JP2007332061A - NEW PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVE AND USE THEREOF - Google Patents
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Abstract
Description
抗癌剤としては、非特許文献１および２に示されているように作用機序の異なる多くの薬剤が開発されている。アドリアマイシン、シスプラチン、タキソール、ビンクリスチン、ゲムシタビン等が広く臨床で使用されている。この中でアドリアマイシンを始めとするアンスラサイクリン系化合物は代表的な抗癌剤として広く臨床で使用されているが、心毒性、骨髄抑制等の副作用や薬剤耐性癌細胞の出現により十分な治療が施せないケースが増加しており、治療上の問題となっている。また、乳癌治療には上記の化学療法剤の他、ホルモン剤や分子標的制がん剤であるハーセプチン等が用いられているが、これらの薬剤に対しても抵抗性の癌が問題となり新たな抗がん剤の開発が待たれている。 As anticancer agents, as shown in Non-Patent Documents 1 and 2, many drugs having different action mechanisms have been developed. Adriamycin, cisplatin, taxol, vincristine, gemcitabine and the like are widely used in clinical practice. Among these, anthracycline compounds such as adriamycin are widely used clinically as typical anticancer agents, but they cannot be adequately treated due to side effects such as cardiotoxicity and bone marrow suppression and the emergence of drug-resistant cancer cells. Has increased and has become a therapeutic problem. In addition to the above-mentioned chemotherapeutic agents, hormonal agents and molecular target anticancer drugs such as Herceptin are used for breast cancer treatment. The development of anticancer drugs is awaited.
本発明のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体の類似化合物は、特許文献１、２で示されているようにプロテインチロシンキナーゼ阻害、ｍＧｌｕ２レセプター阻害といった生理活性が報告されており、また非特許文献３ではｐ２１欠損細胞での細胞増殖阻害活性が報告されている。しかしピペリジン、ピロリジン、アゼパンを置換基に持つピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体については細胞増殖阻害活性の報告はなされていない。
本発明の目的は、既存の抗癌剤と異なる、新規の抗癌剤を提供するものである。 The objective of this invention is providing the novel anticancer agent different from the existing anticancer agent.
本発明者らは、上記課題を解決するため合成化合物について種々検索した結果、新規なピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体が細胞増殖阻害作用、特に乳癌細胞に強い細胞増殖阻害作用を持つことを見出し、本発明を完成するに至った。 As a result of various searches for synthetic compounds in order to solve the above problems, the present inventors have found that a novel pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative has a cell growth inhibitory action, particularly a strong cell growth inhibitory action on breast cancer cells. As a result, the present invention has been completed.
即ち、本発明は
（１）一般式（１）
That is, the present invention provides (1) general formula (1)
（２）一般式（１）において、ｎが２である前記（１）に記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、その水和物、その溶媒和物または薬理学的に許容される塩、
（３）一般式（１）において、ＸおよびＹがそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を示し、それぞれの基は置換されていてもよく、置換される場合にはハロゲン原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基および低級アルコキシ基からなる群から選択される１種以上の置換基で１〜４個置換されることを示す前記（２）に記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、その水和物、その溶媒和物または薬理学的に許容される塩、
（４）一般式（１）において、Ｚが水素原子、低級アシル基または低級アルコキシカルボニル基を示し、低級アシル基および低級アルコキシカルボニル基は置換されていてもよく、置換される場合には低級アルキル基、アミノ基、カルボキシル基およびアリール基からなる群から選択される１種以上の置換基で１〜４個置換されることを示す前記（３）に記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、その水和物、その溶媒和物または薬理学的に許容される塩、
（５）一般式（１）において、Ｚが水素原子またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である前記（４）に記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、その水和物、その溶媒和物または薬理学的に許容される塩、
（６）一般式（２）
(2) In general formula (1), n is 2, pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative according to (1), a hydrate, a solvate thereof, or a pharmacologically acceptable salt,
(3) In the general formula (1), X and Y each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group or a heteroaryl group, and each group may be substituted or substituted. In the above (2), 1 to 4 are substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group and a lower alkoxy group. Pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivatives, hydrates, solvates or pharmacologically acceptable salts thereof,
(4) In the general formula (1), Z represents a hydrogen atom, a lower acyl group or a lower alkoxycarbonyl group, and the lower acyl group and the lower alkoxycarbonyl group may be substituted. The pyrazolo [1,5-a] pyrimidine according to (3), which is substituted with 1 to 4 substituents selected from the group consisting of a group, an amino group, a carboxyl group and an aryl group Derivatives, hydrates thereof, solvates thereof or pharmaceutically acceptable salts,
(5) The pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative, a hydrate, a solvate thereof or the solvate according to (4), wherein Z is a hydrogen atom or a tert-butoxycarbonyl group in the general formula (1) A pharmacologically acceptable salt,
(6) General formula (2)
（７）一般式（２）において、Ｘ1およびＹ1はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、フェニル基またはチエニル基を示し、フェニル基は置換されていてもよく、置換される場合にはハロゲン原子および低級アルコキシ基からなる群から選択される１種以上の置換基で１〜４個置換されることを示す前記（６）に記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、その水和物、その溶媒和物または薬理学的に許容される塩、
（８）一般式（２）において、Ｘ1およびＹ1はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、フェニル基又はチエニル基を示し、フェニル基は置換されていてもよく、置換される場合には塩素原子およびメトキシ基からなる群から選択される１種以上の置換基で１〜４個置換されることを示す前記（７）に記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、その水和物、その溶媒和物または薬理学的に許容される塩、
（９）一般式（３）
(7) In the general formula (2), X 1 and Y 1 each independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a phenyl group or a thienyl group, and the phenyl group may be substituted. Is a pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative according to the above (6), which is substituted with 1 to 4 substituents selected from the group consisting of halogen atoms and lower alkoxy groups, Hydrates, solvates or pharmaceutically acceptable salts thereof,
(8) In the general formula (2), X 1 and Y 1 each independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a phenyl group or a thienyl group, and the phenyl group may be substituted. Is a pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative according to the above (7), which is substituted with 1 to 4 substituents selected from the group consisting of chlorine atom and methoxy group, its water Solvates, solvates or pharmaceutically acceptable salts thereof,
(9) General formula (3)
（１０）一般式（３）において、Ｘ2およびＹ2はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、フェニル基またはチエニル基を示し、フェニル基は置換されていてもよく、置換される場合にはハロゲン原子および低級アルコキシ基からなる群から選択される１種以上の置換基で１〜４個置換されることを示す前記（９）に記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、その水和物、その溶媒和物または薬理学的に許容される塩、
（１１）一般式（３）において、Ｘ2およびＹ2はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、フェニル基またはチエニル基を示し、フェニル基は置換されていてもよく、置換される場合には塩素原子およびメトキシ基からなる群から選択される１種以上の置換基で１〜４個置換されることを示す前記（１０）に記載のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、その水和物、その溶媒和物または薬理学的に許容される塩、
（１２）前記（１）〜（１１）のいずれか一項に記載の化合物またはその水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩を有効成分とする哺乳動物の医薬品もしくは疾病の予防または治療剤、
（１３）前記（１）〜（１１）のいずれか一項に記載の化合物またはその水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩を有効成分とする細胞増殖阻害剤、
（１４）前記（１）〜（１１）のいずれか一項に記載の化合物またはその水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩を有効成分とする抗癌剤、
（１５）癌が乳癌である前記（１４）の抗癌剤、
に関する。
(10) In the general formula (3), X 2 and Y 2 each independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a phenyl group or a thienyl group, and the phenyl group may be substituted. Is a pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative according to (9), which is substituted with 1 to 4 substituents selected from the group consisting of halogen atoms and lower alkoxy groups, Hydrates, solvates or pharmaceutically acceptable salts thereof,
(11) In the general formula (3), X 2 and Y 2 each independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a phenyl group or a thienyl group, and the phenyl group may be substituted. Is a pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative according to (10), which is substituted with 1 to 4 substituents selected from the group consisting of a chlorine atom and a methoxy group, Solvates, solvates or pharmaceutically acceptable salts thereof,
(12) A mammalian pharmaceutical product comprising the compound according to any one of (1) to (11) above or a hydrate, solvate, or pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient, or Preventive or therapeutic agent for diseases,
(13) A cell growth inhibitor comprising as an active ingredient the compound according to any one of (1) to (11) or a hydrate, solvate, or pharmacologically acceptable salt thereof,
(14) An anticancer agent comprising the compound according to any one of (1) to (11) or a hydrate, solvate, or pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient,
(15) The anticancer agent according to (14), wherein the cancer is breast cancer,
About.
本発明によれば、細胞増殖抑制作用を有する、新規なピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体が提供される。更には本発明のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体は乳癌細胞に対して強い増殖阻害活性を有することが示された。 According to the present invention, a novel pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative having a cell growth inhibitory action is provided. Furthermore, it was shown that the pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative of the present invention has a strong growth inhibitory activity against breast cancer cells.
本発明において、低級アルキル基とは炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基を示し、例えばメチル基、エチル基，ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ジメチルプロピル基、イソブチル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等を挙げることができる。これらのうち、好ましい基としてはメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基を挙げることができる。さらに好ましい基として、メチル基、エチル基を挙げることができる。 In the present invention, the lower alkyl group represents a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, dimethylpropyl group, isobutyl group, n- Examples thereof include a butyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, an n-pentyl group, and an n-hexyl group. Among these, preferred groups include a methyl group, an ethyl group, and a tert-butyl group. More preferable groups include a methyl group and an ethyl group.
本発明において、アリール基とは炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基を示し、例えばフェニル基、ビフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル基等を挙げることができる。これらのうち、好ましい基としてはフェニル基を挙げることができる。 In the present invention, the aryl group represents an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms, such as a phenyl group, biphenyl group, naphthyl group, anthryl group, phenanthryl group, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl group, etc. Can be mentioned. Among these, a preferred group is a phenyl group.
本発明において、ヘテロアリール基とはヘテロ原子として窒素原子、酸素原子または硫黄原子を同一または異なるヘテロ原子として１〜４個含む複素芳香族を示し、例えばフリル基、チエニル基、ピロール基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、インドリル基、チアジアゾリル基、フラザニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリル基、チアジアゾリル基、ピラゾロピリミジニル基等を挙げることができる。これらのうち、好ましい基としてはチエニル基を挙げることができる。 In the present invention, a heteroaryl group means a heteroaromatic group containing 1 to 4 nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms as heteroatoms as the same or different heteroatoms, for example, a furyl group, a thienyl group, a pyrrole group, an imidazolyl group. , Triazolyl group, tetrazolyl group, oxazolyl group, thiazolyl group, pyridyl group, indolyl group, thiadiazolyl group, furazanyl group, pyrimidinyl group, pyridazinyl group, pyrazinyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, quinoxalyl group, thiadiazolyl group, pyrazolopyrimidinyl group Etc. Among these, a thienyl group can be mentioned as a preferable group.
