JP2007151996A - Biocompatible material composed of polyurethane derivative - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、環状四糖を含むポリウレタン誘導体を用いることを特徴とする生体適合性材料に関する。 The present invention relates to a biocompatible material characterized by using a polyurethane derivative containing a cyclic tetrasaccharide.
ポリウレタンは、基本的に2種類の主原料であるポリオールとジイソシアネートとを付加重合させることによって生成されるポリマーである。その用途としては、クッション材、断熱材、シーリング材、防水材、床材、舗装材、塗料、接着剤、合成皮革、弾性繊維、スポーツ品部材、包帯、ギブス、カテーテルなどが挙げられ、自動車、電気製品、土木建築、生活用品、医療などの幅広い分野で使われている。 Polyurethane is a polymer produced basically by addition polymerization of two main raw materials, polyol and diisocyanate. Applications include cushioning materials, heat insulating materials, sealing materials, waterproofing materials, flooring materials, paving materials, paints, adhesives, synthetic leather, elastic fibers, sporting goods members, bandages, gibbs, catheters, etc. It is used in a wide range of fields such as electrical products, civil engineering and construction, daily necessities, and medicine.
最近では、ポリウレタンの高機能化として吸水性や抗血栓性等を付与するのみならず化石資源の使用低減により地球環境への影響を減らすためにバイオマス物質である単糖、二糖、オリゴ糖や多糖等の糖類を含有させた、生分解性を付加したポリウレタンが開発されている。 Recently, in order to reduce the impact on the global environment by reducing the use of fossil resources as well as imparting water absorption and antithrombotic properties as a high-performance polyurethane, biomass materials such as monosaccharides, disaccharides, oligosaccharides, etc. A biodegradable polyurethane containing a saccharide such as a polysaccharide has been developed.
例えば、環状のオリゴ糖を含有するポリウレタンとしてシクロデキストリンを含むポリウレタン(例えば、特許文献1、特許文献3)、デンプンおよびその変性体である糖蜜あるいは多糖を含むポリウレタン(例えば、特許文献2、特許文献5)、単糖、二糖、オリゴ糖や多糖を含有するポリウレタン(例えば、特許文献4)、アシル化された単糖、二糖、オリゴ糖や多糖を側鎖に含有するポリウレタンおよびその脱アシル化ポリウレタン(例えば、特許文献6)が開示されている。なかでも特許文献6の脱アシル化ポリウレタンは市販のポリウレタンに較べて、血小板が粘着せず生体適合性があることが示されている。 For example, a polyurethane containing cyclodextrin as a polyurethane containing a cyclic oligosaccharide (for example, Patent Document 1 and Patent Document 3), a polyurethane containing starch and molasses or polysaccharide which is a modified product thereof (for example, Patent Document 2, Patent Document) 5) Polyurethanes containing monosaccharides, disaccharides, oligosaccharides and polysaccharides (for example, Patent Document 4), polyurethanes containing acylated monosaccharides, disaccharides, oligosaccharides and polysaccharides in the side chain, and deacylation thereof Polyurethanes (for example, Patent Document 6) are disclosed. Among these, the deacylated polyurethane of Patent Document 6 is shown to be biocompatible without platelet adhesion as compared with commercially available polyurethane.
一方、最小の環状オリゴ糖である環状四糖の一種である、サイクロ{→6)−α−D−グルコピラノシル−(1→3)−α−D−グルコピラノシル−(1→6)−α−D−グルコピラノシル−(1→3)−α−D−グルコピラノシル−(1→}(下式参照)の種々の誘導体が知られている(例えば、特許文献7)。 On the other hand, cyclo {→ 6) -α-D-glucopyranosyl- (1 → 3) -α-D-glucopyranosyl- (1 → 6) -α-D, which is a kind of cyclic tetrasaccharide which is the smallest cyclic oligosaccharide. Various derivatives of -glucopyranosyl- (1 → 3) -α-D-glucopyranosyl- (1 →} (see the following formula) are known (for example, Patent Document 7).
例えば、上記特許文献6に開示されている単糖、二糖、オリゴ糖や多糖を側鎖に有するポリウレタンは市販のポリウレタンに較べて、血小板が粘着せず生体適合性があることが示されている一方、これらの糖を側鎖に導入するために、製造が煩雑で製造コストが高くなる問題点がある。 For example, polyurethanes having monosaccharides, disaccharides, oligosaccharides and polysaccharides in the side chain disclosed in Patent Document 6 are shown to be non-adherent to platelets and biocompatible with commercially available polyurethanes. On the other hand, since these sugars are introduced into the side chain, there is a problem that the production is complicated and the production cost is increased.
本発明の目的は、上記の従来品よりも製造が簡便でかつ製造コストが安価なポリウレタン誘導体からなる生体適合性材料を提供することにある。 An object of the present invention is to provide a biocompatible material comprising a polyurethane derivative that is simpler to manufacture and less expensive to manufacture than the conventional products described above.
