JP2007145819A - Pharmaceutical composition - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、医薬、特に炎症性疾患の予防または治療に有用な優れたｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤に関する。 The present invention relates to an excellent p38 MAP kinase inhibitor useful for the prevention or treatment of drugs, particularly inflammatory diseases.
マイトジェン活性化蛋白質(ＭＡＰ)キナーゼは、蛋白質を構成する特定のセリンまたはトレオニンの水酸基にアデノシン三リン酸(ＡＴＰ)のγ-リン酸基を転移する、セリン-トレオニンキナーゼの一種であり、細胞外信号に対する様々な細胞応答に関与している。ｐ３８ＭＡＰキナーゼは、ＭＡＰキナーゼのホモログとしてクローニングされた、約３８ｋＤａの蛋白質である。 Mitogen-activated protein (MAP) kinase is a type of serine-threonine kinase that transfers the γ-phosphate group of adenosine triphosphate (ATP) to the hydroxyl group of specific serine or threonine that constitutes the protein. It is involved in various cellular responses to signals. p38 MAP kinase is a protein of about 38 kDa cloned as a homolog of MAP kinase.
ｐ３８ＭＡＰキナーゼは、腫瘍壊死因子α(ＴＮＦ-α)、インターロイキン１(ＩＬ-１)等の炎症性サイトカインや、紫外線照射等のストレス刺激などによって活性化される。また、ｐ３８ＭＡＰキナーゼは、様々な転写因子群およびキナーゼ群を基質としてリン酸化するが、これらの転写因子群およびキナーゼ群は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼによって活性化されることにより、炎症性サイトカイン等の炎症反応に関わる様々な蛋白質に関して、その転写促進・転写後調節（ｍＲＮＡの安定化および蛋白翻訳促進）・蛋白安定化等に寄与することが明らかとなっている。これらの事実から、ｐ３８ＭＡＰキナーゼは、炎症性サイトカインの産生および／またはシグナル伝達の制御などを通じて各種の炎症反応等に深く関与しており、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの阻害剤は、炎症性疾患などの治療薬となる可能性が高いと考えられている。 p38MAP kinase is activated by inflammatory cytokines such as tumor necrosis factor α (TNF-α) and interleukin 1 (IL-1), stress stimulation such as ultraviolet irradiation, and the like. In addition, p38 MAP kinase phosphorylates using various transcription factor groups and kinase groups as substrates, and these transcription factor groups and kinase groups are activated by p38 MAP kinase, thereby causing inflammatory reactions such as inflammatory cytokines. It has been revealed that various proteins involved contribute to the promotion of transcription, post-transcriptional regulation (stabilization of mRNA and protein translation), protein stabilization, and the like. From these facts, p38 MAP kinase is deeply involved in various inflammatory reactions through the production of inflammatory cytokines and / or the control of signal transduction, and the like. Is likely to be.
ｐ３８ＭＡＰキナーゼの阻害剤としては、イミダゾール誘導体が（特許文献１）、１，３−チアゾール誘導体が（特許文献２）、１，３−チアゾール誘導体および１，３−オキサゾール誘導体が（特許文献３）、イミダゾール誘導体、ピロール誘導体、フラン誘導体、３−ピラゾリン−５−オン誘導体、ピラゾール誘導体およびチオフェン誘導体等が（非特許文献１）、４−イミダゾリン−２−オン化合物が（特許文献４）、それぞれ知られている。
本発明が解決しようとする課題は、医薬、特に慢性関節リウマチ等の炎症性疾患の予防または治療に有用な優れたｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤を提供することにある。 The problem to be solved by the present invention is to provide an excellent p38 MAP kinase inhibitor useful for the prevention or treatment of pharmaceuticals, particularly inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis.
前記課題を解決するために本発明者等は鋭意研究の結果、下式により表される化合物が優れたｐ３８阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、以下の通りである。
As a result of intensive studies, the present inventors have found that the compound represented by the following formula has an excellent p38 inhibitory action, and thus completed the present invention.
That is, the present invention is as follows.
１． 式［Ｉ］：
ｐは、１または２を示す。ただし、ｐが２の時、２つのＲ１は同一または異なっていてもよい。
Ｚは酸素原子または−Ｎ（Ｒ２）−を示す。
Ｒ２は水素、アルキルまたはアルカノイルを示す。
環Ａは下式から選ばれる環を示す。
ＲＡは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい複素環式基を示す。
ｎは、０または１〜４の整数を示す。
Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１３〜Ｒ２４は、同一または異なって、それぞれ水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい複素環式基を示す。
Ｑ１は水素、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよい複素環式基を示す。
環Ｂはシクロアルカンまたは単環性飽和含窒素複素環を示す。
ＸはＣＨまたはＮを示す。
Ｙは単結合、ＳＯ２またはＣＯを示す。
環Ｃは芳香族炭化水素環または置換されていてもよい複素環を示す。）
により表される化合物またはその製薬上許容しうる塩。
1. Formula [I]:
p represents 1 or 2. However, when p is 2, two R 1 may be the same or different.
Z is an oxygen atom or -N (R 2) - shows the.
R 2 represents hydrogen, alkyl or alkanoyl.
