JP2007238506A - New compound and method for producing the same - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、新規化合物に関する。具体的には、ユビキチン化阻害活性を有する新規化合物、及びその製造方法に関する。 The present invention relates to novel compounds. Specifically, the present invention relates to a novel compound having ubiquitination inhibitory activity and a method for producing the same.
真核細胞の増殖制御機構において、蛋白質分解を調節するユビキチン−プロテアソーム系は重要な役割を担っており、ユビキチン−プロテアソーム系を介した蛋白質分解経路の異常は、癌や、炎症、神経疾患等の疾病要因の一つとして考えられている(非特許文献1参照)。 The ubiquitin-proteasome system that regulates proteolysis plays an important role in the mechanism of eukaryotic growth control. Abnormal proteolytic pathways via the ubiquitin-proteasome system are often associated with cancer, inflammation, and neurological diseases. It is considered as one of the disease factors (see Non-Patent Document 1).
ユビキチンは、高度に保存された76アミノ酸残基からなり、ユビキチン活性化酵素(以下E1酵素とする)、ユビキチン結合酵素(以下、E2酵素とする)、ユビキチンリガーゼ(以下、E3酵素とする)からなるマルチ酵素システムによって、標的蛋白質に付加されポリユビキチン鎖が形成され、標的蛋白質は最終的にプロテアソームで分解される。E1酵素は、単量体ユビキチンのC末端に存在するシステイン残基を活性化しチオエステルを形成した後に、E2酵素の反応性のあるシステイン残基へと転移し、E2酵素はE3酵素と協同的に作用し、標的蛋白質上のリシン残基のアミノ基にユビキチンを結合させる。 Ubiquitin is composed of highly conserved 76 amino acid residues, and is derived from ubiquitin activating enzyme (hereinafter referred to as E1 enzyme), ubiquitin-binding enzyme (hereinafter referred to as E2 enzyme), and ubiquitin ligase (hereinafter referred to as E3 enzyme). Is added to the target protein to form a polyubiquitin chain, and the target protein is finally degraded by the proteasome. The E1 enzyme activates a cysteine residue present at the C-terminus of monomeric ubiquitin to form a thioester, and then transfers it to a reactive cysteine residue of the E2 enzyme. The E2 enzyme cooperates with the E3 enzyme. Acts to bind ubiquitin to the amino group of a lysine residue on the target protein.
従って、E1酵素はユビキチン化経路の初期に重要な酵素であり、E1活性を阻害する薬剤はユビキチン−プロテアソーム系の異常が要因の1つとして考えられる様々な疾病の治療薬になりうる。これまでに、E1酵素阻害剤としては、パネポフェナンスリン(panepophenanthrin)が報告されている(非特許文献2参照)。 Therefore, the E1 enzyme is an important enzyme in the early stage of the ubiquitination pathway, and a drug that inhibits E1 activity can be a therapeutic agent for various diseases that are considered to be caused by abnormalities in the ubiquitin-proteasome system. So far, panepophenanthrin has been reported as an E1 enzyme inhibitor (see Non-Patent Document 2).
また、既に様々なところでこの化合物の全合成の検討がなされている(非特許文献3から6参照)。
しかしながら、特許文献2に開示されているパネポフェナンスリンは、細胞膜透過性に乏しく、医薬品として使用するためには、パネポフェナンスリンを多量に添加しなければならない。 However, panepofenanthrin disclosed in Patent Document 2 has poor cell membrane permeability, and in order to use it as a pharmaceutical, a large amount of panepofenanthrin must be added.
また、パネポフェナンスリンを合成する場合において、非特許文献3に開示されている方法は、光学活性体を得る為に不斉エポキシ化を行っている方法が開示されているが、原料の1.6等量の不斉補助剤を必要とし、大量合成には不向きである。更に、非特許文献4に開示されている合成方法は、ラセミ体の合成であり、必要とする光学活性体が合成されていない。更に、非特許文献5,6に開示されている方法は、酵素を用いた光学分割を行っており、生成物の半分は不要な鏡像異性体である。この鏡像異性体は、環境に良くなく、また製造コストもかかる。 In addition, when synthesizing panepophenanthrin, the method disclosed in Non-Patent Document 3 discloses a method in which asymmetric epoxidation is performed in order to obtain an optically active substance. It requires 6 equivalents of a chiral auxiliary and is not suitable for mass synthesis. Furthermore, the synthesis method disclosed in Non-Patent Document 4 is a racemic synthesis, and a required optically active substance is not synthesized. Furthermore, the methods disclosed in Non-Patent Documents 5 and 6 perform optical resolution using an enzyme, and half of the product is an unnecessary enantiomer. This enantiomer is not environmentally friendly and expensive to manufacture.
以上の課題に鑑み、本発明はパネポフェナンスリンよりも強いユビキチン化阻害活性を有する新規化合物を提供することを目的とする。また本発明は、この新規化合物及びパネポフェナンスリンの効率的な製造方法を提供することを目的とする。 In view of the above problems, an object of the present invention is to provide a novel compound having ubiquitination inhibitory activity stronger than that of panepofenanthrin. Another object of the present invention is to provide an efficient method for producing this novel compound and panepophenanthrin.
本発明者らは、パネポフェナンスリンの原料物質と不斉触媒を用いることにより、得られた誘導体から、パネポフェナンスリンよりもユビキチン化阻害活性の高い新規物質を効率的に合成することが可能であることを見出し、本発明を完成するに至った。また、この誘導体の合成方法を経由して、パネポフェナンスリンを製造したところ、従来の合成方法よりも、より効率的に製造することが可能であることを見出し、本発明を完成するに至った。具体的には以下のものを提供する。 The present inventors can efficiently synthesize a novel substance having a higher ubiquitination-inhibiting activity than that of panepophenanthrin from the obtained derivative by using the raw material of panepophenanthrin and an asymmetric catalyst. As a result, the present invention has been completed. In addition, when panepophenanthrin was produced via a method for synthesizing this derivative, it was found that it could be produced more efficiently than the conventional synthesis method, and the present invention was completed. . Specifically, the following are provided.
(1) 一般式(1)で示される構造を有する新規化合物。
パネポフェナンスリンは、下記の構造式(2)で示される構造を有している。(1)の発明によれば、新規化合物のRを、アルキル基やアリール基、ヘテロアリール基としたことによって、パネポフェナンスリンよりも高いユビキチン化阻害活性を付与することが可能となる。
(2) (1)に記載の新規化合物を有効成分として含有するユビキチン化阻害剤。 (2) A ubiquitination inhibitor comprising the novel compound according to (1) as an active ingredient.
(2)の発明によれば、上記の新規化合物を有効成分として含有したことにより、パネポフェナンスリンを有効成分として含有するユビキチン化阻害剤よりも、より即効性のあるユビキチン化阻害剤を製造することが可能となる。また、パネポフェナンスリンよりも少ない量でも同等の活性を有するユビキチン化阻害剤を得ることが可能となる。 According to the invention of (2), by containing the above-mentioned novel compound as an active ingredient, a ubiquitination inhibitor having a more immediate effect than a ubiquitination inhibitor containing panepofenanthrin as an active ingredient is produced. It becomes possible. Moreover, it becomes possible to obtain a ubiquitination inhibitor having the same activity even in an amount smaller than that of panepofenanthrin.
(3) (2)に記載のユビキチン化阻害剤を有効成分として含有する医薬品。 (3) A pharmaceutical comprising the ubiquitination inhibitor according to (2) as an active ingredient.
(3)の発明によれば、上記の新規化合物を有効成分として含有したことにより、パネポフェナンスリンを有効成分として含有する医薬品よりも、より即効性のある医薬品を製造することが可能となる。また、パネポフェナンスリンよりも少ない量でも同等の効果を奏する医薬を得ることが可能となる。これにより、副作用の心配が少ない医薬品を提供することが可能となる。 According to the invention of (3), by including the novel compound as an active ingredient, it becomes possible to produce a more effective drug than a drug containing panepofenanthrin as an active ingredient. In addition, it is possible to obtain a medicine that exhibits the same effect even in an amount smaller than that of panepofenanthrin. As a result, it is possible to provide a pharmaceutical with less side effects.
(4) 一般式(1)で示される構造を有する新規化合物の製造方法であって、カルボニル化合物とニトロソ化合物と、を不斉触媒の存在下で反応させる第1反応工程と、この第1反応工程により生成した生成物を、立体選択的に反応させ、前記新規化合物の誘導体を得る第2反応工程と、を有する一般式(1)で示される構造を有する新規化合物の製造方法。 (4) A method for producing a novel compound having a structure represented by the general formula (1), wherein a carbonyl compound and a nitroso compound are reacted in the presence of an asymmetric catalyst, and the first reaction. A method for producing a novel compound having a structure represented by the general formula (1), comprising: a second reaction step in which a product produced by the step is stereoselectively reacted to obtain a derivative of the novel compound.
パネポフェナンスリンや、(1)から(3)に記載の新規化合物を製造する際に重要となるのは、生成物の立体選択性の制御である。従って(4)の発明によれば、第1反応工程を、不斉触媒の存在下で反応させたことによって、光学活性化合物を得ることが可能となる。その結果、第2反応工程を立体選択的に進行させることが可能となる。これによって高い収率でパネポフェナンスリンや新規化合物を得ることが可能となる。 It is important to control the stereoselectivity of the product when producing panepophenanthrin and the novel compounds described in (1) to (3). Therefore, according to the invention of (4), it is possible to obtain an optically active compound by reacting the first reaction step in the presence of an asymmetric catalyst. As a result, the second reaction step can be stereoselectively advanced. This makes it possible to obtain panepophenanthrin and novel compounds with high yield.
(5) 前記不斉触媒は、プロリンである(4)に記載の新規化合物の製造方法。 (5) The method for producing a novel compound according to (4), wherein the asymmetric catalyst is proline.
プロリンは高い立体選択性を付与する触媒である。従って、(5)の発明によれば、第1反応工程における不斉触媒を、プロリンとしたことによって、第1反応工程を、プロリンの存在下で反応させたことによって、高い光学活性を有した化合物を得ることが可能となる。また、プロリンは安価であることから、パネポフェナンスリンや新規化合物を工業的に大量合成することが可能となる。また、プロリンは安定した物質であることから、安全に合成することができ、かつ、有機物廃液による環境汚染の心配も少ない。 Proline is a catalyst that imparts high stereoselectivity. Therefore, according to the invention of (5), since the asymmetric catalyst in the first reaction step was proline, the first reaction step was reacted in the presence of proline, thereby having high optical activity. It becomes possible to obtain a compound. In addition, since proline is inexpensive, it is possible to industrially synthesize panepophenanthrin and new compounds on an industrial scale. Since proline is a stable substance, it can be synthesized safely and there is little concern about environmental pollution due to organic waste liquid.
(6) 前記第2反応工程は、前記第1反応工程により得られた生成物中のアミノオキシ基を還元的に切断して水酸基にする還元工程と、前記水酸基をエポキシ化させるエポキシ化工程と、このエポキシ化工程により得られたエポキシ化合物に、側鎖を導入する側鎖導入工程と、を含む工程である(4)又は(5)に記載の新規化合物の製造方法。 (6) The second reaction step includes a reduction step in which the aminooxy group in the product obtained in the first reaction step is reductively cleaved to a hydroxyl group, and an epoxidation step in which the hydroxyl group is epoxidized. The method for producing a novel compound according to (4) or (5), which comprises a step of introducing a side chain into the epoxy compound obtained by this epoxidation step.
(6)の発明によれば、第2反応工程を、還元工程、エポキシ化工程及び側鎖導入工程含む工程としたことによって、より高い立体選択性を付与することが可能となった。 According to the invention of (6), the second reaction step is a step including a reduction step, an epoxidation step and a side chain introduction step, so that higher stereoselectivity can be imparted.
本発明によれば、第1反応工程を、不斉触媒の存在下で反応させたことによって、光学活性化合物を得ることが可能となる。その結果、第2反応工程を立体選択的に進行させることが可能となる。これによって高い収率でパネポフェナンスリンや新規化合物を得ることが可能となる。 According to the present invention, an optically active compound can be obtained by reacting the first reaction step in the presence of an asymmetric catalyst. As a result, the second reaction step can be stereoselectively advanced. This makes it possible to obtain panepophenanthrin and novel compounds with high yield.
以下、本発明の実施形態について説明する。 Hereinafter, embodiments of the present invention will be described.