本発明者は、上記問題点に鑑み鋭意検討した結果、環状四糖とポリオールとジイソシアネートとの反応により得られる環状四糖を含む新規ポリウレタン誘導体が生体適合性材料に優れることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、下記一般式[1]:
−{[CO−NH−R1−NH−CO]−[O−R2−O]}m−#
#−{[CO−NH−R1−NH−CO]−[O−CTS−O]}n− [1]
|
(OH)10
[式中、R1は、炭素数4〜16の2価の脂肪族炭化水素基、炭素数6〜16の2価の芳香族炭化水素基、又は炭素数7〜16の2価の芳香族置換基含有炭化水素基、R2は、同一又は異なる、炭素数2〜12のオキシアルキレン基及び/又は炭素数2〜6のアルキレン基を合計1〜100単位含有する2価の有機基、CTSは、環状四糖:サイクロ{→6)−α−D−グルコピラノシル−(1→3)−α−D−グルコピラノシル−(1→6)−α−D−グルコピラノシル−(1→3)−α−D−グルコピラノシル−(1→}の下記式の骨格を表す(式中、*は水酸基の結合位置を表す)。
As a result of intensive studies in view of the above problems, the present inventors have found that a novel polyurethane derivative containing a cyclic tetrasaccharide obtained by the reaction of a cyclic tetrasaccharide, a polyol and a diisocyanate is excellent in a biocompatible material. It came to be completed. That is, the present invention provides the following general formula [1]:
- {[CO-NH-R 1 -NH-CO] - [O-R 2 -O]} m- #
# - {[CO-NH- R 1 -NH-CO] - [O-CTS-O]} n- [1]
|
(OH) 10
[Wherein, R 1 represents a divalent aliphatic hydrocarbon group having 4 to 16 carbon atoms, a divalent aromatic hydrocarbon group having 6 to 16 carbon atoms, or a divalent aromatic group having 7 to 16 carbon atoms. Substituent-containing hydrocarbon group, R 2 is the same or different, divalent organic group containing 1 to 100 units of oxyalkylene group having 2 to 12 carbon atoms and / or alkylene group having 2 to 6 carbon atoms, CTS Is a cyclic tetrasaccharide: cyclo {→ 6) -α-D-glucopyranosyl- (1 → 3) -α-D-glucopyranosyl- (1 → 6) -α-D-glucopyranosyl- (1 → 3) -α- D-glucopyranosyl- (1 →) represents a skeleton of the following formula (wherein, * represents a bonding position of a hydroxyl group).
m、nは繰り返し単位数であり、mは0〜1000、nは1〜1000の整数を表し、n/(m+n)は0.01〜1の範囲の数である。R1、R2が複数ある場合、それぞれ同一でも異なっていてもよい。]で表される環状四糖を含むポリウレタンを用いる生体適合性材料である。好ましくは、血液と接触する用途、具体的には、血液チューブ、血液バック、カテーテル、または血液分離フィルターの用途で使用されることを特徴とする上記生体適合性材料である。 m and n are the number of repeating units, m is 0 to 1000, n is an integer of 1 to 1000, and n / (m + n) is a number in the range of 0.01 to 1. When there are a plurality of R 1 and R 2 , they may be the same or different. ] The biocompatible material using the polyurethane containing the cyclic tetrasaccharide represented by this. Preferably, the biocompatible material is used in contact with blood, specifically, a blood tube, a blood bag, a catheter, or a blood separation filter.
本発明の環状四糖を含むポリウレタンは、熱可塑性でフィルムやチューブなどへの熱成形性に優れる。さらに、これらは、生体適合性があり、血小板や血液中の蛋白質の付着がないので生体材料として有用である。 The polyurethane containing the cyclic tetrasaccharide of the present invention is thermoplastic and excellent in thermoformability to a film or a tube. Furthermore, they are useful as biomaterials because they are biocompatible and have no adhesion of proteins in platelets or blood.
本発明の生体適合性材料は、上記一般式[1]で表される環状四糖を含むポリウレタンである。 The biocompatible material of the present invention is a polyurethane containing a cyclic tetrasaccharide represented by the general formula [1].
上記一般式[1]において、R1は、炭素数4〜16の2価の脂肪族炭化水素基、炭素数6〜16の2価の芳香族炭化水素基、又は炭素数7〜16の2価の芳香族基置換炭化水素基である。これらの基において、鎖式構造を有する時は、直鎖であっても分岐していてもよい。R1基の具体的なものとしては、例えば、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、オクタメチレン基、ヘキサデカメチレン基、ビニレン基、プロペニレン基、フェニレン基、ナフチレン基等の2価の基、あるいは、メチルフェニル基、エチルフェニル基、ビフェニル基、メチレンビスフェニル基、エチレンビスフェニル基などの1価の炭化水素基の芳香環に結合する水素原子を1個除いたものが挙げられる。これらのうち、メチレンビスフェニル基、メチルフェニル基、ヘキサメチレン基が好ましい。 In the general formula [1], R 1 is a divalent aliphatic hydrocarbon group having 4 to 16 carbon atoms, a divalent aromatic hydrocarbon group having 6 to 16 carbon atoms, or 2 having 7 to 16 carbon atoms. It is a valent aromatic group-substituted hydrocarbon group. When these groups have a chain structure, they may be linear or branched. Specific examples of the R 1 group include divalent groups such as a tetramethylene group, a pentamethylene group, a hexamethylene group, an octamethylene group, a hexadecamethylene group, a vinylene group, a propenylene group, a phenylene group, and a naphthylene group. Or a group obtained by removing one hydrogen atom bonded to an aromatic ring of a monovalent hydrocarbon group such as a methylphenyl group, an ethylphenyl group, a biphenyl group, a methylenebisphenyl group, or an ethylenebisphenyl group. Among these, a methylene bisphenyl group, a methylphenyl group, and a hexamethylene group are preferable.
