JP2007501296A - 新規のポリエーテルをベースとするモノマー及び高度に架橋された両親媒性樹脂 - Google Patents

新規のポリエーテルをベースとするモノマー及び高度に架橋された両親媒性樹脂 Download PDF

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Abstract

本発明は、(a) (α-X-メチル)ビニル-EWG、(α-X-メチル)ビニル-ERG又は(α-X-メチル)ビニル-アリール［ここで、Xは、酸素、硫黄、PEG、PPG又はポリ(THF)である］；(b) 少なくとも1個の(α-X-メチル)ビニル-EWG、(α-X-メチル)ビニル-ERG又は(α-X-メチル)ビニル-アリールを有するPEG、PPG又はポリ(THF)架橋剤と重合可能なモノマー［ここで、Xは、酸素、硫黄、PEG、PPG又はポリ(THF)である］；(c) 少なくとも1個のアクリルアミド又はメタクリルアミド末端基を有するPEG、PPG又はポリ(THF)架橋剤；及び、(d) それらの混合物、からなる群より選択される少なくとも1種のモノマーを重合することによって得られる、架橋ポリエーテルに関する。様々なモノマー、樹脂及びこのような架橋ポリエーテルの製造方法も開示される。

Description

本発明は、架橋ポリエーテル、及び、これらのポリマーの製造方法に関する。これらのポリエーテルは、生物有機化学又は有機化学において高分子支持体として用いることができる。
現在、より安定な両親媒性樹脂の探索が必要とされている。現在知られているこの種の樹脂の多くは、ポリスチレン-PEG、ポリアミド、ポリエステル、又は、あらゆる種類の重合ビニルのコアをベースとしている。それらの主な欠点は、その低い化学的安定性である。CLEAR(登録商標)(Kempe等, (1996年), J. Am. Chem. Soc., 118, 7083〜7093及び(1999年), 米国特許第5,910,554号)、並びにPEGA (登録商標) (Meldal, (1992年), Tetrahedron Lett., 33, 3077〜3080及び(1993年), WO93/16118)の樹脂は、求核性条件下で切断され(例えば加水分解により)、同様に、TENTAGEL (登録商標) (Bayer, (1990年), 米国特許第4,908,405号及び(1991年), Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 30, 113〜129)は、酸性媒体中で切断される。
いくつかの問題を解決するために、第一級エーテル結合をベースとする樹脂を用いることができるが、その他の問題は残ったままである。ポリスチレンコアの存在が、最終的な樹脂の、例えば標準的なフリ-デル・クラフツ反応を行う能力を制限し、一般的に、低いロ-ディング能を有する(例えばARGOGEL(登録商標)に対し、0.2〜0.5ミリモル/g)(Labadie等, (1997年), WO97/27226及びGooding等, (1999年), J. Comb. Chem., 1, 113〜123)。高いローディングを達成すれば、樹脂の最終的な両親媒性は低くなるが、これは、PEG含量が比例的に減少するためである(例えばラップ・ポリマー(Rapp Polymere)のHYPOGEL(登録商標))。
非ポリスチレン-PEGをベースとする樹脂のいくつかの例が既知である。Meldalは、PEGエポキシドベースのPOEPOP樹脂(Renil等, (1996年), Tetrahedron Lett., 37, 6185〜6188)並びにPEGオキセタンベースのSPOCC(Rademann等, (1999年), J. Am. Chem. Soc., 121, 5459〜5466及びMeldal等, (2000年), WO00/18823)の有用性を示す。遺憾ながら、シリコーンオイルと適切な界面活性剤を用いた従来にない重合条件の使用は、高コストの製造プロセスを提供する(Grotil等(2001年), J. Comb. Chem., 3, 28〜33)。その上、よりよい機械的安定性を得るために、より高い架橋剤(CL)含量を用いる場合、低いローディングが得られる。EXPO3000(Tornoe等,(2002年),Tetrahedron Lett., 43,6409〜6411)は、PEGジオキセタンをベースとする、前述のSPOCC樹脂の誘導体であり、シリル化されたCLを有し、これは、合成及び酵素アッセイで用いられる高い両親媒性樹脂を提供する。
近年、Oishi (Miwa等, (2001年), Polymer Journal, Vol.33, No.12, 927〜933)は、リチウム電池のための新規ポリマー電解質として、類似の、POEベースオキセタンの使用を示した。重合プロセスは、LiBF4(又は、追加の電解質としてLiPF6)により誘導される。それにもかかわらず、最終ポリマーはビーズ状ではなく、いかなる有機化学反応にも用いられない。Meldalのモノマー(SPOCC合成のために用いられる)と、Oishiの論文で示されたものとの違いは、エチル基で置き換えられたメチル基の性質である。
CLとしてジビニルエーテルを使用することにより、MeldalのPOEPOPのような、より加水分解を受けやすい第二級エーテルが得られる。最終的に、PEGジアリルエーテル(低い分子量のポリマーが得られることがわかっている)は、第一級エーテルのみを含む、機械的安定性の低いポリマーを生成するだろう。PEGビニルケトン(これは、後に還元されるだろう)は、妥当な特性を備えた、第一級エーテルを有するポリエーテルの、興味深い代替物を提供する。
Dorwald (Dorwald, (2000年), Organic Synthesis on Solid Phase, Chap.2. Wiley-VCH Verlag, Weinheim, ドイツ連邦共和国)、Meldal(Meldal, (1997年), Methods in enzymology, 289, 83〜104、アカデミック・プレス、ニューヨーク)及びCote(Cote, (2002年), WO02/40559)は、両親媒性樹脂に関するより包括的な総論を示す。
以下の特性は、新規、かつ低コストの両親媒性樹脂に必要とされる：
PEGをベースとし；
第一級エーテルのみ(化学的安定性)であり；
高いローディングが可能であり；
固体〜ロウ状(非粘着性)であり；
機械的に安定であり；
標準的な懸濁重合(水中で)であり；
低い製造コスト(市販品)である。
90年代初期から今日まで、数々のグループによりPEGマクロモノマーが研究されている。Ito (Chao等, (1991年), Polym. J., Vol.23, 1045〜1052)は、これまでに発見されているほとんどの両親媒性樹脂を網羅する、数種のスチレン系及び標準的なメタクリルPEGモノマーの、合成及び重合の挙動を報告している。
Yamada (Yamada等, (1991年), Makromol. Chem., 192,2713〜2722；及び(1993年), J. Polym. Sci. Part A：Polym. Chem., Vol.31, 3433〜3438)は、その他のアプローチ：(α-PEG-メチル)アクリレートを採用する。メタクリル酸メチルとスチレンとの共重合により、新規両親媒性モノマーが合成され、研究されている。遺憾ながら、1〜3EOの極めて短いメトキシ-PEG鎖が用いられているため、最終ポリマーの実際の両親媒性能が限定される。その上、可溶性直鎖状ポリマーしか報告されておらず、更に、商業的な使用もまったく報告されていない。
Mathiasは、(α-Y-メチル)アクリレート(ここで、Y＝マロン酸ニトリル)(Tsuda, T.等, (1993年), Macromol., Vol.26, 6359〜6363)；及びテトラエチレングリコールジ(α-フルオロアルコキシ-メチル)アクリレート(Jariwala, C.P.等, (1993年), Macromol., Vol.26, 5129〜5136)をベースとする、新規のタイプのCLを報告している。その上、Mathiasは、どのようにして、このような短いCLが「実際に」架橋する代わりに環化重合する傾向を有するかを示す。
Maillard (Philippon等, (1997年))は、大環状分子(主にクラウンエーテル)を合成するための新規のアプローチを提示する。ラジカル還元状態にした(Bu3SnHを用いる)、短いPEG-アクリレートと(α-PEG-メチル)アクリレート(3EO単位のみ)の使用により、数種のクラウンエーテルが得られている。
最後に、(α-PEG-メチル)アクリレートをベースとするモノマー、CL及びビーズ状不溶性ポリマーの例は公開されていない(Yamada等, (1994年), Progr. Polym. Sci., Vol.19, 1089〜1131の総論)。
本発明の目的は、既知のモノマー及びCL(架橋剤)と比べ、最終重合材料に最大のローディングを与える、簡単なモノマーの設計を提供することである。一般的な固体支持体は、以下：
Figure 2007501296
(式中：
X＝H及び／又はCH3；
Y＝EWG(電子求引基)及び／又はアリール(それに連結された任意ものを含む)；
Z、ZIII及びZIV＝任意；
ZI＝EWG - スペーサー - EWG；
ZII＝(EWG)2 - スペーサー - EWG；
n＝0又は1)
を含むモノマー及びCLを用いて合成される。
本発明の目的は、これまでに文献で見出されるものに対して、生じたポリマーの最終的なローディングに影響を与えることなく、高いパーセンテージのCLの使用を提供することである。上述したように、両親媒性樹脂は、標準的なアクリレート、メタクリレート、アクリルアミド及び／又はメタクリルアミドを用いており、ここで、非粘着性ポリマーを得るためには高いCL含量が必要である。この問題は、エポキシド及び／又はオキセタンをベースとするポリマーの場合においても生じる。
本発明の目的は、高度に官能化されたモノマー、架橋剤及びポリマーを提供することである。二官能性のモノマー又はCLが既知であるが(例えばフマル酸、マレイン酸及びイタコン酸ベース)、いずれも、加水分解及び／又は求核攻撃を受けやすい。ジビニルベンゼンも二官能性CLだが、一度重合されると化学官能基が失われる。
本発明の目的は、SPPS(固相ペプチド合成)及びSPOS(固相有機合成)のためのハンドル、リンカー及び／又はスペーサーとしてさらに用いることができる、安定なポリマーを提供することである。
本発明の目的は、高度に官能化された非加水分解性CLを提供することである。
本発明の他の目的は、エポキシド又はオキセタン基の使用をベースとする新規のタイプのモノマーを提供することである。これらの基は、重合前及び／又は重合後に、SPPS及び／又はSPOSにおいて見出される、他のCF及び／又はリンカー中でその後誘導体化することができる。
本発明の他の目的は、ペプチド、オリゴヌクレオチド、オリゴ糖の固相合成のために、加えて、コンビナトリアルケミストリーや従来の有機化学において用いることができる、高分子固体支持体を提供することである。
本発明の他の目的は、液相合成、クロマトグラフィー、除去目的並びにタンパク質及び試薬の固定化に用いることができる樹脂を提供することである。
発明の要約
本発明の第一の形態によれば、以下からなる群より選択される少なくとも1種のモノマーの重合により得られる架橋ポリエーテルが提供される：
a) (α-X-メチル)ビニル-EWG、(α-X-メチル)ビニル-ERG又は(α-X-メチル)ビニル-アリール［ここで、Xは、酸素、硫黄、PEG、PPG又はポリ(THF)である］；
b) 少なくとも1個の(α-X-メチル)ビニル-EWG、(α-X-メチル)ビニル-ERG、又は、(α-X-メチル)ビニル-アリールを有する、PEG、PPG又はポリ(THF)架橋剤と重合可能なモノマー(好ましくは、スチレン、ジビニルベンゼン、アクリレート、メタクリレート、アクリルアミド、メタクリルアミド、スチレン、アクロレイン、ビニルケトン、マレイミド等のようなモノマー)［ここで、Xは、酸素、硫黄、PEG、PPG又はポリ(THF)である］；
