いて、３８％の収率で８０ｍｇ製造した。
1HNMR（CDCl3，400MHz）δ：1.80（s，4H），2.10（s，3H），2.40（s，3H），2.50（s，4H），3.70（s，2H），4.00（s，3H），6.80（d，1H），7.00（d，1H），7.20（m，2H），7.70（t，2H），8.10（d，1H），8.20（d，1H），8.30（s，1H）。MS ES + m/z 441 [MH]+。
Figure 2007505888
 The title compound was produced by the method of Example 9 using the bromo compound of Production Example 28 in a yield of 38% in a yield of 38%.
1 HNMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 1.80 (s, 4H), 2.10 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.50 (s, 4H), 3.70 (s, 2H), 4.00 (s, 3H ), 6.80 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.70 (t, 2H), 8.10 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.30 (s, 1H) . MS ES + m / z 441 [MH] + .

実施例１１
２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−［５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン Example 11
2- (4-Fluoro-2-methylphenyl) -5- [5-methoxymethyl-4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl]- Pyrazine

Figure 2007505888
製造例２２の生成物（４５０ｍｇ、１.５０ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３０ｍｇ）及び５−アミノ−２−メトキシピリジン（２０５ｍｇ、１.６５ｍｍｏｌ）をキシレン（８ｍＬ）に添加し、この反応混合物を１４５℃で１８時間加熱した。この反応混合物を減圧濃縮し、その残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン／メタノール／０.８８アンモニア（１００：０：０〜９９.５：０.５：０.０５、更に〜９９：１：０.
１）で溶離するカラム・クロマトグラフィーによって精製して、４９％の収率で、標題生成物３００ｍｇを緑色固体として得た。
1HNMR（CDCl3，400MHz）δ：2.38（s，3H），3.34（s，3H），3.99（s，3H），4.50（s，2H），6.85（d，1H），6.95-7.03（m，2H），7.36-7.42（m，1H），7.60（dd，1H），8.12（d，1H），8.40（s，1H），9.48（s，1H）。MS APCI + m/z 407 [MH]+。
Figure 2007505888
 The product of Preparation Example 22 (450 mg, 1.50 mmol), p-toluenesulfonic acid monohydrate (30 mg) and 5-amino-2-methoxypyridine (205 mg, 1.65 mmol) were added to xylene (8 mL). The reaction mixture was heated at 145 ° C. for 18 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified on silica gel with dichloromethane / methanol / 0.88 ammonia (100: 0: 0 to 99.5: 0.5: 0.05, further to 99: 1: 0.
Purification by column chromatography eluting with 1) gave 300 mg of the title product as a green solid in 49% yield.
1 HNMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 2.38 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.50 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.95-7.03 (m , 2H), 7.36-7.42 (m, 1H), 7.60 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.48 (s, 1H). MS APCI + m / z 407 [MH] + .

実施例１２
２−（２,３−ジメチルフェニル）−５−［５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン Example 12
2- (2,3-Dimethylphenyl) -5- [5-methoxymethyl-4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl] -pyrazine

Figure 2007505888
標題生成物を、製造例１１の方法によって、製造例２１の生成物を用いて、７％の収率で４２ｍｇ製造した。
1HNMR（CDCl3, 400MHz) δ：2.23（s, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.36 (s,3H), 4.00 (s,3H), 4.50（m, 2H), 6.86 (d, 1H), 7.19 (d, 1H) 7.20 (s, 1H), 7.24（m,1H), 7.62(dd，1H), 8.14（d, 1H), 8.41（d, 1H), 9.49（d, 1H)。MS APCI + m/z 403 [MH]+。
Figure 2007505888
 The title product was produced by the method of Preparation Example 11 using the product of Preparation Example 21 in a yield of 7% in a yield of 7%.
1 HNMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 2.23 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.50 (m, 2H), 6.86 (d, 1H ), 7.19 (d, 1H) 7.20 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.62 (dd, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 9.49 (d, 1H). MS APCI + m / z 403 [MH] + .

実施例１３
２−（２,３−ジメチルフェニル）−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン Example 13
2- (2,3-Dimethylphenyl) -5- [4- (6-methoxypyridin-3-yl) -5-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] -pyrazine

Figure 2007505888
標題生成物を、実施例１１の方法によって、製造例２３の生成物を用いて製造した。３％の収率で所望の生成物２３.１４ｍｇを白色固体として製造した。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ：2.22（s,3H），2.34（s, 3H)，2.39（s, 3H), 4.01(s, 3H)，6.88（d, 1H), 7.18-7.25 (m, 3H), 7.52（dd, 1H), 8.09（d, 1H), 8.37（s, 1H), 9.49(s，1H)。MS APCI+ m/z 373 [MH]+。
Figure 2007505888
 The title product was prepared by the method of Example 11 using the product of Preparation 23. 23.14 mg of the desired product was prepared as a white solid in 3% yield.
1 HNMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 2.22 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 6.88 (d, 1H), 7.18-7.25 (m 3H), 7.52 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.49 (s, 1H). MS APCI + m / z 373 [MH] +.

実施例１４
２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン Example 14
2- (4-Fluoro-2-methylphenyl) -5- [4- (6-methoxypyridin-3-yl) -5-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] -pyrazine

Figure 2007505888
製造例３０のクロロ化合物（８００ｍｇ、２.６０ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−メチルフェニルボロン酸（４７０ｍｇ、３.１２ｍｍｏｌ）、製造例３のパラジウム錯体（５ｍｇ）及び炭酸セシウム（２.５０ｇ、７.９０ｍｍｏｌ）を１,４−ジオキサン（８０ｍＬ）に添加し、この反応混合物を還流下で２時間加熱した。この混合物を、濾過管を通して濾過し、次いで、ジクロロメタン／メタノール（９６：４）で溶離するシリカパッドを通して濾過した。この濾液を減圧濃縮し、シリカゲル上、ジクロロメタン／メタノール（１００：０〜９５：５）で溶離するカラム・クロマトグラフィーによって精製して、６６％の収率で、標題生成物６４６ｍｇを白色固体として得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ：2.39(s, 3H), 2.41 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 6.89 (d, 1H), 6.95-7.03(m, 2H), 7.38（dd, 1H), 7.54(dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 9.49 (d, 1H)。MS APCI + m/z 377 [MH]+。
Figure 2007505888
 Chloro compound of Production Example 30 (800 mg, 2.60 mmol), 4-fluoro-2-methylphenylboronic acid (470 mg, 3.12 mmol), Palladium complex of Production Example 3 (5 mg) and cesium carbonate (2.50 g, 7 .90 mmol) was added to 1,4-dioxane (80 mL) and the reaction mixture was heated at reflux for 2 h. The mixture was filtered through a filter tube and then filtered through a silica pad eluting with dichloromethane / methanol (96: 4). The filtrate was concentrated in vacuo and purified by column chromatography on silica gel eluting with dichloromethane / methanol (100: 0 to 95: 5) to give 646 mg of the title product as a white solid in 66% yield. It was.
1 HNMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 2.39 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 6.89 (d, 1H), 6.95-7.03 (m, 2H), 7.38 (dd , 1H), 7.54 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 9.49 (d, 1H). MS APCI + m / z 377 [MH] + .

代替方法
ジメチルアセトアミド ジメチル アセタール（２８ｍＬ、１９２.１ｍｍｏｌ）を、製造例９２の生成物（３１.５ｇ、１２７.９ｍｍｏｌ）の氷酢酸（３１５ｍＬ）懸濁液に添加し、この混合物を６０℃で５時間加熱した。５−アミノ−２−メトキシピリジン（２３.９ｇ、１９２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、１００℃で更に６時間加熱した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、減圧下で蒸発させた。その残留物をジクロロメタン（７５０ｍＬ）中に採取し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１Ｌ）で洗浄した。この有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥、減圧濃縮した。次いで、その残留物を熱アセトンから再結晶化して、３１％の収率で標題化合物１４.８１ｇを白色固体として得た。 Alternative Method Dimethylacetamide Dimethyl acetal (28 mL, 192.1 mmol) was added to a suspension of the product of Preparation 92 (31.5 g, 127.9 mmol) in glacial acetic acid (315 mL) and the mixture was added at Heated for hours. 5-Amino-2-methoxypyridine (23.9 g, 192 mmol) was added and the mixture was heated at 100 ° C. for an additional 6 hours. The mixture was then cooled to room temperature and evaporated under reduced pressure. The residue was taken up in dichloromethane (750 mL) and washed with saturated sodium bicarbonate solution (1 L). The organic solution was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was then recrystallized from hot acetone to give 14.81 g of the title compound as a white solid in 31% yield.

