JP2007246539A

JP2007246539A - Rapidly soluble drug composition

Info

Publication number: JP2007246539A
Application number: JP2007131777A
Authority: JP
Inventors: Mamoru Ohashi; 衛大橋; Kazuyoshi Ogasawara; 一克小笠原; Hisami Shirai; 寿海白井; Hiroshi Fujioka; 弘藤岡
Original assignee: Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 1997-10-20
Filing date: 2007-05-17
Publication date: 2007-09-27

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a drug composition having improved solubility and exhibiting good bioavailability. <P>SOLUTION: The rapidly soluble drug composition contains (R)-2-(4-bromo-2-fluorobenzyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-4-spiro-3'-pyrrolidine-1,2',3,5'-tetraone (hereinafter referred to as AS-3201), finely pulverized to an average particle diameter of about 20μm or smaller and having strong aldose reductase inhibiting action. <P>COPYRIGHT: (C)2007,JPO&INPIT

Description

本発明は、強力なアルドース還元酵素（アルドースリダクターゼ）阻害作用を有する（Ｒ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−スピロ−３’−ピロリジン−１，２’，３，５’−テトラオン（以下、「ＡＳ−３２０１」という）を含有する速溶性医薬組成物に関する。 The present invention relates to (R) -2- (4-bromo-2-fluorobenzyl) -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a having a potent aldose reductase inhibitory action. ] It relates to a fast-dissolving pharmaceutical composition containing pyrazine-4-spiro-3'-pyrrolidine-1,2 ', 3,5'-tetraone (hereinafter referred to as "AS-3201").

ＡＳ−３２０１は、下記式で表される化合物である。該化合物は、特許文献１（特許文献２）の実施例２２、特許文献３［非特許文献１］の参考例１２および特許文献４［非特許文献２］の試験例において記載されており、その強力なアルドースリダクターゼ阻害作用が示されている。

AS-3201 is a compound represented by the following formula. The compound is described in Example 22 of Patent Document 1 (Patent Document 2), Reference Example 12 of Patent Document 3 [Non-Patent Document 1], and Test Example of Patent Document 4 [Non-Patent Document 2]. A strong aldose reductase inhibitory action has been shown.

特許文献１（特許文献２）の実施例２８は、ＡＳ−３２０１の特定の錠剤の製造方法を記載している。即ち、「常法に従って、ＡＳ−３２０１（１ｇ）、トウモロコシデンプン（２５ｇ）、乳糖（５８ｇ）、結晶セルロース（１１ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（３ｇ）、軽質無水ケイ酸（１ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（１ｇ）を混和し、顆粒状とし、圧縮成型して、１錠１００ｍｇの錠剤１０００錠を調製する。」と記載されている。 Example 28 of Patent Document 1 (Patent Document 2) describes a method for producing a specific tablet of AS-3201. That is, “AS-3201 (1 g), corn starch (25 g), lactose (58 g), crystalline cellulose (11 g), hydroxypropyl cellulose (3 g), light anhydrous silicic acid (1 g) and magnesium stearate ( 1 g) is mixed, granulated, and compression-molded to prepare 1000 tablets of 1 tablet of 100 mg ”.

本発明者らは、生物学的利用性（バイオアベイラビリティー）の優れたＡＳ−３２０１含有医薬組成物の製造方法を検討する過程で、該物質の水に対する溶解度が低ｐＨ領域では数μｇ／ｍｌと非常に低く、このためＡＳ−３２０１の血中濃度が個体により大きくばらつくことを見いだした。 In the course of studying a method for producing an AS-3201-containing pharmaceutical composition excellent in bioavailability (bioavailability), the inventors of the present invention have several μg / ml in a low pH region where the solubility of the substance in water is low. As a result, it was found that the blood concentration of AS-3201 varies widely among individuals.