c) 少なくとも1個のアクリルアミド又はメタクリルアミド末端基を有する、PEG、PPG又はポリ(THF)架橋剤；及び
d) それらの混合物。
(c)において、アクリルアミド又はメタクリルアミドは、いったん重合されたら、最終的にポリアミンに還元されてもよい。あるいは、これらのモノマーのうち少なくとも2個、好ましくは少なくとも3個が、共重合されてもよい。
本発明の第二の形態によれば、以下からなる群より選択される少なくとも1種のモノマーの重合により得られる架橋ポリエーテルが提供される：
a) α,α’-X-Y-エポキシド、又は、α,α’-X-Y-オキセタン［ここで、Xは、酸素、硫黄、PEG、PPG又はポリ(THF)であり、Yは、C3〜C50(好ましくはC3〜C12)の非置換直鎖状又は分岐状アルカン、C1〜C50(好ましくはC1〜C12)の置換直鎖状又は分岐状アルカン、C3〜C50(好ましくはC3〜C12)の非置換直鎖状又は分岐状アリールアルカン、C2〜C50(好ましくはC2〜C12)の置換直鎖状又は分岐状アリールアルカン、C1〜C30(好ましくはC4〜C12)の置換又は非置換アリール、からなる群より選択される］；及び
b) 少なくとも1個のα,α’-X-Y-エポキシド、又は、α,α’-X-Y-オキセタンを有するPEG、PPG又はポリ(THF)架橋剤と重合可能なモノマー(好ましくは、スチレン、ジビニルベンゼン、アクリレート、メタクリレート、アクリルアミド、メタクリルアミド、スチレン、アクロレイン、ビニルケトン、マレイミド等のようなモノマー)［ここで、Xは、酸素、硫黄、PEG、PPG又はポリ(THF)であり、Yは、C3〜C50(好ましくはC3〜C12)の非置換直鎖状又は分岐状アルカン、C1〜C50(好ましくはC1〜C12)の置換直鎖状又は分岐状アルカン、C3〜C50(好ましくはC3〜C12)の非置換直鎖状又は分岐状アリールアルカン、C2〜C50(好ましくはC2〜C12)の置換直鎖状又は分岐状アリールアルカン、C1〜C30(好ましくはC4〜C12)の置換又は非置換アリール、からなる群より選択される］；及び
c) それらの混合物。
出願人は、両親媒性で、かつ高いローディングを有する樹脂の製造に、本発明の架橋ポリエーテルを用いることができることを発見した。その上、これらの架橋ポリエーテルは、調製が容易な数種の反応媒体に適合する。その上、これらのポリエーテルは、化学的に安定であり、かつ非粘着性である。
本発明の第三の形態によれば、架橋ポリエーテルの製造方法が提供され、該方法は、以下の：
a) (α-X-メチル)ビニル-EWG、(α-X-メチル)ビニル-ERG又は(α-X-メチル)ビニル-アリール［ここで、Xは、酸素、硫黄、PEG、PPG又はポリ(THF)である］；
b) 少なくとも1個の(α-X-メチル)ビニル-EWG、(α-X-メチル)ビニル-ERG又は(α-X-メチル)ビニル-アリールを有するPEG、PPG又はポリ(THF)架橋剤と重合可能なモノマー(好ましくは、スチレン、ジビニルベンゼン、アクリレート、メタクリレート、アクリルアミド、メタクリルアミド、スチレン、アクロレイン、ビニルケトン、マレイミド等のようなモノマー)［ここで、Xは、酸素、硫黄、PEG、PPG又はポリ(THF)である］；
c) 少なくとも1個のアクリルアミド又はメタクリルアミド末端基を有するPEG、PPG又はポリ(THF)架橋剤；及び
d) それらの混合物；
からなる群より選択される少なくとも1種のモノマーを重合する工程を含む。
(c)において、アクリルアミド又はメタクリルアミドは、いったん重合されたら、最終的にポリアミンに還元されてもよい。あるいは、これらのモノマーのうち少なくとも2個、好ましくは少なくとも3個が、共重合されてもよい。
本発明の第四の形態によれば、架橋ポリエーテルの製造方法が提供され、本方法は、以下の：
a) α,α’-X-Y-エポキシド又はα,α’-X-Y-オキセタン［ここで、Xは、酸素、硫黄、PEG、PPG又はポリ(THF)であり、Yは、C3〜C50(好ましくはC3〜C12)の非置換直鎖状又は分岐状アルカン、C1〜C50(好ましくはC1〜C12)の置換直鎖状又は分岐状アルカン、C3〜C50(好ましくはC3〜C12)の非置換直鎖状又は分岐状アリールアルカン、C2〜C50(好ましくはC2〜C12)の置換直鎖状又は分岐状アリールアルカン、C1〜C30(好ましくはC4〜C12)の置換又は非置換アリール、からなる群より選択される］；及び
b) 少なくとも1個のα,α’-X-Y-エポキシド又はα,α’-X-Y-オキセタンを有するPEG、PPG又はポリ(THF)架橋剤と重合可能なモノマー(好ましくは、スチレン、ジビニルベンゼン、アクリレート、メタクリレート、アクリルアミド、メタクリルアミド、スチレン、アクロレイン、ビニルケトン、マレイミド等のようなモノマー)［ここで、Xは、酸素、硫黄、PEG、PPG又はポリ(THF)であり、Yは、C3〜C50(好ましくはC3〜C12)の非置換直鎖状又は分岐状アルカン、C1〜C50(好ましくはC1〜C12)の置換直鎖状又は分岐状アルカン、C3〜C50(好ましくはC3〜C12)の非置換直鎖状又は分岐状アリールアルカン、C2〜C50(好ましくはC2〜C12)の置換直鎖状又は分岐状アリールアルカン、C1〜C30(好ましくはC4〜C12)の置換又は非置換アリールからなる群より選択される］；及び
c) それらの混合物；
からなる群より選択される少なくとも1種のモノマーを重合する工程を含む。
出願人は、本発明の方法は簡単であり、加えて、高いローディングが可能にする興味深い機械的安定性を有する架橋ポリエーテルの製造を可能にすることを発見した。これらの架橋ポリエーテルは、非常に興味深い膨潤特性も有する。
本発明の第五の形態によれば、以下の式：
Figure 2007501296
で示される化合物が提供され、
式中、Aは、PEG、PPG、ポリ(THF)、ヒドロキシル、C1〜C30(好ましくはC1〜C12)アルキルオキシ、C1〜C30(好ましくはC1〜C12)ヒドロキシアルキル、アミノ、C1〜C30(好ましくはC1〜C12)アルキルアミン、C1〜C30(好ましくはC1〜C12)アミノアルキル、ホルミル、C1〜C30(好ましくはC1〜C12)アルキルアルデヒド、チオール、C1〜C30(好ましくはC1〜C12)アルキルチオール、ハロゲン、又は、C1〜C30(好ましくはC1〜C12)ハロゲノアルキルであり；及び
Bは、電子求引基、電子供与基又はC1〜C30(好ましくはC4〜C12)アリールを示す。
本発明の第六の形態によれば、以下の式：
Figure 2007501296
で示される化合物が提供され、
式中、Dは、PEG、PPG又はポリ(THF)であり；及び
C及びEは、独立して、電子求引基、電子供与基又はC1〜C30(好ましくはC4〜C12)アリールを示す。
本発明の第七の形態によれば、以下の式：
Figure 2007501296
で示される化合物が提供され、
式中、F、G及びHは、独立して、PEG、PPG又はポリ(THF)を示し；
I、J及びKは、独立して、電子求引基、電子供与基又はC1〜C30(好ましくはC4〜C12)アリールを示し；及び
Lは、H、C1〜C30(好ましくはC1〜C12)アルキル、C1〜C30(好ましくはC4〜C12)アリール、C3〜C30(好ましくはC3〜C12)アラルキル、グリシジル、C1〜C30(好ましくはC4〜C12)アルキルグリシジル、ヒドロキシル又はアルコール保護基を示す。
本発明の第八の形態によれば、以下の式：
Figure 2007501296
で示される化合物が提供され、
式中、n＝0又は1であり、
A1は、PEG、PPG、ポリ(THF)を示し；及び
B1は、電子求引基、C3〜C50(好ましくはC3〜C12)の非置換直鎖状又は分岐状アルカン、C1〜C50(好ましくはC1〜C12)の置換直鎖状又は分岐状アルカン、C3〜C50(好ましくはC3〜C12)の非置換直鎖状又は分岐状アリールアルカン、C2〜C50(好ましくはC2〜C12)の置換直鎖状又は分岐状アリールアルカン及びC1〜C30(好ましくはC1〜C12)の置換又は非置換アリール、からなる群より選択される。
本発明の第九の形態によれば、以下の式：
Figure 2007501296
で示される化合物が提供され、
式中、m及びoは、独立して、0又は1であり；
D1は、PEG、PPG又はポリ(THF)を示し；及び
C1及びE1は、独立して、電子求引基、C3〜C50(好ましくはC3〜C12)の非置換直鎖状又は分岐状アルカン、C1〜C50(好ましくはC1〜C12)の置換直鎖状又は分岐状アルカン、C3〜C50(好ましくはC3〜C12)の非置換直鎖状又は分岐状アリールアルカン、C2〜C50(好ましくはC2〜C12)の置換直鎖状又は分岐状アリールアルカン及びC1〜C30(好ましくはC4〜C12)の置換又は非置換のアリール、からなる群より選択される。
本発明の第十の形態によれば、以下の式：
Figure 2007501296
で示される化合物が提供され、
式中、p、q及びrは、独立して、0又は1であり；
F1、G1及びH1は、独立して、PEG、PPG又はポリ(THF)を示し；
I1、J1及びK1は、独立して、電子求引基、C3〜C50(好ましくはC3〜C12)非置換直鎖状又は分岐状アルカン、C1〜C50(好ましくはC1〜C12)の置換直鎖状又は分岐状アルカン、C3〜C50(好ましくはC3〜C12)の非置換直鎖状又は分岐状アリールアルカン、C2〜C50(好ましくはC3〜C12)の置換直鎖状又は分岐状アリールアルカン及びC1〜C30(好ましくはC4〜C12)の置換又は非置換のアリール、からなる群より選択され；及び
L1は、H、C1〜C30(好ましくはC1〜C12)アルキル、C1〜C30(好ましくはC4〜C12)アリール、C3〜C30(好ましくはC3〜C12)アラルキル、グリシジル、C1〜C30(好ましくはC3〜C12)アルキルグリシジル、ヒドロキシル又はアルコール保護基を示す。
本発明の第十一の形態によれば、上述の本発明の形態で定義されるモノマー及び架橋剤が提供される。
本発明の第十二の形態によれば、架橋ポリエーテルを製造するための、又は、生物有機化学若しくは有機化学で使用するための高分子支持体を製造するための、PEG、PPG又はポリ(THF)をベースとするポリマーの使用が提供される。
本発明のいずれかの形態に係る化合物は、上記で定義されたポリエーテルポリマーを製造するために用いることができる。あるいは、これらの化合物は、架橋ポリエーテル樹脂を製造するために、又は、生物有機化学若しくは有機化学で使用するための高分子支持体を製造するために用いることができる。これらの化合物はまた、本発明の方法で用いることもできる。本発明の第六、第七、第八、第九又は第十の形態の化合物は、架橋剤として用いることができる。
本明細書で用いられる「電子求引基」(EWG)という表現は、電子が不足した基を有する基、及び／又は、電気陰性度が水素原子より小さい基を意味する。好ましくは、電子求引基は、ハロゲン、ホルミル、シアノ、エステル、アミド、ケトン、ニトロ、スルホキシド、スルホネート、ニトリル、アルデヒド、又は、ケトンである。
本明細書で用いられる「電子供与基」(ERG)という表現は、電子が豊富な基を有する基、及び／又は、電気陰性度が水素原子より大きい基を意味する。好ましくは、電子供与基は、C1〜C30の直鎖状又は分岐状アルキル、C2〜C30の直鎖状又は分岐状アラルキル又はC1〜C30アリール、酸素、硫黄、エーテル、及び、アミン(好ましくは第二アミン)等からなる群より選択される。
本明細書で用いられる「置換直鎖状又は分岐状アルカン」という表現は、置換されたアルカンを意味する。これらのアルカンは、アルキル、ハロゲン、アミン、アミド、アルコール、エーテル、エステル、アルデヒド、カルボン酸、ニトロ、シアノ、スルホン酸、リン酸誘導体等で置換されていてもよい。