本発明において、低級アルコキシ基とは低級アルキルオキシ基のことで低級アルキル基は前述の通り、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基を示し、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等を挙げることができる。これらのうち、好ましい基としてはメトキシ基、エトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基を挙げることができる。さらに好ましい基として、メトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基を挙げることができる。 In the present invention, the lower alkoxy group means a lower alkyloxy group, and the lower alkyl group represents a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms as described above, and includes, for example, a methoxy group, an ethoxy group, n- Examples thereof include a propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group, an isobutoxy group, and a tert-butoxy group. Among these, preferred groups include a methoxy group, an ethoxy group, and a tert-butoxy group. More preferable groups include a methoxy group and a tert-butoxy group.
本発明において、シクロアルキル基とは炭素数３〜８の飽和環状炭化水素基を示し、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基を挙げることができる。これらのうち、好ましい基としてはシクロペンチル基、シクロヘキシル基を挙げることができる。 In the present invention, the cycloalkyl group represents a saturated cyclic hydrocarbon group having 3 to 8 carbon atoms, and examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, and a cyclooctyl group. Of these, preferred groups include a cyclopentyl group and a cyclohexyl group.
本発明において、ヘテロシクロアルキル基とはヘテロ原子として窒素原子、酸素原子または硫黄原子を同一または異なるヘテロ原子として１〜４個含むシクロアルキル基を示し、例えばテトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピペリジニル基、モルホリル基等を挙げることができる。 In the present invention, the heterocycloalkyl group refers to a cycloalkyl group containing 1 to 4 nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms as the same or different heteroatoms as heteroatoms, such as tetrahydrofuranyl group, tetrahydropyranyl group, pyrrolidinyl. Group, imidazolidinyl group, piperidinyl group, morpholyl group and the like.
本発明において、ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示す。これらのうち、好ましい原子としては塩素原子を挙げることができる。 In the present invention, the halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom. Of these, preferred atoms include a chlorine atom.
本発明において、低級アシル基とは前述の低級アルキル基にカルボニル基が結合した基を示し、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ペンタノイル基等を挙げることができる。これらのうち、好ましい基としてはアセチル基を挙げることができる。 In the present invention, the lower acyl group means a group in which a carbonyl group is bonded to the above-mentioned lower alkyl group, and examples thereof include an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, and a pentanoyl group. Of these, preferred groups include acetyl groups.
本発明において、低級アルコキシカルボニル基とは前述の低級アルコキシ基にカルボニル基が結合した基を示し、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等を挙げることができる。これらのうち、好ましい基としてはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を挙げることができる。 In the present invention, the lower alkoxycarbonyl group means a group in which a carbonyl group is bonded to the above-mentioned lower alkoxy group, for example, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an n-propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, an n-butoxycarbonyl group. , Isobutoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group and the like. Of these, a preferred group is a tert-butoxycarbonyl group.
本発明において、Ｎ−保護アミノ基とは通常使われているアミンの保護基が結合したアミノ基を示し、アミンの保護基としてはアシル型、カルバメート型、イミド型等があり、例えばアシル型ではアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレロイル基、アクリロイル基、クロトニル基、シクロプロパンカルボニル基等が挙げられる。また、カルバメート型では、置換基を有していても良いベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基等が、イミド型ではフタロイル基等が挙げられる。これらのうち、好ましい基としてはアセチル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を挙げることができる。 In the present invention, the N-protected amino group means an amino group to which a commonly used amine protecting group is bonded. Examples of the amine protecting group include an acyl type, a carbamate type, and an imide type. Examples thereof include an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, a valeroyl group, an acryloyl group, a crotonyl group, and a cyclopropanecarbonyl group. In the carbamate type, an optionally substituted benzyloxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, 9-fluorenylmethoxycarbonyl group and the like are exemplified, and in the imide type, a phthaloyl group and the like are mentioned. Among these, preferred groups include an acetyl group, a benzyloxycarbonyl group, and a tert-butoxycarbonyl group.
本発明において、低級アルキルチオ基とは前述の低級アルキル基にチオール基が結合した基を示し、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、ｎ−ヘキシルチオ基等を挙げることができる。これらのうち、好ましい基としてはメチルチオ基を挙げることができる。 In the present invention, the lower alkylthio group means a group in which a thiol group is bonded to the above-mentioned lower alkyl group, for example, methylthio group, ethylthio group, n-propylthio group, isopropylthio group, n-butylthio group, n-hexylthio group, etc. Can be mentioned. Among these, a preferred group is a methylthio group.
本発明において、低級アルキルアミノカルボニル基とは前述の低級アルキル基にアミノ基およびカルボニル基が結合した基を示し、例えばメチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、ｎ−プロピルアミノカルボニル基、イソプロピルアミノカルボニル基、ｎ−ブチルアミノカルボニル基等を挙げることができる。これらのうち、好ましい基としてはメチルアミノカルボニル基を挙げることができる。 In the present invention, the lower alkylaminocarbonyl group means a group in which an amino group and a carbonyl group are bonded to the aforementioned lower alkyl group, such as a methylaminocarbonyl group, an ethylaminocarbonyl group, an n-propylaminocarbonyl group, an isopropylaminocarbonyl group. Group, n-butylaminocarbonyl group and the like. Of these, a preferred group is a methylaminocarbonyl group.
本発明において、アリールアミノカルボニル基とは前述の低級アリール基にアミノ基およびカルボニル基が結合した基を示し、例えばフェニルアミノカルボニル基、ビフェニルアミノカルボニル基、ナフチルアミノカルボニル基、アントリルアミノカルボニル基、フェナントリルアミノカルボニル基等を挙げることができる。これらのうち、好ましい基としてはフェニルアミノカルボニル基を挙げることができる。 In the present invention, the arylaminocarbonyl group means a group in which an amino group and a carbonyl group are bonded to the above-mentioned lower aryl group, such as a phenylaminocarbonyl group, a biphenylaminocarbonyl group, a naphthylaminocarbonyl group, an anthrylaminocarbonyl group, A phenanthrylaminocarbonyl group and the like can be mentioned. Of these, a preferred group is a phenylaminocarbonyl group.
本発明において、−（ＣＨ2）n−とはｎが１〜３の整数を示すアルキレン鎖を示し、構成される環の大きさとしては５〜７員環を示す。好ましいアルキレン鎖として、ｎが２であるエチレン基を挙げることができ、構成される環の大きさとしては６員環である。 In the present invention, - (CH 2) n - A n represents an alkylene chain represents an integer of 1 to 3, showing a 5- to 7-membered ring as the magnitude of the formed ring. As a preferable alkylene chain, an ethylene group in which n is 2 can be mentioned, and the size of the constituted ring is a 6-membered ring.
上記一般式（１）において、ＸおよびＹはそれぞれ独立していて水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基およびシアノ基を示し、それぞれの基は置換されていてもよく、置換される場合にはハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、カルボキシル基、トリフルオロメチル基、アミノ基およびＮ−保護アミノ基からなる群から選択される置換基で１〜４個置換されることを示す。これらのうち、好ましい基としては水素原子、低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基を挙げることができる。より好ましくは水素原子、４−メトキシフェニル基、２−チエニル基、４−フルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、を挙げることができる。 In the general formula (1), X and Y are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocycloalkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, a lower alkoxy group, a lower An alkylthio group and a cyano group, each of which may be substituted, and when substituted, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocycloalkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, 1 to 4 substituents selected from the group consisting of a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a nitro group, a carboxyl group, a trifluoromethyl group, an amino group and an N-protected amino group. Of these, preferred groups include a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aryl group, and a heteroaryl group. More preferable examples include a hydrogen atom, 4-methoxyphenyl group, 2-thienyl group, 4-fluorophenyl group, 3-chlorophenyl group, methyl group, ethyl group, and tert-butyl group.
上記一般式（１）において、Ｚは水素原子、低級アシル基、低級アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、低級アルコキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、低級アルキルアミノカルボニル基またはアリールアミノカルボニル基を示し、それぞれの基は置換されていてもよく、置換される場合にはハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、アミノ基、カルボキシル基、アリール基および低級アルコキシ基からなる群から選択される置換基で１〜４個置換されることを示す。これらのうち、好ましい基としては水素原子、低級アルコキシカルボニル基を挙げることができる。より好ましくは水素原子、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を挙げることができる。 In the general formula (1), Z represents a hydrogen atom, a lower acyl group, a lower alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocycloalkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, a lower alkoxycarbonyl group, an allyloxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl. Group, methanesulfonyl group, benzenesulfonyl group, lower alkylaminocarbonyl group or arylaminocarbonyl group, each group may be substituted, and when substituted, halogen atom, hydroxyl group, lower alkyl group, amino 1 to 4 substituents selected from the group consisting of a group, a carboxyl group, an aryl group and a lower alkoxy group. Of these, preferred groups include a hydrogen atom and a lower alkoxycarbonyl group. More preferred examples include a hydrogen atom and a tert-butoxycarbonyl group.
上記一般式（２）において、Ｘ1およびＹ1はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、アリール基およびヘテロアリール基を示し、アリール基は置換されていてもよく、置換される場合にはハロゲン原子および低級アルコキシ基からなる群から選択される置換基で１〜４個置換されることを示す。これらのうち、好ましい基としては水素原子、低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基を挙げることができる。より好ましくは水素原子、４−メトキシフェニル基、２−チエニル基、４−フルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基を挙げることができる。 In the general formula (2), X 1 and Y 1 each independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aryl group or a heteroaryl group, and the aryl group may be substituted, 1 to 4 substituents selected from the group consisting of a halogen atom and a lower alkoxy group. Of these, preferred groups include a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aryl group, and a heteroaryl group. More preferred examples include a hydrogen atom, 4-methoxyphenyl group, 2-thienyl group, 4-fluorophenyl group, 3-chlorophenyl group, methyl group, ethyl group, and tert-butyl group.
上記一般式（２）において、Ｚ1は水素原子またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が好ましい。 In the general formula (2), Z 1 is preferably a hydrogen atom or a tert-butoxycarbonyl group.