本発明者らは鋭意研究を続けた結果、医薬組成物の調製に際し微粉砕化したＡＳ−３２０１を使用することにより、著しく溶出性が改善され、その結果、バイオアベイラビリティーの良好なＡＳ−３２０１含有速溶性医薬組成物が得られることを見いだし、本発明を完成した。
日本特許第２５１６１４７号公報米国特許第５２５８３８２号明細書特開平６−１９２２２２号公報特開平８−１７６１０５号公報 Chem. Abstr., 122, 9860 (1995) Chem. Abstr., 125, 221569 (1996) HA Lieberman et al., "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets", Marcel Dekker, Inc., New York, 1990, Vol.2, 174-186 井伊谷鋼一（編）「粉粒体計測ハンドブック」日刊工業新聞社、１９８１、２９−３６参照 As a result of continual researches, the present inventors have found that by using AS-3201 finely pulverized in the preparation of a pharmaceutical composition, the dissolution property is remarkably improved, and as a result, AS-3201 having good bioavailability is obtained. The inventors have found that a fast-dissolving pharmaceutical composition can be obtained and completed the present invention.
Japanese Patent No. 2516147 US Pat. No. 5,258,382 JP-A-6-192222 JP-A-8-176105 Chem. Abstr., 122, 9860 (1995) Chem. Abstr., 125, 221569 (1996) HA Lieberman et al., "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets", Marcel Dekker, Inc., New York, 1990, Vol.2, 174-186 Koichi Iitani (eds.) "Handbook of powder particle measurement", Nikkan Kogyo Shimbun, 1981, 29-36

本発明は、微粉砕化したＡＳ−３２０１を含有することからなる速溶性医薬組成物を提供するものである。 The present invention provides a fast-dissolving pharmaceutical composition comprising finely pulverized AS-3201.

本明細書における用語を説明する。
「微粉砕化したＡＳ−３２０１」とは、約２０μｍよりも小さい平均粒子径を有するＡＳ−３２０１の粉末を意味する。「平均粒子径」とは、質量（体積）基準の粒度分布の累積分布から求めた５０％粒子径を意味する［非特許文献３；非特許文献４参照］。「溶出試験」とは、第１２改正日本薬局方に記載の方法に準じ、試験液にｐＨ６．５リン酸緩衝液（０．２Ｍ）９００ｍｌを用い、各医薬組成物（ＡＳ−３２０１２０ｍｇ相当量）の溶出性をパドル法（５０ｒｐｍ）で評価し、ＡＳ−３２０１の定量を吸光度法（３００ｎｍ）により行う試験を意味する。「ｐＫ_ａ１」とは、酸性物質の２５℃、無限希釈溶液中の酸解離指数を意味し、多塩基酸の場合には、第１段階解離の指数を意味する。「水に対する溶解度」とは、水１００ｍｌ中に溶解しうる溶質の最大質量を意味する。「約」という語は、勿論その次にくる数値を含む意図で使用されている。 Terms used in this specification will be explained.
“Micronized AS-3201” means a powder of AS-3201 having an average particle size of less than about 20 μm. The “average particle size” means a 50% particle size obtained from a cumulative distribution of particle size distributions based on mass (volume) [Non-Patent Document 3; see Non-Patent Document 4]. “Elution test” means that according to the method described in the 12th revised Japanese Pharmacopoeia, 900 ml of pH 6.5 phosphate buffer (0.2 M) was used as a test solution, and each pharmaceutical composition (equivalent to 20 mg of AS-3201) This means a test in which the elution property of (quantity) is evaluated by the paddle method (50 rpm), and AS-3201 is quantified by the absorbance method (300 nm). “PK _a1 ” means the acid dissociation index of an acidic substance in an infinitely diluted solution at 25 ° C., and in the case of a polybasic acid, it means the index of the first stage dissociation. “Solubility in water” means the maximum mass of a solute that can be dissolved in 100 ml of water. The term “about” is, of course, intended to include the next numerical value.

微粉砕化したＡＳ−３２０１の平均粒子径は、約１０μｍよりも小さいものが好ましく、約５μｍよりも小さいものが更に好ましく、約０．５μｍ〜約３μｍの範囲のものが特に好ましい。 The average particle size of pulverized AS-3201 is preferably less than about 10 μm, more preferably less than about 5 μm, and particularly preferably in the range of about 0.5 μm to about 3 μm.

