JP2007229048A - リン酸三カルシウム系骨補填材 - Google Patents

Abstract

【課題】骨親和性および骨伝導性に優れ、骨形成速度と生体吸収速度とのバランスが良好であり、かつ、十分な強度を有するリン酸三カルシウム系骨補填材を提供する。
【解決手段】β‐リン酸三カルシウムおよび／またはα‐リン酸三カルシウムからなる多孔体であって、前記多孔体は、球状の気孔が全体にわたって連通した多孔質構造を有し、気孔率が５０％以上９０％以下、平均気孔径が１００μｍ以上５００μｍ以下、各気孔間の連通部の径が２０μｍ以上１００μｍ以下であり、かつ、圧縮強度が５ＭＰａ以上であり、前記β‐リン酸三カルシウムおよび／またはα‐リン酸三カルシウムのＣａの０．５ｍｏｌ％以上３ｍｏｌ％以下が、Ｍｇにより部分置換されており、前記多孔体の結晶相のβ‐リン酸三カルシウムからα‐リン酸三カルシウムへの相転移温度が、１２００℃以上１３５０℃以下であるように構成された骨補填材を用いる。
【選択図】なし

Description

本発明は、整形外科の分野において、骨欠損部の補填に好適に用いることができるリン酸三カルシウムの多孔体からなる骨補填材に関する。

近年、整形外科の分野において、外傷、骨腫瘍または人工関節の再置換術等による骨欠損部は、骨補填材を用いて修復されるようになってきた。
前記骨補填材の材質としては、優れた生体親和性および骨伝導能を有していることから、ハイドロキシアパタイト（ＨＡｐ）、β‐リン酸三カルシウム（β‐ＴＣＰ）等のリン酸カルシウム系セラミックスが多く用いられている。

例えば、ＨＡｐは、骨補填材として生体内に埋入した場合、これを足場として速やかに骨修復が行われ、新生骨と直接結合するという優れた骨伝導能を発揮する。
また、β‐ＴＣＰは、骨欠損部に補填した後、骨形成の進行とともに、材料自体が吸収され、補填部が自家骨に置換されるという優れた生体吸収性を有しており、特に、注目されている材料である。

このため、近年、様々なリン酸カルシウム系骨補填材が検討されている（例えば、特許文献１，２参照）。特に、リン酸カルシウム系化合物を多孔質化させたものは、その気孔内部に、生体組織や細胞等が容易に侵入することができ、骨伝導性に優れている。

しかしながら、リン酸カルシウム系多孔体は、強度に劣り、脆弱であるために、手術時においてハンドリングが困難である等の課題を有していた。
特に、β‐ＴＣＰ多孔体は、β‐ＴＣＰからα‐ＴＣＰへの相転移温度が１１２０〜１１８０℃であるため、多孔体作製時の焼成温度をそれよりも低くしなければならず、従来の市販品のβ‐ＴＣＰ骨補填材は、通常、焼成温度１０５０℃前後で製造されていた。このため、多孔体の骨格部分が十分に焼結せず、未熟な焼結体となり、他のリン酸カルシウム系多孔体に比べて、非常に強度が低かった。
特開２００１−２５９０１６号公報 特許第３４００７４０号公報

上記のように、従来のリン酸カルシウム系骨補填材は強度が低いことから、医療現場で求められている大型のものや複雑な形状の骨補填材は、作製時にクラックや欠けが生じてしまうため、小型かつ単純な形状のものしか作製することができなかった。

一方、上記β‐ＴＣＰのような生体吸収性材料の場合、多孔体からなる骨補填材は、その気孔率、気孔径、気孔構造、結晶化度、溶解度、粒子の大きさ等の種々のパラメータが、骨形成速度および該骨補填材の吸収速度に大きく影響する。例えば、気孔径が大きすぎたり、気孔率が高すぎたりすると、骨補填材の吸収速度が速すぎて、新生骨形成のための足場を提供することができなくなる。