上記一般式（３）において、Ｘ2およびＹ2はそれぞれ独立していて水素原子、低級アルキル基、アリール基およびヘテロアリール基を示し、アリール基は置換されていてもよく、置換される場合にはハロゲン原子および低級アルコキシ基からなる群から選択される置換基で１〜４個置換されることを示す。これらのうち、好ましい基としては水素原子、低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基を挙げることができる。より好ましくは水素原子、４−メトキシフェニル基、２−チエニル基、４−フルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、を挙げることができる。 In the general formula (3), X 2 and Y 2 are each independently a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aryl group or a heteroaryl group, and the aryl group may be substituted, Represents 1 to 4 substituents selected from the group consisting of halogen atoms and lower alkoxy groups. Of these, preferred groups include a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aryl group, and a heteroaryl group. More preferable examples include a hydrogen atom, 4-methoxyphenyl group, 2-thienyl group, 4-fluorophenyl group, 3-chlorophenyl group, methyl group, ethyl group, and tert-butyl group.
上記一般式（３）において、Ｚ2は水素原子またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す。 In the above general formula (3), Z 2 represents a hydrogen atom or a tert-butoxycarbonyl group.
本発明化合物の薬理学的に許容し得る水和物としては、水分子１分子以上と会合又は結合した状態のものが挙げられる。また、本発明化合物の水和物には、上記本発明化合物の薬理学的に許容しうる塩の水和物も含まれる。 Examples of the pharmacologically acceptable hydrate of the compound of the present invention include those in a state of being associated with or bound to one or more water molecules. In addition, the hydrate of the compound of the present invention includes the hydrate of the pharmacologically acceptable salt of the compound of the present invention.
本発明化合物の薬理学的に許容し得る溶媒和物としては、例えば、エタノールもしくはプロパノール等のアルコール系溶媒、酢酸等の有機酸、酢酸エチル等のエステル類、テトラヒドロフラン若しくはジエチルエーテル等のエーテル類、ジメチルスルホキシド等の溶媒和物が挙げられる。溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。また、本発明化合物の溶媒和物には、上記本発明化合物の薬理学的に許容しうる塩の溶媒和物も含まれる。 Examples of the pharmacologically acceptable solvate of the compound of the present invention include alcohol solvents such as ethanol or propanol, organic acids such as acetic acid, esters such as ethyl acetate, ethers such as tetrahydrofuran or diethyl ether, And solvates such as dimethyl sulfoxide. The solvate is preferably non-toxic and water-soluble. Moreover, the solvate of the compound of the present invention includes a solvate of a pharmacologically acceptable salt of the compound of the present invention.
本発明化合物の薬理学的に許容し得る塩としては、塩酸、硫酸等の鉱酸との塩、酢酸、安息香酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸との塩などが挙げられる。これらの塩は常法に従って製造することができる。 The pharmacologically acceptable salts of the compounds of the present invention include salts with mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, acetic acid, benzoic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, citric acid, lactic acid, tartaric acid, methanesulfonic acid And salts with organic acids such as benzenesulfonic acid. These salts can be produced according to a conventional method.
一般式（１）で表される化合物としては以下のような化合物が挙げられる。
（１）２−メチル−３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（２）２−エチル−３−（チオフェン−２−イル）−７−（ピペリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（３）２−エチル−３−（チオフェン−２−イル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（４）２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（５）２−（３−クロロフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（６）２−（４−メトキシフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（７）２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（８）２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（９）２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（１０）２−チオフェン−２−イル−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（１１）２−メチル−３−（チオフェン−２−イル）−７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（１２）２−（４−メトキシフェニル）−７−（ピペリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（１３）２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（１４）２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（１５）２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−７−（ピペリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（１６）２−エチル−３−（４−メトキシフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（１７）２−メチル−３−（４−フルオロフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（１８）２−メチル−３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（１９）２−メチル−３−（チオフェン−２−イル）−７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（２０）２−メチル−７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（２１）３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（２２）３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（２３）３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−アセチルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（２４）３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−ベンゾイルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（２５）３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−ピバロイルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（２６）３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−トリクロロエトキシカルボニルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（２７）３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−アリルオキシカルボニルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（２８）３−（４−メトキシフェニル）−７−（ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（２９）３−（４−メトキシフェニル）−７−（ピペリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（３０）３−（４−メトキシフェニル）−７−（ピロリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（３１）２−メチル−３−（４−メトキシフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（３２）２−シクロヘキシル−３−（４−メトキシフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（３３）２−フェニル−３−（４−メトキシフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（３４）２−（４−ピリジル）−３−（４−メトキシフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（３５）２−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（３６）２−（ピロリジン−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（３７）２−クロロ−３−（４−メトキシフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（３８）２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（３９）２−（チオフェン−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（４０）２−（フラン−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（４１）２−（３−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（４２）３−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（４３）３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（４４）３−シクロヘキシル−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（４５）３−フェニル−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（４６）３−（４−ピリジル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（４７）３−（フラン−２−イル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（４８）３−（３−メチルフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（４９）３−（３−ニトロフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（５０）３−（３−カルボキシフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（５１）３−（３−ヒドロキシフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（５２）３−（３−アセチルフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（５３）３−（３−メトキシカルボニル−フェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（５４）３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（５５）３−（３−フルオロフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（５６）３−（３−ブロモフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（５７）３−（３−ヨードフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（５８）３−（７−キノリル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（５９）３−モルホリノ−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（６０）３−（テトラヒドロフラン−２−イル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（６１）３−ナフチル−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（６２）３−（ビフェニル−４−イル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（６３）３−（３−アミノフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（６４）３−（３−アセトアミド）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（６５）３−（３−ベンズアミド）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（６６）３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（６７）３−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（６８）３−メチル−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（６９）３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（７０）３−シクロペンチル−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（７１）３−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（７２）３−ベンジル−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（７３）３−フェニルエチル−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（７４）３−（チアゾロ−２−イル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（７５）3−（２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（７６）２−エチル−３−（４−メトキシフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（７７）２−（ｎ−プロピル）−３−（４−メトキシフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（７８）２−（ｎ−ヘキシル）−３−（４−メトキシフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（７９）３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−メチルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（８０）３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（８１）３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（８２）３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−ｎ−プロピルアミノカルボニルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（８３）３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−フェニルアミノカルボニルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（８４）３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−シクロヘキシルアミノカルボニルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（８５）３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−メタンスルホニルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（８６）２−メトキシメチル−３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−エチルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（８７）２−（テトラヒドロピラン−４−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−プロピオニルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（８８）２−（２，５−ジメチルフラン−３−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−エトキシカルボニルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（８９）２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−メタンスルホニルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（９０）２−メチルチオ−３−シアノ−７−（１−（４−トルエンスルホニル）ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（９１）３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（９２）３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（９３）３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（９４）３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−（アミノアセチル）ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（９５）３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−カルボキシアセチルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（９６）３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−ヒドロキシアセチルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
Examples of the compound represented by the general formula (1) include the following compounds.
