JP2007504193A - Use of telmisartan for the prevention of vascular headache - Google Patents

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Abstract

本発明は、高血圧症に起因しない血管性頭痛、特に偏頭痛の予防方法であって、そのような治療を必要としている患者へのテルミサルタンの投薬を含む方法に関する。本発明はさらに、血管性頭痛の予防方法であって、テルミサルタンと、偏頭痛予防及び/又は偏頭痛の急性期治療に好適な他の薬剤との組み合せ同時投薬を含む方法にも関する。  The present invention relates to a method for the prevention of vascular headaches, especially migraine headaches not caused by hypertension, comprising the administration of telmisartan to a patient in need of such treatment. The present invention further relates to a method of preventing vascular headache, comprising co-medication of telmisartan with another agent suitable for migraine prevention and / or acute treatment of migraine.

Description

本発明は、高血圧症に起因しない血管性頭痛、特に偏頭痛の予防方法であって、そのような治療を必要としている患者への{4'-[2-n-プロピル-4-メチル-6-(1-メチルベンズイミダゾール-2-イル)ベンズイミダゾール-1-イルメチル]ビフェニル-2-カルボン酸}(テルミサルタン)の投薬を含む方法に関する。本発明はさらに、血管性頭痛の予防方法であって、テルミサルタンと、偏頭痛予防及び/又は偏頭痛の急性期治療に好適な他の薬剤との組み合せ同時投薬を含む方法にも関する。
本発明はさらに、テルミサルタン及び偏頭痛予防に用いられている少なくとも1種の他の薬剤を含む好適な医薬組成物であって、前記疾病の予防における同時、分離又は逐次使用のための組み合せ製剤としての医薬組成物に関する。本発明はさらに、血管性頭痛の予防のための医薬組成物の製造のための、テルミサルタンと、任意成分としての前記他の抗偏頭痛薬との組み合せ使用に関する。 The present invention is a method for the prevention of vascular headaches, in particular migraine headaches not caused by hypertension, to {4 '-[2-n-propyl-4-methyl-6] for patients in need of such treatment. It relates to a method comprising the administration of-(1-methylbenzimidazol-2-yl) benzimidazol-1-ylmethyl] biphenyl-2-carboxylic acid} (telmisartan). The present invention further relates to a method of preventing vascular headache, comprising co-medication of telmisartan with another agent suitable for migraine prevention and / or acute treatment of migraine.
The present invention further comprises a preferred pharmaceutical composition comprising telmisartan and at least one other drug used for migraine prevention, as a combined preparation for simultaneous, separate or sequential use in the prevention of said disease To a pharmaceutical composition. The invention further relates to the use of telmisartan in combination with said other anti-migraine agent as an optional ingredient for the manufacture of a pharmaceutical composition for the prevention of vascular headache.

偏頭痛は、最も一般的な神経疾患の1種であり、頭痛及び吐き気の周期的発作、並びに過多の他症状を伴う。世界中ではあるが、約2億4,000万の人々が、毎年推定14億回の偏頭痛発作を有している(Tronvik, E. ら., JAMA, 1, 2003, pp. 65-69)。かなりの進歩がなされているが、偏頭痛の病態生理はまだ理解されていない。それは、悩める人々に一連の治療応答を示す疾患である。一部の患者は生活様式の改善（要因除去）で治癒することができ、大衆薬又は鍼治療、催眠などによって治療することができるが、大部分の患者は偏頭痛の除去及びそれ以上の発作の予防のための処方薬を必要としている。最も治療を必要とする症状は、頭痛及び胃腸症状である。しかし、羞明及びアウラも治療する必要がある。後者はその持続時間が比較的短いが、かなりの不安を生じさせ、治療が必要ともなり得る。
偏頭痛の正確な病原はまだ知られていない。近年、偏頭痛には血管性及び神経性要素の両方が関連しており、おそらく相互に関係しているだろうという合意が持ち上がっている。
現在、偏頭痛及び血管性頭痛の他形態の治療に用いられている一般的な薬剤は、例えば、エルゴタミン、アスピリン及びNSAIDである。急性偏頭痛治療の金基準は、“トリプタン”、例えばスマトリプタン及びゾルミトリプタンである。これらのトリプタンは、それらの血管収縮性特性及びおそらくはそれらの神経ペプチドカルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）放出の阻害によって、抗偏頭痛効果を誘発する。 Migraine is one of the most common neurological diseases, and is accompanied by periodic attacks of headaches and nausea, and excessive other symptoms. Around the world, approximately 240 million people have an estimated 1.4 billion migraine attacks each year (Tronvik, E. et al., JAMA, 1 , 2003, pp. 65-69). Although considerable progress has been made, the pathophysiology of migraine is not yet understood. It is a disease that shows a series of therapeutic responses to people in trouble. Some patients can be cured with lifestyle improvements (factor elimination) and can be treated with over-the-counter drugs or acupuncture, hypnosis, etc., but most patients eliminate migraine and further seizures Need prescription drugs for prevention. The symptoms that need the most treatment are headaches and gastrointestinal symptoms. However, Dawn and Aura also need to be treated. The latter is relatively short in duration but causes considerable anxiety and may require treatment.
The exact pathogenesis of migraine is not yet known. In recent years, there has been consensus that migraines are associated with both vascular and neurological factors and are probably interrelated.
Common drugs currently used to treat other forms of migraine and vascular headache are, for example, ergotamine, aspirin and NSAID. Gold criteria for the treatment of acute migraine are “triptans”, such as sumatriptan and zolmitriptan. These triptans induce an anti-migraine effect by inhibiting their vasoconstrictive properties and possibly their neuropeptide calcitonin gene-related peptide (CGRP) release.

偏頭痛を治療するための全く新規の提案は、CGRP拮抗薬の使用である(Doods, H. ら., Br. J. Pharmacol., 129, 2000, pp. 420-423)。そのようなCGRP拮抗薬は、例えば、WO 98/11128号明細書に開示されている。WO 03/015787号明細書には、CGRP拮抗薬、すなわち1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソチナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン[BIBN4096BS]が開示されており、これは、5-HT1B/1D作用薬又は麦角アルカロイドと組み合わされ、特に偏頭痛の予防及び/又は治療に有用である。
最近では、WO 01/97807号明細書において、アンギオテンシンＩＩ（ATＩＩ）タイプＩ受容体拮抗薬が、血管性頭痛症状及び特に偏頭痛に苦しんでいる患者の予防及び/又は治療上の処置のために開示されている。これらの化合物は、レニン-アンギオテンシン系（RAS）を妨げることが知られており、長い間、一般的な血管性疾病、特に動脈性高血圧症及び鬱血性心不全を治療するのに用いられている。 A completely new proposal for treating migraine is the use of CGRP antagonists (Doods, H. et al., Br. J. Pharmacol., 129 , 2000, pp. 420-423). Such CGRP antagonists are disclosed, for example, in WO 98/11128. WO 03/015787 describes CGRP antagonists, ie 1- [N 2- [3,5-dibromo-N-[[4- (3,4-dihydro-2 (1H) -oxotinazoline-3- Yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine [BIBN4096BS], which is a 5-HT 1B / 1D agonist or In combination with ergot alkaloids, it is particularly useful for the prevention and / or treatment of migraine.
Recently, in WO 01/97807, angiotensin II (ATII) type I receptor antagonists are used for the prevention and / or therapeutic treatment of patients suffering from vascular headache symptoms and in particular migraine headaches. It is disclosed. These compounds are known to interfere with the renin-angiotensin system (RAS) and have long been used to treat common vascular diseases, particularly arterial hypertension and congestive heart failure.