したがって、従来のβ‐ＴＣＰ多孔体からなる骨補填材は、機械的強度に劣り、かつ、生体内での吸収速度が大きいために、骨生成が遅い部位や大きな骨欠損部においては、骨形成速度とβ‐ＴＣＰの生体吸収速度とのバランスを保持することが困難であるという課題を有していた。
すなわち、β‐ＴＣＰ多孔体からなる骨補填材においては、強度の向上を図り、かつ、骨形成速度と生体吸収速度との適度なバランスを保持可能であることが求められていた。

本発明は、上記技術的課題を解決するためになされたものであり、骨親和性および骨伝導性に優れ、骨形成速度と生体吸収速度とのバランスが良好であり、かつ、十分な強度を有するリン酸三カルシウム系骨補填材を提供することを目的とするものである。

本発明に係るリン酸三カルシウム系骨補填材は、β‐リン酸三カルシウム（β‐ＴＣＰ）および／またはα‐リン酸三カルシウム（α‐ＴＣＰ）からなる多孔体であって、前記多孔体は、球状の気孔が全体にわたって連通した多孔質構造を有し、気孔率が５０％以上９０％以下、平均気孔径が１００μｍ以上５００μｍ以下、各気孔間の連通部の径が２０μｍ以上１００μｍ以下であり、かつ、圧縮強度が５ＭＰａ以上であり、前記β‐リン酸三カルシウム（β‐ＴＣＰ）および／またはα‐リン酸三カルシウム（α‐ＴＣＰ）のＣａの０．５ｍｏｌ％以上３ｍｏｌ％以下が、Ｍｇにより部分置換されており、前記多孔体の結晶相のβ‐リン酸三カルシウム（β‐ＴＣＰ）からα‐リン酸三カルシウム（α‐ＴＣＰ）への相転移温度が、１２００℃以上１３５０℃以下であることを特徴とする。
骨親和性および骨伝導性に優れたβ‐ＴＣＰ多孔体を、上記のような構成とすることにより、焼結性の改善および機械的強度の向上を図ることができ、しかも、骨形成速度と生体吸収速度とのバランスが良好に保持される骨補填材とすることかできる。

上述したとおり、本発明に係るリン酸三カルシウム系骨補填材によれば、従来のリン酸カルシウム系骨補填材と比較して、焼結性を改善することができ、強度の向上を図ることができ、また、骨形成速度と生体吸収速度とのバランスが良好に保持することができる。
したがって、骨親和性および骨誘導性に優れ、ハンドリング容易な骨補填材として好適に用いることができるのみならず、組織工学の細胞足場材料（スキャホールド）としての利用も期待される。

以下、本発明について、より詳細に説明する。
本発明に係るリン酸三カルシウム系骨補填材は、β‐ＴＣＰおよび／またはα‐ＴＣＰ多孔体からなる骨補填材である。そして、前記多孔体は、球状の気孔が全体にわたって連通した多孔質構造を有し、気孔率が５０％以上９０％以下、平均気孔径が１００μｍ以上５００μｍ以下、各気孔間の連通部の径が２０μｍ以上１００μｍ以下であり、かつ、圧縮強度が５ＭＰａ以上となるように構成されている。
すなわち、本発明に係る骨補填材は、独自の気孔間連通構造を有するＴＣＰ多孔体からなり、ハンドリングにおいても十分な強度を備えたものである。

本発明に係る骨補填材の材質として用いられるβ‐ＴＣＰは、人体への適用も既に認められており、上述のように、骨親和性および骨誘導性に優れた好適な材料である。
一方、α‐ＴＣＰは、溶解性が高く、機械的強度が低いことから、単独では、骨補填材として用いることが難しいが、インプラント初期段階において重要な感染症の予防、骨形成促進に有効な薬剤をα‐ＴＣＰに担持させることにより、その溶解性の速さを活かすことができる。
したがって、本発明に係る骨補填材は、強度向上の観点から、主成分はβ‐ＴＣＰであり、α‐ＴＣＰは、骨補填材を構成する多孔体の圧縮強度を５ＭＰａ以上に保持することができる限りにおいて含有させることができる。