上記一般式[1]において、R2は、同一又は異なる、炭素数2〜12のオキシアルキレン基及び/又は炭素数2〜6のアルキレン基を合計1〜100単位含有する2価の有機基である。このようなものとしては、例えば、同一又は異なる炭素数2〜12のオキシアルキレン基を合計1〜100単位含有する2価の有機基、同一又は異なる炭素数2〜6のアルキレン基を合計1〜100単位含有する2価の有機基、同一又は異なる炭素数2〜12のオキシアルキレン基及び同一又は異なる炭素数2〜6のアルキレン基を合計1〜100単位含有する2価の有機基であってよい。R2は、具体的には、例えば、(1)−(BO)h-1−B−基(ただし、Bは、炭素数2〜12のアルキレン基を表し、hはオキシアルキレン基の平均付加モル数で1〜100の数を表す。Bが複数ある場合、同一でも異なっていてもよい。)であり、これらの繰り返し単位基BOは直鎖であっても分岐していてもよい。このような繰り返し単位基BOの具体的なものとしては、例えば、エチレンオキシ基、プロピレンオキシ基、トリメチレンオキシ基、ブチレンオキシ基、テトラメチレンオキシ基などのアルキレンオキシ基を挙げることができる。また、R2は、例えば、(2)エチレンアジペート基、プロピレンアジペート基、ブチレンアジペート基、ヘキサメチレンアジペート基、ネオペンチルアジペート基などのアルキレンエステル基、または、ヘキサメチレンカーボネート基などのアルキレンカーボネート基や開環カプロラクトン基などの繰り返し単位を有するものであってもよい(具体的には、ポリエチレンアジペートジオール等から両端のOHを除いた2価の基等)。さらに、R2は、例えば、(3)−(E)i−基(ただし、Eは炭素数2〜6の2価の炭化水素基を表し、iは平均付加モル数で1〜100の数を表す。Eが複数ある場合、同一でも異なっていてもよい。)であってもよく、Eで表される繰り返し単位基は直鎖であっても分岐していてもよく、また飽和基であっても不飽和基であってもよい、また水素原子が他の原子または置換基で置換されていても良い。このような繰り返し単位基の具体的なものとしては、例えば、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ヘキサメチレン基、ノナメチレン基、−CH2−CF2−CF2−CF2−CF2−CH2−基、ブタジエニレン基、水添ブタジエニレン基、水添イソプレンの両鎖端の炭素原子から水素原子を1個ずつ除いて誘導される基、ポリジメチルシロキシジメチルシリル−n−プロピルビスエトキシ基等の2価の基などが挙げられる。これらのうち、R2は、エチレンオキシ基、プロピレンオキシ基、エチレンアジペート基、プロピレンアジペート基、ヘキサメチレンカーボネート基、開環カプロラクトン基の繰り返し単位を有するもの、トリメチレン基、テトラメチレン基、−CH2−CF2−CF2−CF2−CF2−CH2−基、水添ブタジエニレン基、水添イソプレンの両鎖端の炭素原子から水素原子を1個ずつ除いて誘導される基、ポリジメチルシロキシジメチルシリル−n−プロピルビスエトキシ基が好ましい。なお前記R2の各々B、Eで表される基は、各々hまたはiの数だけ繰り返されるが、この場合同じ基の繰り返しでもよいし、異なる組み合わせであってもよい。また、hは1〜100の整数を表す。 In the above general formula [1], R 2 is the same or different divalent organic group containing 1 to 100 units in total of oxyalkylene groups having 2 to 12 carbon atoms and / or alkylene groups having 2 to 6 carbon atoms. is there. As such, for example, a divalent organic group containing 1 to 100 units of the same or different oxyalkylene group having 2 to 12 carbon atoms, or a total of 1 to 1 identical or different alkylene groups having 2 to 6 carbon atoms. A divalent organic group containing 100 units, a divalent organic group containing a total of 1 to 100 units of the same or different oxyalkylene group having 2 to 12 carbon atoms and the same or different alkylene group having 2 to 6 carbon atoms, Good. Specifically, R 2 is, for example, a (1)-(BO) h-1 -B- group (where B represents an alkylene group having 2 to 12 carbon atoms, and h is an average addition of oxyalkylene groups. The number of moles represents a number of 1 to 100. When there are a plurality of B, they may be the same or different.), And these repeating unit groups BO may be linear or branched. Specific examples of such a repeating unit group BO include alkyleneoxy groups such as an ethyleneoxy group, a propyleneoxy group, a trimethyleneoxy group, a butyleneoxy group, and a tetramethyleneoxy group. R 2 is, for example, (2) an alkylene ester group such as an ethylene adipate group, a propylene adipate group, a butylene adipate group, a hexamethylene adipate group, or a neopentyl adipate group, or an alkylene carbonate group such as a hexamethylene carbonate group, It may have a repeating unit such as a ring-opened caprolactone group (specifically, a divalent group obtained by removing OH at both ends from polyethylene adipate diol or the like). Further, R 2 is, for example, a (3)-(E) i -group (where E represents a divalent hydrocarbon group having 2 to 6 carbon atoms, and i is a number of 1 to 100 in terms of the average number of moles added). In the case where there are a plurality of E, they may be the same or different.), And the repeating unit group represented by E may be linear or branched, and may be a saturated group. It may be an unsaturated group, or a hydrogen atom may be substituted with another atom or substituent. Specific examples of such repeating unit groups include, for example, ethylene group, trimethylene group, tetramethylene group, hexamethylene group, nonamethylene group, —CH 2 —CF 2 —CF 2 —CF 2 —CF 2 —CH. 2 -groups, butadienylene groups, hydrogenated butadienylene groups, groups derived by removing one hydrogen atom from the carbon atoms at both chain ends of hydrogenated isoprene, polydimethylsiloxydimethylsilyl-n-propylbisethoxy group, etc. A bivalent group etc. are mentioned. Among these, R 2 has an ethyleneoxy group, a propyleneoxy group, an ethylene adipate group, a propylene adipate group, a hexamethylene carbonate group, a ring-opening caprolactone group, a trimethylene group, a tetramethylene group, —CH 2. A group derived by removing one hydrogen atom from carbon atoms at both chain ends of a —CF 2 —CF 2 —CF 2 —CF 2 —CH 2 — group, hydrogenated butadienylene group, hydrogenated isoprene, polydimethylsiloxy A dimethylsilyl-n-propylbisethoxy group is preferred. The groups represented by B and E in R 2 are each repeated by the number of h or i. In this case, the same groups may be repeated or different combinations may be used. H represents an integer of 1 to 100.
上記一般式[1]においてCTSは環状四糖:サイクロ{→6)−α−D−グルコピラノシル−(1→3)−α−D−グルコピラノシル−(1→6)−α−D−グルコピラノシル−(1→3)−α−D−グルコピラノシル−(1→}の骨格を表し、*部は水酸基の結合位置を表す。 In the general formula [1], CTS is a cyclic tetrasaccharide: cyclo {→ 6) -α-D-glucopyranosyl- (1 → 3) -α-D-glucopyranosyl- (1 → 6) -α-D-glucopyranosyl- ( 1 → 3) -α-D-glucopyranosyl- (1 →} represents a skeleton, and * part represents a bonding position of a hydroxyl group.