Tronvikらは、偏頭痛に苦しむ患者の、アンギオテンシンＩＩ（ATＩＩ）タイプＩ受容体拮抗薬（カンデサルタン）に関して、無作為化、二重盲式、プラセボ対照交換試験の結果を開示した。その著者らは、カンデサルタンが良好な耐容性プロフィールを有する有効な偏頭痛予防を提供したと結論づけた(JAMA, 1, 2003, pp. 65-69)。
Hanssonらは、軽度/中度の高血圧症を有する患者のイルベサルタンに関する二重盲式、プラセボ対照試験から得られた結果を発表した。このATＩＩタイプＩ受容体拮抗薬の使用は、高血圧症患者に一般に見られる頭痛の発生率における有意な減少と関連しているように思われる(Arch. Intern. Med. 160, 2000, pp. 1654-1658)。
Etminanらは、高血圧症の治療をされた12,110人の患者に関する27の試験のメタ分析データを発表した。その著者らは、頭痛の危険性が、ATＩＩ受容体拮抗薬を服用した患者の方が、プラセボを服用した患者よりも約1/3低いという結論に達した(Am. J. Med. 112, 2002, pp. 642-646)。 Tronvik et al. Disclosed the results of a randomized, double-blind, placebo-controlled exchange study on angiotensin II (ATII) type I receptor antagonist (candesartan) in patients suffering from migraine. The authors concluded that candesartan provided effective migraine prevention with a well-tolerated profile (JAMA, 1 , 2003, pp. 65-69).
Hansson et al. Published results from a double-blind, placebo-controlled trial of irbesartan in patients with mild / moderate hypertension. The use of this ATII type I receptor antagonist appears to be associated with a significant reduction in the incidence of headaches commonly seen in hypertensive patients (Arch. Intern. Med. 160 , 2000, pp. 1654). -1658).
Etminan and colleagues published meta-analytical data from 27 trials on 12,110 patients treated for hypertension. The authors concluded that the risk of headache was about 1/3 lower in patients taking ATII receptor antagonists than in patients taking placebo (Am. J. Med. 112 , 2002, pp. 642-646).

ATＩＩタイプＩ受容体拮抗薬の群の特別な一員、すなわちテルミサルタンが、血管性頭痛、特に偏頭痛の予防において、そのような治療を必要としている患者に対して高い効力を有し、その既知の血圧減少活性とは独立して、予期しない利点を提供することが見出された。INNテルミサルタン、{4'-[2-n-プロピル-4-メチル-6-(1-メチルベンズイミダゾール-2-イル)ベンズイミダゾール-1-イルメチル]ビフェニル-2-カルボン酸}は、欧州特許第0,502,314B1号明細書及び米国特許第5,591,762号明細書に開示されているように、高血圧症及び他の医学的適応症の治療として開発され、すでに商品名ミカルディス（登録商標）として市場で販売されている。それは、WO 00/43370号明細書、米国特許第6,358,986号明細書及び米国特許第6,410,742号明細書に開示されているように、2種の多形性形態で存在する。テルミサルタン及びその溶媒和物、水和物、及び半水化物のナトリウム塩が、WO 03/037876号明細書に開示されている。   A special member of the group of ATII type I receptor antagonists, telmisartan, has high efficacy for patients in need of such treatment in the prevention of vascular headaches, especially migraine, and its known Independent of blood pressure reducing activity, it has been found to provide unexpected benefits. INN telmisartan, {4 '-[2-n-propyl-4-methyl-6- (1-methylbenzimidazol-2-yl) benzimidazol-1-ylmethyl] biphenyl-2-carboxylic acid} Developed as a treatment for hypertension and other medical indications, as already disclosed in US Pat. No. 0,502,314B1 and US Pat. No. 5,591,762, already marketed under the trade name Micardis® Yes. It exists in two polymorphic forms as disclosed in WO 00/43370, US Pat. No. 6,358,986 and US Pat. No. 6,410,742. Telmisartan and its solvates, hydrates and hemihydrate sodium salts are disclosed in WO 03/037876.

本発明の第一の特徴は、高血圧症に起因しない血管性頭痛の状態、特に偏頭痛の予防方法であって、治療上有効量のテルミサルタンを、好ましくは単独で、又は治療上有効量の偏頭痛の予防に好適な他の薬剤と組み合せ、そのような治療を必要としている患者に投薬することを含む方法に関する。
本発明の第二の特徴は、治療上有効量のテルミサルタンを含む、高血圧症に起因しない血管性頭痛の状態を予防するための医薬組成物に関する。さらにそれは、テルミサルタンと治療上有効量の偏頭痛予防に好適な少なくとも1種の他の薬剤との組み合せ医薬組成物であって、同時又は逐次投薬のための組み合せ製剤としての医薬組成物に関する。
本発明の別の実施態様は、高血圧症に起因しない血管性頭痛、好ましくは偏頭痛の予防のための医薬組成物の製造のための、好ましくは単独であるが、偏頭痛予防に好適な少なくとも1種の他の薬剤と組み合せてもよい、テルミサルタンの使用である。 A first feature of the present invention is a method for preventing a vascular headache condition not caused by hypertension, particularly migraine, comprising a therapeutically effective amount of telmisartan, preferably alone or a therapeutically effective amount of bias. It relates to a method comprising administering to other patients in need of such treatment in combination with other drugs suitable for the prevention of headache.
The second aspect of the present invention relates to a pharmaceutical composition for preventing a vascular headache condition not caused by hypertension, comprising a therapeutically effective amount of telmisartan. It further relates to a pharmaceutical composition of telmisartan in combination with a therapeutically effective amount of at least one other agent suitable for the prevention of migraine, as a combined preparation for simultaneous or sequential dosing.
Another embodiment of the present invention is for the manufacture of a pharmaceutical composition for the prevention of vascular headaches, preferably migraine, not due to hypertension, preferably alone but at least suitable for the prevention of migraine. The use of telmisartan, which may be combined with one other drug.

本発明の範囲内では、“テルミサルタン”という用語は、{4'-[2-n-プロピル-4-メチル-6-(1-メチルベンズイミダゾール-2-イル)ベンズイミダゾール-1-イルメチル]ビフェニル-2-カルボン酸}の、欧州特許第0,502,314B1号明細書及び米国特許第5,591,762号明細書に開示されているようなカルボン酸としてのその中立形態、又はWO 00/43370号明細書、米国特許第6,358,986号明細書及び米国特許第6,410,742号明細書に開示されているようなその多形性形態の1種、又は限定はしないがナトリウム、カリウム又はアンモニウム塩を含むWO 03/037876号明細書に開示されているような医薬的に許容される塩又はその溶媒和物、水和物、又は半水化物の形態を含む。テルミサルタンの塩が用いられるときは、ナトリウム塩が好ましい。さらに本発明では、“テルミサルタン”という用語が、任意のプロドラッグ、例えば、生体内で薬理学的活性化合物に加水分解されるエステルを含む。   Within the scope of the present invention, the term “telmisartan” refers to {4 ′-[2-n-propyl-4-methyl-6- (1-methylbenzimidazol-2-yl) benzimidazol-1-ylmethyl] biphenyl. -2-carboxylic acid} in its neutral form as a carboxylic acid as disclosed in EP 0,502,314 B1 and US 5,591,762, or WO 00/43370, US In one of its polymorphic forms as disclosed in US Pat. No. 6,358,986 and US Pat. No. 6,410,742, or WO 03/037876 including but not limited to sodium, potassium or ammonium salts Including pharmaceutically acceptable salts as disclosed or solvates, hydrates or hemihydrate forms thereof. When a salt of telmisartan is used, the sodium salt is preferred. Further, in the present invention, the term “telmisartan” includes any prodrug, for example, an ester that is hydrolyzed to a pharmacologically active compound in vivo.