(1) 2-Methyl-3- (4-methoxyphenyl) -7- (1-tert-butoxycarbonylpiperidin-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (2) 2-ethyl-3- ( Thiophen-2-yl) -7- (piperidin-4-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (3) 2-ethyl-3- (thiophen-2-yl) -7- (piperidin-3-yl) ) Pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (4) 2-tert-butyl-7- (1-tert-butoxycarbonylpiperidin-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (5) 2- (3 -Chlorophenyl) -7- (piperidin-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (6) 2- (4-methoxyphenyl) -7- (piperidin-3-yl) pyrazolo [1,5-a Pyrimidine 7) 2- (3,4-Dimethoxyphenyl) -7- (1-tert-butoxycarbonylpiperidin-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (8) 2- (3,4-dimethoxyphenyl) -7- (piperidin-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (9) 2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -7- (piperidin-3-yl) pyrazolo [1,5 -A] pyrimidine (10) 2-thiophen-2-yl-7- (piperidin-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (11) 2-methyl-3- (thiophen-2-yl)- 7- (1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (12) 2- (4-methoxyphenyl) -7- (piperidin-4-yl) pyrazolo [1,5 -A Pyrimidine (13) 2- (3,4-dimethoxyphenyl) -7- (1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (14) 2- (3,4-dimethoxy Phenyl) -7- (piperidin-4-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (15) 2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -7- (piperidin-4-yl) pyrazolo [1 , 5-a] pyrimidine (16) 2-ethyl-3- (4-methoxyphenyl) -7- (piperidin-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (17) 2-methyl-3- ( 4-Fluorophenyl) -7- (piperidin-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (18) 2-methyl-3- (4-methoxyphenyl) -7- (1-tert-butoxycarbonyl) Lupiperidin-4-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (19) 2-methyl-3- (thiophen-2-yl) -7- (1-tert-butoxycarbonylpiperidin-3-yl) pyrazolo [1 , 5-a] pyrimidine (20) 2-methyl-7- (1-tert-butoxycarbonylpiperidin-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (21) 3- (4-methoxyphenyl) -7 -(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (22) 3- (4-methoxyphenyl) -7- (1-benzyloxycarbonylpiperidin-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (23) 3- (4-methoxyphenyl) -7- (1-acetylpiperidin-3-yl) pyrazolo [1,5-a] Rimidine (24) 3- (4-methoxyphenyl) -7- (1-benzoylpiperidin-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (25) 3- (4-methoxyphenyl) -7- (1 -Pivaloylpiperidin-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (26) 3- (4-methoxyphenyl) -7- (1-trichloroethoxycarbonylpiperidin-3-yl) pyrazolo [1,5 -A] pyrimidine (27) 3- (4-methoxyphenyl) -7- (1-allyloxycarbonylpiperidin-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (28) 3- (4-methoxyphenyl) -7- (piperidin-2-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (29) 3- (4-methoxyphenyl) -7- (piperidin-4-yl) pyrazolo [1, -A] pyrimidine (30) 3- (4-methoxyphenyl) -7- (pyrrolidin-2-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (31) 2-methyl-3- (4-methoxyphenyl)- 7- (Piperidin-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (32) 2-cyclohexyl-3- (4-methoxyphenyl) -7- (piperidin-3-yl) pyrazolo [1,5-a Pyrimidine (33) 2-phenyl-3- (4-methoxyphenyl) -7- (piperidin-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (34) 2- (4-pyridyl) -3- ( 4-methoxyphenyl) -7- (piperidin-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (35) 2-methoxy-3- (4-methoxyphenyl) -7- (piperidin-3-yl) pyrazolo [1 , 5-a] pyrimidine (36) 2- (pyrrolidin-2-yl) -3- (4-methoxyphenyl) -7- (piperidin-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (37) 2 -Chloro-3- (4-methoxyphenyl) -7- (piperidin-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (38) 2-hydroxy-3- (4-methoxyphenyl) -7- (piperidine -3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (39) 2- (thiophen-2-yl) -3- (4-methoxyphenyl) -7- (piperidin-3-yl) pyrazolo [1,5 -A] pyrimidine (40) 2- (furan-2-yl) -3- (4-methoxyphenyl) -7- (piperidin-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (41) 2- ( 3-chlorophenyl) -3- ( -Methoxyphenyl) -7- (piperidin-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (42) 3- (3,4-dimethoxyphenyl) -7- (piperidin-3-yl) pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine (43) 3- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -7- (piperidin-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (44) 3-cyclohexyl-7- ( Piperidin-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (45) 3-phenyl-7- (piperidin-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (46) 3- (4-pyridyl) -7- (piperidin-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (47) 3- (furan-2-yl) -7- (piperidin-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (48) 3- ( -Methylphenyl) -7- (piperidin-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (49) 3- (3-nitrophenyl) -7- (piperidin-3-yl) pyrazolo [1,5- a] Pyrimidine (50) 3- (3-carboxyphenyl) -7- (piperidin-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (51) 3- (3-hydroxyphenyl) -7- (piperidine- 3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (52) 3- (3-acetylphenyl) -7- (piperidin-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (53) 3- (3 -Methoxycarbonyl-phenyl) -7- (piperidin-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (54) 3- (3-trifluoromethylphenyl) -7- (piperidin-3-yl) pyrazo [1,5-a] pyrimidine (55) 3- (3-fluorophenyl) -7- (piperidin-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (56) 3- (3-bromophenyl) -7- (piperidin-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (57) 3- (3-iodophenyl) -7- (piperidin-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine ( 58) 3- (7-Quinolyl) -7- (piperidin-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (59) 3-morpholino-7- (piperidin-3-yl) pyrazolo [1,5- a] Pyrimidine (60) 3- (tetrahydrofuran-2-yl) -7- (piperidin-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (61) 3-naphthyl-7- (piperidin-3-yl) Pyrazolo [1,5-a Pyrimidine (62) 3- (biphenyl-4-yl) -7- (piperidin-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (63) 3- (3-aminophenyl) -7- (piperidine-3 -Yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (64) 3- (3-acetamido) -7- (piperidin-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (65) 3- (3-benzamide ) -7- (Piperidin-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (66) 3- (3-tert-butoxycarbonylaminophenyl) -7- (piperidin-3-yl) pyrazolo [1,5 -A] pyrimidine (67) 3- (3-benzyloxycarbonylaminophenyl) -7- (piperidin-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (68) 3-methyl-7- (pi Lysine-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (69) 3-tert-butyl-7- (piperidin-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (70) 3-cyclopentyl-7 -(Piperidin-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (71) 3- (1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl) -7- (piperidin-3-yl) pyrazolo [ 1,5-a] pyrimidine (72) 3-benzyl-7- (piperidin-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (73) 3-phenylethyl-7- (piperidin-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (74) 3- (thiazolo-2-yl) -7- (piperidin-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (75) 3- (2- (3H- Imidazole-4-i ) -Ethyl) -7- (piperidin-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (76) 2-ethyl-3- (4-methoxyphenyl) -7- (piperidin-3-yl) pyrazolo [ 1,5-a] pyrimidine (77) 2- (n-propyl) -3- (4-methoxyphenyl) -7- (piperidin-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (78) 2- (N-hexyl) -3- (4-methoxyphenyl) -7- (piperidin-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (79) 3- (4-methoxyphenyl) -7- (1- Methylpiperidin-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (80) 3- (4-methoxyphenyl) -7- (1-benzylpiperidin-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine ( 81) 3- (4-METHOKI Ciphenyl) -7- (1- (4-fluorophenyl) piperidin-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (82) 3- (4-methoxyphenyl) -7- (1-n-propylamino) Carbonylpiperidin-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (83) 3- (4-methoxyphenyl) -7- (1-phenylaminocarbonylpiperidin-3-yl) pyrazolo [1,5-a] Pyrimidine (84) 3- (4-methoxyphenyl) -7- (1-cyclohexylaminocarbonylpiperidin-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (85) 3- (4-methoxyphenyl) -7- (1-Methanesulfonylpiperidin-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (86) 2-methoxymethyl-3- (4-methoxyphenyl)- -(1-Ethylpiperidin-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (87) 2- (tetrahydropyran-4-yl) -3- (4-methoxyphenyl) -7- (1-propionylpiperidine -3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (88) 2- (2,5-dimethylfuran-3-yl) -3- (4-methoxyphenyl) -7- (1-ethoxycarbonylpiperidine- 3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (89) 2- (1-methylimidazol-2-yl) -3- (4-methoxyphenyl) -7- (1-methanesulfonylpiperidin-3-yl ) Pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (90) 2-methylthio-3-cyano-7- (1- (4-toluenesulfonyl) piperidin-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (91) 3- (4-methoxyphenyl) -7- (1- (4-methoxyphenyl) piperidin-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (92) 3- (4-methoxyphenyl) -7- (1- (4-fluorobenzyl) piperidin-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (93) 3- (4-methoxyphenyl) -7- (1- (4-methoxybenzoyl) Piperidin-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (94) 3- (4-methoxyphenyl) -7- (1- (aminoacetyl) piperidin-3-yl) pyrazolo [1,5-a] Pyrimidine (95) 3- (4-methoxyphenyl) -7- (1-carboxyacetylpiperidin-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (96) 3- (4-methoxyphenyl) -7- ( 1-hydroxyacetylpiperidin-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine
本発明のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体（但し、Ｚが水素原子の場合を除く。）は以下の方法で合成することができる。下記一般式（４） The pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative of the present invention (except when Z is a hydrogen atom) can be synthesized by the following method. The following general formula (4)
Ｚが水素原子の化合物は、上記一般式（１）においてＺがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である化合物を塩化水素ジオキサン溶液などの酸で処理することで得ることができる。 A compound in which Z is a hydrogen atom can be obtained by treating a compound in which Z is a tert-butoxycarbonyl group in the general formula (1) with an acid such as a hydrogen chloride dioxane solution.
また、一般式（４）で表される共通中間体Ａは以下の方法で合成することができる。
下記一般式（７）
Further, the common intermediate A represented by the general formula (4) can be synthesized by the following method.
The following general formula (7)
一方、一般式（５）で表される共通中間体Ｂは以下の方法で合成することができる。下記一般式（１０） On the other hand, the common intermediate B represented by the general formula (5) can be synthesized by the following method. The following general formula (10)
本発明のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体を医薬品として使用する場合の製剤化および投与方法は従来公知の種々の方法が適用できる。すなわち、投与方法としては例えば注射、経口又は直腸投与等が可能である。 Various conventionally known methods can be applied to the formulation and administration method when the pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative of the present invention is used as a pharmaceutical product. That is, as an administration method, for example, injection, oral or rectal administration and the like are possible.
製剤化の際に本発明のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩に悪影響を与えない限り、医薬用に用いられる種々の医薬用添加剤、すなわち、担体やその他の助剤、例えば安定剤、防腐剤、無痛化剤、乳化剤等を使用してもよい。製剤において、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩の含量は製剤形態等により広範囲に変えることが可能であり、一般には０．０１〜１００％（重量）、好ましくは０．１〜７０％（重量）含有する。経口剤の場合には添加剤と共に錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、ドライシロップ剤等の形態で用いられる。カプセル剤、錠剤、顆粒、散剤は一般に５〜１００％（重量）、好ましくは２５〜９８％（重量）の有効成分を含む。 Unless it adversely affects the pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative of the present invention, its hydrate, its solvate, or pharmacologically acceptable salt during formulation, it is used for medicine. Various pharmaceutical additives, ie carriers and other auxiliaries such as stabilizers, preservatives, soothing agents, emulsifiers and the like may be used. In the preparation, the content of the pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative, its hydrate, its solvate, or pharmacologically acceptable salt can vary widely depending on the form of the preparation, etc. Contains 0.01 to 100% (weight), preferably 0.1 to 70% (weight). In the case of an oral preparation, it is used in the form of tablets, capsules, powders, granules, liquids, dry syrups and the like together with additives. Capsules, tablets, granules, and powders generally contain 5 to 100% (by weight), preferably 25 to 98% (by weight) of the active ingredient.
本発明のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩を有効成分とする医薬品は、好ましくは細胞増殖阻害剤として使用できる。あるいは、好ましくは抗癌剤として使用される。 The pharmaceutical comprising the pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative of the present invention, its hydrate, its solvate, or a pharmacologically acceptable salt as an active ingredient can be preferably used as a cell growth inhibitor. . Alternatively, it is preferably used as an anticancer agent.
本発明のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体の抗癌剤としての使用としては、例えば、乳癌、脳腫瘍、大腸癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌等の治療が挙げられるが、特に乳癌に高い効果が期待される。 The use of the pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative of the present invention as an anticancer agent includes, for example, treatment of breast cancer, brain tumor, colon cancer, ovarian cancer, prostate cancer, lung cancer, etc., and is particularly effective for breast cancer. There is expected.
本発明のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、その水和物、その溶媒和物、または薬理学的に許容される塩の投与量は適応症、症状、投与方法等により異なるが、成人１人１日あたり０．０１〜８００ｍｇ程度である。 The dose of the pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative of the present invention, its hydrate, its solvate, or pharmacologically acceptable salt varies depending on the indication, symptoms, administration method, etc. About 0.01 to 800 mg per person per day.