特許文献１（特許文献２）に記載の方法に従って製造すると、通常、約６０μｍ〜約１２０μｍの平均粒子径を有するＡＳ−３２０１結晶が得られる。ＡＳ−３２０１結晶の微粉砕化は、製剤分野において常用される粉砕機を使用することにより行うことができる。粉砕機の具体例としては、ジェットミル（セイシン企業製、日本）のような流体エネルギー粉砕機、サンプルミル（ホソカワミクロン社製、日本）、ピンミル（ＡＬＰＩＮＥ社製、ドイツ）、オングル（ホソカワミクロン社製、日本）のような高速回転式衝撃粉砕機、マイクロス（奈良機械製作所製、日本）のような湿式高速回転粉砕機、ボールミルのような回転ミルが挙げられる。約５μｍよりも小さい平均粒子径を有する微粉砕末を得るには、流体エネルギー粉砕機が好適に用いられる。微粉砕化はＡＳ−３２０１結晶単独で、又は医薬組成物製造に使用する医薬品用添加物（担体）の一部又は全てと混合した状態で行ってもよい。 When manufactured according to the method described in Patent Document 1 (Patent Document 2), AS-3201 crystals having an average particle diameter of about 60 μm to about 120 μm are usually obtained. The AS-3201 crystals can be finely pulverized by using a pulverizer commonly used in the pharmaceutical field. Specific examples of the pulverizer include a fluid energy pulverizer such as a jet mill (manufactured by Seishin Corporation, Japan), a sample mill (manufactured by Hosokawa Micron Corporation, Japan), a pin mill (manufactured by ALPINE, Germany), an ongle (manufactured by Hosokawa Micron Corporation, High-speed rotary impact crusher such as Japan), wet high-speed rotary crusher such as Micros (Nara Machinery Co., Ltd., Japan), and rotary mill such as a ball mill. In order to obtain a finely pulverized powder having an average particle size smaller than about 5 μm, a fluid energy pulverizer is preferably used. The pulverization may be performed by using AS-3201 crystals alone or mixed with a part or all of a pharmaceutical additive (carrier) used for producing a pharmaceutical composition.

本発明のＡＳ−３２０１含有速溶性医薬組成物としては、例えば固形製剤が挙げられ、具体的には錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等が挙げられる。これらの医薬組成物は、微粉砕化したＡＳ−３２０１に賦形剤、崩壊剤、結合剤および滑沢剤のような医薬品用添加物（担体）を常法に従って混合して製造することができる。例えば、攪拌造粒、流動層造粒、転動造粒、遠心転動造粒、押し出し造粒等の湿式造粒又はローラーコンパクター、スラッグ打錠等の乾式造粒を行って顆粒化した後、カプセルに充填してカプセル剤を、或いは圧縮成形して錠剤を調製することができる。また、微粉砕化したＡＳ−３２０１に医薬品用添加物（担体）を混合したものを直接カプセルに充填してカプセル剤を、或いは圧縮成形して錠剤を調製することもできる。これらの医薬組成物は、必要によりコーティングを施してもよい。また、本発明の医薬組成物は、必要に応じて、安定化剤、界面活性剤、着色剤、矯味剤等を添加してもよい。 The AS-3201-containing fast-dissolving pharmaceutical composition of the present invention includes, for example, solid preparations, and specifically includes tablets, capsules, granules, powders and the like. These pharmaceutical compositions can be produced by mixing pulverized AS-3201 with excipients (disintegrants, binders, lubricants) and other pharmaceutical additives (carriers) according to a conventional method. . For example, after granulation by performing wet granulation such as stirring granulation, fluidized bed granulation, rolling granulation, centrifugal tumbling granulation, extrusion granulation or dry granulation such as roller compactor, slug tableting, Capsules can be prepared by filling capsules, or tablets can be prepared by compression molding. Alternatively, a tablet obtained by mixing a finely pulverized AS-3201 with a pharmaceutical additive (carrier) directly into a capsule and compressing or molding it can be prepared. These pharmaceutical compositions may be coated as necessary. Moreover, the pharmaceutical composition of this invention may add a stabilizer, surfactant, a coloring agent, a corrigent, etc. as needed.