本発明の範囲内では、“血管性頭痛”という用語は、高血圧症によらない（すなわち、高血圧症に起因しない）全ての種類の血管性頭痛、例えば偏頭痛、群発性頭痛、外傷後頭痛などを含む。本発明の好ましい実施態様では、こという用語は、偏頭痛の予防及び/又は治療に用いられる。
“偏頭痛”という用語は、The Headache Classification Committee of the International Headache Society, Classification and Diagnostic Criteria for Headache Disorders, Cranial Neuralgias and Facial Pain, Cephalalgia 1988, 8 SUPPL 7, pp.1-96：によって解釈される。それは、しばしば家族性症候群である血管性頭痛の周期的発作であり、通常発症すると側頭性且つ片側性であり、一般に被刺激性、吐き気、嘔吐、便秘又は下痢を、及びしばしば羞明を伴う。発作は、頭蓋動脈の収縮と、通常その結果生じるアウラと呼ばれる前駆感覚性（特に眼球の）症状に先行され、その後に伴う血管拡張によって開始する。
偏頭痛は、腹性、無頭痛性、急性錯乱、脳底動脈、古典的、普通、複雑、電撃性、ハリス、片麻痺性、眼、眼性及び眼筋麻痺性を含む種々の特定のタイプに分割することができる。
“群発性頭痛”という用語は、通常2週間〜3ヶ月続き、少なくとも14日であるが通常は数ヶ月の間欠期によって分離される期間における時間的群発性の発作として最も典型的に定義される。このタイプの群発性頭痛は、“偶発性群発性頭痛”としても知られている。“慢性群発性頭痛”という用語は、1年以上の間に少なくとも14日の間欠期がないことによって特徴づけられる(Textbook of Pain, 3rd ed., p. 504,1994)。
“外傷後頭痛”という用語は、いくらかの頭部外傷によって引き起こされる頭痛であり、“緊張性頭痛”及び“筋性頭痛”は、“筋収縮性”、“心因性”、“緊張性”又は“本態性”として前述されている頭痛の群に属する(Textbook of Pain, 3rd ed., p. 504,1994)。 Within the scope of the present invention, the term “vascular headache” refers to all types of vascular headaches not related to hypertension (ie not due to hypertension), such as migraine headaches, cluster headaches, posttraumatic headaches, etc. including. In a preferred embodiment of the invention, the term is used for the prevention and / or treatment of migraine.
The term “migraine” is interpreted by the Headache Classification Committee of the International Headache Society, Classification and Diagnostic Criteria for Headache Disorders, Cranial Neuralgias and Facial Pain, Cephalalgia 1988, 8 SUPPL 7, pp. 1-96. It is a periodic seizure of vascular headache, often a familial syndrome, which is temporal and unilateral when it usually develops, and is generally associated with irritation, nausea, vomiting, constipation or diarrhea, and often with photophobia. Seizures are initiated by vasodilatation preceded by constriction of the cranial arteries and the resulting precursor sensory (especially ocular) symptoms usually called aura.
Migraine is a variety of specific types, including abdominal, no-headache, acute confusion, basilar artery, classic, normal, complex, electric shock, Harris, hemiplegia, eye, ocular and ophthalmoplegia Can be divided into
The term “cluster headache” is most typically defined as a temporal cluster seizure in a period that usually lasts 2 weeks to 3 months and is at least 14 days but usually separated by an intermittent period of several months . This type of cluster headache is also known as “accidental cluster headache”. The term “chronic cluster headache” is characterized by the absence of an intermittent period of at least 14 days over one year (Textbook of Pain, 3 rd ed., P. 504, 1994).
The term “posttraumatic headache” is a headache caused by some head trauma, “tensile headache” and “muscular headache” are “muscle contractile”, “psychogenic”, “tensile” Or it belongs to the group of headaches described above as “essential” (Textbook of Pain, 3 rd ed., P. 504, 1994).

高血圧症に起因しない血管性頭痛、特に偏頭痛の予防方法に関する本発明の第一の特徴に関し、この方法は、そのような治療を必要としている患者への有効量のテルミサルタンの投薬を含む。
テルミサルタンは、経口的、口腔的、非経口的、経鼻的、直腸的又は局所的に投薬されてもよいが、経口投薬が好ましい。非経口投薬は、皮下、静脈内、筋肉内及び胸骨内注射及び注入技術を含んでもよい。
テルミサルタンは、1日当たり1、2又は3度、経口的に10mg（70kgの人を基準にしたもので、0.143mg/kg体重）〜500mg（70kgの人を基準にしたもので、7.143mg/kg体重）及び非経口的に約20mg（70kgの人を基準にしたもので、0.286mg/kg体重）、好ましくは経口的に20mg（70kgの人を基準にしたもので、0.286mg/kg体重）〜100mg（70kgの人を基準にしたもので、1.429mg/kg体重）の1日量で投薬されてもよい。特に好ましいのは、40mg（70kgの人を基準にしたもので、0.571mg/kg体重）〜80mg（70kgの人を基準にしたもので、1.143mg/kg体重）又は特に約80mg（70kgの人を基準にしたもので、1.143mg/kg体重）の経口的な1日量である。 With respect to the first aspect of the present invention relating to a method for preventing vascular headaches, notably migraine, not caused by hypertension, the method comprises the administration of an effective amount of telmisartan to a patient in need of such treatment.
Telmisartan may be administered orally, orally, parenterally, nasally, rectally or topically, although oral dosing is preferred. Parenteral dosing may include subcutaneous, intravenous, intramuscular and intrasternal injection and infusion techniques.
Telmisartan is 10 mg (0.143 mg / kg body weight based on a 70 kg person) to 500 mg (based on a 70 kg person, 7.143 mg / kg once, 2 or 3 times daily Body weight) and parenterally about 20 mg (based on 70 kg person, 0.286 mg / kg body weight), preferably 20 mg orally (based on 70 kg person, 0.286 mg / kg body weight) It may be dosed at a daily dose of -100 mg (1.429 mg / kg body weight based on a 70 kg person). Particularly preferred is 40 mg (0.571 mg / kg body weight based on a 70 kg person) to 80 mg (1.143 mg / kg body weight based on a 70 kg person) or especially about 80 mg (70 kg person) The oral daily dose is 1.143 mg / kg body weight.

任意に、テルミサルタンと偏頭痛予防に好適な他の薬剤とを組み合せて投薬することができる。そのような他の薬剤は、例えば、WO 98/11128号明細書に開示されている1-[N2-[3,5-ジブロモ-N-[[4-(3,4-ジヒドロ-2(1H)-オキソチナゾリン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-チロシル]-L-リシル]-4-(4-ピリジニル)-ピペラジン[BIBN4096BS]、

Figure 2007504193
及び1-[4-アミノ-3,5-ジブロモ-N-[[4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-2(1H)-オキソ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-D-フェニルアラニル]-4-(1-ピペリジニル)-ピペリジン[BIBN4107BS]、
Figure 2007504193
 などのCGRP拮抗薬、ACE-阻害剤（例えば、キナプリル、カプトプリル、エナラプリル、ラミプリル、ベナゼプリル、フォシノプリル、又はリシノプリル）、カルシウムチャネル拮抗薬（例えば、アムロジピン、ベラパミル、ジルチアゼパム、ニモジピン、フルナリジン、ドタリジン、ロメリジンHCl（iomerizine HCl）など）、ベータブロッカー（例えば、アテノロール、メトロポロール、ナドロール、プロパノロール又はチモロール）、アルファ2-作用薬（例えば、チザニジン）、セロトニン作動性拮抗薬（例えば、シプロヘプタジン、ピゾチフェン又はメチルセルジド）、抗痙攣薬（例えば、ジバルプロエックスナトリウム、ガバペンチン、トピラメート、チアガビン、レベチラセタム、ゾニサミド、ラモトリジン又はバルプロエート）、抗癲癇薬（例えば、トピラメート）、抗鬱薬（例えば、アミトリプチリン又はノルトリプチリンなどの三環系、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、フェネルジン（pheneizine）などのモノアミンオキシダーゼ阻害薬又はクエンチアピンなどの他の向精神薬）、5-HT1B-1F-作用薬（例えば、アルモトリプタン、アビトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン、ゾルミトリプタン）、又は他のATＩＩタイプＩ受容体拮抗薬（例えば、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、オルメサルタンメドキソミル、及びバルサルタン）又はその対応する医薬的に許容される塩である。偏頭痛予防に好適な他の薬剤は、例えばマグネシウムリシネート、リボフラビン、ボツリヌス毒素A、モンテルカスト（抗炎症性ロイコトリエン阻害薬）、ペタシテス（ペタシテス交配種植物からのロイコトリエン生合成阻害薬）、及びナプロキセンである。 Optionally, telmisartan can be administered in combination with other drugs suitable for migraine prevention. Such other agents are, for example, 1- [N 2- [3,5-dibromo-N-[[4- (3,4-dihydro-2 () disclosed in WO 98/11128. 1H) -oxotinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazine [BIBN4096BS],
Figure 2007504193
 And 1- [4-amino-3,5-dibromo-N-[[4- (2,3,4,5-tetrahydro-2 (1H) -oxo-1,3-benzodiazepin-3-yl) -1 -Piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (1-piperidinyl) -piperidine [BIBN4107BS],
Figure 2007504193
 CGRP antagonists such as, ACE-inhibitors (e.g., quinapril, captopril, enalapril, ramipril, benazepril, focinopril, or lisinopril), calcium channel antagonists (e.g., amlodipine, verapamil, diltiazepam, nimodipine, flunarizine, dotaridine, romeridine HCl (Iomerizine HCl), beta blockers (eg, atenolol, metropolol, nadolol, propanolol or timolol), alpha2-agonists (eg, tizanidine), serotonergic antagonists (eg, cyproheptadine, pizotifen or methyl serzide), Anticonvulsants (eg, divalproex sodium, gabapentin, topiramate, tiagabine, levetiracetam, zonisamide, lamotrigine or valproate), antidepressants E.g. topiramate), antidepressants (e.g. tricyclics such as amitriptyline or nortriptyline, selective serotonin reuptake inhibitors, monoamine oxidase inhibitors such as pheneizine or other psychotropic drugs such as quench apine), 5- HT 1B-1F -agonist (eg, almotriptan, abitriptan, eletriptan, frovatriptan, naratriptan, rizatriptan, sumatriptan, zolmitriptan), or other ATII type I receptor antagonist (eg, Candesartan, candesartan cilexetil, eprosartan, irbesartan, losartan, olmesartan, olmesartan medoxomil, and valsartan) or their corresponding pharmaceutically acceptable salts. Other drugs suitable for migraine prevention include, for example, magnesium ricinate, riboflavin, botulinum toxin A, montelukast (an anti-inflammatory leukotriene inhibitor), petacys (a leukotriene biosynthesis inhibitor from a petacytes hybrid plant), and naproxen is there.

