JP2007505155A - ビトロネクチンレセプタ・アンタゴニスト化合物および放射性薬品製造におけるその使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、チオール誘導化標的成分から成る化合物に関する。標的成分は、脈管形成中にアップレギュレーションされるレセプタに結合する。
Description
本発明は、新規化合物並びに患者の一定疾患の診断や処置のために標的成分を影像化しうる(imageable)成分に結合させるときの上記化合物の使用に関する。
望ましくない脈管形成に関係する疾患としては、腫瘍生長および転移、炎症、骨組織の分解、慢性関節リウマチ、再狭窄、アテローム硬化症、心虚血、および心筋再灌流損傷が挙げられる。脈管形成は、インテグリン(integrin)αvβ3(または”ビトロネクチンレセプタ(vitronectin receptor)”)の作用に依存するので、治療および診断用医薬品のためのビトロネクチンレセプタ標的成分の開発が進められている(たとえばU.S.特許No.6548663、6524553、6511649、6511648および6322770参照)。
かかる治療および診断用医薬品として造影剤が挙げられ、この場合、影像化しうる成分の1種以上が1種以上の標的成分に結合され、このようにして疾患を検出する特異性の高い手段が発現する。典型的な影像化しうる成分は、X線CTイメージング(影像化)、MRIまたは超音波によって検出できるものである。たとえば、X線吸収原子または原子番号20もしくはそれより大きな”重”原子の1種以上を包含する影像化しうる成分は、X線造影剤として有用である。常磁性金属イオンを包含する影像化しうる成分は、磁気共鳴画像法(MRI)の造影剤として有用である。生物学的適合ガスの微小気泡、液体担体および界面活性剤微小球を包含する影像化しうる成分は、超音波造影剤として有用である。
小分子を用いて標的成分を影像化しうる成分に結合させれば、該小分子(”結合基”)は、得られる医薬品の薬物動力学的モディファイアー(pharmacokinetic modifier)として同時役割を果たすことができる。
標的成分と影像化しうる成分を有効に結合させる方法を見出すことは、重要なゴール(目的)である。すなわち、必要とされるものは、種々の標的成分または影像化しうる成分に容易に結合できる化合物と方法である。本発明は、これらの目的並びに他の重要な目的に指向される。
標的成分と影像化しうる成分を有効に結合させる方法を見出すことは、重要なゴール(目的)である。すなわち、必要とされるものは、種々の標的成分または影像化しうる成分に容易に結合できる化合物と方法である。本発明は、これらの目的並びに他の重要な目的に指向される。
本発明は一部、チオール誘導化標的成分から成る化合物に指向される。標的成分は、脈管形成中にアップレギュレーションされる(upregulated)レセプタに結合しうることが有利である。
この具体例において、Qは脈管形成中にアップレギュレーションされるレセプタに結合する標的成分;
dは1、2、3、4、5、6、7、8、9および10から選ばれ;
Lnは結合基/薬物動力学的モディファイアー;
R’はH、C1−C15アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、C1−C10アルキルスルホン酸またはアリールスルホン酸;
R”はH、C1−C15アルキル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキル;
nは1、2、3、4および5から選ばれ;および
Yはアルキレン、アルキレンアリーレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、アルケニレン、アルキニレン、ポリアルキレングリコールの残基、またはCR”’(NHF)(ここで、R”’はHおよびFはアミン保護基)である。
dは1、2、3、4、5、6、7、8、9および10から選ばれ;
Lnは結合基/薬物動力学的モディファイアー;
R’はH、C1−C15アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、C1−C10アルキルスルホン酸またはアリールスルホン酸;
R”はH、C1−C15アルキル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキル;
nは1、2、3、4および5から選ばれ;および
Yはアルキレン、アルキレンアリーレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、アルケニレン、アルキニレン、ポリアルキレングリコールの残基、またはCR”’(NHF)(ここで、R”’はHおよびFはアミン保護基)である。
別の具体例において、本発明は以下に記載される、式(I)の化合物を製造する方法を提供する。
さらに別の具体例において、本発明は造影剤を製造する方法を提供し、この製造法は、式(I)の化合物をマレイミド(maleimide)誘導化の影像化しうる成分と接触させることから成る。
また別の具体例では、本発明は、式(I)の化合物をα−ハロアセチル誘導化の影像化しうる成分と接触させることから成る、造影剤の製造法を提供する。
これらの本発明側面および他の側面については、以下の詳細な説明および先の特許請求の範囲から明らかとなろう。
さらに別の具体例において、本発明は造影剤を製造する方法を提供し、この製造法は、式(I)の化合物をマレイミド(maleimide)誘導化の影像化しうる成分と接触させることから成る。
また別の具体例では、本発明は、式(I)の化合物をα−ハロアセチル誘導化の影像化しうる成分と接触させることから成る、造影剤の製造法を提供する。
これらの本発明側面および他の側面については、以下の詳細な説明および先の特許請求の範囲から明らかとなろう。
(実例となる具体例の詳細な説明)
本発明は、チオール誘導化標的成分から成る化合物に指向される。標的成分は好ましくは、脈管形成中にアップレギュレーションされるレセプタに結合する。かかるレセプタの1つは、U.S.特許No.6511648に開示のインテグリンαvβ3レセプタである。
本発明の1つの具体例において、チオール誘導化標的成分は、式(I):
の化合物である。
本発明は、チオール誘導化標的成分から成る化合物に指向される。標的成分は好ましくは、脈管形成中にアップレギュレーションされるレセプタに結合する。かかるレセプタの1つは、U.S.特許No.6511648に開示のインテグリンαvβ3レセプタである。
本発明の1つの具体例において、チオール誘導化標的成分は、式(I):
ここで、Qは脈管形成中にアップレギュレーションされるレセプタに結合する標的成分;dは1、2、3、4、5、6、7、8、9および10から選ばれ;Lnは結合基/薬物動力学的モディファイアー;R’はH、C1−C15アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、C1−C10アルキルスルホン酸またはアリールスルホン酸;R”はH、C1−C15アルキル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキル;nは1、2、3、4および5から選ばれ;およびYはアルキレン、アルキレンアリーレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、アルケニレン、アルキニレン、ポリアルキレングリコールの残基、またはCR”’(NHF)(ここで、R”’はHおよびFはアミン保護基)である。
化合物(I)の好ましい具体例において、dは1、2および3から選ばれる。
好ましい具体例において、nは1である。
好ましい具体例において、Yはアルキレン、アリーレン、またはポリアルキレングリコールの残基である。
最も好ましい具体例において、Yはアルキレンである。
好ましい具体例において、nは1である。
好ましい具体例において、Yはアルキレン、アリーレン、またはポリアルキレングリコールの残基である。
最も好ましい具体例において、Yはアルキレンである。
標的成分
上記の如く、Qは標的成分である。Qはいずれかのたん白、たとえば患者の疾患と同時に発現しうる過発現(over-expressed)たん白に対する公知の標的成分の群から選ばれてよい。
1つの具体例において、Qは、血管形成中にアップレギュレーションされるレセプタに結合する標的成分である。
好ましい具体例において、Qは下式(II)の化合物であり、その立体異性体もしくは立体異性体混合物、あるいは医薬的に許容しうる塩もしくはプロドラッグ体を包含する。
上記の如く、Qは標的成分である。Qはいずれかのたん白、たとえば患者の疾患と同時に発現しうる過発現(over-expressed)たん白に対する公知の標的成分の群から選ばれてよい。
1つの具体例において、Qは、血管形成中にアップレギュレーションされるレセプタに結合する標的成分である。
好ましい具体例において、Qは下式(II)の化合物であり、その立体異性体もしくは立体異性体混合物、あるいは医薬的に許容しうる塩もしくはプロドラッグ体を包含する。
DeはN(R10e)またはS;
Ee−FeはC(R2e)=C(R3e)またはC(R2e)2C(R3e)2;、
JeはC(R2e)またはN;
Ke,LeおよびMeはそれぞれ独立して、C(R2e)またはC(R3e);
R2eおよびR3eはそれぞれ独立して、H、C1−C4アルコキシ、NR11eR12e、ハロゲン、NO2、CN、CF3、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル(C1−C4アルキル)、アリール(C1−C6アルキル)、(C1−C6アルキル)カルボニル、(C1−C6アルコキシ)カルボニル、アリールカルボニル、および0〜4個のR7eで置換されたアリールから選ばれ、別法として、R2eとR3eが隣接原子上の置換基であるとき、R2eとR3eはそれらが結合する炭素原子と共に合して、5〜7員炭素環式環基または5〜7員複素環式芳香族もしくは非芳香族環基を形成でき、かかる炭素環式または複素環式環基はC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ハロ、シアノ、アミノ、CF3およびNO2から選ばれる0〜2個の基で置換され;
Ee−FeはC(R2e)=C(R3e)またはC(R2e)2C(R3e)2;、
JeはC(R2e)またはN;
Ke,LeおよびMeはそれぞれ独立して、C(R2e)またはC(R3e);
R2eおよびR3eはそれぞれ独立して、H、C1−C4アルコキシ、NR11eR12e、ハロゲン、NO2、CN、CF3、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル(C1−C4アルキル)、アリール(C1−C6アルキル)、(C1−C6アルキル)カルボニル、(C1−C6アルコキシ)カルボニル、アリールカルボニル、および0〜4個のR7eで置換されたアリールから選ばれ、別法として、R2eとR3eが隣接原子上の置換基であるとき、R2eとR3eはそれらが結合する炭素原子と共に合して、5〜7員炭素環式環基または5〜7員複素環式芳香族もしくは非芳香族環基を形成でき、かかる炭素環式または複素環式環基はC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ハロ、シアノ、アミノ、CF3およびNO2から選ばれる0〜2個の基で置換され;
R2aeはH、C1−C10アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C11シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル(C1−C4アルキル)、アリール、アリール(C1−C4アルキル)、(C2−C7アルキル)カルボニル、アリールカルボニル、(C2−C10アルコキシ)カルボニル、C3−C7シクロアルコキシカルボニル、C7−C11ビシクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール(C1−C10アルコキシ)カルボニル、C1−C6アルキルカルボニルオキシ(C1−C4アルコキシ)カルボニル、アリールカルボニルオキシ(C1−C4アルコキシ)カルボニル、およびC3−C7シクロアルキルカルボニルオキシ(C1−C4アルコキシ)カルボニルから選ばれ;
R7eはH、ヒドロキシ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、アリール、アリール(C1−C4アルキル)、(C1−C4アルキル)カルボニル、CO2R18ae、SO2R11e、SO2NR10eR11e、OR10e、およびN(R11e)R12eから選ばれ;
R7eはH、ヒドロキシ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、アリール、アリール(C1−C4アルキル)、(C1−C4アルキル)カルボニル、CO2R18ae、SO2R11e、SO2NR10eR11e、OR10e、およびN(R11e)R12eから選ばれ;
Ueは
(CH2)n e, (CH2)n eO(CH2)m e, (CH2)n eN(R12e)(CH2)m e, NH(CH2)n e, (CH2)n eC(=O)(CH2)m e, (CH2)n eS(O)p e(CH2)m e, (CH2)n eNHNH(CH2)m e, N(R10e)C(=O), NHC(=O)(CH2)n e, C(=O)N(R10e), およびN(R10e)S(O)p e
から選ばれ;
GeはNまたはCR19e;
WeはC(=O)N(R10e)(C1−C3アルキレン)、ここで、アルキレン基はR8eおよびR9eで置換され;
(CH2)n e, (CH2)n eO(CH2)m e, (CH2)n eN(R12e)(CH2)m e, NH(CH2)n e, (CH2)n eC(=O)(CH2)m e, (CH2)n eS(O)p e(CH2)m e, (CH2)n eNHNH(CH2)m e, N(R10e)C(=O), NHC(=O)(CH2)n e, C(=O)N(R10e), およびN(R10e)S(O)p e
から選ばれ;
GeはNまたはCR19e;
WeはC(=O)N(R10e)(C1−C3アルキレン)、ここで、アルキレン基はR8eおよびR9eで置換され;
R8eおよびR9eはそれぞれ独立して、H、CO2R18be、C(=O)R18be、CONR17eR18be、0〜1個のR6eで置換されたC1−C10アルキル、0〜1個のR6eで置換されたC2−C10アルケニル、0〜1個のR6eで置換されたC2−C10アルキニル、0〜1個のR6eで置換されたC3−C8シクロアルキル、0〜1個のR6eで置換されたC5−C6シクロアルケニル、(C1−C10アルキル)カルボニル、C3−C10シクロアルキル(C1−C4アルキル)、0〜3個のR6eで置換されたフェニル、0〜3個のR6eで置換されたナフチル、1〜3個のN、OまたはSヘテロ原子を含有する5〜10員複素環式環(ここで、該複素環式環は飽和、部分飽和または完全不飽和であってよく、また0〜2個のR7eで置換され)、0〜2個のR7eで置換されたC1−C10アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、N(R10e)R11e、N(R16e)R17e、アリール(C0−C6アルキル)カルボニル、アリール(C3−C6アルキル)、ヘテロアリール(C1−C6アルキル)、CONR18aeR20e、SO2R18ae、およびSO2NR18aeR20eから選ばれ、但し、上記アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基はいずれも、非置換または1〜2個のR7eで置換されてよく;
R6eはH、C1−C10アルキル、ヒドロキシ、C1−C10アルコキシ、ニトロ、C1−C10アルキルカルボニル、N(R11e)R12e、シアノ、ハロ、
CF3, CHO, CO2R18be, C(=O)R18be, CONR17eR18be, OC(=O)R10e, OR10e, OC(=O)NR10eR11e, NR10eC(=O)R10e, NR10eC(=O)OR21e, NR10eC(=O)NR10eR11e, NR10eSO2NR10eR11e, NR10eSO2R21e, S(O)p eR11e, SO2NR10eR11e
、ハロゲン,C1−C6アルコキシ,C1−C6アルキル,CF3,S(O)m eMeおよびNMe2から選ばれる0〜3個の基で置換されたアリール、アリール(C1−C4アルキル)(該アリールはハロゲン、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、CF3、S(O)p eMeおよびNMe2から選ばれる0〜3個の基で置換され)、および1〜3個のN、OまたはSヘテロ原子を含有する5〜10員複素環式環(ここで、該複素環式環は飽和、部分飽和または完全不飽和であってよく、また0〜2個のR7eで置換され)から選ばれ;
CF3, CHO, CO2R18be, C(=O)R18be, CONR17eR18be, OC(=O)R10e, OR10e, OC(=O)NR10eR11e, NR10eC(=O)R10e, NR10eC(=O)OR21e, NR10eC(=O)NR10eR11e, NR10eSO2NR10eR11e, NR10eSO2R21e, S(O)p eR11e, SO2NR10eR11e
、ハロゲン,C1−C6アルコキシ,C1−C6アルキル,CF3,S(O)m eMeおよびNMe2から選ばれる0〜3個の基で置換されたアリール、アリール(C1−C4アルキル)(該アリールはハロゲン、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、CF3、S(O)p eMeおよびNMe2から選ばれる0〜3個の基で置換され)、および1〜3個のN、OまたはSヘテロ原子を含有する5〜10員複素環式環(ここで、該複素環式環は飽和、部分飽和または完全不飽和であってよく、また0〜2個のR7eで置換され)から選ばれ;
R10eはH、CF3、C3−C6アルケニル、C3−C11シクロアルキル、アリール、(C3−C11シクロアルキル)メチル、アリール(C1−C4アルキル)、および0〜2個のR6eで置換されたC1−C10アルキルから選ばれ;
R11eはH、ヒドロキシ、C1−C8アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C11シクロアルキル、(C3−C11シクロアルキル)メチル、C1−C6アルコキシ、ベンジルオキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1−C4アルキル)、アリール(C1−C4アルキル)、アダマンチルメチル、および0〜2個のR4eで置換されたC1−C10アルキルから選ばれ;
R11eはH、ヒドロキシ、C1−C8アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C11シクロアルキル、(C3−C11シクロアルキル)メチル、C1−C6アルコキシ、ベンジルオキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1−C4アルキル)、アリール(C1−C4アルキル)、アダマンチルメチル、および0〜2個のR4eで置換されたC1−C10アルキルから選ばれ;
R4eはH、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル(C1−C4アルキル)、(C1−C10アルキル)カルボニル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1−C6アルキル)、およびヘテロアリール(C1−C6アルキル)から選ばれ、ここで、上記アリールまたはヘテロアリール基はC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、F、Cl、Br、CF3およびNO2からなる群から選ばれる0〜2個の置換基で置換され、別法として、R10eとR11eが共に同一窒素原子上の置換基であるとき(NR10eR11eの如く)、R10eとR11eはそれらが結合する窒素原子と共に合して、3−アザビシクロノニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニル、1−ピペリジニル、1−モルホリニル、1−ピロリジニル、チアモルホリニル、チアゾリジニルおよび1−ピペラジニルから選ばれる複素環を形成し、該複素環はC1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1−C4アルキル)、(C1−C6アルキル)カルボニル、(C3−C7シクロアルキル)カルボニル、(C1−C6アルコキシ)カルボニル、アリール(C1−C4アルコキシ)カルボニル、C1−C6アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルから選ばれる0〜3個の基で置換され;
R12eはH、C1−C6アルキル、トリフェニルメチル、メトキシメチル、メトキシフェニルジフェニルメチル、トリメチルシリルエトキシメチル、(C1−C6アルキル)カルボニル、(C1−C6アルコキシ)カルボニル、(C1−C6アルキル)アミノカルボニル、C3−C6アルケニル、C3−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル(C1−C4アルキル)、アリール、ヘテロアリール(C1−C6アルキル)カルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール(C1−C6アルキル)、(C1−C6アルキル)カルボニル、アリールカルボニル、C1−C6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール(C1−C6アルキル)スルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリール(C1−C6アルキル)スルホニル、アリールオキシカルボニル、およびアリール(C1−C6アルコキシ)カルボニルから選ばれ、ここで、上記アリール基はC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ハロ、CF3およびニトロからなる群から選ばれる0〜2個の置換基で置換され;