医薬品用添加物（担体）としては、ＡＳ−３２０１と特に配合性の悪いもの以外は使用することができる。賦形剤の具体例としては、乳糖、デンプン、結晶セルロース、Ｄ−マンニトール、白糖、ブドウ糖、エリスリトール、キシリトール、Ｄ−ソルビトール、無水リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウムが挙げられる。崩壊剤の具体例としては、デンプン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、部分アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチが挙げられる。結合剤の具体例としては、アラビアゴム、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、プルラン、ゼラチン、エチルセルロース、メチルセルロース、カルメロースナトリウム、デキストリンが挙げられる。滑沢剤の具体例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル、軽質無水ケイ酸、タルク、硬化油、マクロゴールが挙げられる。 As the pharmaceutical additive (carrier), those other than AS-3201 and those with particularly poor compounding properties can be used. Specific examples of the excipient include lactose, starch, crystalline cellulose, D-mannitol, sucrose, glucose, erythritol, xylitol, D-sorbitol, anhydrous calcium hydrogen phosphate, and calcium sulfate. Specific examples of the disintegrant include starch, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, carmellose, carmellose calcium, sodium carboxymethyl starch, croscarmellose sodium, partially pregelatinized starch, and hydroxypropyl starch. Specific examples of the binder include gum arabic, starch, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinyl alcohol, pullulan, gelatin, ethylcellulose, methylcellulose, carmellose sodium, and dextrin. Specific examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, sucrose fatty acid ester, light anhydrous silicic acid, talc, hydrogenated oil, and macrogol.

安定化剤としては、生理的に許容される酸性物質であって、ＡＳ−３２０１の酸性度（ｐＫ_ａ１＝５．６）よりも強い酸性度を有するものが使用され、ｐＫ_ａ１が約４．５よりも小さく、かつ１５℃〜２５℃における水に対する溶解度が約１０ｇ／１００ｍｌよりも大きい酸性物質が好ましく、ｐＫ_ａ１が約３．３よりも小さく、かつ１５℃〜２５℃における水に対する溶解度が約５０ｇ／１００ｍｌよりも大きい酸性物質が特に好ましい。酸性物質の特に好適な具体例としては、クエン酸、酒石酸、マレイン酸又はリン酸が挙げられ、これらの中で酒石酸が最も好ましい。酸性物質の添加量は、好ましくは約０．５重量％〜約２．５重量％の範囲である。ＡＳ−３２０１の含有量が約５重量％よりも小さい医薬組成物を製造する場合には、安定化剤を添加することが望ましい。 As the stabilizer, a physiologically acceptable acidic substance having an acidity stronger than that of AS-3201 (pK _a1 = 5.6) is used, and pK _a1 is about 4. Acidic substances having a solubility in water at 15 ° C. to 25 ° C. of less than 5 and greater than about 10 g / 100 ml are preferred, the pKa ₁ is less than about 3.3, and the solubility in water at 15 ° C. to 25 ° C. is Particularly preferred are acidic substances greater than about 50 g / 100 ml. Particularly preferred specific examples of the acidic substance include citric acid, tartaric acid, maleic acid and phosphoric acid, and among these, tartaric acid is most preferred. The amount of acidic substance added is preferably in the range of about 0.5 wt% to about 2.5 wt%. When producing a pharmaceutical composition having an AS-3201 content of less than about 5% by weight, it is desirable to add a stabilizer.