[新規物質]
本発明に係る新規化合物は、一般式(1)で示される。
The novel compound according to the present invention is represented by the general formula (1).
ここで、「官能基を有していてよい炭素数1から30のアルキル基」とは、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、t−ブチル基、n−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、t−ペンチル基、イソアミル基、n−へキシル基等の直鎖、分岐鎖もしくは環状アルキル基が挙げられる。また、官能基を有していてもよいアルキル基としては、アルキル基又はアリール基で置換されたシリル基、アルコキシ基、アミノ基、アミド基、水酸基等が挙げられる。 Here, the “alkyl group having 1 to 30 carbon atoms which may have a functional group” means a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, a cyclopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, Examples thereof include linear, branched or cyclic alkyl groups such as t-butyl group, n-pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, t-pentyl group, isoamyl group and n-hexyl group. Examples of the alkyl group which may have a functional group include a silyl group substituted with an alkyl group or an aryl group, an alkoxy group, an amino group, an amide group, and a hydroxyl group.
また、「置換基を有していてもよい炭素数6から12のアリール基」とは、トリル基、1−ナフチル基、2−ナフチル基、又はこれらのアリール基を、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基等の直鎖又は分岐状のアルキル基、又は上述のような官能基を有していてもよいアルキル基で置換した基等が挙げられる。 The “aryl group having 6 to 12 carbon atoms which may have a substituent” refers to a tolyl group, a 1-naphthyl group, a 2-naphthyl group, or an aryl group such as a methyl group, an ethyl group, Examples thereof include a linear or branched alkyl group such as an n-propyl group and an isopropyl group, or a group substituted with an alkyl group which may have a functional group as described above.
また、「置換基を有していてもよい炭素数6から12のヘテロアリール基」とは、ヘテロアリール基であって、酸素原子、窒素原子及びイオウ原子から選択される、1個から3個のヘテロ原子を含む、単環又は2環の、芳香族基をいう。このヘテロアリール基は、1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい基をいう。具体的には、フラン、チオフェン、イミダゾール、インドール、等が挙げられる。中でも、Rが、水素原子、又は炭素数4から8のアルキル基であることが好ましい。 The “optionally substituted heteroaryl group having 6 to 12 carbon atoms” is a heteroaryl group, which is selected from an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom. A monocyclic or bicyclic aromatic group containing a heteroatom. The heteroaryl group refers to a group that may be substituted with one or more halogen atoms. Specific examples include furan, thiophene, imidazole, and indole. Among them, R is preferably a hydrogen atom or an alkyl group having 4 to 8 carbon atoms.
[製造方法]
この一般式(1)で示される新規化合物は、下記に示す製造方法により製造された誘導体から製造される。なお、この誘導体からは、新規化合物だけではなく、パネポフェナンスリンを製造することが可能である。
[Production method]
The novel compound represented by the general formula (1) is produced from a derivative produced by the production method shown below. From this derivative, it is possible to produce not only a novel compound but also panepophenanthrin.
<誘導体の合成>
誘導体は、カルボニル化合物と、ニトロソ化合物と、を不斉触媒の存在下で反応させる第1反応工程と、この第1反応工程により生成した生成物を、立体選択的に反応させ、前記新規化合物の誘導体を得る第2反応工程を経て製造される。
<Synthesis of derivatives>
The derivative comprises a first reaction step in which a carbonyl compound and a nitroso compound are reacted in the presence of an asymmetric catalyst, and a product produced by the first reaction step is reacted in a stereoselective manner to produce the new compound. It is produced through a second reaction step to obtain a derivative.
第1反応工程において、出発原料となる「カルボニル化合物」は、不斉触媒と反応する化合物である。また、このカルボニル化合物は、カルボニル基と、2以上のオキシ基若しくはチオ基と、を有する炭素数8から30の環状化合物であることが好ましい。更に、環状化合物中のカルボニル基とオキシ基若しくはチオ基は、それぞれ別々の脂環に配されていることが好ましい。具体的には下記の構造式(3)又は(4)で示されることが好ましい。
R2,R3の「アルキル基」とは、直鎖状であっても分岐状であってもよい。具体的には、上述のようにメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、t−ブチル基、n−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、t−ペンチル基、イソアミル基、n−へキシル基等の直鎖、分岐鎖もしくは環状アルキル基が挙げられる。 The “alkyl group” for R 2 and R 3 may be linear or branched. Specifically, as described above, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, cyclopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, t-butyl group, n-pentyl group, isopentyl group, neopentyl group. , T-pentyl group, isoamyl group, n-hexyl group and the like, straight chain, branched chain or cyclic alkyl group.
第1反応工程のもうひとつの出発原料である「ニトロソ化合物」は、下記の一般式(5)で示されるものをいう。ここで、R4は、アリール基、ヘテロ環、アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を示す。これらは全て置換基を有していてもよい。
アリール基としては、置換基を有していてもよいフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。中でもフェニル基であることが好ましい。また、置換基は、炭素数1から15の直鎖状又は分岐状のアルキル基であることが好ましい。 Examples of the aryl group include an optionally substituted phenyl group and naphthyl group. Of these, a phenyl group is preferred. The substituent is preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 15 carbon atoms.
ヘテロ環基のヘテロ環としては、ピペリジン、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ジオキソラン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、ジオキサン、ジチアン、モルホリン、アゼピン、オキセピン、チエピン等が挙げられる。 Examples of the heterocyclic ring include piperidine, furan, thiophene, pyrrole, pyrazole, imidazole, triazole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, dioxolane, pyridine, pyrimidine, pyrazine, triazine, dioxane, dithiane, morpholine, azepine , Oxepin, thiepin and the like.
上述と同様に、アリール基及びヘテロ環基も置換基を有していてもよい。このような置換基としては、アルキル基、アルケニル基、ニトロ基、ハロゲン原子(たとえば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)等が挙げられる。 As described above, the aryl group and the heterocyclic group may have a substituent. Examples of such a substituent include an alkyl group, an alkenyl group, a nitro group, a halogen atom (for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom).
アルキル基は、炭素数が1から20のものが好ましく、特に炭素数1から5のものが好ましい。具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、sec−ブチル基、t−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、n−オクチル基、2−エチルヘキシル基、t−オクチル基、ノニル基、デシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、n−ヘキサデシル基、2−ヘキシルデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、ノナデシル基、イコシル基等が挙げられる。 The alkyl group preferably has 1 to 20 carbon atoms, and particularly preferably has 1 to 5 carbon atoms. Specifically, for example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, n-butyl group, sec-butyl group, t-butyl group, pentyl group, hexyl group, heptyl group, n-octyl group, 2- Ethylhexyl, t-octyl, nonyl, decyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, n-hexadecyl, 2-hexyldecyl, heptadecyl, octadecyl, nonadecyl, icosyl, etc. Can be mentioned.
アルケニル基は、炭素数が2から20のものが好ましく、炭素数2から5程度のものがより好ましい。アルケニル基としては、例えば、ビニル基、アリル基等のプロペニル基、ブチリル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基、ノネニル基、デセニル基、ウンデセニル基、ドデセニル基、トリデセニル基、テトラデセニル基、ペンタデセニル基、ヘキサデセニル基、ヘプタデセニル基、オクタデセニル基、ノナデセニル基、イコセニル基等が挙げられる。アルケニル基は、更に置換基を有していてもよく、このような置換基としては、上記のアリール基、ヘテロ環基等が挙げられる。 The alkenyl group preferably has 2 to 20 carbon atoms, more preferably about 2 to 5 carbon atoms. Examples of the alkenyl group include propenyl groups such as vinyl group and allyl group, butyryl group, pentenyl group, hexenyl group, heptenyl group, octenyl group, nonenyl group, decenyl group, undecenyl group, dodecenyl group, tridecenyl group, tetradecenyl group, Examples include a pentadecenyl group, a hexadecenyl group, a heptadecenyl group, an octadecenyl group, a nonadecenyl group, and an icocenyl group. The alkenyl group may further have a substituent, and examples of such a substituent include the aryl group and the heterocyclic group described above.
また、R4で示されるアルキニル基としては炭素数2から20のものが好ましく、特に2から5のものが好ましい。 Further, the alkynyl group represented by R 4 is preferably one having 2 to 20 carbon atoms, particularly preferably 2 to 5 carbon atoms.
このようなニトロソ化合物の中でも、ニトロソベンゼンを用いることが好ましい。 Among such nitroso compounds, nitrosobenzene is preferably used.
また、この第1反応工程では不斉触媒として、下記の一般式(6)で示される構造を有するプロリン又はプロリン誘導体を用いることができるが、立体選択性や反応性の面を考慮すると、プロリンを用いることが好ましい。
上記式中、Aは水素原子、アルコキシ基、アリールオキシ基、アシルオキシ基又は置換基を有していてもよいシリルオキシ基を示す。ここで、アルコキシ基としては、炭素数1から20のもの、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基等が挙げられる。また、アリールオキシ基としては、フェニルオキシ基、ナフチルオキシ基等が挙げられる。アシルオキシ基としてはアセトキシ基、ベンゾイルオキシ基等が挙げられる。シリルオキシ基の置換基としては、アルキル基、アリール基、アルケニル基等が挙げられる。 In the above formula, A represents a hydrogen atom, an alkoxy group, an aryloxy group, an acyloxy group or a silyloxy group which may have a substituent. Here, as an alkoxy group, a C1-C20 thing, for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a butoxy group, a pentyloxy group etc. are mentioned. In addition, examples of the aryloxy group include a phenyloxy group and a naphthyloxy group. Examples of the acyloxy group include an acetoxy group and a benzoyloxy group. Examples of the substituent for the silyloxy group include an alkyl group, an aryl group, and an alkenyl group.
第1反応工程における反応条件としては、まず、出発原料であるカルボニル化合物と、ニトロソ化合物と、を有機溶媒に溶解して、溶液を調製する。ここで、不斉触媒であるプロリン、又はプロリン誘導体は、ニトロソ化合物に対して、0.01当量から1当量用いることが好ましく、特に0.05当量0.3当量用いることがより好ましい。 As reaction conditions in the first reaction step, first, a carbonyl compound as a starting material and a nitroso compound are dissolved in an organic solvent to prepare a solution. Here, the proline or proline derivative which is an asymmetric catalyst is preferably used in an amount of 0.01 to 1 equivalent, more preferably 0.05 equivalent and 0.3 equivalent, based on the nitroso compound.
ここで用いる有機溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ニトロメタン(CH3NO2)、N−メチル−ピロリジノン、アセトニトリル(CH3CN)、クロロホルム(CHCl3)、ジクロロメタン(CH2Cl2)、等の極性溶媒が好ましいが、これらに限定されない。 Examples of the organic solvent used here include dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, nitromethane (CH 3 NO 2 ), N-methyl-pyrrolidinone, acetonitrile (CH 3 CN), chloroform (CHCl 3 ), dichloromethane (CH 2 Cl 2 ), and the like. The polar solvent is preferably, but not limited to.
得られた、ケトンとプロリン又はプロリン誘導体の反応溶液は、−50℃から25℃、好ましくは−10℃から10℃に冷却することが好ましく、次の反応時もこの温度を保つことが好ましい。また、この反応において、L−プロリンを用いると、α−アミノオキシケトンは(R)体が主生成物となり、D−プロリンを用いるとα−アミノオキシケトンは(S)体が主生成物となる。 The resulting reaction solution of ketone and proline or proline derivative is preferably cooled to −50 ° C. to 25 ° C., preferably −10 ° C. to 10 ° C., and this temperature is preferably maintained during the next reaction. In this reaction, when L-proline is used, α-aminooxyketone is the (R) isomer as the main product, and when D-proline is used, the α-aminooxyketone is the (S) isomer as the main product. Become.
この第1反応工程により生成した物質は、高い立体選択性を有している。 The substance produced | generated by this 1st reaction process has high stereoselectivity.
次いで、この第1反応工程により得られた生成物を、第2反応工程にて立体選択的に反応させることにより、本発明に係る新規化合物又はパネポフェナンスリンの誘導体を合成する。 Next, the product obtained in the first reaction step is stereoselectively reacted in the second reaction step to synthesize the novel compound or panepophenanthrin derivative according to the present invention.