上記一般式[1]において、m,nは繰り返し単位数であり、mは0〜1000、ポリマー強度、ポリマー成形性の観点から、好ましくは10〜1000であり、nは1〜1000,血液適合性の観点から、好ましくは10〜1000の整数を表し、n/(m+n)は0.01〜1,血液適合性、ポリマー強度、ポリマー成形性のバランスの観点から、好ましくは0.02〜0.80の範囲の数である。なお、一般式[1]における繰り返し単位の配列は規則的であっても不規則的であってもよい。 In the above general formula [1], m and n are the number of repeating units, m is 0 to 1000, preferably 10 to 1000 from the viewpoint of polymer strength and polymer moldability, and n is 1 to 1000, blood compatible From the viewpoint of properties, preferably represents an integer of 10 to 1000, and n / (m + n) is 0.01 to 1, and preferably 0.02 to 0 from the viewpoint of the balance of blood compatibility, polymer strength, and polymer moldability. A number in the range of .80. Note that the arrangement of the repeating units in the general formula [1] may be regular or irregular.
本発明の生体適合性材料である、環状四糖を含むポリウレタンは例えば、次のように製造できる。
一般式[2]:
HO−CTS−OH
|
(OH)10
[式中、CTSは、前記と同じ]
で表される環状四糖と一般式[3]:
HO−R2−OH
[式中R2は、前記と同じ]
で表されるジオールを一般式[4]:
O=C=N−R1−N=C=O
[式中R1は、前記と同じ]
で表されるジイソシアネートと反応させる。または、上記一般式[2]で表される環状四糖と上記一般式[4]で表されるジイソシアネートとを反応させる。この際、一般式[2]で表されるアシル化環状四糖と一般式[3]で表されるジオールの混合物と一般式[4]で表されるジイソシアネートとを反応させてもよいし(ワンショット法)、あるいは、まず一般式[3]で表されるジオールと一般式[4]で表されるジイソシアネートとを反応させプレポリマーとし、ついで一般式[2]で表される環状四糖を反応させてもよいし(プレポリマー法1)、または、まず一般式[2]で表される環状四糖と一般式[4]で表されるジイソシアネートとを反応させプレポリマーとし、ついで一般式[3]で表されるジオールを反応させてもよい(プレポリマー法2)。またその際には、一般式[3]で表されるジオールは1種もしくは2種以上の異なったものを反応させてもよい。ジオールを使用しない場合も上述に準じて行うことができる。
The polyurethane containing a cyclic tetrasaccharide, which is the biocompatible material of the present invention, can be produced, for example, as follows.
General formula [2]:
HO-CTS-OH
|
(OH) 10
[Where CTS is the same as above]
And a cyclic tetrasaccharide represented by the general formula [3]:
HO-R 2 -OH
[Wherein R 2 is the same as defined above]
A diol represented by general formula [4]:
O = C = N-R 1 -N = C = O
[Wherein R 1 is as defined above]
It is made to react with the diisocyanate represented by these. Alternatively, the cyclic tetrasaccharide represented by the general formula [2] is reacted with the diisocyanate represented by the general formula [4]. At this time, a mixture of the acylated cyclic tetrasaccharide represented by the general formula [2] and the diol represented by the general formula [3] may be reacted with the diisocyanate represented by the general formula [4] ( One-shot method), or first, a diol represented by the general formula [3] and a diisocyanate represented by the general formula [4] are reacted to form a prepolymer, and then a cyclic tetrasaccharide represented by the general formula [2] (The prepolymer method 1), or first, the cyclic tetrasaccharide represented by the general formula [2] and the diisocyanate represented by the general formula [4] are reacted to form a prepolymer, A diol represented by the formula [3] may be reacted (prepolymer method 2). In this case, the diol represented by the general formula [3] may be reacted with one or more different diols. Even when no diol is used, it can be carried out according to the above.
本発明に用いられる前記一般式[4]のジイソシアネートは、例えば、ジフェニルメタンジイソシアネート、パラフェニレンジイソシアネート、キシリレンジイソシアネート、テトラメチルキシリレンジイソシアネート、トリレンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、イソホロンジイソシアネート、ジシクロヘキシルメタンジイソシアネート、あるいは両末端にイソシアネート基を有するプレポリマー等が挙げられる。これらは1種又は2種以上を使用することができる。 The diisocyanate of the general formula [4] used in the present invention is, for example, diphenylmethane diisocyanate, paraphenylene diisocyanate, xylylene diisocyanate, tetramethylxylylene diisocyanate, tolylene diisocyanate, hexamethylene diisocyanate, isophorone diisocyanate, dicyclohexylmethane diisocyanate, or Examples include prepolymers having isocyanate groups at both ends. These can use 1 type (s) or 2 or more types.