本発明の医薬組成物に添加しうる界面活性剤の具体例としては、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート類が挙げられる。着色剤の具体例としては、タール色素、カラメル、ベンガラが挙げられる。矯味剤としては、甘味料、香料等を用いることができる。
微粉砕化したＡＳ−３２０１を用いることにより、溶出性は著しく改善されるが、これに加えて、医薬品用添加物（担体）の配合比を調節することにより、さらに溶出性が改善され、かつ良好なバイオアベイラビリティーを有するＡＳ−３２０１含有速溶性医薬組成物を製造することができる。添加物の適切な配合比は、ＡＳ−３２０１の含有量により異なる。本発明の速溶性医薬組成物におけるＡＳ−３２０１の含有量は、通常、医薬組成物総重量に対し約０．５重量％〜約２５重量％の範囲である。ＡＳ−３２０１の含有量が医薬組成物総重量に対して約０．５重量％〜５重量％の場合、添加物の配合比は、通常、約５１重量％〜約９３．８重量％の賦形剤、約５重量％〜約３５重量％の崩壊剤、約０．５重量％〜約５重量％の結合剤および約０．２重量％〜約４重量％の滑沢剤という割合が適当であり、さらに約５９重量％〜約８８重量％の賦形剤、約１０重量％〜約３０重量％の崩壊剤、約１重量％〜約３重量％の結合剤および約０．５重量％〜約３重量％の滑沢剤という割合が好ましい。ＡＳ−３２０１の含有量が医薬組成物総重量に対して５重量％より多く、約２５重量％より少ない割合の場合、添加物の配合比は、通常、約１６重量％〜約８４．３重量％の賦形剤、約１０重量％〜約５０重量％の崩壊剤、約０．５重量％〜約５重量％の結合剤および約０．２重量％〜約４重量％の滑沢剤という割合が適当であり、さらに約２９重量％〜約７３．５重量％の賦形剤、約２０重量％〜約４０重量％の崩壊剤、約１重量％〜約３重量％の結合剤および約０．５重量％〜約３重量％の滑沢剤という割合が好ましい。 Specific examples of the surfactant that can be added to the pharmaceutical composition of the present invention include sorbitan fatty acid esters and polysorbates. Specific examples of the colorant include tar pigments, caramel, and bengara. As the flavoring agent, sweeteners, flavors and the like can be used.
By using finely pulverized AS-3201, the dissolution is remarkably improved, but in addition to this, the dissolution is further improved by adjusting the blending ratio of the pharmaceutical additive (carrier), and An AS-3201-containing fast-dissolving pharmaceutical composition having good bioavailability can be produced. The appropriate blending ratio of the additive depends on the AS-3201 content. The content of AS-3201 in the fast dissolving pharmaceutical composition of the present invention is usually in the range of about 0.5 wt% to about 25 wt% with respect to the total weight of the pharmaceutical composition. When the content of AS-3201 is about 0.5% to 5% by weight based on the total weight of the pharmaceutical composition, the compounding ratio of the additive is usually about 51% to about 93.8% by weight. Appropriate proportions of the form, from about 5% to about 35% disintegrant, from about 0.5% to about 5% binder and from about 0.2% to about 4% lubricant And about 59% to about 88% excipient, about 10% to about 30% disintegrant, about 1% to about 3% binder and about 0.5% by weight. A proportion of about 3% by weight lubricant is preferred. When the content of AS-3201 is more than 5% by weight and less than about 25% by weight based on the total weight of the pharmaceutical composition, the additive compounding ratio is usually about 16% by weight to about 84.3% by weight. % Excipient, about 10% to about 50% disintegrant, about 0.5% to about 5% binder, and about 0.2% to about 4% lubricant. Appropriate proportions, and further about 29% to about 73.5% by weight excipient, about 20% to about 40% disintegrant, about 1% to about 3% binder and about A ratio of 0.5 wt% to about 3 wt% lubricant is preferred.

ＡＳ−３２０１含有医薬組成物の場合、該物質の水に対する溶解度が低ｐＨ領域では数μｇ／ｍｌと非常に低いため、初期溶出率とバイオアベイラビリティーの間に相関があり、初期溶出率の良いものがバイオアベイラビリティーも良好である。この観点から、溶出試験における試験開始後１５分間の溶出率が５０％以上である医薬組成物が好ましく、溶出試験における試験開始後１５分間の溶出率が８０％以上である医薬組成物がさらに好ましい。 In the case of a pharmaceutical composition containing AS-3201, since the solubility of the substance in water is very low at several μg / ml in the low pH region, there is a correlation between the initial dissolution rate and bioavailability, and the initial dissolution rate is good. Things have good bioavailability. From this viewpoint, a pharmaceutical composition having a dissolution rate of 50% or more for 15 minutes after the start of the test in the dissolution test is preferable, and a pharmaceutical composition having a dissolution rate of 80% or more for 15 minutes after the start of the test in the dissolution test is more preferable. .

本発明のＡＳ−３２０１含有速溶性医薬組成物は、必要により、透湿性の低い素材を用いた瓶包装、ヒートシール包装等の防湿包装が施される。 The AS-3201-containing fast-dissolving pharmaceutical composition of the present invention is subjected to moisture-proof packaging such as bottle packaging and heat seal packaging using a material with low moisture permeability, if necessary.