実施例１５
２−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イル］−ピラジン Example 15
2- (4-Cyano-2-methylphenyl) -5- [4- (6-methoxypyridin-3-yl) -5-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] -pyrazine

Figure 2007505888
標題生成物を、実施例１４の方法によって、製造例３０のクロロ化合物（２００ｍｇ、０.６６ｍｍｏｌ）及び製造例２９の生成物（２４０ｇ、０.９９ｍｍｏｌ）を用いて製造した。２７％の収率で、標題生成物６８ｍｇを白色固体として製造した。
1HNMR（CDC13, 400MHz) δ：2.40 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 6.90 (d, 1H), 7.50-7.55 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.08(d, 1H), 8.41 (d, 1H)，9.55 (d, 1H)。微量分析：C21H17N7O 0.1 H2O 計算値 ; C65.79, H4.47, N 25.57; 実験値
C65.23, H 4.48, N 25.09。MS APCI + m/z 384 [MH]+。
Figure 2007505888
 The title product was prepared by the method of Example 14 using the chloro compound of Preparation 30 (200 mg, 0.66 mmol) and the product of Preparation 29 (240 g, 0.99 mmol). In a 27% yield, 68 mg of the title product was prepared as a white solid.
1 HNMR (CDC1 3 , 400 MHz) δ: 2.40 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 6.90 (d, 1H), 7.50-7.55 (m, 2H), 7.57 (s , 1H), 7.60 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 9.55 (d, 1H). Microanalysis: C 21 H 17 N 7 O 0.1 H 2 O calc; C65.79, H4.47, N 25.57; Found
C65.23, H 4.48, N 25.09. MS APCI + m / z 384 [MH] + .

実施例１６
２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン Example 16
2- (5-Fluoro-2-methoxyphenyl) -5- [4- (6-methoxypyridin-3-yl) -5-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] -pyrazine

Figure 2007505888
標題生成物を、実施例１４の方法によって、製造例３０のクロロ化合物（２００ｍｇ、０.６６ｍｍｏｌ）及び５−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸（１６８ｍｇ、０.９９ｍｍｏｌ）を用いて製造した。５８％の収率で、標題生成物１５０ｍｇをクリーム状固体として製造した。
1HNMR（CDCl3，400MHz) δ：2.37 (s,3H), 3.85 （s, 3H), 4.00（s, 3H), 6.88（d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 7.09（m, 1H), 7.50（dd, 1H), 7.68（dd,1H), 8.07 (d, 1H), 8.93(d, 1H), 9.46 (d, 1H)。
Figure 2007505888
 The title product was prepared by the method of Example 14 using the chloro compound of Preparation 30 (200 mg, 0.66 mmol) and 5-fluoro-2-methoxyphenylboronic acid (168 mg, 0.99 mmol). 150 mg of the title product was prepared as a creamy solid in 58% yield.
1 HNMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 2.37 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 6.88 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 7.09 (m, 1H ), 7.50 (dd, 1H), 7.68 (dd, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.93 (d, 1H), 9.46 (d, 1H).

実施例１７
２−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−［５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン Example 17
2- (4-Cyano-2-methylphenyl) -5- [5-methoxymethyl-4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl]- Pyrazine

Figure 2007505888
標題化合物を、実施例１４の方法によって、製造例３１のクロロ化合物（１.０ｇ、３.０ｍｍｏｌ）及び製造例２９の生成物（１.０２ｇ、４.２ｍｍｏｌ）を用いて製造した。６６％の収率で、所望の生成物８１４ｍｇを淡黄色固体として製造した。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ：2.35 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.45（s, 2H)，6.95(d, 1H), 7.65-7.90（m, 4H)。MS APCI + m/z 414 [MH]+。
Figure 2007505888
 The title compound was prepared by the method of Example 14 using the chloro compound of Preparation 31 (1.0 g, 3.0 mmol) and the product of Preparation 29 (1.02 g, 4.2 mmol). In 66% yield, 814 mg of the desired product was prepared as a pale yellow solid.
1 HNMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 2.35 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.65-7.90 (m , 4H). MS APCI + m / z 414 [MH] + .

実施例１８
５−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−２−［５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン Example 18
5- (4-Cyano-2-methylphenyl) -2- [5-methoxymethyl-4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl]- Pyridine

Figure 2007505888
標題生成物を、実施例７の方法によって、製造例２９の生成物（１００ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ）及び製造例１８のブロモ化合物（１５５ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ）を用いて製造した。３９％の収率で、所望の生成物６７ｍｇを白色固体として製造した。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ：2.28 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.50 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.52-7 58 (m, 2H), 7.62 (dd, 1H), 7.74 (dd, 1H)， 8.11（d，1H），8.28（dd，1H），8.33（1H，d)。微量分析： C23H20N6O2 0.5H2O 計算値; C66.55, H5.02, N19.94 ; 実験値C66.02, H4.90, N19.83。MS APCI + m/z 413 [MH] +。
Figure 2007505888
 The title product was prepared by the method of Example 7 using the product of Preparation 29 (100 mg, 0.41 mmol) and the bromo compound of Preparation 18 (155 mg, 0.41 mmol). 67 mg of the desired product was produced as a white solid in 39% yield.
1 HNMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 2.28 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.50 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.28 (d, 1H ), 7.52-7 58 (m, 2H), 7.62 (dd, 1H), 7.74 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.33 (1H, d). Microanalysis: C 23 H 20 N 6 O 2 0.5H 2 O Calculated; C66.55, H5.02, N19.94; Found C66.02, H4.90, N19.83. MS APCI + m / z 413 [MH] + .

実施例１９
２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−[５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル]−ピリジン Example 19
2- (5-Fluoro-2-methoxyphenyl) -5- [5-methoxymethyl-4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl]- Pyridine

Figure 2007505888
標題化合物を、実施例１１の方法を用いて、製造例３２のオキサジアゾール化合物及び５−アミノ−２−メトキシピリジンを用いて、淡緑色固体（３２５ｍｇ、３０％）として製造した。
1HNMR（CDCl3，400MHz）δ：3.36（s，3H），3.84（s，3H），3.98（s，3H），4.49（s，2H），6.87（d，1H），6.92（dd，1H），7.06（m，1H），7.54（dd，1H），7.58（dd，1H），7.96-8.00（m，2H），8.14（d，1H），8.60（d，1H）。MS APCI + m/z 422 [MH]+。
Figure 2007505888
 The title compound was prepared as a pale green solid (325 mg, 30%) using the method of Example 11 using the oxadiazole compound of Preparation 32 and 5-amino-2-methoxypyridine.
1 HNMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 3.36 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.49 (s, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H ), 7.06 (m, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.96-8.00 (m, 2H), 8.14 (d, 1H), 8.60 (d, 1H). MS APCI + m / z 422 [MH] + .

実施例２０〜２２
以下に示す一般式の以下の化合物を、実施例１〜４の方法によって、製造例４６又は４７の生成物及び適切なボロン酸を用いて製造した。
これら粗化合物を最初にシリカゲル上、酢酸エチル／メタノール／０.８８アンモニア（１００：０：０〜９９：１：０.１、更に〜９５：５：０.５）で溶離するカラム・クロマトグラフィーによって精製し、続いてＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８システムを使用し、水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（５：９５：０.１）：アセトニトリル（９５：５〜５：９５）で溶離する、ＨＰＬＣで精製した。 Examples 20-22
The following compounds of the general formula shown below were prepared by the methods of Examples 1-4 using the product of Preparation 46 or 47 and the appropriate boronic acid.
Column chromatography of these crude compounds first on silica gel eluting with ethyl acetate / methanol / 0.88 ammonia (100: 0: 0 to 99: 1: 0.1, and further to 95: 5: 0.5). Followed by purification by HPLC, using a Phenomenex Luna C18 system, eluting with water / acetonitrile / trifluoroacetic acid (5: 95: 0.1): acetonitrile (95: 5 to 5:95).