Ring A represents a ring selected from the following formulae.
R A is hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkoxyalkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted phenyl, or optionally substituted heterocyclic group. Indicates.
n shows 0 or the integer of 1-4.
R 5 , R 8 , R 9 , R 11 and R 13 to R 24 are the same or different and are each hydrogen, halogen, optionally substituted alkyl, alkoxy, alkanoyl, alkoxycarbonyl, optionally substituted. Amino, an optionally substituted carbamoyl, an optionally substituted cycloalkyl, an optionally substituted aryl or an optionally substituted heterocyclic group.
Q 1 represents hydrogen, halogen, cyano, an optionally substituted alkyl or an optionally substituted heterocyclic group.
Ring B represents a cycloalkane or a monocyclic saturated nitrogen-containing heterocycle.
X represents CH or N.
Y represents a single bond, SO 2 or CO.
Ring C represents an aromatic hydrocarbon ring or an optionally substituted heterocyclic ring. )
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
２． 環Ａが、
である前記１に記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
３． Ｚが−Ｎ（Ｒ２）−であり、Ｒ２が前記と同義である前記１または２に記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
４． Ｒ２が水素である前記１〜３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
2. Ring A is
2. The compound according to 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
3. 3. The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to 1 or 2, wherein Z is —N (R 2 ) —, and R 2 is as defined above.
4). 4. The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above 1 to 3, wherein R 2 is hydrogen.
５． 環ＢがＣ５−７シクロアルカンである前記１〜４のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
６． 環Ｂがシクロヘキサンである前記１〜５のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
７． Ｙが単結合である前記５または６に記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
８． 環Ｃがオキソ、アルキル、アルカノイル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、水酸基および置換されていてもよいアミノから独立に選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい複素環である前記５〜７のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
９． 環Ｃが下式から選ばれる環である前記５〜８のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
１０． 環Ｃが下式の基である前記５〜９のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
6). 6. The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of 1 to 5 above, wherein ring B is cyclohexane.
7). 7. The compound according to 5 or 6 above, wherein Y is a single bond, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
8). Ring 5 is a heterocyclic ring optionally substituted with 1 to 3 groups independently selected from oxo, alkyl, alkanoyl, alkylsulfonyl, alkoxycarbonyl, hydroxyl group and optionally substituted amino. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
9. 9. The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of 5 to 8 above, wherein Ring C is a ring selected from the following formulae.
10. 10. The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of 5 to 9 above, wherein Ring C is a group of the following formula.
１１． 環Ｂが５〜７員の単環性飽和含窒素複素環である前記１〜３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩。
１２． 環Ｂがピペリジンである前記１〜３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩。
１３． ＹがＳＯ２またはＣＯである前記１１または１２に記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩。
１４． 環Ｃが芳香族炭化水素環、または下式から選ばれる環である前記１１〜１３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩。
12 4. The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of 1 to 3 above, wherein ring B is piperidine.
13. 13. The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to 11 or 12, wherein Y is SO 2 or CO.
14 14. The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above 11 to 13, wherein Ring C is an aromatic hydrocarbon ring or a ring selected from the following formulae.
１５． Ｒ１がハロゲンまたは置換されていてもよいアルキルである前記１〜１４のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩。
１６． Ｒ１が塩素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルである前記１〜１５のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩。
１７． ｐが１であり、Ｒ１の結合位置が４位または３位である前記１５または１６に記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩。
１８． ｐが１であり、Ｒ１の結合位置が３位である前記１５〜１７のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩。
１９． ＲＡが置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい複素環式基、フェニルまたはシクロアルキルであり、ｎが０または１である前記１〜１８のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩。
２０． ＲＡが４−テトラヒドロピラニルであり、ｎが０である前記１〜１９のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
15. 15. The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of 1 to 14 above, wherein R 1 is halogen or optionally substituted alkyl.
16. 16. The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of 1 to 15 above, wherein R 1 is chlorine, fluorine, methyl or trifluoromethyl.
17. 17. The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to 15 or 16, wherein p is 1, and the binding position of R 1 is the 4-position or the 3-position.
18. 18. The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above 15 to 17, wherein p is 1, and the binding position of R 1 is position 3.
19. R A is alkyl which may be substituted, an optionally substituted heterocyclic group, phenyl or cycloalkyl, compounds or pharmaceutically according to any one of the 1 to 18 n is 0 or 1 Top acceptable salt.
20. 20. The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of 1 to 19 above, wherein R A is 4-tetrahydropyranyl and n is 0.
２１． 式
ｐは１または２を示す。ただし、ｐが２の時、２つのＲ１ａは同一または異なっていてもよい。
Ｒ２は水素、アルキルまたはアルカノイルを示す。
ＲＢは置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよい複素環式基を示す。
Ｑ１は水素、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよい複素環式基を示す。
環Ｂ１はシクロアルカンを示す。
ＸはＣＨまたはＮを示す。
環Ｃ１は置換されていてもよい複素環式基を示す。）
により表される化合物またはその製薬上許容しうる塩。
21. formula
p represents 1 or 2. However, when p is 2, two R 1a may be the same or different.
R 2 represents hydrogen, alkyl or alkanoyl.