R16eは
C(=O)OR18ae, C(=O)R18be, C(=O)N(R18be)2, C(=O)NHSO2R18ae, C(=O)NHC(=O)R18be, C(=O)NHC(=O)OR18ae, C(=O)NHSO2NHR18be, SO2R18ae, SO2N(R18be)2, およびSO2NHC(=O)OR18be
から選ばれ;
R17eはH、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル(C1−C4アルキル)、アリール、アリール(C1−C6アルキル)、およびヘテロアリール(C1−C6アルキル)から選ばれ;
C(=O)OR18ae, C(=O)R18be, C(=O)N(R18be)2, C(=O)NHSO2R18ae, C(=O)NHC(=O)R18be, C(=O)NHC(=O)OR18ae, C(=O)NHSO2NHR18be, SO2R18ae, SO2N(R18be)2, およびSO2NHC(=O)OR18be
から選ばれ;
R17eはH、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル(C1−C4アルキル)、アリール、アリール(C1−C6アルキル)、およびヘテロアリール(C1−C6アルキル)から選ばれ;
R18aeは、Lnへの結合を持つ必要に応じて置換されるC1−C8アルキル、Lnへの結合を持つ必要に応じて置換されるC3−C11シクロアルキル、Lnへの結合を持つ必要に応じて置換されるアリール(C1−C6アルキル)、Lnへの結合を持つ必要に応じて置換されるヘテロアリール(C1−C6アルキル)、Lnへの結合を持つ必要に応じて置換される(C1−C6アルキル)ヘテロアリール、Lnへの結合を持つ必要に応じて置換されるビアリール(C1−C6アルキル)、Lnへの結合を持つ必要に応じて置換されるヘテロアリール、3〜4個のR19eで置換されかつLnへの結合を持つ必要に応じて置換されるフェニル、0〜4個のR19eで置換されかつLnへの結合を持つ必要に応じて置換されるナフチル、およびLnへの結合から選ばれ、ここで、上記アリールまたはヘテロアリール基は必要に応じて0〜4個のR19eで置換され;
R18beはHまたはR18ae;
R18beはHまたはR18ae;
R19eはH、ハロゲン、CF3、CO2H、CN、NO2、NR11eR12e、OCF3、C1−C8アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C11シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル(C1−C4アルキル)、アリール(C1−C6アルキル)、C1−C6アルコキシ、C1−C4アルコキシカルボニル、アリール、アリール−O、アリール−SO2、ヘテロアリール、およびヘテロアリール−SO2から選ばれ、ここで、上記アリールおよびヘテロアリール基は水素、ハロゲン、CF3、C1−C3アルキル、およびC1−C3アルコキシから選ばれる0〜4個の基で置換され;
R20eはヒドロキシ、C1−C10アルキルオキシ、C3−C11シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アリール(C1−C4アルキル)オキシ、C2−C10アルキルカルボニルオキシ(C1−C2アルキル)オキシ、C2−C10アルコキシカルボニルオキシ(C1−C2アルキル)オキシ、C2−C10アルコキシカルボニル(C1−C2アルキル)オキシ、C3−C10シクロアルキルカルボニルオキシ(C1−C2アルキル)オキシ、C3−C10シクロアルコキシカルボニルオキシ(C1−C2アルキル)オキシ、C3−C10シクロアルコキシカルボニル(C1−C2アルキル)オキシ、アリールオキシカルボニル(C1−C2アルキル)オキシ、アリールオキシカルボニルオキシ(C1−C2アルキル)オキシ、アリールカルボニルオキシ(C1−C2アルキル)オキシ、C1−C5アルコキシ(C1−C5アルキル)カルボニルオキシ(C1−C2アルキル)オキシ、(5−(C1−C5アルキル)−1,3−ジオキサ−シクロペンテン−2−オン−イル)メチルオキシ、(5−アリール−1,3−ジオキサ−シクロペンテン−2−オン−イル)メチルオキシ、および(R10e)(R11e)N(C1−C10アルコキシ)から選ばれ;
R21eはC1−C8アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C11シクロアルキル、(C3−C11シクロアルキル)メチル、アリール、アリール(C1−C4アルキル)、および0〜2個のR7eで置換されたC1−C10アルキルから選ばれ;
Yeは
COR20e, SO3H, PO3H, CONHNHSO2CF3, CONHSO2R18ae, CONHSO2NHR18be, NHCOCF3, NHCONHSO2R18ae, NHSO2R18ae, OPO3H2, OSO3H, PO3H2, SO2NHCOR18ae, SO2NHCO2R18ae
から選ばれ;
meは0〜2;
neは0〜4;
peは0〜2;および
reは0〜2
であって、但し、neおよびmeは、R1eとYeを連結する原子の数が8〜14の範囲となるように選定する。
Yeは
COR20e, SO3H, PO3H, CONHNHSO2CF3, CONHSO2R18ae, CONHSO2NHR18be, NHCOCF3, NHCONHSO2R18ae, NHSO2R18ae, OPO3H2, OSO3H, PO3H2, SO2NHCOR18ae, SO2NHCO2R18ae
meは0〜2;
neは0〜4;
peは0〜2;および
reは0〜2
であって、但し、neおよびmeは、R1eとYeを連結する原子の数が8〜14の範囲となるように選定する。
R2eおよびR3eはそれぞれ独立して、H、C1−C4アルコキシ、NR11eR12e、ハロゲン、NO2、CN、CF3、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル(C1−C4アルキル)、アリール(C1−C6アルキル)、(C1−C6アルキル)カルボニル、(C1−C6アルコキシ)カルボニル、アリールカルボニル、および0〜4個のR7eで置換されたアリールから選ばれ、別法として、R2eとR3eが隣接原子上の置換基であるとき、R2eとR3eはそれらが結合する炭素原子と共に合して、5〜7員炭素環式環基または5〜7員複素環式芳香族もしくは非芳香族環基を形成でき、かかる炭素環式または複素環式環基はC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ハロ、シアノ、アミノ、CF3およびNO2から選ばれる0〜2個の基で置換され;
R2aeはH、C1−C10アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C11シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル(C1−C4アルキル)、アリール、アリール(C1−C4アルキル)、(C2−C7アルキル)カルボニル、アリールカルボニル、(C2−C10アルコキシ)カルボニル、C3−C7シクロアルコキシカルボニル、C7−C11ビシクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール(C1−C10アルコキシ)カルボニル、C1−C6アルキルカルボニルオキシ(C1−C4アルコキシ)カルボニル、アリールカルボニルオキシ(C1−C4アルコキシ)カルボニル、およびC3−C7シクロアルキルカルボニルオキシ(C1−C4アルコキシ)カルボニルから選ばれ;
R7eはH、ヒドロキシ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、アリール、アリール(C1−C4アルキル)、(C1−C4アルキル)カルボニル、CO2R18ae、SO2R11e、SO2NR10eR11e、OR10e、およびN(R11e)R12eから選ばれ;
Ueは
(CH2)n e, (CH2)n eO(CH2)m e, NH(CH2)n e, N(R10e)C(=O), NHC(=O)(CH2)n e, およびC(=O)N(R10e)
から選ばれ;
GeはNまたはCR19e;
Ueは
(CH2)n e, (CH2)n eO(CH2)m e, NH(CH2)n e, N(R10e)C(=O), NHC(=O)(CH2)n e, およびC(=O)N(R10e)
から選ばれ;
GeはNまたはCR19e;
R8eは、H、CO2R18be、C(=O)R18be、CONR17eR18be、0〜1個のR6eで置換されたC1−C10アルキル、0〜1個のR6eで置換されたC2−C10アルケニル、0〜1個のR6eで置換されたC2−C10アルキニル、0〜1個のR6eで置換されたC3−C8シクロアルキル、0〜1個のR6eで置換されたC5−C6シクロアルケニル、(C1−C10アルキル)カルボニル、C3−C10シクロアルキル(C1−C4アルキル)、0〜3個のR6eで置換されたフェニル、0〜3個のR6eで置換されたナフチル、1〜3個のN、OまたはSヘテロ原子を含有する5〜10員複素環式環(ここで、該複素環式環は飽和、部分飽和または完全不飽和であってよく、また0〜2個のR7eで置換され)から選ばれ;
R9eは、0〜1個のR6eで置換されたC1−C10アルキル、0〜2個のR7eで置換されたC1−C10アルコキシ、H、ニトロ、
N(R11e)R12e, OC(=O)R10e, OR10e, OC(=O)NR10eR11e, NR10eC(=O)R10e, NR10eC(=O)OR21e, NR10eC(=O)NR10eR11e, NR10eSO2NR10eR11e, NR10eSO2R21e, ヒドロキシ, OR22e, N(R10e)R11e, N(R16e)R17e
、アリール(C0−C6アルキル)カルボニル、アリール(C1−C6アルキル)、ヘテロアリール(C1−C6アルキル)、CONR18aeR20e、SO2R18ae、およびSO2NR18aeR20eから選ばれ、但し、上記アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基はいずれも、非置換または1〜2個のR7eで置換されてよく;
N(R11e)R12e, OC(=O)R10e, OR10e, OC(=O)NR10eR11e, NR10eC(=O)R10e, NR10eC(=O)OR21e, NR10eC(=O)NR10eR11e, NR10eSO2NR10eR11e, NR10eSO2R21e, ヒドロキシ, OR22e, N(R10e)R11e, N(R16e)R17e
、アリール(C0−C6アルキル)カルボニル、アリール(C1−C6アルキル)、ヘテロアリール(C1−C6アルキル)、CONR18aeR20e、SO2R18ae、およびSO2NR18aeR20eから選ばれ、但し、上記アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基はいずれも、非置換または1〜2個のR7eで置換されてよく;
R6eはH、C1−C10アルキル、ヒドロキシ、C1−C10アルコキシ、ニトロ、C1−C10アルキルカルボニル、N(R11e)R12e、シアノ、ハロ、
CF3, CHO, CO2R18be, C(=O)R18be, CONR17eR18be, OC(=O)R10e, OR10e, OC(=O)NR10eR11e, NR10eC(=O)R10e, NR10eC(=O)OR21e, NR10eC(=O)NR10eR11e, NR10eSO2NR10eR11e, NR10eSO2R21e, S(O)p eR11e, SO2NR10eR11e
、ハロゲン,C1−C6アルコキシ,C1−C6アルキル,CF3,S(O)m eMeおよびNMe2から選ばれる0〜3個の基で置換されたアリール、アリール(C1−C4アルキル)(該アリールはハロゲン、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、CF3、S(O)p eMeおよびNMe2から選ばれる0〜3個の基で置換され)、および1〜3個のN、OまたはSヘテロ原子を含有する5〜10員複素環式環(ここで、該複素環式環は飽和、部分飽和または完全不飽和であってよく、また0〜2個のR7eで置換され)から選ばれ;
CF3, CHO, CO2R18be, C(=O)R18be, CONR17eR18be, OC(=O)R10e, OR10e, OC(=O)NR10eR11e, NR10eC(=O)R10e, NR10eC(=O)OR21e, NR10eC(=O)NR10eR11e, NR10eSO2NR10eR11e, NR10eSO2R21e, S(O)p eR11e, SO2NR10eR11e
、ハロゲン,C1−C6アルコキシ,C1−C6アルキル,CF3,S(O)m eMeおよびNMe2から選ばれる0〜3個の基で置換されたアリール、アリール(C1−C4アルキル)(該アリールはハロゲン、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、CF3、S(O)p eMeおよびNMe2から選ばれる0〜3個の基で置換され)、および1〜3個のN、OまたはSヘテロ原子を含有する5〜10員複素環式環(ここで、該複素環式環は飽和、部分飽和または完全不飽和であってよく、また0〜2個のR7eで置換され)から選ばれ;
R10eはH、CF3、C3−C6アルケニル、C3−C11シクロアルキル、アリール、(C3−C11シクロアルキル)メチル、アリール(C1−C4アルキル)、および0〜2個のR6eで置換されたC1−C10アルキルから選ばれ;
R11eはH、ヒドロキシ、C1−C8アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C11シクロアルキル、(C3−C11シクロアルキル)メチル、C1−C6アルコキシ、ベンジルオキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1−C4アルキル)、アリール(C1−C4アルキル)、アダマンチルメチル、および0〜2個のR4eで置換されたC1−C10アルキルから選ばれ;
R11eはH、ヒドロキシ、C1−C8アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C11シクロアルキル、(C3−C11シクロアルキル)メチル、C1−C6アルコキシ、ベンジルオキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1−C4アルキル)、アリール(C1−C4アルキル)、アダマンチルメチル、および0〜2個のR4eで置換されたC1−C10アルキルから選ばれ;
R4eはH、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル(C1−C4アルキル)、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1−C6アルキル)、およびヘテロアリール(C1−C6アルキル)から選ばれ、ここで、上記アリールまたはヘテロアリール基はC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、F、Cl、Br、CF3およびNO2からなる群から選ばれる0〜2個の置換基で置換され;
R12eはH、C1−C6アルキル、トリフェニルメチル、メトキシメチル、メトキシフェニルジフェニルメチル、トリメチルシリルエトキシメチル、(C1−C6アルキル)カルボニル、(C1−C6アルコキシ)カルボニル、(C1−C6アルキル)アミノカルボニル、C3−C6アルケニル、C3−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル(C1−C4アルキル)、アリール、ヘテロアリール(C1−C6アルキル)カルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール(C1−C6アルキル)、(C1−C6アルキル)カルボニル、アリールカルボニル、C1−C6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール(C1−C6アルキル)スルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリール(C1−C6アルキル)スルホニル、アリールオキシカルボニル、およびアリール(C1−C6アルコキシ)カルボニルから選ばれ、ここで、上記アリール基はC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ハロ、CF3およびニトロからなる群から選ばれる0〜2個の置換基で置換され;
R16eはC(=O)OR18ae、C(=O)R18be、C(=O)N(R18be)2、SO2R18aeおよびSO2N(R18be)2から選ばれ;
R16eはC(=O)OR18ae、C(=O)R18be、C(=O)N(R18be)2、SO2R18aeおよびSO2N(R18be)2から選ばれ;
R17eはH、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル(C1−C4アルキル)、アリール、アリール(C1−C6アルキル)、およびヘテロアリール(C1−C6アルキル)から選ばれ;
R18aeは、Lnへの結合を持つ必要に応じて置換されるC1−C8アルキル、Lnへの結合を持つ必要に応じて置換されるC3−C11シクロアルキル、Lnへの結合を持つ必要に応じて置換されるアリール(C1−C6アルキル)、Lnへの結合を持つ必要に応じて置換されるヘテロアリール(C1−C6アルキル)、Lnへの結合を持つ必要に応じて置換される(C1−C6アルキル)ヘテロアリール、Lnへの結合を持つ必要に応じて置換されるビアリール(C1−C6アルキル)、Lnへの結合を持つ必要に応じて置換されるヘテロアリール、3〜4個のR19eで置換されかつLnへの結合を持つ必要に応じて置換されるフェニル、0〜4個のR19eで置換されかつLnへの結合を持つ必要に応じて置換されるナフチル、およびLnへの結合から選ばれ、ここで、上記アリールまたはヘテロアリール基は必要に応じて0〜4個のR19eで置換され;
R18aeは、Lnへの結合を持つ必要に応じて置換されるC1−C8アルキル、Lnへの結合を持つ必要に応じて置換されるC3−C11シクロアルキル、Lnへの結合を持つ必要に応じて置換されるアリール(C1−C6アルキル)、Lnへの結合を持つ必要に応じて置換されるヘテロアリール(C1−C6アルキル)、Lnへの結合を持つ必要に応じて置換される(C1−C6アルキル)ヘテロアリール、Lnへの結合を持つ必要に応じて置換されるビアリール(C1−C6アルキル)、Lnへの結合を持つ必要に応じて置換されるヘテロアリール、3〜4個のR19eで置換されかつLnへの結合を持つ必要に応じて置換されるフェニル、0〜4個のR19eで置換されかつLnへの結合を持つ必要に応じて置換されるナフチル、およびLnへの結合から選ばれ、ここで、上記アリールまたはヘテロアリール基は必要に応じて0〜4個のR19eで置換され;
R18beはHまたはR18ae;
R19eはH、ハロゲン、CF3、CO2H、CN、NO2、NR11eR12e、OCF3、C1−C8アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C11シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル(C1−C4アルキル)、アリール(C1−C6アルキル)、C1−C6アルコキシ、C1−C4アルコキシカルボニル、アリール、アリール−O、アリール−SO2、ヘテロアリール、およびヘテロアリール−SO2から選ばれ、ここで、上記アリールおよびヘテロアリール基は水素、ハロゲン、CF3、C1−C3アルキル、およびC1−C3アルコキシから選ばれる0〜4個の基で置換され;
R19eはH、ハロゲン、CF3、CO2H、CN、NO2、NR11eR12e、OCF3、C1−C8アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C11シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル(C1−C4アルキル)、アリール(C1−C6アルキル)、C1−C6アルコキシ、C1−C4アルコキシカルボニル、アリール、アリール−O、アリール−SO2、ヘテロアリール、およびヘテロアリール−SO2から選ばれ、ここで、上記アリールおよびヘテロアリール基は水素、ハロゲン、CF3、C1−C3アルキル、およびC1−C3アルコキシから選ばれる0〜4個の基で置換され;
R20eはヒドロキシ、C1−C10アルキルオキシ、C3−C11シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アリール(C1−C4アルキル)オキシ、C2−C10アルキルカルボニルオキシ(C1−C2アルキル)オキシ、C2−C10アルコキシカルボニルオキシ(C1−C2アルキル)オキシ、C2−C10アルコキシカルボニル(C1−C2アルキル)オキシ、C3−C10シクロアルキルカルボニルオキシ(C1−C2アルキル)オキシ、C3−C10シクロアルコキシカルボニルオキシ(C1−C2アルキル)オキシ、C3−C10シクロアルコキシカルボニル(C1−C2アルキル)オキシ、アリールオキシカルボニル(C1−C2アルキル)オキシ、アリールオキシカルボニルオキシ(C1−C2アルキル)オキシ、アリールカルボニルオキシ(C1−C2アルキル)オキシ、C1−C5アルコキシ(C1−C5アルキル)カルボニルオキシ(C1−C2アルキル)オキシ、(5−(C1−C5アルキル)−1,3−ジオキサ−シクロペンテン−2−オン−イル)メチルオキシ、(5−アリール−1,3−ジオキサ−シクロペンテン−2−オン−イル)メチルオキシ、および(R10e)(R11e)N(C1−C10アルコキシ)から選ばれ;