血管性頭痛の予防のためにテルミサルタンと組み合わされる好ましい化合物は、アルモトリプタン、アビトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン、ゾルミトリプタンなどのトリプタン、好ましくはスマトリプタン又はゾルミトリプタン、及びCGRP拮抗薬、好ましくはWO 98/11128号明細書に開示されているようなBIBN4096BS(80頁、No.154)及びBIBN4107BS(89頁、No.231)又はそれらの医薬的に許容される塩である。これらの化合物の合成は、WO 98/11128号明細書において、BIBN4096BSが332頁、例6、No.154に、及びBIBN4107BSが323頁、例4、No.231に開示されている。
粉末吸入に好適なBIBN4096BSの製剤が、独国特許出願第10,207,026A1号明細書に開示されており、同じく粉末吸入に好適な塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、炭酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、グルコン酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、カプロン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩及びヒドロキシコハク酸塩などのその塩が、独国特許出願第10,206,770A1号明細書に開示されている。 Preferred compounds that are combined with telmisartan for the prevention of vascular headache are triptans such as almotriptan, abitriptan, eletriptan, frovatriptan, naratriptan, rizatriptan, sumatriptan, zolmitriptan, preferably sumatriptan or Zolmitriptan and CGRP antagonists, preferably BIBN4096BS (80 pages, No. 154) and BIBN4107BS (89 pages, No. 231) as disclosed in WO 98/11128 or pharmaceutically It is an acceptable salt. The synthesis of these compounds is disclosed in WO 98/11128, BIBN4096BS on page 332, Example 6, No. 154 and BIBN4107BS on page 323, Example 4, No. 231.
A formulation of BIBN4096BS suitable for powder inhalation is disclosed in German Patent Application No. 10,207,026A1, which is also suitable for powder inhalation hydrochloride, sulfate, phosphate, hydrobromide, carbonate , Methanesulfonate, p-toluenesulfonate, nitrate, citrate, malate, tartrate, lactate, succinate, gluconate, acetate, formate, propionate, capronate Salts such as oxalate, maleate, fumarate, mandelate and hydroxysuccinate are disclosed in German Patent Application No. 10,206,770A1.

偏頭痛発作の急性期では、テルミサルタンを偏頭痛の急性期治療に用いられている薬剤と組み合せて投薬することもでき、そのような薬剤には、NSAIDなどの抗炎症薬、cox-2阻害薬、リスリドなどのドーパミン作用薬、ジメンヒドリネートなどの制吐剤、チモロール又はプロパノロールなどのβ-ブロッカー、ブクリジン又はジメンヒドリネートなどの抗ヒスタミン薬、エルゴタミン及びジヒドロエルゴタミンなどの麦角アルカロイド、アセトアミノフェン、ジクロフェナクプロピフェナゾンなどの鎮痛薬、アセチルサリチル酸、ナプロキセン又はイブプロフェンなどの非ステロイド系消炎薬がある。偏頭痛発作の急性期に投薬されてもよいさらなる薬剤は、カフェイン、イプラゾクロム（iprazochrom）、イソメテプテン、メトクロプラミド、パンガミン酸又はそれらの医薬的に許容される塩を含む。
単独で、又は1種以上の上記薬剤と組み合せて投薬されるテルミサルタンは、経口的、口腔的、非経口的、経鼻的、直腸的又は局所的に投薬することができるが、経口投薬が好ましい。非経口投薬は、皮下、静脈内、筋肉内及び胸骨内注射及び注入技術を含んでもよい。 In the acute phase of migraine attacks, telmisartan can also be administered in combination with drugs used for the acute treatment of migraine, including anti-inflammatory drugs such as NSAIDs, cox-2 inhibitors , Dopamine agonists such as lisuride, antiemetics such as dimenhydrinate, β-blockers such as timolol or propanolol, antihistamines such as buclidine or dimenhydrinate, ergot alkaloids such as ergotamine and dihydroergotamine, acetaminophen, diclofenac propi There are analgesics such as phenazone and non-steroidal anti-inflammatory drugs such as acetylsalicylic acid, naproxen or ibuprofen. Additional agents that may be dosed during the acute phase of a migraine attack include caffeine, iprazochrom, isometheptene, metoclopramide, pangaminic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Telmisartan, administered alone or in combination with one or more of the above drugs, can be administered orally, orally, parenterally, nasally, rectally or topically, although oral dosing is preferred . Parenteral dosing may include subcutaneous, intravenous, intramuscular and intrasternal injection and infusion techniques.

