JP2007238594A - 脳卒中再発予防用組成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】イコサペント酸エチルエステルを有効成分として含有する、脳卒中の発症および/または再発予防用組成物。
【選択図】なし
Description
脳卒中は、高血圧との関連が古くから知られており、発症または再発を予防するために、種々の降圧薬による血圧管理が提唱、実践され、その結果として、脳出血型の脳卒中による死亡数は確かに減少した。
しかしながら、食生活の欧米化により糖尿病、高脂血症や高血圧症などのいわゆる生活習慣病患者が増加するにつれ、日本人における脳卒中の病型も変化し、現在では、日本の脳卒中病型の内訳は、脳梗塞約80%、脳出血約15%、くも膜下出血約5%となっている。
食生活の欧米化に伴って、脳梗塞が増加するようになってからは、生活習慣病の中でも、特に高脂血症が注目され、コレステロール、とりわけ、悪玉コレステロールとも呼ばれる低比重リポ蛋白−コレステロール(LDL−C)を改善することにより、動脈硬化性疾患、すなわち、心筋梗塞や脳梗塞などを予防することが提唱されてきた。
(1)少なくともEPA−Eを有効成分として含有する、脳卒中の発症および/または再発を予防するための組成物である。
具体的に、
(2)少なくともEPA−Eを有効成分として含有する、高脂血症患者の脳卒中の発症および/または再発を予防するための組成物である。
(3)少なくともEPA−Eを有効成分として含有する、脳卒中既往患者の脳卒中再発を予防するための組成物である。
(4)少なくともEPA−Eを有効成分として含有する、脳卒中発症後6ヶ月を経過した後の患者の脳卒中再発を予防するための組成物である。
(5)全脂肪酸およびその誘導体中のEPA−E含量比が96.5質量%以上である上記(1)ないし(4)のいずれかに記載の組成物である。
(6)EPA−E1.8g/日〜2.7g/日で経口投与することを特徴とする上記(1)ないし(5)のいずれかに記載の組成物である。
(7)HMG−CoA RIと併用することを特徴とする(1)ないし(6)のいずれかに記載の組成物である。
(8)投与開始から3年経過以降の脳卒中再発予防効果に優れる(1)ないし(7)のいずれかに記載の組成物である。
(9)血清TG/HDL−C比が3.75以上の患者を対象とする(1)ないし(8)のいずれかに記載の組成物である。
(10)上記(1)ないし(9)のいずれかに記載の組成物を投与する、脳卒中の発症および/または再発を予防する方法である。
(11)上記(1)ないし(9)のいずれかに記載の組成物を製造するためのEPA−Eの使用である。
また、本発明の組成物はHMG−CoA RIと併用することによりその効果は相乗的に増強され、脳卒中の発症および/または再発、特に脳卒中発症後6ヶ月を経過した後の患者における脳卒中の再発の予防効果をさらに高めることが期待でき、臨床上有用である。
本発明の第一の態様は、少なくともEPA−Eを有効成分として含有する、脳卒中の発症および/または再発を予防するための組成物である。あるいは、本発明の第一の態様は、少なくともEPA−Eおよび/またはDHA−Eを有効成分として含有する、脳卒中の発症および/または再発を予防するための組成物である。
本発明の第二および第三の態様、また、後述する第四〜第十四の態様における、脳卒中の種類、全脂肪酸中のEPA−E含量比、全脂肪酸中のEPA−E+DHA−E含量比、EPA−E/DHA−E組成比、1日投与量、および他の長鎖脂肪酸含有比、等の好ましい態様は上記の第一の態様と同様である。
本発明の第七〜第十一の態様の組成物は、好ましくは、脳卒中既往のある患者のための組成物であり、特に好ましくは、脳卒中発症後6ケ月を経過した後の患者、すなわち、脳卒中急性期を経過した後の患者のための組成物である。
なお、高純度EPA−E含有軟カプセル剤であるエパデールおよびエパデールSは副作用の発現が少ない安全な閉塞性動脈硬化症および高脂血症治療薬として既に日本で市販されており、全脂肪酸中のEPA−E含量比は96.5質量%以上である。また、EPA−Eを約46質量%およびDHA−Eを約38質量%含有する軟質カプセル剤(オマコール、Omacor(ロスプロダクツ、Ross Products))が高TG血症治療薬として既にアメリカ等で市販されている。これらを入手して使用することもできる。
実施例1(EPA−Eの長期脳卒中発症予防作用)
試験方法