R21eはC1−C8アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C11シクロアルキル、(C3−C11シクロアルキル)メチル、アリール、アリール(C1−C4アルキル)、および0〜2個のR7eで置換されたC1−C10アルキルから選ばれ;
R22eはC(=O)R18be、C(=O)N(R18be)2、C(=O)NHSO2R18ae、C(=O)NHC(=O)R18be、C(=O)NHC(=O)OR18aeおよびC(=O)NHSO2NHR18beから選ばれ;
meは0〜2;
neは0〜4;および
peは0〜2
であって、但し、neおよびmeは、式(III)のR1とCOR20eを連結する原子の数が8〜14の範囲となるように選定する。
R22eはC(=O)R18be、C(=O)N(R18be)2、C(=O)NHSO2R18ae、C(=O)NHC(=O)R18be、C(=O)NHC(=O)OR18aeおよびC(=O)NHSO2NHR18beから選ばれ;
meは0〜2;
neは0〜4;および
peは0〜2
であって、但し、neおよびmeは、式(III)のR1とCOR20eを連結する原子の数が8〜14の範囲となるように選定する。
別の具体例において、標的成分はベンゾジアゼピン化合物であってよい。標的成分として用いるベンゾジアゼピン化合物の具体例は、U.S.特許No.6548663に記載されている。
別の具体例において、標的成分はキノロン・ノンペプチドであってよい。標的成分として用いるキノロン・ノンペプチドの具体例は、U.S.特許No.6524553、6511649および6511648に記載されている。
別の具体例において、標的成分はキノロン・ノンペプチドであってよい。標的成分として用いるキノロン・ノンペプチドの具体例は、U.S.特許No.6524553、6511649および6511648に記載されている。
別の具体例において、標的成分はインダゾール化合物であってよい。標的成分として用いるインダゾール化合物の具体例は、U.S.特許No.6332770に記載されている。
別の具体例において、標的成分は環式ペンタペプチドであってよい。標的成分として用いる環式ペンタペプチドの具体例は、U.S.特許出願No.09/281474(1999年3月30日出願、DM−6958)に記載されている。
別の具体例において、標的成分は環式ペンタペプチドであってよい。標的成分として用いる環式ペンタペプチドの具体例は、U.S.特許出願No.09/281474(1999年3月30日出願、DM−6958)に記載されている。
上記の如く、レセプタはいずれかのたん白、たとえば患者の疾患と同時に発現しうる過発現たん白に関連するものである。好ましい具体例において、レセプタはインテグリンαvβ3またはαvβ5である。
結合基/薬物動力学的モディファイアー
式(I)に記載の如く、Lnは標的成分Qを分子の残部に結合させるのに役立ち、また好ましくは薬物動力学的モディファイアーである。概して、薬物動力学的モディファイアーは、標的成分とレセプタの相互作用は別として、注射された医薬品の生体分布(biodistribution)を指示するのに役立つ化合物である。薬物動力学的モディファイアーはたとえば、親水性や血液クリアランスの速度を高めまたは低下させ、並びに医薬品の排出ルートを指示するのに使用できる。好ましい薬物動力学的モディファイアーは、中速〜急速の血液クリアランスおよび高い腎***をもたらすものである。薬物動力学的モディファイアーとして、種々広範囲の官能基が役に立つことができ、たとえばこれらに限定されないが、炭水化物、ポリアルキレングリコール、ペプチドまたは他のポリアミノ酸、およびシクロデキストリンが挙げられる。
式(I)に記載の如く、Lnは標的成分Qを分子の残部に結合させるのに役立ち、また好ましくは薬物動力学的モディファイアーである。概して、薬物動力学的モディファイアーは、標的成分とレセプタの相互作用は別として、注射された医薬品の生体分布(biodistribution)を指示するのに役立つ化合物である。薬物動力学的モディファイアーはたとえば、親水性や血液クリアランスの速度を高めまたは低下させ、並びに医薬品の排出ルートを指示するのに使用できる。好ましい薬物動力学的モディファイアーは、中速〜急速の血液クリアランスおよび高い腎***をもたらすものである。薬物動力学的モディファイアーとして、種々広範囲の官能基が役に立つことができ、たとえばこれらに限定されないが、炭水化物、ポリアルキレングリコール、ペプチドまたは他のポリアミノ酸、およびシクロデキストリンが挙げられる。
Lnは好ましくは、下式(IV)を有する。
式中、存在するときのWは、
O, S, NH, NHC(=O), C(=O)NH, NR3C(=O), C(=O)NR3, C(=O), C(=O)O, OC(=O), NHC(=S)NH, NHC(=O)NH, SO2, SO2NH, (OCH2CH2)s, (CH2CH2O)s’, (OCH2CH2CH2)s”, (CH2CH2CH2O)t, および(aa)t’
の群から選ばれ;
O, S, NH, NHC(=O), C(=O)NH, NR3C(=O), C(=O)NR3, C(=O), C(=O)O, OC(=O), NHC(=S)NH, NHC(=O)NH, SO2, SO2NH, (OCH2CH2)s, (CH2CH2O)s’, (OCH2CH2CH2)s”, (CH2CH2CH2O)t, および(aa)t’
の群から選ばれ;
s,s’およびs”はそれぞれ独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9および10から選ばれ;
tおよびt’はそれぞれ独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9および10から選ばれ;
存在するときのaaはアミノ酸;
hおよびh’はそれぞれ独立して、0、1および2から選ばれ;
tおよびt’はそれぞれ独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9および10から選ばれ;
存在するときのaaはアミノ酸;
hおよびh’はそれぞれ独立して、0、1および2から選ばれ;
存在するときのR1,R1a,R2,R2aおよびR3はそれぞれ独立して、H、COOH、SO3H、PO3H、0〜3個のR4で置換されたC1−C5アルキル、0〜3個のR4で置換されたアリール、0〜3個のR4で置換されたベンジル、0〜3個のR4で置換されたC1−C5アルコキシ、NHC(=O)H、C(=O)NH2、NHC(=O)NH2、NH2およびHからなる群から選ばれ、またはR1とR2が共に合するとき、R1とR2は=Oを形成し、あるいはR1aとR2aが共に合するときは、R1aとR2aは=Oを形成し;
gおよびg’はそれぞれ独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9および10から選ばれ;
xおよびx’はそれぞれ独立して、0、1、2、3、4および5から選ばれ;
zは0〜3個のR4で置換されたアリーレン、0〜3個のR4で置換されたC3−C10シクロアルキレン、およびN,SおよびOから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含有しかつ0〜3個のR4で置換された5〜10員複素環式環基からなる群から選ばれ;
xおよびx’はそれぞれ独立して、0、1、2、3、4および5から選ばれ;
zは0〜3個のR4で置換されたアリーレン、0〜3個のR4で置換されたC3−C10シクロアルキレン、およびN,SおよびOから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含有しかつ0〜3個のR4で置換された5〜10員複素環式環基からなる群から選ばれ;
存在するときのR4はCOOH、C(=O)NH2、NHC(=O)H、OH、NH2、SO3H、PO3H、−OPO3H、−OSO3H、0〜3個のC1−C5アルキルで置換されたアリール、C1−C5アルコキシ、およびN,SおよびOから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含有しかつ0〜3個のHで置換された5〜10員複素環式環基からなる群から選ばれ;および
kは0、1および2から選ばれる。
kは0、1および2から選ばれる。
より好ましくは、WはO、NR3C(=O)、C(=O)NR3、(OCH2CH2)s、(CH2CH2O)s’、(OCH2CH2CH2)s”、または(CH2CH2CH2O)tである。
最も好ましくは、WはO、NR3C(=O)またはC(=O)NR3である。
別の具体例において、LnはU.S.特許No.6548663に記載のものである。
別の具体例において、LnはU.S.特許No.6524553に記載のものである。
最も好ましくは、WはO、NR3C(=O)またはC(=O)NR3である。
別の具体例において、LnはU.S.特許No.6548663に記載のものである。
別の具体例において、LnはU.S.特許No.6524553に記載のものである。
別の具体例において、LnはU.S.特許No.6511649に記載のものである。
別の具体例において、LnはU.S.特許No.6511648に記載のものである。
別の具体例において、LnはU.S.特許No.6332770に記載のものである。
別の具体例において、LnはU.S.特許出願No.09/281474(1999年3月30日出願、DM−6958)に記載のものである。
別の具体例において、LnはU.S.特許No.6511648に記載のものである。
別の具体例において、LnはU.S.特許No.6332770に記載のものである。
別の具体例において、LnはU.S.特許出願No.09/281474(1999年3月30日出願、DM−6958)に記載のものである。
本発明の別の具体例は、式(I)の化合物の製造法を包含する。好ましい態様において、該製造法は、式(VI):
[式中、Q,d,Ln,R’,R”およびnは前記と同意義である]
の化合物を、式(VII):
[式中、Yは前記と同意義である]
の化合物と接触させることから成る。
の化合物を、式(VII):
の化合物と接触させることから成る。
アミド結合の形成法は、有機化学およびペプチド合成の当業者によく知られているだろう。好ましい方法としては、たとえばカルボン酸のウロニウムまたはホスホニウム塩試薬(HBTUまたはPyBOPなど)による活性化が挙げられる。別法として、活性化にカルボジイミド、混合無水物、対称無水物、およびEEDQが、並びに酸クロリドや酸フルオリドが使用できる。
好ましい反応溶媒としては、たとえばDMF、NMP、DMSO、THF、EtOAc、DCMおよびクロロホルムが挙げられる。反応溶液に、トリエチルアミンまたはDIEAなどのアミンを加えて中和もしくは塩基性に保持しうる。反応は周囲温度で実施されてよく、また窒素雰囲気を用いて酸素や水から保護されてもよい。反応は、溶液中でまたはペプチドを支持体に結合させて行ってもよい。
かかる反応に他の反応性官能基、たとえばアミン、チオール、アルコール、フェノールおよびカルボン酸が関与するのを防止するため、一時保護基を使用しうる。好ましいアミン保護基としては、たとえばt−ブトキシカルボニルおよびトリチル(緩酸性条件下で脱離)、Fmoc(ピペリジンなどの第二アミンの使用で脱離)、およびベンジルオキシカルボニル(強酸または接触水添分解で脱離)が挙げられる。またトリチル基は、チオール、フェノールおよびアルコールの保護にも使用しうる。
好ましいカルボン酸保護基としては、たとえばt−ブチルエステル(緩酸で脱離)、ベンジルエステル(通常、接触水添分解で脱離)、およびメチルまたはエチルなどのアルキルエステル(通常、緩塩基で脱離)が挙げられる。全ての保護基の脱離は、個々の保護基の場合に記載した条件を用いて合成の終りに行ってよく、また最終生成物は、いったん本明細書の開示を見れば、当業者にとって容易に自明と思われる技法によって精製することができる。
造影剤
本発明の別の具体例は、造影剤の製造法を包含する。この製造法は、式(I)の化合物をマレイミド誘導化の影像化しうる成分と接触させることから成る。
かかる製造法の一例として、下記反応式で示されるように、式(VIII)の化合物を式(IX)のマレイミド基からなる影像化しうる成分と反応させて、式(X)のチオエーテルを作ることができる。
この具体例で、Q,d,LnおよびYは前記と同意義である。Rpは、イメージング用の公知の影像化しうる成分の群から選ばれる。
本発明の別の具体例は、造影剤の製造法を包含する。この製造法は、式(I)の化合物をマレイミド誘導化の影像化しうる成分と接触させることから成る。
かかる製造法の一例として、下記反応式で示されるように、式(VIII)の化合物を式(IX)のマレイミド基からなる影像化しうる成分と反応させて、式(X)のチオエーテルを作ることができる。
マレイミド基は、ミカエル付加反応によりチオールと優先的に反応する。これは一般に、ペプチドやたん白の誘導化のために使用され、その使用方法は有機およびたん白化学の分野の当業者によく知られているだろう。全ての試薬が水溶性であるとき、反応は緩衝水溶液中、周囲温度〜0℃で都合よく実施しうる。
好ましい緩衝剤としては、たとえばリン酸塩、コハク酸塩、ホウ酸塩および酢酸塩緩衝剤が挙げられる。反応pHは典型例として、約8.0以下に保持することにより、マレイミドとアミンの反応を最小にすることができる。1種以上の試薬が水溶性に限界があるとき、たとえばMeOH、ACNあるいはジオキサンなどの有機補助溶剤を使用されてよい。無水条件下の有機溶剤の使用も可能である。
反応体の1つが、たん白と同じように多数のマレイミド基を有すると、結合反応の生成物は未反応のマレイミド基を含有しうる。これらの未反応基は、メタンチオールなどのチオールの付加でブロックしうる。精製法は、結合生成物の性質によって決定され、たとえば吸収クロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー、透析、電気泳動、濾過または遠心分離が挙げられる。
影像化しうる成分としては、当業者に周知のもの、たとえばX線CTイメージング、MRIまたは超音波によって検出されることが知られているものが挙げられる。
本発明のX線造影剤は、ビトロネクチンレセプタ標的成分の1種以上がX線吸収原子または原子番号20もしくはそれより大きな”重”原子の1種以上に結合して成り、さらに標的成分とX線吸収原子間に任意の結合成分Lnを含有してもよい。
本発明のX線造影剤は、ビトロネクチンレセプタ標的成分の1種以上がX線吸収原子または原子番号20もしくはそれより大きな”重”原子の1種以上に結合して成り、さらに標的成分とX線吸収原子間に任意の結合成分Lnを含有してもよい。
最近では、金属キレートからなるX線造影剤(Wallace R.、U.S.特許No.5417959)や、複数の金属イオンからなるポリキレート(Love D.、U.S.特許No.5679810)が知られている。さらに最近では、多核クラスター複合体がX線造影剤として知られている(U.S.特許No.5804161、PCT WO91/14460、およびPCT WO92/17215)。
本発明のMRI造影剤は、ビトロネクチンレセプタ標的成分の1種以上が常磁性金属イオンの1種以上に結合して成り、さらに標的成分と常磁性金属イオン間に任意の結合成分Lnを含有してもよい。常磁性金属イオンは、金属複合体または酸化金属粒子の形状で存在しうる。U.S.特許No.5412148および5760191に、MRI造影剤の用いる常磁性金属イオンのキレート化剤の具体例が記載されている。
U.S.特許No.5801228、5567411および5281704に、MRI造影剤に用いる2種以上の常磁性金属イオンをキレート化するのに有用なポリキレート化剤(polychelants)の具体例が記載されている。U.S.特許No.5520904に、MRI造影剤として用いる常磁性金属イオンからなる粒状組成物が記載されている。
本発明の超音波造影剤は、複数のビトロネクチンレセプタ標的成分が生物学的適合ガスの微小気泡に結合または組込んだもの、液体担体および界面活性剤微小球から成り、さらに標的成分と微小気泡間に任意の結合成分Lnを含有してもよい。ここで、語句”液体担体”とは、水溶液を意味し、語句”界面活性剤”とは、溶液の界面張力の低下をもたらしうる両親媒性物質のいずれかを意味する。界面活性剤微小球を形成する適当な界面活性剤のリストは、たとえばEP0727225A2に開示されている。
語句”界面活性剤微小球”は、ミクロスフェア(微小球)、ナノスフェア、リポソーム、小胞(vesicles)等を包含する。生物学的適合ガスは、エコー源性の差異を付与して、超音波イメージングのコントラストを付与する、生理学的に許容しうるガスであればいずれであってもよく、たとえば空気、あるいはC3−C5のパーフルオロアルカンなどのフルオロカーボンが挙げられる。ガスはカプセル封入し、容器に収納し、あるいはそうではなく、必要に応じて結合基を介して生体指示基(biodirecting group)が結合した微小球にもしくは該微小球で拘束してもよい。結合は共有結合、イオン結合またはファンデルワールスカによる結合であってよい。
かかる造影剤の特定の具体例としては、たとえば腫瘍新生血管形成レセプタに結合する複数のペプチド、ポリペプチドまたはペプチド擬似体と共に脂質カプセル封入したパーフルオロカーボンが挙げられる。ガス充填の影像化しうる成分の具体例としては、U.S.特許出願No.09/931317(2001年8月16日出願)やU.S.特許No.5088499、5547656、5228446、5585112および5846517に見られるものが挙げられる。
本発明の別の具体例は、造影剤の製造法を包含する。この製造法は、式(I)の化合物をα−ハロアセチル誘導化の影像化しうる成分と接触させることから成る。
本発明の造影剤は、注射、注入もしくは他の公知の方法で患者に造影剤を投与することからなる患者の脈管形成事態を影像化したり、患者の脈管形成事態が位置する領域を影像化する方法を含む、イメージング法に使用しうる。投与すべき有用な用量および個々の投与方式は、当業者にとって容易に自明であるように、年令、体重および個々の処置すべき部分、並びに使用される特定の造影剤、意図される診断用途、および配合物の剤形、たとえば懸濁液、エマルジョン、微小球、リポソーム等に応じて変化するだろう。
典型例として、投与は低量で行ない、次いで所望の診断効果が得られるまで投与量を増加させる。1つの具体例において、上記の造影剤を通常食塩水中、約0.1〜100mCi/70kg体重の用量にて(用量範囲およびその中の特殊な用量の全ての組合せや半組合せを含む)、あるいは好ましくは約0.5〜50mCiの用量にて静脈注射で投与されてよい。イメージングは、当業者にとって周知の技法で行なう。
X線造影剤として用いる場合、本発明の組成物は好ましくは、約1mM〜5M、好ましくは約0.1M〜2Mの重原子濃度を有する。静脈注射で投与される用量はたとえば、約0.5〜1.5ミリモル/kg(用量範囲およびその中の特殊な用量の全ての組合せや半組合せを含む)、好ましくは約0.8〜1.2ミリモル/kgの範囲にある。
MRI造影剤として用いる場合、本発明の組成物は、U.S.特許No.5155215;U.S.特許No.5087440;Margerstadtら,Magn. Reson. Med., 1986, 3,808; Rungeら,Radiology, 1988, 166, 835; および Bousquetら,Radiology, 1988, 166, 693 に記載の他のMRI造影剤と同様にして使用されてよい。一般に、造影剤の滅菌水溶液を患者に対し、約0.01〜1.0ミリモル/kg体重(用量範囲およびその中の特殊な用量の全ての組合せや半組合せを含む)範囲の用量で静脈内投与されてよい。
本発明の超音波造影剤の投与は、約10〜30μLのエコー源性ガス/kg体重の量での(用量範囲およびその中の特殊な用量の全ての組合せや半組合せを含む)静脈注射により、または約3μL/kg/分の速度での注入によって行ってよい。
造影剤およびキットの調製で用いる緩衝剤としては、たとえばリン酸塩、クエン酸塩、スルホサリチル酸塩、および酢酸塩緩衝剤が挙げられる。より完全なリストは、米国薬局方で見ることができる。
造影剤およびキットの調製で用いる緩衝剤としては、たとえばリン酸塩、クエン酸塩、スルホサリチル酸塩、および酢酸塩緩衝剤が挙げられる。より完全なリストは、米国薬局方で見ることができる。
造影剤およびキットの調製で用いる凍結乾燥補助剤としては、たとえばマンニトール、ラクトース、ソルビトール、デキストラン、FICOLL(登録商標)ポリマー、およびポリビニルピロリジン(PVP)が挙げられる。
造影剤およびキットの調製で用いる安定化補助剤としては、たとえばアスコルビン酸、システイン、モノチオグリセロール、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、ゲンチシン酸およびイノシトールが挙げられる。
造影剤およびキットの調製で用いる可溶化補助剤としては、たとえばエタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン・モノオレエート、ソルビタン・モノオレエート、ポリソルベート、ポリ(オキシエチレン)−ポリ(オキシプロピレン)−ポリ(オキシエチレン)ブロックコポリマー(”Pluronics”)およびレシチンが挙げられる。好ましい可溶化補助剤は、ポリエチレングリコールおよび Pluronicsである。