また一般式[3]で表されるジオールは、一級水酸基を有するジオールであれば特に制限はない。具体的には、例えば、エチレングリコール、1,3−プロパンジオール、1,4−ブタンジオール、1,6−ヘキサンジオール、1,9−ノナンジオール、2,2,3,3,4,4,5,5−オクタフルオロ−1,6−ヘキサンジオール等の低分子量のジオール;ポリエチレングリコール、ポリテトラメチレンエーテルグリコール、ポリプロピレングリコール、エチレンオキシド−プロピレンオキシド共重合体、テトラヒドロフラン−エチレンオキシド共重合体、テトラヒドロフラン−プロピレンオキシド共重合体などのポリエーテル系ジオール、ポリエチレンアジペートグリコール、ポリジエチレンアジペートグリコール、ポリプロピレンアジペートグリコール、ポリブチレンアジペートグリコール、ポリヘキサメチレンアジペートグリコール、ポリネオペンチルアジペートグリコール、ポリカプロラクトングリコールなどのポリエステル系ジオール、ポリヘキサメチレンカーボネートグリコールなどのポリカーボネート系ジオール、ポリブタジエングリコール、水添ポリブタジエングリコール、水添ポリイソプレングリコールなどのポリオレフィン系グリコール、ビス(ヒドロキシエトキシ−n−プロピルジメチルシリル)ポリジメチルシロキサンなどのシリコーン系ジオール、などの高分子量のジオールを挙げることができる。これらは1種又は2種以上を使用することができる。 The diol represented by the general formula [3] is not particularly limited as long as it is a diol having a primary hydroxyl group. Specifically, for example, ethylene glycol, 1,3-propanediol, 1,4-butanediol, 1,6-hexanediol, 1,9-nonanediol, 2,2,3,3,4,4, Low molecular weight diols such as 5,5-octafluoro-1,6-hexanediol; polyethylene glycol, polytetramethylene ether glycol, polypropylene glycol, ethylene oxide-propylene oxide copolymer, tetrahydrofuran-ethylene oxide copolymer, tetrahydrofuran-propylene Polyether diols such as oxide copolymers, polyethylene adipate glycol, polydiethylene adipate glycol, polypropylene adipate glycol, polybutylene adipate glycol, polyhexamethylene adipate glycol Polyester glycol such as polyneopentyl adipate glycol and polycaprolactone glycol, polycarbonate diol such as polyhexamethylene carbonate glycol, polyolefin glycol such as polybutadiene glycol, hydrogenated polybutadiene glycol, hydrogenated polyisoprene glycol, bis (hydroxy High molecular weight diols such as silicone diols such as ethoxy-n-propyldimethylsilyl) polydimethylsiloxane. These can use 1 type (s) or 2 or more types.
ポリウレタンを製造する際の溶媒としては、反応物および生成するポリウレタンを溶解し得るものであればよい。具体的には、たとえば、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N−メチル−2−ピロリドン(NMP)、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N−ジメチルアセトアミド(DMAc)等の有機溶媒単独もしくはそれらの混合溶媒が挙げられる。 The solvent for producing the polyurethane may be any solvent that can dissolve the reaction product and the polyurethane to be produced. Specifically, for example, organic solvents such as dimethyl sulfoxide (DMSO), N-methyl-2-pyrrolidone (NMP), N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide (DMAc) alone or the like The mixed solvent is mentioned.
ポリウレタンを製造する際には、窒素等乾燥不活性ガスを通じながら、一般式[4]のジイソシアネートの溶液中に、前記一般式[2]の環状四糖と、該当する場合は、一般式[3]のジオールを添加する。仕込みモル比は、一般式[4]の化合物:一般式[3]の化合物:一般式[2]の化合物が、3:0〜2.99:0.01〜3が好ましく、より好ましくは、3:0.2〜2.5:0.5〜2.8である。反応温度は10〜150℃が好ましく、より好ましくは、20〜120℃で、反応時間は1〜10時間が好ましく、より好ましくは、2〜6時間である。 In the production of polyurethane, the cyclic tetrasaccharide of the general formula [2] and, if applicable, the general formula [3] in a solution of the diisocyanate of the general formula [4] through a dry inert gas such as nitrogen. ] Diol is added. The charged molar ratio of the compound of the general formula [4]: the compound of the general formula [3]: the compound of the general formula [2] is preferably 3: 0 to 2.99: 0.01 to 3, more preferably 3: 0.2-2.5: 0.5-2.8. The reaction temperature is preferably 10 to 150 ° C, more preferably 20 to 120 ° C, and the reaction time is preferably 1 to 10 hours, more preferably 2 to 6 hours.
反応終了後、反応溶液をメタノール、アセトン等の有機溶媒に投入し、濾過、洗浄、必要に応じて再沈殿精製を繰り返して得られた固体分を室温〜100℃で1〜24時間程度減圧乾燥して一般式[1]で表される本発明のポリウレタンを得ることができる。 After completion of the reaction, the reaction solution is put into an organic solvent such as methanol and acetone, and the solid content obtained by repeating filtration, washing, and reprecipitation purification as necessary is dried under reduced pressure at room temperature to 100 ° C for about 1 to 24 hours. Thus, the polyurethane of the present invention represented by the general formula [1] can be obtained.
このようにして得られる一般式[1]で表される環状四糖を含有するポリウレタンは、生体適合性に優れることから、生体適合性材料として使用できる。好ましくは、血小板や血液中のタンパク質が付着しにくいという特性を有しているため、血液が接触する用途、例えば、血液チューブ、血液バック、カテーテル、または血液分離フィルターなどの用途に適している。 The polyurethane containing the cyclic tetrasaccharide represented by the general formula [1] obtained in this way is excellent in biocompatibility and can be used as a biocompatible material. Preferably, since it has the characteristic that platelets and proteins in blood are difficult to adhere, it is suitable for applications where blood comes into contact, such as blood tubes, blood bags, catheters, or blood separation filters.
次に本発明を実施例に基づいて更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 EXAMPLES Next, although this invention is demonstrated further in detail based on an Example, this invention is not limited to these.
重合に使用するモノマー化合物を次のように略称する。 The monomer compound used for polymerization is abbreviated as follows.
CTS=環状四糖
MDI=メタンジフェニルジイソシアネート
PPG=ポリプロピレングリコール
PTMG=ポリテトラメチレングリコール
PSiG=ビス(ヒドロキシエトキシ−n−プロピルジメチルシリル)ポリジメチルシロキサン
CTS = cyclic tetrasaccharide MDI = methane diphenyl diisocyanate PPG = polypropylene glycol PTMG = polytetramethylene glycol PSiG = bis (hydroxyethoxy-n-propyldimethylsilyl) polydimethylsiloxane
(合成例1)
CTS−PPG−MDI(モル比1/2/3)ポリウレタンの合成(プレポリマー法1)
メカニカルスターラーを装着した4口フラスコ(窒素ガス置換済み)にポリプロピレングリコール(平均分子量700、6.48g)、ジメチルアセトアミド(60ml)、メタンジフェニルジイソシアネート(3.64g)を入れ、攪拌しながら、室温から徐々に90℃まで温度を上げ1時間反応させた。次にこの反応液を室温まで冷却した後、環状四糖 (3.00g)を加え、この温度で4時間反応させた。反応溶液をメタノールに投入し、生成物を析出させ、濾過、メタノールで洗浄後、真空乾燥して生成物を得た(収率77%)。
(Synthesis Example 1)
Synthesis of CTS-PPG-MDI (molar ratio 1/2/3) polyurethane (prepolymer method 1)
Put a polypropylene glycol (average molecular weight 700, 6.48 g), dimethylacetamide (60 ml), methanediphenyl diisocyanate (3.64 g) into a 4-neck flask equipped with a mechanical stirrer (with nitrogen gas replacement) and stir from room temperature. The temperature was gradually raised to 90 ° C. and reacted for 1 hour. Next, after cooling this reaction liquid to room temperature, cyclic tetrasaccharide (3.00 g) was added and reacted at this temperature for 4 hours. The reaction solution was poured into methanol to precipitate the product, filtered, washed with methanol, and then vacuum dried to obtain the product (yield 77%).