本明細書で用いられる「置換された直鎖状又は分岐状アリールアルカン」という表現は、置換されたアリールアルカンを意味する。これらのアリールアルカンは、アルキル、ハロゲン、アミン、アミド、アルコール、エーテル、エステル、アルデヒド、カルボン酸、ニトロ、シアノ、スルホン酸、リン酸誘導体等で置換されていてもよい。
本明細書で用いられる「置換直鎖状又は分岐状アルキル」という表現は、置換されたアルキルを意味する。これらのアルキルは、アルキル、ハロゲン、アミン、アミド、アルコール、エーテル、エステル、アルデヒド、カルボン酸、ニトロ、シアノ、スルホン酸、リン酸誘導体等で置換されていてもよい。
本明細書で用いられる「置換直鎖状又は分岐状アリールアルキル」という表現は、置換されたアリールアルキルを意味する。これらのアリールアルキルは、アルキル、ハロゲン、アミン、アミド、アルコール、エーテル、エステル、アルデヒド、カルボン酸、ニトロ、シアノ、スルホン酸、リン酸誘導体等で置換されていてもよい。
本明細書で用いられる「置換又は非置換のアリール」という表現は、場合により置換されたアリールを意味する。これらのアリールは、アルキル、ハロゲン、アミン、アミド、アルコール、エーテル、エステル、アルデヒド、カルボン酸、ニトロ、シアノ、スルホン酸、リン酸誘導体等で置換されていてもよい。
本明細書で用いられる用語「アリール」は、アリール(例えばフェニル、ナフチル、アントラセニル等)又はヘテロアリール(例えばウリル(uryl)、チエニル、ピリジル、アニソリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、ピロリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、ベンゾキサゾリル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、プリニル、キナゾリニル等)を意味する。
本発明の第一の形態に係る架橋ポリエーテルにおいて、モノマーは、スチレンと共重合されていてもよく、スチレンの量は、約0.01〜約99.99%、好ましくは約10〜約90%であり得る。あるいは、モノマーは架橋剤と共重合されていてもよい。架橋剤は、ジビニルベンゼンであり得、ジビニルベンゼンの量は、約0.01〜約99.99%、好ましくは約0.2〜約50%であり得る。
他の好ましい実施形態において、第一の形態のポリエーテルにおけるモノマーは、一般式：
Figure 2007501296
で示される重合可能な化合物であることができ、
式中、Aは、H、C1〜C30アルキル、C1〜C30アリール、C3〜C30アラルキル、PEG、PPG、ポリ(THF)、ヒドロキシル、C1〜C30アルキルオキシ、C1〜C30ヒドロキシアルキル、アミノ、C1〜C30アルキルアミン、C1〜C30アミノアルキル、ホルミル、C1〜C30アルキルアルデヒド、チオール、C1〜C30アルキルチオール、ハロゲン又はC1〜C30ハロゲノアルキルを示し；及び、
Bは、電子求引基、電子供与基又はC1〜C30アリールを示す。
他の好ましい実施形態において、第一又は第二の形態に記載のモノマーは、PEG、PPG又はポリ(THF)をベースとする架橋剤と共重合することができる。
他の好ましい実施形態において、第一の形態に記載のモノマーは、一般式：
Figure 2007501296
で示される第二の架橋剤と共重合されていてもよく、
式中、Dは、C1〜C30アルキル、C1〜C30アリール、C3〜C30アラルキル、酸素、硫黄、PEG、PPG又はポリ(THF)を示し；
C及びEは、独立して、電子求引基、電子供与基又はC1〜C30アリールを示す。
他の好ましい実施形態において、第一の形態に記載のモノマーは、PEG、PPG、ポリ(THF)又は少なくとも1個のアクリルアミド若しくはメタクリルアミド末端基を有する第二の架橋剤からなる群より選択される、第二の架橋剤と共重合されていてもよい。
他の好ましい実施形態において、第一の形態に記載のモノマーは、一般式：
Figure 2007501296
で示される第三の架橋剤と共重合されていてもよく、
式中、F、G及びHは、独立して、C1〜C30アルキル、C1〜C30アリール、C3〜C30アラルキル、酸素、硫黄、PEG、PPG又はポリ(THF)を示し；
I、J及びKは、独立して、電子求引基、電子供与基又はC1〜C30アリールを示し、
Lは、H、C1〜C30アルキル、C1〜C30アリール、C3〜C30アラルキル、グリシジル、C1〜C30アルキルグリシジル、ヒドロキシル又はアルコール保護基を示す。
他の好ましい実施形態において、第一の形態に記載のモノマーは、(α-X-メチル)ビニル-EWG、(α-X-メチル)ビニル-ERG又は(α-X-メチル)ビニル-アリールで誘導体化された櫛形又は星形の架橋剤[ここで、Xは、酸素、硫黄、PEG、PPG又はポリ(THF)]；アクリレート、アクリルアミド、アクリロニトリル、アクロレイン、ビニルケトン、塩化ビニル、臭化ビニル及びスチレンからなる群より選択される誘導体；又は、少なくとも1個のアクリルアミド又はメタクリルアミド末端基を有するPEG、PPG又はポリ(THF)、と共重合してもよい。
他の好ましい実施形態において、第一の形態に記載の架橋ポリエーテル中のモノマーは、脱水プロセスにおいて、ベイリス-ヒルマン反応又は酸触媒作用によってアルコール及びビニル誘導体から製造することができる。好ましくは、ビニル誘導体は、ビニル-EWG、ビニル-ERG、又は、ビニル-アリールである。
他の好ましい実施形態において、第二の形態に記載のポリエーテル中のモノマーは、一般式：
Figure 2007501296
で示される重合可能な化合物であることができ、
式中、n＝0又は1であり、
A1は、H、C1〜C30アルキル、C1〜C30アリール、C3〜C30アラルキル、PEG、PPG、ポリ(THF)、ヒドロキシル、C1〜C30アルキルオキシ、C1〜C30ヒドロキシアルキル、アミノ、C1〜C30アルキルアミン、C1〜C30アミノアルキル、ホルミル、C1〜C30アルキルアルデヒド、チオール、C1〜C30アルキルチオール、ハロゲン又はC1〜C30ハロゲノアルキルであり；及び、
B1は、電子求引基、C3〜C50の非置換直鎖状又は分岐状アルカン、C1〜C50の置換直鎖状又は分岐状アルカン、C3〜C50の非置換直鎖状又は分岐状アリールアルカン、C2〜C50の置換直鎖状又は分岐状アリールアルカン及びC1〜C30の置換又は非置換のアリール、からなる群より選択される。
他の好ましい実施形態において、第二の形態に記載のモノマーは、一般式：
Figure 2007501296
で示される第二の架橋剤と共重合してもよく、
式中、m及びoは、独立して、0又は1であり；
D1は、C1〜C30アルキル、C1〜C30アリール、C3〜C30アラルキル、酸素、硫黄、PEG、PPG又はポリ(THF)を示し；及び
C1及びE1は、独立して、電子求引基、C3〜C50の非置換直鎖状又は分岐状アルカン、C1〜C50の置換直鎖状又は分岐状アルカン、C3〜C50の非置換直鎖状又は分岐状アリールアルカン、C2〜C50の置換直鎖状又は分岐状アリールアルカン、及び、C1〜C30の置換又は非置換のアリール、からなる群より選択される。
他の好ましい実施形態において、第二の形態に記載のモノマーは、一般式：
Figure 2007501296
で示される第三の架橋剤と共重合してもよく、
式中、p、q及びrは、独立して、0又は1であり；
F1、G1及びH1は、独立して、C1〜C30アルキル、C1〜C30アリール、C3〜C30アラルキル、酸素、硫黄、PEG、PPG又はポリ(THF)を示し；
I1、J1及びK1は、独立して、電子求引基、C3〜C50の非置換直鎖状又は分岐状アルカン、C1〜C50の置換直鎖状又は分岐状アルカン、C3〜C50の非置換直鎖状又は分岐状アリールアルカン、C2〜C50の置換直鎖状又は分岐状アリールアルカン、及び、C1〜C30の置換又は非置換のアリール、からなる群より選択され；及び
L1は、H、C1〜C30アルキル、C2〜C30アリール、C3〜C30アラルキル、グリシジル、C1〜C30アルキルグリシジル、ヒドロキシル又はアルコール保護基を示す。
他の好ましい実施形態において、第二の形態に記載のモノマーは、α,α’-X-Y-エポキシド又はα,α’-X-Y-オキセタンで誘導体化された、櫛形又は星形の架橋剤と共重合してもよく、ここで、Xは、酸素、硫黄、PEG、PPG及びポリ(THF)からなる群より選択され；及び、Yは、C3〜C50の非置換直鎖状又は分岐状アルカン、C1〜C50の置換直鎖状又は分岐状アルカン、C3〜C50の非置換直鎖状又は分岐状アリールアルカン、C2〜C50の置換直鎖状又は分岐状アリールアルカン、及び、C1〜C30の置換又は非置換のアリール、からなる群より選択される。
第一及び第二の形態に記載のポリエーテル並びに本発明のいずれかの形態に記載の化合物において、官能基A、A1、B、B1,C、C1、E、E1、I、I1、J、J1、K、K1及びL、L1は：有機、ペプチド、タンパク質、ヌクレオチド及び糖類の合成のための；タンパク質及び試薬を固定化するための；クロマトグラフィー及び除去目的のための(イオン交換及び順相クロマトグラフィーにおける、逆相充填及びクロマトグラフィー装置のような)；リンカーが提供されるように化学修飾されていてもよい。好ましくは、このようなリンカーは、アルコール、C1〜C30アルキルアルコール、ハロゲン、C1〜C30ハロゲノアルキル、C1〜C30ヒドロキシアルキル、アミン、C1〜C30アルキルアミン、C1〜C30アルキルアミノアルキル、C1〜C30アリール、C1〜C30アルキル、C3〜C30アラルキル、ニトリル、C1〜C30アルキルニトリル、カルボン酸、C1〜C30カルボキシアルキル、エステル、C1〜C30アルキルエステル、チオール、C1〜C30アルキルチオール、スルホ、C1〜C30アルキルスルホ、スルフィノ、C1〜C30アルキルスルフィノ、スルフェノ、C1〜C30アルキルスルフェノ及びそれらの誘導体から選択される。櫛形(Ito等 (1992年),Macromol. Vol.25, 1534〜1538)及び星形CLもまた、本発明に含まれる。このようなCLは、それぞれの「触手(tentacle)」の末端において、上述の(α-メチル)ビニル-EWG及び／又はα,α’-X-Y-(エポキシド及び／又はオキセタン)、及び／又は、少なくとも1個のアクリルアミド(及び／又はメタクリルアミド)末端基(これらは、後にポリアミンに重合化すると還元されると予想される)を有する誘導体を含む、PEG、PPG及び／又はポリ(THF)で、官能化される。
本発明の第三の形態に記載の方法は、以下を含んでいてもよい：
a) 一般式：
Figure 2007501296
［式中、Aは、H、C1〜C30アルキル、C1〜C30アリール、C3〜C30アラルキル、PEG、PPG、ポリ(THF)、ヒドロキシル、C1〜C30アルキルオキシ、C1〜C30ヒドロキシアルキル、アミノ、C1〜C30アルキルアミン、C1〜C30アミノアルキル、ホルミル、C1〜C30アルキルアルデヒド、チオール、C1〜C30アルキルチオール、ハロゲン又はC1〜C30ハロゲノアルキルを示し；及び
Bは、電子求引基、電子供与基又はアリールを示す］
で示される重合可能なモノマーを、
i) 一般式：
Figure 2007501296
［式中、Dは、C1〜C30アルキル、C1〜C30アリール、C3〜C30アラルキル、酸素、硫黄、PEG、PPG又はポリ(THF)を示し；
C及びEは、独立して、電子求引基、電子供与基又はC1〜C30アリールを示す］
で示される第二の架橋剤；
ii) 少なくとも1個のアクリルアミド又はメタクリルアミド末端基を有するPEG、PPG又はポリ(THF)架橋剤；
iii) 一般式：
Figure 2007501296
［式中、F、G及びHは、独立して、C1〜C30アルキル、C1〜C30アリール、C3〜C30アラルキル、酸素、硫黄、PEG、PPG又はポリ(THF)を示し；