造影剤およびキットの調製で用いる安定化補助剤としては、たとえばアスコルビン酸、システイン、モノチオグリセロール、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、ゲンチシン酸およびイノシトールが挙げられる。
造影剤およびキットの調製で用いる可溶化補助剤としては、たとえばエタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン・モノオレエート、ソルビタン・モノオレエート、ポリソルベート、ポリ(オキシエチレン)−ポリ(オキシプロピレン)−ポリ(オキシエチレン)ブロックコポリマー(”Pluronics”)およびレシチンが挙げられる。好ましい可溶化補助剤は、ポリエチレングリコールおよび Pluronicsである。
造影剤およびキットの調製で用いる静菌薬としては、たとえばベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、クロルブタノール、およびメチル,プロピルまたはブチルパラベンが挙げられる。
診断キット中のある成分は、2つ以上の機能を果すこともできる。たとえば、放射性核種の還元剤は、安定化補助剤としても役立つことができ、あるいは緩衝剤は転移配位子としても役立つことができ、あるいは凍結乾燥補助剤は転移,副もしくは補配位子としても役立つことができる。
診断キット中のある成分は、2つ以上の機能を果すこともできる。たとえば、放射性核種の還元剤は、安定化補助剤としても役立つことができ、あるいは緩衝剤は転移配位子としても役立つことができ、あるいは凍結乾燥補助剤は転移,副もしくは補配位子としても役立つことができる。
本明細書記載の化合物は、不斉中心を有しうる。他に特別な指示のない限り、キラル、ジアステレオマーおよびラセミ体の全てが本発明に含まれる。また本明細書記載の化合物において、オレフィン、C=N二重結合等の多数の幾何異性体も存在することができ、かかる安定な異性体の全てが本発明で予期される。本発明の化合物は、不斉置換炭素原子を含有し、光学活性体またはラセミ体で単離しうることが認識されるであろう。
光学活性体をいかに製造するかについては当該分野で周知であり、たとえばラセミ体の分割あるいは光学活性出発物質による合成が挙げられる。ペプチド結合に関する2つの異なる異性体(シスおよびトランス)は、その存在が公知であり、これらは共に本明細書記載の化合物において存在することもでき、かかる安定な異性体の全てが本発明で予期される。本明細書で個々のアミノ酸のDおよびL−異性体については、アミノ酸の通常の3文字略語を用い、たとえばD−LeuまたはL−Leuで示されるように明示する。
いずれかの置換基またはいずれかの式において、いずれかの変記号(variable)が2度以上に存在するとき、各存在するときの定義は他の存在の定義から独立する。たとえば、1つの基または複数の基が0〜2個のR52で置換されたと記載されていれば、かかる基は必要に応じて、2個までのR52で置換されてよく、かつ各基中の存在するときのR52は、存在可能なR52の定義リストから独立して選択される。
また一例として、−N(R53)2の場合、N上の2つのR53置換基はそれぞれ独立して、存在可能なR53の定義リストから選択される。それぞれ置換基および/または変記号の組合せは、かかる組合せによって安定な化合物が得られる場合のみ許される。置換基への結合が、環中の2つの原子を連結する結合をクロスして示されているとき、かかる置換基は環上のいずれかの原子に結合しうる。
定義
本明細書で用いる”アルキル”とは、特定数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を包含するもので、その具体例としては、これらに限定されるものでないが、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシル;モノ,ジまたはポリ環式環基を含む飽和および部分不飽和の環基を包含するシクロアルキル、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびアダマンチル;飽和ジ環式環基を含むビシクロアルキル、たとえば[3.3.0]ビシクロオクタン、[4.3.0]ビシクロノナン、[4.4.0]ビシクロデカン(デカリン)、[2.2.2]ビシクロオクタンなどが挙げられる。
本明細書で用いる”アルキル”とは、特定数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を包含するもので、その具体例としては、これらに限定されるものでないが、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシル;モノ,ジまたはポリ環式環基を含む飽和および部分不飽和の環基を包含するシクロアルキル、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびアダマンチル;飽和ジ環式環基を含むビシクロアルキル、たとえば[3.3.0]ビシクロオクタン、[4.3.0]ビシクロノナン、[4.4.0]ビシクロデカン(デカリン)、[2.2.2]ビシクロオクタンなどが挙げられる。
語句”アルコキシ”とは、アルキル−O−基(ここで、アルキルは前記と同意義)を意味する。具体的な基としては、メトキシ、エトキシなどが挙げられる。
本明細書で用いる語句”アルケン”または”アルケニル”とは、特定数の炭素原子の直鎖または分枝鎖形状を有し、分子鎖のいずれかの安定位置に存在しうる1つ以上の不飽和炭素−炭素結合を有する炭化水素鎖を包含するもので、たとえばエテニル、プロペニル等が挙げられる。
本明細書で用いる語句”アルケン”または”アルケニル”とは、特定数の炭素原子の直鎖または分枝鎖形状を有し、分子鎖のいずれかの安定位置に存在しうる1つ以上の不飽和炭素−炭素結合を有する炭化水素鎖を包含するもので、たとえばエテニル、プロペニル等が挙げられる。
本明細書で用いる語句”アルキン”または”アルキニル”とは、特定数の炭素原子の直鎖または分枝鎖形状を有し、分枝鎖のいずれかの安定位置に存在しうる1つ以上の不飽和炭素−炭素三重結合を有する炭化水素鎖を包含するもので、たとえばプロパルジル(propargyl)等が挙げられる。
本明細書で用いる”アリール”または”芳香族残基”とは、フェニルまたはナフチルを意味するもので、置換されているときの置換位置は、いずれであってもよい。
語句”アリールオキシ”とは、アリール−O−基(ここで、アリールは前記と同意義)を意味する。具体的な基としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。
本明細書で用いる”アリール”または”芳香族残基”とは、フェニルまたはナフチルを意味するもので、置換されているときの置換位置は、いずれであってもよい。
語句”アリールオキシ”とは、アリール−O−基(ここで、アリールは前記と同意義)を意味する。具体的な基としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。
本明細書で用いる語句”アルカリール”とは、炭素数1〜10のアルキル基を有するアリール基を意味し;語句”アラルキル”とは、アリール基を有する炭素数1〜10のアルキル基を意味し;語句”アリールアルカリール”とは、アリール基を有する炭素数1〜10のアルキル基を有するアリール基を意味し;および語句”ヘテロシクロアルキル”とは、複素環を有する炭素数1〜10のアルキル基を意味する。
”副配位子”または”補配位子”は、放射性薬品の中にその合成中に組込むことができる配位子である。それらは、試薬のキレート化剤または放射性核種結合単位(bonding unit)と共に、放射性核種の配位球体を完成するのに役立ちうる。二成分配位子系からなる放射性薬品の場合、放射性核種配位球体は、1種以上の試薬による1種以上のキレート化剤または結合単位と1つ以上の副または補配位子とで構成されてよく、但し、あるのはトータル2種の配位子、キレート化剤または結合単位である。
たとえば、1種の試薬による1種のキレート化剤または結合単位と2つの同じ副または補配位子とで構成される放射性薬品、および1種または2種の試薬による2種のキレート化剤または結合単位と1つの副または補配位子とで構成される放射性薬品は共に、二成分配位子系からなると見なされる。三成分配位子系からなる放射性薬品の場合、放射性核種配位球体は、1種以上の試薬による1種以上のキレート化剤または結合単位と1つ以上の2種の副または補配位子とで構成されてよく、但し、あるのはトータル3種の配位子、キレート化剤または結合単位である。
たとえば、1種の試薬による1種のキレート化剤または結合単位と2種の副または補配位子とで構成される放射性薬品は、三成分配位子系からなると見なされる。放射性薬品の製造に用いるおよび該放射性薬品の製造に有用な診断キットに用いる副または補配位子は、酸素、窒素、炭素、硫黄、リン、ヒ素、セレンおよびテルル供与体原子の1種以上で構成されてよい。
配位子は、放射性薬品の合成における転移配位であってよく、かつ別の放射性薬品の副または補配位子としても役立つ。配位子が転移または副もしくは補配位子と呼ばれるかどうかは、放射性薬品の放射性核種配位球体に該配位子が残っているかどうかに左右され、放射性核種および試薬のキレート化剤または結合単位の配位化学によって決定される。
”脈管形成”は、現存する脈管系からの新しい毛細血管の形成プロセスである。それは種々の生理学的プロセス、たとえば***、胎芽発達、創傷修復、および心筋層の副行血管発生の重大な要素(component)である。それはまた、幾つかの病的状態、たとえば腫瘍生長および転移、糖尿病性網膜症、および黄斑変性に対しても中心である。このプロセスは、種々のサイトカインや生長因子に応答する現存の血管内皮細胞の活性化によって開始する。
活性化した内皮細胞は、血管の基底膜を分解する酵素を分泌する。次いで内皮細胞は増殖し、細胞外マトリックス(基質)に移行して、最初に細管を形成し、次に新しい血管を形成する。正常な状態では、内皮細胞の増殖進行は非常に遅いが、胚形成、***および創傷治癒中に短時間で増殖が増加する。この細胞転換の一時増加は、幾つかの生長刺激因子と生長抑制因子の組合せによって制御される。
病的な脈管形成では、この正常なバランスが破壊され、内皮細胞増殖の継続的な増加が起こる。同定されているプロ−脈管形成因子の幾つかとして、基礎(basic)線維芽細胞生長因子(bFGF)、アンギオゼニン(angiogenin)、TGF−アルファ、TGF−ベータ、および血管内皮生長因子(VEGF)が挙げられるが、インターフェロン−アルファ、インターフェロン−ベータおよびトロンボスポンジン(thrombospondin)は、脈管形成抑制薬の具体例である。脈管形成因子は、内皮細胞面レセプタ、たとえばレセプタチロシンキナーゼEGFR、FGFR、PDGFR、Flk−1/KDR、Flt−1、Tek、Tie、ニュウロピリン(neuropilin)−1、エンドグリン(endoglin)、エンドシアリン(endosialin)およびAxlと相互作用する。
レセプタFlk−1/KDR、ニュウロピリン−1およびFlt−1はVEGFを受け入れ、これらの相互作用は、VEGF−誘発脈管形成において重要な役割を演じる。またレセプタチロシンキナーゼのTieサブファミリーは、血管形成中に顕著に発現される。細胞外マトリックスにおける内皮細胞の増殖および移行は、種々の細胞癒着分子との相互作用によって仲介される。インテグリンは異節二層細胞面レセプタの多様ファミリーであって、これによって内皮細胞は、細胞外マトリックスと相互におよび他の細胞に結合する。
bFGFまたはTNF−アルファによって誘発される脈管形成は、インテグリンavb3の作用に依存するが、VEGFによって誘発される脈管形成は、インテグリンavb5に依存する(Chereshら,Science, 1995, 270, 1500-2)。内皮細胞面のインテグリンa1b1およびa2b1の発現誘発は、VEGFが脈管形成を促進する別の重大なメカニズムである(Sengerら,Proc. Natl. Acad., Sci USA, 1997, 94, 13612-7)。
”静菌薬”とは、放射性薬品を合成するため、使用前の貯蔵中または診断キットの使用後の配合物の細菌の生長を抑制する成分である。
本明細書で用いる語句”結合”とは、単結合または二重結合のいずれかを意味する。
本明細書で用いる語句”気泡”または”微小気泡”とは、ガスまたはその先駆物質が充填した内部気孔を取り巻く1つ以上の膜または壁の存在を一般に特徴とする小胞を指称する。気泡または微小気泡の具体例としては、リポソーム、ミセル等が挙げられる。
本明細書で用いる語句”結合”とは、単結合または二重結合のいずれかを意味する。
本明細書で用いる語句”気泡”または”微小気泡”とは、ガスまたはその先駆物質が充填した内部気孔を取り巻く1つ以上の膜または壁の存在を一般に特徴とする小胞を指称する。気泡または微小気泡の具体例としては、リポソーム、ミセル等が挙げられる。
”炭水化物”とは、ポリヒドロキシアルデヒド、ケトン、アルコールもしくは酸、またはそれらの誘導体(アセタール型の重合結合を有するそのポリマーを包含)である。
”キレート化剤”または”結合単位”とは、1つ以上の供与体原子との化学結合の形成によって金属イオンに結合する、試薬の成分または基である。本発明の好ましいキレート化剤は、U.S.特許No.6511648に記載されている。
”キレート化剤”または”結合単位”とは、1つ以上の供与体原子との化学結合の形成によって金属イオンに結合する、試薬の成分または基である。本発明の好ましいキレート化剤は、U.S.特許No.6511648に記載されている。
”シクロデキストリン”とは、環式オリゴ糖である。シクロデキストリンの具体例としては、これらに限定されるものでないが、α−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−α−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、2,6−ジ−O−メチル−β−シクロデキストリン、硫酸−β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリン、および硫酸−γ−シクロデキストリンが挙げられる。
”診断キット”または”キット”とは、1つ以上のバイアルに入った、配合物と呼ばれる成分を集めたもので、診断用放射性薬品の合成のため、臨床または調剤設定で実践している最終使用者によって使用される。キットは好ましくは、診断用放射性薬品を合成し、使用するのに必要な成分の全てを提供し、但し、実践最終使用者にとって普通に入手しうるもの、たとえば注射用の水または食塩水、放射性核種の溶液、放射性薬品の合成中にキットを加熱する器具、要すれば、放射性薬品を患者に投与するのに必要な器具(注射器、放射線遮蔽具、イメージング具など)等を除く。
治療用放射性薬品、X線造影剤薬品、超音波造影剤薬品および磁気共鳴画像造影用の金属薬品が最終使用者に対し、たとえば1つのバイアルに収納される配合物の、凍結乾燥固体または水溶液の如き最終形状で提供される。最終使用者は概して、凍結乾燥物に水または食塩水を加えて元に戻し、次いで患者用量分を取出すか、あるいはまさに提供された水溶液配合物から用量分を取出す。
語句”供与体原子”とは、化学結合によって金属に直接結合する原子を指称する。
上記炭化水素の定義に用いる接尾辞”エン”とは、基が2つの結合点を有する(すなわち、ジラジカルである)ことを示す。たとえば、2つの他の成分(部分)間に配置される飽和脂肪族炭化水素基は、本明細書において”アルキレン”と称せられる。
上記炭化水素の定義に用いる接尾辞”エン”とは、基が2つの結合点を有する(すなわち、ジラジカルである)ことを示す。たとえば、2つの他の成分(部分)間に配置される飽和脂肪族炭化水素基は、本明細書において”アルキレン”と称せられる。
本明細書で用いる語句”複素環”または”複素環式環”とは、飽和、部分不飽和または不飽和(芳香族)であり、かつ炭素とN、OおよびSからなる群から選ばれる1〜4個のヘテロ原子とから成る安定な5〜7員モノ環式もしくはジ環式複素環式環または7〜10員ジ環式複素環式環を意味するもので、上記複素環式環がベンゼン環に縮合したジ環式基も含まれる。窒素および硫黄ヘテロ原子は、必要に応じて酸化されてよい。
複素環式環は、安定な構造をもたらすいずれかのヘテロ原子または炭素原子にて、そのペンダント基に結合しうる。本明細書記載の複素環式環は、得られる化合物が安定であれば、炭素原子または窒素原子にて置換されてよい。特記すれば、複素環の窒素は必要に応じて第4級化してもよい。複素環のSおよびO原子の総数が1を超えるとき、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないことが好ましい。複素環のSおよびO原子の総数は1より多くないことが好ましい。
本明細書で用いる語句”芳香族複素環式基”とは、炭素原子とN、OおよびSからなる群から選ばれる1〜4個のヘテロ原子とから成る安定な5〜7員モノ環式もしくはジ環式複素環式芳香族環または7〜10員ジ環式複素環式芳香族環を意味するものである。芳香族複素環のSおよびO原子の総数は1より多くないことが好ましい。
複素環の具体例としては、これらに限定されるものでないが、1H−インダゾール、2−ピロリドニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、2H−ピロリル、3H−インドリル、4−ピペリドニル、4aH−カルバゾール、4H−キノリジニル、6H−1,2,5−チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダザロニル、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3−b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニルパーイミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、
フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、4−ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、6H−1,2,5−チアジアジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアトレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリル、キサントエニルが挙げられる。好ましい複素環としては、これらに限定されるものでないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、1H−インダゾリル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾキサゾリニル、またはイサチノイルが挙げられる。また、たとえば上記複素環を含有する縮合環やスピロ化合物も含まれる。
本明細書で用いる語句”脂質”とは、親水性成分と疎水性成分とからなる合成または天然産生両親媒性化合物を指称する。脂質としては、たとえば脂肪酸、中性脂肪、ホスファチド、糖脂質、脂肪族アルコールおよびワックス、テルペンおよびステロイドが挙げられる。脂質化合物から成る組成物の具体例としては、懸濁液、エマルジョンおよび小胞組成物が挙げられる。
”リポソーム”とは、脂質化合物を含む両親媒性化合物の、典型的には1つ以上の同軸層、たとえば二層形状の、概して球状のクラスターまたは凝集体を指称する。これらは、本明細書で脂質小胞と呼んでもよい。
”リポソーム”とは、脂質化合物を含む両親媒性化合物の、典型的には1つ以上の同軸層、たとえば二層形状の、概して球状のクラスターまたは凝集体を指称する。これらは、本明細書で脂質小胞と呼んでもよい。
”凍結乾燥補助剤”とは、凍結乾燥に好都合の物理的性質、たとえばガラス転移温度を有する化合物であって、凍結乾燥のため配合物の全成分を組合せたその物理的性質を改善するのに、該配合物に概して加えられる。
”金属薬品”とは、金属からなる薬品を意味する。金属は、診断適用では影像化可能シグナルの原因であり、また放射線療法適用では細胞毒放射の源である。放射性薬品は、金属が放射性同位体である金属薬品である。
”金属薬品”とは、金属からなる薬品を意味する。金属は、診断適用では影像化可能シグナルの原因であり、また放射線療法適用では細胞毒放射の源である。放射性薬品は、金属が放射性同位体である金属薬品である。
語句”ノンペプチド”とは、標的成分の主鎖核の好ましくは3未満のアミド結合または標的成分の好ましくは3未満のアミノ酸もしくはアミノ酸擬似体を意味する。
本明細書で語句”医薬的に許容しうる”とは、健全な医療判断の範囲内で、ヒトや動物の組織との接触使用に好適で、しかも、過度の毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症がなく、かつ妥当な受益性/危険性割合が釣り合った、化合物、物質、組成物および/または投与剤形を指称するのに用いる。
本明細書で語句”医薬的に許容しうる”とは、健全な医療判断の範囲内で、ヒトや動物の組織との接触使用に好適で、しかも、過度の毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症がなく、かつ妥当な受益性/危険性割合が釣り合った、化合物、物質、組成物および/または投与剤形を指称するのに用いる。