この第2反応工程は、第1反応工程により得られた生成物中を還元する還元工程と、保護基の脱保護、脱水、水酸基の保護、エポキシ化工程と、二重結合の導入及び側鎖導入工程と、を含む工程である。 The second reaction step includes a reduction step for reducing the product obtained in the first reaction step, a protective group deprotection, dehydration, hydroxyl group protection, an epoxidation step, a double bond introduction and a side chain. And an introduction step.
まず、「還元工程」とは、第1反応工程により得られた生成物中のアミノオキシ基を還元的に切断して水酸基にする工程をいう。このとき、還元剤としては、パラジウム/カーボン、白金/カーボン、水酸化パラジウム等を水素雰囲気下で用いることが好ましい。または硫酸銅を用いてもよい。 First, the “reduction step” refers to a step of reductively cleaving the aminooxy group in the product obtained in the first reaction step to form a hydroxyl group. At this time, it is preferable to use palladium / carbon, platinum / carbon, palladium hydroxide or the like as a reducing agent in a hydrogen atmosphere. Alternatively, copper sulfate may be used.
また、反応温度は、−10℃から100℃であることが好ましく、0℃から30℃であることがより好ましい。更に反応時間は、5分から120時間であることが好ましく、1時間から10時間であることがより好ましい。 The reaction temperature is preferably from -10 ° C to 100 ° C, and more preferably from 0 ° C to 30 ° C. Furthermore, the reaction time is preferably 5 minutes to 120 hours, more preferably 1 hour to 10 hours.
また、溶剤としては、メタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、エタノール等を用いることが好ましい。 As the solvent, it is preferable to use methanol, tetrahydrofuran, acetone, ethanol or the like.
次いで「エポキシ化工程」とは、還元工程により得られた生成物の保護基の脱保護、脱水反応で得られたアルケンを、エポキシ化させる工程をいう。このとき、使用可能な触媒としては、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ−7−エン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン等を用いることが好ましい。 Next, the “epoxidation step” refers to a step of epoxidizing the alkene obtained by deprotecting and dehydrating the protecting group of the product obtained by the reduction step. In this case, benzyltrimethylammonium hydroxide, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, etc. are used as usable catalysts. It is preferable.
また、反応温度は、−40℃から100℃であることが好ましく、−10℃から30℃であることがより好ましい。更に反応時間は、10分間から120時間であることが好ましく、5分間から3時間であることがより好ましい。 The reaction temperature is preferably -40 ° C to 100 ° C, more preferably -10 ° C to 30 ° C. Furthermore, the reaction time is preferably 10 minutes to 120 hours, more preferably 5 minutes to 3 hours.
また、溶剤としては、メタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、エタノール等を用いることが好ましい。 As the solvent, it is preferable to use methanol, tetrahydrofuran, acetone, ethanol or the like.
次いで、「側鎖導入工程」とは、上記エポキシ化工程により得られたエポキシ化合物に、側鎖を導入する工程をいう。側鎖の導入は、エポキシ化合物をシリルエノールエーテルに導き、酸化反応によりシクロヘキセノン誘導体に変換する。ケトンのα−位に、ハロゲン原子を導入し、Still反応又は鈴木反応により行なわれる。 Next, the “side chain introduction step” refers to a step of introducing a side chain into the epoxy compound obtained by the epoxidation step. The introduction of a side chain leads the epoxy compound to a silyl enol ether and converts it to a cyclohexenone derivative by an oxidation reaction. A halogen atom is introduced into the α-position of the ketone, and the reaction is carried out by Still reaction or Suzuki reaction.
ここで、導入される側鎖としては、例えば1−エチニル、1−プロペニル、1−ブラニル等の1−アルケニルである。 Here, the side chain to be introduced is, for example, 1-alkenyl such as 1-ethynyl, 1-propenyl, 1-branyl and the like.
また、反応温度は、0℃から200℃であることが好ましく、30℃から150℃であることがより好ましい。更に反応時間は、1分から24時間であることが好ましく、1分から1時間であることがより好ましい。 The reaction temperature is preferably 0 ° C. to 200 ° C., more preferably 30 ° C. to 150 ° C. Furthermore, the reaction time is preferably 1 minute to 24 hours, and more preferably 1 minute to 1 hour.
また、溶剤としては、トルエン、テトラヒドロフラン等を用いることが好ましい。 As the solvent, it is preferable to use toluene, tetrahydrofuran or the like.
このようにして得られた誘導体により、パネポフェナンスリンや、本発明に係る新規化合物を、効率よく得ることが可能となる。 The derivative thus obtained makes it possible to efficiently obtain panepophenanthrin and the novel compound according to the present invention.
[ユビキチン化阻害剤の製法]
本発明に係る新規化合物は、ユビキチン化阻害剤として使用することができる。例えば、ユビキチン化阻害活性があまり強くない医薬品に含有することにより、ユビキチン化阻害効果をより増強させることは可能となる。
[Production method of ubiquitination inhibitor]
The novel compounds according to the present invention can be used as ubiquitination inhibitors. For example, the ubiquitination inhibitory effect can be further enhanced by containing it in a pharmaceutical that does not have a very strong ubiquitination inhibitory activity.
ユビキチン化阻害剤の具体的な製法としては、上述の方法で新規化合物、又はパネポフェネンスリンを製造し、所定量をユビキチン化阻害活性があまり強くない医薬品に添加する。好ましい添加量としては、医薬品100mgあたり0.01mgから10mgであることが好ましく、医薬品100mgあたり0.1mgから1mg含有することが更に好ましい。 As a specific method for producing a ubiquitination inhibitor, a novel compound or panepofenensulin is produced by the above-described method, and a predetermined amount is added to a pharmaceutical product that does not have a strong ubiquitination inhibitory activity. A preferable addition amount is preferably from 0.01 mg to 10 mg per 100 mg of drug, and more preferably from 0.1 mg to 1 mg per 100 mg of drug.
[医薬品の製法]
医薬品に関しては、本発明に係るユビキチン化阻害剤をそのまま、あるいは水等で希釈して、投与できる。もしくはこれを公知の医薬用担体と共に製剤化することができる。
[Pharmaceutical manufacturing method]
As for pharmaceuticals, the ubiquitination inhibitor according to the present invention can be administered as it is or diluted with water or the like. Alternatively, it can be formulated with a known pharmaceutical carrier.
医薬品中のユビキチン化阻害剤の用量は、患者の年齢、状態、及び体重、並びに適用様式に依存する。一般に、活性成分の一日の用量は経口適用で約0.5mg/体重kgから50mg/体重kgであり、かつ非経口適用で約0.1mg/体重kgから10mg/体重kgであることが好ましい。 The dose of the ubiquitination inhibitor in the medicament depends on the patient's age, condition, and weight, and the mode of application. In general, the daily dose of active ingredient is preferably about 0.5 mg / kg to 50 mg / kg body weight for oral application and about 0.1 mg / kg to 10 mg / kg body weight for parenteral application. .
医薬品の剤型としては例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、軟膏剤、注射剤あるいは点眼剤等が挙げられる。これらの医薬品は、その剤型に応じ、調剤学上使用される手法により適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解し、常法に従い調剤することにより製造することができる。 Examples of pharmaceutical dosage forms include powders, granules, fine granules, dry syrups, tablets, capsules, ointments, injections, and eye drops. These pharmaceuticals are suitable excipients, disintegrants, binders, lubricants, diluents, buffering agents, tonicity agents, preservatives, wetting agents, depending on the dosage form, depending on the method used in pharmacology. It can be produced by mixing or diluting / dissolving appropriately with pharmaceutical additives such as agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, solubilizers, etc., and preparing according to conventional methods.
例えば、医薬品の調製において、本発明に係るユビキチン化阻害剤に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム及びポリエチレングリコールワックス類等の崩壊剤や、滑沢剤を添加してもよい。更に、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、スターチ、アミロペクチン、セルロース誘導体、ゼラチン等を混合してもよい。 For example, in the preparation of pharmaceuticals, disintegrating agents such as magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate and polyethylene glycol waxes and lubricants may be added to the ubiquitination inhibitor according to the present invention. Furthermore, lactose, saccharose, sorbitol, mannitol, starch, amylopectin, cellulose derivatives, gelatin and the like may be mixed.
カプセル剤に調製する場合には、植物性オイル、脂肪又は他の軟ゼラチンカプセルに、適切な賦形剤の混合物を含むカプセルとともに調製されることが好ましい。また、硬ゼラチンカプセルは、活性化合物の顆粒を含んでいてもよい。 When prepared into capsules, they are preferably prepared in vegetable oil, fat or other soft gelatin capsules with capsules containing a mixture of suitable excipients. Hard gelatin capsules may also contain granules of the active compound.
シロップ剤又は懸濁剤を調製する場合には、糖又は糖アルコール及びエタノール、水、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、及びこれらの混合物を添加することが好ましい。また、更に着色剤、香味剤、保存剤、サッカリン及びカルボキシメチルセルロース又は他の増粘剤を含んでもよい。液剤は、また、使用前に適切な溶媒に溶解するドライパウダーの形態に調製していてもよい。 When preparing a syrup or suspension, it is preferable to add sugar or sugar alcohol and ethanol, water, glycerol, propylene glycol, polyethylene glycol, and mixtures thereof. It may further contain colorants, flavoring agents, preservatives, saccharin and carboxymethylcellulose or other thickening agents. The solution may also be prepared in the form of a dry powder that dissolves in a suitable solvent prior to use.
非経口投与用の溶液として調製する場合には、薬剤的に受容可能な溶媒に、ユビキチン化阻害剤を溶解させた溶液として調製される。またこれらの溶液は、安定化成分及び/又は緩衝化成分を含む。また非経口投与用の溶液は使用前に適切な溶媒に溶解する乾燥製剤として調製してもよい。 When preparing as a solution for parenteral administration, it is prepared as a solution in which a ubiquitination inhibitor is dissolved in a pharmaceutically acceptable solvent. These solutions also contain a stabilizing component and / or a buffering component. A solution for parenteral administration may be prepared as a dry preparation that dissolves in an appropriate solvent before use.
[新規化合物及びパネポフェナンスリンの合成]
本発明に係る新規化合物及びパネポフェナンスリンは、下記の合成スキーム(A)中の(10)で示される誘導体より合成される。以下、それぞれの段階の反応について説明する。以下に示す化合物の番号は、全てこの合成スキーム(A)に基づく。
The novel compound and panepophenanthrin according to the present invention are synthesized from a derivative represented by (10) in the following synthesis scheme (A). Hereinafter, the reaction at each stage will be described. The compound numbers shown below are all based on this synthesis scheme (A).
<(R)−7−アニリノキシ−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−8−オンの合成>
上記の合成スキーム(A)中の構造式(4)で示される(R)−7−アニリノキシ−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−8−オンの合成を行なった。合成スキームは以下の通りである。
(R) -7-anilinoxy-1,4-dioxa-spiro [4.5] decan-8-one represented by the structural formula (4) in the above synthesis scheme (A) was synthesized. The synthesis scheme is as follows.
まず、上記合成スキーム中の構造式(3)で示される化合物1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−8−オン(275mg、2.4mmol)と、D−プロリン(23mg、0.20mmol)とのジメチルホルムアミド溶液(9.0ml)に、ニトロソベンゼン(214mg、2.0mmol)が溶解されているジメチルホルムアミド溶液(3ml)を、0℃のもと、12時間かけて徐々に添加する。添加後30分間攪拌した。その後pH7のリン酸緩衝液を添加することにより、反応を終了させた。次いで、酢酸エチルを添加して生成物を抽出し、更に塩水で生成物を洗浄した。洗浄後の生成物に、無水硫酸ナトリウムを添加して脱水した。これらを濾過して減圧留去したものを、精製した。精製は、クロマトグラフィー(移動相は酢酸エチル:ヘキサン=1:10から1:4の混合液)により行なわれた。なお、得られた生成物の収率は、93%であった。 First, the compound 1,4-dioxa-spiro [4.5] decan-8-one (275 mg, 2.4 mmol) represented by the structural formula (3) in the above synthesis scheme and D-proline (23 mg, 0.2 mg). Dimethylformamide solution (3 ml) in which nitrosobenzene (214 mg, 2.0 mmol) is dissolved is gradually added to a dimethylformamide solution (9.0 ml) with 20 mmol) over 12 hours at 0 ° C. . Stir for 30 minutes after addition. The reaction was then terminated by adding a pH 7 phosphate buffer. Then, ethyl acetate was added to extract the product, and the product was further washed with brine. The washed product was dehydrated by adding anhydrous sodium sulfate. These were filtered and distilled under reduced pressure to purify. Purification was performed by chromatography (mobile phase: ethyl acetate: hexane = 1: 10 to 1: 4 mixture). The yield of the obtained product was 93%.