Figure 2007505888
Figure 2007505888

実施例２３ Example 23

４−｛５−［５−（メトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−[１,２,４]−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝−３−メチルベンゾニトリル4- {5- [5- (methoxymethyl) -4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] -triazol-3-yl] pyridin-2-yl} -3 -Methylbenzonitrile

Figure 2007505888
製造例４９のクロロ化合物（１７０ｍｇ、０.８７ｍｍｏｌ）、製造例３のパラジウム錯体（５ｍｇ、触媒）、炭酸セシウム（８４７ｇ、２.６１ｍｍｏｌ）及び製造例２９の生成物（３１７ｍｇ、１.３１ｍｍｏｌ）を、１,４−ジオキサン（５ｍＬ）に懸濁させ、この反応混合物を１１０℃で２時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルと水で希釈し、セライト（登録商標）を通して濾過した。その濾液の層を分離し、その水溶液を酢酸エチル（×２）を用いて再抽出した。次いで、これらの有機溶液を併せてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。この残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン／メタノール／０.８８アンモニア（１００：０：０〜９７.５：２.５：０.２５）で溶離するカラム・クロマトグラフィーによって精製して、４５％の収率で、標題化合物１６０ｍｇを白色泡状物として得た。
1HNMR（CDCl3，400MHz）δ：2.38（s，3H），3.38（s，3H），4.00（s，3H），4.51（s，2H），6.90（d，1H），7.45（d，1H），7.48（d，1H），7.55-7.60（m，3H），8.03（dd，1H），8.15（d，1H），8.70（dd，1H）。MS APCI + m/z 413 [MH]+。
Figure 2007505888
 The chloro compound of Production Example 49 (170 mg, 0.87 mmol), the palladium complex of Production Example 3 (5 mg, catalyst), cesium carbonate (847 g, 2.61 mmol) and the product of Production Example 29 (317 mg, 1.31 mmol). Suspended in 1,4-dioxane (5 mL) and the reaction mixture was heated at 110 ° C. for 2 h. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and water and filtered through Celite®. The filtrate layers were separated and the aqueous solution was re-extracted with ethyl acetate (x2). The organic solutions were then combined, washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography on silica gel eluting with dichloromethane / methanol / 0.88 ammonia (100: 0: 0 to 97.5: 2.5: 0.25) to give a 45% yield. Yielded 160 mg of the title compound as a white foam.
1 HNMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 2.38 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.51 (s, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.45 (d, 1H ), 7.48 (d, 1H), 7.55-7.60 (m, 3H), 8.03 (dd, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.70 (dd, 1H). MS APCI + m / z 413 [MH] + .

実施例２４〜２８
以下に示す一般式の以下の化合物を、実施例２３の方法によって、適切なトリアゾール化合物（製造例３１及び５０〜５１）及びボロン酸を用いて製造した。 Examples 24-28
The following compounds of the general formula shown below were prepared by the method of Example 23 using the appropriate triazole compounds (Preparation Examples 31 and 50-51) and boronic acid.

Figure 2007505888
Figure 2007505888

Figure 2007505888
実施例２９
［５−［６−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−４−（６−メトキシ−ピリジン−３− イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イルメチル］ジメチル−アミン
Figure 2007505888
 Example 29
[5- [6- (4-Fluoro-2-methyl-phenyl) -pyridin-3-yl] -4- (6-methoxy-pyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazole- 3-ylmethyl] dimethyl-amine

Figure 2007505888
標題化合物を、製造例４８の生成物及び４−フルオロ−２−メチルフェニルボロン酸から、実施例１〜４の方法を用いて、７０％の収率で白色泡状物質として製造した。
1HNMR（CDCl3，400MHz），δ：2.25（s，6H），2.34（s，3H），3.47（s，2H），3.99（s，3H），6.86（d，1H），6.93-7.11（m，2H），7.38（m，2H），7.64（dd，1H），8.00（dd，1H），8.16（d，1H），8.63（d，1H）。微量分析：C23H23FN6O 0.25 H2O 計算値；C65.31，H5.60，N19.87 実験値C65.19，H5.63，N19.58。MS APCI + m/z 419 [MH]+。
Figure 2007505888
 The title compound was prepared as a white foam in 70% yield from the product of Preparation 48 and 4-fluoro-2-methylphenylboronic acid using the methods of Examples 1-4.
1 HNMR (CDCl 3 , 400 MHz), δ: 2.25 (s, 6H), 2.34 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 6.86 (d, 1H), 6.93-7.11 ( m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.64 (dd, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.63 (d, 1H). Trace analysis: C 23 H 23 FN 6 O 0.25 H 2 O calculated; C65.31, H5.60, N19.87 experimental values C65.19, H5.63, N19.58. MS APCI + m / z 419 [MH] + .

実施例３０
５−｛３−（エトキシメチル）−５−［６−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］−４Ｈ−[１,２,４]−トリアゾール−４−イル｝ −２−メトキシピリジン Example 30
5- {3- (ethoxymethyl) -5- [6- (4-fluoro-2-methylphenyl) pyridin-3-yl] -4H- [1,2,4] -triazol-4-yl} -2 -Methoxypyridine

Figure 2007505888
製造例５２のクロロ化合物（２３０ｍｇ、０.６７ｍｍｏｌ）、製造例３のパラジウム錯体（１０ｍｇ、触媒）、炭酸セシウム（６４８ｍｇ、２.０１ｍｍｏｌ）及び４−フルオロ−２−メチルフェニルボロン酸（１４３ｍｇ、０.９４ｍｍｏｌ）を、１,４−ジオキサン（４ｍＬ）に懸濁させ、この反応混合物を１１０℃で２時間加熱した。更なる量の製造例３の生成物（５ｍｇ）を添加して、３.５時間加熱を続けた。次いで、この混合物を酢酸エチルと水の間で分配し、その有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。この残留物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８システムを使用し、水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（５：９５：０.１）：アセトニトリル（９５：５〜５：９５）で溶離する、ＨＰＬＣで精製して、１６％の収率で、標題化合物４４ｍｇを白色粉末として得た。
1HNMR（CDCl3，400MHz），δ：1.16（t，3H），2.35（s，3H），3.54（q，2H），3.99（s，3H），4.55（s，2H），6.88（d，1H），6.93-7.00（m，2H），7.34-7.42（m，2H），7.56（dd，1H），8.00（dd，1H），8.16（d，1H），8.65（d，1H）。微量分析：C23H22FN5O2 0.5 H2O 計算値；C64.48，H5.41，N16.35 実験値C64.46，H5.27，N16.40。MS APCI + m/z 420 [MH]+。
Figure 2007505888
 Preparation Example 52 chloro compound (230 mg, 0.67 mmol), Preparation Example 3 palladium complex (10 mg, catalyst), cesium carbonate (648 mg, 2.01 mmol) and 4-fluoro-2-methylphenylboronic acid (143 mg, 0 .94 mmol) was suspended in 1,4-dioxane (4 mL) and the reaction mixture was heated at 110 ° C. for 2 h. An additional amount of the product of Preparation 3 (5 mg) was added and heating was continued for 3.5 hours. The mixture was then partitioned between ethyl acetate and water and the organic layer was separated, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was purified by HPLC using a Phenomenex Luna C18 system, eluting with water / acetonitrile / trifluoroacetic acid (5: 95: 0.1): acetonitrile (95: 5-5: 95), 44 mg of the title compound was obtained as a white powder in a yield of 16%.
1 HNMR (CDCl 3 , 400 MHz), δ: 1.16 (t, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.54 (q, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.55 (s, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.93–7.00 (m, 2H), 7.34–7.42 (m, 2H), 7.56 (dd, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.65 (d, 1H). Trace analysis: C 23 H 22 FN 5 O 2 0.5 H 2 O calculated; C64.48, H5.41, N16.35 Experimental values C64.46, H5.27, N16.40. MS APCI + m / z 420 [MH] + .

実施例３１
４−｛５−［５−（エトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−[１,２,４]−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝−３−メチルベンゾニトリル Example 31
4- {5- [5- (ethoxymethyl) -4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] -triazol-3-yl] pyridin-2-yl} -3 -Methylbenzonitrile

Figure 2007505888
標題化合物を、製造例５２の生成物及び製造例２９の生成物から、実施例３０の方法を用いて、１５％の収率でベージュ色の固体として製造した。
1HNMR (CDCl3, 400MHz)δ：1.16 (t, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.52 (q, 2H)，4.00 (s, 3H), 4.55 (s, 2H), 6.89 (d, 1H), 7.43(d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.58 (m, 3H), 8.02 (dd, 1H), 8.17(d, 1H) ，8.70 (d, 1H)。微量分析：C24H22N6O2 0.5 H20 計算値, C66.19, H5.32, N19.30 実験値 C66.57, H5.17, N19.53。MS ES + m/z 427 [MH]+。
Figure 2007505888
 The title compound was prepared from the product of Preparation 52 and the product of Preparation 29 using the method of Example 30 as a beige solid in 15% yield.
1 HNMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 1.16 (t, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.52 (q, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.55 (s, 2H), 6.89 (d, 1H ), 7.43 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.58 (m, 3H), 8.02 (dd, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.70 (d, 1H). Microanalysis: C 24 H 22 N 6 O 2 0.5 H 2 0 calc, C66.19, H5.32, N19.30 Found C66.57, H5.17, N19.53. MS ES + m / z 427 [MH] + .