本明細書で用いる”医薬的に許容しうる塩”とは、開示した化合物の、酸または塩基塩を作って変性した誘導体を指称する。医薬的に許容しうる塩の具体例としては、これらに限定されるものでないが、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸塩;カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩等が挙げられる。医薬的に許容しうる塩は、たとえば非毒性無機または有機酸から形成される、親化合物の通常の非毒性塩または第4級アンモニウム塩を包含する。たとえば、かかる通常の非毒性塩としては、塩酸、臭酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導される塩;および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸(pamoic)、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から製造される塩が挙げられる。
本発明の医薬的に許容しうる塩は、塩基性または酸性成分を含有する親化合物から、通常の化学方法によって合成することができる。一般にかかる塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形状を水中もしくは有機溶剤中、または両混合物中、化学量論量の適当な塩基または酸と反応させることによって製造することができ;概して、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適切な塩のリストは、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17 th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p.1418 に見られる。
”ポリアルキレングリコール”とは、分子量約5000以下の末端にヒドロキシまたはアルキルエーテル成分を有する、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリブチレングリコール、または類似グリコールである。
本明細書で用いる語句”ポリカルボキシアルキル”とは、約2〜100個の炭素原子および複数のカルボキシル置換基を有するアルキル基を意味し;語句”ポリアザアルキル”とは、約2〜100個の炭素原子を有し、複数のアミン基で中断または置換された、直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。
本明細書で用いる語句”ポリカルボキシアルキル”とは、約2〜100個の炭素原子および複数のカルボキシル置換基を有するアルキル基を意味し;語句”ポリアザアルキル”とは、約2〜100個の炭素原子を有し、複数のアミン基で中断または置換された、直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。
”試薬”とは、本発明の金属薬品に直接変換しうる本発明の化合物を意味する。試薬は、本発明の金属薬品の製造に直接利用するか、あるいは本発明のキットの成分であってよい。
”還元剤”とは、典型例として相対的に非反応性で高酸化状態の化合物で得られる放射性核種と反応して、該放射性核種に電子を転移させることにより、その酸化状態を下げ、これによってその反応性を高める化合物である。放射性薬品の製造におよび該放射性薬品の製造用の診断キットに有用な還元剤としては、たとえば塩化第一錫、フッ化第一錫、ホルムアミジン・スルフィン酸、アスコルビン酸、システイン、ホスフィン、および銅または鉄塩が挙げられる。他の還元剤は、たとえばBrodackらのPCT出願94/22496に記載されている。
本明細書で用いる語句”塩”は、the CRC Handbook of Chemistry and Physics, 65 th Edition, CRC Press, Boca Raton, Fla, 1984の記載に準じ、水素またはヒドロキシルイオン以外のイオンをもたらす物質として使用される。
”安定化補助剤”とは、典型例として金属薬品または診断キットに対し、その使用しなければならない前に添加して、金属薬品を安定化しまたはキットの貯蔵寿命を長くする成分である。安定化補助剤は、酸化防止剤、還元剤またはラジカル掃去剤であってよく、かつ他の成分または金属薬品を分解する種と優先的に反応して、安定性の改善を付与することができる。
”安定化補助剤”とは、典型例として金属薬品または診断キットに対し、その使用しなければならない前に添加して、金属薬品を安定化しまたはキットの貯蔵寿命を長くする成分である。安定化補助剤は、酸化防止剤、還元剤またはラジカル掃去剤であってよく、かつ他の成分または金属薬品を分解する種と優先的に反応して、安定性の改善を付与することができる。
本明細書で”安定な化合物”または”安定な構造”とは、反応混合物から有用な純度への単離や、効きめのある薬剤への配合に耐えるのに十分に強壮である化合物を意味する。
”可溶化補助剤”とは、配合に必要な媒体中の1種以上の他の成分の溶解性を改善する成分である。
本明細書で用いる語句”置換された(る)”とは、指定の原子または基上の1つ以上の水素が指示された群から選んだもので取り替えられることを意味し、但し、指定した原子または基の規定の原子価の限度を超えないこと、および置換によって安定な化合物が得られることが条件である。置換基がケト(すなわち、=O)のとき、原子上の2つの水素が取り替えられる。
”可溶化補助剤”とは、配合に必要な媒体中の1種以上の他の成分の溶解性を改善する成分である。
本明細書で用いる語句”置換された(る)”とは、指定の原子または基上の1つ以上の水素が指示された群から選んだもので取り替えられることを意味し、但し、指定した原子または基の規定の原子価の限度を超えないこと、および置換によって安定な化合物が得られることが条件である。置換基がケト(すなわち、=O)のとき、原子上の2つの水素が取り替えられる。
”転移配位子”とは、不必要な副反応を防止するのに十分安定であるが、金属薬品への変換に十分化学変化を起こしやすい、金属イオンとの中間体複合体を形成する配位子である。中間複合体の形成は、動力学的に好都合であり、一方、金属薬品の形成は、熱力学的に好都合である。金属薬品の製造におよび診断用放射性薬品の製造に用いる診断キットに有用な転移配位子としては、たとえばグルコネート、グルコヘプトネート、マンニトール、グルカレート(glucarate)、N,N,N’,N’−エチレンジアミンテトラ酢酸、ピロホスフェートおよびメチレンジホスホネートが挙げられる。一般に転移配位子は、酸素または窒素供与体原子から成る。
本明細書で用いる語句”小胞”とは、内部気孔の存在が特徴である球状物を指称する。好ましい小胞は、本明細書記載の種々の脂質を含む脂質から作られる。所定のいずれかの小胞において、脂質は単層または二層の形状にあってよく、該単層または二層脂質を用いて1つ以上の単層または二層を形成しうる。2つ以上の単層または二層の場合、該単層または二層は一般に同軸を有する。
本明細書記載の脂質小胞は、一般にリポソーム、ミセル、気泡、微小気泡、微小球等と呼ばれるような物体を包含する。すなわち、脂質を用いて一層状小胞(1つの単層または二層からなる)、少数層状小胞(約2または3つの単層または二層からなる)または多層状小胞(約4つ以上の単層または二層からなる)を形成しうる。小胞の内部気孔に、たとえば水性液体を含む液体、ガス、ガス状先駆物質、および/またはたとえば所望の生活性物質を含む固体または溶質物質を充填されてよい。
本明細書で用いる語句”小胞組成物”とは、脂質から作られかつ小胞を有する組成物を指称する。
本明細書で用いる語句”小胞配合物”とは、小胞および生活性物質を有する組成物を指称する。
本明細書で用いる語句”小胞配合物”とは、小胞および生活性物質を有する組成物を指称する。
本明細書で用いる略語は、以下の通りである。
Acm:アセトアミドメチル
b−Ala、ベータ−AlaまたはbAla:3−アミノプロピオン酸
ATA:2−アミノチアゾール−5−酢酸または2−アミノチアゾール−5−アセチル基
Boc:t−ブチルオキシカルボニル
CBZ、CbzまたはZ:カルボベンジルオキシ
Cit:シトルリン
Dap:2,3−ジアミノプロピオン酸
DCC:ジシクロヘキシルカルボジイミド
DIEA:ジイソプロピルエチルアミン
DMAP:4−ジメチルアミノピリジン
Acm:アセトアミドメチル
b−Ala、ベータ−AlaまたはbAla:3−アミノプロピオン酸
ATA:2−アミノチアゾール−5−酢酸または2−アミノチアゾール−5−アセチル基
Boc:t−ブチルオキシカルボニル
CBZ、CbzまたはZ:カルボベンジルオキシ
Cit:シトルリン
Dap:2,3−ジアミノプロピオン酸
DCC:ジシクロヘキシルカルボジイミド
DIEA:ジイソプロピルエチルアミン
DMAP:4−ジメチルアミノピリジン
EOE:エトキシエチル
HBTU:2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート
hynic:boc−ヒドラジノニコチニル基または2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]−ベンゼンスルホン酸
NMeArgまたはMeArg:a−N−メチルアルギニン
NMeAsp:a−N−メチルアスパラギン酸
NMM:N−メチルモルホリン
OcHex:O−シクロヘキシル
OBzl:O−ベンジル
HBTU:2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート
hynic:boc−ヒドラジノニコチニル基または2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]−ベンゼンスルホン酸
NMeArgまたはMeArg:a−N−メチルアルギニン
NMeAsp:a−N−メチルアスパラギン酸
NMM:N−メチルモルホリン
OcHex:O−シクロヘキシル
OBzl:O−ベンジル
oSu:O−スクシンイミジル
TBTU:2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレート
THF:テトラヒドロフラニル
THP:テトラヒドロピラニル
Tos:トシル
TrまたはTrt:トリチル
TBTU:2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレート
THF:テトラヒドロフラニル
THP:テトラヒドロピラニル
Tos:トシル
TrまたはTrt:トリチル
次に実施例を挙げて、本発明をより具体的に説明する。
実施例1
4−(4−(((2−((t−ブトキシ))カルボニルアミノ)−1−(メトキシカルボニル)エチル)アミノ)スルホニル)−3,5−(ジメチルフェノキシ)ブタン酸の合成
実施例1
4−(4−(((2−((t−ブトキシ))カルボニルアミノ)−1−(メトキシカルボニル)エチル)アミノ)スルホニル)−3,5−(ジメチルフェノキシ)ブタン酸の合成
A.エチル・4−(3,5−ジメチルフェノキシ)ブタノエート
ナトリウム金属(17.12g、0.744モル)を無水EtOH(350mL)に加え、溶解するまで攪拌する。3,5−ジメチルフェノールを加え、溶液を周囲温度で15分攪拌する。4−ブロモ酢酸エチル(58.7mL、0.41モル)を加え、溶液を窒素雰囲気下周囲温度で28h攪拌する。EtOHを減圧除去し、油状固体を水(1L)とEtOAc(500mL)間に分配する。水性層を別途EtOAc(500mL)で抽出する。コンバインしたEtOAc抽出物を、飽和NaHCO3(300mL)および飽和NaCl(300mL)で連続して洗い、乾燥し(MgSO4)、濃縮してコハク色液体を得る。
この液体を、15cm Vigreux カラムに通して減圧分別蒸留する。主要画分を91−117℃/6mmHgより集めて、標記化合物を無色液体で得る(77.77g、89%)。
1H NMR (CDCl3): 6.59 (s, 1H), 6.52 (s, 2H), 4.16 (q, J - 7.16 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 6.14 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 7.34 Hz, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.11-2.07 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.16 Hz, 3H); C14H20O3の元素分析, 計算値: C,71.16; H, 8.53, 実測値: C,71.35; H, 8.59
1H NMR (CDCl3): 6.59 (s, 1H), 6.52 (s, 2H), 4.16 (q, J - 7.16 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 6.14 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 7.34 Hz, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.11-2.07 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.16 Hz, 3H); C14H20O3の元素分析, 計算値: C,71.16; H, 8.53, 実測値: C,71.35; H, 8.59
B.4−(3,5−ジメチルフェノキシ)ブタン酸
上記Aの生成物(75.52g、0.320モル)およびKOHペレット(38.5g、0.584モル)を、無水EtOH(1.50L)に溶解し、3h加熱還流する。溶液を濃縮して無色固体とし、これを水(2.0L)に溶かし、エーテル(750mL×2)で洗う。水性層を濃HCl(55mL)でpH1に調整し、得られる油状pptをEtOAc(500mL×2)に抽出する。
コンバインしたEtOAc抽出物を、水(300mL)および飽和NaClで連続して洗い、乾燥し(MgSO4)、濃縮して無色固体を得る(64.13g)。ヘキサン(500mL)より再結晶して、標記化合物を無色固体で得る(59.51g、89%)。MP:66−68.5℃。
1H NMR (CDCl3): 11.70 (bs, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.52 (s, 2H), 3.99 (t, J = 6.06 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.29 Hz, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.12-2.08 (m, 2H); C12H16O3の元素分析, 計算値:C, 69.21; H, 7.74, 実測値: C, 69.23; H, 7.40
1H NMR (CDCl3): 11.70 (bs, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.52 (s, 2H), 3.99 (t, J = 6.06 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.29 Hz, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.12-2.08 (m, 2H); C12H16O3の元素分析, 計算値:C, 69.21; H, 7.74, 実測値: C, 69.23; H, 7.40
C.4−(4−(クロロスルホニル)−3,5−ジメチルフェノキシ)ブタン酸
CHCl3(100mL)中の上記B生成物(20.8g、0.100モル)の溶液を0℃に冷却し、急攪拌下クロロスルホン酸(36mL、0.54モル)で滴下処理し、その間反応温度を0℃に保持する。得られるゼラチン状混合物をさらに10分攪拌し、氷/水混合物(600mL)に注ぐ。得られる固体pptを濾取し、水(75mL×3)で洗い、減圧乾燥して無色固体を得る(12.52g)。MP:114−115℃(分解)。
1H NMR (CDCl3): 13.84 (bs, 1H), 6.50 (s, 2H), 3.91 (t, J = 6.48 Hz, 2H), 2.48 (s, 6H), 2.32 (t, J = 7.32 Hz, 2H), 1.89-1.84 (m, 2H); IR (KBr cm-1): 1705 (s), 1370 (s), 1175 (s); MS: m/e 305.1 [M-H]
1H NMR (CDCl3): 13.84 (bs, 1H), 6.50 (s, 2H), 3.91 (t, J = 6.48 Hz, 2H), 2.48 (s, 6H), 2.32 (t, J = 7.32 Hz, 2H), 1.89-1.84 (m, 2H); IR (KBr cm-1): 1705 (s), 1370 (s), 1175 (s); MS: m/e 305.1 [M-H]
D.4−(4−(((2−((t−ブトキシ)カルボニルアミノ)−1−(メトキシカルボニル)エチル)アミノ)スルホニル)−3,5−ジメチルフェノキシ)ブタン酸
DCM(5mL)中のN−β−Boc−L−α,β−ジアミノプロピオン酸メチルエステル塩酸塩(568mg、2.10ミリモル)およびDIEA(0.73mL、4.2ミリモル)の溶液を、0℃に冷却し、次いでDCM(20mL)中の上記C生成物(656mg、2.10ミリモル)の懸濁液で、少量づつ15分にわたって処理する。反応液を窒素雰囲気下、周囲温度で18h攪拌する。反応液をDCM(100mL)で希釈し、水(75mL×3)で洗う。有機相を乾燥し(MgSO4)、濃縮して粗生成物を得(698mg)、これを Vydac C−18カラム(50×250mm)にて、0.1%TFA含有の18〜58.5%ACNの0.96%/分勾配を用いる流速80mL/分の分取HPLCで精製する。
DCM(5mL)中のN−β−Boc−L−α,β−ジアミノプロピオン酸メチルエステル塩酸塩(568mg、2.10ミリモル)およびDIEA(0.73mL、4.2ミリモル)の溶液を、0℃に冷却し、次いでDCM(20mL)中の上記C生成物(656mg、2.10ミリモル)の懸濁液で、少量づつ15分にわたって処理する。反応液を窒素雰囲気下、周囲温度で18h攪拌する。反応液をDCM(100mL)で希釈し、水(75mL×3)で洗う。有機相を乾燥し(MgSO4)、濃縮して粗生成物を得(698mg)、これを Vydac C−18カラム(50×250mm)にて、0.1%TFA含有の18〜58.5%ACNの0.96%/分勾配を用いる流速80mL/分の分取HPLCで精製する。
23.8分で溶離する主要生成物画分を集め、pH3に調整し、部分濃縮してACNを除去し、DCM(100mL×2)で抽出する。DCM抽出物を乾燥し(MgSO4)、濃縮して標記化合物を無色固体で得る(297mg、29%)。
1H NMR (CDCl3): δ 6.61 (s, 2H), 5.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.03 (bs, 2H), 3.86 (bs, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.49 (bs, 2H), 2.62 (s, 6H), 2.58-2.51 (m, 2H), 2.18-2.07 (m, 2H), 1.41 (s, 9H); MS: m/e 489.4 [M+H]; 高分解能 MS: C21H33N2O9Sの計算値[M+Na]: 511.1726, 実測値: 511.1747; C21H32N2O9Sの元素分析, 計算値: C, 51.62; H, 6.61; N, 5.74, 実測値: C, 51.47; H, 6.27; N, 5.48
1H NMR (CDCl3): δ 6.61 (s, 2H), 5.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.03 (bs, 2H), 3.86 (bs, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.49 (bs, 2H), 2.62 (s, 6H), 2.58-2.51 (m, 2H), 2.18-2.07 (m, 2H), 1.41 (s, 9H); MS: m/e 489.4 [M+H]; 高分解能 MS: C21H33N2O9Sの計算値[M+Na]: 511.1726, 実測値: 511.1747; C21H32N2O9Sの元素分析, 計算値: C, 51.62; H, 6.61; N, 5.74, 実測値: C, 51.47; H, 6.27; N, 5.48
実施例2
(2R)−N−[(1R)−1−(N−{2−[4−(4−{[((1S)−1−(メトキシカルボニル)−2−{[1−メチル−4−オキソ−7−({[1−(トリフェニルメチル)イミダゾール−2−イル]アミノ}メチル)(3−ヒドロキノリル)]カルボニルアミノ}エチル)アミノ]スルホニル}−3,5−ジメチルフェノキシ)ブタノイルアミノ]エチル}カルバモイル)−2−スルホエチル]−2−アミノプロパンスルホン酸の合成
(2R)−N−[(1R)−1−(N−{2−[4−(4−{[((1S)−1−(メトキシカルボニル)−2−{[1−メチル−4−オキソ−7−({[1−(トリフェニルメチル)イミダゾール−2−イル]アミノ}メチル)(3−ヒドロキノリル)]カルボニルアミノ}エチル)アミノ]スルホニル}−3,5−ジメチルフェノキシ)ブタノイルアミノ]エチル}カルバモイル)−2−スルホエチル]−2−アミノプロパンスルホン酸の合成
A.メチル・(2S)−3−[(t−ブトキシ)カルボニルアミノ]−2−[({2,6−ジメチル−4−[3−(N−{2−[(フェニルメトキシ)カルボニルアミノ]エチル}カルバモイル)プロポキシ]フェニル}スルホニル)アミノ]プロパノエートの製造
無水DMF(14mL)中の実施例1/D生成物(369mg、0.756ミリモル)、DIEA(0.52mL、3.0ミリモル)およびHBTU(315mg、0.832ミリモル)の溶液を、窒素下周囲温度で5分間攪拌し、ベンジル・N−(2−アミノエチル)カルバメート塩酸塩(192mg、0.832ミリモル)で処理し、さらに1h攪拌する。DMFを減圧除去し、油状残渣をEtOAc(150mL)に溶かし、0.1N−HCl(40mL)、水(40mL)および飽和NaCl(40mL)で連続して洗い、乾燥し(MgSO4)、濃縮して無色粘稠油状物を得る。
3×16cmシリカゲルカラムにてフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc)を行い、標記化合物を無色粘稠油状物で得る(450mg、89.6%)。
1H NMR (CDCl3): δ 7.34-7.27 (m, 5H), 6.58 (s, 2H), 6.31 (bs, 1H), 5.86 (bs, 1H), 5.36 (bs, 1H), 5.14-5.03 (m, 3H), 3.96 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.88-3.83 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.47-3.25 (m, 6H), 2.59 (s, 6H), 2.31 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.05 (p, J = 6.6 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3): δ 172.9, 170.5, 160.6, 157.3, 155.9, 141.8, 136.3, 128.5, 128.2, 128.0, 116.6, 79.9, 66.9, 55.5, 52.8, 43.1, 40.9, 40.3, 32.4, 28.2, 24.9, 23.3; MS: m/e 665.4 [M+H]; 687.3 [M+Na]; 高分解能 MS: C31H45N4O10Sの計算値[M+H]: 665.2856, 実測値: 665.2883
1H NMR (CDCl3): δ 7.34-7.27 (m, 5H), 6.58 (s, 2H), 6.31 (bs, 1H), 5.86 (bs, 1H), 5.36 (bs, 1H), 5.14-5.03 (m, 3H), 3.96 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.88-3.83 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.47-3.25 (m, 6H), 2.59 (s, 6H), 2.31 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.05 (p, J = 6.6 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3): δ 172.9, 170.5, 160.6, 157.3, 155.9, 141.8, 136.3, 128.5, 128.2, 128.0, 116.6, 79.9, 66.9, 55.5, 52.8, 43.1, 40.9, 40.3, 32.4, 28.2, 24.9, 23.3; MS: m/e 665.4 [M+H]; 687.3 [M+Na]; 高分解能 MS: C31H45N4O10Sの計算値[M+H]: 665.2856, 実測値: 665.2883
B.メチル・(2S)−3−アミノ−2−[({2,6−ジメチル−4−[3−(N−{2−[(フェニルメトキシ)カルボニルアミノ]エチル}カルバモイル)プロポキシ]フェニル}スルホニル)アミノ]プロパノエート・トリフルオロアセテート塩の製造
上記A生成物(420mg、0.632ミリモル)を、DCM/TFA(25/75、20mL)に溶解し、窒素下周囲温度で10分間静置させる。溶液を濃縮し、得られる粘稠油状物を50%ACNに溶解し、凍結乾燥して標記化合物を無色固体で得る(437mg、102%)。MS:m/e 565.3[M+H]。
C.メチル・(2S)−2−[({2,6−ジメチル−4−[3−(N−{2−[(フェニルメトキシ)カルボニルアミノ]エチル}カルバモイル)プロポキシ]フェニル}スルホニル)アミノ]−3−{[1−メチル−4−オキソ−7−({[1−(トリフェニルメチル)イミダゾール−2−イル]アミノ}メチル)(3−ヒドロキノリル)]カルボニルアミノ}プロパノエートの製造
無水DMF(60mL)中の1−メチル−4−オキソ−7−(((1−(トリフェニルメチル)イミダゾール−2−イル)アミノ)メチル)ヒドロキノリン−3−カルボン酸(702mg、1.30ミリモル)、DIEA(0.678mL、3.90ミリモル)およびHBTU(542mg、1.43ミリモル)の溶液を、窒素下周囲温度で10分間攪拌し、上記Bの生成物(881mg、1.30ミリモル)で処理する。75分後DMFを減圧除去し、得られる油状物を Vydac C−18カラム(50×250mm)にて、0.1%TFA含有の18〜67.5%ACNの1.24%/分勾配を用いる流速80mL/分のHPLCで精製する。18.9分で溶離するピークを凍結乾燥して、未反応の1−メチル−4−オキソ−7−(((1−(トリフェニルメチル)イミダゾール−2−イル)アミノ)メチル)ヒドロキノリン−3−カルボン酸(308mg)を得る。
23.7分で溶離する主要生成物ピークを凍結乾燥して、標記化合物を無色固体で得る(890mg、63.0%)。
1H NMR (CDCl3/D2O): δ 8.50 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.51-7.25 (m, 15H), 7.25-7.12 (m, 5H), 6.97 (s, 1H), 6.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.34 (s, 2H), 6.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.29-4.23 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.80-3.50 (m, 7H), 3.41-3.28 (m, 4H), 2.61 (s, 6H), 2.26-2.11 (m, 2H), 1.92-1.76 (m, 2H); MS: m/e 1087.4 [M+H]; 845.3 [M+H-Tr]; 高分解能 MS: C60H63N8O10Sの計算値[M+H]: 1087.4388; 実測値: 1087.440
1H NMR (CDCl3/D2O): δ 8.50 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.51-7.25 (m, 15H), 7.25-7.12 (m, 5H), 6.97 (s, 1H), 6.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.34 (s, 2H), 6.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.29-4.23 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.80-3.50 (m, 7H), 3.41-3.28 (m, 4H), 2.61 (s, 6H), 2.26-2.11 (m, 2H), 1.92-1.76 (m, 2H); MS: m/e 1087.4 [M+H]; 845.3 [M+H-Tr]; 高分解能 MS: C60H63N8O10Sの計算値[M+H]: 1087.4388; 実測値: 1087.440
D.メチル・(2S)−2−{[(4−{3−[N−(2−アミノエチル)カルバモイル]プロポキシ}−2,6−ジメチルフェニル)スルホニル]アミノ}−3−{[1−メチル−4−オキソ−7−({[1−(トリフェニルメチル)イミダゾール−2−イル]アミノ}メチル)(3−ヒドロキノリル)]カルボニルアミノ}プロパノエートの製造
上記C生成物(468mg、0.431ミリモル)の水添分解を、MeOH(100mL)中10%Pd/C(95mg)にて65psiで1h行なう。触媒をCELITE(登録商標)で濾去し、濾液を濃縮して標記化合物を淡コハク色油状物で得る(405mg、98.7%)。MS:m/e 953.3[M+H],711.3[M+H−トリチル]。
E.(2R)−N−{2−[4−(4−{[((1S)−1−(メトキシカルボニル)−2−{[1−メチル−4−オキソ−7−({[1−(トリフェニルメチル)イミダゾール−2−イル]アミノ}メチル)(3−ヒドロキノリル)]カルボニルアミノ}エチル)アミノ]スルホニル}−3,5−ジメチルフェノキシ)ブタノイルアミノ]エチル}−2−[(t−ブトキシ)カルボニルアミノ]プロパンスルホン酸の製造
無水DMF(20mL)中の上記D生成物(405mg、0.425ミリモル)、Boc−L−システイン酸のp−ニトロフェニルエステル(425mg、1.03ミリモル)およびDIEA(0.435mL、2.55ミリモル)の溶液を、窒素下周囲温度で3h攪拌する。DMFを減圧除去し、得られる油状物を Vydac C−18カラム(50×250mm)にて、0.1%TFA含有の9〜54%ACNの1.12%/分勾配を用いる流速80mL/分のHPLCで精製する。37.3分で溶離する主要生成物ピークを凍結乾燥して、標記化合物を無色固体で得る(410mg、80.2%)。MS:m/e 1204.4[M+H],962.3[M+H−Trt]。
F.(2R)−N−{2−[4−(4−{[((1S)−1−(メトキシカルボニル)−2−{[1−メチル−4−オキソ−7−({[1−(トリフェニルメチル)イミダゾール−2−イル]アミノ}メチル)(3−ヒドロキノリル)]カルボニルアミノ}エチル)アミノ]スルホニル}−3,5−ジメチルフェノキシ)ブタノイルアミノ]エチル}−2−アミノプロパンスルホン酸の製造
上記E生成物(410mg、0.341ミリモル)を、TFA/DCM(50/50、20mL)に溶解し、周囲温度で10分間反応させる。溶液を濃縮し、得られるコハク色油状物を50%ACN(50mL)に溶解し、凍結乾燥して標記化合物を無色固体で得る(371mg、98.6%)。MS:m/e 1104.4[M+H],862.3[M+H−Trt];高分解能MS:C55H62N9O12S2の計算値[M+H]:1104.3959;実測値:1104.393。
G.(2R)−N−[(1R)−1−(N−{2−[4−(4−{[((1S)−1−(メトキシカルボニル)−2−{[1−メチル−4−オキソ−7−({[1−(トリフェニルメチル)イミダゾール−2−イル]アミノ}メチル)(3−ヒドロキノリル)]カルボニルアミノ}エチル)アミノ]スルホニル}−3,5−ジメチルフェノキシ)ブタノイルアミノ]エチル}カルバモイル)−2−スルホエチル]−2[(t−ブトキシ)カルボニルアミノ]プロパンスルホン酸の製造
無水DMF(5.0mL)中の上記F生成物(110mg、0.100ミリモル)、Boc−L−システイン酸のp−ニトロフェニルエステル(82.4mg、0.200ミリモル)およびDIEA(0.104mL、0.600ミリモル)の溶液を、窒素下周囲温度で48h攪拌する。DMFを減圧除去し、得られるコハク色油状物を Vydac C−18カラム(50×250mm)にて、0.1%TFA含有の9〜54%ACNの1.12%/分勾配を用いる流速80mL/分のHPLCで精製する。37.0分で溶離する主要生成物ピークを凍結乾燥して、標記化合物を無色固体で得る(96.0mg、70.9%)。MS:m/e 1355.3[M+H],1113.3[M−Trt+H],1013.2[M−Trt−Boc+H]。
H.(2R)−N−[(1R)−1−(N−{2−[4−(4−{[((1S)−1−(メトキシカルボニル)−2−{[1−メチル−4−オキソ−7−({[1−(トリフェニルメチル)イミダゾール−2−イル]アミノ}メチル)(3−ヒドロキノリル)]カルボニルアミノ}エチル)アミノ]スルホニル}−3,5−ジメチルフェノキシ)ブタノイルアミノ]エチル}カルバモイル)−2−スルホエチル]−2−アミノプロパンスルホン酸の製造
上記G生成物(21mg、0.0155ミリモル)を、TFA/DCM(50/50、5.0mL)に溶解し、周囲温度で10分間反応させる。溶液を濃縮し、残渣を50%ACN(15mL)に溶かし、凍結乾燥して標記化合物を無色固体で得る(18.7mg、96.2%)。MS:m/e 1255.3[M+H],1013.2[M+H−トリチル];高分解能MS:C58H67N10O16S3の計算値[M+H]:1255.3899;実測値:1255.391。
上記G生成物(21mg、0.0155ミリモル)を、TFA/DCM(50/50、5.0mL)に溶解し、周囲温度で10分間反応させる。溶液を濃縮し、残渣を50%ACN(15mL)に溶かし、凍結乾燥して標記化合物を無色固体で得る(18.7mg、96.2%)。MS:m/e 1255.3[M+H],1013.2[M+H−トリチル];高分解能MS:C58H67N10O16S3の計算値[M+H]:1255.3899;実測値:1255.391。
実施例3
2−[({4−[3−(N−{2−[(2R)−2((2R)−2−アミノ−3−スルホプロピル)−3−スルホプロピル]エチル}カルバモイル)プロポキシ]−2,6−ジメチルフェニル}スルホニル)アミノ](2S)−3−{[1−メチル−4−オキソ−7−({[1−(トリフェニルメチル)イミダゾール−2−イル]アミノ}メチル)(3−ヒドロキノリル)]カルボニルアミノ}プロパン酸の合成
2−[({4−[3−(N−{2−[(2R)−2((2R)−2−アミノ−3−スルホプロピル)−3−スルホプロピル]エチル}カルバモイル)プロポキシ]−2,6−ジメチルフェニル}スルホニル)アミノ](2S)−3−{[1−メチル−4−オキソ−7−({[1−(トリフェニルメチル)イミダゾール−2−イル]アミノ}メチル)(3−ヒドロキノリル)]カルボニルアミノ}プロパン酸の合成
A.2−({[4−(3−{N−[2−((2R)−2−アミノ−3−スルホプロピル)エチル]カルバモイル}プロポキシ)−2,6−ジメチルフェニル]スルホニル}アミノ)(2S)−3−{[1−メチル−4−オキソ−7−({[1−(トリフェニルメチル)イミダゾール−2−イル]アミノ}メチル)(3−ヒドロキノリル)]カルボニルアミノ}プロパン酸の製造
実施例2/Fの生成物(125mg、0.113ミリモル)、過酸化物のないTHF(3.8mL)、水(0.57mL)および3N−LiOH(0.38mL、1.13ミリモル)の混合物を、窒素下周囲温度で1h攪拌する。混合物を1N−HCl(0.70mL)でpH1に調整し、減圧下で濃縮乾固する。得られる固体を Vydac C−18カラム(50×250mm)にて、0.1%TFA含有の18〜54%ACNの0.90%/分勾配を用いる流速80mL/分のHPLCで精製する。21.0分で溶離する主要生成物ピークを凍結乾燥して、標記化合物を無色固体で得る(96.0mg、77.9%)。MS:m/e 1090.3[M+H],848.2[M+H−Trt];高分解能MS:C54H60N9O12S2の計算値[M+H]:1090.3808;実測値:1090.381。
B.2−({[4−(3−{N−[2−((2R)−2−{(2R)−2−[(t−ブトキシ)カルボニルアミノ]−3−スルホプロピル}−3−スルホプロピル)エチル]カルバモイル}プロポキシ)−2,6−ジメチルフェニル}スルホニル}アミノ)−(2S)−3−{[1−メチル−4−オキソ−7−({[1−(トリフェニルメチル)イミダゾール−2−イル]アミノ}メチル)(3−ヒドロキノリル)]カルボニルアミノ}プロパン酸の製造
無水DMF(1.0mL)中のBoc−L−システイン酸(37.0mg、0.128ミリモル)、DIEA(0.040mL、0.228ミリモル)およびPy BOP(53.0mg、0.102ミリモル)の溶液を、窒素下周囲温度で15分間攪拌し、これを、無水DMF(3.0mL)中の上記A生成物(93.0mg、0.0854ミリモル)およびDIEA(0.045mL、0.256ミリモル)の溶液に加える。得られる溶液を窒素下、周囲温度で1.5h攪拌し、濃縮して粘稠コハク色油状物とする。Vydac C−18カラム(50×250mm)にて、0.1%TFA含有の18〜45%ACNの0.68%/分勾配を用いる流速80mL/分のHPLCで精製を行なう。36.4分で溶離する主要生成物ピークを凍結乾燥して、標記化合物を無色固体で得る(94.0mg、82.1%)。MS:m/e 1341.2[M+H],1099.1[M+H−Trt],999.1[M+H−Trt−Boc]。
C.(2R)−N−[(1R)−1−(N−{2−[4−(4−{[((1S)−1−(メトキシカルボニル)−2−{[1−メチル−4−オキソ−7−({[1−(トリフェニルメチル)イミダゾール−2−イル]アミノ}メチル)(3−ヒドロキノリル)]カルボニルアミノ}エチル)アミノ]スルホニル}−3,5−ジメチルフェノキシ)ブタノイルアミノ]エチル}カルバモイル)−2−スルホエチル]−2−アミノプロパンスルホン酸の製造
TFA/DCM(50/50、10.0mL)中の上記B生成物(90.0mg、0.0672ミリモル)の溶液を、窒素下周囲温度で10分間反応させ、減圧濃縮して中間体アミンを、コハク色油状物で得る。
MS: m/e 1241.3 [M+H], 999.3 [M+H-Trt]; 高分解能 MS: C57H65N10O16S3の計算値[M+H]:1241.3742; 実測値: 1241.375
TFA/DCM(50/50、10.0mL)中の上記B生成物(90.0mg、0.0672ミリモル)の溶液を、窒素下周囲温度で10分間反応させ、減圧濃縮して中間体アミンを、コハク色油状物で得る。
MS: m/e 1241.3 [M+H], 999.3 [M+H-Trt]; 高分解能 MS: C57H65N10O16S3の計算値[M+H]:1241.3742; 実測値: 1241.375
実施例4
2−{[(4−{3−[N−(2−{(2R)−2−[(2R)−2−(2−スルファニルアセチルアミノ)−3−スルホプロピル]−3−スルホプロピル}エチル)カルバモイル]プロポキシ}−2,6−ジメチルフェニル)スルホニル]アミノ}(2S)−3−({7−[(イミダゾール−2−イルアミノ)メチル]−1−メチル−4−オキソ(3−ヒドロキノリル}カルボニルアミノ)プロパン酸の合成
2−{[(4−{3−[N−(2−{(2R)−2−[(2R)−2−(2−スルファニルアセチルアミノ)−3−スルホプロピル]−3−スルホプロピル}エチル)カルバモイル]プロポキシ}−2,6−ジメチルフェニル)スルホニル]アミノ}(2S)−3−({7−[(イミダゾール−2−イルアミノ)メチル]−1−メチル−4−オキソ(3−ヒドロキノリル}カルボニルアミノ)プロパン酸の合成
A.2−({[4−(3−{N−[2−((2R)−2−{(2R)−3−スルホ−2−[2−(トリフェニルメチルチオ)アセチルアミノ]プロピル}−3−スルホプロピル)エチル]カルバモイル}プロポキシ)−2,6−ジメチルフェニル]スルホニル}アミノ)(2S)−3−{[1−メチル−4−オキソ−7−({[1−(トリフェニルメチル)イミダゾール−2−イル]アミノ}メチル)(3−ヒドロキノリル)]カルボニルアミノ}プロパン酸の製造
DMF(2.0mL)中の2−((トリフェニルメチル)チオ)酢酸(Brener D.ら,Inorg. Chem. 1984, 23, 3793-3797)(48.3mg、0.145ミリモル)およびHOAt(5.2mg、0.0386ミリモル)の溶液を、DIEA(0.080mL)で塩基性とし、HBTU(43.8mg、0.116ミリモル)で処理する。得られる溶液を窒素下周囲温度で15分間攪拌して、淡黄色溶液を得る。分離フラスコにて、DMF(2.0mL)中の実施例3/Cの生成物(40mg、0.032ミリモル)の溶液を、DIEA(0.022mL)で塩基性とする。2溶液をコンバインし、得られる淡黄色溶液を窒素下で22h攪拌する。溶液を濃縮してコハク色油状物を得、これを Phenomenex Luna C−18カラム(41.4×250mm)にて、0.1%TFA含有の31.5〜49.5%ACNの0.45%/分勾配を用いる流速80mL/分のHPLCで精製する。
36分で溶離する主要生成物ピークを凍結乾燥して、標記化合物を無色固体で得る(20.6mg、41.1%)。
MS: m/e 1558.8 [M+H] (32%), 1315.7 [M+H-Trt] (27%); 高分解能 MS: C78H79N10O17S4の計算値[M-2H]: 777.2214; 実測値: 777.2224
MS: m/e 1558.8 [M+H] (32%), 1315.7 [M+H-Trt] (27%); 高分解能 MS: C78H79N10O17S4の計算値[M-2H]: 777.2214; 実測値: 777.2224
B.2−{[(4−{3−[N−(2−{(2R)−2−[(2R)−2−(2−スルファニルアセチルアミノ)−3−スルホプロピル]−3−スルホプロピル}エチル)カルバモイル]プロポキシ}−2,6−ジメチルフェニル)スルホニル]アミノ}−(2S)−3−({7−[(イミダゾール−2−イルアミノ)メチル]−1−メチル−4−オキソ(3−ヒドロキノリル)}カルボニルアミノ)プロパン酸の製造
TFA(5.0mL)中の上記A生成物(19.0mg、0.0122ミリモル)の溶液を、トリエチルシラン(0.050mL)で処理し、窒素下70℃で1h加熱する。溶液を濃縮し、高減圧下で乾燥する。得られる残渣を、Phenomenex Luna C−18カラム(21.2×250mm)にて0.1%TFA含有の0〜27%ACNの0.675%/分勾配を用いる流速20mL/分のHPLCで精製する。29分で分離する主要生成物ピークを凍結乾燥して、標記化合物を無色固体で得る(6.6mg、50.4%)。
MS: m/e 1073.6 [M+H] (100%), 537.3 [M+2H] (90%); 高分解能 MS: C40H50N10O17S4の計算値[M-2H]: 535.1119; 実測値: 535.1116.