以上のように、本発明のＡＳ−３２０１含有速溶性医薬組成物は改善された溶出性を有し、かつ良好なバイオアベイラビリティーを示す。 As described above, the AS-3201-containing fast-dissolving pharmaceutical composition of the present invention has improved dissolution and exhibits good bioavailability.

以下に実施例および比較例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、平均粒子径は、レーザー回折式粒度分布測定装置［ＨＥＲＯＳ＆ＲＯＤＯＳ（商標）、ＳＹＭＰＡＴＥＣＧｍｂＨ製、ドイツ］を用いて測定し、乾式分散法（分散圧０．５気圧）における体積基準の粒度分布の累積分布から求めた。 EXAMPLES The present invention will be described more specifically with reference to examples and comparative examples below, but the present invention is not limited to these examples. The average particle size is measured using a laser diffraction particle size distribution analyzer [HEROS & RODOS (trademark), manufactured by SYMPATEC GmbH, Germany), and is based on a volume-based particle size in a dry dispersion method (dispersion pressure 0.5 atm). It was obtained from the cumulative distribution.

ＡＳ−３２０１結晶をシングルトラックジェットミル（セイシン企業製；以下「ジェットミル」と略す）を用い圧縮圧６ｋｇｆ／ｃｍ^２で粉砕して、約１．５μｍの平均粒子径を有する粉末を得た。このＡＳ−３２０１粉末、乳糖および低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを流動層造粒乾燥機に投入し、５％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液に酒石酸を溶解した液を噴霧し造粒した。乾燥後、ステアリン酸マグネシウムを加え、Ｖ型混合機で混合した。これをロータリー式打錠機で、ＡＳ−３２０１を２０ｍｇ含有する１錠１２５ｍｇの錠剤に圧縮成形した。

The AS-3201 crystal was pulverized at a compression pressure of 6 kgf / cm ² using a single track jet mill (manufactured by Seishin Enterprise; hereinafter abbreviated as “jet mill”) to obtain a powder having an average particle diameter of about 1.5 μm. This AS-3201 powder, lactose and low-substituted hydroxypropylcellulose were put into a fluidized bed granulator / dryer, and a solution obtained by dissolving tartaric acid in a 5% hydroxypropylcellulose aqueous solution was sprayed and granulated. After drying, magnesium stearate was added and mixed with a V-type mixer. This was compression-molded into a 125 mg tablet containing 20 mg of AS-3201 using a rotary tableting machine.

実施例２錠剤の調製：
ＡＳ−３２０１結晶をサンプルミル（ホソカワミクロン社製）で粉砕して、約１０μｍの平均粒子径を有する粉末を得た。このＡＳ−３２０１粉末を実施例１と同様に造粒、乾燥および打錠し、ＡＳ−３２０１を２０ｍｇ含有する１錠１２５ｍｇの錠剤に圧縮成形した。 Example 2 Preparation of tablets:
AS-3201 crystals were pulverized with a sample mill (manufactured by Hosokawa Micron Corporation) to obtain a powder having an average particle diameter of about 10 μm. This AS-3201 powder was granulated, dried and tableted in the same manner as in Example 1, and compressed into a tablet of 125 mg containing 20 mg of AS-3201.

比較例１錠剤の調製：
約８７μｍの平均粒子径を有する未粉砕のＡＳ−３２０１結晶を、実施例１と同様に造粒、乾燥および打錠し、ＡＳ−３２０１を２０ｍｇ含有する１錠１２５ｍｇの錠剤に圧縮成形した。 Comparative Example 1 Preparation of tablets:
Unground AS-3201 crystals having an average particle size of about 87 μm were granulated, dried and tableted in the same manner as in Example 1, and compressed into one tablet of 125 mg containing 20 mg of AS-3201.