R B represents an optionally substituted alkyl or an optionally substituted heterocyclic group.
Q 1 represents hydrogen, halogen, cyano, an optionally substituted alkyl or an optionally substituted heterocyclic group.
Ring B 1 represents shows the cycloalkane.
X represents CH or N.
Ring C 1 represents an optionally substituted heterocyclic group. )
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
２２． ｐが１であり、Ｒ１ａが塩素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルである前記２１に記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
２３． ｐが１であり、Ｒ１ａの結合位置が４位または３位である前記２１または２２に記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
２４． ｐが１であり、Ｒ１ａの結合位置が３位である前記２１〜２３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
２５． Ｒ２が水素である前記２１〜２４のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
２６． ＲＢが置換されていてもよい複素環式基である前記２１〜２５のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
２７． ＲＢが４−テトラヒドロピラニルである前記２１〜２６のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
２８． Ｑ１が水素、臭素、塩素、シアノまたはアミノメチルである前記２１〜２７のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
２９． 環Ｂ１がシクロヘキサンである前記２１〜２８のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
３０． ＸがＮである前記２１〜２９のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
22. 22. The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to 21 above, wherein p is 1, and R 1a is chlorine, fluorine, methyl or trifluoromethyl.
23. 23. The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to 21 or 22, wherein p is 1, and the bonding position of R 1a is at the 4-position or 3-position.
24. 24. The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above 21 to 23, wherein p is 1, and the binding position of R 1a is the 3-position.
25. 25. The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of 21 to 24, wherein R 2 is hydrogen.
26. 26. The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above 21 to 25, wherein R B is an optionally substituted heterocyclic group.
27. 27. The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of 21 to 26, wherein R B is 4-tetrahydropyranyl.
28. Q 1 is hydrogen, bromine, chlorine, a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the cyano or aminomethyl 21-27.
29. 29. The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above 21 to 28, wherein Ring B 1 is cyclohexane.
30. 30. The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of 21 to 29, wherein X is N.
３１． 環Ｃ１がオキソ、アルキル、水酸基、アルコキシ、アルカノイル、アルコキシカルボニルおよびアルキルスルホニルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよい、独立に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１または２個のヘテロ原子を含有する５〜７員の飽和複素環である前記２１〜３０のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
３２． 複素環が、ピロリジン、イソチアゾリジン、オキサゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはホモピペリジンである前記３１に記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
３３． 環Ｃ１が下式の基である前記２１〜３２のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩。
32. 32. The compound according to 31 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the heterocyclic ring is pyrrolidine, isothiazolidine, oxazolidine, piperidine, piperazine, morpholine or homopiperidine.
33. Compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the 21 to 32 ring C 1 is a group of the formula.
３４． 前記１〜３３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩からなる医薬。
３５． 前記１〜３３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩を含有するｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤。
３６． 前記１〜３３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩を有効成分として含有するｐ３８ＭＡＰキナーゼが関与する炎症性メディエーターの過剰産生が関与する疾患の予防または治療薬。
３７． 炎症性メディエーターの過剰産生が関与する疾患が関節炎である前記３６に記載の予防または治療薬。
34. A medicament comprising the compound according to any one of 1 to 33 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
35. A p38 MAP kinase inhibitor comprising the compound according to any one of 1 to 33 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
36. A prophylactic or therapeutic agent for a disease involving the overproduction of an inflammatory mediator involving p38MAP kinase, comprising the compound according to any one of 1 to 33 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
37. 37. The preventive or therapeutic agent according to 36 above, wherein the disease associated with overproduction of inflammatory mediator is arthritis.
以下、本明細書における各記号で表される基について説明する。
「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素があげられ、好ましくはフッ素、塩素があげられる。
「アルキル」ならびに「アルコキシアルキル」、「アルキルチオ」、「アルキルスルフィニル」および「アルキルスルホニル」におけるアルキルとしては、例えば、直鎖または分枝鎖状のＣ１−６アルキル、好ましくはＣ１−４アルキルがあげられ、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどがあげられる。
「アルコキシ」ならびに「アルコキシアルキル」および「アルコキシカルボニル」におけるアルコキシとしては、例えば、直鎖または分枝鎖状のＣ１−６アルコキシ、好ましくはＣ１−４アルコキシがあげられ、具体的にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどがあげられる。
「アルカノイル」としては、例えば、直鎖または分枝鎖状のＣ２−７アルカノイル、好ましくはＣ２−５アルカノイルがあげられ、具体的にはアセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイルなどがあげられる。
「シクロアルキル」としては、例えば、Ｃ３−８、好ましくはＣ３−６のシクロアルキルがあげられ、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどがあげられる。
「シクロアルカン」としては、例えば、Ｃ３−８、好ましくはＣ３−６のシクロアルカンがあげられ、具体的にはシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンなどがあげられる。
Hereinafter, groups represented by symbols in this specification will be described.
“Halogen” includes fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably fluorine and chlorine.
Examples of the alkyl in “alkyl” and “alkoxyalkyl”, “alkylthio”, “alkylsulfinyl” and “alkylsulfonyl” include, for example, linear or branched C 1-6 alkyl, preferably C 1-4 alkyl. Specific examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl and the like.