実施例３２
２−（３,４−ジメチル−フェニル）−５−［５−メトキシメチル−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン Example 32
2- (3,4-Dimethyl-phenyl) -5- [5-methoxymethyl-4- (6-methoxy-pyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl]- Pyrazine

Figure 2007505888
標題化合物を、製造例３１の生成物及び３,４−ジメチルベンゼンボロン酸から、実施例３０の方法を用いて製造した。粗化合物をシリカゲル上、ジクロロメタン／メタノール／０.８８アンモニア（９６：４：０.４）、続いて酢酸エチル１００％で溶離するカラム・クロマトグラフィーによって精製し、６８％の収率で、所望の化合物をベージュ色の固体として得た。
1HNMR(CDCl3, 400MHz) δ：2.31（s, 3H)，2.33 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 4.00 (s, 3H)，4.50 (s, 2H)，6.85 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.58(dd, 1H), 7.71（dd, 1H), 7.80 (s, 1H)，8.11 (d,1H)，8.71 (d, 1H), 9.42 (d, 1H)。MS APCI + m/z 403 [MH]+。
Figure 2007505888
 The title compound was prepared from the product of Preparation 31 and 3,4-dimethylbenzeneboronic acid using the method of Example 30. The crude compound was purified by column chromatography on silica gel eluting with dichloromethane / methanol / 0.88 ammonia (96: 4: 0.4) followed by 100% ethyl acetate in 68% yield and desired The compound was obtained as a beige solid.
1 HNMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 2.31 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.50 (s, 2H), 6.85 (d, 1H ), 7.23 (s, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.71 (d, 1H), 9.42 (d, 1H) . MS APCI + m / z 403 [MH] + .

実施例３３
４−｛４−［５−メトキシメチル−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−フェニル｝−２,３−ジメチル−ピリジン１−オキシド Example 33
4- {4- [5-methoxymethyl-4- (6-methoxy-pyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl] -phenyl} -2,3-dimethyl- Pyridine 1-oxide

Figure 2007505888
キシレン（４ｍＬ）中の製造例５７の生成物（２３０ｍｇ、０.７４ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−メトキシピリジン（１００ｍｇ、０.８１ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（３０ｍｇ、触媒）の混合物を、還流下で１８時間加熱した。次いで、この混合物を１Ｍの塩酸で酸性にし、酢酸エチルで洗浄し、有機層を廃棄した。この水溶液を１Ｍの水酸化ナトリウム溶液を用いて塩基性にし、酢酸エチル(×２)で抽出した。これらの有機抽出物を併せてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して褐色の油状物質を得た。この油状物質を、シリカゲル上、ジクロロメタン／メタノール／０.８８アンモニウム（１００：０：０〜９８：２：０.１）で溶離するカラム・クロマトグラフィーで精製し、２４％の収率で、標題化合物７４ｍｇをベージュ色泡状物質として得た。
1HNMR（CDCl3, 400MHz) δ：2.16 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.31（s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.43 (s, 2H)，6.81 (d, 1H)，6.94 (d, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.49 (m, 3H), 8.08（d, 1H), 8.16（d, 1H)。MS APCI + m/z 418 [MH]+。
実施例３４
２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−[１,２,４]−トリアゾール−３−イル］ピリジン
Figure 2007505888
 A mixture of the product of Preparation 57 (230 mg, 0.74 mmol), 5-amino-2-methoxypyridine (100 mg, 0.81 mmol) and p-toluenesulfonic acid (30 mg, catalyst) in xylene (4 mL) was added. Heated under reflux for 18 hours. The mixture was then acidified with 1M hydrochloric acid, washed with ethyl acetate and the organic layer discarded. The aqueous solution was basified with 1M sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate (x2). These organic extracts were combined, washed with brine, dried over sodium sulfate, and concentrated in vacuo to give a brown oil. The oil was purified by column chromatography on silica gel eluting with dichloromethane / methanol / 0.88 ammonium (100: 0: 0 to 98: 2: 0.1) to give the title in 24% yield. 74 mg of compound was obtained as a beige foam.
1 HNMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 2.16 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.43 (s, 2H), 6.81 (d, 1H ), 6.94 (d, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.49 (m, 3H), 8.08 (d, 1H), 8.16 (d, 1H). MS APCI + m / z 418 [MH] + .
Example 34
2- (4-Fluoro-2-methylphenyl) -5- [4- (6-methoxypyridin-3-yl) -5-methyl-4H- [1,2,4] -triazol-3-yl] pyridine

Figure 2007505888
標題化合物を、製造例７２の生成物及び５−アミノ−２−メトキシピリジンから、実施例３３の方法を用いて、５４％の収率で褐色固体として製造した。
1HNMR（CDCl3, 400MHz）δ：2.34 (s, 3H)，2.39 (s, 3H), 3.99 (s，3H), 6.87-7.01 (m, 3H), 7.35（dd, 1H), 7.39(dd, 1H), 7.45（dd, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.11（d, 1H), 8.59(d, 1H)。MS APCI + m/z 376 [MH]+。
Figure 2007505888
 The title compound was prepared as a brown solid in 54% yield from the product of Preparation 72 and 5-amino-2-methoxypyridine using the method of Example 33.
1 HNMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 2.34 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.87-7.01 (m, 3H), 7.35 (dd, 1H), 7.39 (dd , 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.59 (d, 1H). MS APCI + m / z 376 [MH] + .

実施例３５〜４５
以下に示す一般式の以下の化合物を、実施例３４の方法によって、適切なオキサジアゾール（製造例７３〜８１）及びアミノピリジンを用いて製造した。
これらの反応の進行を、ＴＬＣ分析でモニターし、これらの混合物を、全ての出発物質が消費されるまで還流下で加熱した。 Examples 35-45
The following compounds of the general formula shown below were prepared by the method of Example 34 using the appropriate oxadiazole (Preparation Examples 73-81) and aminopyridine.
The progress of these reactions was monitored by TLC analysis and the mixtures were heated under reflux until all starting material was consumed.

Figure 2007505888
Figure 2007505888

Figure 2007505888
Figure 2007505888

Figure 2007505888
Figure 2007505888

Figure 2007505888
Figure 2007505888

実施例４２：粗生成物をシリカゲル上、酢酸エチル／メタノール（９８：２）で溶離するカラム・クロマトグラフィーで再精製した。
実施例３５、３７、３８、４１、４３、４４及び４５：粗生成物をジエチルエーテルを用いる粉末化によって精製した。 Example 42: The crude product was repurified on silica gel by column chromatography eluting with ethyl acetate / methanol (98: 2).
Examples 35, 37, 38, 41, 43, 44 and 45: The crude product was purified by trituration with diethyl ether.

実施例４６
５−｛３−[５−（４−フロロ−２−メチル−フェニル）−ピラジン−２−イル]−５−メチル−[１,２,４]トリアゾール−４−イル｝−ピリジン−２−イル）−メチル−アミン

Figure 2007505888
キシレン（１０ｍＬ）中の製造例７４の生成物（４３７ｍｇ、１.６２ｍｍｏｌ）、製造例８３の生成物（４３４ｍｇ、３.５２ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸の混合物を、還流下で１００時間加熱した。次いで、この混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、その濾液を減圧濃縮した。シリカゲル上、ジクロロメタン／メタノール／０.８８アンモニウム（９８：２：０.２）で、続いて酢酸エチル／メタノール（９８：２）で溶離するカラム・クロマトグラフィー精製し、９％の収率で、標題化合物５７ｍｇをベージュ色固体として得た。
1HNMR（CDCl3，400MHz）δ：2.38 (m, 6H)，2.98 (d, 3H), 4.89 (m,1H), 6.47 (d, 1H), 6.94-7.02 (m, 2H)，7.36（m, 2H），7.97 (d, 1H) 8.43 (s, H)，9.41 (d,1H)。 MS APCI + m/z 376 [MH]+。 Example 46
5- {3- [5- (4-Fluoro-2-methyl-phenyl) -pyrazin-2-yl] -5-methyl- [1,2,4] triazol-4-yl} -pyridin-2-yl ) -Methyl-amine
Figure 2007505888
 A mixture of Preparation 74 product (437 mg, 1.62 mmol), Preparation 83 product (434 mg, 3.52 mmol) and p-toluenesulfonic acid in xylene (10 mL) was heated at reflux for 100 hours. . The mixture was then filtered through Celite®, washed with dichloromethane and the filtrate was concentrated in vacuo. Column chromatographic purification on silica gel eluting with dichloromethane / methanol / 0.88 ammonium (98: 2: 0.2) followed by ethyl acetate / methanol (98: 2) in 9% yield 57 mg of the title compound were obtained as a beige solid.
1 HNMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 2.38 (m, 6H), 2.98 (d, 3H), 4.89 (m, 1H), 6.47 (d, 1H), 6.94-7.02 (m, 2H), 7.36 (m , 2H), 7.97 (d, 1H) 8.43 (s, H), 9.41 (d, 1H). MS APCI + m / z 376 [MH] + .