次に実施例として本発明化合物の合成例及び薬理実験例を示して本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。また、以下で室温とは１０〜３０℃を示す。また、ＬＣＭＳは島津製作所製ＬＣＭＳ２０１０Ａにて分析し、ＬＣはカラムにＩｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３（φ２．１×１００ｍｍ）を用い、溶出液Ａに０．１％ギ酸水溶液、溶出液Ｂにアセトニトリルをそれぞれ用い、溶出液Ｂの濃度が２０（０ｍｉｎ）−９０％（５．５ｍｉｎ）−９０％（６．５ｍｉｎ）−２０％（６．５１ｍｉｎ）−２０％（１０ｍｉｎ）のグラジエントで流速０．３ｍＬ／ｍｉｎで溶出した。保持時間（Ｒｔ）はＵＶ検出器までの時間とし、ＭＳはＥＳＩ（Ｐｏｓｉｔｉｖｅ）モードで測定した。 EXAMPLES Next, the present invention will be specifically described with reference to synthesis examples and pharmacological experimental examples of the compound of the present invention as examples, but the present invention is not limited to these. Moreover, below, room temperature shows 10-30 degreeC. LCMS was analyzed by LCMS2010A manufactured by Shimadzu Corporation. LC used Inertsil ODS-3 (φ2.1 × 100 mm) as a column, 0.1% formic acid aqueous solution as eluent A, and acetonitrile as eluent B, respectively. The concentration of eluent B is 20 (0 min) -90% (5.5 min) -90% (6.5 min) -20% (6.51 min) -20% (10 min) with a gradient of 0.3 mL / min. Eluted with. The retention time (Rt) was the time to the UV detector, and MS was measured in ESI (Positive) mode.
実施例1
２−メチル−３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの合成
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−カルボキシピペリジンの合成（第１工程）
ニコペチン酸エチル（０．９８ｍｏｌ）をＴＨＦ（４５０ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブトキシジカルボン酸（１．１ｍｏｌ）を加え室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮し残渣をメタノール（６００ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（１．２７ｍｏｌ）を水（４２４ｍＬ）に溶解した溶液を加え室温で一晩攪拌した。次いで、２Ｍ塩酸（６００ｍＬ）を滴下しｐＨ３にした。析出した沈殿物を濾取し、水およびヘキサンで洗浄し、乾燥させることで目的の化合物を得た。収率は８９％であった。
Example 1
Synthesis of 2-methyl-3- (4-methoxyphenyl) -7- (1-tert-butoxycarbonylpiperidin-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine 1-tert-butoxycarbonyl-3-carboxypiperidine Synthesis (first step)
Ethyl nicopetinate (0.98 mol) was dissolved in THF (450 mL), tert-butoxydicarboxylic acid (1.1 mol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. The reaction mixture was concentrated, the residue was dissolved in methanol (600 mL), a solution of sodium hydroxide (1.27 mol) in water (424 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. Subsequently, 2M hydrochloric acid (600 mL) was added dropwise to adjust the pH to 3. The deposited precipitate was collected by filtration, washed with water and hexane, and dried to obtain the target compound. The yield was 89%.
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（Ｎ，Ｏ−ジメトチルヒドロキシルアミノカルボニル）ピペリジンの合成（第２工程）
第一工程で得た１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−カルボキシピペリジン（０．５９ｍｏｌ）をＴＨＦ（６７５ｍＬ）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（０．８ｍｏｌ）を加え室温で１時間攪拌した。次いでＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．８１ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８５ｍｏｌ）を無水アセトニトリル（５４０ｍＬ）に溶解した溶液を加え同温で攪拌した。ＴＬＣで反応の終了を確認した後、反応液を濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解し、水、２０％酢酸水溶液、飽和炭酸カリウム水溶液の順に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮することで目的の化合物を得た。収率は８５％であった。
Synthesis of 1-tert-butoxycarbonyl-3- (N, O-dimethylhydroxylaminocarbonyl) piperidine (second step)
1-tert-Butoxycarbonyl-3-carboxypiperidine (0.59 mol) obtained in the first step was dissolved in THF (675 mL), carbonyldiimidazole (0.8 mol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Next, a solution of N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride (0.81 mol) and triethylamine (0.85 mol) dissolved in anhydrous acetonitrile (540 mL) was added and stirred at the same temperature. After confirming the completion of the reaction by TLC, the reaction solution was concentrated. The residue was dissolved in chloroform and washed with water, 20% acetic acid aqueous solution and saturated potassium carbonate aqueous solution in this order. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated to obtain the target compound. The yield was 85%.
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アセチルピペリジンの合成（第３工程）
メチルマグネシウムブロミド（１．２８ｍｏｌ）のトルエン−ＴＨＦの混合溶媒（８００ｍＬ）に、第２工程で得た１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（Ｎ，Ｏ−ジメトチルヒドロキシルアミノカルボニル）ピペリジン（０．７４ｍｏｌ）をＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶解した溶液を０℃で滴下した後、室温まで昇温し攪拌した。ＴＬＣで反応の終了を確認した後、反応液を氷水に注加し酢酸（２０３ｍＬ）を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を５％重炭酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮することで目的の化合物を得た。収率は９０％であった。
Synthesis of 1-tert-butoxycarbonyl-3-acetylpiperidine (third step)
To a mixed solvent (800 mL) of methylmagnesium bromide (1.28 mol) in toluene-THF, 1-tert-butoxycarbonyl-3- (N, O-dimethylhydroxylaminocarbonyl) piperidine (0. (74 mol) in THF (500 mL) was added dropwise at 0 ° C., and the mixture was warmed to room temperature and stirred. After confirming the completion of the reaction by TLC, the reaction solution was poured into ice water, acetic acid (203 mL) was added, and the mixture was extracted with diethyl ether. The organic layer was washed with 5% aqueous sodium bicarbonate solution and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated to obtain the desired compound. The yield was 90%.
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（３−ジメチルアミノアクロイル）ピペリジンの合成（第４工程）
第３工程で得た１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アセチルピペリジンをジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２５０ｍＬ）に溶解し、１０時間加熱還流した。反応液を濃縮し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加えた。沈殿した固体を濾取した。ジエチルエーテルで洗浄後、乾燥することで目的の化合物を得た。収率は７１％であった。
Synthesis of 1-tert-butoxycarbonyl-3- (3-dimethylaminoacroyl) piperidine (4th step)
1-tert-Butoxycarbonyl-3-acetylpiperidine obtained in the third step was dissolved in dimethylformamide dimethyl acetal (250 mL) and heated to reflux for 10 hours. The reaction mixture was concentrated and diethyl ether (100 mL) was added. The precipitated solid was collected by filtration. The desired compound was obtained by washing with diethyl ether and drying. The yield was 71%.
２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソブチロニトリルの合成（第５工程）
金属ナトリウム（０．２５２ｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に加えた溶液に、４−メトキシフェニルアセトニトリル（０．２２９ｍｏｌ）を酢酸エチル（０．２２９ｍｏｌ）に溶解した溶液を加え、６時間加熱還流した後、反応液を減圧除去した。残渣を水（３００ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で洗浄した。水層に酢酸を加えｐＨ６．５〜７にし、沈殿物を濾取し、水で洗浄し乾燥することで目的の化合物を得た。収率は５５％であった。
Synthesis of 2- (4-methoxyphenyl) -3-oxobutyronitrile (fifth step)
To a solution obtained by adding metallic sodium (0.252 mol) to ethanol (10 mL), a solution obtained by dissolving 4-methoxyphenylacetonitrile (0.229 mol) in ethyl acetate (0.229 mol) was added and heated under reflux for 6 hours. The reaction solution was removed under reduced pressure. The residue was dissolved in water (300 mL) and washed with ethyl acetate (2 × 100 mL). Acetic acid was added to the aqueous layer to adjust the pH to 6.5 to 7, and the precipitate was collected by filtration, washed with water and dried to obtain the target compound. The yield was 55%.
３−メチル−４−（４−メトキシフェニル）−５−アミノピラゾールの合成（第６工程）
第５工程で得た２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソブチロニトリル（０．１４９ｍｏｌ）、ヒドラジン一水和物（０．１６４ｍｏｌ）、酢酸（０．１４９ｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、３時間加熱還流した。反応液を減圧除去し、得られた生成物は精製を行わず次の工程へ用いた。
Synthesis of 3-methyl-4- (4-methoxyphenyl) -5-aminopyrazole (6th step)
2- (4-Methoxyphenyl) -3-oxobutyronitrile (0.149 mol), hydrazine monohydrate (0.164 mol), and acetic acid (0.149 mol) obtained in the fifth step were added to ethanol (100 mL). Dissolved and heated to reflux for 3 hours. The reaction solution was removed under reduced pressure, and the resulting product was used for the next step without purification.
２−メチル−３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの合成（第７工程）
第４工程で得た１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（３−ジメチルアミノアクロイル）ピペリジン（２．７５ｍｏｌ）、第６工程で得た３−メチル−４−（４−メトキシフェニル）−５−アミノピラゾール（２．７５ｍｏｌ）および酢酸（２．７５ｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、８時間加熱還流した。反応液を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン−ヘキサン、１：１）により精製し油状の目的化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，ｐｐｍ）：１．３５（９Ｈ，ｓ）、１．５−２．２（４Ｈ，ｍ）、３．０（１Ｈ，ｍ）、３．２（１Ｈ，ｍ）、３．６（１Ｈ，ｍ）、３．８（３Ｈ，ｓ）、３．８５（１Ｈ，ｍ）、４．３（１Ｈ，ｍ）、６．９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、７．０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝７．８７０ｍｉｎ，ｍ／ｚ：４２３（Ｍ＋Ｈ）+
Synthesis of 2-methyl-3- (4-methoxyphenyl) -7- (1-tert-butoxycarbonylpiperidin-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (Step 7)
1-tert-Butoxycarbonyl-3- (3-dimethylaminoacryloyl) piperidine (2.75 mol) obtained in the fourth step, 3-methyl-4- (4-methoxyphenyl) -5 obtained in the sixth step -Aminopyrazole (2.75 mol) and acetic acid (2.75 mol) were dissolved in ethanol (20 mL) and heated to reflux for 8 hours. The reaction solution was removed under reduced pressure, and the residue was purified by flash chromatography (silica gel, dichloromethane-hexane, 1: 1) to obtain the target compound as an oil.