TFA(5.0mL)中の上記A生成物(19.0mg、0.0122ミリモル)の溶液を、トリエチルシラン(0.050mL)で処理し、窒素下70℃で1h加熱する。溶液を濃縮し、高減圧下で乾燥する。得られる残渣を、Phenomenex Luna C−18カラム(21.2×250mm)にて0.1%TFA含有の0〜27%ACNの0.675%/分勾配を用いる流速20mL/分のHPLCで精製する。29分で分離する主要生成物ピークを凍結乾燥して、標記化合物を無色固体で得る(6.6mg、50.4%)。
MS: m/e 1073.6 [M+H] (100%), 537.3 [M+2H] (90%); 高分解能 MS: C40H50N10O17S4の計算値[M-2H]: 535.1119; 実測値: 535.1116.
実施例5
レセプタ−標的の超音波造影剤の合成
A.マレイミド−官能化微小気泡の製造
1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−N−[4−(p−マレイミドメチル)シクロヘキサンカルボキサミド]を、他の3種の脂質:1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホチジン酸、1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジルコリン、およびN−(メトキシポリエチレングリコール5000カルバモイル)−1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジルエタノールアミンと、相対量1wt.%:6wt.%:54wt.%:41wt.%で混合する。次いで2ccガラスバイアルにて、上記脂質混合物(1mg/mL)、塩化ナトウム(7mg/mL)、グリセリン(0.1mL/mL)、およびプロピレングリコール(0.1mL/mL)のpH6−7の水溶液を調製する。バイアルの空気を抜き、パーフルオロプロパンと取り替え、バイアルを密封する。密封バイアルを歯科用混汞器で30〜45秒間かきまわして、微小気泡を生成せしめ、乳状白色溶液を形成する。
レセプタ−標的の超音波造影剤の合成
A.マレイミド−官能化微小気泡の製造
1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−N−[4−(p−マレイミドメチル)シクロヘキサンカルボキサミド]を、他の3種の脂質:1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホチジン酸、1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジルコリン、およびN−(メトキシポリエチレングリコール5000カルバモイル)−1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジルエタノールアミンと、相対量1wt.%:6wt.%:54wt.%:41wt.%で混合する。次いで2ccガラスバイアルにて、上記脂質混合物(1mg/mL)、塩化ナトウム(7mg/mL)、グリセリン(0.1mL/mL)、およびプロピレングリコール(0.1mL/mL)のpH6−7の水溶液を調製する。バイアルの空気を抜き、パーフルオロプロパンと取り替え、バイアルを密封する。密封バイアルを歯科用混汞器で30〜45秒間かきまわして、微小気泡を生成せしめ、乳状白色溶液を形成する。
B.2−{[(4−{3−[N−(2−{(2R)−2−[(2R)−2−(2−スルファニルアセチルアミノ)−3−スルホプロピル]−3−スルホプロピル}エチル)カルバモイル]プロポキシ}−2,6−ジメチルフェニル)スルホニル]アミノ}−(2S)−3−({7−[(イミダゾール−2−イルアミノ)メチル]−1−メチル−4−オキソ(3−ヒドロキノリル)}カルボニルアミノ)プロパン酸のマレイミド−官能化の超音波造影剤への結合
上記Aで製造した微小気泡懸濁液を、実施例4の生成物で処理し、次いでHPLC分析により結合反応の完了が示されるまで、0℃にて穏やかに混合する。エタンチオールの水溶液を加え、未反応のマレイミド基をブロックする。穏やかな遠心分離で、微小気泡を精製する。気泡をリン酸塩緩衝剤に再懸濁して、超音波造影剤組成物を仕上げる。
上記Aで製造した微小気泡懸濁液を、実施例4の生成物で処理し、次いでHPLC分析により結合反応の完了が示されるまで、0℃にて穏やかに混合する。エタンチオールの水溶液を加え、未反応のマレイミド基をブロックする。穏やかな遠心分離で、微小気泡を精製する。気泡をリン酸塩緩衝剤に再懸濁して、超音波造影剤組成物を仕上げる。
本明細書で引用または記載した各特許、特許出願および刊行物の開示内容については、参考までにそっくりそのままの状態で本明細書で援用する。
本明細書記載の事項に加えて、本発明の種々の改変は、上述の説明から当業者にとって自明と思われる。かかる改変も、特許請求の範囲の技術的範囲に属しうることが意図される。
本明細書記載の事項に加えて、本発明の種々の改変は、上述の説明から当業者にとって自明と思われる。かかる改変も、特許請求の範囲の技術的範囲に属しうることが意図される。
Claims (20)
- 脈管形成中にアップレギュレーションされるレセプタに結合するチオール誘導化標的成分から成る化合物。
- レセプタがインテグリンαvβ3またはαvβ5である請求項1に記載の化合物。
- 式(I):
dは1、2、3、4、5、6、7、8、9および10から選ばれ;
Lnは結合基/薬物動力学的モディファイアー;
R’はH、C1−C15アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、C1−C10アルキルスルホン酸またはアリールスルホン酸;
R”はH、C1−C15アルキル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキル;
nは1、2、3、4および5から選ばれ;および
Yはアルキレン、アルキレンアリーレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、アルケニレン、アルキニレン、ポリアルキレングリコールの残基、またはCR’’’(NHF)(ここで、R’’’はHおよびFはアミン保護基)である]
で示される請求項1に記載の化合物。 - dが1、2および3から選ばれる請求項3に記載の化合物。
- nが1である請求項3に記載の化合物。
- Yがアルキレン、アリーレン、またはポリアルキレングリコールの残基である請求項3に記載の化合物。
- Yがアルキレンである請求項3に記載の化合物。
- Qが式(II):
AeはCH2またはN(R10e);
A1eおよびBeはそれぞれ独立して、CH2またはN(R10e);
DeはN(R10e)またはS;
Ee−FeはC(R2e)=C(R3e)またはC(R2e)2C(R3e)2;
JeはC(R2e)またはN;
Ke,LeおよびMeはそれぞれ独立して、C(R2e)またはC(R3e);
R2eおよびR3eはそれぞれ独立して、H、C1−C4アルコキシ、NR11eR12e、ハロゲン、NO2、CN、CF3、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル(C1−C4アルキル)、アリール(C1−C6アルキル)、(C1−C6アルキル)カルボニル、(C1−C6アルコキシ)カルボニル、アリールカルボニル、および0〜4個のR7eで置換されたアリールから選ばれ、別法として、R2eとR3eが隣接原子上の置換基であるとき、R2eとR3eはそれらが結合する炭素原子と共に合して、5〜7員炭素環式環基または5〜7員複素環式芳香族もしくは非芳香族環基を形成でき、かかる炭素環式または複素環式環基はC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ハロ、シアノ、アミノ、CF3およびNO2から選ばれる0〜2個の基で置換され;
R2aeはH、C1−C10アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C11シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル(C1−C4アルキル)、アリール、アリール(C1−C4アルキル)、(C2−C7アルキル)カルボニル、アリールカルボニル、(C2−C10アルコキシ)カルボニル、C3−C7シクロアルコキシカルボニル、C7−C11ビシクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール(C1−C10アルコキシ)カルボニル、C1−C6アルキルカルボニルオキシ(C1−C4アルコキシ)カルボニル、アリールカルボニルオキシ(C1−C4アルコキシ)カルボニル、およびC3−C7シクロアルキルカルボニルオキシ(C1−C4アルコキシ)カルボニルから選ばれ;
R7eはH、ヒドロキシ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、アリール、アリール(C1−C4アルキル)、(C1−C4アルキル)カルボニル、CO2R18ae、SO2R11e、SO2NR10eR11e、OR10e、およびN(R11e)R12eから選ばれ;
Ueは
(CH2)n e, (CH2)n eO(CH2)m e, (CH2)n eN(R12e)(CH2)m e, NH(CH2)n e, (CH2)n eC(=O)(CH2)m e, (CH2)n eS(O)p e(CH2)m e, (CH2)n eNHNH(CH2)m e, N(R10e)C(=O), NHC(=O)(CH2)n e, C(=O)N(R10e), およびN(R10e)S(O)p e
から選ばれ;
GeはNまたはCR19e;
WeはC(=O)N(R10e)(C1−C3アルキレン)、ここで、アルキレン基はR8eおよびR9eで置換され:
R8eおよびR9eはそれぞれ独立して、H、CO2R18be、C(=O)R18be、CONR17R18be、0〜1個のR6eで置換されたC1−C10アルキル、0〜1個のR6eで置換されたC2−C10アルケニル、0〜1個のR6eで置換されたC2−C10アルキニル、0〜1個のR6eで置換されたC3−C8シクロアルキル、0〜1個のR6eで置換されたC5−C6シクロアルケニル、(C1−C10アルキル)カルボニル、C3−C10シクロアルキル(C1−C4アルキル)、0〜3個のR6eで置換されたフェニル、0〜3個のR6eで置換されたナフチル、1〜3個のN、OまたはSヘテロ原子を含有する5〜10員複素環式環(ここで、該複素環式環は飽和、部分飽和または完全不飽和であってよく、また0〜2個のR7eで置換され)、0〜2個のR7eで置換されたC1−C10アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、N(R10e)R11e、N(R16e)R17e、アリール(C0−C6アルキル)カルボニル、アリール(C3−C6アルキル)、ヘテロアリール(C1−C6アルキル)、CONR18aeR20e、SO2R18ae、およびSO2NR18aeR20eから選ばれ、但し、上記アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基はいずれも、非置換または1〜2個のR7eで置換されてよく;
R6eはH、C1−C10アルキル、ヒドロキシ、C1−C10アルコキシ、ニトロ、C1−C10アルキルカルボニル、N(R11e)R12e、シアノ、ハロ、
CF3, CHO, CO2R18be, C(=O)R18be, CONR17eR18be, OC(=O)R10e, OR10e, OC(=O)NR10eR11e, NR10eC(=O)R10e, NR10eC(=O)OR21e, NR10eC(=O)NR10eR11e, NR10eSO2NR10eR11e, NR10eSO2R21e, S(O)peR11e, SO2NR10eR11e
、ハロゲン,C1−C6アルコキシ,C1−C6アルキル,CF3,S(O)meMeおよびNMe2から選ばれる0〜3個の基で置換されたアリール、アリール(C1−C4アルキル)(該アリールはハロゲン、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、CF3、S(O)peMeおよびNMe2から選ばれる0〜3個の基で置換され)、および1〜3個のN、OまたはSヘテロ原子を含有する5〜10員複素環式環(ここで、該複素環式環は飽和、部分飽和または完全不飽和であってよく、また0〜2個のR7eで置換され)から選ばれ;
R10eはH、CF3、C3−C6アルケニル、C3−C11シクロアルキル、アリール、(C3−C11シクロアルキル)メチル、アリール(C1−C4アルキル)、および0〜2個のR6eで置換されたC1−C10アルキルから選ばれ;
R11eはH、ヒドロキシ、C1−C8アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C11シクロアルキル、(C3−C11シクロアルキル)メチル、C1−C6アルコキシ、ベンジルオキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1−C4アルキル)、アリール(C1−C4アルキル)、アダマンチルメチル、および0〜2個のR4eで置換されたC1−C10アルキルから選ばれ;
R4eはH、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル(C1−C4アルキル)、(C1−C10アルキル)カルボニル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1−C6アルキル)、およびヘテロアリール(C1−C6アルキル)から選ばれ、ここで、上記アリールまたはヘテロアリール基はC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、F、Cl、Br、CF3およびNO2からなる群から選ばれる0〜2個の置換基で置換され、別法として、R10eとR11eが共に同一窒素原子上の置換基であるとき(NR10eR11eの如く)、R10eとR11eはそれらが結合する窒素原子と共に合して、3−アザビシクロノニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−キノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニル、1−ピペリジニル、1−モルホリニル、1−ピロリジニル、チアモルホリニル、チアゾリジニルおよび1−ピペラジニルから選ばれる複素環を形成し、該複素環はC1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1−C4アルキル)、(C1−C6アルキル)カルボニル、(C3−C7シクロアルキル)カルボニル、(C1−C6アルコキシ)カルボニル、アリール(C1−C4アルコキシ)カルボニル、C1−C6アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルから選ばれる0〜3個の基で置換され;
R12eはH、C1−C6アルキル、トリフェニルメチル、メトキシメチル、メトキシフェニルジフェニルメチル、トリメチルシリルエトキシメチル、(C1−C6アルキル)カルボニル、(C1−C6アルコキシ)カルボニル、(C1−C6アルキル)アミノカルボニル、C3−C6アルケニル、C3−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル(C1−C4アルキル)、アリール、ヘテロアリール(C1−C6アルキル)カルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール(C1−C6アルキル)、(C1−C6アルキル)カルボニル、アリールカルボニル、C1−C6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール(C1−C6アルキル)スルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリール(C1−C6アルキル)スルホニル、アリールオキシカルボニル、およびアリール(C1−C6アルコキシ)カルボニルから選ばれ、ここで、上記アリール基はC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ハロ、CF3およびニトロからなる群から選ばれる0〜2個の置換基で置換され;
R16eは
C(=O)OR18ae, C(=O)R18be, C(=O)N(R18be)2, C(=O)NHSO2R18ae, C(=O)NHC(=O)R18be, C(=O)NHC(=O)OR18ae, C(=O)NHSO2NHR18be, SO2R18ae, SO2N(R18be)2, およびSO2NHC(=O)OR18be
から選ばれ;
R17eはH、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル(C1−C4アルキル)、アリール、アリール(C1−C6アルキル)、およびヘテロアリール(C1−C6アルキル)から選ばれ;
R18aeは、Lnへの結合を持つ必要に応じて置換されるC1−C8アルキル、Lnへの結合を持つ必要に応じて置換されるC3−C11シクロアルキル、Lnへの結合を持つ必要に応じて置換されるアリール(C1−C6アルキル)、Lnへの結合を持つ必要に応じて置換されるヘテロアリール(C1−C6アルキル)、Lnへの結合を持つ必要に応じて置換される(C1−C6アルキル)ヘテロアリール、Lnへの結合を持つ必要に応じて置換されるビアリール(C1−C6アルキル)、Lnへの結合を持つ必要に応じて置換されるヘテロアリール、3〜4個のR19eで置換されかつLnへの結合を持つ必要に応じて置換されるフェニル、0〜4個のR19eで置換されかつLnへの結合を持つ必要に応じて置換されるナフチル、およびLnへの結合から選ばれ、ここで、上記アリールまたはヘテロアリール基は必要に応じて0〜4個のR19eで置換され;
R18beはHまたはR18ae;
R19eはH、ハロゲン、CF3、CO2H、CN、NO2、NR11eR12e、OCF3、C1−C8アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C11シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル(C1−C4アルキル)、アリール(C1−C6アルキル)、C1−C6アルコキシ、C1−C4アルコキシカルボニル、アリール、アリールO、アリールSO2、ヘテロアリール、およびヘテロアリールSO2から選ばれ、ここで、上記アリールおよびヘテロアリール基は水素、ハロゲン、CF3、C1−C3アルキル、およびC1−C3アルコキシから選ばれる0〜4個の基で置換され;