Examples of the alkoxy in “alkoxy” and “alkoxyalkyl” and “alkoxycarbonyl” include linear or branched C 1-6 alkoxy, preferably C 1-4 alkoxy, specifically methoxy. , Ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy and the like.
Examples of “alkanoyl” include linear or branched C 2-7 alkanoyl, preferably C 2-5 alkanoyl, and specific examples include acetyl, propionyl, butyryl, pentanoyl and the like.
Examples of “cycloalkyl” include C 3-8 , preferably C 3-6 cycloalkyl, and specific examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and the like.
Examples of the “cycloalkane” include C 3-8 , preferably C 3-6 cycloalkane, and specific examples include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, and the like.
「アリール」および「アリールスルホニル」におけるアリールとしては、例えばＣ６−１４、好ましくはＣ６−１０の単環式、二環式または三環式のアリールがあげられ、具体的には、フェニル、ナフチル、フェナントリル、アンスリルなどがあげられ、特にフェニル、ナフチルが好ましい。
「芳香族炭化水素環」としては、例えばＣ６−１４、好ましくはＣ６−１０の単環式、二環式または三環式の芳香族炭化水素環があげられ、具体的には、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、アントラセンなどがあげられ、特にベンゼン、ナフタレンが好ましい。
The aryl in “aryl” and “arylsulfonyl” includes, for example, C 6-14 , preferably C 6-10 monocyclic, bicyclic or tricyclic aryl, specifically, phenyl, Examples thereof include naphthyl, phenanthryl and anthryl, and phenyl and naphthyl are particularly preferable.
As the "aromatic hydrocarbon ring", for example C 6-14, preferably monocyclic C 6-10, diaromatic hydrocarbon ring or tricyclic and the like, specifically, benzene , Naphthalene, phenanthrene, anthracene and the like, and benzene and naphthalene are particularly preferable.
「複素環式基」としては、例えば、一部または全部が飽和していてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から独立に選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む、単環性、二環性または三環性の複素環式基が挙げられる。好ましくは、５または６員環の単環性の複素環式基が挙げられ、具体的には、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアピラニル、チエニル、テトラヒドロチエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピペリジル、ピラゾリル、ピペラジニル、モルホリニル、ジオキサニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリニル、チアジニル、テトラヒドロチアジニル等が挙げられる。 As the “heterocyclic group”, for example, a monocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms independently selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, which may be partially or fully saturated, Bicyclic or tricyclic heterocyclic groups may be mentioned. Preferable examples include 5- or 6-membered monocyclic heterocyclic groups, and specific examples include furyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiapyranyl, thienyl, tetrahydrothienyl, thiazolyl, isothiazolyl, tetrahydro Isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, tetrazolyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, pyrazolidinyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, hexahydropyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, piperidyl, pyrazolidyl, mol Examples include triazolyl, pyrazolinyl, thiazinyl, tetrahydrothiazinyl and the like.
「複素環」としては、例えば、一部または全部が飽和していてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から独立に選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む、単環性、二環性または三環性の複素環が挙げられる。好ましくは、５または６員環の単環性の複素環が挙げられ、具体的には、フラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチアピラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、チアゾール、イソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、ピロール、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピラジン、トリアジン、ピペリジン、ピラゾール、ピペラジン、モルホリン、ジオキサン、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾリン、チアジン、テトラヒドロチアジン等が挙げられる。
「単環性飽和含窒素複素環」としては、例えば、窒素原子を１〜２個含有し、さらに酸素原子または硫黄原子を１〜２個含有していてもよい４〜７員環の単環性飽和複素環が挙げられ、具体的には、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン等が挙げられる。
Examples of the “heterocycle” include monocyclic or bicyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms independently selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom, which may be partially or fully saturated. Or a tricyclic heterocycle. Preferable examples include 5- or 6-membered monocyclic heterocycles, specifically, furan, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, tetrahydrothiapyran, thiophene, tetrahydrothiophene, thiazole, isothiazole, tetrahydroisothiazole, oxazole. , Isoxazole, oxadiazole, tetrazole, pyrrole, pyrrolidine, pyrroline, imidazolidine, imidazoline, pyrazolidine, pyridine, pyridazine, pyrimidine, hexahydropyrimidine, pyrazine, triazine, piperidine, pyrazole, piperazine, morpholine, dioxane, imidazole, triazole, Examples include pyrazoline, thiazine, tetrahydrothiazine and the like.
The “monocyclic saturated nitrogen-containing heterocycle” is, for example, a 4- to 7-membered monocycle containing 1 to 2 nitrogen atoms and further containing 1 to 2 oxygen or sulfur atoms. Specific saturated heterocycles, and specific examples include pyrrolidine, piperidine, and homopiperidine.