I、J及びKは、独立して、電子求引基、電子供与基又はC1〜C30アリールを示し；
Lは、H、C1〜C30アルキル、C1〜C30アリール、C3〜C30アラルキル、グリシジル、C1〜C30アルキルグリシジル、ヒドロキシル又はアルコール保護基を示す］
で示される第三の架橋剤；
iv) (α-X-メチル)ビニル-EWG、(α-X-メチル)ビニル-ERG又は(α-X-メチル)ビニル-アリールで誘導体化された、櫛形又は星形の架橋剤［ここで、Xは、酸素、硫黄、PEG、PPG又はポリ(THF)である］；アクリレート、アクリルアミド、アクリロニトリル、アクロレイン、ビニルケトン、塩化ビニル、臭化ビニル及びスチレンからなる群より選択される誘導体；又は、少なくとも1個のアクリルアミド若しくはメタクリルアミド末端基を有するPEG、PPG又はポリ(THF)；あるいは
v)ジビニルベンゼン、
と、前記ポリエーテルが得られるように共重合させること；並びに
b) アルデヒド、アミン、ケトン、ハロゲン、カルボン酸、チオール、アミド及び／又はエステル樹脂からなる群より選択されるポリエーテル誘導体が得られるように、前記ポリエーテルを化学修飾すること。
好ましくは、本架橋ポリエーテルは、ラジカル懸濁重合により得られる。あるいは、本方法は、スチレン、アクリレート、アクリルアミド、アクリロニトリル、アクロレイン(及び、それらのメタクリル誘導体)、ビニルケトン、塩化ビニル又臭化ビニルからなる群より選択される、追加の重合可能なモノマーの存在下で、前記共重合を行うこと、を含む。また、本方法は、前記モノマーを、リンカーを固定すること(anchoring)ができる基で官能化することを含んでいてもよい。あるいは、本方法は、前記アクリルアミド又はメタクリルアミドモノマーを、リンカーを固定することができる基で官能化することを含んでいてもよい。
好ましい実施形態によれば、第三の形態に記載の方法は、(a)上記の重合可能なビニル化合物を、上記のビニルの第二級、第三級、櫛形、星形及び／又はジビニルベンゼンCLから選択される化合物と共重合して、上記のポリマーを得ること、(b)該ポリマーを反応させ、ポリエステル(トランスエステル化によってでもよいし、それ以外でもよい)、ポリオール、ポリアルデヒド、ポリカルボン酸、ポリチオール及び／又はポリアミン(アクリルアミド及び／又はメタクリルアミド由来でもよいし、それ以外でもよい)樹脂(これは、後に誘導体化されると予想される)を得ることを含む。
本発明の第四の形態に係る本方法は、以下を含んでいてもよい：
a) 一般式：
Figure 2007501296
［式中、n＝0又は1であり、
A1は、H、C1〜C30アルキル、C1〜C30アリール、C3〜C30アラルキル、PEG、PPG、ポリ(THF)、ヒドロキシル、C1〜C30アルキルオキシ、C1〜C30ヒドロキシアルキル、アミノ、C1〜C30アルキルアミン、C1〜C30アミノアルキル、ホルミル、C1〜C30アルキルアルデヒド、チオール、C1〜C30アルキルチオール、ハロゲン又はC1〜C30ハロゲノアルキルであり；及び
B1は、電子求引基、C3〜C50の非置換直鎖状又は分岐状アルカン、C1〜C50の置換直鎖状又は分岐状アルカン、C3〜C50の非置換直鎖状又は分岐状アリールアルカン、C2〜C50の置換直鎖状又は分岐状アリールアルカン及びC1〜C30の置換又は非置換のアリール、からなる群より選択される］
で示される重合可能なモノマーを、
i) 一般式：
Figure 2007501296
［式中、m及びoは、独立して、0又は1であり；
D1は、C1〜C30アルキル、C1〜C30アリール、C3〜C30アラルキル、酸素、硫黄、PEG、PPG又はポリ(THF)を示し；及び、
C1及びE1は、独立して、電子求引基、C3〜C50の非置換直鎖状又は分岐状アルカン、C1〜C50の置換直鎖状又は分岐状アルカン、C3〜C50の非置換直鎖状又は分岐状アリールアルカン、C2〜C50の置換直鎖状又は分岐状アリールアルカン及びC1〜C30の置換又は非置換のアリール、からなる群より選択される］
で示される第二の架橋剤；
ii) 一般式：
Figure 2007501296
［式中、p、q及びrは、独立して、0又は1であり；
F1、G1及びH1は、独立して、C1〜C30アルキル、C2〜C30アリール、C3〜C30アラルキル、酸素、硫黄、PEG、PPG又はポリ(THF)を示し；
I1、J1及びK1は、独立して、電子求引基、C3〜C50の非置換直鎖状又は分岐状アルカン、C1〜C50の置換直鎖状又は分岐状アルカン、C3〜C50の非置換直鎖状又は分岐状アリールアルカン、C2〜C50の置換直鎖状又は分岐状アリールアルカン、及び、C1〜C30の置換又は非置換のアリール、からなる群より選択され；及び
L1は、H、C1〜C30アルキル、C2〜C30アリール、C3〜C30アラルキル、グリシジル、C1〜C30アルキルグリシジル、ヒドロキシル又はC1〜C30アルコール保護基を示す］
で示される第三の架橋剤；又は
iii) α,α’-X-Y-エポキシド又はα,α’-X-Y-オキセタンで誘導体化された、櫛形又は星形の架橋剤［ここで、Xは、酸素、硫黄、PEG、PPG及びポリ(THF)からなる群より選択され、Yは、C3〜C50の非置換直鎖状又は分岐状アルカン、C1〜C50の置換直鎖状又は分岐状アルカン、C3〜C50の非置換直鎖状又は分岐状アリールアルカン、C2〜C50の置換直鎖状又は分岐状アリールアルカン及びC1〜C30の置換又は非置換のアリール、からなる群より選択される］
と共重合すること；並びに
b) アルデヒド、アミン、ケトン、ハロゲン、カルボン酸、チオール、アミド及び／又はエステル樹脂からなる群より選択される、ポリエーテル誘導体が得られるように、前記ポリエーテルを化学修飾すること。
好ましくは、本架橋ポリエーテルは、カチオン懸濁重合により得られる。あるいは、本方法は、エポキシド、オキセタン、ビニル及びアリルエーテルからなる群より選択される追加の重合可能なモノマーの存在下で、前記共重合を行うことを含んでいてもよい。また、本方法は、前記α,α’-X-Y-エポキシド又はα,α’-X-Y-オキセタンモノマーを、リンカーを固定することができる基で、官能化することを含んでいてもよい。
好ましい実施形態によれば、第四の形態で定義された方法は、(a)上記の重合可能なエポキシド及び／又はオキセタン化合物を、上記のエポキシド及び／又はオキセタンの第二級、第三級、櫛形、星形CLから選択される化合物と、共重合し、上記のポリマーを得ること、(b)該ポリマーを反応させて、ポリエステル(トランスエステル化によってでもよいし、又は、それ以外でもよい)、ポリオール、ポリアルデヒド、ポリカルボン酸、ポリチオール及び／又はポリアミン(アクリルアミド及び／又はメタクリルアミド由来でもよいし、又はそれ以外でもよい)樹脂(後に誘導体化されると予想される)を得ること、を含む。
好ましくは、第三及び第四の形態に記載の方法は、本架橋ポリエーテルをビーズ状に合成することを含む。ビーズは、順相又は逆相懸濁によって形成することができる。好ましくは、リンカーを固定することができる基は、前記固定させたリンカーに誘導体化することができる、アルデヒド、アルコール、ハロゲン、ケトン、アミノ及びフェニル基から選択される。
本発明によれば、任意の新規のモノマー及びCLエステル結合は、SPPS及びSPOSで用いられる、リンカーを固定させるのに有用な官能基と、反応させることができる。モノマー及び／又はCLの末端基はまた、アルコール、ハロゲン、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、チオール及び／又はフェニル基を含んでいてもよく、これらは、後に、ペプチド合成又は生物有機化学及び有機化学に有用なリンカー中で(又は、それらとともに)、誘導体化することができる。
本発明の樹脂、ポリマー及び化合物は、固相及び液相合成で、クロマトグラフィーで、除去目的のために、加えて、タンパク質及び試薬の固定化のために、用いることができる。
モノマー及び／又はCLは、重合の前に、又は後に、ペプチド、生物有機化学及び有機化学等に有用な様々なリンカーで官能化されていてもよい。
最終的なポリマーの誘導体化の例を以下に示す：
Figure 2007501296
本発明に係る架橋ポリマーは、モノマー(単一のモノマー、第二級、第三級、櫛形及び／又は星形CLなど)の適切な選択によって、その特性が改変できるように設計される。実際に、それぞれのモノマー及び／又はCLの長さは、最終的な樹脂の膨潤(swelling)に影響を与えると予想される。従って、数々の機械的挙動及び膨潤の挙動を示す樹脂を得ることが可能である。その特徴は、連続フロー〜バッチ方式(batchwise)の合成のための樹脂の設計に、極めて有用である。より長いモノマー及び／又はCLを用いることによって、ポリマーは、ペプチド、オリゴヌクレオチド、オリゴ糖の合成及びタンパク質の固定化に有効な、高い分子量の分子の貫通を可能にするような、より多孔質のポリマーになる。より短いモノマーを用いることによって、現在の有機化学で発見されているような、低分子物質の合成に適合した樹脂が得られる。
その上、上記のような物理的な形態は、多孔質マトリックスが必須である、ろ過クロマトグラフィーに用いることができる。より硬質の樹脂は、マトリックス容積の変化が極めて小さいか、変化しないことが要求される、低圧〜高圧のクロマトグラフィーに有用であると予想される。
PEG、PPG及び／又はポリ(THF)の化学的性質は、ポリマーに、ほとんどの有機溶媒及び水性溶媒中における別格名可変性を付与する。有機合成及びクロマトグラフィーにおいて、同じ実験で、低〜高極性の溶媒がしばしば用いられる。本発明に係るグリコール誘導体の両親媒性の性質は、水、N,N-ジメチルホルムアミド、メタノール、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、アセトン、トルエン及びそれに関連する化学物質群のような溶媒中において、非凡な膨潤能を付与する。
第一の形態に係る架橋ポリマーは、上述のアクリル系、アクリロニトリル、アクリルアミド、アクロレイン、ビニルケトン、塩化ビニル及び／又は臭化ビニルの、誘導体モノマー(及び／又はスチレン)の混合物(又は、そうでなくてもよい)と、上述の第二級、第三級、櫛形及び／又は星形CL並びに／あるいはジビニルベンゼンとの、ラジカル懸濁共重合により得ることができる。
第二の形態に係る架橋ポリマーは、上述のエポキシド及び／又はオキセタンモノマーの混合物(又は、そうでなくてもよい)と、上述の第二級、第三級、櫛形及び／又は星形CLとのカチオン懸濁共重合により、得ることができる(このようなプロセスの例としては、Renil等 ((1996年), Tetrahedron Lett., 37, 6185〜6188)及びRademann等 ((1999年), J. Am. Chem. Soc., 121, 5459〜5466)を参照)。
本発明によれば、官能基L及びL1は、共重合の前に、又は後に、数種のタイプのリンカーに化学修飾されていてもよく、このようなリンカーとしては、例えばアルコール、アルキルアルコール、アミノ、アルキルアミノ、アリール、アルキル、アラルキル、シアノ、カルボキシル、エステル、メルカプト、スルホ、スルフィノ、スルフェノが挙げられ、これらは、それらのあらゆる誘導体でもよいし、又は、あらゆる保護された形態でもよい。さらには、有機、ペプチド、ヌクレオチド及び糖類の合成のために予め設計された、あらゆるリンカーを、モノマーに結合させることができるし(L及び／又はL1のように)、上述したあらゆる官能基をスペーサーとすることもできる。
これらのリンカーは、有機、ペプチド、タンパク質、ヌクレオチド及び糖類の合成に用いることができる。また、これらのリンカーは、タンパク質及び試薬を固定化するために、又は、クロマトグラフィーのために、及び、除去目的のために、用いることもできる。末端をキャップしたモノマー(例えば、L及び／又はLｉの位置にアルキル及びアリール)が、逆相充填のようなクロマトグラフィー装置として用いることができる。L及び／又はL1に関するその他の極性官能基、例えばSO3H及びNH2は、イオン交換及び順相クロマトグラフィーで用いることができる。