1種以上の上記薬剤と組み合せたテルミサルタンは、1日当たり1、2又は3度、経口的に10mg（又は70kgの人を基準にしたもので、0.143mg/kg体重）〜500mg（70kgの人を基準にしたもので、7.143mg/kg体重）及び非経口的に約20mg（70kgの人を基準にしたもので、0.286mg/kg体重）、好ましくは経口的に20mg（70kgの人を基準にしたもので、0.286mg/kg体重）〜100mg（70kgの人を基準にしたもので、1.429mg/kg体重）の1日量で投薬されてもよい。特に好ましいのは、40mg（70kgの人を基準にしたもので、0.571mg/kg体重）〜80mg（70kgの人を基準にしたもので、1.143mg/kg体重）又は特に約80mg（70kgの人を基準にしたもので、1.143mg/kg体重）の経口的な1日量である。
テルミサルタンをトリプタン又はその生理学的に許容される塩と組み合せて投薬する場合は、トリプタンを静脈内又は皮下経路によって0.0001〜1.0mg/kg体重の投薬量、又は経口、直腸、経鼻又は吸入経路によって0.0005〜10mg/kg体重の投薬量で、1日当たり1、2又は3度投薬することができる。
テルミサルタンをスマトリプタン又はその生理学的に許容される塩と共に投薬する場合は、スマトリプタンを経口経路によって0.03〜1.43mg/kg体重の投薬量を1日当たり1、2又は3度、又は静脈内又は皮下経路によって0.002〜0.09mg/kg体重の投薬量を1日当たり1又は2度、又は直腸経路によって0.007〜0.36mg/kg体重の投薬量を1日当たり1又は2度、又は経鼻経路によって0.006〜0.29mg/kg体重の投薬量を1日当たり1又は2度投薬してもよい。
テルミサルタンを、ゾルミトリプタン又はその生理学的に許容される塩と共に同時投薬する場合は、後者を、経口経路によって0.0007〜0.036mg/kg体重の投薬量を1日当たり1又は2度投薬してもよい。 Telmisartan in combination with one or more of the above drugs is 10 mg (or 0.143 mg / kg body weight based on a 70 kg person) to 500 mg (70 kg person) orally once, twice or three times a day 7.43 mg / kg body weight) and parenterally about 20 mg (70 kg person based, 0.286 mg / kg body weight), preferably 20 mg orally (70 kg person based) And may be dosed in a daily dose of 0.286 mg / kg body weight) to 100 mg (based on a 70 kg person, 1.429 mg / kg body weight). Particularly preferred is 40 mg (0.571 mg / kg body weight based on a 70 kg person) to 80 mg (1.143 mg / kg body weight based on a 70 kg person) or especially about 80 mg (70 kg person) The oral daily dose is 1.143 mg / kg body weight.
When telmisartan is administered in combination with triptan or a physiologically acceptable salt thereof, triptan is administered at a dosage of 0.0001-1.0 mg / kg body weight by intravenous or subcutaneous route, or by oral, rectal, nasal or inhalation route. A dosage of 0.0005-10 mg / kg body weight can be administered 1, 2 or 3 times per day.
When telmisartan is dosed with sumatriptan or a physiologically acceptable salt thereof, sumatriptan is administered at a dosage of 0.03-1.43 mg / kg body weight by the oral route 1, 2 or 3 times daily, or intravenously or subcutaneously. The dosage of 0.002-0.09 mg / kg body weight by route is 1 or 2 times per day, or the dosage of 0.007-0.36 mg / kg body weight is 1 or 2 times by day, or 0.006 to 0.29 by nasal route A dosage of mg / kg body weight may be administered once or twice per day.
When telmisartan is co-dosed with zolmitriptan or a physiologically acceptable salt thereof, the latter may be dosed once or twice a day at a dosage of 0.0007-0.036 mg / kg body weight by the oral route. .

テルミサルタンを、BIBN4096BS又はBIBN4107BS又はその生理学的に許容される塩などのCGRP拮抗薬と組み合せて投薬する場合は、CGRP拮抗薬、好ましくはBIBN4096BS又はBIBN4107BSを、静脈内又は皮下経路によって0.0001〜3mg/kg体重の投薬量、又は経口、経鼻又は吸入経路によって0.1〜20mg/kg体重の投薬量を、1日当たり1、2又は3度投薬してもよい。BIBN4096BSは経鼻又は吸入経路が好ましく、BIBN4107BSは経口投薬が好ましい。
テルミサルタンを、偏頭痛の予防及び/又は急性期治療に好適な他の薬剤と組み合せて用いる場合は、組み合せ偏頭痛薬の投薬量は、経口的、口腔的、非経口的、経鼻的、直腸的又は局所的経路によって通常推奨される最も低い投薬量の約1/100から通常推奨される投薬量の1/1まで、好ましくは1/50〜1/6及びさらに好ましくは1/20〜1/10である。組み合せ偏頭痛薬の通常推奨される投薬量は、Rote Liste（登録商標）2003, Editio Cantor Verlag, Aulendorf又はPhysicians′Desk Reference 2003, 57. Ed.に開示されている投薬量であると理解されるべきである。 When telmisartan is administered in combination with a CGRP antagonist such as BIBN4096BS or BIBN4107BS or a physiologically acceptable salt thereof, the CGRP antagonist, preferably BIBN4096BS or BIBN4107BS, is administered in an intravenous or subcutaneous route from 0.0001 to 3 mg / kg. A dosage of body weight, or a dosage of 0.1-20 mg / kg body weight by oral, nasal or inhalation route may be dosed 1, 2 or 3 times per day. BIBN4096BS is preferably the nasal or inhalation route, and BIBN4107BS is preferably oral.
When telmisartan is used in combination with other drugs suitable for the prevention and / or acute treatment of migraine, the dosage of the combined migraine drug is oral, buccal, parenteral, nasal, rectal From about 1/100 of the lowest dosage normally recommended by local or local route to 1/1 of the normally recommended dosage, preferably 1/50 to 1/6 and more preferably 1/20 to 1 / 10. It is understood that the commonly recommended dosages for combination migraine drugs are those disclosed in Rote Liste® 2003, Editio Cantor Verlag, Aulendorf or Physicians′Desk Reference 2003, 57. Ed. Should.

本方法が、テルミサルタン及び別の薬剤の同時投薬を含む場合は、テルミサルタン及び他の抗偏頭痛薬の両方を含む医薬組成物を投薬するか、又は1種が有効成分としてテルミサルタンを含み、もう1種が同時又は適時に転換される有効成分として他の抗偏頭痛薬を含む2種の医薬組成物を投薬するのが可能である。“同時又は適時に転換される”という言いまわしによって、本発明の目的のためのテルミサルタン含有及び他の抗偏頭痛薬含有医薬組成物の投薬は、両方の医薬組成物が、それを必要としている患者に対して、同時又は1日以内の時間間隔で投薬されるが、テルミサルタン含有医薬組成物及び抗偏頭痛薬含有医薬組成物が24時間以上の間隔で投薬されたとしても、ある場合では、より優れた効果を有することも可能になり得ると理解される。この組成物がある時間間隔で投薬される場合は、テルミサルタンを含む組成物を、他の抗偏頭痛薬の投薬前又は後に投薬することができる。   If the method involves simultaneous dosing of telmisartan and another drug, a pharmaceutical composition comprising both telmisartan and other anti-migraine drugs is dispensed, or one includes telmisartan as the active ingredient, and another It is possible to dose two pharmaceutical compositions containing other anti-migraine agents as active ingredients whose species are converted simultaneously or in a timely manner. By the phrase “converted simultaneously or in a timely manner”, dosing of telmisartan-containing and other anti-migraine-containing pharmaceutical compositions for the purposes of the present invention requires both pharmaceutical compositions The patient is dosed at the same time or within an interval of one day or less, even if the telmisartan-containing pharmaceutical composition and the anti-migraine-containing pharmaceutical composition are dosed at intervals of 24 hours or more, It is understood that it may also be possible to have a better effect. If the composition is to be dosed at certain time intervals, the composition comprising telmisartan can be dosed before or after other anti-migraine medications.

本発明の第二の目的に関し、医薬組成物は、高血圧症に起因しない血管性頭痛、特に偏頭痛の予防のために提供される。これらの組成物は、治療上有効量のテルミサルタンを、偏頭痛の予防に好適な少なくとも1種の他の薬剤、好ましくは、トリプタン又はCGRP拮抗薬又はそれらの医薬的に許容される塩と任意に組み合せ、同時又は逐次投薬のための組み合せ製剤として含む。   With regard to the second object of the present invention, the pharmaceutical composition is provided for the prevention of vascular headaches, in particular migraine headaches not caused by hypertension. These compositions optionally combine a therapeutically effective amount of telmisartan with at least one other agent suitable for the prevention of migraine, preferably a triptan or CGRP antagonist or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It is included as a combination preparation for combination, simultaneous or sequential administration.

テルミサルタン及び他の活性化合物は、種々様々な異なる投薬形態で経口投薬することができる、すなわち、それらは、種々の医薬的に許容される不活性キャリアと共に、錠剤、カプセル、菱形錠剤、トローチ、飴玉、粉末、スプレー、水性懸濁液、エリキシル、シロップなどの形態で調剤されてもよい。そのようなキャリアは、固形物希釈剤又は充填剤、滅菌水性媒体及び種々の無毒性有機溶媒を含む。さらに、そのような経口医薬製剤は、そのような目的のために一般に用いられているタイプの種々の薬剤によって、適当に加糖する及び/又は風味を添えることができる。一般に、本発明の化合物は、そのような経口投薬形態において、全組成の約0.5質量%〜約90質量%の範囲の濃度レベルで、所望の単位投薬量を提供するのに十分な量で存在する。本発明の化合物のための他の好適な投薬形態は、当業者によく知られている制御放出製剤及び装置を含む。   Telmisartan and other active compounds can be administered orally in a wide variety of different dosage forms, i.e., they can be combined with a variety of pharmaceutically acceptable inert carriers in tablets, capsules, lozenges, lozenges, lozenges. It may be dispensed in the form of balls, powders, sprays, aqueous suspensions, elixirs, syrups and the like. Such carriers include solid diluents or fillers, sterile aqueous media and various non-toxic organic solvents. In addition, such oral pharmaceutical formulations can be appropriately sweetened and / or flavored with various types of drugs commonly used for such purposes. In general, the compounds of the invention are present in such oral dosage forms in an amount sufficient to provide the desired unit dosage at a concentration level in the range of about 0.5% to about 90% by weight of the total composition. To do. Other suitable dosage forms for the compounds of the present invention include controlled release formulations and devices well known to those skilled in the art.