また、本発明に係る骨補填材は、独自の気孔間連通構造を有する多孔体であり、多数の球状の気孔が全体にわたって三次元的に分布し、隣接する気孔同士が相互に連通した構造を有していることによって、該多孔体の内部への細胞の侵入が促進され、骨の形成促進を図ることができる。
なお、球状の気孔とは、厳密な真球状に限定されるものではなく、真球がやや扁平したり、歪んだりした形状等の気孔も含む。

前記多孔体は、表面積、血液や体液等の浸透性、細胞や生体組織、血管等の侵入および付着容易性等の観点から、気孔率が５０％以上９０％以下、平均気孔径が１００μｍ以上５００μｍ以下とする。
前記平均気孔径が１００μｍ未満である場合は、該多孔体の内部に、細胞や組織が侵入しにくく、気孔内部での骨の形成促進を十分に図ることができない。
一方、前記平均気孔径が５００μｍを超える場合は、空間が大きすぎるため、気孔内に侵入した細胞が係留されにくく、十分に定着することが困難となり、この場合も、気孔内部での骨の形成促進効果は不十分となる。

また、隣接する前記気孔間の連通部の径は、２０μｍ以上１００μｍ以下である。
上記範囲内の大きさを有する連通部であれば、細胞や生体組織が侵入可能であり、多孔体内部での骨の形成促進を図ることができる。
なお、この気孔間の連通部の径は、水銀ポロシメータを用いた細孔径分布測定から求めることができる。

上記のような構造を有する本発明に係るリン酸三カルシウム系骨補填材は、特開２００２−１２１０８８号公報に記載されているような製造方法、すなわち、リン酸カルシウム系セラミックス原料を含むスラリーを撹拌起泡させる方法によって作製することができる。
撹拌起泡により気孔が形成された多孔体は、気孔を区画する骨格自体は緻密であり、気孔がほぼ球状となり、高気孔率であるにもかかわらず、比較的高強度であり、また、毛管現象により、細胞や血液等が浸透しやすい性状が得られる。さらに、単位体積当たりの表面積が大きく、侵入した細胞の足場としても好適な性状となりやすい等の優れた特性を有している。

また、本発明に係る骨補填材は、多孔体を構成するβ‐ＴＣＰおよび／またはα‐ＴＣＰにおいて、そのＣａの０．５ｍｏｌ％以上３ｍｏｌ％以下がＭｇにより置換されたものであり、該多孔体の結晶相のβ‐ＴＣＰからα‐ＴＣＰへの相転移温度が１２００℃以上１３５０℃以下であることを特徴とするものである。
このようなＭｇ添加によって、多孔体の焼結性を改善することができ、強度の向上を図ることができる。

上述のように、β‐ＴＣＰは、１１２０〜１１８０℃でα‐ＴＣＰに転移するため、β相を維持するためには、通常、焼成温度を低くしなければならない。
これに対しては、ＴＣＰのＣａの一部をＬｉ，Ｎａ，Ｋ，ＭｇまたはＺｎのうちのいずれかで置換することにより、相転移温度を高温側にシフトさせることが可能となる。
本発明においては、上記金属元素のうち、特に、Ｍｇにより置換し、これをＴＣＰ中に固溶させる。
Ｍｇは、生体必須元素の一つであり、成人体内中に約３０ｇ存在し、そのうち、約６０％が骨に存在している。骨の重量は体重の約１／５であることから、骨中のＭｇ含有量は約２０００ｐｐｍである。このような点からも、骨補填材へのＭｇ添加は好ましい。

Ｍｇによる置換量は、ＴＣＰ中のＣａ分の０．５ｍｏｌ％以上３ｍｏｌ％以下とする。
前記Ｍｇ置換量がＣａ分の０．５ｍｏｌ％未満である場合、β‐ＴＣＰからα‐ＴＣＰへの相転移量が７５％を超え、十分な強度を有するＴＣＰ多孔体が得られない。
一方、前記Ｍｇ置換量がＣａ分の３ｍｏｌ％を超える場合、ＴＣＰ多孔体中のＭｇ含有量が４０００ｐｐｍ以上となり、骨中のＭｇ含有量よりも多くなりすぎるため、好ましくない。