生成物の1H−NMR、13C−NMR、IR等の結果を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3):δ1.88−2.04(2H,m),2.16(1H,t,J=12.8Hz),2.36−2.46(2H,m),2.62(1H,dt,J=14.0,6.8Hz),4.38−4.21(4H,m),4.60(1H,dd,J=12.9,6.5Hz),6.87(2H,d,J=7.7Hz),6.90(1H,t,J=7.2Hz),7.20(2H,t,J=7.2Hz);
13C−NMR(CDCl3): δ34.9,36.0,39.7,64.8,64.9,82.7,107.6,114.5,122.2,128.9,148.0,208.6;
IR(KBr):2960,2888,1728,1602,1494,1305,1122,1052cm−1;
[α]D 18+78.7(c=1.2,CHCl3),>99%ee;
HRMS(FAB):計算値[C14H17NO4]:263.1158,実測値:263.1172.
The results of 1 H-NMR, 13 C-NMR, IR and the like of the product are shown below.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 1.88-2.04 (2H, m), 2.16 (1H, t, J = 12.8 Hz), 2.36-2.46 (2H, m), 2.62 (1H, dt, J = 14.0, 6.8 Hz), 4.38-4.21 (4H, m), 4.60 (1H, dd, J = 12.9, 6.5 Hz) 6.87 (2H, d, J = 7.7 Hz), 6.90 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.20 (2H, t, J = 7.2 Hz);
13 C-NMR (CDCl 3 ): δ 34.9, 36.0, 39.7, 64.8, 64.9, 82.7, 107.6, 114.5, 122.2, 128.9, 148 0.0, 208.6;
IR (KBr): 2960, 2888, 1728, 1602, 1494, 1305, 1122, 1052 cm −1 ;
[Α] D 18 +78.7 (c = 1.2, CHCl 3 ),> 99% ee;
HRMS (FAB): calculated value [C 14 H 17 NO 4 ]: 263.1158, measured value: 263.1172.
鏡像体過剰率は、高速液体クロマトグラフィーを用いて算出した。なお、このときの測定条件は以下の通りである。
カラム:OD−Hカラム(ヘキサン、2−プロパノール10:1の混合溶液)
流速:0.5mL/min
major enantiomer tr=26.5min
minor enantiomer tr=29.1min
The enantiomeric excess was calculated using high performance liquid chromatography. The measurement conditions at this time are as follows.
Column: OD-H column (hexane, 2-propanol 10: 1 mixed solution)
Flow rate: 0.5 mL / min
major enantiomer tr = 26.5 min
minor enantiomer tr = 29.1 min
<1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−7,8−ジオールの合成>
上記の合成スキーム(A)中の構造式(6)で示される1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカン−7,8−ジオールの合成を行なった。合成スキームは以下の通りである。
1,4-dioxa-spiro [4.5] decane-7,8-diol represented by the structural formula (6) in the above synthesis scheme (A) was synthesized. The synthesis scheme is as follows.
上記の方法で合成した構造式(4)で示されるα−アミノキシケトン(3.0g,12mmol)が溶解されたテトラヒドロフラン溶液(77ml)に、還元剤として、水素化トリ(sec−ブチル)ホウ素カリウム(商標:K−セレクトリド)(23.1ml,23.1mmol)を、−78℃のもと添加した。次いで溶液の温度を、−50℃まで上昇させ、1.5時間反応させた。次いで、この反応溶液に、MeBO3(10.8g,0.0701mmol)と、水(23ml)を添加し、室温で2時間攪拌した。その後、2相に分離した相のそれぞれを抽出し、有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを添加して脱水した。得られた生成物4.6gは、アルコールに置換するために、精製することなくそのまま次の反応に用いた。 Tri (sec-butyl) boron hydride as a reducing agent was added as a reducing agent to a tetrahydrofuran solution (77 ml) in which the α-aminoxyketone (3.0 g, 12 mmol) represented by the structural formula (4) synthesized by the above method was dissolved. Potassium (trademark: K-selectride) (23.1 ml, 23.1 mmol) was added at −78 ° C. Subsequently, the temperature of the solution was raised to -50 degreeC and made to react for 1.5 hours. Next, MeBO 3 (10.8 g, 0.0701 mmol) and water (23 ml) were added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Thereafter, each of the phases separated into two phases was extracted, the organic phase was washed with brine, and dehydrated by adding anhydrous sodium sulfate. 4.6 g of the obtained product was directly used in the next reaction without purification in order to substitute with alcohol.
上記の生成物にメタノール(38ml)を加え、更にパラジウム/カーボン触媒(10wt%)304mgを添加して、室温にて3時間、水素雰囲気下で攪拌した。次いで生成物を、セルライトのフィルターで濾過し、減圧留去したものを精製した。精製は、クロマトグラフィー(移動相は酢酸エチル:ヘキサン=1:10から1:4の混合液)により行なわれた。なお、得られた生成物の収率は、85%であった。 Methanol (38 ml) was added to the above product, and 304 mg of palladium / carbon catalyst (10 wt%) was further added, followed by stirring at room temperature for 3 hours under a hydrogen atmosphere. The product was then filtered through a cellulite filter and purified under reduced pressure. Purification was performed by chromatography (mobile phase: ethyl acetate: hexane = 1: 10 to 1: 4 mixture). The yield of the obtained product was 85%.
生成物の1H−NMR、13C−NMR、IR等の結果を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3):δ 1.40−1.50(1H,m),1.60−1.80(4H,m),1.80−1.90(1H,m),3.20(1H,s),3.54(1H,s),3.67(1H,s),3.79(1H,s),3.82−3.88(4H,m);
13C−NMR(CDCl3):δ26.5,30.1,37.5,64.0,64.2,69.1,70.0,108.6;
IR(KBr):3417,2958,2935,2888,1442,1144,1101,1059cm−1;
[α]D 21+2.6(c=1.5,CHCl3);
HRMS(FAB):計算値[C8H14O4Na]:197.0785,実測値:197.1784.
The results of 1 H-NMR, 13 C-NMR, IR and the like of the product are shown below.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 1.40-1.50 (1H, m), 1.60-1.80 (4H, m), 1.80-1.90 (1H, m), 3 .20 (1H, s), 3.54 (1H, s), 3.67 (1H, s), 3.79 (1H, s), 3.82-3.88 (4H, m);
13 C-NMR (CDCl 3 ): δ 26.5, 30.1, 37.5, 64.0, 64.2, 69.1, 70.0, 108.6;
IR (KBr): 3417, 2958, 2935, 2888, 1442, 1144, 1101, 1059 cm −1 ;
[Α] D 21 +2.6 (c = 1.5, CHCl 3 );
HRMS (FAB): calculated [C 8 H 14 O 4 Na]: 197.0785, found: 197.1784.
<4−ヒドロキシ−シクロヘキシ−2−エノンの合成>
上記の合成スキーム(A)中の構造式(7)で示される4−ヒドロキシ−シクロヘキシ−2−エノンの合成を行なった。合成スキームは以下の通りである。
Synthesis of 4-hydroxy-cyclohexyl-2-enone represented by the structural formula (7) in the above synthesis scheme (A) was performed. The synthesis scheme is as follows.
上記の方法で合成した構造式(6)で示されるジオール(118mg、0.677mmol)を、テトラヒドロフラン(9.7ml)と水(0.97ml)とアセトン(0.97ml)の混合溶液に添加した。更に、イオン交換樹脂(商品名:アンバーライト15(20質量%))を24.2mg添加して、80℃のもと15時間攪拌した。反応後の溶液に無水硫酸マグネシウムを添加して脱水し、減圧留去した。次いで、クロマトグラフィー(移動相は酢酸エチル:ヘキサン=3:1の混合液)を用いて精製した。なお、得られた生成物の収率は、85%であった。 The diol (118 mg, 0.677 mmol) represented by the structural formula (6) synthesized by the above method was added to a mixed solution of tetrahydrofuran (9.7 ml), water (0.97 ml) and acetone (0.97 ml). . Further, 24.2 mg of ion exchange resin (trade name: Amberlite 15 (20% by mass)) was added and stirred at 80 ° C. for 15 hours. To the solution after the reaction, anhydrous magnesium sulfate was added for dehydration, and the filtrate was distilled off under reduced pressure. Subsequently, it was purified by chromatography (mobile phase was a mixture of ethyl acetate: hexane = 3: 1). The yield of the obtained product was 85%.
生成物の1H−NMR、13C−NMR、IR等の結果を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3):δ 1.94−2.02(1H,m),2.30−2.40(2H,m),2.40−2.50(1H,s),2.52−2.59(1H,dt,J=17.4,4.7Hz),4.54−4.57(1H,ddd,J=6.8,4.6,2.2Hz),5.93−5.95(1H,d,J=10.0Hz),6.90−6.93(1H,dt,J=10.0,1.8Hz) ;
13C−NMR(CDCl3):δ 32.4,35.3,66.3,129.2,152.9,198.9;
IR(KBr):3419,2954,2871,1660,1205,1066,970,943,864cm−1;
[α]D 30+92.3(c=0.7,CHCl3);
HRMS(FAB):計算値[C6H8O2]:112.0524,実測値:112.0531.
The results of 1 H-NMR, 13 C-NMR, IR and the like of the product are shown below.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 1.94-2.02 (1H, m), 2.30-2.40 (2H, m), 2.40-2.50 (1H, s), 2 .52-2.59 (1H, dt, J = 17.4, 4.7 Hz), 4.54-4.57 (1H, ddd, J = 6.8, 4.6, 2.2 Hz), 5 .93-5.95 (1H, d, J = 10.0 Hz), 6.90-6.93 (1H, dt, J = 10.0, 1.8 Hz);
13 C-NMR (CDCl 3 ): δ 32.4, 35.3, 66.3, 129.2, 152.9, 198.9;
IR (KBr): 3419, 2954, 2871, 1660, 1205, 1066, 970, 943, 864 cm −1 ;
[Α] D 30 +92.3 (c = 0.7, CHCl 3 );
HRMS (FAB): calculated value [C 6 H 8 O 2 ]: 112.0524, actually measured: 112.0531.
<5−(ターシャリーブチル−ジメチル−シロキシ)−7−オキサ−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−オンの合成>
上記の合成スキーム(A)中の構造式(8)で示される5−(ターシャリーブチル−ジメチル−シロキシ)−7−オキサ−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−オンの合成を行なった。合成スキームは以下の通りである。
Synthesis of 5- (tertiarybutyl-dimethyl-siloxy) -7-oxa-bicyclo [4.1.0] heptan-2-one represented by the structural formula (8) in the above synthesis scheme (A) was performed. It was. The synthesis scheme is as follows.
上記の方法で合成した構造式(7)で示されるエノン(100mg、0.892mmol)と、ターシャリーブチルジメチルシリルクロリド(TBSCl)(341mmg,2.27mmol)が溶解されたジメチルホルムアミド(1.8ml)に、イミダゾール(168mg,2.47mmol)を加え、0℃のもと、1時間攪拌した。その後pH7のリン酸緩衝液を添加することにより、反応を終了させた。次いで、酢酸エチルを添加して生成物を抽出し、更に塩水で生成物を洗浄した。洗浄後の生成物を、無水硫酸ナトリウムを添加して脱水した。これを濾過して減圧留去したものを精製した。精製は、クロマトグラフィー(移動相は酢酸エチル:ヘキサン=1:10から1:4の混合液)により行なわれた。なお、得られた生成物の収率は、75%であった。 Dimethylformamide (1.8 ml) in which enone represented by the structural formula (7) synthesized by the above method (100 mg, 0.892 mmol) and tertiary butyldimethylsilyl chloride (TBSCl) (341 mmg, 2.27 mmol) are dissolved. ) Was added imidazole (168 mg, 2.47 mmol), and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. The reaction was then terminated by adding a pH 7 phosphate buffer. Then, ethyl acetate was added to extract the product, and the product was further washed with brine. The washed product was dehydrated by adding anhydrous sodium sulfate. This was filtered and distilled under reduced pressure to purify. Purification was performed by chromatography (mobile phase: ethyl acetate: hexane = 1: 10 to 1: 4 mixture). The yield of the obtained product was 75%.