そのプロトンNMRにより目的物であることを確認した。 It was confirmed by proton NMR that it was the desired product.
プロトンNMRプロトン(溶媒:重ジメチルスルホキシド)
1.05、1.20;CH3−
3.20−3.60;−O−CH−CH2−O−
3.60−5.40;−CH2−、−CH−
3.76 ;−CH2−
7.05、7.32;−C6H4
8.52 ;−NH−CO−
Proton NMR proton (solvent: heavy dimethyl sulfoxide)
1.05, 1.20; CH 3 −
3.20-3.60; -O-CH-CH 2 -O-
3.60-5.40; -CH 2 -, - CH-
3.76; —CH 2 —
7.05,7.32; -C 6 H 4
8.52; -NH-CO-
(合成例2)
CTS−PPG−MDI(モル比0.5/2.5/3)ポリウレタンの合成(プレポリマー法1)
ポリプロピレングリコール(平均分子量700、8.10g)、ジメチルアセトアミド(65ml)、メタンジフェニルジイソシアネート(4.25g)、環状四糖 (3.00g)を用いて合成例1と同様にして、目的のポリウレタンを得た(収率90%)。
(Synthesis Example 2)
Synthesis of CTS-PPG-MDI (molar ratio 0.5 / 2.5 / 3) polyurethane (prepolymer method 1)
The target polyurethane was prepared in the same manner as in Synthesis Example 1 using polypropylene glycol (average molecular weight 700, 8.10 g), dimethylacetamide (65 ml), methanediphenyl diisocyanate (4.25 g), and cyclic tetrasaccharide (3.00 g). Obtained (yield 90%).
(合成例3)
CTS−PPG−MDI(モル比0.25/2.75/3)ポリウレタンの合成(プレポリマー法1)
ポリプロピレングリコール(平均分子量700、8.91g)、ジメチルスルホキシド(60ml)、メタンジフェニルジイソシアネート(4.55g)、環状四糖 (3.00g)を用いて合成例1と同様にして、目的のポリウレタンを得た(収率92%)。
(Synthesis Example 3)
Synthesis of CTS-PPG-MDI (molar ratio 0.25 / 2.75 / 3) polyurethane (prepolymer method 1)
The target polyurethane was prepared in the same manner as in Synthesis Example 1 using polypropylene glycol (average molecular weight 700, 8.91 g), dimethyl sulfoxide (60 ml), methanediphenyl diisocyanate (4.55 g), and cyclic tetrasaccharide (3.00 g). Obtained (yield 92%).
(合成例4)
CTS−PPG−MDI(モル比0.1/2.9/3)ポリウレタンの合成(プレポリマー法1)
ポリプロピレングリコール(平均分子量700、9.40g)、ジメチルアセトアミド(65ml)、メタンジフェニルジイソシアネート(4.73g)、環状四糖 (3.00g)を用いて合成例1と同様にして、目的のポリウレタンを得た(収率90%)。
(Synthesis Example 4)
Synthesis of CTS-PPG-MDI (molar ratio 0.1 / 2.9 / 3) polyurethane (prepolymer method 1)
The target polyurethane was prepared in the same manner as in Synthesis Example 1 using polypropylene glycol (average molecular weight 700, 9.40 g), dimethylacetamide (65 ml), methanediphenyl diisocyanate (4.73 g), and cyclic tetrasaccharide (3.00 g). Obtained (yield 90%).
(合成例5)
CTS−PTMG−MDI(モル比1/2/3)ポリウレタンの合成(プレポリマー法1)
ポリテトラメチレングリコール(平均分子量1000、9.26g)、ジメチルスルホキシド(65ml)、メタンジフェニルジイソシアネート(3.64g)、環状四糖 (3.00g)を用いて合成例1と同様にして、目的のポリウレタンを得た(収率93%)。
(Synthesis Example 5)
Synthesis of CTS-PTMG-MDI (molar ratio 1/2/3) polyurethane (prepolymer method 1)
Using polytetramethylene glycol (average molecular weight 1000, 9.26 g), dimethyl sulfoxide (65 ml), methanediphenyl diisocyanate (3.64 g), and cyclic tetrasaccharide (3.00 g) in the same manner as in Synthesis Example 1, A polyurethane was obtained (yield 93%).
(合成例6)
CTS−PTMG−MDI(モル比0.5/2.5/3)ポリウレタンの合成(プレポリマー法1)
ポリテトラメチレングリコール(平均分子量1000、11.57g)、ジメチルアセトアミド(65ml)、メタンジフェニルジイソシアネート(4.25g)、環状四糖 (3.00g)を用いて合成例1と同様にして、目的のポリウレタンを得た(収率92%)。
(Synthesis Example 6)
Synthesis of CTS-PTMG-MDI (molar ratio 0.5 / 2.5 / 3) polyurethane (prepolymer method 1)
In the same manner as in Synthesis Example 1 using polytetramethylene glycol (average molecular weight 1000, 11.57 g), dimethylacetamide (65 ml), methanediphenyl diisocyanate (4.25 g), and cyclic tetrasaccharide (3.00 g), A polyurethane was obtained (yield 92%).