1 H-NMR (DMSO-d 6 , ppm): 1.35 (9H, s), 1.5-2.2 (4H, m), 3.0 (1H, m), 3.2 (1H, m), 3.6 (1 H, m), 3.8 (3 H, s), 3.85 (1 H, m), 4.3 (1 H, m), 6.9 (1 H, d, J = 5 Hz) ), 7.0 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.6 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.4 (1H, d, J = 5 Hz)
LCMS: Rt = 7.870 min, m / z: 423 (M + H) +
実施例２
２−エチル−３−（チオフェン−２−イル）−７−（ピペリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの合成
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボキシピペリジンの合成（第１工程）
イソニコペチン酸エチル（０．９８ｍｏｌ）をＴＨＦ（４５０ｍＬ）に溶解し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｍｏｌ）を加え室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮し残渣をメタノール（６００ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（１．２７ｍｏｌ）を水（４２４ｍＬ）に溶解した溶液を加え室温で一晩攪拌した。次いで、２Ｍ塩酸（６００ｍＬ）を滴下しｐＨ３にした。沈殿物を濾取し、水およびヘキサンで洗浄し、乾燥させることで目的の化合物を得た。収率は８９％であった。
Example 2
Synthesis of 2-ethyl-3- (thiophen-2-yl) -7- (piperidin-4-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine Synthesis of 1-tert-butoxycarbonyl-4-carboxypiperidine (first Process)
Ethyl isonicopetinate (0.98 mol) was dissolved in THF (450 mL), di-tert-butyl dicarbonate (1.1 mol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. The reaction mixture was concentrated, the residue was dissolved in methanol (600 mL), a solution of sodium hydroxide (1.27 mol) in water (424 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. Subsequently, 2M hydrochloric acid (600 mL) was added dropwise to adjust the pH to 3. The precipitate was collected by filtration, washed with water and hexane, and dried to obtain the target compound. The yield was 89%.
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノカルボニル）ピペリジンの合成（第２工程）
第１工程で得た１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボキシピペリジン（０．５９ｍｏｌ）をＴＨＦ（６７５ｍＬ）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（０．８ｍｏｌ）を加え室温で１時間攪拌した。次いでＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．８１ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８５ｍｏｌ）を無水アセトニトリル（５４０ｍＬ）に溶解した溶液を加え同温で攪拌した。ＴＬＣで反応の終了を確認した後、反応液を濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解し、水、２０％酢酸水溶液、飽和炭酸カリウム水溶液の順に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮することで目的の化合物を得た。収率は８５％であった。
Synthesis of 1-tert-butoxycarbonyl-4- (N, O-dimethylhydroxylaminocarbonyl) piperidine (second step)
1-tert-Butoxycarbonyl-4-carboxypiperidine (0.59 mol) obtained in the first step was dissolved in THF (675 mL), carbonyldiimidazole (0.8 mol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Next, a solution of N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride (0.81 mol) and triethylamine (0.85 mol) dissolved in anhydrous acetonitrile (540 mL) was added and stirred at the same temperature. After confirming the completion of the reaction by TLC, the reaction solution was concentrated. The residue was dissolved in chloroform and washed with water, 20% acetic acid aqueous solution and saturated potassium carbonate aqueous solution in this order. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated to obtain the target compound. The yield was 85%.
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アセチルピペリジンの合成（第３工程）
メチルマグネシウムブロミド（１．２８ｍｏｌ）のトルエン−ＴＨＦの混合溶媒（８００ｍＬ）に、第２工程で得た１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（Ｎ，Ｏ−ジメトチルヒドロキシルアミノカルボニル）ピペリジン（０．７４ｍｏｌ）をＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶解した溶液を０℃で滴下した後、室温まで昇温し攪拌した。ＴＬＣで反応の終了を確認した後、反応液を氷水に注加し酢酸（２０３ｍＬ）を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を５％重炭酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮することで目的の化合物を得た。収率は９０％であった。
Synthesis of 1-tert-butoxycarbonyl-4-acetylpiperidine (third step)
To a mixed solvent (800 mL) of methylmagnesium bromide (1.28 mol) in toluene-THF, 1-tert-butoxycarbonyl-4- (N, O-dimethylhydroxylaminocarbonyl) piperidine (0. (74 mol) in THF (500 mL) was added dropwise at 0 ° C., and the mixture was warmed to room temperature and stirred. After confirming the completion of the reaction by TLC, the reaction solution was poured into ice water, acetic acid (203 mL) was added, and the mixture was extracted with diethyl ether. The organic layer was washed with 5% aqueous sodium bicarbonate solution and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated to obtain the desired compound. The yield was 90%.
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（３−ジメチルアミノアクロイル）ピペリジンの合成（第４工程）
第３工程で得た１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アセチルピペリジン（０．６７ｍｏｌ）をジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２５０ｍＬ）に溶解し、２時間加熱還流した。反応液を濃縮し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加えた。沈殿した固体を濾取した。ジエチルエーテルで洗浄後、乾燥することで目的の化合物を得た。収率は７１％であった。
Synthesis of 1-tert-butoxycarbonyl-4- (3-dimethylaminoacroyl) piperidine (4th step)
1-tert-Butoxycarbonyl-4-acetylpiperidine (0.67 mol) obtained in the third step was dissolved in dimethylformamide dimethyl acetal (250 mL) and heated to reflux for 2 hours. The reaction mixture was concentrated and diethyl ether (100 mL) was added. The precipitated solid was collected by filtration. The desired compound was obtained by washing with diethyl ether and drying. The yield was 71%.
２−（チオフェン−２−イル）−３−オキソブチロニトリルの合成（第５工程）
チオフェン−２−イルアセトニトリル（０．２５ｍｏｌ）およびプロピオン酸エチル（０．２ｍｏｌ）をＴＨＦに溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３ｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２〜４時間攪拌した。反応液を０℃にし、飽和クエン酸水溶液を加えｐＨ５〜７にした。反応液を濃縮し酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル−ヘキサン）により精製し目的の化合物を得た。収率は４４％であった。
Synthesis of 2- (thiophen-2-yl) -3-oxobutyronitrile (fifth step)
Thiophen-2-ylacetonitrile (0.25 mol) and ethyl propionate (0.2 mol) were dissolved in THF, potassium tert-butoxide (0.3 mol) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 2 to 4 hours. The reaction solution was brought to 0 ° C. and saturated aqueous citric acid solution was added to adjust the pH to 5-7. The reaction mixture was concentrated and extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by column chromatography (silica gel, ethyl acetate-hexane) to obtain the target compound. The yield was 44%.
３−エチル−４−（チオフェン−２−イル）−５−アミノピラゾールの合成（第６工程）
第５工程で得た２−（チオフェン−２−イル）−３−オキソブチロニトリル（０．０５ｍｏｌ）をエタノール（１５０ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（０．０８ｍｏｌ）を加え１６時間加熱還流した。反応液を減圧除去し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）に溶解した。水層に重炭酸ナトリウムを加えｐＨ７〜８にし２層を分離した後、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮することで目的の化合物を得た。
Synthesis of 3-ethyl-4- (thiophen-2-yl) -5-aminopyrazole (6th step)
2- (thiophen-2-yl) -3-oxobutyronitrile (0.05 mol) obtained in the fifth step is dissolved in ethanol (150 mL), and hydrazine monohydrate (0.08 mol) is added for 16 hours. Heated to reflux. The reaction solution was removed under reduced pressure, and the residue was dissolved in ethyl acetate (200 mL) and water (200 mL). Sodium bicarbonate was added to the aqueous layer to adjust the pH to 7 to 8, and the two layers were separated. The organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate, and concentrated to obtain the desired compound.
２−エチル−３−（チオフェン−２−イル）−７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの合成（第７工程）
第４工程で得た１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（３−ジメチルアミノアクロイル）ピペリジン（０．１２４ｍｏｌ）および第６工程で得た３−エチル−４−（チオフェン−２−イル）−５−アミノピラゾール（０．１５６ｍｏｌ）を酢酸（３０ｍＬ）に溶解し、４時間加熱還流した。反応液に水（２００ｍＬ）を加え氷冷した。沈殿物を濾取した後、水で洗浄し、乾燥することで目的化合物を得た。収率は６４％であった。
Synthesis of 2-ethyl-3- (thiophen-2-yl) -7- (1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (seventh step)
1-tert-Butoxycarbonyl-4- (3-dimethylaminoacroyl) piperidine (0.124 mol) obtained in the fourth step and 3-ethyl-4- (thiophen-2-yl)-obtained in the sixth step 5-Aminopyrazole (0.156 mol) was dissolved in acetic acid (30 mL) and heated to reflux for 4 hours. Water (200 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was cooled with ice. The precipitate was collected by filtration, washed with water, and dried to obtain the target compound. The yield was 64%.
２−エチル−３−（チオフェン−２−イル）−７−（ピペリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの合成（第８工程）
第７工程で得た２−エチル−３−（チオフェン−２−イル）−７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．０８ｍｏｌ）をイソプロパノールに溶解し、塩化水素ガス（０．１６ｍｍｏｌ）をジオキサンに溶解した溶液を加え室温で４時間攪拌した。反応液を濃縮することで目的化合物を得た。収率は９３％であった。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，ｐｐｍ）：１．４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．０（２Ｈ，ｍ）、２．４（２Ｈ，ｍ）、３．１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．２（２Ｈ，ｍ）、３．４（２Ｈ，ｍ）、３．９（１Ｈ，ｍ）、６．９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、７．２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，４Ｈｚ）、７．５（２Ｈ，ｍ）、８．５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、９．２（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝３．６０４ｍｉｎ，ｍ／ｚ：３１３（Ｍ＋Ｈ）+
Synthesis of 2-ethyl-3- (thiophen-2-yl) -7- (piperidin-4-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (8th step)
2-ethyl-3- (thiophen-2-yl) -7- (1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine (0.08 mol) obtained in the seventh step was used. A solution in which hydrogen chloride gas (0.16 mmol) was dissolved in dioxane was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The target compound was obtained by concentrating the reaction solution. The yield was 93%.
1 H-NMR (DMSO-d 6 , ppm): 1.4 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.0 (2H, m), 2.4 (2H, m), 3.1 ( 2H, q, J = 7.5 Hz), 3.2 (2H, m), 3.4 (2H, m), 3.9 (1 H, m), 6.9 (1 H, d, J = 5 Hz) 7.2 (1H, dd, J = 5.4, 4 Hz), 7.5 (2H, m), 8.5 (1H, d, J = 5 Hz), 9.2 (2H, brs)
LCMS: Rt = 3.604 min, m / z: 313 (M + H) +
実施例３〜２０について得られた各々の化合物の理化学的性質を以下に示す。 The physicochemical properties of each compound obtained for Examples 3-20 are shown below.
実施例３
２−エチル−３−（チオフェン−２−イル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
実施例２の方法に準じて合成し、第１工程のイソニコペチン酸エチルの代わりにニコペチン酸エチルを用いて得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝３．６６３ｍｉｎ，ｍ／ｚ：３１３（Ｍ＋Ｈ）+
Example 3
2-Ethyl-3- (thiophen-2-yl) -7- (piperidin-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine Synthesized according to the method of Example 2, and ethyl isonicopetinate in the first step Instead of ethyl nicopetinate.