本試験は、2005年のアメリカ心臓病学会年会において発表された高純度EPA製剤に関する大規模臨床試験であるJELIS(Japan EPA Lipid Intervention Study)で得られた結果の一部を解析して得られたものである。なお、当該学会ではEPAが冠動脈イベントの抑制効果を有することについて発表されたが、EPAの脳卒中に対する効果については開示も示唆もされていない(JELISの概要についてはMedical Tribune、2005年11月17日発行、特別企画第3部、p75−76、および、Circulation、112巻、21号、p3362−3363(2005)参照)。
すなわち、JELIS試験の対象患者(血清T−Cho濃度が250mg/dL以上である男性は40〜75歳、女性は閉経後〜75歳の高脂血症患者;脳卒中発症後急性期の患者を対象外とするために脳卒中発症後6ケ月以内の患者は試験対象から除外)18,645例(EPA−E群(9,326例)と対照群(9,319例))のうち、脳卒中(脳血栓、脳塞栓、脳出血、くも膜下出血、一過性脳虚血発作)既往を有するEPA−E群485名、対照群457名、について、投与開始から5年間の脳卒中再発の有無を観察し、解析した。さらに、登録時の血清TG/HDL−C比が確認できた症例(ただし、TG値が400mg/dL以上の症例を除く)について、登録時の血清TG/HDL−C比の値で3群に分けた結果についても同様に解析した。EPA−E群は、エパデール(持田製薬)を、通常、成人1回600mgを1日3回毎食直後に経口投与した。ただし、血清TGの異常を呈する場合は、その程度により1回900mg、1日3回まで増量できることとした。また、両群ともベース薬(基礎治療)として、プラバスタチンナトリウム(メバロチンTM錠・細粒(三共))、シンバスタチン(リポバスTM錠(萬有製薬))あるいはアトルバスタチンカルシウム水和物(リピトールTM錠(アステラス製薬およびファイザー製薬))を使用し、それぞれ定められた用法・用量の範囲で経口投与した。
観察期間5年における脳卒中発症(再発)例数、発症率(%)およびEPA−E群の対照群に対するオッズ比の集計結果を表1に示す。オッズ比はEPA−E群の発症率/対照群の発症率の計算式で、脳卒中の発症率の抑制率は{(対照群の脳卒中の発症率−EPA−E群の脳卒中の発症率)/対照群の脳卒中の発症率}×100の計算式でそれぞれ算出した。
オッズ比はEPA−E群の発症率/対照群の発症率の計算式で、脳卒中の発症率の抑制率は{(対照群の脳卒中の発症率−EPA−E群の脳卒中の発症率)/対照群の脳卒中の発症率}×100の計算式でそれぞれ算出した。
以上より、脳卒中既往患者においてEPA−E投与による著明な脳卒中発症予防効果が確認された。
(1)イコサペント酸エチルエステルを有効成分として含有する脳卒中既往患者の脳卒中再発予防用組成物であって、3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリルコエンザイムA還元酵素阻害剤と併用することを特徴とする、脳卒中既往患者の脳卒中再発予防用組成物。
(2)脳卒中発症後6ヶ月を経過した後の患者を対象とする上記(1)に記載の組成物。
(3)全脂肪酸およびその誘導体中のイコサペント酸エチルエステル含量比が96.5質量%以上である上記(1)または(2)のいずれかに記載の組成物。
(4)イコサペント酸エチルエステルがイコサペント酸エチルエステル1.8g/日〜2.7g/日であり、3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリルコエンザイムA還元酵素阻害剤がプラバスタチンナトリウム10mg/日〜20mg/日、シンバスタチン5mg/日〜20mg/日またはアトルバスタチンカルシウム水和物10mg/日〜40mg/日である、経口投与することを特徴とする上記(1)ないし(3)のいずれかに記載の組成物。
(5)3年以上継続して投与するための上記(1)ないし(4)のいずれかに記載の組成物。
(6)血清TG/HDL−C比が3.75以上の患者を対象とする上記(1)ないし(5)のいずれかに記載の組成物。
実施例1(EPA−Eの長期脳卒中発症予防作用)
試験方法
本試験は、2005年のアメリカ心臓病学会年会において発表された高純度EPA製剤に関する大規模臨床試験であるJELIS(Japan EPA Lipid Intervention Study)で得られた結果の一部を解析して得られたものである。なお、当該学会ではEPAが冠動脈イベントの抑制効果を有することについて発表されたが、EPAの脳卒中に対する効果については開示も示唆もされていない(JELISの概要についてはMedical Tribune、2005年11月17日発行、特別企画第3部、p75−76、および、Circulation、112巻、21号、p3362−3363(2005)参照)。