経口投薬のために、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウムなどの種々の賦形剤を含む錠剤を、スターチ、好ましくはポテト又はタピオカスターチ、アルギン酸及びある種の複合ケイ酸塩などの種々の崩壊剤、及びポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアカシアなどの結合剤と共に用いてもよい。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクなどの潤滑剤又は類似タイプの組成物を、ラクトース又は乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコールを含む軟質及び硬質充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いてもよい。水性懸濁液及び/又はエリキシルが経口投薬として望ましいときは、その中の必須有効成分が、種々の甘味料又は香味料、着色料又は染料及び、必要ならば、乳化剤及び/又は水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びそれらの種々の類似する組み合せと組み合されてもよい。   For oral dosing, tablets containing various excipients such as sodium citrate, calcium carbonate and calcium phosphate can be converted into starches, preferably potato or tapioca starch, alginic acid and certain complex silicates. And binders such as polyvinylpyrrolidone, sucrose, gelatin and acacia. In addition, lubricants or similar types of compositions such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc may be used as fillers in soft and hard filled gelatin capsules containing lactose or lactose and high molecular weight polyethylene glycols. When aqueous suspensions and / or elixirs are desired for oral administration, the essential active ingredients therein are various sweeteners or flavorings, colorants or dyes and, if necessary, emulsifiers and / or water, ethanol, It may be combined with propylene glycol, glycerin and various similar combinations thereof.

非経口投薬のために、ゴマ油又はピーナッツ油、又は水性プロピレングリコールの化合物の溶液が、対応する医薬的に許容される塩の滅菌水溶液と同様に用いられてもよい。そのような水溶液は、必要に応じて適当に緩衝され、且つその液体希釈剤は、十分な生理食塩水又はグルコースで等張性にされているべきである。これらの特別な水溶液は、静脈内、筋肉内及び皮下注射用途に特に好適である。これに関して、用いられる滅菌水性媒体は、当業者によく知られている標準の技術によって容易に得られる。例えば、蒸留水が液体希釈剤として通常用いられ、最終調製物が、焼結ガラス濾過器又は珪藻土又は素焼磁器濾過器などの好適な細菌濾過器に通される。このタイプの好ましい濾過器は、ベルケフェルト、シャンベルラン及びアスベストディスク-金属サイツ濾過器を含み、その液体は吸引ポンプによって滅菌容器内に吸引される。必要な工程を、これらの注射可能溶液の調製中に渡って行い、最終生成物が滅菌状態で得られることを保証すべきである。   For parenteral administration, solutions of sesame oil or peanut oil or aqueous propylene glycol compounds may be used, as well as sterile aqueous solutions of the corresponding pharmaceutically acceptable salts. Such an aqueous solution should be appropriately buffered as needed, and the liquid diluent should be made isotonic with sufficient saline or glucose. These special aqueous solutions are particularly suitable for intravenous, intramuscular and subcutaneous injection applications. In this regard, the sterile aqueous medium used is readily obtained by standard techniques well known to those skilled in the art. For example, distilled water is usually used as the liquid diluent and the final preparation is passed through a suitable bacterial filter such as a sintered glass filter or a diatomaceous earth or unglazed porcelain filter. Preferred filters of this type include Berkefeld, Chamberbell Run and Asbestos Disc-Metal Site Filters, whose liquid is sucked into a sterile container by a suction pump. The necessary steps should be performed throughout the preparation of these injectable solutions to ensure that the final product is obtained in a sterile state.

経皮的投薬のために、特定化合物の投薬形態は、例えば、そのための溶液、ローション、軟膏、クリーム、ゲル、座薬、律速持続放出製剤及び装置を含んでもよい。そのような投薬形態は、特定化合物を含み、且つエタノール、水、浸透賦活剤及びゲル製造材料、鉱油、乳化剤、ベンジルアルコールなどの不活性キャリアを含んでいてもよい。
本発明の医薬組成物は、経口投薬される場合、3〜500mg、好ましくは6〜100mg、さらに好ましくは10〜80mgのテルミサルタンの単回投薬単位を含んでいてもよい。特に好ましいのは、経口投薬のための40〜80mgのテルミサルタンの単回投薬単位である。非経口投薬では、医薬組成物が、6〜20mgの単回投薬単位を含んでいてもよい。 For transdermal administration, specific compound dosage forms may include, for example, solutions, lotions, ointments, creams, gels, suppositories, rate-controlled sustained release formulations and devices therefor. Such dosage forms contain certain compounds and may contain inert carriers such as ethanol, water, penetration enhancers and gel-making materials, mineral oils, emulsifiers, benzyl alcohol and the like.
When administered orally, the pharmaceutical composition of the present invention may comprise a single dosage unit of telmisartan of 3 to 500 mg, preferably 6 to 100 mg, more preferably 10 to 80 mg. Particularly preferred is a single dosage unit of 40-80 mg telmisartan for oral dosing. For parenteral administration, the pharmaceutical composition may comprise a single dosage unit of 6-20 mg.

テルミサルタンが、偏頭痛の治療及び/又は予防に用いられている他の薬剤と組み合されて用いられる場合は、本発明の医薬組成物が、経口、口腔、非経口、経鼻、直腸又は局所投薬のための組み合せ偏頭痛薬の、通常推奨される最も低い投薬量の1/300から、通常推奨される投薬量の1/1まで、好ましくは1/150〜1/6及びさらに好ましくは1/60〜1/10の単回投薬単位を含んでいてもよい。組み合せ偏頭痛薬の通常推奨される投薬量は、Rote Liste（登録商標）2003, Editio Cantor Verlag, Aulendorf又はPhysicians′Desk Reference 2003, 57. Ed.に開示されている投薬量であると理解されるべきである。
例えば、本発明の医薬組成物は、
40〜80mgのテルミサルタンの単回投薬単位、及び
0.1〜10mgのBIBN4096BSの単回投薬単位、又は
0.1〜10mgのBIBN4107BSの単回投薬単位、又は
1〜100mgのスマトリプタンの単回投薬単位、又は
0.1〜2.5mgのゾルミトリプタンの単回投薬単位、
を含んでいてもよい。
上記及び下記の活性化合物の生理学的に許容される塩の全ての投与又は投薬単位は、その活性化合物自体の投与量又は投薬量として理解されるべきである。 When telmisartan is used in combination with other drugs used for the treatment and / or prevention of migraine, the pharmaceutical composition of the present invention is orally, buccal, parenteral, nasal, rectal or topical. 1/300 of the lowest recommended dosage of a combination migraine drug for dosing to 1/1 of the normally recommended dosage, preferably 1/150 to 1/6 and more preferably 1 A single dosage unit of / 60 to 1/10 may be included. It is understood that the commonly recommended dosages for combination migraine drugs are those disclosed in Rote Liste® 2003, Editio Cantor Verlag, Aulendorf or Physicians′Desk Reference 2003, 57. Ed. Should.
For example, the pharmaceutical composition of the present invention is
A single dosage unit of 40-80 mg telmisartan, and
A single dosage unit of 0.1-10 mg BIBN4096BS, or
A single dosage unit of 0.1-10 mg BIBN4107BS, or
A single dosage unit of 1-100 mg sumatriptan, or
A single dosage unit of 0.1-2.5 mg zolmitriptan,
May be included.
All administrations or dosage units of a physiologically acceptable salt of an active compound above and below are to be understood as the dose or dosage of the active compound itself.