本発明によれば、本発明に係るポリマーを生成するその他の重合可能なモノマー(例えばスチレン又はジビニルベンゼン)を用いることが可能である。
上記ポリマーは、順相及び逆相懸濁重合、乳化重合、分散重合、シ-ド重合又は沈殿重合のようなプロセスによって、好ましいビーズ状(球状)の形態に生成することができる。順相及び／又は逆相懸濁重合が、本発明に係るビーズの製造に好ましい方法である。
バルク重合及び溶液重合は、ビーズが形成されないため、通常は回避される。にもかかわらず、これらの2種のプロセスによっても、直接的に粉末得ること、又は、バルクポリマー及び／又はその他のあらゆる固形状ポリマーの粉砕及び篩い分けによって粉末を得ることができ、上記で列挙した用途において固体支持体として用いることができる。
ラジカルによって開始される重合は、ビニルモノマーを重合化する標準的な方法であるが、本発明に係るその他の方法を用いてもよい。
本発明によれば、上述の「(α-メチル)ビニル-EWG」及び／又はアクリルアミド及び／又はメタクリルアミドモノマー及び／又はCLは、例えば、ビニルエーテル及びアリル化合物とのラジカル重合によって共重合されてもよく、これらは、アクリル系、メタクリル酸及び／又はエステル及び／又は誘導体のような他のビニル化合物の存在下で容易に共重合することがしられている。
重合は通常、加熱、紫外線放射及び／又はガンマ線放射により、フリ-ラジカルが生じる生成物によって、開始される。本発明において、ベンゾイル及びラウロイルペルオキシドような有機ペルオキシドが好ましい。これらのフリーラジカルを形成するのに好ましい方法は、反応混合物を加熱することである。
同じアプロ-チにおいて、ビニル及び／又はアリルエーテルは、カチオン及び／又はアニオン重合プロセスによって、上述のエポキシド及び／又はオキセタンモノマー及び／又はCLと共重合されてもよい。
本発明の特に好ましい樹脂は、式：
Figure 2007501296
で示される単位を含む、架橋ポリエーテル樹脂であり、
式中、nは、1〜100の値を有する。
その他の注目すべき本発明の化合物は、式：
Figure 2007501296
で示されるものであり、
式中、R1は、直鎖状又は分岐状のC1〜C10アルキルである。R1はまた、上記で定義されたように置換されていてもよい。
本発明のさらなる特徴及び利点は、以下の、添付の図面において一例として説明された好ましい実施形態の説明から、より容易に明確になると予想される。
ここで、以下の非限定的な実施例によって本発明を説明する。
実施例1：PTC条件下でのPEG400ビス((α-メチル)塩化ビニル)の合成：
Figure 2007501296
250mlの丸底フラスコ中で、PEG400(24g；60ミリモル)を、75mLの塩化メチレンに機械的に撹拌しながら溶解させた。有機相に、臭化テトラブチルアンモニウム(TBAB)(19.34g；60ミリモル)を含む水酸化ナトリウム33%溶液(150mL；50g；1250ミリモル)を添加した。この二相混合物に、2,3-ジクロロプロペン(13.32g；120ミリモル)を穏やかに導入した。48時間室温で撹拌した後、有機相を抽出し、次にNa2SO4で乾燥させた。シリカゲルパッド(ヘキサン／アセトン：1／1)によって精製工程を行った。真空中で溶媒を乾燥するまで蒸発させた。次に、真空中で、最終産物を40℃で一晩乾燥させた。収率：26.78g。NMRスペクトルは、ビニルのプロトンとPEGのメチレンのプロトンとの比率が、一及び二官能化されたPEG400が50%であることを示した。
実施例2：PTC条件下でのPEG2000ビス(エチル(α-メチル)アクリレート)の合成：
Figure 2007501296
1Lの丸底フラスコ中で、PEG2000(20.0g；10ミリモル)を、機械的に撹拌しながら400mLの塩化メチレンに溶解させた。有機相に、臭化テトラブチルアンモニウム(TBAB)(0.645g；2ミリモル)を含む水酸化ナトリウム33%溶液(200mL；67.5g；1675ミリモル)を添加した。この二相混合物に、エチル(ブロモメチル)アクリレート(7.72g；40ミリモル)を穏やかに導入した。24〜48時間室温で撹拌した後に、有機相を抽出し、次にNa2SO4で乾燥させた。真空中で溶媒を乾燥するまで蒸発させた。
1Lの丸底フラスコ中で、高速で機械的に撹拌しながら、冷ジエチルエーテル(300mL)を不溶性生成物に添加し、続いて、静置して吸引によりエーテルを除去した。この精製工程を3回繰り返した。次に、真空中で、最終産物を40℃で一晩乾燥させた。収率：20.46g(92%)NMRスペクトルは、ビニルのプロトンとPEGのメチレンのプロトンとの適正な比率を示した。
実施例3：ベイリス-ヒルマン条件下でのPEG1500モノ及びビス(エチル(α-メチル)アクリレート)の合成：
Figure 2007501296
100mLの丸底フラスコ中で、PEG1500(15.0g；10ミリモル)、及び、DABCO(3.96g；35ミリモル)を、アクリル酸エチル(25mL；23.1g；230ミリモル)に機械的に撹拌しながら溶解させた。有機相に、100℃で、パラホルムアルデヒド(3.6g；120ミリモル)を数部にわけて2時間かけて添加した。24時間100℃で撹拌した後、有機相を室温に冷却した。フラスコの内容物を200mLのアセトンに溶解させた。不溶性物質はろ過し、真空中で溶媒を乾燥するまで蒸発させた。
500mLの丸底フラスコ中で、粗生成物を最小限の塩化メチレン(約10〜20mL)に溶解した。高速で機械的に撹拌しながら、MTBE(300mL)を添加して、生成物を沈殿させた。4℃で2時間後、沈殿をろ過し(MTBE溶液は不純物を含む)、さらなるMTBE(2×50mL)で、最終的にヘキサン(3×50mL)で、洗浄した。この精製工程を2回繰り返した。次に、真空中で、最終産物を40℃で一晩乾燥させた。収率：14.19g(82%)。NMRスペクトルは、PEG1500モノ及びビス(エチル(α-メチル)アクリレート)の50%の混合物の存在を示した。
実施例4：ポリ(ジ(エチル(PEG2000メチル)エステル))の合成：
Figure 2007501296
モノマー相：
ジ(エチル(PEG2000メチル)アクリレート)(22.24g；10ミリモル)
10.85mLのシクロヘキサノール
10.85mLのトルエン
BPO 75%(ベンゾイルペルオキシド)(0.643g；2ミリモル)。
500mLの三首フラスコ中で、窒素下で、MgSO4・7H2O (35.11g)、及び、227mgのドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムを、300r.p.m.、25℃で、210mLの蒸留水に溶解させた。NaOH 50%溶液(15.3mL)を、前述の水溶液にゆっくり添加し、Mg(OH)2媒体の最終的な懸濁液を形成した。
別個の100mLのエルレンマイヤーフラスコ中で、モノマー相を、モノマー、ポロゲン(porogen) (Kita等, 2001年)及び開始剤を混合することによって調製した。次にモノマー相を、懸濁化剤を含む水相に注ぎ、60分間平衡化させた。懸濁液を80℃で16時間かけて加熱することによって重合を実行した。懸濁液を冷却し、4NのHCl (125mL；500ミリモル)で処理し、次に、ブフナー漏斗でろ過した。次に、この樹脂を、熱した蒸留水(4×500mL)、アセトン(2×250mL)、メタノール(2×250mL)及びアセトン(2×100mL)で洗浄した。この樹脂を真空中で40℃で一晩乾燥させた。得られた重量：20.2g。収率：90%。
実施例5：実施例4のポリメタクリレートのポリオール樹脂への還元
Figure 2007501296
1Lの丸底フラスコ中で、乾燥窒素下で、実施例4のポリメタクリレート樹脂を500mLのTHF中で機械的に強く撹拌しながら膨潤させた。1MのLiAlH4(50mL；50ミリモル)を慎重に添加した。16時間かけて還流した後に、この懸濁液を冷却し、n-ブタノール (100mL)をゆっくり添加して、反応を止めた。最終的な混合物をブフナー漏斗でろ過した。この樹脂を、THF、蒸留水、6NのHCl、蒸留水、アセトン及び塩化メチレン(それぞれ3×500mL)でリンスした。この樹脂を真空中で40℃で一晩乾燥させた。IRスペクトルは、エステルの消失を示し(1734cm-1で)、3550cm-1で強いOHの吸光度が得られた。最終的な樹脂のローディングは、フェニルイソシアネート(期待値の5当量)とポリオールとの、塩化メチレン中の16時間にわたる反応から得られたフェニルカルバメート誘導体(Lee等, (1995年) 米国特許第5,466,758号及びPark等, (1997年), Tetrahedron Lett., 38, 591-594)に基づき、0.8ミリモル/gであった(窒素元素分析により)。
上記樹脂を、数種の溶媒における膨潤能に関して、その他の市販の樹脂と比較して試験した。図1に結果を示す。上記樹脂(200mg)を、0.45umのPTFEフリットを備えた3.5mLシリンジに入れた。選択された溶媒(3mL)を添加し、上記樹脂を2分間で膨潤させ、その後シリンジのピストンで過量の溶媒を排出した。樹脂が加圧されたら、ピストンを慎重に解放した。樹脂が占有する容積を記録し、PTFE(PTFE＝ポリテトラフルオロエチレン)フリットの空隙容量(0.15mL)を用いて修正した。従って、樹脂の膨潤は、以下の方程式を用いて計算された：
膨潤(mL/g) : (樹脂の容積 + フリットの空隙容量)／樹脂の重量
図1のグラフは、ほとんどのあらゆる溶媒中で、本発明の樹脂が従来の市販の樹脂よりどの程度優れているかを示す。非極性溶媒から極性溶媒に至るまで、本樹脂は、その他のあらゆる市販品よりも膨潤した(ただし、ポリスチレンにとってのトルエンを除くが、これは、THFと類似の化学的性質を有するか、ほとんど同じ性質を有する)。本発明の主要な利点は、ポリスチレンにとって「不都合な溶媒」として知られている多くの溶媒(酢酸、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド(DMSO)、エタノール、メタノール、トリフルオロ酢酸(TFA)及び水)が使用できることである。本発明の樹脂は、その他のあらゆる樹脂よりも水で膨潤した。これは、本樹脂が、いかに生物学、クロマトグラフィー及び「環境に優しい化学(green chemistry)」のような多くの分野において用途を有するかを示す。この特徴により、無機塩が関与する有機化学における水溶液中での樹脂の使用を可能にする。
実施例6；実施例3のポリメタクリレートの、ポリ(カルボン酸)樹脂への加水分解
Figure 2007501296
250mLの丸底フラスコ中で、実施例3のポリメタクリレート樹脂5gを、100mLの1NのNaOH中で、機械的に強く撹拌しながら25℃で3時間かけて加水分解した。最終的な混合物をブフナー漏斗でろ過した。この樹脂を、1NのHCl、蒸留水、アセトン及び塩化メチレン(それぞれ3×100mL)でリンスした。この樹脂を真空中で40℃で一晩乾燥させた。IRスペクトルは、3550cm-1でOHの強い吸光度を示した。最終的な樹脂のロ―ディングは、塩化メチレン中でのフェニルイソシアネート(期待値の5当量)とポリ(カルボン酸)との16時間にわたる反応から得られたフェニルカルバメート誘導体に基づき0.91ミリモル/gであった(窒素元素分析により)。
実施例7：実施例5のポリオールの、臭素化樹脂への臭素化
Figure 2007501296