次いで、上記反応により得られた生成物(構造式(7)で示されるエノンのエステル化合物)(345mg,1.52mmol)を、0℃のもとテトラヒドロフラン(9.5ml)に溶解させ、更に過酸化水素水(0.88ml,7.63mmol)と、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム(69μL,0.15mmol)を加え、0℃のもと0.5時間反応させた後に、塩化アンモニウム溶液を加えて反応を終了させた。 Next, the product (ester compound of enone represented by the structural formula (7)) (345 mg, 1.52 mmol) obtained by the above reaction was dissolved in tetrahydrofuran (9.5 ml) at 0 ° C. Aqueous hydrogen oxide (0.88 ml, 7.63 mmol) and benzyltrimethylammonium hydroxide (69 μL, 0.15 mmol) were added and reacted at 0 ° C. for 0.5 hour, followed by addition of an ammonium chloride solution. Was terminated.
次いで、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相は塩水と炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムを加えて脱水した。更に、有機相に無水硫酸ナトリウムを添加して脱水し、減圧留去した。次いで、クロマトグラフィー(移動相は酢酸エチル:ヘキサン=1:50の混合液)を用いて精製した。なお、得られた生成物の収率は、76%であった。 The aqueous phase was then extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with brine and sodium carbonate and dehydrated by adding sodium sulfate. Further, anhydrous sodium sulfate was added to the organic phase for dehydration and distilled off under reduced pressure. Subsequently, it refine | purified using the chromatography (The mobile phase is a mixed liquid of ethyl acetate: hexane = 1: 50). The yield of the obtained product was 76%.
生成物の1H−NMR、13C−NMR、IR等の結果を以下に示す。
構造式(7)で示されるエノンのエステル化合物
1H−NMR(CDCl3):δ0.01(3H,s),0.02(3H,s),0.81(9H,s),1.90−2.00(1H,m),2.10−2.20(1H,m),2.26−2.35(1H,ddd,J=12.7,17.0,4.5Hz),2.49−2.56(1H,dt,J=16.8,4.4Hz),4.46−4.51(1H,tt,J=6.8,2.1Hz),5.86−5.89(1H,d,J=10.1Hz),6.77−6.80(1H,dt,J=10.2,1.8Hz);
13C−NMR(CDCl3):δ1.4,1.4,18.3,26.1,33.3,35.9,67.4,129.1,154.3,199.3;
IR(KBr):2954,2858,1691,1471,1383,1252,1103,860,837cm−1;
[α]D 30+97.9(c=1.2,CHCl3);
HRMS(FAB):計算値[C11H19O2Si][M−CH3]+:211.1154,実測値:211.1186.
The results of 1 H-NMR, 13 C-NMR, IR and the like of the product are shown below.
Enone ester compound represented by Structural Formula (7)
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 0.01 (3H, s), 0.02 (3H, s), 0.81 (9H, s), 1.90-2.00 (1H, m), 2 10-2.20 (1H, m), 2.26-2.35 (1H, ddd, J = 12.7, 17.0, 4.5 Hz), 2.49-2.56 (1H, dt , J = 16.8, 4.4 Hz), 4.46-4.51 (1H, tt, J = 6.8, 2.1 Hz), 5.86-5.89 (1H, d, J = 10). .1 Hz), 6.77-6.80 (1H, dt, J = 10.2, 1.8 Hz);
13 C-NMR (CDCl 3 ): δ 1.4, 1.4, 18.3, 26.1, 33.3, 35.9, 67.4, 129.1, 154.3, 199.3;
IR (KBr): 2954, 2858, 1691, 1471, 1383, 1252, 1103, 860, 837 cm −1 ;
[Α] D 30 +97.9 (c = 1.2, CHCl 3 );
HRMS (FAB): calculated [C 11 H 19 O 2 Si ] [M-CH 3] +: 211.1154, Found: 211.1186.
構造式(8)で示されるエポキシド
1H−NMR(CDCl3):δ0.03(3H,s),0.04(3H,s),0.81(9H,s),1.59−1.66(1H,m),1.97−2.05(1H,m),2.20−2.35(2H,m),3.17−3.18(1H,d,J=3.9Hz),3.37−3.39(1H,t,J=3.1Hz),4.36−4.39(1H,dd,J=6.8,3.1Hz);
13C−NMR(CDCl3):δ−5.0、−4.9,17.9,25.4,25.5,31.5,54.8,57.9,65.1;
IR(KBr):2954,2858,1716,1473,1362,1254,1092,981,839,777cm−1;
[α]D 30−48.5(c=1.0,CHCl3);
HRMS(FAB):計算値[C11H19O3Si] [M−CH3]+:227.1103,実測値:227.1075.
Epoxide represented by structural formula (8)
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 0.03 (3H, s), 0.04 (3H, s), 0.81 (9H, s), 1.59-1.66 (1H, m), 1 97-2.05 (1H, m), 2.20-2.35 (2H, m), 3.17-3.18 (1H, d, J = 3.9 Hz), 3.37-3. 39 (1H, t, J = 3.1 Hz), 4.36-4.39 (1H, dd, J = 6.8, 3.1 Hz);
13 C-NMR (CDCl 3 ): δ-5.0, -4.9, 17.9, 25.4, 25.5, 31.5, 54.8, 57.9, 65.1;
IR (KBr): 2954, 2858, 1716, 1473, 1362, 1254, 1092, 981, 839, 777 cm −1 ;
[Α] D 30 -48.5 (c = 1.0, CHCl 3 );
HRMS (FAB): calculated [C 11 H 19 O 3 Si ] [M-CH 3] +: 227.1103, Found: 227.1075.
<5−(ターシャリーブチル−ジメチル−シロキシ)−7−オキサ−ビシクロ[4.1.0]ヘプト−3−エン−2−オンの合成>
上記の合成スキーム(A)中の構造式(9)で示される5−(ターシャリーブチル−ジメチル−シロキシ)−7−オキサ−ビシクロ[4.1.0]ヘプト−3−エン−2−オンの合成を行なった。合成スキームは以下の通りである。
5- (tertiarybutyl-dimethyl-siloxy) -7-oxa-bicyclo [4.1.0] hept-3-en-2-one represented by structural formula (9) in the above synthesis scheme (A) Was synthesized. The synthesis scheme is as follows.
上記の方法で合成した構造式(8)で示されるエポキシド(105mg、0.433mmol)と、トリエチルアミン(0.9ml、6.71mmol)が溶解されているアセトニトリル溶液(2.2ml)に、0℃もと、塩化トリメチルシリル(TMSCl)(0.8ml,6.50mmol)を添加した。これを室温にて45時間攪拌して反応させ、pH7のリン酸緩衝液を添加して、反応を終了させた。得られた生成物を酢酸エチルで抽出した。 To an acetonitrile solution (2.2 ml) in which epoxide (105 mg, 0.433 mmol) represented by the structural formula (8) synthesized by the above method and triethylamine (0.9 ml, 6.71 mmol) are dissolved, 0 ° C. Originally, trimethylsilyl chloride (TMSCl) (0.8 ml, 6.50 mmol) was added. This was stirred at room temperature for 45 hours to react, and a pH 7 phosphate buffer was added to terminate the reaction. The resulting product was extracted with ethyl acetate.
次いで、有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを加えて脱水した。更に、有機相に無水硫酸ナトリウムを添加して脱水し、減圧留去した。得られたトリメチルシリル体は、精製せずに次の反応に使用した。 The organic phase was then washed with brine and dehydrated by adding sodium sulfate. Further, anhydrous sodium sulfate was added to the organic phase for dehydration and distilled off under reduced pressure. The obtained trimethylsilyl compound was used in the next reaction without purification.
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(Pd2dba3・CHCl3)(62.7mg、0.06mmol)と、ジアーリルカルボナート(58μl、0.40mmol)を、上記の生成物のアセトニトリル溶液(7.2ml)に添加し、室温にて4時間攪拌した。その後pH7のリン酸緩衝液を添加することにより、反応を終了させ、有機相をクロロホルムで抽出した。次いで、有機相に無水硫酸ナトリウムを添加して脱水し、減圧留去した。次いで、クロマトグラフィー(移動相は酢酸エチル:ヘキサン=1:50の混合液)を用いて精製した。なお、得られた生成物の収率は、78%であった。 Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (Pd 2 dba 3 .CHCl 3 ) (62.7 mg, 0.06 mmol) and diaryl carbonate (58 μl, 0.40 mmol) were added to an acetonitrile solution of the above product ( 7.2 ml) and stirred at room temperature for 4 hours. Thereafter, a pH 7 phosphate buffer was added to terminate the reaction, and the organic phase was extracted with chloroform. Subsequently, anhydrous sodium sulfate was added to the organic phase for dehydration and distilled off under reduced pressure. Subsequently, it refine | purified using the chromatography (The mobile phase is a mixed liquid of ethyl acetate: hexane = 1: 50). The yield of the obtained product was 78%.
生成物の1H−NMR、13C−NMR、IR等の結果を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3):δ0.12(3H,s),0.15(3H,s),0.89(9H,s),3.42−3.42(1H,m),3.60−3.62(1H,m),4.62−4.63(1H,m),5.94−5.97(1H,dt,J=10.5,1.3Hz),6.50−6.54(1H,ddd,J=10.5、4.5,2.7Hz);
13C−NMR(CDCl3):δ−4.7,−4.5,18.1,25.6,53.3,58.4,63.6,126.2,144.3,193.2;
IR(KBr):2956,2931,2858,1693,1261,1092,839,806,779cm−1;
[α]D 20−340(c=3.20,CH2Cl2);
HRMS(FAB):計算値[C12H20O3Si]: 240.1182,実測値:240.1090.
The results of 1 H-NMR, 13 C-NMR, IR and the like of the product are shown below.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 0.12 (3H, s), 0.15 (3H, s), 0.89 (9H, s), 3.42 to 3.42 (1H, m), 3 .60-3.62 (1H, m), 4.62-4.63 (1H, m), 5.94-5.97 (1H, dt, J = 10.5, 1.3 Hz), 6. 50-6.54 (1H, ddd, J = 10.5, 4.5, 2.7 Hz);
13 C-NMR (CDCl 3 ): δ-4.7, -4.5, 18.1, 25.6, 53.3, 53.4, 63.6, 126.2, 144.3, 193. 2;
IR (KBr): 2956, 2931, 2858, 1693, 1261, 1092, 839, 806, 779 cm −1 ;
[Α] D 20 -340 (c = 3.20, CH 2 Cl 2 );
HRMS (FAB): calculated [C 12 H 20 O 3 Si ]: 240.1182, Found: 240.1090.
<5−(ターシャリーブチル−ジメチル−シロキシ)−3−ヨード−7−オキサ−ビシクロ[4.1.0]ヘプト−3−エン−2−オンの合成>
上記の合成スキーム(A)中の構造式(10)で示される5−(ターシャリーブチル−ジメチル−シロキシ)−3−ヨード−7−オキサ−ビシクロ[4.1.0]ヘプト−3−エン−2−オンの合成を行なった。合成スキームは以下の通りである。
5- (tertiarybutyl-dimethyl-siloxy) -3-iodo-7-oxa-bicyclo [4.1.0] hept-3-ene represented by the structural formula (10) in the above synthesis scheme (A) 2-one was synthesized. The synthesis scheme is as follows.
ヨード(305mg、1.20mmol)が溶解したジエチルエーテル(1.5ml)とピリジン(1.5ml)の混合溶液を0℃、暗室で20分間攪拌した。この反応液に、上記の方法で合成した構造式(9)で示されるエノン(144mg、0.600mmol)を添加して、0℃のもと、2時間攪拌した。その後pH7のリン酸緩衝液を添加することにより、反応を終了させ、有機相を酢酸エチルで抽出した。次いで、有機相に無水硫酸ナトリウムを添加して脱水し、減圧留去した。次いで、クロマトグラフィー(移動相は酢酸エチル:ヘキサン=1:50の混合液)を用いて精製し、本発明に係る新規化合物及びパネポフェナンスリンの誘導体を得た。なお、得られた誘導体の収率は、80%であった。 A mixed solution of diethyl ether (1.5 ml) and pyridine (1.5 ml) in which iodo (305 mg, 1.20 mmol) was dissolved was stirred at 0 ° C. in a dark room for 20 minutes. To this reaction solution, enone represented by the structural formula (9) synthesized by the above method (144 mg, 0.600 mmol) was added and stirred at 0 ° C. for 2 hours. Thereafter, a pH 7 phosphate buffer was added to terminate the reaction, and the organic phase was extracted with ethyl acetate. Subsequently, anhydrous sodium sulfate was added to the organic phase for dehydration and distilled off under reduced pressure. Subsequently, purification was performed using chromatography (mobile phase was a mixed solution of ethyl acetate: hexane = 1: 50) to obtain a novel compound and a panepophenanthrin derivative according to the present invention. The yield of the obtained derivative was 80%.