LCMS: Rt = 3.663 min, m / z: 313 (M + H) +
実施例４
２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
実施例１の方法に準じて合成し、第５工程の４−メトキシフェニルアセトニトリルおよび酢酸エチルの代わりに、それぞれアセトニトリルおよびピバリン酸エチルを用いて得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝８．１４９ｍｉｎ，ｍ／ｚ：３５９（Ｍ＋Ｈ）+
Example 4
2-tert-butyl-7- (1-tert-butoxycarbonylpiperidin-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine 4-methoxyphenylacetonitrile synthesized according to the method of Example 1 and the fifth step And acetonitrile and ethyl pivalate, respectively, instead of and ethyl acetate.
LCMS: Rt = 8.149 min, m / z: 359 (M + H) +
実施例５
２−（３−クロロフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
実施例２の方法に準じて合成し、第１工程のイソニコペチン酸エチルの代わりにニコペチン酸エチルを用い、第５工程のチオフェン−２−イルアセトニトリルおよびプロピオン酸エチルの代わりに、それぞれアセトニトリルおよび３−クロロ安息香酸エチルを用いて得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝３．６２４ｍｉｎ，ｍ／ｚ：３１３（Ｍ＋Ｈ）+
Example 5
2- (3-Chlorophenyl) -7- (piperidin-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine Synthesized according to the method of Example 2 and replaced with ethyl nicopetinate in the first step instead of ethyl isiconicotinate Was used in place of thiophen-2-ylacetonitrile and ethyl propionate in the fifth step using acetonitrile and ethyl 3-chlorobenzoate, respectively.
LCMS: Rt = 3.624 min, m / z: 313 (M + H) +
実施例６
２−（４−メトキシフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
実施例２の方法に準じて合成し、第１工程のイソニコペチン酸エチルの代わりにニコペチン酸エチルを用い、第５工程のチオフェン−２−イルアセトニトリルおよびプロピオン酸エチルの代わりに、それぞれアセトニトリルおよび４−メトキシ安息香酸エチルを用いて得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝３．２２１ｍｉｎ，ｍ／ｚ：３０９（Ｍ＋Ｈ）+
Example 6
2- (4-Methoxyphenyl) -7- (piperidin-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine Synthesized according to the method of Example 2 and replaced with nicopetetic acid in place of ethyl isonicopencetate in the first step Ethyl was used instead of thiophen-2-ylacetonitrile and ethyl propionate in step 5, using acetonitrile and ethyl 4-methoxybenzoate, respectively.
LCMS: Rt = 3.221 min, m / z: 309 (M + H) +
実施例７
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
実施例１の方法に準じて合成し、第５工程の４−メトキシフェニルアセトニトリルおよび酢酸エチルの代わりに、それぞれアセトニトリルおよび３，４−ジメトキシ安息香酸エチルを用いて得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝７．２３２ｍｉｎ，ｍ／ｚ：４３９（Ｍ＋Ｈ）+
Example 7
2- (3,4-Dimethoxyphenyl) -7- (1-tert-butoxycarbonylpiperidin-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine Synthesized according to the method of Example 1, Obtained using acetonitrile and ethyl 3,4-dimethoxybenzoate instead of 4-methoxyphenylacetonitrile and ethyl acetate, respectively.
LCMS: Rt = 7.232 min, m / z: 439 (M + H) +
実施例８
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
実施例７の化合物を用い、実施例２の第８工程と同様の方法に準じて得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．７２２ｍｉｎ，ｍ／ｚ：３３９（Ｍ＋Ｈ）+
Example 8
2- (3,4-Dimethoxyphenyl) -7- (piperidin-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine In accordance with the same method as in the eighth step of Example 2, using the compound of Example 7. I got it.
LCMS: Rt = 2.722 min, m / z: 339 (M + H) +
実施例９
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
実施例２の方法に準じて合成し、第１工程のイソニコペチン酸エチルの代わりにニコペチン酸エチルを用い、第５工程のチオフェン−２−イルアセトニトリルおよびプロピオン酸エチルの代わりに、それぞれアセトニトリルおよび３，４，５−トリメトキシ安息香酸エチルを用いて得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝３．０９８ｍｉｎ，ｍ／ｚ：３６９（Ｍ＋Ｈ）+
Example 9
2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -7- (piperidin-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine Synthesized according to the method of Example 2 and the first step ethyl ethylniconicopetinate Was obtained by using ethyl nicopetinate instead of and using acetonitrile and ethyl 3,4,5-trimethoxybenzoate respectively instead of thiophen-2-ylacetonitrile and ethyl propionate in the fifth step.
LCMS: Rt = 3.098 min, m / z: 369 (M + H) +
実施例１０
２−チオフェン−２−イル−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
実施例２の方法に準じて合成し、第１工程のイソニコペチン酸エチルの代わりにニコペチン酸エチルを用い、第５工程のチオフェン−２−イルアセトニトリルおよびプロピオン酸エチルの代わりに、それぞれアセトニトリルおよびテノイル酸エチルを用いて得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．５１１ｍｉｎ，ｍ／ｚ：２８５（Ｍ＋Ｈ）+
Example 10
2-thiophen-2-yl-7- (piperidin-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine Synthesized according to the method of Example 2 and replaced with ethyl nicopetinate in the first step instead of ethyl isiconicotinate Was used in place of thiophen-2-ylacetonitrile and ethyl propionate in the fifth step using acetonitrile and ethyl tenoylate, respectively.
LCMS: Rt = 2.511 min, m / z: 285 (M + H) +
実施例１１
２−メチル−３−（チオフェン−２−イル）−７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
実施例１の方法に準じて合成し、第１工程のニコペチン酸エチルの代わりにイソニコペチン酸エチルを用い、第５工程の４−メトキシフェニルアセトニトリルの代わりにチオフェン−２−イルアセトニトリルを用いて得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝７．９９２ｍｉｎ，ｍ／ｚ：３９９（Ｍ＋Ｈ）+
Example 11
2-Methyl-3- (thiophen-2-yl) -7- (1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine Synthesized according to the method of Example 1, It was obtained using ethyl isonicopetinate instead of ethyl nicopetate in one step and thiophen-2-ylacetonitrile instead of 4-methoxyphenylacetonitrile in the fifth step.
LCMS: Rt = 7.992 min, m / z: 399 (M + H) +
実施例１２
２−（４−メトキシフェニル）−７−（ピペリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
実施例２の方法に準じて合成し、第５工程のチオフェン−２−イルアセトニトリルおよびプロピオン酸エチルの代わりに、それぞれアセトニトリルおよび４−メトキシ安息香酸エチルを用いて得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝３．１４０ｍｉｎ，ｍ／ｚ：３０９（Ｍ＋Ｈ）+
Example 12
2- (4-Methoxyphenyl) -7- (piperidin-4-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine Synthesized according to the method of Example 2, thiophen-2-ylacetonitrile and propion in the fifth step It was obtained by using acetonitrile and ethyl 4-methoxybenzoate, respectively, instead of ethyl acid.
LCMS: Rt = 3.140 min, m / z: 309 (M + H) +
実施例１３
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
実施例１の方法に準じて合成し、第１工程のニコペチン酸エチルの代わりにイソニコペチン酸エチルを用い、第５工程の４−メトキシフェニルアセトニトリルおよび酢酸エチルの代わりに、それぞれアセトニトリルおよび３，４−ジメトキシ安息香酸エチルを用いて得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝７．１５８ｍｉｎ，ｍ／ｚ：４３９（Ｍ＋Ｈ）+
Example 13
2- (3,4-Dimethoxyphenyl) -7- (1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine Synthesized according to the method of Example 1, It was obtained by using ethyl isonicopetinate in place of ethyl nicopetate and using acetonitrile and ethyl 3,4-dimethoxybenzoate, respectively, in place of 4-methoxyphenylacetonitrile and ethyl acetate in the fifth step.
LCMS: Rt = 7.158 min, m / z: 439 (M + H) +
実施例１４
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
実施例１３の化合物を用い、実施例２の第８工程と同様の方法に準じて得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．５０６ｍｉｎ，ｍ／ｚ：３３９（Ｍ＋Ｈ）+
Example 14
2- (3,4-Dimethoxyphenyl) -7- (piperidin-4-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine According to the same method as used in Step 8 of Example 2, using the compound of Example 13. I got it.
LCMS: Rt = 2.506 min, m / z: 339 (M + H) +
実施例１５
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−７−（ピペリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
実施例２の方法に準じて合成し、第５工程のチオフェン−２−イルアセトニトリルおよびプロピオン酸エチルの代わりに、それぞれアセトニトリルおよび３，４，５−トリメトキシ安息香酸エチルを用いて得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．９６８ｍｉｎ，ｍ／ｚ：３６９（Ｍ＋Ｈ）+
Example 15
2- (3,4,5-Trimethoxyphenyl) -7- (piperidin-4-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine Synthesized according to the method of Example 2 and thiophene-2 in the fifth step -Obtained using acetonitrile and ethyl 3,4,5-trimethoxybenzoate respectively instead of ylacetonitrile and ethyl propionate.
LCMS: Rt = 2.968 min, m / z: 369 (M + H) +
実施例１６
２−エチル−３−（４−メトキシフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
実施例２の方法に準じて合成し、第１工程のイソニコペチン酸エチルの代わりにニコペチン酸エチルを用い、第５工程のチオフェン−２−イルアセトニトリルの代わりに４−メトキシフェニルアセトニトリルを用いて得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝８．０６３ｍｉｎ，ｍ／ｚ：３９９（Ｍ＋Ｈ）+
Example 16
2-Ethyl-3- (4-methoxyphenyl) -7- (piperidin-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine Synthesized according to the method of Example 2 and Instead, ethyl nicopetate was used, and 4-methoxyphenylacetonitrile was used instead of thiophen-2-ylacetonitrile in the fifth step.
LCMS: Rt = 8.063 min, m / z: 399 (M + H) +
実施例１７
２−メチル−３−（４−フルオロフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
実施例２の方法に準じて合成し、第１工程のイソニコペチン酸エチルの代わりにニコペチン酸エチルを用い、第５工程のチオフェン−２−イルアセトニトリルおよびプロピオン酸エチルの代わりに、それぞれ４−フルオロフェニルアセトニトリルおよび酢酸エチルを用いて得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝３．６１７ｍｉｎ，ｍ／ｚ：３１１（Ｍ＋Ｈ）+
Example 17
2-Methyl-3- (4-fluorophenyl) -7- (piperidin-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine Synthesized according to the method of Example 2 and Instead, ethyl nicopetinate was used, and 4-fluorophenylacetonitrile and ethyl acetate were used instead of thiophen-2-ylacetonitrile and ethyl propionate, respectively, in the fifth step.