すなわち、JELIS試験の対象患者(血清T−Cho濃度が250mg/dL以上である男性は40〜75歳、女性は閉経後〜75歳の高脂血症患者;脳卒中発症後急性期の患者を対象外とするために脳卒中発症後6ケ月以内の患者は試験対象から除外)18,645例(EPA−E群(9,326例)と対照群(9,319例))のうち、脳卒中(脳血栓、脳塞栓、脳出血、くも膜下出血、一過性脳虚血発作)既往を有するEPA−E群485名、対照群457名、について、投与開始から5年間の脳卒中再発の有無を観察し、解析した。さらに、登録時の血清TG/HDL−C比が確認できた症例(ただし、TG値が400mg/dL以上の症例を除く)について、登録時の血清TG/HDL−C比の値で3群に分けた結果についても同様に解析した。EPA−E群は、エパデール(持田製薬)を、通常、成人1回600mgを1日3回毎食直後に経口投与した。ただし、血清TGの異常を呈する場合は、その程度により1回900mg、1日3回まで増量できることとした。また、両群ともベース薬(基礎治療)として、プラバスタチンナトリウム(メバロチンTM錠・細粒(三共))、シンバスタチン(リポバスTM錠(萬有製薬))あるいはアトルバスタチンカルシウム水和物(リピトールTM錠(アステラス製薬およびファイザー製薬))を使用し、それぞれ定められた用法・用量の範囲、すなわち、プラバスタチンナトリウム10mg/日〜20mg/日、シンバスタチン5mg/日〜20mg/日またはアトルバスタチンカルシウム水和物10mg/日〜40mg/日で経口投与した。
脳卒中は、高血圧との関連が古くから知られており、発症または再発を予防するために、種々の降圧薬による血圧管理が提唱、実践され、その結果として、脳出血型の脳卒中による死亡数は確かに減少した。
しかしながら、食生活の欧米化により糖尿病、高脂血症や高血圧症などのいわゆる生活習慣病患者が増加するにつれ、日本人における脳卒中の病型も変化し、現在では、日本の脳卒中病型の内訳は、脳梗塞約80%、脳出血約15%、くも膜下出血約5%となっている。
食生活の欧米化に伴って、脳梗塞が増加するようになってからは、生活習慣病の中でも、特に高脂血症が注目され、コレステロール、とりわけ、悪玉コレステロールとも呼ばれる低比重リポ蛋白−コレステロール(LDL−C)を改善することにより、動脈硬化性疾患、すなわち、心筋梗塞や脳梗塞などを予防することが提唱されてきた。
(1)イコサペント酸エチルエステルを有効成分として含有する脳卒中既往患者の脳卒中再発予防用組成物であって、3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリルコエンザイムA還元酵素阻害剤を投与される脳卒中既往患者の脳卒中再発予防用組成物。
(2)脳卒中発症後6ヶ月を経過した後の患者を対象とする上記(1)に記載の組成物。
(3)全脂肪酸およびその誘導体中のイコサペント酸エチルエステル含量比が96.5質量%以上である上記(1)または(2)のいずれかに記載の組成物。
(4)イコサペント酸エチルエステル1.8g/日〜2.7g/日で経口投与することを特徴とする上記(1)ないし(3)のいずれかに記載の組成物。
(5)3年以上継続して投与するための上記(1)ないし(4)のいずれかに記載の組成物。
(6)血清TG/HDL−C比が3.75以上の患者を対象とする上記(1)ないし(5)のいずれかに記載の組成物。
また、本発明の組成物はHMG−CoA RIと併用することによりその効果は相乗的に増強され、脳卒中の再発、特に脳卒中発症後6ヶ月を経過した後の患者における脳卒中の再発の予防効果をさらに高めることが期待でき、臨床上有用である。
本発明の第一の態様は、少なくともEPA−Eを有効成分として含有する、HMG−CoA RIが投与される脳卒中既往患者の脳卒中の再発を予防するための組成物である。あるいは、本発明の第一の態様は、少なくともEPA−Eおよび/またはDHA−Eを有効成分として含有する、HMG−CoA RIが投与される脳卒中既往患者の脳卒中の再発を予防するための組成物である。
本発明の第二および第三の態様、また、後述する第四〜第十四の態様における、脳卒中の種類、全脂肪酸中のEPA−E含量比、全脂肪酸中のEPA−E+DHA−E含量比、EPA−E/DHA−E組成比、1日投与量、および他の長鎖脂肪酸含有比、等の好ましい態様は上記の第一の態様と同様である。
本発明の第七〜第十一の態様の組成物は、好ましくは、脳卒中既往のある患者のための組成物であり、特に好ましくは、脳卒中発症後6ケ月を経過した後の患者、すなわち、脳卒中急性期を経過した後の患者のための組成物である。