(合成例7)
CTS−PSiG−PPG−MDI(モル比1/0.1/1.9/3)ポリウレタンの合成(プレポリマー法1)
ポリプロピレングリコール(平均分子量700、6.16g)、ジメチルスルホキシド(65ml)、メタンジフェニルジイソシアネート(3.64g)、環状四糖 (3.00g)SiG(平均分子量1000、0.46g)を用いて合成例1と同様にして、目的のポリウレタンを得た(収率91%)。
(Synthesis Example 7)
Synthesis of CTS-PSiG-PPG-MDI (molar ratio 1 / 0.1 / 1.9 / 3) polyurethane (prepolymer method 1)
Synthesis example using polypropylene glycol (average molecular weight 700, 6.16 g), dimethyl sulfoxide (65 ml), methanediphenyl diisocyanate (3.64 g), cyclic tetrasaccharide (3.00 g) SiG (average molecular weight 1000, 0.46 g) 1 was obtained in the same manner as in Example 1 (yield 91%).
(合成例8)
CTS−PSiG−PPG−MDI(モル比0.5/0.2/2.3/3)ポリウレタンの合成(プレポリマー法1)
ポリプロピレングリコール(平均分子量700、7.45g)、ジメチルスルホキシド(65ml)、メタンジフェニルジイソシアネート(4.25g)、環状四糖 (3.00g)、PSiG(平均分子量1000、0.93g)を用いて合成例1と同様にして、目的のポリウレタンを得た(収率91%)。
(Synthesis Example 8)
Synthesis of CTS-PSiG-PPG-MDI (molar ratio 0.5 / 0.2 / 2.3 / 3) polyurethane (prepolymer method 1)
Synthesis using polypropylene glycol (average molecular weight 700, 7.45 g), dimethyl sulfoxide (65 ml), methanediphenyl diisocyanate (4.25 g), cyclic tetrasaccharide (3.00 g), PSiG (average molecular weight 1000, 0.93 g) In the same manner as in Example 1, the desired polyurethane was obtained (yield 91%).
(合成例9)
PPG−MDI(モル比1/1)ポリウレタンの合成
メカニカルスターラーを装着した4口フラスコ(窒素ガス置換済み)に、ポリプロピレングリコール(平均分子量700、14.70g)、ジメチルアセトアミド(100ml)、メタンジフェニルジイソシアネート(5.50g)を入れ、攪拌しながら、室温から徐々に120℃まで温度を上げ、この温度で4時間反応させた。反応溶液をメタノールに投入し、生成物を析出させ、濾過、メタノールで洗浄後、真空乾燥して生成物を得た(収率90%)。
(Synthesis Example 9)
Synthesis of PPG-MDI (molar ratio 1/1) polyurethane Synthetic mechanical stirrer equipped with 4-neck flask (nitrogen gas substituted), polypropylene glycol (average molecular weight 700, 14.70 g), dimethylacetamide (100 ml), methanediphenyl diisocyanate (5.50 g) was added, and while stirring, the temperature was gradually raised from room temperature to 120 ° C. and reacted at this temperature for 4 hours. The reaction solution was poured into methanol to precipitate the product, filtered, washed with methanol, and then vacuum dried to obtain the product (yield 90%).
そのプロトンNMRにより目的物であることを確認した。 It was confirmed by proton NMR that it was the desired product.
プロトンNMRプロトン(溶媒:重ジメチルスルホキシド)
1.05、1.20;CH3−
3.20−3.60;−O−CH−CH2−O−
3.76 ;−CH2−
7.05、7.32;−C6H4
8.52 ;−NH−CO−
Proton NMR proton (solvent: heavy dimethyl sulfoxide)
1.05, 1.20; CH 3 −
3.20-3.60; -O-CH-CH 2 -O-
3.76; —CH 2 —
7.05,7.32; -C 6 H 4
8.52; -NH-CO-
(実施例1〜8、比較例1〜4)
<プレスフィルムの作製>
合成例1〜9で得られた各種ポリウレタンを用いて、加圧成形機でプレスフィルムを作成した。作製条件の温度は150〜160℃、圧力は3MPa、時間は2分であった。
<血液適合性評価>
(1)血球付着評価
血液:人の血液を採血し、ヘパリンを3 IU/mlになるよう添加した。
(Examples 1-8, Comparative Examples 1-4)
<Production of press film>
A press film was prepared with a pressure molding machine using the various polyurethanes obtained in Synthesis Examples 1-9. The temperature of the production conditions was 150 to 160 ° C., the pressure was 3 MPa, and the time was 2 minutes.
<Blood compatibility evaluation>
(1) Evaluation of blood cell adhesion Blood: Human blood was collected, and heparin was added to 3 IU / ml.
サンプル
1)実施例1〜8、比較例3:合成例1〜9のポリウレタンプレスフィルム
2)比較例1:市販塩化ビニル(PVC)製血液バッグ
T−020(テルフレックス)
3)比較例2:市販ポリウレタン(日本ポリウレタン ミラクトランE385)の
プレスフィルム
4)対照例:フィルムを入れずに血液のみ(コントロール)
上記1)〜3)のサンプルを5mm角に裁断した断片10枚を各々ポリプロピレン製試験管に入れ、さらに血液5ml(ヘパリン3 IU/ml添加)を加え、37℃にて1時間接触させた(n=2)。血液のみを別の試験管に採取し、血小板数、赤血球数、白血球数をパーティクルカウンターで計測した。赤血球、白血球、血小板の付着率(%)は次式によって算出した。
付着率(%)=[(コントロール中の血球数)-(試験サンプル中の血球数)]÷(コントロール中の血球数)×100
(2)血液活性化・蛋白質付着評価
上記の方法でサンプル接触させた血液を別の試験管に採取し、これから血漿を採取し次の方法で血小板活性、血液凝固活性、白血球活性、蛋白質付着を測定した。
Sample 1) Examples 1-8, Comparative Example 3: Polyurethane press film of Synthesis Examples 1-9 2) Comparative Example 1: Commercially available vinyl chloride (PVC) blood bag
T-020 (Telflex)
3) Comparative Example 2: of commercially available polyurethane (Nippon Polyurethane Milactolan E385)
Press film
4) Control example: only blood without film (control)
Ten pieces of the above samples 1) to 3) cut into 5 mm squares were put in polypropylene test tubes, 5 ml of blood (added with 3 IU / ml of heparin) was added, and contacted at 37 ° C. for 1 hour ( n = 2). Only blood was collected into another test tube, and the platelet count, red blood cell count, and white blood cell count were measured with a particle counter. The adhesion rate (%) of red blood cells, white blood cells, and platelets was calculated by the following formula.