試験例１溶出試験：
実施例１および２並びに比較例１の錠剤について、第１２改正日本薬局方に記載の方法に準じ、試験液にｐＨ６．５リン酸緩衝液（０．２Ｍ）９００ｍｌを用い、各錠剤の溶出性をパドル法（５０ｒｐｍ）で評価した。ＡＳ−３２０１の定量は吸光度法（３００ｎｍ）により行った。
結果を第１図に示す。第１図の各点は、実施例１および２並びに比較例１の各錠剤について３回試験した結果の平均値を示している。
第１図から明らかなように、実施例１および２の錠剤は、比較例１の錠剤に比べ著しく改善された溶出性を有している。 Test Example 1 Dissolution test:
About tablets of Examples 1 and 2 and Comparative Example 1, according to the method described in the 12th revised Japanese Pharmacopoeia, 900 ml of pH 6.5 phosphate buffer (0.2 M) was used as a test solution, and the dissolution property of each tablet Was evaluated by the paddle method (50 rpm). AS-3201 was quantified by the absorbance method (300 nm).
The results are shown in FIG. Each point in FIG. 1 shows the average value of the results of three tests on each tablet of Examples 1 and 2 and Comparative Example 1.
As is apparent from FIG. 1, the tablets of Examples 1 and 2 have significantly improved dissolution properties compared to the tablet of Comparative Example 1.

実施例１と同様に処理して、ＡＳ−３２０１を２０ｍｇ含有する１錠１２５ｍｇの錠剤に圧縮成形した。本錠剤の溶出試験における試験開始後１５分間の溶出率は７２．６％であった。

It processed like Example 1 and compression-molded into the tablet of 1 tablet 125 mg containing 20 mg of AS-3201. In the dissolution test of this tablet, the dissolution rate for 15 minutes after the start of the test was 72.6%.

ＡＳ−３２０１結晶をジェットミルを用い圧縮圧６ｋｇｆ／ｃｍ^２で粉砕した後、乳糖および低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとともに流動層造粒乾燥機に投入し、５％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液に酒石酸を溶解した液を噴霧し造粒した。乾燥後、ステアリン酸マグネシウムを加え、Ｖ型混合機で混合した。これをロータリー式打錠機で、ＡＳ−３２０１を２．５ｍｇ含有する１錠１２５ｍｇの錠剤に圧縮成形した。
本錠剤の溶出試験における試験開始後１５分間の溶出率は９３．０％であった。

The AS-3201 crystal was pulverized at a compression pressure of 6 kgf / cm ² using a jet mill, and then charged into a fluidized bed granulator / dryer together with lactose and low-substituted hydroxypropylcellulose, and tartaric acid was dissolved in a 5% hydroxypropylcellulose aqueous solution. The liquid was sprayed and granulated. After drying, magnesium stearate was added and mixed with a V-type mixer. This was compressed into a 125 mg tablet containing 2.5 mg of AS-3201 using a rotary tableting machine.
In the dissolution test of this tablet, the dissolution rate for 15 minutes after the start of the test was 93.0%.

ＡＳ−３２０１結晶をジェットミルを用い圧縮圧６ｋｇｆ／ｃｍ^２で粉砕した後、乳糖および低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを加え、万能混合攪拌機で５分間混合した。４％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液に酒石酸を溶解した液を加え更に１０分間練合した。乾燥後、ステアリン酸マグネシウムを加え、単発打錠機でＡＳ−３２０１を２０ｍｇ含有する１錠１２５ｍｇの錠剤に圧縮成形した。
本錠剤の溶出試験における試験開始後１５分間の溶出率は９３．２％であった。

The AS-3201 crystals were pulverized using a jet mill at a compression pressure of 6 kgf / cm ² , lactose and low-substituted hydroxypropylcellulose were added, and mixed for 5 minutes with a universal mixing stirrer. A solution in which tartaric acid was dissolved was added to a 4% hydroxypropylcellulose aqueous solution and kneaded for 10 minutes. After drying, magnesium stearate was added and compressed into a 125 mg tablet containing 20 mg of AS-3201 using a single tableting machine.
In the dissolution test of this tablet, the dissolution rate for 15 minutes after the start of the test was 93.2%.