なお、高純度EPA−E含有軟カプセル剤であるエパデールおよびエパデールSは副作用の発現が少ない安全な閉塞性動脈硬化症および高脂血症治療薬として既に日本で市販されており、全脂肪酸中のEPA−E含量比は96.5質量%以上である。また、EPA−Eを約46質量%およびDHA−Eを約38質量%含有する軟質カプセル剤(オマコール、Omacor(ロスプロダクツ、Ross Products))が高TG血症治療薬として既にアメリカ等で市販されている。これらを入手して使用することもできる。
実施例1(EPA−Eの長期脳卒中発症予防作用)
試験方法
本試験は、2005年のアメリカ心臓病学会年会において発表された高純度EPA製剤に関する大規模臨床試験であるJELIS(Japan EPA Lipid Intervention Study)で得られた結果の一部を解析して得られたものである。なお、当該学会ではEPAが冠動脈イベントの抑制効果を有することについて発表されたが、EPAの脳卒中に対する効果については開示も示唆もされていない(JELISの概要についてはMedical Tribune、2005年11月17日発行、特別企画第3部、p75−76、および、Circulation、112巻、21号、p3362−3363(2005)参照)。
すなわち、JELIS試験の対象患者(血清T−Cho濃度が250mg/dL以上である男性は40〜75歳、女性は閉経後〜75歳の高脂血症患者;脳卒中発症後急性期の患者を対象外とするために脳卒中発症後6ケ月以内の患者は試験対象から除外)18,645例(EPA−E群(9,326例)と対照群(9,319例))のうち、脳卒中(脳血栓、脳塞栓、脳出血、くも膜下出血、一過性脳虚血発作)既往を有するEPA−E群485名、対照群457名、について、投与開始から5年間の脳卒中再発の有無を観察し、解析した。さらに、登録時の血清TG/HDL−C比が確認できた症例(ただし、TG値が400mg/dL以上の症例を除く)について、登録時の血清TG/HDL−C比の値で3群に分けた結果についても同様に解析した。EPA−E群は、エパデール(持田製薬)を、通常、成人1回600mgを1日3回毎食直後に経口投与した。ただし、血清TGの異常を呈する場合は、その程度により1回900mg、1日3回まで増量できることとした。また、両群ともベース薬(基礎治療)として、プラバスタチンナトリウム(メバロチンTM錠・細粒(三共))、シンバスタチン(リポバスTM錠(萬有製薬))あるいはアトルバスタチンカルシウム水和物(リピトールTM錠(アステラス製薬およびファイザー製薬))を使用し、それぞれ定められた用法・用量の範囲で経口投与した。
観察期間5年における脳卒中発症(再発)例数、発症率(%)およびEPA−E群の対照群に対するオッズ比の集計結果を表1に示す。オッズ比はEPA−E群の発症率/対照群の発症率の計算式で、脳卒中の発症率の抑制率は{(対照群の脳卒中の発症率−EPA−E群の脳卒中の発症率)/対照群の脳卒中の発症率}×100の計算式でそれぞれ算出した。
オッズ比はEPA−E群の発症率/対照群の発症率の計算式で、脳卒中の発症率の抑制率は{(対照群の脳卒中の発症率−EPA−E群の脳卒中の発症率)/対照群の脳卒中の発症率}×100の計算式でそれぞれ算出した。
以上より、脳卒中既往患者においてEPA−E投与による著明な脳卒中発症予防効果が確認された。
Claims (7)
- イコサペント酸エチルエステルを有効成分として含有する、脳卒中既往患者の脳卒中再発予防用組成物。
- イコサペント酸エチルエステルを有効成分として含有する、脳卒中発症後6ヶ月を経過した後の患者の脳卒中再発予防用組成物。
- 全脂肪酸およびその誘導体中のイコサペント酸エチルエステル含量比が96.5質量%以上である請求項1または2のいずれかに記載の組成物。
- イコサペント酸エチルエステル1.8g/日〜2.7g/日で経口投与することを特徴とする請求項1ないし3のいずれかに記載の組成物。
- 3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリルコエンザイムA還元酵素阻害剤と併用することを特徴とする請求項1ないし4のいずれかに記載の組成物。
- 投与開始から3年経過以降の脳卒中再発予防効果に優れる請求項1ないし5のいずれかに記載の組成物。
- 血清TG/HDL−C比が3.75以上の患者を対象とする請求項1ないし6のいずれかに記載の組成物。
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