500mLの丸底フラスコ中で、乾燥窒素下で、実施例3のポリオール樹脂(20.3g；16.24ミリモル)を、300mLの塩化メチレン中で、機械的に強く撹拌しながら膨潤させた。PPh3(25.02g；95.4ミリモル)及びイミダゾール(6.50g；95.4ミリモル)を添加した。0℃で、温度を5℃未満に保ちながら、臭素(Br2)(15.25g；4.89mL；95.4ミリモル)を滴下して添加し、添加が完了したら、反応液を25℃で一晩撹拌した。最終的な混合物をブフナー漏斗でろ過した。この樹脂を、塩化メチレン、N,N-ジメチルホルムアミド、水、1MのNa2SO3、水、アセトン及び塩化メチレン(それぞれ3×500mL)でリンスした。この樹脂を真空中で40℃で一晩乾燥させた。
最終的な樹脂のローディングは、樹脂とトリメチルアミン40%／水との、還流下での一晩の反応に基づき、0.5ミリモル/gであった(窒素元素分析により)。
実施例8：実施例7の臭素化樹脂から得られた、ワング(Wang)タイプ樹脂
Figure 2007501296
500mLの丸底フラスコ中で、乾燥窒素下で、実施例7の臭素化樹脂(20g；10ミリモル)を、400mLのN,N-ジメチルアセトアミド中で、機械的に強く撹拌しながら膨潤させた。4-アルコキシベンズアルデヒド(6.1g；50ミリモル)及びナトリウムメトキシド(2.7g；50ミリモル)を添加した。この反応液を24時間にわたり70℃で撹拌した。最終的な混合物をブフナー漏斗でろ過した。この樹脂を、N,N-ジメチルアセトアミド、水、1NのHCl、水、アセトン及びエタノール(それぞれ3×200mL)でリンスした。
エタノールで膨潤させた樹脂を、それらを還元させてワングリンカーを得るために直接用いた。1Lの丸底フラスコ中で、乾燥窒素下で、4-アルコキシベンズアルデヒド樹脂(20g；約10ミリモル)を、500mLのエタノール中で機械的に強く撹拌しながら膨潤させた。水素化ホウ素ナトリウム(3.78g；100ミリモル)を添加した。この反応液を24時間にわたり還流下で撹拌した。最終的な混合物をブフナー漏斗でろ過した。この樹脂を、エタノール、水、1NのHCl、水、アセトン及び塩化メチレン(それぞれ3×500mL)でリンスした。
最終的な樹脂のローディングは、フェニルカルバメート誘導体に基づき0.6ミリモル/gであった(窒素元素分析により)。
実施例9：実施例8のワングタイプ樹脂の、Fmoc-Val-OHでのロ-ディング
25mLの丸底フラスコ中で、Fmoc-Val-OH (0.438g；1.29ミリモル；2.15当量)及び無水1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (HOBt) (0.174g；1.29ミリモル；2.15当量)を、4mLの脱気したN,N-ジメチルホルムアミド (DMF)に溶解させた。磁気性の撹拌器を備えた別個の50mL丸底フラスコ中で、ワング樹脂(実施例8の) (1.0g；0.6ミリモル；1当量)を、20mLの脱気したDMF中で、0℃で膨潤させた。樹脂の懸濁液に、Fmoc-Val-OH/HOBtの溶液、続いてN,N’-ジイソプロピルカルボジイミド(DIC) (0.163g；0.202mL；1.29ミリモル；2.15当量)を0℃で添加した。次に、この懸濁液に、N,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP) (0.011g；0.086ミリモル；0.067当量)のDMF(1mL)溶液を添加した。この反応液を3時間にわたり25℃で撹拌した。樹脂の残留ヒドロキシル基をキャップするために、この懸濁液に、0.75mLの無水酢酸と1mLのピリジンの混合物を添加した。この反応液を、25℃でさらに1時間撹拌させた。最終的な懸濁液をブフナー漏斗でろ過した。この樹脂を、DMF、メタノール、塩化メチレン(それぞれ3×20mL)でリンスした。真空中で樹脂を30℃で一晩乾燥させた。
得られた樹脂の置換は、0.15ミリモル/gであった(フルベン-ピペリジン付加物のUV分光光度分析で測定した)。注目すべきことに、実施例9は、さらに最適化することができた。特に、このような樹脂のローディングが、さらに改善した。
実施例10：実施例9の樹脂及び他の市販樹脂を用いた、レトロアシル(retroacyl)キャリア-(74-65) (GNIYDIAAQV) の合成(図2〜5を参照)
以下の樹脂上で、0.1ミリモルスケールで、Applied BIOSYSTEMS (登録商標)433Aペプチドシンセサイザーで、FASTMOC (登録商標)の方法論を用いて、NMP中の10当量の試薬とアミノ酸を用いて、45分かけて、ペプチドのパラレル合成を行った。カップリングは1回のみ行った。この試験で用いられた樹脂は以下の通り：実施例9の樹脂：0.15ミリモル/g；ワング-ポリスチレン-Val-Fmoc：0.27ミリモル/g；TentaGel S PHB-Val-Fmoc (フルカ(FLUKA) (商標)；ロット：WA10225)：0.22ミリモル/g；CLEAR(登録商標)-Val-Fmoc (ペプチド・インタ-ナショナル(商標)；ロット215531)：0.49ミリモル/g。
カップリング試薬としてHBTU／HOBtを用い、FASTMOCサイクルを用いた。全てのFmocアミノ酸は市販のものであった。ピペリジン20%/NMPを用いて脱保護工程を行った(最小限で3×2分間)。5mLの95%トリフルオロ酢酸、2.5%チオアニソール、1.25%エタンジチオール及び1.25%水、を用いて、このペプチドを樹脂から2時間かけて切断した。溶液中の未精製ペプチドを、冷ジエチルエーテル(5倍量)で沈殿させ、次に遠心分離した。固体を、TFA0.1%／水に溶解させ、48時間凍結乾燥した。
AQUAPORE(商標) RP-300C18逆相カラム(1×50mm)で、以下のパタ-ンを用いて、HPLCの泳動を50μL／分で行った：
移動相A：0.1%TFA(水中)
移動相B：80%アセトニトリル、19.92%水及び0.08%TFA
0〜5分間：100%A；
5〜30分間：100%A〜100%B(25分間かけて)；
30〜40分間：100%B。
インジェクションの前に、サンプルをTFA0.1%／水に予め溶解させた。インジェクション容積は各泳動につき3μLであった。ペプチドの検出は215nmでなされた。
得られた結果は、図2〜5に示し、さらに、表1に要約する。
Figure 2007501296
図2〜5のクロマトグラムは、市販の樹脂と比較した本発明の有効性を示す。ペプチド化学に関して、これは、本明細書で提示されたもののような難しいペプチド配列の合成を可能にする。その上、これまで、異なる樹脂を用いた同じペプチドの合成の多くでは2回(ないし3回)のカップリングが必要だったが、その代わりに、行われたカップリングは1回のみであった。この事実は、このタイプの化学に関して莫大な利点である。なぜなら、より高い純度の生成物が得られ、時間がかかり高価な、分析及び／又は分取カラムによる精製の必要性が減少するためである。その上、未精製ペプチド(実施例9の樹脂の)のクロマトグラムは、本明細書で提示した他の樹脂で見出される、「小さなショルダー」がないことを示す。これは、ペプチドの化学において、未精製ペプチドの精製工程中に遭遇する主要な問題であった。なぜなら、その分離は「不可能」であることが多いためである。
各ペプチドのマススペクトル(MALDI-TOF、VOYAGER DE PRO(商標))を行ったところ、望ましいペプチド(そのイオン化形態で)の存在を示した。
ポリスチレン：［M+Na］+：1085.4659(これのみ).
TENTAGEL：［M+H］+：1063.3026；［M+Na］+：1085.3520.
CLEAR：［M+H］+：1063.3374；［M+Na］+：1085.3204.
実施例9：［M+H］+：1063.5607；［M+Na］+：1085.5569。
従って、本発明ののポリエーテルは極めて有用であり、注目すべき特性を有することが実証された。実際に、本発明のこれらのポリエーテル、特にビニルモノマー及び架橋剤をベースとするものは、懸濁重合(又は、それ以外でもよい)でのラジカル重合によって容易に製造することができる。これらはまた、ポリスチレンのようなラージスケールで容易に製造することもできる。この特徴は、これらのポリエーテルの工業的な製造を可能にするため、極めて注目すべきものである。従来技術の標準的なポリアクリレートをベースとするポリエーテルは、本発明のものに比べて化学的に不安定である。
これらの架橋ポリエーテルもまた、極めて優れた膨潤特性を有する。この特徴は、ほとんどのあらゆる有機媒体ないし水性媒体においてこれらのポリエーテルが使用可能であるため、極めて注目すべきである。これは、市販のポリスチレンや、いくつかの他の市販「両親媒性」樹脂(本発明のポリエーテルほど膨潤しない)においてはみられないものである。その上、本発明のポリエーテルの水中で膨潤する能力は、生物学、「環境に優しい化学」、及び、担時された酵素をベースとする化学において、その使用を可能にする。後者は、酵素活性に影響を与えることなく酵素の3次元構造に対応するために、高度に多孔質の樹脂を必要とする。
本発明を具体的な実施形態に関して説明したが、当然ながらさらなる改変が可能であり、本願は、本発明のあらゆる変化形、使用又は適合を含み、これらは、一般的に本発明の原理に従っている。さらに本願は、本発明が関わる当業界既知の実施又は従来的な実施の範囲内になるような；上述した必須の特徴に適用可能な；及び請求項の範囲に準拠するような；本発明の開示からの逸脱も含む。
図1は、市販の樹脂の膨潤と、本発明の好ましい実施形態に記載の樹脂の膨潤とを比較した図である； 図2は、市販の樹脂を用いた場合の、化合物の合成の際に得られた純度を示すクロマトグラムである； 図3は、他の市販の樹脂を用いた場合の、化合物の合成の際に得られた純度を示すクロマトグラムである； 図4は、さらに他の市販の樹脂を用いた場合の、化合物の合成の際に得られた純度を示すクロマトグラムである；及び、 図5は、本発明の好ましい実施形態に係る樹脂を用いた場合の、化合物の合成の際に得られた純度を示すクロマトグラムである。

Claims (52)

  1. a) (α-X-メチル)ビニル-EWG、(α-X-メチル)ビニル-ERG又は(α-X-メチル)ビニル-アリール［ここで、Xは、酸素、硫黄、PEG、PPG又はポリ(THF)である］；
    b) 少なくとも1個の、(α-X-メチル)ビニル-EWG、(α-X-メチル)ビニル-ERG又は(α-X-メチル)ビニル-アリールを有するPEG、PPG又はポリ(THF)架橋剤と重合可能なモノマー［ここで、Xは、酸素、硫黄、PEG、PPG又はポリ(THF)である］；
    c) 少なくとも1個のアクリルアミド又はメタクリルアミド末端基を有するPEG、PPG又はポリ(THF)架橋剤；及び
    d) それらの混合物
    からなる群より選択される、少なくとも1種のモノマーの重合により得られる、架橋ポリエーテル。
  2. 前記モノマーが、スチレンと共重合される、請求項1に記載の架橋ポリエーテル。
  3. 前記スチレンが、約0.01〜約99.99%の量で存在する、請求項2に記載の架橋ポリエーテル。
  4. 前記スチレンが、約10〜約90%の量で存在する、請求項2に記載の架橋ポリエーテル。
  5. 前記モノマーが、ジビニルベンゼンと共重合される、請求項1に記載の架橋ポリエーテル。
  6. 前記ジビニルベンゼンが、約0.01〜約99.99%の量で存在する、請求項5に記載の架橋ポリエーテル。
  7. 前記ジビニルベンゼンが、約0.2〜約50%の量で存在する、請求項5に記載の架橋ポリエーテル。
  8. 前記モノマーが、一般式：
    Figure 2007501296
     ［式中、Aは、H、C1〜C30アルキル、C1〜C30アリール、C3〜C30アラルキル、PEG、PPG、ポリ(THF)、ヒドロキシル、C1〜C30アルキルオキシ、C1〜C30ヒドロキシアルキル、アミノ、C1〜C30アルキルアミン、C1〜C30アミノアルキル、ホルミル、C1〜C30アルキルアルデヒド、チオール、C1〜C30アルキルチオール、ハロゲン又はC1〜C30ハロゲノアルキルを示し；及び
    Bは、電子求引基、電子供与基又はC1〜C30アリールを示す］