実施例４７
３−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６−［５−メトキシメチル−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピリダジン Example 47
3- (4-Fluoro-2-methyl-phenyl) -6- [5-methoxymethyl-4- (6-methoxy-pyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl ] -Pyridazine

Figure 2007505888
製造例６２の生成物（４０ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−メトキシピリジン（１６ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物(５ｍｇ、触媒)を、キシレン（２ｍＬ）に溶解し、この反応混合物を還流下で３時間加熱した。次いで、この反応混合物をジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配し、その有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。この残留物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８システムを使用し、水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（５：９５：０.１）：アセトニトリル（９５：５〜５：９５）で溶離する、ＨＰＬＣで精製し、８％の収率で、標題化合物４ｍｇを黄色油状物質として得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ：2.33 (s, 3H), 3.36 (s，3H), 3.94 (s, 3H), 4.52 (s, 2H)，6.83 (d, 1H), 7.02 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.70 (m, 2H) 8.11 (s, 1H), 8.46 (d, 1H)。
Figure 2007505888
 The product of Preparation 62 (40 mg, 0.13 mmol), 5-amino-2-methoxypyridine (16 mg, 0.13 mmol) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (5 mg, catalyst) were added to xylene (2 mL). The reaction mixture was heated at reflux for 3 hours. The reaction mixture was then partitioned between dichloromethane and sodium bicarbonate solution and the organic solution was washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was purified by HPLC using a Phenomenex Luna C18 system, eluting with water / acetonitrile / trifluoroacetic acid (5: 95: 0.1): acetonitrile (95: 5 to 5:95), 8 In 4% yield 4% of the title compound was obtained as a yellow oil.
1 HNMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 2.33 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.52 (s, 2H), 6.83 (d, 1H), 7.02 (m, 2H ), 7.39 (d, 1H), 7.70 (m, 2H) 8.11 (s, 1H), 8.46 (d, 1H).

実施例４８
５−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−［５−メトキシメチル−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イル］−ピリミジン Example 48
5- (4-Fluoro-2-methyl-phenyl) -2- [5-methoxymethyl-4- (6-methoxy-pyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl ] -Pyrimidine

Figure 2007505888
製造例６９の生成物（８０ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−メトキシピリジン（５０ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１０ｍＬ、触媒）を、キシレン（３ｍＬ）に溶解し、この反応混合物を還流下で１８時間加熱した。追加のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１０ｍＬ、触媒）を添加して、更に１８時間加熱し続けた。次いで、この反応混合物を減圧下で蒸発させ、その残留物を酢酸エチルに溶解させ、１Ｍの塩酸、炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮した。この残留物を、シリカゲル上、ジクロロメタン／メタノール（９７：３）で溶離するカラム・クロマトグラフィーで精製して、４６％の収率で、標題化合物４９.３ｍｇを得た。
1HNMR（CDCl3，400MHz）δ：2.23（s，3H），3.32（s，3H），3.99（s，3H），4.51（s，2H），6.82（d，1H），6.98（m，2H），7.17（d，1H），7.60（d，1H），8.11（s，1H），8.67（s，2H）。MS APCI + m/z 407 [MH]+。
Figure 2007505888
 The product of Preparation 69 (80 mg, 0.27 mmol), 5-amino-2-methoxypyridine (50 mg, 0.39 mmol) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (10 mL, catalyst) were added to xylene (3 mL). And the reaction mixture was heated at reflux for 18 hours. Additional p-toluenesulfonic acid monohydrate (10 mL, catalyst) was added and heating continued for an additional 18 hours. The reaction mixture was then evaporated under reduced pressure and the residue was dissolved in ethyl acetate, washed with 1M hydrochloric acid, sodium bicarbonate solution and brine, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography on silica gel eluting with dichloromethane / methanol (97: 3) to give 49.3 mg of the title compound in 46% yield.
1 HNMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 2.23 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.51 (s, 2H), 6.82 (d, 1H), 6.98 (m, 2H) ), 7.17 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.67 (s, 2H). MS APCI + m / z 407 [MH] + .

実施例４９〜５２
以下に示す一般式の以下の化合物を、実施例４８の方法によって、製造例７１の生成物及び適切なボロン酸を用いて製造した。 Examples 49-52
The following compounds of the general formula shown below were prepared by the method of Example 48 using the product of Preparation 71 and the appropriate boronic acid.

Figure 2007505888
Figure 2007505888

実施例５３
３−｛５−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン−２−イル｝−４−メチル−ベンゾニトリル Example 53
3- {5- [4- (6-Methoxy-pyridin-3-yl) -5-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] -pyrazin-2-yl} -4-methyl -Benzonitrile

Figure 2007505888
１,４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の３−クロロ−４−メチルベンゾニトリル（１ｇ、６.６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１.８ｇ、７.０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６.４ｇ、１９.８ｍｍｏｌ）及び製造例３の生成物（５ｍｇ、触媒）の混合物を、還流下で４時間加熱した。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、セライト（登録商標）を通して濾過し、減圧濃縮した。
Figure 2007505888
 3-chloro-4-methylbenzonitrile (1 g, 6.6 mmol), bis (pinacolato) diboron (1.8 g, 7.0 mmol), cesium carbonate (6.4 g, 19) in 1,4-dioxane (50 mL). .8 mmol) and the product of Preparation 3 (5 mg, catalyst) were heated under reflux for 4 hours. The reaction mixture was then cooled to room temperature, filtered through Celite® and concentrated in vacuo.

次いで、この残留物の一部（１４５ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ）、製造例３０の生成物（９０ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２９３ｍｇ、０.９ｍｍｏｌ）及び製造例３の生成物（２ｍｇ、触媒）を１,４−ジオキサンに溶解し、この混合物を還流下で１８時間加熱した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、セライト（登録商標）を通して濾過し、減圧濃縮した。この残留物を、シリカゲル上、ジクロロメタン／メタノール（１００：０〜９７：３）で溶離するカラム・クロマトグラフィーで精製して、３％の収率で、標題化合物３ｍｇを白色固体として得た。
1HNMR (CDCl3，400MHz)δ：2.41 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 6.90 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.53（dd, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.70（d,1H), 8.09 (d,1H), 8.41 (d, 1H)，9.55（d, 1H)。MS APCI + m/z 383 [MH] +。 Then a portion of this residue (145 mg, 0.6 mmol), the product of Preparation 30 (90 mg, 0.3 mmol), cesium carbonate (293 mg, 0.9 mmol) and the product of Preparation 3 (2 mg, catalyst) ) Was dissolved in 1,4-dioxane and the mixture was heated under reflux for 18 hours. The mixture was then cooled to room temperature, filtered through Celite® and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography on silica gel eluting with dichloromethane / methanol (100: 0 to 97: 3) to give 3 mg of the title compound as a white solid in 3% yield.
1 HNMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 2.41 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 6.90 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H ), 7.63 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 9.55 (d, 1H). MS APCI + m / z 383 [MH] + .

実施例５４
２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−メトキシ−５−［５−メトキシメチル−４−（６−メトキシ− ピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン Example 54
2- (4-Fluoro-2-methyl-phenyl) -4-methoxy-5- [5-methoxymethyl-4- (6-methoxy-pyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazole -3-yl] -pyridine

Figure 2007505888
ジオキサン（４ｍＬ）中の製造例９０の生成物（６０ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）、製造例３の生成物（１０ｍｇ、触媒）、４−フルオロ−２−メチルベンゼンボロン酸（３３ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１１０ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下で１６時間加熱した。次いで、触媒量の４−フルオロ−２−メチルベンゼンボロン酸及び製造例３の生成物を、この反応混合物に添加し、更に３時間加熱を続けた。この混合物をジクロロメタンで希釈し、シリカゲル上、ジクロロメタン／メタノール（１００：０〜９６：４）で溶離するカラム・クロマトグラフィーで直接精製し、５４％の収率で、標題化合物３９ｍｇを白色泡状物質として得た。
1HNMR(CDCl3, 400MHz)δ：2.34 (s, 3H), 3.39（s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.51 (s, 2H), 6.77 (m, 2H), 6.96 (m, 2H), 7.33 (dd, 1H), 7. 50（dd, 1H), 8.05 (d，1H), 8.70（d, 1H)。MS APCI + m/z 436 [MH]+。
Figure 2007505888
 The product of Preparation 90 (60 mg, 0.17 mmol), the product of Preparation 3 (10 mg, catalyst), 4-fluoro-2-methylbenzeneboronic acid (33 mg, 0.21 mmol) in dioxane (4 mL) and A mixture of cesium carbonate (110 mg, 0.34 mmol) was heated under reflux for 16 hours. A catalytic amount of 4-fluoro-2-methylbenzeneboronic acid and the product of Preparation 3 were then added to the reaction mixture and heating was continued for an additional 3 hours. The mixture was diluted with dichloromethane and purified directly by column chromatography on silica gel eluting with dichloromethane / methanol (100: 0 to 96: 4) to give 39 mg of the title compound as a white foam in 54% yield. Got as.
1 HNMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 2.34 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.51 (s, 2H), 6.77 (m, 2H ), 6.96 (m, 2H), 7.33 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.70 (d, 1H). MS APCI + m / z 436 [MH] + .