例えば、β‐ＴＣＰのうちのＣａ分の２ｍｏｌ％をＭｇで部分置換した場合、β‐ＴＣＰからα‐ＴＣＰへの相転移温度は、約１３００℃にまで上昇する。
したがって、焼成温度をＨＡｐと同程度まで高くすることができるため、多孔体を構成する骨格部分が十分に焼結し、β‐ＴＣＰ多孔体の機械的強度の向上を図ることができる。

上記のようなＭｇ添加されたＴＣＰの多孔体を得るための焼成温度は、１１００℃以上１２００℃以下であることが好ましい。
前記焼成温度が１１００℃未満である場合、焼結が不十分となり、特に、多孔体の骨格部分の焼結が不十分となり、該骨格部分に孔が残存し、十分な強度の焼結体が得られない。
一方、前記焼成温度が１２００℃を超える場合、粒成長により、焼結体（多孔体）の生体吸収速度が遅くなる。

上記のように、焼成温度によって、粒子径を制御することができ、これにより、ＴＣＰ多孔体の生体吸収速度を制御することができるため、用途に応じたＴＣＰ多孔体の物性設計が自在となる。
また、前記Ｍｇ置換量を変化させることによって、ＴＣＰ多孔体を構成するβ‐ＴＣＰとα‐ＴＣＰの割合および気孔率を制御することができ、これにより、該多孔体の生体吸収速度を調整することも可能である。

上記のようなＭｇ添加されたＴＣＰの原料粉末は、一般に知られている方法により製造することができる。これらのうち、合成方法の一例を以下に述べる。
ＴＣＰ中のＣａ分の所望のＭｇ置換量に基づいて、所定量の水酸化カルシウムと塩化マグネシウムと水とを撹拌混合して、水酸化カルシウムスラリーを調製し、これに、リン酸水溶液を徐々に全量滴下した後、撹拌する。
エージング後、ろ過し、固形分を乾燥させ、仮焼することにより、Ｍｇ添加されたＴＣＰ合成粉体が得られる。
このようにして得られたＴＣＰ合成粉体を原料粉末として用いて、上述したような撹拌起泡法によって、本発明に係るＴＣＰ多孔体からなる骨補填材を作製することができる。

以下、本発明を実施例に基づきさらに具体的に説明するが、本発明は下記の実施例により制限されるものではない。
［実施例１］
ＴＣＰ中の各成分について、（Ｃａ＋Ｍｇ）／Ｐ＝１．５２８、Ｃａ分のＭｇ置換量が２ｍｏｌ％であるβ‐ＴＣＰ粉末を、以下のようにして作製した。
まず、水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）₂）１３．４７７０ｍｏｌ、塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ₂）０．２７５０ｍｏｌ、純水１５ｄｍ³３０分間撹拌混合して、水酸化カルシウムスラリーを調製した。
一方、リン酸（Ｈ₃ＰＯ₄）９．０ｍｏｌ、純水３ｄｍ³を３０分間撹拌して、リン酸水溶液を調製した。
前記水酸化カルシウムスラリーに、前記リン酸水溶液を２０〜２５ｃｍ³・ｍｉｎ^-1で徐々に全量滴下した後、４時間撹拌した。
得られたスラリーを２４時間エージング後、ろ過し、固形分を乾燥機中で８０℃で乾燥させた。
得られた合成粉体を８００℃で仮焼し、Ｍｇ添加されたβ‐ＴＣＰ粉末を得た。

次に、ＴＣＰ多孔体を以下のようにして作製した。
上記により得られたＭｇ添加β‐ＴＣＰ原料粉末（平均粒子径１μｍ）５００．００ｇに、分散媒として２０重量％ポリエチレンイミン水溶液３３４．５９ｇを加え、ボールミルで４８時間混合してスラリーを調製した。
得られたβ‐ＴＣＰスラリー７００．００ｇに、起泡剤としてポリオキシエチレンラウリルエーテル１．４０ｇを添加し、機械的撹拌により１２００ｃｍ³まで起泡し、泡沫状のスラリーを得た。
これに、架橋剤としてソルビトールポリグリシジルエーテル１３．７ｇを添加し、撹拌した後、型に鋳込んだ。
得られたゲル化体を型から取り出し、乾燥し、成形体を得た。
これを１０５０℃で焼成し、ＴＣＰ多孔体を得た。