さらに、テルミサルタンが、偏頭痛の治療及び/又は予防に用いられている別の薬剤又はその生理学的に許容される塩と組み合されて用いられる場合は、本発明の医薬組成物は、
（a）治療上有効量のテルミサルタン又はその生理学的に許容される塩を含む医薬組成物及び1種以上の医薬的に許容される希釈剤及び/又はキャリアを含む第一の包含；及び
（b）偏頭痛の予防に用いられている別の薬剤又はその生理学的に許容される塩及び1種以上の医薬的に許容される希釈剤及び/又はキャリアを含む第二の包含、
を含むキットの部分キットでもよい。
好ましい部分キットは、第二の包含に、アルモトリプタン、アビトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、又はCGRP拮抗薬を含む。
さらに好ましくは、部分キットが、第二の包含に、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、BIBN4096BS又はBIBN4107BSを含む。 Furthermore, when telmisartan is used in combination with another drug used for the treatment and / or prevention of migraine or a physiologically acceptable salt thereof, the pharmaceutical composition of the present invention comprises:
(A) a first inclusion comprising a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of telmisartan or a physiologically acceptable salt thereof and one or more pharmaceutically acceptable diluents and / or carriers; and (b ) A second inclusion comprising another agent used for the prevention of migraine or a physiologically acceptable salt thereof and one or more pharmaceutically acceptable diluents and / or carriers;
A partial kit of a kit containing
Preferred partial kits include almotriptan, abitriptan, eletriptan, frovatriptan, naratriptan, rizatriptan, sumatriptan, zolmitriptan, or a CGRP antagonist in the second inclusion.
More preferably, the partial kit comprises sumatriptan, zolmitriptan, BIBN4096BS or BIBN4107BS in the second inclusion.

第三の目的に関して、本発明は、高血圧症に起因しない血管性頭痛、特に偏頭痛の予防のための医薬組成物の製造のためのテルミサルタンの使用を提供する。
すでに述べたように、テルミサルタンは、カルボン酸としてのその中立の形態、又はそのその多形性形態の1種、又は限定はしないがナトリウム、カリウム又はアンモニウム塩を含む医薬的に許容される塩又はその溶媒和物、水和物、又は半水化物の形態で用いることができる。さらに、テルミサルタンを、プロドラッグ、例えば、生体内で薬理学的活性化合物に加水分解されるエステルとして投薬することができる。
テルミサルタンは、例えば商品名ミカルディス（登録商標）で販売されている医薬製剤又は例えば欧州特許第0,502,314B1号明細書、又はWO 03/037876号明細書に開示されているような製剤を用いるか又は、例えば、以下の医薬製剤の1種：
20、40又は80mgの有効成分を含む錠剤、
20、40又は80mgの有効成分を含むカプセル、
を用いて投薬することができる。 With regard to a third object, the present invention provides the use of telmisartan for the manufacture of a pharmaceutical composition for the prevention of vascular headaches, in particular migraine, not due to hypertension.
As already mentioned, telmisartan is a neutral form as a carboxylic acid, or one of its polymorphic forms, or a pharmaceutically acceptable salt, including but not limited to sodium, potassium or ammonium salts, or The solvate, hydrate, or hemihydrate can be used. In addition, telmisartan can be administered as a prodrug, for example, an ester that is hydrolyzed to a pharmacologically active compound in vivo.
Telmisartan may be used, for example, as a pharmaceutical formulation sold under the trade name Micardis® or a formulation as disclosed, for example, in EP 0,502,314 B1, or WO 03/037876, or For example, one of the following pharmaceutical formulations:
Tablets containing 20, 40 or 80 mg of active ingredient,
Capsules containing 20, 40 or 80 mg of active ingredient,
Can be administered.

さらに、テルミサルタンを、高血圧症に起因しない血管性頭痛、特に偏頭痛の予防のための医薬組成物の製造のために、偏頭痛の予防に用いられている別の薬剤、好ましくはトリプタン又はCGRP拮抗薬又はその生理学的に許容される塩と組み合せて用いてもよい。これらの薬剤及びそれらの好ましい実施態様並びに医薬組成物は、本発明の第一及び第二の特徴において上述されている。本発明の全ての特徴に関して最も好ましいのは、テルミサルタンと、より好ましいスマトリプタン、ゾルミトリプタン、BIBN4096BS又はBIBN4107BSとの組み合せ、又はそれらの生理学的に許容される塩の組み合せである。
上記の偏頭痛の治療又は予防に用いられているいくつかの薬剤は、すでに市場に出ているもの、例えば、商品名アスピリン（登録商標）で販売されているアセチルサリチル酸、商品名イミグラン（登録商標）で販売されているスマトリプタン、商品名アスコトップ（ascotop）（登録商標）で販売されているゾルミトリプタン、商品名アプロベル（登録商標）のイルベサルタン、商品名アタカンド（登録商標）のカンデサルタンシレキセチル、商品名ディオバン（登録商標）のバルサルタン、商品名ディバスカン（Divascan）（登録商標）のイプラゾクロム（iprazochrom）、商品名トパマックス（登録商標）のトピラメート及び商品名ジヒタミン（Dihytamin）（登録商標）のジヒドロエルゴタミン及びその医薬的に許容される塩である。アセチルサリチル酸、アセトアミノフェン及びカフェインの組み合せは、商品名ソマピリン（Thomapyrin）（登録商標）で販売されている。 Furthermore, telmisartan is another agent used for the prevention of migraine, preferably a triptan or CGRP antagonist, for the manufacture of a pharmaceutical composition for the prevention of vascular headaches, in particular migraine, not caused by hypertension It may be used in combination with a drug or a physiologically acceptable salt thereof. These agents and their preferred embodiments and pharmaceutical compositions are described above in the first and second aspects of the invention. Most preferred for all features of the invention is a combination of telmisartan with the more preferred sumatriptan, zolmitriptan, BIBN4096BS or BIBN4107BS, or a physiologically acceptable salt thereof.
Some of the drugs used for the treatment or prevention of migraine mentioned above are those already on the market, for example, acetylsalicylic acid sold under the trade name Aspirin®, trade name imiguran®. ), Sumatriptan sold under the trade name Ascotop (registered trademark), Zolmitriptan sold under the trade name Ascotop (registered trademark), Irbesartan under the trade name Aprobel (registered trademark), Candesartan Silecki (trade name) Cetil, Valsartan under the trade name Diovan®, iprazochrom under the trade name Divascan®, topiramate under the trade name Topamax® and dihydroergotamine under the trade name Dihytamin® And pharmaceutically acceptable salts thereof. The combination of acetylsalicylic acid, acetaminophen and caffeine is sold under the trade name Thomapyrin®.

Claims (26)