実施例５５
２−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−４−メトキシ−５−［５−メトキシメチル−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン Example 55
2- (5-Fluoro-2-methoxy-phenyl) -4-methoxy-5- [5-methoxymethyl-4- (6-methoxy-pyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazole -3-yl] -pyridine

Figure 2007505888
標題化合物を、製造例９０の生成物及び５−フルオロ−２−メトキシベンゼン安息香酸から、実施例５４の方法を用いて、５３％の収率で黄色泡状物質として製造した。
1HNMR (CDC13,400MHz)δ：3.39 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.83 (s, 3H)，3.93 (s, 3H)，4.51 (s, 2H), 6.76 (d, 1H), 6.93(dd，1H), 7.07 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.49 (dd, 1H)，7.63（dd，1 H), 8.04 (d, 1H), 8.70（s, 1H)。MS APCI + m/z 452 [MH]+。
Figure 2007505888
 The title compound was prepared as a yellow foam in 53% yield from the product of Preparation 90 and 5-fluoro-2-methoxybenzenebenzoic acid using the method of Example 54.
1 HNMR (CDC1 3 , 400 MHz) δ: 3.39 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.51 (s, 2H), 6.76 (d, 1H ), 6.93 (dd, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.63 (dd, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.70 (s, 1H ). MS APCI + m / z 452 [MH] + .

実施例５６
２−（３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−５−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−４−Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イル］−ピラジン Example 56
2- (3-Fluoro-2-methoxy-phenyl) -5- [4- (6-methoxy-pyridin-3-yl) -5-methyl-4-H- [1,2,4] triazole-3- Il] -pyrazine

Figure 2007505888
標題化合物を、実施例１４の方法によって、製造例３０のクロロ化合物（１０８ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）及び２−メトキシ−３−フルオロベンゼンボロン酸（７２ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ）を用いて製造した。標題生成物１０７ｍｇを、７９％の収率で白色固体として製造した。
1HNMR（CDCl3, 400MHz）δ：3.35 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.5 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.20（m, 2H)，7.60 (m, 2H), 8.15（s, 1H), 8.85 (s, H), 9.50 (s, 1H)。微量分析：C21H19FN6O3 0.2 H2O 計算値; C 59.21, H4.59, N19. 73; 実験値 C59.27, H4.69, N19.33。MS APCI + m/z 423[MH]+。
Figure 2007505888
 The title compound was prepared by the method of Example 14 using the chloro compound of Preparation 30 (108 mg, 0.32 mmol) and 2-methoxy-3-fluorobenzeneboronic acid (72 mg, 0.48 mmol). 107 mg of the title product was prepared as a white solid in 79% yield.
1 HNMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 3.35 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.5 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.20 (m, 2H ), 7.60 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.85 (s, H), 9.50 (s, 1H). Trace analysis: C 21 H 19 FN 6 O 3 0.2 H 2 O calculated; C 59.21, H4.59, N19. 73; experimental C59.27, H4.69, N19.33. MS APCI + m / z 423 [MH] + .

Claims (25)