［実施例２〜６］
実施例１において、表１の実施例２〜６に示す焼成温度とし、それ以外については、実施例１と同様にして、ＴＣＰ多孔体を得た。

上記実施例１〜６において得られた各ＴＣＰ多孔体について、気孔率、圧縮強度、平均気孔径および気孔間連通部の平均孔径を求めた。これらの結果を表１に示す。
なお、気孔率は、体積、重量、真比重から求めた。
また、平均気孔径は、該多孔体を樹脂包埋し、表面を研磨したものを電子顕微鏡観察し、画像解析により求めた。
また、気孔間連通部の平均孔径を、水銀ポロシメータを用いて、水銀圧入法により測定した。

さらに、得られた各ＴＣＰ多孔体の結晶相の同定を行った結果、いずれもβ‐ＴＣＰ単相であった。
また、室温から１４００℃までのＴＧ‐ＤＴＡの結果、β‐ＴＣＰからα‐ＴＣＰへの相転移温度は、１３００℃であった。

前記ＴＣＰ多孔体はいずれも、全体にわたって気孔同士が連通しており、生体内において、骨芽細胞等が十分に侵入することができ、かつ、骨補填材として十分な強度を有していることが認められた。
また、表１から分かるように、焼成温度が１１００℃以上の場合（実施例３〜６）、１１００℃未満である場合（実施例１，２）よりも高強度であり、より好ましい。

［比較例１〜６］
実施例１〜６において、Ｍｇ無添加でβ‐ＴＣＰ粉末を調製し、これを原料粉末として用い、それ以外については、実施例１〜６と同様にして、ＴＣＰ多孔体を得た。
得られた各ＴＣＰ多孔体について、気孔率、圧縮強度、平均気孔径および気孔間連通部の平均孔径を、実施例１と同様にして求めた。これらの結果を表２に示す。

さらに、得られた各ＴＣＰ多孔体の結晶相の同定を行った結果、比較例１〜３はβ‐ＴＣＰ単相、比較例４，５はα‐ＴＣＰとβ‐ＴＣＰの混合相、比較例６はα‐ＴＣＰ単相であった。
また、室温から１４００℃までのＴＧ‐ＤＴＡの結果、β‐ＴＣＰからα‐ＴＣＰへの相転移温度は、１１５０℃であった。

前記ＴＣＰ多孔体の気孔構造はいずれも、上記実施例とほぼ同様であった。
また、表２に示したように、焼成温度が１１３０℃以上の場合（比較例４〜６）において、強度の低下が見られるが、これは、多孔体の結晶相がβ‐ＴＣＰからα‐ＴＣＰに転移する際に、その結晶構造が変化して体積膨張が生じ、多孔体構造に欠陥が生じたことによると考えられる。

以上の結果から、本発明に係るリン酸三カルシウム系骨補填材は、ＴＣＰ原料粉末合成時のＭｇ添加によって、従来より高強度の多孔体として得られることが認められた。

Claims (1)

1. β‐リン酸三カルシウムおよび／またはα‐リン酸三カルシウムからなる多孔体であって、
   前記多孔体は、球状の気孔が全体にわたって連通した多孔質構造を有し、気孔率が５０％以上９０％以下、平均気孔径が１００μｍ以上５００μｍ以下、各気孔間の連通部の径が２０μｍ以上１００μｍ以下であり、かつ、圧縮強度が５ＭＰａ以上であり、
   前記β‐リン酸三カルシウムおよび／またはα‐リン酸三カルシウムのＣａの０．５ｍｏｌ％以上３ｍｏｌ％以下が、Ｍｇにより部分置換されており、
   前記多孔体の結晶相のβ‐リン酸三カルシウムからα‐リン酸三カルシウムへの相転移温度が、１２００℃以上１３５０℃以下であることを特徴とするリン酸三カルシウム系骨補填材。