R20eはヒドロキシ、C1−C10アルキルオキシ、C3−C11シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アリール(C1−C4アルキル)オキシ、C2−C10アルキルカルボニルオキシ(C1−C2アルキル)オキシ、C2−C10アルコキシカルボニルオキシ(C1−C2アルキル)オキシ、C2−C10アルコキシカルボニル(C1−C2アルキル)オキシ、C3−C10シクロアルキルカルボニルオキシ(C1−C2アルキル)オキシ、C3−C10シクロアルコキシカルボニルオキシ(C1−C2アルキル)オキシ、C3−C10シクロアルコキシカルボニル(C1−C2アルキル)オキシ、アリールオキシカルボニル(C1−C2アルキル)オキシ、アリールオキシカルボニルオキシ(C1−C2アルキル)オキシ、アリールカルボニルオキシ(C1−C2アルキル)オキシ、C1−C5アルコキシ(C1−C5アルキル)カルボニルオキシ(C1−C2アルキル)オキシ、(5−(C1−C5アルキル)−1,3−ジオキサ−シクロペンテン−2−オン−イル)メチルオキシ、(5−アリール−1,3−ジオキサ−シクロペンテン−2−オン−イル)メチルオキシ、および(R10e)(R11e)N(C1−C10アルコキシ)から選ばれ;
R21eはC1−C8アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C11シクロアルキル、(C3−C11シクロアルキル)メチル、アリール、アリール(C1−C4アルキル)、および0〜2個のR7eで置換されたC1−C10アルキルから選ばれ;
Yeは
COR20e, SO3H, PO3H, CONHNHSO2CF3, CONHSO2R18ae, CONHSO2NHR18be, NHCOCF3, NHCONHSO2R18ae, NHSO2R18ae, OPO3H2, OSO3H, PO3H2, SO2NHCOR18ae, SO2NHCO2R18ae
meは0〜2;
neは0〜4;
peは0〜2;および
reは0〜2
であって、但し、neおよびmeは、R1eとYeを連結する原子の数が8〜14の範囲となるように選定する]
の化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、あるいは医薬的に許容しうる塩もしくはプロドラッグ体である請求項3に記載の化合物。 - Qが式(III):
R2eおよびR3eはそれぞれ独立して、H、C1−C4アルコキシ、NR11eR12e、ハロゲン、NO2、CN、CF3、C1−C6アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル(C1−C4アルキル)、アリール(C1−C6アルキル)、(C1−C6アルキル)カルボニル、(C1−C6アルコキシ)カルボニル、アリールカルボニル、および0〜4個のR7eで置換されたアリールから選ばれ、別法として、R2eとR3eが隣接原子上の置換基であるとき、R2eとR3eはそれらが結合する炭素原子と共に合して、5〜7員炭素環式環基または5〜7員複素環式芳香族もしくは非芳香族環基を形成でき、かかる炭素環式または複素環式環基はC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ハロ、シアノ、アミノ、CF3およびNO2から選ばれる0〜2個の基で置換され;
R2aeはH、C1−C10アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C11シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル(C1−C4アルキル)、アリール、アリール(C1−C4アルキル)、(C2−C7アルキル)カルボニル、アリールカルボニル、(C2−C10アルコキシ)カルボニル、C3−C7シクロアルコキシカルボニル、C7−C11ビシクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール(C1−C10アルコキシ)カルボニル、C1−C6アルキルカルボニルオキシ(C1−C4アルコキシ)カルボニル、アリールカルボニルオキシ(C1−C4アルコキシ)カルボニル、およびC3−C7シクロアルキルカルボニルオキシ(C1−C4アルコキシ)カルボニルから選ばれ;
R7eはH、ヒドロキシ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、アリール、アリール(C1−C4アルキル)、(C1−C4アルキル)カルボニル、CO2R18ae、SO2R11e、SO2NR10eR11e、OR10e、およびN(R11e)R12eから選ばれ;
Ueは
(CH2)n e, (CH2)n eO(CH2)m e, NH(CH2)n e, N(R10e)C(=O), NHC(=O)(CH2)n e, およびC(=O)N(R10e)
から選ばれ;
GeはNまたはCR19e;
R8eは、H、CO2R18be、C(=O)R18be、CONR17eR18be、0〜1個のR6eで置換されたC1−C10アルキル、0〜1個のR6eで置換されたC2−C10アルケニル、0〜1個のR6eで置換されたC2−C10アルキニル、0〜1個のR6eで置換されたC3−C8シクロアルキル、0〜1個のR6eで置換されたC5−C6シクロアルケニル、(C1−C10アルキル)カルボニル、C3−C10シクロアルキル(C1−C4アルキル)、0〜3個のR6eで置換されたフェニル、0〜3個のR6eで置換されたナフチル、1〜3個のN、OまたはSヘテロ原子を含有する5〜10員複素環式環(ここで、該複素環式環は飽和、部分飽和または完全不飽和であってよく、また0〜2個のR7eで置換され)から選ばれ;
R9eは、0〜1個のR6eで置換されたC1−C10アルキル、0〜2個のR7eで置換されたC1−C10アルコキシ、H、ニトロ、
N(R11e)R12e, OC(=O)R10e, OR10e, OC(=O)NR10eR11e, NR10eC(=O)R10e, NR10eC(=O)OR21e, NR10eC(=O)NR10eR11e, NR10eSO2NR10eR11e, NR10eSO2R21e, ヒドロキシ, OR22e, N(R10e)R11e, N(R16e)R17e
、アリール(C0−C6アルキル)カルボニル、アリール(C1−C6アルキル)、ヘテロアリール(C1−C6アルキル)、CONR18aeR20e、SO2R18ae、およびSO2NR18aeR20eから選ばれ、但し、上記アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基のいずれも非置換または1〜2個のR7eで置換されてよく;
R6eはH、C1−C10アルキル、ヒドロキシ、C1−C10アルコキシ、ニトロ、C1−C10アルキルカルボニル、N(R11e)R12e、シアノ、ハロ、
CF3, CHO, CO2R18be, C(=O)R18be, CONR17eR18be, OC(=O)R10e, OR10e, OC(=O)NR10eR11e, NR10eC(=O)R10e, NR10eC(=O)OR21e, NR10eC(=O)NR10eR11e, NR10eSO2NR10eR11e, NR10eSO2R21e, S(O)p eR11e, SO2NR10eR11e
、ハロゲン,C1−C6アルコキシ,C1−C6アルキル,CF3,S(O)meMeおよびNMe2から選ばれる0〜3個の基で置換されたアリール、アリール(C1−C4アルキル)(該アリールはハロゲン、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、CF3、S(O)peMeおよびNMe2から選ばれる0〜3個の基で置換され)、および1〜3個のN、OまたはSヘテロ原子を含有する5〜10員複素環式環(ここで、該複素環式環は飽和、部分飽和または完全不飽和であってよく、また0〜2個のR7eで置換され)から選ばれ;
R10eはH、CF3、C3−C6アルケニル、C3−C11シクロアルキル、アリール、(C3−C11シクロアルキル)メチル、アリール(C1−C4アルキル)、および0〜2個のR6eで置換されたC1−C10アルキルから選ばれ;
R11eはH、ヒドロキシ、C1−C8アルキル、C3−C6アルケニル、C3−C11シクロアルキル、(C3−C11シクロアルキル)メチル、C1−C6アルコキシ、ベンジルオキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1−C4アルキル)、アリール(C1−C4アルキル)、アダマンチルメチル、および0〜2個のR4eで置換されたC1−C10アルキルから選ばれ;
R4eはH、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル(C1−C4アルキル)、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1−C6アルキル)、およびヘテロアリール(C1−C6アルキル)から選ばれ、ここで、上記アリールまたはヘテロアリール基はC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、F、Cl、Br、CF3およびNO2からなる群から選ばれる0〜2個の置換基で置換され;
R12eはH、C1−C6アルキル、トリフェニルメチル、メトキシメチル、メトキシフェニルジフェニルメチル、トリメチルシリルエトキシメチル、(C1−C6アルキル)カルボニル、(C1−C6アルコキシ)カルボニル、(C1−C6アルキル)アミノカルボニル、C3−C6アルケニル、C3−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル(C1−C4アルキル)、アリール、ヘテロアリール(C1−C6アルキル)カルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール(C1−C6アルキル)、(C1−C6アルキル)カルボニル、アリールカルボニル、C1−C6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール(C1−C6アルキル)スルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリール(C1−C6アルキル)スルホニル、アリールオキシカルボニル、およびアリール(C1−C6アルコキシ)カルボニルから選ばれ、ここで、上記アリール基はC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ハロ、CF3およびニトロからなる群から選ばれる0〜2個の置換基で置換され;
R16eは
C(=O)OR18ae, C(=O)R18be, C(=O)N(R18be)2, SO2R18ae, およびSO2N(R18be)2
から選ばれ;
R17eはH、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル(C1−C4アルキル)、アリール、アリール(C1−C6アルキル)、およびヘテロアリール(C1−C6アルキル)から選ばれ;
R18aeは、Lnへの結合を持つ必要に応じて置換されるC1−C8アルキル、Lnへの結合を持つ必要に応じて置換されるC3−C11シクロアルキル、Lnへの結合を持つ必要に応じて置換されるアリール(C1−C6アルキル)、Lnへの結合を持つ必要に応じて置換されるヘテロアリール(C1−C6アルキル)、Lnへの結合を持つ必要に応じて置換される(C1−C6アルキル)ヘテロアリール、Lnへの結合を持つ必要に応じて置換されるビアリール(C1−C6アルキル)、Lnへの結合を持つ必要に応じて置換されるヘテロアリール、3〜4個のR19eで置換されかつLnへの結合を持つ必要に応じて置換されるフェニル、0〜4個のR19eで置換されかつLnへの結合を持つ必要に応じて置換されるナフチル、およびLnへの結合から選ばれ、ここで、上記アリールまたはヘテロアリール基は必要に応じて0〜4個のR19eで置換され;
R18beはHまたはR18ae;
R19eはH、ハロゲン、CF3、CO2H、CN、NO2、NR11eR12e、OCF3、C1−C8アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C11シクロアルキル、C3−C7シクロアルキル(C1−C4アルキル)、アリール(C1−C6アルキル)、C1−C6アルコキシ、C1−C4アルコキシカルボニル、アリール、アリールO、アリールSO2、ヘテロアリール、およびヘテロアリールSO2から選ばれ、ここで、上記アリールおよびヘテロアリール基は水素、ハロゲン、CF3、C1−C3アルキル、およびC1−C3アルコキシから選ばれる0〜4個の基で置換され;
R20eはヒドロキシ、C1−C10アルキルオキシ、C3−C11シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アリール(C1−C4アルキル)オキシ、C2−C10アルキルカルボニルオキシ(C1−C2アルキル)オキシ、C2−C10アルコキシカルボニルオキシ(C1−C2アルキル)オキシ、C2−C10アルコキシカルボニル(C1−C2アルキル)オキシ、C3−C10シクロアルキルカルボニルオキシ(C1−C2アルキル)オキシ、C3−C10シクロアルコキシカルボニルオキシ(C1−C2アルキル)オキシ、C3−C10シクロアルコキシカルボニル(C1−C2アルキル)オキシ、アリールオキシカルボニル(C1−C2アルキル)オキシ、アリールオキシカルボニルオキシ(C1−C2アルキル)オキシ、アリールカルボニルオキシ(C1−C2アルキル)オキシ、C1−C5アルコキシ(C1−C5アルキル)カルボニルオキシ(C1−C2アルキル)オキシ、(5−(C1−C5アルキル)−1,3−ジオキサ−シクロペンテン−2−オン−イル)メチルオキシ、(5−アリール−1,3−ジオキサ−シクロペンテン−2−オン−イル)メチルオキシ、および(R10e)(R11e)N(C1−C10アルコキシ)から選ばれ;
R21eはC1−C8アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C11シクロアルキル、(C3−C11シクロアルキル)メチル、アリール、アリール(C1−C4アルキル)、および0〜2個のR7eで置換されたC1−C10アルキルから選ばれ;
R22eは
C(=O)R18be, C(=O)N(R18be)2, C(=O)NHSO2R18ae, C(=O)NHC(=O)R18be, C(=O)NHC(=O)OR18ae, およびC(=O)NHSO2NHR18be
から選ばれ;
meは0〜2;
neは0〜4;および
peは0〜2
であって、但し、neおよびmeは、式(III)のR1eとCOR20eを連結する原子の数が8〜14の範囲となるように選定する]
の化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、あるいは医薬的に許容しうる塩もしくはプロドラッグ体である請求項3に記載の化合物。 - 標的成分がベンゾジアゼピン化合物である請求項1に記載の化合物。
- 標的成分がキノロン・ノンペプチドである請求項1に記載の化合物。
- 標的成分がインダゾール化合物である請求項1に記載の化合物。
- 標的成分が環式ペンタペプチドである請求項1に記載の化合物。
- Lnが式(IV):
O, S, NH, NHC(=O), C(=O)NH, NR3C(=O), C(=O)N R3, C(=O), C(=O)O, OC(=O), NHC(=S)NH, NHC(=O)NH, SO2, SO2NH, (OCH2CH2)s, (CH2CH2O)s’, (OCH2CH2CH2)s”, (CH2CH2CH2O)t, および(aa)t’
からなる群から選ばれ;
s,s’およびs”はそれぞれ独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9および10から選ばれ;
tおよびt’はそれぞれ独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9および10から選ばれ;
存在するときのaaはアミノ酸;
hおよびh’はそれぞれ独立して、0、1および2から選ばれ;
存在するときのR1,R1a,R2,R2aおよびR3はそれぞれ独立して、H、COOH、SO3H、PO3H、0〜3個のR4で置換されたC1−C5アルキル、0〜3個のR4で置換されたアリール、0〜3個のR4で置換されたベンジル、0〜3個のR4で置換されたC1−C5アルコキシ、NHC(=O)H、C(=O)NH2、NHC(=O)NH2、NH2およびHからなる群から選ばれ、またはR1とR2が共に合するとき、R1とR2は=Oを形成し、あるいはR1aとR2aが共に合するときは、R1aとR2aは=Oを形成し;
gおよびg’はそれぞれ独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9および10から選ばれ;
xおよびx’はそれぞれ独立して、0、1、2、3、4および5から選ばれ;
Zは0〜3個のR4で置換されたアリーレン、0〜3個のR4で置換されたC3−C10シクロアルキレン、およびN,SおよびOから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含有しかつ0〜3個のR4で置換された5〜10員複素環式環基からなる群から選ばれ;
存在するときのR4は
COOH, C(=O)NH2, NHC(=O)H, OH, NH2, SO3H, PO3H, OPO3H2, OSO3H
、0〜3個のHで置換されたアリール、置換されたC1−C5アルキル、置換されたC1−C5アルコキシ、およびN,SおよびOから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含有しかつ0〜3個のHで置換された5〜10員複素環式環基からなる群から選ばれ;および
kは0、1および2から選ばれる]
を有する請求項3に記載の化合物。 - Wが
O, NR3C(=O), C(=O)NR3, (OCH2CH2)s, (CH2CH2O)s’, (OCH2CH2CH2)s”, または(CH2CH2CH2O)t
である請求項14に記載の化合物。 - WがO、NR3C(=O)またはC(=O)NR3である請求項14に記載の化合物。
- 請求項3に記載の化合物を製造する方法であって、式(VI):
dは1、2、3、4、5、6、7、8、9および10から選ばれ;
Lnは結合基/薬物動力学的モディファイアー;
R’はH、C1−C15アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、C1−C10アルキルスルホン酸、またはアリールスルホン酸;
R”はH、C1−C15アルキル、シクロアルキル、アリール、またはアラルキル;および
nは1、2、3、4および5から選ばれる]
の化合物を、式(VII):
の化合物と接触させることから成る製造法。 - 請求項3に記載の化合物を、マレイミド誘導化の影像化しうる成分と接触させることから成る造影剤の製造法。
- 請求項3に記載の化合物を、α−ハロアセチル誘導化の影像化しうる成分と接触させることから成る造影剤の製造法。
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