式（Ｉ）：
Figure 2007505888
 ［式中、
Ｖ、Ｗ、Ｘ及びＺは、同一でも異なってもよく、Ｃ−Ｒ6又はＮを表し；
Ｚは、Ｃ−Ｈ又はＮであり；
Ｒ1は、
（ｉ）同一でも異なってもよく、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ10及びＮ［Ｃ（Ｏ）Ｒ10］2から各々独立に選択される２つ又はそれ以上の置換基で置換されたフェニル環；及び、
（ii）Ｎ、Ｏ及びＳ並びにそのＮ−オキシドから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員環芳香族複素環であって、該環は、同一でも異なってもよく、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ10及びＮ［Ｃ（Ｏ）Ｒ10］2から選択される２つ又はそれ以上の置換基で場合により置換された複素環；
から選択され；
Ｒ2は、
（ｉ）Ｈ、ＯＨ、ＯＲ9、ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ10及びＮ［Ｃ（Ｏ）Ｒ10］2；
（ii）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員環のＮ−結合複素環であって、該環は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ及びＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8から選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換された複素環；及び、
（iii）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むＮ−結合の
５〜７員環の複素環で場合により置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
から選択され；
Ｒ3は、Ｈ及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され；
Ｒ4は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びＯＲ9から選択され；
Ｒ5は、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ10及びＮ［Ｃ（Ｏ）Ｒ10］2から選択され；
Ｒ6は、Ｈ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、シアノ、ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ10、Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒ10］2及びＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8から選択され；
Ｒ7及びＲ8は、同一でも異なってもよく、Ｈ及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され；
Ｒ9は、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ及びＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むＮ−結合の５〜７員環複素環から各々独立に選択される１つ又はそれ以上の基で場合により置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ10は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから選択される］
の化合物、その互変異性体、又はそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物若しくは多形体；［但し、式（Ｉ）の化合物は、
３−エチル−５−（４−イミダゾール−１−イルフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール；
３−（３’,５’−ジクロロビフェニル−４−イル）−４−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール；
３−（３’,５’−ビス−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）−４−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール；又は、
３−（３’,５’−ビス−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）−５−メチル−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール
ではない］。 Formula (I):
Figure 2007505888
 [Where:
V, W, X and Z may be the same or different and represent C—R 6 or N;
Z is C—H or N;
R 1 is
(I) may be the same or different, halo, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, cyano, C (O) NR 7 R 8 , NR 7 R 8 , NR 7 C ( A phenyl ring substituted with two or more substituents each independently selected from O) R 10 and N [C (O) R 10 ] 2 ; and
(Ii) a 5- to 7-membered aromatic heterocycle containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S and N-oxide thereof, which rings may be the same or different; Halo, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, cyano, C (O) NR 7 R 8 , NR 7 R 8 , NR 7 C (O) R 10 and N [C (O ) heterocycle optionally substituted with two or more substituents selected from R 10] 2;
Selected from;
R 2 is
(I) H, OH, OR 9 , NR 7 R 8 , NR 7 C (O) R 10 and N [C (O) R 10 ] 2 ;
(Ii) a 5- to 7-membered N-linked heterocycle containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S, wherein the ring is (C 1 -C 6 ) alkyl, ( C 1 -C 6) heterocycle optionally substituted with one or more groups selected from alkoxy and C (O) NR 7 R 8 ; and,
(Iii) (C 1 -C 6 ) alkyl optionally substituted with an N-linked 5-7 membered heterocycle containing 1-3 heteroatoms selected from N, O and S;
Selected from;
R 3 is selected from H and (C 1 -C 6 ) alkyl;
R 4 is selected from H, (C 1 -C 6 ) alkyl and OR 9 ;
R 5 is selected from halo, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, NR 7 R 8 , NR 7 C (O) R 10 and N [C (O) R 10 ] 2 Is;
R 6 is H, halo, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, cyano, NR 7 R 8 , NR 7 C (O) R 10 , N [C (O) R 10 And selected from 2 and C (O) NR 7 R 8 ;
R 7 and R 8 may be the same or different and are selected from H and (C 1 -C 6 ) alkyl;
R 9 is each independently selected from (C 1 -C 6 ) alkoxy and an N-linked 5- to 7-membered heterocyclic ring containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S (C 1 -C 6 ) alkyl optionally substituted with one or more groups;
R 10 is selected from (C 1 -C 6 ) alkyl and (C 1 -C 6 ) alkoxy]
Or a tautomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or polymorph thereof; [wherein the compound of formula (I) is
3-ethyl-5- (4-imidazol-1-ylphenyl) -4- (4-methoxyphenyl) -4H- [1,2,4] triazole;
3- (3 ′, 5′-dichlorobiphenyl-4-yl) -4- (2-methoxyphenyl) -5-methyl-4H- [1,2,4] triazole;
3- (3 ′, 5′-bis-trifluoromethylbiphenyl-4-yl) -4- (2-fluorophenyl) -5-methyl-4H- [1,2,4] triazole; or
3- (3 ′, 5′-bis-trifluoromethylbiphenyl-4-yl) -5-methyl-4- (3-trifluoromethylphenyl) -4H- [not 1,2,4] triazole]. ＸがＣＨである、請求項１に記載の化合物。   2. A compound according to claim 1 wherein X is CH. Ｖ、Ｗ及びＹが各々独立にＣＨ、Ｃ−ＯＣＨ3又はＮである、請求項１又は２に記載の化合物。 3. A compound according to claim 1 or 2, wherein V, W and Y are each independently CH, C-OCH3 or N. Ｗ及びＹが各々独立にＣＨ又はＮであり、そしてＸ及びＶが各々ＣＨである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。   4. A compound according to any one of claims 1 to 3, wherein W and Y are each independently CH or N, and X and V are each CH. ＺがＮである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。   The compound according to any one of claims 1 to 4, wherein Z is N. ＺがＣＨである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。   The compound according to any one of claims 1 to 4, wherein Z is CH. Ｒ1が、
（ｉ）同一でも異なってもよく、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ10及びＮ［Ｃ（Ｏ）Ｒ10］2から各々独立に選択される２つの置換基で置換されたフェニル環；及び、
（ii）同一でも異なってもよく、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｃ（Ｏ）Ｒ10及びＮ［Ｃ（Ｏ）Ｒ10］2から各々独立に選択される２つの置換基で各々置換されたピリジル環又はそのＮ−オキシド体；
から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。 R 1 is
(I) may be the same or different, halo, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, cyano, C (O) NR 7 R 8 , NR 7 R 8 , NR 7 C ( A phenyl ring substituted with two substituents each independently selected from O) R 10 and N [C (O) R 10 ] 2 ; and
(Ii) may be the same or different, halo, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, cyano, C (O) NR 7 R 8 , NR 7 R 8 , NR 7 C ( A pyridyl ring or an N-oxide thereof each substituted with two substituents each independently selected from O) R 10 and N [C (O) R 10 ] 2 ;
The compound according to any one of claims 1 to 6, which is selected from: Ｒ1が、同一でも異なってもよく、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ及びシアノから各々独立に選択される２つの置換基で置換されるフェニル基である、請求項７に記載の化合物。 R 1 is the same or different, fluoro, chloro, methyl, phenyl group substituted with two substituents which are each independently selected from methoxy and cyano A compound according to claim 7. Ｒ1が、２個のメチル基で置換されたピリジン−Ｎ−オキシドである、請求項７に記載の化合物。 8. A compound according to claim 7, wherein R < 1 > is pyridine-N-oxide substituted with two methyl groups. Ｒ2が、
（ｉ）Ｈ、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ及びＮ（（Ｃ1−Ｃ3）アルキル）2；及び
（ii）１〜３個の窒素原子を含むＮ−結合の５員環の複素環であって、該環は、場合によりＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8で置換された複素環；
から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。 R 2 is
(I) H, (C 1 -C 3 ) alkoxy, (C 1 -C 3 ) alkoxy- (C 1 -C 3 ) alkoxy and N ((C 1 -C 3 ) alkyl) 2 ; and (ii) 1 An N-linked 5-membered heterocycle containing up to 3 nitrogen atoms, the ring optionally substituted with C (O) NR 7 R 8 ;
10. The compound according to any one of claims 1 to 9, which is selected from: Ｒ2が、Ｈ、メトキシ、エトキシ、２−メトキシエトキシ、ジメチルアミノ、１,２,３−トリアゾール−２−イル及びピロリジニルから選択され、ここで後者は、場合によりＣＯＮＨ2で置換される、請求項１０に記載の化合物。 R 2 is selected from H, methoxy, ethoxy, 2-methoxyethoxy, dimethylamino, 1,2,3-triazol-2-yl and pyrrolidinyl, wherein the latter is optionally substituted with CONH 2 , Item 10. The compound according to Item 10. Ｒ2がＨ及びメトキシから選ばれる、請求項１１に記載の化合物。 R 2 is selected from H and methoxy, A compound according to claim 11. Ｒ3がＨである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。 The compound according to any one of claims 1 to 12, wherein R 3 is H. Ｒ4がＨ、メチル又はメトキシである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。 R 4 is H, methyl or methoxy, A compound according to any one of claims 1 to 13. Ｒ4がＨである、請求項１４に記載の化合物。 15. A compound according to claim 14, wherein R < 4 > is H. Ｒ5がメトキシ又はＮＨＣＨ3である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。 R 5 is methoxy or NHCH 3, A compound according to any one of claims 1 to 15. Ｒ5がメトキシである、請求項１６に記載の化合物。 R 5 is methoxy, A compound according to claim 16. 以下の化合物：
２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−（５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン；
２−（２,３−ジメチルフェニル）−５−（５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン；
５−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン；
５−（２,３−ジメチルフェニル）−２−（５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン；
１−［５−［５−（２,３−ジメチルフェニル）−ピリジン−２−イル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イルメチル］−ピロリジン−（２Ｓ）−２−カルボン酸アミド；
５−（２,３−ジメチルフェニル）−２−（５−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン；
２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−[５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル]−ピラジン；
２−（２,３−ジメチルフェニル）−５−[５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル]−ピラジン；
２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−[４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル]−ピラジン；
２−（２,３−ジメチルフェニル）−５−[４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル]−ピラジン；
２−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−[４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル]−ピラジン；
２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−[４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル]−ピラジン；
２−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−[５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル]−ピラジン；
５−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−２−[５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル]−ピリジン；
２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−[５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル]−ピリジン；
２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−５−[４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル]−ピラジン；
２−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；
２−（２,５−ジフルオロフェニル）−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；
２−（３,５−ジメチルフェニル）−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；
２−（２,５−ジメチルフェニル）−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；
２−（２,５−ジクロロフェニル）−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；
２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；
２−（３,５−ジフルオロフェニル）−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；
２−（２,３−ジメチルフェニル）−５−［５−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−[１,２,４]−トリアゾール−３−イル］ピリジン；
２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−［５−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−[１,２,４]−トリアゾール−３−イル］ピリジン；
２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−［５−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−[１,２,４]−トリアゾール−３−イル］ピリジン；
２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−［５−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−[１,２,４]−トリアゾール−３−イル］ピリジン；
２−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−［５−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−[１,２,４]−トリアゾール−３−イル］ピリジン；
２−メトキシ−５−｛３−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−５−［６−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］−４Ｈ−[１,２,４]−トリアゾール−４−イル｝ピリジン；
２−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５−［５−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−[１,２,４]−トリアゾール−３−イル］ピリジン；
２−（３,５−ジフルオロフェニル）−５−［５−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−[１,２,４]−トリアゾール−３−イル］ピリジン；
２−（２,５−ジメトキシフェニル）−５−［５−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−[１,２,４]−トリアゾール−３−イル］ピリジン；
２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−［５−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−[１,２,４]−トリアゾール−３−イル］ピリジン；