LCMS: Rt = 3.617 min, m / z: 311 (M + H) +
実施例１８
２−メチル−３−（４−メトキシフェニル）−７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
実施例１の方法に準じて合成し、第１工程のニコペチン酸エチルの代わりにイソニコペチン酸エチルを用いて得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝３．６４８ｍｉｎ，ｍ／ｚ：３３７（Ｍ＋Ｈ）+
Example 18
2-methyl-3- (4-methoxyphenyl) -7- (1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine synthesized according to the method of Example 1, It was obtained by using ethyl isonicopetinate instead of ethyl nicopetate in the process.
LCMS: Rt = 3.648 min, m / z: 337 (M + H) +
実施例１９
２−メチル−３−（チオフェン−２−イル）−７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
実施例１の方法に準じて合成し、第５工程の４−メトキシフェニルアセトニトリルの代わりにチオフェン−２−イルアセトニトリルを用いて得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝６．４５８ｍｉｎ，ｍ／ｚ：３１７（Ｍ＋Ｈ）+
Example 19
2-Methyl-3- (thiophen-2-yl) -7- (1-tert-butoxycarbonylpiperidin-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine Synthesized according to the method of Example 1, Obtained using thiophen-2-ylacetonitrile instead of 5-step 4-methoxyphenylacetonitrile.
LCMS: Rt = 6.458 min, m / z: 317 (M + H) +
実施例２０
２−メチル−７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
実施例１の方法に準じて合成し、第５工程の４−メトキシフェニルアセトニトリルの代わりにアセトニトリルを用いて得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝７．７９１ｍｉｎ，ｍ／ｚ：４２３（Ｍ＋Ｈ）+
Example 20
2-Methyl-7- (1-tert-butoxycarbonylpiperidin-3-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine Synthesized according to the method of Example 1, replacing 4-methoxyphenylacetonitrile in the fifth step Was obtained using acetonitrile.
LCMS: Rt = 7.791 min, m / z: 423 (M + H) +
１０％牛胎児血清（Ｍｏｒｅｇａｔｅ社製）を添加したＲＰＭＩ１６４０培地（イワキ社製）を用いて、ヒト乳癌細胞Ｔ４７Ｄ（ＡＴＣＣ）、ヒト脳腫瘍細胞Ｕ２５１、ヒト大腸癌細胞ＨＣＴ１１６（ＡＴＣＣ）、ヒト卵巣癌細胞ＯＶＣＡＲ−３、ヒト前立腺癌細胞ＰＣ−３（ＡＴＣＣ）、ヒト肺癌細胞ＨＯＰ１８（ＮＣＩ）を３７℃、５％ＣＯ2下で培養した。これらの細胞を９６穴プレートへ播種し、１日間培養した後、種々の濃度の本発明のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体を添加した。更に３日間培養した後、細胞をメタノールで固定し、メチレンブルー色素を用いて染色した。染色後色素を０．３％塩酸水にて抽出し、６６０ｎｍの吸光度を測定した。 Human breast cancer cell T47D (ATCC), human brain tumor cell U251, human colon cancer cell HCT116 (ATCC), human ovarian cancer cell using RPMI1640 medium (manufactured by Iwaki) supplemented with 10% fetal bovine serum (manufactured by Moregate) OVCAR-3, human prostate cancer cell PC-3 (ATCC), and human lung cancer cell HOP18 (NCI) were cultured at 37 ° C. under 5% CO 2 . These cells were seeded in a 96-well plate and cultured for 1 day, after which various concentrations of the pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivatives of the present invention were added. After further culturing for 3 days, the cells were fixed with methanol and stained with methylene blue dye. After dyeing, the dye was extracted with 0.3% hydrochloric acid and the absorbance at 660 nm was measured.
増殖阻害活性は、化合物を添加しない細胞の吸光度に対する化合物添加群の吸光度の減少率で表し、濃度−増殖阻害曲線を作成し、ＩＣ50値を求めその値を表１に示した。 The growth inhibitory activity was expressed as the rate of decrease in the absorbance of the compound addition group relative to the absorbance of the cells to which no compound was added. A concentration-growth inhibition curve was prepared, and the IC 50 value was determined.
表１
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体の細胞増殖阻害作用（１）
ＩＣ50（μＭ）
Ｔ４７Ｄ Ｕ２５１ ＨＣＴ ＯＶＣＡＲ ＰＣ−３ ＨＯＰ１８
１１６ −３
実施例１ １．０ ３．５ ２．９ ８．９ ３．８ １２．８
Table 1
Cell growth inhibitory action of pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivatives (1)
IC 50 (μM)
T47D U251 HCT OVCAR PC-3 HOP18
116-3
Example 1 1.0 3.5 2.9 8.9 3.8 12.8
試験例２
１０％牛胎児血清（Ｍｏｒｅｇａｔｅ社製）を添加したＲＰＭＩ１６４０培地（イワキ社製）を用いて、ヒト乳癌細胞Ｔ４７Ｄ、ヒト乳癌細胞ＭＤＡ−ＭＢ−２３１（ＡＴＣＣ）、ヒト腎癌細胞ＵＯ−３１（ＮＣＩ）を５％ＣＯ2下で培養した。これらの細胞を９６穴プレートへ播種し、１日間培養した後、種々の濃度の本発明のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体を添加した。更に３日間培養した後、細胞をメタノールで固定し、メチレンブルー色素を用いて染色した。染色後色素を０．３％塩酸水にて抽出し、６６０ｎｍの吸光度を測定した。
Test example 2
Human breast cancer cell T47D, human breast cancer cell MDA-MB-231 (ATCC), human renal cancer cell UO-31 (NCI) using RPMI 1640 medium (manufactured by Iwaki) supplemented with 10% fetal bovine serum (manufactured by Moregate) ) Was cultured under 5% CO 2 . These cells were seeded in a 96-well plate and cultured for 1 day, after which various concentrations of the pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivatives of the present invention were added. After further culturing for 3 days, the cells were fixed with methanol and stained with methylene blue dye. After dyeing, the dye was extracted with 0.3% hydrochloric acid and the absorbance at 660 nm was measured.
増殖阻害活性は、化合物を添加しない細胞の吸光度に対する化合物添加群の吸光度の減少率で表し、濃度−増殖阻害曲線を作成し、ＩＣ50値を求めその値を表２、表３に示した。 The growth inhibitory activity was expressed as the rate of decrease in absorbance of the compound addition group relative to the absorbance of cells to which no compound was added. A concentration-growth inhibition curve was prepared, and IC 50 values were determined and the values are shown in Tables 2 and 3.
表２
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体の細胞増殖阻害作用（２）
ＩＣ50（μＭ）
Ｔ４７Ｄ ＵＯ−３１ ＭＤＡ−ＭＢ−２３１
実施例１ ３．５ ＊２３．７ ＊２２．５
実施例２ ４．８ １３．０ １７．７
実施例３ ３．４ １３．２ ＞２０
実施例４ １１．３ １４．３ ＞２０
実施例５ ６．１ ３．４ １８．１
実施例６ １９．７ １３．１ ２８．１
実施例７ ＞２０ ＞２０ ＞２０
実施例８ １１．６ ＊４５．６ ＞２０
実施例９ ＊２５．３ ＞２０ ＞２０
実施例１０ １２．２ １５．５ １６．８
実施例１１ １４．４ ＞２０ ＞２０
実施例１２ １６．４ １７．８ ＞２０
実施例１３ １５．８ ＞２０ ＞２０
実施例１４ ＊５８．７ ＞２０ ＞２０
実施例１５ ＊２８．０ ＊２２．６ ＞２０
＊２０μＭでの阻害率が４０％を超えていた場合の外挿値
Table 2
Cell growth inhibitory action of pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivatives (2)
IC 50 (μM)
T47D UO-31 MDA-MB-231
Example 1 3.5 * 23.7 * 22.5
Example 2 4.8 13.0 17.7
Example 3 3.4 13.2> 20
Example 4 11.3 14.3> 20
Example 5 6.1 3.4 18.1
Example 6 19.7 13.1 28.1
Example 7>20>20> 20
Example 8 11.6 * 45.6> 20
Example 9 * 25.3>20> 20
Example 10 12.2 15.5 16.8
Example 11 14.4>20> 20
Example 12 16.4 17.8> 20
Example 13 15.8>20> 20
Example 14 * 58.7>20> 20
Example 15 * 28.0 * 22.6> 20
* Extrapolated value when inhibition rate at 20 μM exceeds 40%
表３
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体の細胞増殖阻害作用（３）
ＩＣ50（μＭ）
Ｔ４７Ｄ ＵＯ−３１ ＭＤＡ−ＭＢ−２３１
実施例１ ２．１ ＊２０．８ ９．３
実施例１６ ２．７ ＞２０ １６．４
実施例１７ ４．０ ３．６ １１．９
実施例１８ １１．３ １６．６ ＊２９．４
実施例１９ ＊４３．８ ＞２０ ＞２０
実施例２０ ２．４ ＞２０ ＊５７．５
＊２０μＭでの阻害率が４０％を超えていた場合の外挿値
Table 3
Cell growth inhibitory action of pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivatives (3)
IC 50 (μM)
T47D UO-31 MDA-MB-231
Example 1 2.1 * 20.8 9.3
Example 16 2.7> 20 16.4
Example 17 4.0 3.6 11.9
Example 18 11.3 16.6 * 29.4
Example 19 * 43.8>20> 20
Example 20 2.4> 20 * 57.5
* Extrapolated value when inhibition rate at 20 μM exceeds 40%
表１、表２、表３から明らかなように、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体は、哺乳動物の様々な癌細胞に対する細胞増殖阻害作用を示した。中でも乳癌細胞Ｔ４７Ｄに高い細胞増殖阻害活性を示した。
As is clear from Tables 1, 2, and 3, pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivatives exhibited cell growth inhibitory effects on various cancer cells in mammals. In particular, breast cancer cell T47D showed high cell growth inhibitory activity.
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|---|---|---|---|---|
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-
2006
- 2006-06-14 JP JP2006164149A patent/JP2007332061A/en active Pending
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