Ｒ１における「置換されていてもよいアルキル」の置換基としては、例えば、ハロゲン、水酸基、アミノ等が挙げられる。該アルキルは、１〜３個の上記置換基で置換されていてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。置換アルキルの具体例としては、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、アミノメチル、クロロエチル等が挙げられる。
Ｒ１における「置換されていてもよいアルコキシ」の置換基としては、例えば、水酸基、アミノ等が挙げられる。該アルコキシは、上記置換基を１〜３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
Examples of the substituent of “optionally substituted alkyl” in R 1 include halogen, hydroxyl group, amino and the like. The alkyl may be substituted with 1 to 3 of the above substituents, and when the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different. Specific examples of the substituted alkyl include hydroxymethyl, trifluoromethyl, aminomethyl, chloroethyl and the like.
Examples of the substituent of “optionally substituted alkoxy” in R 1 include a hydroxyl group, amino and the like. The alkoxy may have 1 to 3 substituents described above, and when the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
Ｒ１における「置換されていてもよいアミノ」の置換基としては、例えば、アルキル（該アルキルは、アルコキシ、アミノおよびカルボキシより成る群から独立に選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい）、アルカノイル等が挙げられる。該アミノは、例えば１または２個の上記置換基で置換されていてもよく、置換基数が２個の場合、各置換基は同一または異なってもよい。
Ｒ１における「置換されていてもよいカルバモイル」の置換基としては、例えば、アルキル等が挙げられる。該カルバモイルは、１または２個の上記置換基で置換されていてもよく、置換基数が２個の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
Ｒ１としては、好ましくは、ハロゲン、ニトロ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルコキシ、置換されてもよいアミノおよびシアノが挙げられる。特に好ましくはハロゲン、ハロゲン置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ等が挙げられ、その具体例としては、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ等が挙げられる。
The substituent of the "amino which may be substituted" in R 1, for example, alkyl (said alkyl, alkoxy, substituted with 1 to 3 groups selected independently from the group consisting of amino and carboxy Good), alkanoyl and the like. The amino may be substituted with, for example, 1 or 2 of the above substituents, and when the number of substituents is 2, each substituent may be the same or different.
Examples of the substituent of “optionally substituted carbamoyl” in R 1 include alkyl and the like. The carbamoyl may be substituted with 1 or 2 of the above substituents, and when the number of substituents is 2, each substituent may be the same or different.
R 1 preferably includes halogen, nitro, alkyl which may be substituted, alkoxy which may be substituted, amino and cyano which may be substituted. Particularly preferably halogen, halogen-substituted C 1 optionally -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy and the like, and specific examples thereof, include fluorine, chlorine, methyl, trifluoromethyl, methoxy and the like It is done.
ＲＡにおける「置換されていてもよいアルキル」の置換基としては、例えば、アルキニル、シアノ、アルコキシ、水酸基、アミノ（該アミノは、アルキル、アルカノイルおよびアルキルスルホニルより成る群から独立に選ばれる１または２個の基で置換されてもよい）、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル（該カルバモイルは、１または２個のアルキルで置換されてもよい）、フェニル、ナフチル等が挙げられる。該アルキルは、例えば１〜３個の上記置換基で置換されていてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。好ましい置換基としては、シアノ、アルコキシ、水酸基、アミノ、カルボキシ、アルキル置換されてもよいカルバモイル、フェニル等が挙げられる。 Examples of the substituent of “optionally substituted alkyl” in R A include, for example, alkynyl, cyano, alkoxy, hydroxyl group, amino (the amino is 1 or independently selected from the group consisting of alkyl, alkanoyl and alkylsulfonyl) 2 may be substituted with 2 groups), carboxy, alkoxycarbonyl, carbamoyl (which may be substituted with 1 or 2 alkyls), phenyl, naphthyl, and the like. The alkyl may be substituted with, for example, 1 to 3 of the above substituents. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different. Preferred substituents include cyano, alkoxy, hydroxyl group, amino, carboxy, alkyl-substituted carbamoyl, phenyl and the like.