２−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−［５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；及び、
２−（３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−５−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−４−Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；
から選択される請求項１に記載の化合物及びその互変異性体、並びにそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物及び多形物。 The following compounds:
2- (4-Fluoro-2-methylphenyl) -5- (5-methoxymethyl-4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl)- Pyridine;
2- (2,3-dimethylphenyl) -5- (5-methoxymethyl-4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl) -pyridine;
5- (4-Fluoro-2-methylphenyl) -2- (5-methoxymethyl-4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl)- Pyridine;
5- (2,3-dimethylphenyl) -2- (5-methoxymethyl-4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl) -pyridine;
1- [5- [5- (2,3-Dimethylphenyl) -pyridin-2-yl] -4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazole-3- Ylmethyl] -pyrrolidine- (2S) -2-carboxylic acid amide;
5- (2,3-Dimethylphenyl) -2- (5-pyrrolidin-1-ylmethyl) -4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl ) -Pyridine;
2- (4-Fluoro-2-methylphenyl) -5- [5-methoxymethyl-4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl]- Pyrazine;
2- (2,3-dimethylphenyl) -5- [5-methoxymethyl-4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl] -pyrazine;
2- (4-Fluoro-2-methylphenyl) -5- [4- (6-methoxypyridin-3-yl) -5-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] -pyrazine ;
2- (2,3-dimethylphenyl) -5- [4- (6-methoxypyridin-3-yl) -5-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] -pyrazine;
2- (4-Cyano-2-methylphenyl) -5- [4- (6-methoxypyridin-3-yl) -5-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] -pyrazine ;
2- (5-Fluoro-2-methoxyphenyl) -5- [4- (6-methoxypyridin-3-yl) -5-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] -pyrazine ;
2- (4-Cyano-2-methylphenyl) -5- [5-methoxymethyl-4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl]- Pyrazine;
5- (4-Cyano-2-methylphenyl) -2- [5-methoxymethyl-4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl]- Pyridine;
2- (5-Fluoro-2-methoxyphenyl) -5- [5-methoxymethyl-4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl]- Pyridine;
2- (2-Fluoro-5-methoxyphenyl) -5- [4- (6-methoxypyridin-3-yl) -5-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] -pyrazine ;
2- (2-Fluoro-5-methylphenyl) -5- [4- (6-methoxypyridin-3-yl) -5-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] -pyrazine ;
2- (2,5-difluorophenyl) -5- [4- (6-methoxypyridin-3-yl) -5-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] -pyrazine;
2- (3,5-dimethylphenyl) -5- [4- (6-methoxypyridin-3-yl) -5-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] -pyrazine;
2- (2,5-dimethylphenyl) -5- [4- (6-methoxypyridin-3-yl) -5-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] -pyrazine;
2- (2,5-dichlorophenyl) -5- [4- (6-methoxypyridin-3-yl) -5-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] -pyrazine;
2- (2-Fluoro-5-methoxyphenyl) -5- [4- (6-methoxypyridin-3-yl) -5-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] -pyrazine ;
2- (3,5-difluorophenyl) -5- [4- (6-methoxypyridin-3-yl) -5-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] -pyrazine;
2- (2,3-Dimethylphenyl) -5- [5-[(2-methoxyethoxy) methyl] -4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] -triazole -3-yl] pyridine;
2- (5-Chloro-2-methoxyphenyl) -5- [5-[(2-methoxyethoxy) methyl] -4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] -Triazol-3-yl] pyridine;
2- (4-Fluoro-2-methoxyphenyl) -5- [5-[(2-methoxyethoxy) methyl] -4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] -Triazol-3-yl] pyridine;
2- (5-Fluoro-2-methoxyphenyl) -5- [5-[(2-methoxyethoxy) methyl] -4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] -Triazol-3-yl] pyridine;
2- (5-Fluoro-2-methylphenyl) -5- [5-[(2-methoxyethoxy) methyl] -4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] -Triazol-3-yl] pyridine;
2-Methoxy-5- {3-[(2-methoxyethoxy) methyl] -5- [6- (2-methoxy-5-methylphenyl) pyridin-3-yl] -4H- [1,2,4] -Triazol-4-yl} pyridine;
2- (2-Fluoro-3-methoxyphenyl) -5- [5-[(2-methoxyethoxy) methyl] -4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] -Triazol-3-yl] pyridine;
2- (3,5-Difluorophenyl) -5- [5-[(2-methoxyethoxy) methyl] -4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] -triazole -3-yl] pyridine;
2- (2,5-Dimethoxyphenyl) -5- [5-[(2-methoxyethoxy) methyl] -4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] -triazole -3-yl] pyridine;
2- (3-Chloro-4-fluorophenyl) -5- [5-[(2-methoxyethoxy) methyl] -4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] -Triazol-3-yl] pyridine;
2- (3-Fluoro-2-methoxyphenyl) -5- [5-methoxymethyl-4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl]- Pyrazine; and
2- (3-Fluoro-2-methoxy-phenyl) -5- [4- (6-methoxy-pyridin-3-yl) -5-methyl-4-H- [1,2,4] triazole-3- Il] -pyrazine;
2. The compound of claim 1 selected from: tautomers thereof, and pharmaceutically acceptable salts, solvates and polymorphs thereof. 以下の化合物：
２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−（５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン；
２−（２,３−ジメチルフェニル）−５−（５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン；
５−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（５−メトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン；
５−（２,３−ジメチルフェニル）−２−（５−メトキシメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン；
１−［５−［５−（２,３−ジメチルフェニル）−ピリジン−２−イル］−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イルメチル］−ピロリジン−（２Ｓ）−２−カルボン酸アミド；
５−（２,３−ジメチルフェニル）−２−（５−ピロリジン−１−イルメチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン；
２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−［５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；
２−（２,３−ジメチルフェニル）−５−［５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；
２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；
２−（２,３−ジメチルフェニル）−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；
２−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；
２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；
２−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−［５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；
５−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−２−［５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン；
２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−［５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン；
２−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−［５−メトキシメチル−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；及び、
２−（３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−５−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピラジン；
から選択される請求項１８に記載の化合物及びその互変異性体、並びにそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物及び多形物。 The following compounds:
2- (4-Fluoro-2-methylphenyl) -5- (5-methoxymethyl-4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl)- Pyridine;
2- (2,3-dimethylphenyl) -5- (5-methoxymethyl-4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl) -pyridine;
5- (4-Fluoro-2-methylphenyl) -2- (5-methoxymethyl) -4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl) -Pyridine;
5- (2,3-Dimethylphenyl) -2- (5-methoxymethyl) -4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl) -pyridine ;
1- [5- [5- (2,3-Dimethylphenyl) -pyridin-2-yl] -4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazole-3- Ylmethyl] -pyrrolidine- (2S) -2-carboxylic acid amide;
5- (2,3-Dimethylphenyl) -2- (5-pyrrolidin-1-ylmethyl) -4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl ) -Pyridine;
2- (4-Fluoro-2-methylphenyl) -5- [5-methoxymethyl-4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl]- Pyrazine;
2- (2,3-dimethylphenyl) -5- [5-methoxymethyl-4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl] -pyrazine;
2- (4-Fluoro-2-methylphenyl) -5- [4- (6-methoxypyridin-3-yl) -5-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] -pyrazine ;
2- (2,3-dimethylphenyl) -5- [4- (6-methoxypyridin-3-yl) -5-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] -pyrazine;
2- (4-Cyano-2-methylphenyl) -5- [4- (6-methoxypyridin-3-yl) -5-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] -pyrazine ;
2- (5-Fluoro-2-methoxyphenyl) -5- [4- (6-methoxypyridin-3-yl) -5-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] -pyrazine ;
2- (4-Cyano-2-methylphenyl) -5- [5-methoxymethyl-4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl]- Pyrazine;
5- (4-Cyano-2-methylphenyl) -2- [5-methoxymethyl-4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl]- Pyridine;
2- (5-Fluoro-2-methoxyphenyl) -5- [5-methoxymethyl-4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl]- Pyridine;
2- (3-Fluoro-2-methoxyphenyl) -5- [5-methoxymethyl-4- (6-methoxypyridin-3-yl) -4H- [1,2,4] triazol-3-yl]- Pyrazine; and
2- (3-Fluoro-2-methoxy-phenyl) -5- [4- (6-methoxy-pyridin-3-yl) -5-methyl-4H- [1,2,4] triazol-3-yl] -Pyrazine;
19. A compound according to claim 18 and tautomers thereof selected from: and pharmaceutically acceptable salts, solvates and polymorphs thereof. 請求項１〜１９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容し得るその塩、溶媒和物若しくは多形体、及び薬学的に許容し得る希釈剤又は担体を含む医薬組成物。   20. A medicament comprising a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 19 or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or polymorph thereof and a pharmaceutically acceptable diluent or carrier. Composition. 医薬として使用するための、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得るその塩、溶媒和物若しくは多形体。   20. A compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 19, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or polymorph thereof for use as a medicament. 請求項１〜１９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物（但し書に記載の化合物を含む）、又は薬学的に許容し得るその塩、溶媒和物若しくは多形体の治療有効量を哺乳類に投与することを含む、該哺乳類において、オキシトシンの阻害が有益な効果を生じることが知られているか、又は有益な効果を示すことができる疾患又は状態を治療する方法。   A therapeutically effective amount of a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 19 (including the compounds described therein), or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or polymorph thereof. A method of treating a disease or condition in which inhibition of oxytocin is known to produce or can have a beneficial effect in the mammal, comprising administering to the mammal. オキシトシンの阻害が有益な効果を生じることが知られているか、又は有益な効果を示すことができる疾患又は状態の治療のための医薬の製造において、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物（但し書に記載の化合物を含む）、又は薬学的に許容し得るその塩、溶媒和物若しくは多形体の使用。   In the manufacture of a medicament for the treatment of a disease or condition where inhibition of oxytocin is known to produce or can have a beneficial effect, according to any one of claims 1-19. Or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or polymorph of the compound of formula (I), including the compounds described therein. 疾患又は状態が、性機能障害、雄性性機能障害、雌性性機能障害、性的欲求低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害、性的疼痛障害、早漏、早期陣痛、分娩における合併症、食欲障害及び摂食障害、良性前立腺肥大、早産、月経困難症、鬱血性心不全、動脈性高血圧、肝硬変、ネフローゼ性高血圧、眼圧亢進症、強迫性障害及び精神神経疾患から選択されたものである、請求項２２に記載の方法又は請求項２３に記載の使用。   The disease or condition is sexual dysfunction, male sexual dysfunction, female sexual dysfunction, hyposexual desire disorder, sexual arousal disorder, orgasmic disorder, sexual pain disorder, premature ejaculation, preterm labor, complications in labor, appetite disorder And eating disorder, benign prostatic hypertrophy, premature birth, dysmenorrhea, congestive heart failure, arterial hypertension, cirrhosis, nephrotic hypertension, hypertension, obsessive compulsive disorder and neuropsychiatric disorder 24. The method of claim 22 or the use of claim 23. 疾患又は状態が、性的興奮障害、オルガスム障害、性的疼痛障害及び早漏から選択されたものである、請求項２４に記載の方法又は使用。   25. The method or use of claim 24, wherein the disease or condition is selected from sexual arousal disorder, orgasmic disorder, sexual pain disorder and premature ejaculation.
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