    で示される重合可能な化合物である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の架橋ポリエーテル。
  9. 前記モノマーが、PEG、PPG又はポリ(THF)をベースとする架橋剤と共重合される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の架橋ポリエーテル。
  10. 前記モノマーが、一般式：
    Figure 2007501296
     ［式中、Dは、C1〜C30アルキル、C1〜C30アリール、C3〜C30アラルキル、酸素、硫黄、PEG、PPG又はポリ(THF)を示し；及び
    C及びEは、独立して、電子求引基、電子供与基、又は、C1〜C30アリールを示す］
    で示される第二の架橋剤と共重合される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の架橋ポリエーテル。
  11. 前記モノマーが、PEG、PPG、ポリ(THF)及び、少なくとも1個のアクリルアミド又はメタクリルアミド)末端基を有する第二の架橋剤、からなる群より選択される、第二の架橋剤と共重合される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の架橋ポリエーテル。
  12. 前記モノマーが、一般式：
    Figure 2007501296
     ［式中、F、G及びHは、独立して、C1〜C30アルキル、C1〜C30アリール、C3〜C30アラルキル、酸素、硫黄、PEG、PPG又はポリ(THF)を示し；
    I、J及びKは、独立して、電子求引基、電子供与基又はC1〜C30アリールを示し；及び
    Lは、H、C1〜C30アルキル、C1〜C30アリール、C3〜C30アラルキル、グリシジル、C1〜C30アルキルグリシジル、ヒドロキシル又はアルコール保護基を示す］
    で示される第三の架橋剤と共重合される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の架橋ポリエーテル。
  13. 前記モノマーが、(α-X-メチル)ビニル-EWG、(α-X-メチル)ビニル-ERG又は(α-X-メチル)ビニル-アリールで誘導体化された櫛形又は星形の架橋剤［ここで、Xは、酸素、硫黄、PEG、PPG又はポリ(THF)である］；アクリレート、アクリルアミド、アクリロニトリル、アクロレイン、ビニルケトン、塩化ビニル、臭化ビニル、及び、スチレンからなる群より選択される誘導体；又は、少なくとも1個のアクリルアミド又はメタクリルアミド末端基を有するPEG、PPG又はポリ(THF)；と共重合される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の架橋ポリエーテル。
  14. 前記モノマーが、脱水プロセスにおいて、ベイリス-ヒルマン反応又は酸触媒作用によって、アルコール及びビニル誘導体から製造される、請求項8、10、11及び12のいずれか一項に記載の架橋ポリエーテル。
  15. 前記ビニル誘導体が、ビニル-EWG、ビニル-ERG又はビニル-アリールである、請求項14に記載の架橋ポリエーテル。
  16. a) α,α’-X-Y-エポキシド又はα,α’-X-Y-オキセタン［ここで、Xは、酸素、硫黄、PEG、PPG又はポリ(THF)であり、Yは、C3〜C50の非置換直鎖状又は分岐状アルカン、C1〜C50の置換直鎖状又は分岐状アルカン、C3〜C50の非置換直鎖状又は分岐状アリールアルカン、C2〜C50の置換直鎖状又は分岐状アリールアルカン、C1〜C30の置換又は非置換のアリール、からなる群より選択される］；
    b) 少なくとも1個のα,α’-X-Y-エポキシド又はα,α’-X-Y-オキセタンを有するPEG、PPG又はポリ(THF)架橋剤と重合可能なモノマー［ここで、Xは、酸素、硫黄、PEG、PPG又はポリ(THF)であり、Yは、C3〜C50の非置換直鎖状又は分岐状アルカン、C1〜C50の置換直鎖状又は分岐状アルカン、C3〜C50の非置換直鎖状又は分岐状アリールアルカン、C2〜C50の置換直鎖状又は分岐状アリールアルカン、C1〜C30の置換又は非置換のアリール、からなる群より選択される］；及び
    c)それらの混合物
    からなる群より選択される少なくとも1種のモノマーの重合により得られる、架橋ポリエーテル。
  17. 前記モノマーが、一般式：
    Figure 2007501296
     ［式中、n＝0又は1であり、
    A1は、H、C1〜C30アルキル、C1〜C30アリール、C3〜C30アラルキル、PEG、PPG、ポリ(THF)、ヒドロキシル、C1〜C30アルキルオキシ、C1〜C30ヒドロキシアルキル、アミノ、C1〜C30アルキルアミン、C1〜C30アミノアルキル、ホルミル、C1〜C30アルキルアルデヒド、チオール、C1〜C30アルキルチオール、ハロゲン又はC1〜C30ハロゲノアルキルであり；及び
    B1は、電子求引基、C3〜C50の非置換直鎖状又は分岐状アルカン、C1〜C50の置換直鎖状又は分岐状アルカン、C3〜C50の非置換直鎖状又は分岐状アリールアルカン、C2〜C50の置換直鎖状又は分岐状アリールアルカン及びC1〜C30の置換又は非置換のアリール、からなる群より選択される］
    で示される重合可能な化合物である、請求項16に記載の架橋ポリエーテル。
  18. 前記モノマーが、PEG、PPG又はポリ(THF)をベースとする架橋剤と共重合される、請求項16又は17に記載の架橋ポリエーテル。
  19. 前記モノマーが、一般式：
    Figure 2007501296
     ［式中、m及びoは、独立して、0又は1であり；
    D1は、C1〜C30アルキル、C1〜C30アリール、C3〜C30アラルキル、酸素、硫黄、PEG、PPG又はポリ(THF)を示し；及び
    C1及びE1は、独立して、電子求引基、C3〜C50の非置換直鎖状又は分岐状アルカン、C1〜C50の置換直鎖状又は分岐状アルカン、C3〜C50の非置換直鎖状又は分岐状アリールアルカン、C2〜C50の置換直鎖状又は分岐状アリールアルカン、及び、C1〜C30の置換又は非置換のアリール、からなる群より選択される］
    で示される第二の架橋剤と共重合される、請求項16又は17に記載の架橋ポリエーテル。
  20. 前記モノマーが、一般式：
    Figure 2007501296
     ［式中、p、q及びrは、独立して、0又は1であり；
    F1、G1及びH1は、独立して、C1〜C30アルキル、C1〜C30アリール、C3〜C30アラルキル、酸素、硫黄、PEG、PPG又はポリ(THF)を示し；
    I1、J1及びK1は、独立して、電子求引基、C3〜C50の非置換直鎖状又は分岐状アルカン、C1〜C50の置換直鎖状又は分岐状アルカン、C3〜C50の非置換直鎖状又は分岐状アリールアルカン、C2〜C50の置換直鎖状又は分岐状アリールアルカン及びC1〜C30の置換又は非置換のアリール、からなる群より選択され；及び、
    L1は、H、C1〜C30アルキル、C2〜C30アリール、C3〜C30アラルキル、グリシジル、C1〜C30アルキルグリシジル、ヒドロキシル又はアルコール保護基を示す］
    で示される第三の架橋剤と共重合される、請求項16又は17に記載の架橋ポリエーテル。
  21. 前記モノマーが、α,α’-X-Y-エポキシド又はα,α’-X-Y-オキセタン［ここで、Xは、酸素、硫黄、PEG、PPG及びポリ(THF)からなる群より選択され、Yは、C3〜C50の非置換直鎖状又は分岐状アルカン、C1〜C50の置換直鎖状又は分岐状アルカン、C3〜C50の非置換直鎖状又は分岐状アリールアルカン、C2〜C50の置換直鎖状又は分岐状アリールアルカン及びC1〜C30の置換又は非置換のアリール、からなる群より選択される］で誘導体化された、櫛形又は星形の架橋剤と共重合される、請求項16又は17に記載の架橋ポリエーテル。
  22. 官能基A、A1、B、B1、C、C1、E、E1、I、I1、J、J1、K、K1及びL、L1が：有機、ペプチド、タンパク質、ヌクレオチド及び糖類の合成のため；タンパク質及び試薬の固定化のため；クロマトグラフィー目的及び除去目的のため(イオン交換及び順相クロマトグラフィーにおける逆相充填及びクロマトグラフィー装置のような)；のリンカーが提供されるように化学修飾されている、請求項8、10、12、17、19及び20のいずれか一項に記載の架橋ポリエーテル。
  23. 前記リンカーが、アルコール、C1〜C30アルキルアルコール、ハロゲン、C1〜C30ハロゲノアルキル、C1〜C30ヒドロキシアルキル、アミン、C1〜C30アルキルアミン、C1〜C30アルキルアミノアルキル、C1〜C30アリール、C1〜C30アルキル、C3〜C30アラルキル、ニトリル、C1〜C30アルキルニトリル、カルボン酸、C1〜C30カルボキシアルキル、エステル、C1〜C30アルキルエステル、チオール、C1〜C30アルキルチオール、スルホ、C1〜C30アルキルスルホ、スルフィノ、C1〜C30アルキルスルフィノ、スルフェノ、C1〜C30アルキルスルフェノ及びそれらの誘導体、から選択される、請求項22に記載の架橋ポリエーテル。
  24. 架橋ポリエーテルの製造方法であって、
    a) (α-X-メチル)ビニル-EWG、(α-X-メチル)ビニル-ERG又は(α-X-メチル)ビニル-アリール［ここで、Xは、酸素、硫黄、PEG、PPG又はポリ(THF)である］；
    b) 少なくとも1個の(α-X-メチル)ビニル-EWG、(α-X-メチル)ビニル-ERG又は(α-X-メチル)ビニル-アリールを有するPEG、PPG又はポリ(THF)架橋剤と重合可能なモノマー［ここで、Xは、酸素、硫黄、PEG、PPG又はポリ(THF)である］；
    c) 少なくとも1個のアクリルアミド又はメタクリルアミド末端基を有する、PEG、PPG又はポリ(THF)架橋剤；及び
    d) それらの混合物
    からなる群より選択される少なくとも1種のモノマーを重合する工程を含む、上記方法。
  25. a) 一般式：
    Figure 2007501296
     ［式中、Aは、H、C1〜C30アルキル、C1〜C30アリール、C3〜C30アラルキル、PEG、PPG、ポリ(THF)、ヒドロキシル、C1〜C30アルキルオキシ、C1〜C30ヒドロキシアルキル、アミノ、C1〜C30アルキルアミン、C1〜C30アミノアルキル、ホルミル、C1〜C30アルキルアルデヒド、チオール、C1〜C30アルキルチオール、ハロゲン又はC1〜C30ハロゲノアルキルを示し；及び
    Bは、電子求引基、電子供与基又はアリールを示す］
    で示される重合可能なモノマーと、
    i) 一般式：
    Figure 2007501296
     ［式中、Dは、C1〜C30アルキル、C1〜C30アリール、C3〜C30アラルキル、酸素、硫黄、PEG、PPG又はポリ(THF)を示し；
    C及びEは、独立して、電子求引基、電子供与基又はC1〜C30アリールを示す］
    で示される第二の架橋剤；
    ii) 少なくとも1個のアクリルアミド又はメタクリルアミド末端基を有する、PEG、PPG又はポリ(THF)架橋剤；
    iii) 一般式：
    Figure 2007501296
     ［式中、F、G及びHは、独立して、C1〜C30アルキル、C1〜C30アリール、C3〜C30アラルキル、酸素、硫黄、PEG、PPG又はポリ(THF)を示し；
    I、J及びKは、独立して、電子求引基、電子供与基又はC1〜C30アリールを示し；及び
    Lは、H、C1〜C30アルキル、C1〜C30アリール、C3〜C30アラルキル、グリシジル、C1〜C30アルキルグリシジル、ヒドロキシル又はアルコール保護基を示す］
    で示される第三の架橋剤；