生成物の1H−NMR、13C−NMR、IR等の結果を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3):δ0.16(3H,s),0.18(3H,s),0.92(9H,s),3.62−3.63(1H,m),3.68−3.69(1H,m),4.59−4.60(1H,m),7.27−7.29(1H,dd,J=5.0,2.4Hz);
13C−NMR(CDCl3):δ−4.7、−4.5,18.1,25.6,51.7,58.2,66.1,101.9,152.6,187.5;
IR(KBr):2954,2858,1697,1257,1092,872,835,781cm−1;
[α]D 22−105.6(c=1.2,CHCl3);
HRMS(FAB):計算値[C12H20IO3Si]: 367.0227,実測値:367.0249.
The results of 1 H-NMR, 13 C-NMR, IR and the like of the product are shown below.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 0.16 (3H, s), 0.18 (3H, s), 0.92 (9H, s), 3.62-3.63 (1H, m), 3 68-3.69 (1H, m), 4.59-4.60 (1 H, m), 7.27-7.29 (1 H, dd, J = 5.0, 2.4 Hz);
13 C-NMR (CDCl 3 ): δ-4.7, -4.5, 18.1, 25.6, 51.7, 58.2, 66.1, 101.9, 152.6, 187. 5;
IR (KBr): 2954, 2858, 1697, 1257, 1092, 872, 835, 781 cm −1 ;
[Α] D 22 -105.6 (c = 1.2, CHCl 3);
HRMS (FAB): calculated [C 12 H 20 IO 3 Si ]: 367.0227, Found: 367.0249.
[パネポフェナンスリンの合成]
<5−(ターシャリーブチル−ジメチル−シロキシ)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチニル)−7−オキサ−ビシクロ[4.1.0]ヘプト−3−エン−2−オンの合成>
上記の合成スキーム(A)中の構造式(12)で示される5−(ターシャリーブチル−ジメチル−シロキシ)−3−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチニル)−7−オキサ−ビシクロ[4.1.0]ヘプト−3−エン−2−オンの合成を行なった。合成スキームは以下の通りである。
Synthesis of <5- (tertiarybutyl-dimethyl-siloxy) -3- (3-hydroxy-3-methyl-butynyl) -7-oxa-bicyclo [4.1.0] hept-3-en-2-one >
5- (tertiarybutyl-dimethyl-siloxy) -3- (3-hydroxy-3-methyl-butynyl) -7-oxa-bicyclo [4] represented by the structural formula (12) in the above synthesis scheme (A) .1.0] Hept-3-en-2-one was synthesized. The synthesis scheme is as follows.
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(Pd2dba3・CHCl3)(8.2mg、0.01mmol)とトリフェニルアルシン(7.8mg、0.03mmol)を減圧下で混合し、0.2mlのトルエンを更に加えて、室温で20分間攪拌した。この反応液に、上記の方法で合成した構造式(10)で示される誘導体(144mg、0.600mmol)を添加し、構造式(11)で示されるビニルスタンナン(37.6mg、0.1mmol)のトルエン溶液を添加して、110℃のもと5分間攪拌した。その後、濾過により無機生成物を取り除き、濾液を減圧留去した。次いで、クロマトグラフィー(移動相は酢酸エチル:ヘキサン=1:5の混合液)を用いて精製した。なお、得られた誘導体の収率は、77%であった。 Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (Pd 2 dba 3 .CHCl 3 ) (8.2 mg, 0.01 mmol) and triphenylarsine (7.8 mg, 0.03 mmol) were mixed under reduced pressure, 0.2 ml Toluene was further added and stirred at room temperature for 20 minutes. To this reaction solution, a derivative (144 mg, 0.600 mmol) represented by the structural formula (10) synthesized by the above method was added, and vinyl stannane (37.6 mg, 0.1 mmol) represented by the structural formula (11) was added. ) Was added and stirred at 110 ° C. for 5 minutes. Thereafter, the inorganic product was removed by filtration, and the filtrate was distilled off under reduced pressure. Subsequently, it refine | purified using the chromatography (The mobile phase is a mixed liquid of ethyl acetate: hexane = 1: 5). The yield of the obtained derivative was 77%.
生成物の1H−NMR、13C−NMR、IR等の結果を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3):δ0.13(3H,s),0.16(3H,s),0.90(9H,s),1.33(3H,s),1.35(3H,s),3.41−3.51(1H,d,J=3.3Hz),3.60−3.65(1H,m),4.71−4.73(1H,d,J=4.9Hz),6.26−6.30(1H,d,J=16.1Hz),6.38(1H,s),6.38−6.43(1H,d,J=16.1Hz);
The results of 1 H-NMR, 13 C-NMR, IR and the like of the product are shown below.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 0.13 (3H, s), 0.16 (3H, s), 0.90 (9H, s), 1.33 (3H, s), 1.35 (3H , S), 3.41-3.51 (1H, d, J = 3.3 Hz), 3.60-3.65 (1H, m), 4.71-4.73 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.26-6.30 (1 H, d, J = 16.1 Hz), 6.38 (1 H, s), 6.38-6.43 (1 H, d, J = 16.1 Hz) );
上記の合成スキーム中の構造式(1)で示されるパネポフェナンスリンの合成を行なった。合成スキームは以下の通りである。
上記の方法で合成した構造式(12)で示される化合物のメタノール溶液(18.9mg、0.06mmol)3mlに、過剰のフッ化アンモニウムを添加し、室温下で12時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮した。残留物を、薄層クロマトグラフィーにて精製し、下記の構造式(2)で示されるモノマー(9.3mg、0.04mmol)を得た。この化合物の収率は、75%であった。このモノマーを室温で33時間放置することにより、パネポフェナンスリン(9.2mg、0.02mmol)を得た。このときの収率は95%であった。
生成物の1H−NMR、13C−NMR、IR等の結果を以下に示す。
(2)で示されるモノマー
1H−NMR(CDCl3):δ1.04(3H,s),1.05(3H,s),3.30−3.31(1H,d,J=3.5Hz),3.53−3.55(1H,m),4.49−4.50(1H,d,J=5.1Hz),6.03−6.07(1H,d,J=16.1Hz),6.16−6.20(1H,d,J=16.1Hz),6.31−6.33(1H,dd,J=5.1,2.4Hz);
The results of 1 H-NMR, 13 C-NMR, IR and the like of the product are shown below.
Monomer represented by (2)
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 1.04 (3H, s), 1.05 (3H, s), 3.30-3.31 (1H, d, J = 3.5 Hz), 3.53- 3.55 (1H, m), 4.49-4.50 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.03-6.07 (1H, d, J = 16.1 Hz), 6.16 −6.20 (1H, d, J = 16.1 Hz), 6.31-6.33 (1H, dd, J = 5.1, 2.4 Hz);
パネポフェナンスリン
1H−NMR(CDCl3):1.17(3H,s),1.20(3H,s),1.35(3H,s),1.45(3H,s),2.03(1H,brd,J=9.7Hz),2.32(1H,brd,J=10.0Hz),3.31(1H,d,J=4.0Hz),3.35(1H,dd,J=5.0,1.6Hz),3.42(1H,d,J=4Hz),3.50(1H,t,J=3.2Hz),3.84(1H,t,J=3.4Hz),4.35(1H,br s),4.55(1H,br s),5.68(1H,d,J=16.2Hz),5.99(1H,d,J=16.2Hz),6.81(1H,dd,J=5.0,3.0Hz);
13C−NMR(CDCl3):δ26.2,29.5,30.3,32.3,50.0,51.2,55.1,55.60.7,66.2,69.0,71.8,79.2,102.7,129.3,138.8,139.9,143.0,196.3;
IR(KBr):2978,1676,1597,1338,1142,997cm−1;
[α]D 24+147.2(c=0.91,MeOH);
HRMS(FAB):計算値[C22H27O8]:419.1719,実測値:419.1706.
Panepophenanthrin
1 H-NMR (CDCl 3 ): 1.17 (3H, s), 1.20 (3H, s), 1.35 (3H, s), 1.45 (3H, s), 2.03 (1H , Brd, J = 9.7 Hz), 2.32 (1H, brd, J = 10.0 Hz), 3.31 (1H, d, J = 4.0 Hz), 3.35 (1H, dd, J = 5.0, 1.6 Hz), 3.42 (1 H, d, J = 4 Hz), 3.50 (1 H, t, J = 3.2 Hz), 3.84 (1 H, t, J = 3.4 Hz) ), 4.35 (1 H, br s), 4.55 (1 H, br s), 5.68 (1 H, d, J = 16.2 Hz), 5.99 (1 H, d, J = 16.2 Hz). ), 6.81 (1H, dd, J = 5.0, 3.0 Hz);
13 C-NMR (CDCl 3 ): δ 26.2, 29.5, 30.3, 32.3, 50.0, 51.2, 55.1, 55.60.7, 66.2, 69.0 71.8, 79.2, 102.7, 129.3, 138.8, 139.9, 143.0, 196.3;
IR (KBr): 2978, 1676, 1597, 1338, 1142, 997 cm −1 ;
[Α] D 24 +147.2 (c = 0.91, MeOH);
HRMS (FAB): calculated [C 22 H 27 O 8] : 419.1719, Found: 419.1706.
[新規化合物(1)の合成]
<5−(ターシャリーブチル−ジメチル−シロキシ)−3−プロペニル−7−オキサ−ビシクロ[4.1.0]ヘプト−3−エン−2−オンの合成>
上記の合成スキーム(A)中の構造式(16)で示される5−(ターシャリーブチル−ジメチルーシロキシ)−3−プロペニル−7−オキサ−ビシクロ[4.1.0]ヘプト−3−エン−2−オンの合成を行なった。合成スキームは以下の通りである。
<Synthesis of 5- (tertiarybutyl-dimethyl-siloxy) -3-propenyl-7-oxa-bicyclo [4.1.0] hept-3-en-2-one>
5- (tertiarybutyl-dimethyl-siloxy) -3-propenyl-7-oxa-bicyclo [4.1.0] hept-3-ene represented by the structural formula (16) in the above synthesis scheme (A) 2-one was synthesized. The synthesis scheme is as follows.
上記の方法で合成した構造式(10)で示される誘導体(23.5mg、0.06mmol)、構造式(13)で示される化合物(10.3mg、0.12mmol)、酸化銀(23.8mg、0.1mmol)及びAsPh3(11.8mg、0.04mmol)のTHF−水混合液(8:1、1.4ml)に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(Pd2dba3・CHCl3)(7.4mg、0.02mmol)を加え、室温・暗室で30分間攪拌した。この反応溶液に、塩化アンモニウム溶液5mlを加え、更に1時間攪拌した。精製物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムを加え、減圧留去した。有機相を減圧濃縮した後、薄層クロマトグラフィーにて精製して、構造式(16)で示されるシロキシモノマー(15.5mg、0.055mmol)を得た。このときの収率は92%であった。 The derivative (23.5 mg, 0.06 mmol) represented by the structural formula (10) synthesized by the above method, the compound (10.3 mg, 0.12 mmol) represented by the structural formula (13), silver oxide (23.8 mg) 0.1 mmol) and AsPh3 (11.8 mg, 0.04 mmol) in a THF-water mixture (8: 1, 1.4 ml), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (Pd 2 dba 3 .CHCl 3 ) (7.4 mg, 0.02 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature / dark room for 30 minutes. To this reaction solution was added 5 ml of ammonium chloride solution, and the mixture was further stirred for 1 hour. The purified product was extracted with ethyl acetate, sodium sulfate was added, and the mixture was distilled off under reduced pressure. The organic phase was concentrated under reduced pressure and then purified by thin layer chromatography to obtain a siloxy monomer (15.5 mg, 0.055 mmol) represented by the structural formula (16). The yield at this time was 92%.