ＲＡにおける「置換されていてもよいシクロアルキル」の置換基としては、例えば、（１）水酸基、（２）アルコキシ（該アルコキシは、１〜３個のアルコキシで置換されてもよい）、（３）アミノ〔該アミノは、次の(i)〜(v)より成る群から独立に選ばれる同一または異なる１または２個の基で置換されてもよい：(i)アルキル、(ii)アルカノイル、(iii)アルコキシカルボニル、(iv)カルバモイル（該カルバモイルは、１または２個のアルキルで置換されてもよい）、および(v)アルキルスルホニル〕、（４）カルボキシ、（５）アルキル〔該アルキルは、水酸基、アルコキシおよびアミノより成る群から選ばれる基で置換されてもよい〕、（６）アルキル置換されていてもよいカルバモイル等が挙げられる。該シクロアルキルは、例えば１〜３個の上記置換基で置換されていてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。 Examples of the substituent of “optionally substituted cycloalkyl” in R A include (1) hydroxyl group, (2) alkoxy (the alkoxy may be substituted with 1 to 3 alkoxy), ( 3) Amino [The amino may be substituted with the same or different 1 or 2 groups independently selected from the group consisting of the following (i) to (v): (i) alkyl, (ii) alkanoyl , (Iii) alkoxycarbonyl, (iv) carbamoyl (which may be substituted with 1 or 2 alkyls), and (v) alkylsulfonyl], (4) carboxy, (5) alkyl [the alkyl May be substituted with a group selected from the group consisting of hydroxyl, alkoxy and amino], (6) carbamoyl optionally substituted with alkyl, and the like. The cycloalkyl may be substituted with, for example, 1 to 3 of the above substituents, and when the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
ＲＡにおける「置換されていてもよいフェニル」の置換基としては、例えば、（１）ハロゲン、（２）ニトロ、（３）アルキル（該アルキルは、ハロゲン、水酸基、アミノ、カルボキシおよびフェニルスルホニルより成る群から選ばれる同一または異なる１〜３個の基で置換されてもよい）、（４）アルケニル、（５）シアノ、（６）水酸基、（７）アルコキシ（該アルコキシは、ハロゲン、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、フェニルおよびモルホリニルカルボニルより成る群から独立に選ばれる同一または異なる１〜３個の基で置換されてもよい）、（８）アミノ〔該アミノは、次の(i)〜(iv)より成る群から独立に選ばれる同一または異なる１または２個の基で置換されてもよい：(i)アルキル、(ii)アルカノイル、(iii)カルバモイル（該カルバモイルは、アルキルおよびシクロアルキルより成る群から独立に選ばれる同一または異なる１または２個の基で置換されてもよい）、および(iv)アルキルスルホニル〕、（９）アルカノイル、（１０）カルボキシ、（１１）アルコキシカルボニル、（１２）カルバモイル〔該カルバモイルは、次の(i)および(ii)より成る群から独立に選ばれる同一または異なる１または２個の基で置換されてもよい：(i)アルキル（該アルキルは、１〜３個の水酸基で置換されてもよい）、および(ii)シクロアルキル〕、（１３）アルキルチオ、（１４）アルキルスルフィニル、（１５）アルキルスルホニル、（１６）フェニル、（１７）テトラゾリル、（１８）複素環式基置換カルボニル（該複素環式基は、アルキルおよびアルコキシカルボニルより成る群から独立に選ばれる同一または異なる１〜３個の基で置換されてもよい）等が挙げられる。Ｒ1が置換されてもよいフェニルである場合、該フェニルは、例えば１〜３個の上記置換基で置換されていてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。好ましい置換基としては、（１）ハロゲン、（２）アルキル（該アルキルは、ハロゲン、水酸基、アミノ、カルボキシおよびフェニルスルホニルより成る群から選ばれる同一または異なる１〜３個の基で置換されてもよい）、（３）シアノ、（４）アルコキシ（該アルコキシは、ハロゲン、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、フェニルおよびモルホリニルカルボニルより成る群から選ばれる同一または異なる１〜３個の基で置換されてもよい）等が挙げられる。置換基の置換位置としては、置換しうる位置であればいずれでもよく、特に好ましい位置としては２位が挙げられる。 Examples of the substituent of “optionally substituted phenyl” in R A include (1) halogen, (2) nitro, (3) alkyl (wherein the alkyl is selected from halogen, hydroxyl group, amino, carboxy and phenylsulfonyl). Which may be substituted with the same or different 1 to 3 groups selected from the group consisting of: (4) alkenyl, (5) cyano, (6) hydroxyl group, (7) alkoxy (wherein alkoxy is halogen, carboxy, May be substituted with 1 to 3 identical or different groups independently selected from the group consisting of alkoxycarbonyl, carbamoyl, phenyl and morpholinylcarbonyl), (8) amino [the amino is represented by the following (i) May be substituted with one or two identical or different groups independently selected from the group consisting of: (iv): (i) alkyl, (ii) alkanoyl, (iii) Vamoyl (which may be substituted with the same or different 1 or 2 groups independently selected from the group consisting of alkyl and cycloalkyl), and (iv) alkylsulfonyl], (9) alkanoyl, (10 ) Carboxy, (11) alkoxycarbonyl, (12) carbamoyl [wherein the carbamoyl may be substituted with the same or different 1 or 2 groups independently selected from the group consisting of (i) and (ii): : (I) alkyl (the alkyl may be substituted with 1 to 3 hydroxyl groups), and (ii) cycloalkyl], (13) alkylthio, (14) alkylsulfinyl, (15) alkylsulfonyl, ( 16) phenyl, (17) tetrazolyl, (18) heterocyclic group-substituted carbonyl (the heterocyclic group is alkyl and alkoxycarbonyl) And may be substituted with 1 to 3 identical or different groups independently selected from the group consisting of When R 1 is an optionally substituted phenyl, the phenyl may be substituted with, for example, 1 to 3 of the above substituents. When the number of substituents is 2 or more, each substituent is the same or different. It may be. Preferred substituents include (1) halogen, (2) alkyl (the alkyl may be substituted with 1 to 3 identical or different groups selected from the group consisting of halogen, hydroxyl, amino, carboxy and phenylsulfonyl. Good), (3) cyano, (4) alkoxy (the alkoxy is substituted with 1 to 3 identical or different groups selected from the group consisting of halogen, carboxy, alkoxycarbonyl, carbamoyl, phenyl and morpholinylcarbonyl. May be included). The substitution position of the substituent may be any position that can be substituted, and a particularly preferred position is the 2-position.