    iv) (α-X-メチル)ビニル-EWG、(α-X-メチル)ビニル-ERG又は(α-X-メチル)ビニル-アリールで誘導体化された、櫛形又は星形の架橋剤［ここで、Xは、酸素、硫黄、PEG、PPG又はポリ(THF)である］；アクリレート、アクリルアミド、アクリロニトリル、アクロレイン、ビニルケトン、塩化ビニル、臭化ビニル及びスチレン、からなる群より選択される誘導体；又は、少なくとも1個のアクリルアミド又はメタクリルアミド末端基を有する、PEG、PPG又はポリ(THF)；又は
    v) ジビニルベンゼン
    とを、前記ポリエーテルが得られるように共重合すること；及び
    b) アルデヒド、アミン、ケトン、ハロゲン、カルボン酸、チオール、アミド及び／又はエステル樹脂、からなる群より選択されるポリエーテル誘導体が得られるように、前記ポリエーテルを化学修飾すること
    を含む、請求項24に記載の方法。
  26. 前記架橋ポリエーテルが、ラジカル懸濁重合により得られる、請求項25に記載の方法。
  27. スチレン、アクリレート、アクリルアミド、アクリロニトリル、アクロレイン(及びそれらのメタクリル誘導体)、ビニルケトン、塩化ビニル又は臭化ビニルからなる群より選択される、追加の重合可能なモノマーの存在下で、前記共重合を行うことを含む、請求項25に記載の方法。
  28. 前記モノマーを、リンカーを固定することができる基で官能化することを含む、請求項25に記載の方法。
  29. 前記アクリルアミド又はメタクリルアミドモノマーを、リンカーを固定することができる基で官能化することを含む、請求項24に記載の方法。
  30. 前記アクリルアミド又はメタクリルアミド架橋剤を、リンカーを固定することができる基で官能化することを含む、請求項25に記載の方法。
  31. 架橋ポリエーテルの製造方法であって、
    a) α,α’-X-Y-エポキシド又はα,α’-X-Y-オキセタン［ここで、Xは、酸素、硫黄、PEG、PPG又はポリ(THF)であり、Yは、C3〜C50の非置換直鎖状又は分岐状アルカン、C1〜C50の置換直鎖状又は分岐状アルカン、C3〜C50の非置換直鎖状又は分岐状アリールアルカン、C2〜C50の置換直鎖状又は分岐状アリールアルカン、C1〜C30の置換又は非置換のアリール、からなる群より選択される］；
    b) 少なくとも1個のα,α’-X-Y-エポキシド又はα,α’-X-Y-オキセタンを有するPEG、PPG又はポリ(THF)架橋剤と重合可能なモノマー［ここで、Xは、酸素、硫黄、PEG、PPG又はポリ(THF)であり、Yは、C3〜C50の非置換直鎖状又は分岐状、アルカン、C1〜C50の置換直鎖状又は分岐状アルカン、C3〜C50の非置換直鎖状又は分岐状アリールアルカン、C2〜C50の置換直鎖状又は分岐状アリールアルカン、C1〜C30の置換又は非置換のアリール、からなる群より選択される］；及び
    c) それらの混合物
    からなる群より選択される少なくとも1種のモノマーを重合する工程を含む、上記方法。
  32. a) 一般式：
    Figure 2007501296
     ［式中、n＝0又は1であり、
    A1は、H、C1〜C30アルキル、C1〜C30アリール、C3〜C30アラルキル、PEG、PPG、ポリ(THF)、ヒドロキシル、C1〜C30アルキルオキシ、C1〜C30ヒドロキシアルキル、アミノ、C1〜C30アルキルアミン、C1〜C30アミノアルキル、ホルミル、C1〜C30アルキルアルデヒド、チオール、C1〜C30アルキルチオール、ハロゲン又はC1〜C30ハロゲノアルキルであり；及び
    B1は、電子求引基、C3〜C50の非置換直鎖状又は分岐状アルカン、C1〜C50の置換直鎖状又は分岐状アルカン、C3〜C50の非置換直鎖状又は分岐状アリールアルカン、C2〜C50の置換直鎖状又は分岐状アリールアルカン、及び、C1〜C30の置換又は非置換のアリール、からなる群より選択さる］
    で示される重合可能なモノマーを、
    i) 一般式：
    Figure 2007501296
     ［式中、m及びoは、独立して、0又は1であり；
    D1は、C1〜C30アルキル、C1〜C30アリール、C3〜C30アラルキル、酸素、硫黄、PEG、PPG又はポリ(THF)を示し；及び
    C1及びE1は、独立して、電子求引基、C3〜C50の非置換直鎖状又は分岐状アルカン、C1〜C50の置換直鎖状又は分岐状アルカン、C3〜C50の非置換直鎖状又は分岐状アリールアルカン、C2〜C50の置換直鎖状又は分岐状アリールアルカン及びC1〜C30の置換又は非置換のアリール、からなる群より選択される］
    で示される第二の架橋剤；
    ii) 一般式：
    Figure 2007501296
     ［式中、p、q及びrは、独立して、0又は1であり；
    F1、G1及びH1は、独立して、C1〜C30アルキル、C2〜C30アリール、C3〜C30アラルキル、酸素、硫黄、PEG、PPG又はポリ(THF)を示す；
    I1、J1及びK1は、独立して、電子求引基、C3〜C50の非置換直鎖状又は分岐状アルカン、C1〜C50の置換直鎖状又は分岐状アルカン、C3〜C50の非置換直鎖状又は分岐状アリールアルカン、C2〜C50の置換直鎖状又は分岐状アリールアルカン及びC1〜C30の置換又は非置換のアリール、からなる群より選択され；及び
    L1は、H、C1〜C30アルキル、C2〜C30アリール、C3〜C30アラルキル、グリシジル、C1〜C30アルキルグリシジル、ヒドロキシル又はC1〜C30アルコール保護基を示す］
    で示される第三の架橋剤；又は
    iii) α,α’-X-Y-エポキシド又はα,α’-X-Y-オキセタンで誘導体化された、櫛形又は星形の架橋剤［ここで、Xは、酸素、硫黄、PEG、PPG及びポリ(THF)からなる群より選択され、Yは、C3〜C50の非置換直鎖状又は分岐状アルカン、C1〜C50の置換直鎖状又は分岐状アルカン、C3〜C50の非置換直鎖状又は分岐状アリールアルカン、C2〜C50の置換直鎖状又は分岐状アリールアルカン及びC1〜C30の置換又は非置換のアリール、からなる群より選択される］
    と共重合すること；及び
    b) アルデヒド、アミン、ケトン、ハロゲン、カルボン酸、チオール、アミド及び／又はエステル樹脂からなる群より選択されるポリエーテル誘導体が得られるように、前記ポリエーテルを化学修飾すること、
    を含む、請求項31に記載の方法。
  33. 前記架橋ポリエーテルが、カチオン懸濁重合により得られる、請求項32に記載の方法。
  34. エポキシド、オキセタン、ビニル及びアリルエーテルからなる群より選択される、追加の重合可能なモノマーの存在下で、前記共重合を行うことを含む、請求項32に記載の方法。
  35. 前期架橋ポリエーテルをビーズ状に合成することを含む、請求項25又は32に記載の方法。
  36. 前記α,α’-X-Y-エポキシド又はα,α’-X-Y-オキセタンモノマーを、リンカーを固定することができる基で官能化することを含む、請求項31に記載の方法。
  37. 前記α,α’-X-Y-エポキシド又はα,α’-X-Y-オキセタン架橋剤を、リンカーを固定することができる基で官能化することを含む、請求項32に記載の方法。
  38. 前記基が、固定させることができる前記リンカーに誘導体化することができる、アルデヒド、アルコール、ハロゲン、ケトン、アミノ及びフェニル基から選択される、請求項29、30、36及び37のいずれか一項に記載の方法。
  39. 前記ビーズを順相又は逆相懸濁によって形成することを含む、請求項35に記載の方法。
  40. エポキシド、オキセタン、ビニル及びアリルエーテルからなる群より選択される、追加の重合可能なモノマーの存在下で、前記共重合を行うことを含む、請求項32に記載の方法。
  41. 請求項1〜23のいずれか一項に定義される、モノマー又は架橋剤。
  42. 式：
    Figure 2007501296
     ［式中、Aは、PEG、PPG、ポリ(THF)、ヒドロキシル、C1〜C30アルキルオキシ、C1〜C30ヒドロキシアルキル、アミノ、C1〜C30アルキルアミン、C1〜C30アミノアルキル、ホルミル、C1〜C30アルキルアルデヒド、チオール、C1〜C30アルキルチオール、ハロゲン又はC1〜C30ハロゲノアルキルであり；及び
    Bは、電子求引基、電子供与基又はアリールを示す］
    で示される化合物。
  43. 式：
    Figure 2007501296
     ［式中、Dは、PEG、PPG又はポリ(THF)であり；及び
    C及びEは、独立して、電子求引基、電子供与基又はC1〜C30アリールを示す］
    で示される化合物。
  44. 式：
    Figure 2007501296
     ［式中、F、G及びHは、独立して、PEG、PPG又はポリ(THF)を示し；
    I、J及びKは、独立して、電子求引基、電子供与基又はC1〜C30アリールを示し；及び
    Lは、H、C1〜C30アルキル、C1〜C30アリール、C3〜C30アラルキル、グリシジル、C1〜C30アルキルグリシジル、ヒドロキシル又はアルコール保護基を示す］
    で示される化合物。
  45. 式：
    Figure 2007501296
     ［式中、n＝0又は1であり、
    A1は、PEG、PPG、ポリ(THF)を示し；及び、
    B1は、電子求引基、C3〜C50の非置換直鎖状又は分岐状アルカン、C1〜C50の置換直鎖状又は分岐状アルカン、C3〜C50の非置換直鎖状又は分岐状アリールアルカン、C2〜C50の置換直鎖状又は分岐状アリールアルカン及びC1〜C30の置換又は非置換のアリール、からなる群より選択される］
    で示される化合物。
  46. 式：
    Figure 2007501296
     ［式中、m及びoは、独立して、0又は1であり；
    D1は、PEG、PPG又はポリ(THF)を示し；及び
    C1及びE1は、独立して、電子求引基、C3〜C50の非置換直鎖状又は分岐状アルカン、C1〜C50の置換直鎖状又は分岐状アルカン、C3〜C50の非置換直鎖状又は分岐状アリールアルカン、C2〜C50の置換直鎖状又は分岐状アリールアルカン及びC1〜C30の置換又は非置換のアリール、からなる群より選択される］
    で示される化合物。
  47. 式：
    Figure 2007501296
     ［式中、p、q及びrは、独立して、0又は1であり；
    F1、G1及びH1は、独立して、PEG、PPG又はポリ(THF)を示し；
    I1、J1及びK1は、独立して、電子求引基、C3〜C50の非置換直鎖状又は分岐状アルカン、C1〜C50の置換直鎖状又は分岐状アルカン、C3〜C50の非置換直鎖状又は分岐状アリールアルカン、C2〜C50の置換直鎖状又は分岐状アリールアルカン及びC1〜C30の置換又は非置換のアリール、からなる群より選択され；及び
    L1は、H、C1〜C30アルキル、C2〜C30アリール、C3〜C30アラルキル、グリシジル、C1〜C30アルキルグリシジル、ヒドロキシル又はアルコール保護基を示す］
    で示される化合物。
  48. ポリエーテルポリマーを製造するための、請求項42〜47のいずれか一項に定義した化合物の使用。
  49. 架橋ポリエーテル樹脂を製造するための、請求項42〜47のいずれか一項に定義した化合物の使用。
  50. 生物有機化学又は有機化学で使用するための、高分子支持体を製造するための、請求項42〜47のいずれか一項に定義した化合物の使用。
  51. 架橋剤としての、請求項43〜47のいずれか一項に定義した化合物の使用。
  52. 式：
    Figure 2007501296
     ［式中、nは、1〜100の値を有する］で示される単位を含む、架橋ポリエーテル樹脂。
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