生成物の1H−NMR、13C−NMR、IR等の結果を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3):δ0.12(3H,s),0.15(3H,s),0.90(9H,s),1.78−1.80(3H,d,J=6.4Hz),3.41−3.42(1H,d,J=4.0Hz),3.62(1H,s),4.70−4.71(1H,d,J=4.0Hz),6.08−6.12(1H,d,J=16.2Hz),6.19−6.26(1H,m),6.30−6.40(1H,m);
The results of 1 H-NMR, 13 C-NMR, IR and the like of the product are shown below.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 0.12 (3H, s), 0.15 (3H, s), 0.90 (9H, s), 1.78-1.80 (3H, d, J = 6.4 Hz), 3.41-3.42 (1 H, d, J = 4.0 Hz), 3.62 (1 H, s), 4.70-4.71 (1 H, d, J = 4.0 Hz) ), 6.08-6.12 (1 H, d, J = 16.2 Hz), 6.19-6.26 (1 H, m), 6.30-6.40 (1 H, m);
次いで、構造式(20)で示される新規化合物を合成した。合成スキームは以下の通りである。
上記の方法で合成した構造式(16)で示されるシロキシモノマー(15.5mg、0.055mmol)を溶解したメタノール3mlに、室温にて過剰のフッ化アンモニウムを添加した。12時間攪拌した後に反応液を減圧濃縮した。残留物を、薄層クロマトグラフィーにて精製させ、下記の構造式(16´)で示されるモノマー(9.3mg、0.04mmol)を得た。この化合物の収率は、75%であった。このモノマーを室温で5時間放置して2量化させることにより、構造式(20)で示される新規化合物(15.0mg、0.05mmol)を得た。このときの収率は80%であった。
生成物の1H−NMR、13C−NMR、IR等の結果を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3):δ0.83−0.91(3H,d,J=7.2Hz),1.66−1.68(3H,dd,J=6.5,1.5Hz),2.35−2.38(1H,m),2.60−2.70(1H,m),2.90−3.00(1H,m),3.22−3.23(1H,d,J=3.4Hz),3.28−3.29(1H,d,J=3.4Hz),3.49−3.50(1H,d,J=3.4Hz),3.51−3.52(1H,d,J=3.4Hz),3.90−3.92(1H,d,J=9.0Hz),4.57−4.58(1H,d,4.2Hz),5.20−5.40(1H,m),5.54−5.58(1H,dd,J=16.2,1.5Hz),6.59−6.61(1H,dd,J=4.7,2.3Hz);
13C−NMR(CDCl3):δ 15.2,18.4,29.6,34.5,44.8,53.3、53.6,58.1,61.9,66.5,70.6,76.4,129.1,131.0,131.8,142.6,195.4,203.0;
IR(KBr):3419,2923,2854,1698,1633,1455,1259,1085 cm−1;
[α]D 22+83.1(c=0.1,CHCl3);
HRMS(FAB):計算値[C18H21O6]: 333.1338,実測値:333.1357.
The results of 1 H-NMR, 13 C-NMR, IR and the like of the product are shown below.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 0.83-0.91 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.66 to 1.68 (3H, dd, J = 6.5, 1.5 Hz) , 2.35-2.38 (1H, m), 2.60-2.70 (1H, m), 2.90-3.00 (1H, m), 3.22-3.23 (1H, d, J = 3.4 Hz), 3.28-3.29 (1H, d, J = 3.4 Hz), 3.49-3.50 (1H, d, J = 3.4 Hz), 3.51 -3.52 (1H, d, J = 3.4Hz), 3.90-3.92 (1H, d, J = 9.0Hz), 4.57-4.58 (1H, d, 4.2Hz) ), 5.20-5.40 (1H, m), 5.54-5.58 (1H, dd, J = 16.2, 1.5 Hz), 6.59-6.61 (1H, dd, J = 4.7, 2.3Hz)
13 C-NMR (CDCl 3 ): δ 15.2, 18.4, 29.6, 34.5, 44.8, 53.3, 53.6, 58.1, 61.9, 66.5 70.6, 76.4, 129.1, 131.0, 131.8, 142.6, 195.4, 203.0;
IR (KBr): 3419, 2923, 2854, 1698, 1633, 1455, 1259, 1085 cm −1 ;
[Α] D 22 +83.1 (c = 0.1, CHCl 3 );
HRMS (FAB): calculated value [C 18 H 21 O 6 ]: 333.1338, actual value: 333.1357.
[新規化合物2の合成]
<5−(ターシャリーブチル−ジメチル−シロキシ)−3−ヘキシル−7−オキサ−ビシクロ[4.1.0]ヘプト−3−エン−2−オンの合成>
上記の合成スキーム(A)中の構造式(17)で示される5−(ターシャリーブチル−ジメチル−シロキシ)−3−ヘキシル−7−オキサ−ビシクロ[4.1.0]ヘプト−3−エン−2−オンの合成を行なった。合成スキームは以下の通りである。
<Synthesis of 5- (tertiarybutyl-dimethyl-siloxy) -3-hexyl-7-oxa-bicyclo [4.1.0] hept-3-en-2-one>
5- (tertiarybutyl-dimethyl-siloxy) -3-hexyl-7-oxa-bicyclo [4.1.0] hept-3-ene represented by the structural formula (17) in the above synthesis scheme (A) 2-one was synthesized. The synthesis scheme is as follows.
上記の方法により得られた構造式(10)で示される誘導体(3.7mg、0.01mmol)、構造式(14)で示される化合物(2.6mg、0.02mmol)、酸化銀(3.7mg、0.02mmol)及びトリフェニルアルシン(1.8mg、0.01mmol)のTHF−水混合液(8:1、0.4ml)に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(Pd2dba3・CHCl3)(1.2mg、0.003mmol)を加え、室温・暗室で1時間攪拌した。この反応溶液に、塩化アンモニウム溶液2mlを加え、更に1時間攪拌した。精製物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムを加え、減圧留去した。有機相を減圧濃縮した後、薄層クロマトグラフィーにて精製して、構造式(17)で示されるシロキシモノマー(2.3mg、0.007mmol)を得た。このときの収率は、70%であった。 The derivative represented by the structural formula (10) (3.7 mg, 0.01 mmol), the compound represented by the structural formula (14) (2.6 mg, 0.02 mmol), silver oxide (3. 7 mg, 0.02 mmol) and triphenylarsine (1.8 mg, 0.01 mmol) in a THF-water mixture (8: 1, 0.4 ml) were mixed with tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (Pd 2 dba 3. CHCl 3 ) (1.2 mg, 0.003 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature / dark room for 1 hour. To this reaction solution was added 2 ml of ammonium chloride solution, and the mixture was further stirred for 1 hour. The purified product was extracted with ethyl acetate, sodium sulfate was added, and the mixture was distilled off under reduced pressure. The organic phase was concentrated under reduced pressure and then purified by thin layer chromatography to obtain a siloxy monomer (2.3 mg, 0.007 mmol) represented by the structural formula (17). The yield at this time was 70%.
生成物の1H−NMR、13C−NMR、IR等の結果を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3):δ0.13(3H,s),0.15(3H,s),0.90(9H,s),1.21−1.40(9H,m),3.50−3.51(1H,d,J=4.4Hz),3.62(1H,s),4.70−4.72(1H,d,J=4.4Hz),6.06−6.10(1H,d,J=16.1Hz),6.18−6.32(1H,m),6.30−6.37(1H,m);
The results of 1 H-NMR, 13 C-NMR, IR and the like of the product are shown below.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 0.13 (3H, s), 0.15 (3H, s), 0.90 (9H, s), 1.21-1.40 (9H, m), 3 .50-3.51 (1H, d, J = 4.4 Hz), 3.62 (1H, s), 4.70-4.72 (1H, d, J = 4.4 Hz), 6.06- 6.10 (1H, d, J = 16.1 Hz), 6.18-6.32 (1 H, m), 6.30-6.37 (1 H, m);
次いで、構造式(21)で示される新規化合物を合成した。
上記の方法により得られた構造式(17)で示されるシロキシモノマー(2.3mg、0.007mmol)のメタノール溶液0.6mlに、過剰のフッ化アンモニウムを室温にて添加し、12時間攪拌を行った。その後、生成物を減圧濃縮して、薄層クロマトグラフィーにて精製して、下記の構造式(17´)で示されるモノマーを得た。このモノマーを5時間放置して、構造式(21)で示される2量体(1.2mg、0.003mmol)を得た。この2量体の収率は、83%であった。
生成物の1H−NMR、13C−NMR、IR等の結果を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3):δ0.80−0.90(6H,m),1.20−1.28(12H,m),2.43−2.50(1H,dd,J=6.0,3.8Hz),2.72−2.79(1H,m),2.80−2.87(1H,m),3.28−3.29(1H,d,J=3.3Hz),3.32−3.33(1H,d,J=3.3Hz),3.52−3.53(1H,d,J=3.3Hz),3.55−3.57(1H,d,J=3.3Hz),4.01−4.04(1H,d,J=9.2Hz),4.70−4.80(1H,d,J=3.8 Hz),5.27−5.33(1H,td,6.8,J=16.4Hz),5.57−5.61(1H,d,J=16.4Hz),6.77−6.79(1H,dd,J=2.8, 2.1Hz);
13C−NMR(CDCl3):δ13.8,22.2,22.6,29.5,29.7,30.4,31.0,32.6,39.9,44.6,47.0,53.3,53.9,57.5,61.7,67.4,71.6,130.1,131.6,134.8,142.3,194.5,202.4;
IR(KBr):3444,2927,2857,1698,1635,1465,1268cm−1;
[α]D 21+25.8(c=0.2,CHCl3);
HRMS(FAB):計算値[C24H33O6]:417.2277,実測値:417.2265.
The results of 1 H-NMR, 13 C-NMR, IR and the like of the product are shown below.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 0.80-0.90 (6H, m), 1.20-1.28 (12H, m), 2.43-2.50 (1H, dd, J = 6) 0.0, 3.8 Hz), 2.72-2.79 (1H, m), 2.80-2.87 (1H, m), 3.28-3.29 (1H, d, J = 3. 3 Hz), 3.32-3.33 (1H, d, J = 3.3 Hz), 3.52-3.53 (1H, d, J = 3.3 Hz), 3.55-3.57 (1H , D, J = 3.3 Hz), 4.01-4.04 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.70-4.80 (1H, d, J = 3.8 Hz), 5 27-5.33 (1H, td, 6.8, J = 16.4 Hz), 5.57-5.61 (1H, d, J = 16.4 Hz), 6.77-6.79 (1H , Dd, J = 2.8,2. 1 Hz);
13 C-NMR (CDCl 3 ): δ 13.8, 22.2, 22.6, 29.5, 29.7, 30.4, 31.0, 32.6, 39.9, 44.6, 47 0.0, 53.3, 53.9, 57.5, 61.7, 67.4, 71.6, 130.1, 131.6, 134.8, 142.3, 194.5, 202.4 ;
IR (KBr): 3444, 2927, 2857, 1698, 1635, 1465, 1268 cm −1 ;
[Α] D 21 +25.8 (c = 0.2, CHCl 3);
HRMS (FAB): calculated [C 24 H 33 O 6 ]: 417.2277, found: 417.2265.
[新規化合物3の合成]
<5−(ターシャリーブチル−ジメチル−シロキシ)−3−デカ−1−エニル−7−オキサ−ビシクロ[4.1.0]ヘプト−3−エン−2−オンの合成>
上記の合成スキーム(A)中の構造式(18)で示される5−(ターシャリーブチル−ジメチル−シロキシ)−3−デカ−1−エニル−7−オキサ−ビシクロ[4.1.0]ヘプト−3−エン−2−オンの合成を行なった。合成スキームは以下の通りである。
<Synthesis of 5- (tertiarybutyl-dimethyl-siloxy) -3-dec-1-enyl-7-oxa-bicyclo [4.1.0] hept-3-en-2-one>
5- (tertiarybutyl-dimethyl-siloxy) -3-dec-1-enyl-7-oxa-bicyclo [4.1.0] hept represented by the structural formula (18) in the above synthesis scheme (A) Synthesis of -3-en-2-one was performed. The synthesis scheme is as follows.