高血圧症に起因しない血管性頭痛の予防方法であって、そのような治療を必要としている患者への治療上有効量のテルミサルタンの投薬を含む、方法。   A method for the prevention of vascular headache not due to hypertension, comprising the administration of a therapeutically effective amount of telmisartan to a patient in need of such treatment. 治療上有効量のテルミサルタン及び治療上有効量の偏頭痛の予防に好適な少なくとも1種の他の薬剤を、そのような治療を必要としている人に同時投薬することを含む、請求項１記載の方法。   2. The co-administration of a therapeutically effective amount of telmisartan and a therapeutically effective amount of at least one other agent suitable for the prevention of migraine to a person in need of such treatment. Method. 他の薬剤が、CGRP拮抗薬又はその生理学的に許容される塩である、請求項２記載の方法。   The method according to claim 2, wherein the other agent is a CGRP antagonist or a physiologically acceptable salt thereof. CGRP拮抗薬又はその生理学的に許容される塩が、静脈内又は皮下経路によって0.0001〜3mg/kg体重の投薬量、又は経口、経鼻又は吸入経路によって0.1〜20mg/kg体重の投薬量で、1日当たり1、2又は3度投薬される、請求項３記載の方法。   CGRP antagonist or physiologically acceptable salt thereof at a dosage of 0.0001-3 mg / kg body weight by intravenous or subcutaneous route, or a dosage of 0.1-20 mg / kg body weight by oral, nasal or inhalation route, 4. The method of claim 3, wherein the dose is administered 1, 2 or 3 times per day. CGRP拮抗薬が、BIBN4096BS又はBIBN4107BS又はその生理学的に許容される塩である、請求項３又は４記載の方法。   The method according to claim 3 or 4, wherein the CGRP antagonist is BIBN4096BS or BIBN4107BS or a physiologically acceptable salt thereof. 他の薬剤が、アルモトリプタン、アビトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン、ゾルミトリプタン又はその生理学的に許容される塩からなる群から選択されるトリプタンである、請求項２記載の方法。   The other drug is a triptan selected from the group consisting of almotriptan, abitriptan, eletriptan, frovatriptan, naratriptan, rizatriptan, sumatriptan, zolmitriptan or a physiologically acceptable salt thereof, The method of claim 2. トリプタンが、静脈内又は皮下経路によって0.0001〜1.0mg/kg体重の投薬量、又は経口、直腸、経鼻又は吸入経路によって0.0005〜10mg/kg体重の投薬量で、1日当たり1、2又は3度投薬される、請求項６記載の方法。   Triptan is dosed from 0.0001 to 1.0 mg / kg body weight by intravenous or subcutaneous route, or from 0.0005 to 10 mg / kg body weight by oral, rectal, nasal or inhalation route 1, 2 or 3 times per day The method of claim 6, which is administered. テルミサルタンが、経口経路によって0.143〜7.143mg/kg体重の投薬量、好ましくは0.286〜1.429mg/kg体重の投薬量、最も好ましくは0.571〜1.142mg/kg体重の投薬量、又は非経口経路によって約0.286mg/kg体重の投薬量で、1日当たり1、2又は3度投薬される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。   Telmisartan is administered at a dosage of 0.143-7.143 mg / kg body weight by the oral route, preferably at a dosage of 0.286-1.429 mg / kg body weight, most preferably at a dosage of 0.571-1.142 mg / kg body weight, or by the parenteral route. 8. The method according to any one of claims 1 to 7, wherein the dose is administered at a dosage of 0.286 mg / kg body weight 1, 2 or 3 times per day. 血管性頭痛が、偏頭痛である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。   The method according to any one of claims 1 to 8, wherein the vascular headache is migraine. 血管性頭痛の予防のための医薬組成物であって、当該医薬組成物が、治療上有効量のテルミサルタン及び偏頭痛の治療及び/又は予防に用いられている少なくとも1種の他の薬剤を、同時又は逐次投薬のための組み合せ製剤として含む、医薬組成物。   A pharmaceutical composition for the prevention of vascular headache, wherein the pharmaceutical composition comprises a therapeutically effective amount of telmisartan and at least one other agent used for the treatment and / or prevention of migraine, A pharmaceutical composition comprising a combined preparation for simultaneous or sequential administration. 他の薬剤が、CGRP拮抗薬又はその生理学的に許容される塩である、請求項１０記載の医薬組成物。   The pharmaceutical composition according to claim 10, wherein the other drug is a CGRP antagonist or a physiologically acceptable salt thereof. CGRP拮抗薬が、BIBN4096BS又はBIBN4107BS又はその生理学的に許容される塩である、請求項１１記載の医薬組成物。   The pharmaceutical composition according to claim 11, wherein the CGRP antagonist is BIBN4096BS or BIBN4107BS or a physiologically acceptable salt thereof. 他の薬剤が、アルモトリプタン、アビトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン、ゾルミトリプタン又はその生理学的に許容される塩からなる群から選択されるトリプタンである、請求項１０記載の医薬組成物。   The other drug is a triptan selected from the group consisting of almotriptan, abitriptan, eletriptan, frovatriptan, naratriptan, rizatriptan, sumatriptan, zolmitriptan or a physiologically acceptable salt thereof, The pharmaceutical composition according to claim 10. テルミサルタンの10〜500mg、好ましくは20〜100mg、最も好ましくは40〜80mgの経口単回投薬単位を含む、請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。   14. A pharmaceutical composition according to any one of claims 10 to 13, comprising 10 to 500 mg of telmisartan, preferably 20 to 100 mg, most preferably 40 to 80 mg oral single dosage unit. 血管性頭痛の予防のための部分キットであって、
（a）治療上有効量のテルミサルタンを含む医薬組成物及び1種以上の医薬的に許容される希釈剤及び/又はキャリアを含む第一の包含；及び
（b）偏頭痛の治療及び/又は予防に用いられている少なくとも1種の他の薬剤又はその生理学的に許容される塩を含む医薬組成物及び1種以上の医薬的に許容される希釈剤及び/又はキャリアを含む第二の包含、
を含む、部分キット。 A partial kit for the prevention of vascular headache,
(A) a first inclusion comprising a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of telmisartan and one or more pharmaceutically acceptable diluents and / or carriers; and (b) treatment and / or prevention of migraine. A second inclusion comprising a pharmaceutical composition comprising at least one other agent used in or a physiologically acceptable salt thereof and one or more pharmaceutically acceptable diluents and / or carriers,
Including a partial kit. 第二の包含に含まれる薬剤が、CGRP拮抗薬又はその生理学的に許容される塩である、請求項１５記載の部分キット。   16. The partial kit according to claim 15, wherein the drug included in the second inclusion is a CGRP antagonist or a physiologically acceptable salt thereof. CGRP拮抗薬が、BIBN4096BS又はBIBN4107BS又はその生理学的に許容される塩である、請求項１６記載の部分キット。   The partial kit according to claim 16, wherein the CGRP antagonist is BIBN4096BS or BIBN4107BS or a physiologically acceptable salt thereof. 第二の包含に含まれる薬剤が、アルモトリプタン、アビトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン、ゾルミトリプタン又はその生理学的に許容される塩からなる群から選択されるトリプタンである、請求項１５記載の部分キット。   The drug included in the second inclusion is selected from the group consisting of almotriptan, abitriptan, eletriptan, frovatriptan, naratriptan, rizatriptan, sumatriptan, zolmitriptan or a physiologically acceptable salt thereof. The partial kit according to claim 15, which is a triptan. 高血圧症に起因しない血管性頭痛の予防のための医薬組成物の製造のための、テルミサルタンの使用。   Use of telmisartan for the manufacture of a pharmaceutical composition for the prevention of vascular headaches not caused by hypertension. 血管性頭痛が、偏頭痛である、請求項１９記載の使用。   20. Use according to claim 19, wherein the vascular headache is migraine. 高血圧症に起因しない血管性頭痛の予防のための医薬組成物の製造のための、テルミサルタンと、偏頭痛の治療及び/又は予防に好適な少なくとも1種の他の薬剤又はその生理学的に許容される塩との、組み合せ使用。   Telmisartan and at least one other drug suitable for the treatment and / or prevention of migraine for the manufacture of a pharmaceutical composition for the prevention of vascular headache not caused by hypertension or its physiologically acceptable Used in combination with salt. 他の薬剤が、CGRP拮抗薬又はその生理学的に許容される塩である、請求項２１記載の使用。   The use according to claim 21, wherein the other agent is a CGRP antagonist or a physiologically acceptable salt thereof. CGRP拮抗薬が、BIBN4096BS又はBIBN4107BS又はその生理学的に許容される塩である、請求項２２記載の使用。   23. Use according to claim 22, wherein the CGRP antagonist is BIBN4096BS or BIBN4107BS or a physiologically acceptable salt thereof. 他の薬剤が、アルモトリプタン、アビトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン、ゾルミトリプタン又はその生理学的に許容される塩からなる群から選択されるトリプタンである、請求項２１記載の使用。   The other drug is a triptan selected from the group consisting of almotriptan, abitriptan, eletriptan, frovatriptan, naratriptan, rizatriptan, sumatriptan, zolmitriptan or a physiologically acceptable salt thereof, Use according to claim 21. 血管性頭痛が、偏頭痛である、請求項１９〜２４のいずれか１項に記載の使用。   25. Use according to any one of claims 19 to 24, wherein the vascular headache is migraine. 請求項１０〜１８のいずれか１項に記載の医薬組成物又は部分キットの製造のための、テルミサルタンの使用。   Use of telmisartan for the manufacture of a pharmaceutical composition or a partial kit according to any one of claims 10-18.
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