ＡＳ−３２０１結晶をジェットミルを用い圧縮圧６ｋｇｆ／ｃｍ^２で粉砕した後、乳糖および低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとともに流動層造粒乾燥機に投入し、５％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を噴霧し造粒した。乾燥後、ステアリン酸マグネシウムを加え、Ｖ型混合機で混合した。これをロータリー式打錠機で、ＡＳ−３２０１を２０ｍｇ含有する１錠１２５ｍｇの錠剤に圧縮成形した。
本錠剤の溶出試験における試験開始後１５分間の溶出率は９２．０％であった。

The AS-3201 crystal is pulverized using a jet mill at a compression pressure of 6 kgf / cm ² , and then put into a fluidized bed granulator / dryer together with lactose and low-substituted hydroxypropylcellulose, and then sprayed with a 5% hydroxypropylcellulose aqueous solution for granulation. did. After drying, magnesium stearate was added and mixed with a V-type mixer. This was compression-molded into a 125 mg tablet containing 20 mg of AS-3201 using a rotary tableting machine.
In the dissolution test of this tablet, the dissolution rate for 15 minutes after the start of the test was 92.0%.

ジェットミルで粉砕したＡＳ−３２０１を実施例１と同様に造粒、乾燥および打錠しＡＳ−３２０１を５ｍｇ含有する１錠１２５ｍｇの錠剤に圧縮成形した。
実施例７、８および９の錠剤の溶出試験における試験開始後１５分間の溶出率は、それぞれ９１．０％、９４．５％および９２．７％であった。

AS-3201 pulverized by a jet mill was granulated, dried and tableted in the same manner as in Example 1 and compressed into a tablet of 125 mg containing 5 mg of AS-3201.
In the dissolution tests of the tablets of Examples 7, 8 and 9, the dissolution rates for 15 minutes after the start of the test were 91.0%, 94.5% and 92.7%, respectively.

ジェットミルで粉砕したＡＳ−３２０１を実施例１と同様に造粒、乾燥および打錠しＡＳ−３２０１を１０ｍｇ含有する１錠１２５ｍｇの錠剤に圧縮成形した。
実施例１０、１１および１２の錠剤の溶出試験における試験開始後１５分間の溶出率は、それぞれ８９．４％、９１．６％および９２．２％であった。

AS-3201 pulverized by a jet mill was granulated, dried and tableted in the same manner as in Example 1 and compressed into a tablet of 125 mg containing 10 mg of AS-3201.
In the dissolution tests of the tablets of Examples 10, 11 and 12, the dissolution rates for 15 minutes after the start of the test were 89.4%, 91.6% and 92.2%, respectively.

第１図は、実施例１および２並びに比較例１の錠剤の溶出パターンを示したグラフである。FIG. 1 is a graph showing the dissolution patterns of the tablets of Examples 1 and 2 and Comparative Example 1.

Claims

平均粒子径を約２０μｍ以下に微粉砕化した（Ｒ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−スピロ−３’−ピロリジン−１，２’，３，５’−テトラオン（以下「ＡＳ−３２０１」という）を含有することからなる速溶性医薬組成物。 (R) -2- (4-Bromo-2-fluorobenzyl) -1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-4- finely pulverized to an average particle size of about 20 μm or less A fast-dissolving pharmaceutical composition comprising spiro-3′-pyrrolidine-1,2 ′, 3,5′-tetraone (hereinafter referred to as “AS-3201”).

微粉砕化したＡＳ−３２０１の平均粒子径が約１０μｍよりも小さい値である請求項１記載の速溶性医薬組成物。 The fast-dissolving pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the average particle size of finely pulverized AS-3201 is a value smaller than about 10 µm.

微粉砕化したＡＳ−３２０１の平均粒子径が約５μｍよりも小さい値である請求項１記載の速溶性医薬組成物。 The fast-dissolving pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the average particle size of finely pulverized AS-3201 is a value smaller than about 5 µm.

微粉砕化したＡＳ−３２０１の平均粒子径が約０．５μｍ〜約３μｍの範囲である請求項１記載の速溶性医薬組成物。 The fast-dissolving pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the average particle size of finely pulverized AS-3201 is in the range of about 0.5 µm to about 3 µm.

溶出試験における試験開始後１５分間の溶出率が５０％以上である請求項１〜４のいずれか１項に記載の速溶性医薬組成物。 The fast-dissolving pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 4, wherein the dissolution rate in the dissolution test for 15 minutes after the start of the test is 50% or more.

溶出試験における試験開始後１５分間の溶出率が８０％以上である請求項５記載の速溶性医薬組成物。 The fast-dissolving pharmaceutical composition according to claim 5, wherein the dissolution rate after 15 minutes in the dissolution test is 80% or more.