上記の方法により得られた構造式(10)で示される誘導体(3.7mg、0.01mmol)、構造式(15)で示される化合物(3.7mg、0.02mmol)、酸化銀(3.7mg、0.02mmol)及びトリフェニルアルシン(1.8mg、0.01mmol)のTHF−水混合液(8:1、0.4ml)に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(Pd2dba3・CHCl3)(1.2mg、0.003mmol)を加え、室温・暗室で1時間攪拌した。この反応溶液に、塩化アンモニウム溶液2mlを加え、更に1時間攪拌した。精製物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムを加え、減圧留去した。有機相を減圧濃縮した後、薄層クロマトグラフィーにて精製して、構造式(18)で示されるシロキシモノマー(2.5mg、0.0067mmol)を得た。このときの収率は、67%であった。 The derivative represented by the structural formula (10) (3.7 mg, 0.01 mmol), the compound represented by the structural formula (15) (3.7 mg, 0.02 mmol), silver oxide (3. 7 mg, 0.02 mmol) and triphenylarsine (1.8 mg, 0.01 mmol) in a THF-water mixture (8: 1, 0.4 ml) were mixed with tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (Pd 2 dba 3. CHCl 3 ) (1.2 mg, 0.003 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature / dark room for 1 hour. To this reaction solution was added 2 ml of ammonium chloride solution, and the mixture was further stirred for 1 hour. The purified product was extracted with ethyl acetate, sodium sulfate was added, and the mixture was distilled off under reduced pressure. The organic phase was concentrated under reduced pressure and then purified by thin layer chromatography to obtain a siloxy monomer (2.5 mg, 0.0067 mmol) represented by the structural formula (18). The yield at this time was 67%.
生成物の1H−NMR、13C−NMR、IR等の結果を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3):0.12(3H,s),0.15(3H,s),1.00(9H,s),1.15−1.30(17H,m),3.48−3.50(1H,d,J=4.1Hz),3.62(1H,s),4.70−4.72(1H,d,J=4.1Hz),6.06−6.10(1H,d,J=15.8Hz),6.17−6.28(1H,m),6.30−6.37(1H,m);
The results of 1 H-NMR, 13 C-NMR, IR and the like of the product are shown below.
1 H-NMR (CDCl 3 ): 0.12 (3H, s), 0.15 (3H, s), 1.00 (9H, s), 1.15-1.30 (17H, m), 3 .48-3.50 (1H, d, J = 4.1 Hz), 3.62 (1H, s), 4.70-4.72 (1H, d, J = 4.1 Hz), 6.06- 6.10 (1H, d, J = 15.8 Hz), 6.17-6.28 (1 H, m), 6.30-6.37 (1 H, m);
次いで、(22)で示される新規化合物を合成した。
上記の方法により得られた構造式(18)で示されるシロキシモノマー(2.5mg、0.0067mmol)のメタノール溶液0.6mlに、過剰のフッ化アンモニウムを室温にて添加し、12時間攪拌を行った。その後、生成物を減圧濃縮して、薄層クロマトグラフィーにて精製して、下記の構造式(18´)で示されるモノマーを得た。このモノマーを5時間放置して、構造式(22)で示される2量体(1.5mg、0.003mmol)を得た。この2量体の収率は、84%であった。
生成物の1H−NMR、13C−NMR、IR等の結果を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3):δ0.84−0.87(6H,m),1.00−1.06(28H,m),2.45−2.47(1H,dd,J=6.3,4.0Hz),2.72−2.80(1H,m),2.80−2.86(1H,m),3.27−3.28(1H,d,J=3.3Hz),3.31−3.32(1H,d,J=3.3Hz),3.52−3.53(1H,d,J=3.3Hz),3.54−3.56(1H,d,J=3.3Hz),4.01−4.04(1H,d,J=9.2Hz),4.70−4.80(1H,d,J=4.0Hz),5.27−5.33(1H,td,J=6.9,16.3Hz),5.56−5.60(1H,d,J=16.3Hz),6.77−6.78(1H,dd,J=5.0,2.1Hz);
13C−NMR(CDCl3):δ14.1,22.6,27.4,28.9,29.2,29.3,29.4,29.6,29.7,30.8,31.8,33.0,40.0,44.7,47.1,53.3,53.5,53.9,57.5,61.8,67.5,71.7,130.2,131.6,134.9,142.2,194.5,202.5;
IR(KBr):3434,2925,2854,1702,1465,1270,1054cm−1;
[α]D 23+33.8(c=0.1,CHCl3);
HRMS(FAB):計算値[C32H49O6]:529.3529,実測値:529.3504.
The results of 1 H-NMR, 13 C-NMR, IR and the like of the product are shown below.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ0.84-0.87 (6H, m), 1.00-1.06 (28H, m), 2.45-2.47 (1H, dd, J = 6 .3, 4.0 Hz), 2.72-2.80 (1H, m), 2.80-2.86 (1H, m), 3.27-3.28 (1H, d, J = 3. 3 Hz), 3.31-3.32 (1H, d, J = 3.3 Hz), 3.52-3.53 (1H, d, J = 3.3 Hz), 3.54-3.56 (1H , D, J = 3.3 Hz), 4.01-4.04 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.70-4.80 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5. 27-5.33 (1H, td, J = 6.9, 16.3 Hz), 5.56-5.60 (1H, d, J = 16.3 Hz), 6.77-6.78 (1H, dd, J = 5.0,2. Hz);
13 C-NMR (CDCl 3 ): δ 14.1, 22.6, 27.4, 28.9, 29.2, 29.3, 29.4, 29.6, 29.7, 30.8, 31 8, 33.0, 40.0, 44.7, 47.1, 53.3, 53.5, 53.9, 57.5, 61.8, 67.5, 71.7, 130.2 , 131.6, 134.9, 142.2, 194.5, 202.5;
IR (KBr): 3434, 2925, 2854, 1702, 1465, 1270, 1054 cm −1 ;
[Α] D 23 +33.8 (c = 0.1, CHCl 3 );
HRMS (FAB): calculated [C 32 H 49 O 6 ]: 529.3529, found: 529.3504.
[実施例1]
本発明に係る新規化合物のユビキチン活性化酵素(E1酵素)阻害活性の検討を行なった。
[Example 1]
The ubiquitin activating enzyme (E1 enzyme) inhibitory activity of the novel compound according to the present invention was examined.
リコンビナントE1酵素(10μg/ml, ボストンバイオケミカル社製)を含む反応液(100mM、Tris−HCl:pH9.0,5mMの塩化マグネシウム,1mM ジチオトレイトール,25mM アデノシン3リン酸(ATP))に、下記の構造式を有する本発明に係る新規化合物(a)、(b)、(c)をそれぞれ添加し、室温で15分間静置した。
次いで、ビオチン化ユビキチン(100ng/1反応,ボストンバイオケミカル社製)を添加し、37度で15分間反応させた。その後、ローディング緩衝液(loading緩衝液)(最終濃度;62.5mM、Tris−HCl:pH6.8,2%のドデシル硫酸ナトリウム(SDS),10%のグリコール)を加え、100度で3分間処理した。そして、ユビキチン化されたE1酵素を7.5%のSDS−PAGE(SDS−ポリアクリルアミド電気泳動)で分離し、セミドライ法によりポリフッ化ビニリデン(PVDF:polyvinylidene difluoride)膜(日本ミリポア株式会社製)に転写後、ブロッキング及び洗浄を行った。 Subsequently, biotinylated ubiquitin (100 ng / 1 reaction, manufactured by Boston Biochemical Co.) was added and reacted at 37 ° C. for 15 minutes. Thereafter, loading buffer (loading buffer) (final concentration: 62.5 mM, Tris-HCl: pH 6.8, 2% sodium dodecyl sulfate (SDS), 10% glycol) was added and treated at 100 degrees for 3 minutes. did. Then, the ubiquitinated E1 enzyme is separated by 7.5% SDS-PAGE (SDS-polyacrylamide gel electrophoresis), and is applied to a polyvinylidene fluoride (PVDF) membrane (manufactured by Nihon Millipore) by a semi-dry method. After the transfer, blocking and washing were performed.
次いで、PVDF膜をストレプトアビジン結合型HRP溶液で処理後、化学発光キット(商品名スーパーシグナル ウエストピコ;ピアス社製)により、ユビキチン化されたE1酵素を検出した。ゲル上のユビキチン化されたE1酵素を示すバンドは、スキャニングイメイジャー(モレキュラーダイナミクス社製)によって定量した。その結果、本発明に係る新規化合物(a)、(b)、(c)のE1酵素の50%阻害濃度(IC50値)は、それぞれ、9.4,3.5,90μMの濃度であった。なお、パネポフェナンスリンのIC50値は、70μMであった。 Next, the PVDF membrane was treated with a streptavidin-conjugated HRP solution, and then ubiquitinated E1 enzyme was detected with a chemiluminescence kit (trade name Super Signal West Pico; manufactured by Pierce). The band indicating the ubiquitinated E1 enzyme on the gel was quantified by scanning imager (manufactured by Molecular Dynamics). As a result, the 50% inhibitory concentrations (IC 50 values) of the E1 enzyme of the novel compounds (a), (b), and (c) according to the present invention were 9.4, 3.5, and 90 μM, respectively. It was. In addition, the IC 50 value of panepophenanthrin was 70 μM.
[実施例2]
本発明に係る新規化合物の抗腫瘍活性の検討を行なった。
[Example 2]
The antitumor activity of the novel compound according to the present invention was examined.
ヒト乳癌細胞MCF−7細胞(3×103/200μl)を、RPMI−1640培地(10%牛胎仔血清を含む)を含む96穴プラスティックディッシュで培養した。これに本発明に係る新規化合物(a)、(b)、(c)を添加し48時間、5%の二酸化炭素雰囲気下で、37度で培養した後、細胞数測定用の試薬(商品名:WST−8試薬[2−(2−methoxy−4−nitrophenyl)−3−(4−nitrophenyl)−5−(2,4−disulfophenyl)−2H−tetrazolium,monosodium salt])を加え、さらに3時間培養させた後、450nmの吸光度を測定して生存率を算出した。 Human breast cancer cells MCF-7 cells (3 × 10 3 / 200μl) , were cultured in 96-well plastic dishes containing RPMI-1640 medium (containing 10% fetal calf serum). The novel compounds (a), (b) and (c) according to the present invention were added thereto, and after culturing at 37 ° C. in a 5% carbon dioxide atmosphere for 48 hours, a reagent for measuring the number of cells (trade name) : WST-8 reagent [2- (2-methoxy-4-nitrophenyl) -3- (4-nitrophenyl) -5- (2,4-disulphophenyl) -2H-tetrazoleum, monosodium salt]) was added, and further 3 hours After culturing, the absorbance at 450 nm was measured to calculate the survival rate.
その結果、本発明に係る新規化合物(a)、(b)、(c)の50%増殖阻害濃度(IC50値)は、それぞれ、5.4,1.0,3.6μMの濃度であった。なお、パネポフェナンスリンのIC50値は100μMであった。これより、本発明に係る新規化合物(a)、(b)、(c)が抗腫瘍剤として有効であることが示された。 As a result, the 50% growth inhibitory concentrations (IC 50 values) of the novel compounds (a), (b), and (c) according to the present invention were 5.4, 1.0, and 3.6 μM, respectively. It was. In addition, the IC 50 value of panepophenanthrin was 100 μM. From this, it was shown that the novel compounds (a), (b) and (c) according to the present invention are effective as antitumor agents.
Claims (6)
カルボニル化合物と、ニトロソ化合物と、を不斉触媒の存在下で反応させる第1反応工程と、
この第1反応工程により生成した生成物を、立体選択的に反応させ、前記新規化合物の誘導体を得る第2反応工程と、
を有する一般式(1)で示される構造を有する新規化合物の製造方法。
A first reaction step in which a carbonyl compound and a nitroso compound are reacted in the presence of an asymmetric catalyst;
A second reaction step in which the product produced by the first reaction step is stereoselectively reacted to obtain a derivative of the novel compound;
The manufacturing method of the novel compound which has a structure shown by General formula (1) which has this.
前記水酸基をエポキシ化させるエポキシ化工程と、
このエポキシ化工程により得られたエポキシ化合物に、側鎖を導入する側鎖導入工程と、
を含む工程である請求項4又は5に記載の新規化合物の製造方法。 The second reaction step includes a reduction step of reductively cleaving the aminooxy group in the product obtained in the first reaction step to a hydroxyl group;
An epoxidation step of epoxidizing the hydroxyl group;
A side chain introduction step for introducing side chains into the epoxy compound obtained by this epoxidation step;
The method for producing a novel compound according to claim 4 or 5, wherein the method comprises:
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