Adhesion rate (%) = [(number of blood cells in control) − (number of blood cells in test sample)] ÷ (number of blood cells in control) × 100
(2) Evaluation of blood activation and protein adhesion The blood sample contacted by the above method is collected in a separate test tube, and plasma is collected from this, and platelet activity, blood coagulation activity, leukocyte activity and protein adhesion are collected by the following methods. It was measured.
βTG,TAT,PMN−E:標識物質に酵素で標識した抗原または抗体を検体血漿に添加し抗原抗体反応を行い、発色基質を加えて酵素活性を測定する酵素免疫測定法にて測定した。 βTG, TAT, PMN-E: An antigen or an antibody labeled with a labeling substance with an enzyme was added to a sample plasma, an antigen-antibody reaction was performed, and a chromogenic substrate was added to measure enzyme activity.
総タンパク質:ピロガロールレッド−モリブデン酸錯体を酸性下で検体血漿に添加し、タンパク質と結合させ、600nm付近の吸光度を測定する事により、試料中の総タンパク質を定量した。 Total protein: A pyrogallol red-molybdate complex was added to the sample plasma under acidic conditions, bound to the protein, and the absorbance near 600 nm was measured to quantify the total protein in the sample.
アルブミン:抗原抗体反応による混濁物に光を照射させ、光の散乱強度を測定するネフェロメトリー(Nephelometry)法にて測定した。 Albumin: A turbid material caused by an antigen-antibody reaction was irradiated with light, and the light scattering intensity was measured by a nephrometry method.
FDP:抗原または抗体を結合させたラテックス粒子を検体血漿に添加し抗原抗体反応を行い、抗原抗体反応による凝集の濁度を、近赤外光を照射させて透過率を測定するラテックス近赤外免疫比濁法にて測定した。 FDP: Latex particles that bind antigen or antibody to the sample plasma, perform antigen-antibody reaction, and measure the turbidity of aggregation due to antigen-antibody reaction by irradiating near infrared light and measuring transmittance It measured by the immunoturbidimetric method.
フィブリノーゲン:トロンビンを検体血漿に添加し、凝固時間を測定するトロンビン凝固時間法にて測定した。 Fibrinogen: Thrombin was added to the sample plasma and measured by the thrombin clotting time method for measuring the clotting time.
IgG:抗原抗体反応による混濁物に光を照射させ、透過率を測定する免疫比濁法にて測定した。 The measurement was performed by an immunoturbidimetric method in which the turbidity resulting from the IgG: antigen-antibody reaction was irradiated with light and the transmittance was measured.
(1)及び(2)の結果を表1、2に示す。 The results of (1) and (2) are shown in Tables 1 and 2.
以上の結果から、実施例1〜8で示されるように本発明のポリウレタンは比較例1〜3のポリマーに較べ、血液中の血小板の付着が少なく、蛋白質の付着が市販PVC血液バッグ(比較例1)と同等で、さらに血小板活性、血液凝固活性、白血球活性が低いことから優れた生体適合性を有している事が示された。 From the above results, as shown in Examples 1 to 8, the polyurethane of the present invention has less platelet adhesion in the blood compared to the polymers in Comparative Examples 1 to 3, and protein adhesion is a commercially available PVC blood bag (Comparative Example). It was shown to have excellent biocompatibility because it is equivalent to 1) and has low platelet activity, blood coagulation activity, and leukocyte activity.
Claims (3)
−{[CO−NH−R1−NH−CO]−[O−R2−O]}m−#
#−{[CO−NH−R1−NH−CO]−[O−CTS−O]}n− [1]
|
(OH)10
[式中、R1は、炭素数4〜16の2価の脂肪族炭化水素基、炭素数6〜16の2価の芳香族炭化水素基、又は炭素数7〜16の2価の芳香族置換基含有炭化水素基、R2は、同一又は異なる、炭素数2〜12のオキシアルキレン基及び/又は炭素数2〜6のアルキレン基を合計1〜100単位含有する2価の有機基、CTSは、下記式:
m、nは繰り返し単位数であり、mは0〜1000、nは1〜1000の整数を表し、n/(m+n)は0.01〜1の範囲の数である。R1、R2が複数ある場合、それぞれ同一でも異なっていてもよい。]で表される環状四糖を含むポリウレタンを用いることを特徴とする生体適合性材料。 The following general formula [1]:
- {[CO-NH-R 1 -NH-CO] - [O-R 2 -O]} m- #
# - {[CO-NH- R 1 -NH-CO] - [O-CTS-O]} n- [1]
|
(OH) 10
[Wherein, R 1 represents a divalent aliphatic hydrocarbon group having 4 to 16 carbon atoms, a divalent aromatic hydrocarbon group having 6 to 16 carbon atoms, or a divalent aromatic group having 7 to 16 carbon atoms. Substituent-containing hydrocarbon group, R 2 is the same or different, divalent organic group containing 1 to 100 units of oxyalkylene group having 2 to 12 carbon atoms and / or alkylene group having 2 to 6 carbon atoms, CTS Is the following formula:
m and n are the number of repeating units, m is 0 to 1000, n is an integer of 1 to 1000, and n / (m + n) is a number in the range of 0.01 to 1. When there are a plurality of R 1 and R 2 , they may be the same or different. ] The biocompatible material characterized by using the polyurethane containing the cyclic tetrasaccharide represented by these.
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2005
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