ＲＡが「置換されていてもよい複素環式基」である場合、該複素環式基としては前記の複素環式基が挙げられ、好ましくは、５または６員環の単環性の複素環式基が挙げられる。具体例としては、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、チアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピラゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアピラニル等が挙げられ、特に好ましくは、ピペリジル、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。また、該複素環式基上の置換基としては、例えば、ハロゲン、ニトロ、アルキル（該アルキルは、水酸基、アルコキシ、アルキル置換されていてもよいカルバモイルおよびカルボキシより成る群から選ばれる基で置換されていてもよい）、シアノ、水酸基、アミノ、アルカノイル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル（該カルバモイルは、１または２個のアルキルで置換されていてもよい）、アルキルスルホニル、フェニル、オキソ等が挙げられる。該複素環式基は、例えば１〜３個の上記置換基で置換されていてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。 When R A is an “optionally substituted heterocyclic group”, examples of the heterocyclic group include the above-mentioned heterocyclic groups, and preferably a 5- or 6-membered monocyclic heterocyclic group. And cyclic groups. Specific examples include furyl, tetrahydrofuryl, thienyl, thiazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, piperidyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, tetrazolyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiapyranyl and the like, particularly preferably piperidyl. , Tetrahydropyranyl and the like. Examples of the substituent on the heterocyclic group include halogen, nitro, alkyl (wherein the alkyl is substituted with a group selected from the group consisting of a hydroxyl group, an alkoxy group, an optionally substituted carbamoyl group and a carboxy group). Cyano, hydroxyl group, amino, alkanoyl, carboxy, alkoxycarbonyl, carbamoyl (which may be substituted with 1 or 2 alkyls), alkylsulfonyl, phenyl, oxo and the like. . The heterocyclic group may be substituted with, for example, 1 to 3 of the above substituents. When the number of substituents is 2 or more, the substituents may be the same or different.
化合物［Ｉ］におけるｎとＲＡの好ましい組合せとしては、例えば、（１）ｎが０であって、ＲＡが置換されていてもよいアルキルであるもの、（２）ｎが１であって、ＲＡが置換されていてもよいシクロアルキルであるもの、（３）ｎが１であって、ＲＡが置換されていてもよいフェニルであるもの、（４）ｎが１であって、ＲＡが置換されていてもよい複素環式基であるもの、（５）ｎが０であって、ＲＡが置換されていてもよいシクロアルキルであるもの、および（６）ｎが０であって、ＲＡが置換されていてもよい複素環式基であるもの等が挙げられる。特に好ましくは、（１）ｎが０であって、ＲＡが置換されていてもよいアルキルであるもの、（２）ｎが１であって、ＲＡが置換されていてもよいフェニルであるもの、（３）ｎが０であって、ＲＡが置換されていてもよいシクロアルキルであるもの、および（４）ｎが０であって、ＲＡが置換されていてもよい複素環式基であるもの等が挙げられる。さらに好ましくは、（１）ｎが０であって、ＲＡが水酸基で置換されてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルであるもの、（２）ｎが１であって、ＲＡがフェニル（該フェニルは、シアノ、フッ素、塩素およびメチルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよい）であるもの、（３）ｎが０であり、ＲＡがＣ３〜Ｃ４シクロアルキルであるもの、および（４）ｎが０であり、ＲＡがテトラヒドロピラニルであるもの等が挙げられる。 As a preferable combination of n and R A in compound [I], for example, (1) n is 0 and R A is an optionally substituted alkyl, (2) n is 1 , R A is an optionally substituted cycloalkyl, (3) n is 1 and R A is an optionally substituted phenyl, (4) n is 1, R A is an optionally substituted heterocyclic group, (5) n is 0 and R A is an optionally substituted cycloalkyl, and (6) n is 0 And R A is a heterocyclic group which may be substituted. Particularly preferably, (1) n is 0 and R A is alkyl which may be substituted, and (2) n is 1 and R A is phenyl which may be substituted. (3) n is 0 and R A is an optionally substituted cycloalkyl, and (4) n is 0 and R A is optionally substituted heterocyclic The thing etc. which are groups are mentioned. More preferably, (1) n is 0 and R A is C 1 -C 4 alkyl optionally substituted with a hydroxyl group, (2) n is 1 and R A is phenyl (this Phenyl is optionally substituted with a group selected from the group consisting of cyano, fluorine, chlorine and methyl), (3) n is 0, and R A is C 3 -C 4 cycloalkyl And (4) n is 0 and R A is tetrahydropyranyl.
Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１３〜Ｒ２４における「置換されていてもよいアルキル」の置換基としては、ハロゲン、水酸基、アミノ（該アミノは、アルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニルより成る群から選ばれる基でモノまたはジ置換されていてもよい）等が挙げられ、当該アルキルは、１〜３個の前記置換基で置換されていてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。 Examples of the substituent of “optionally substituted alkyl” in R 5 , R 8 , R 9 , R 11 and R 13 to R 24 include halogen, hydroxyl group, amino (wherein amino is alkyl, alkanoyl, alkoxycarbonyl, The alkyl may be mono- or di-substituted with a group selected from the group consisting of alkylsulfonyl), and the alkyl may be substituted with 1 to 3 of the above substituents, and the number of substituents is 2 In the above case, each substituent may be the same or different.
Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１３〜Ｒ２４ならびに環Ｃにおける「置換されていてもよいアミノ」の置換基としては、アルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル等が挙げられ、当該アミノは、１または２個の前記置換基で置換されていてもよく、置換基数が２個の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。 Examples of the substituent of “optionally substituted amino” in R 5 , R 8 , R 9 , R 11 and R 13 to R 24 and ring C include alkyl, alkanoyl, alkoxycarbonyl, alkylsulfonyl, and the like. The amino may be substituted with 1 or 2 of the above substituents, and when the number of substituents is 2, each substituent may be the same or different.
Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１３〜Ｒ２４における「置換されていてもよいカルバモイル」の置換基としては、アルキル等があげられ、当該カルバモイルは、１または２個の前記置換基で置換されていてもよく、置換基数が２個の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。 Examples of the substituent of “optionally substituted carbamoyl” in R 5 , R 8 , R 9 , R 11 and R 13 to R 24 include alkyl and the like, and the carbamoyl includes one or two of the above-mentioned substituents. It may be substituted with a group, and when the number of substituents is 2, each substituent may be the same or different.
Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１３〜Ｒ２４における「置換されていてもよいシクロアルキル」の置換基としては、ハロゲン、水酸基、アルキル、アルコキシ、アミノ（アルキルまたはアルカノイルでモノまたはジ置換されていてもよい）などがあげられ、当該シクロアルキルは、１または２個の前記置換基で置換されていてもよく、置換基数が２個の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。 Examples of the substituent of “optionally substituted cycloalkyl” in R 5 , R 8 , R 9 , R 11 and R 13 to R 24 include halogen, hydroxyl group, alkyl, alkoxy, amino (alkyl or alkanoyl mono or The cycloalkyl may be substituted with 1 or 2 of the above substituents, and when the number of substituents is 2, each substituent is the same or different. May be.
Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１３〜Ｒ２４における「置換されていてもよいアリール」の置換基としては、ハロゲン、水酸基、ハロゲン置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、アミノ（アルキルまたはアルカノイルでモノまたはジ置換されていてもよい）などがあげられ、当該アリールは、１または２個の前記置換基で置換されていてもよく、置換基数が２個の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。 As the substituent of “optionally substituted aryl” in R 5 , R 8 , R 9 , R 11 and R 13 to R 24 , halogen, hydroxyl group, halogen-substituted alkyl, alkoxy, amino ( The aryl may be mono- or di-substituted with alkyl or alkanoyl), and the aryl may be substituted with 1 or 2 of the above substituents. When the number of substituents is 2, May be the same or different.
Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１３〜Ｒ２４における「置換されていてもよい複素環式基」の置換基としては、ハロゲン、水酸基、アルキル、アルコキシ、アミノ（アルキルまたはアルカノイルでモノまたはジ置換されていてもよい）などがあげられ、当該複素環式基は、１または２個の前記置換基で置換されていてもよく、置換基数が２個の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。 Examples of the substituent of the “optionally substituted heterocyclic group” in R 5 , R 8 , R 9 , R 11 and R 13 to R 24 include halogen, hydroxyl group, alkyl, alkoxy, amino (alkyl or alkanoyl). The heterocyclic group may be substituted with 1 or 2 of the above substituents, and when the number of substituents is 2, each substituent is They may be the same or different.
Ｒ２７〜Ｒ３０、Ｒ３８およびＲ３９における「アミノ保護基」としては、例えば、T.W.Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc. (1981)に記載のアミノ保護基が挙げられ、具体的にはアルカノイル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル（置換基としてはニトロなどが好ましい）などが挙げられる。 Examples of the “amino protecting group” in R 27 to R 30 , R 38 and R 39 include amino protecting groups described in TWGreen, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc. (1981). Specifically, alkanoyl, alkoxycarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl which may be substituted (nitro is preferable as a substituent) and the like can be mentioned.
Ｑ１における「置換されていてもよいアルキル」の置換基としては、アルキル、アルカノイル等で置換されていてもよいアミノなどが挙げられる。置換アルキルの具体例としては、アミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ−アセチルアミノメチル等が挙げられ、アミノメチルが好ましい。
Ｑ１における「置換されていてもよい複素環式基」としては、好ましくは単環式飽和含窒素複素環式基があげられ、より好ましくは１〜２個の窒素原子を有し、さらに１〜２個の酸素原子または硫黄原子を有していてもよい４〜７員の単環式飽和複素環式基が挙げられる。そのような複素環式基の具体例は、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン等があげられ、ピロリジンまたはピペリジンが好ましい。
Ｑ１における「置換されていてもよい複素環式基」の置換基としては、アルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニルなどが挙げられる。
The substituent of the "alkyl which may be substituted" in Q 1, alkyl, such as an amino and the like optionally substituted by alkanoyl, or the like. Specific examples of the substituted alkyl include aminomethyl, N-methylaminomethyl, N, N-dimethylaminomethyl, N-acetylaminomethyl and the like, and aminomethyl is preferable.
The “optionally substituted heterocyclic group” in Q 1 is preferably a monocyclic saturated nitrogen-containing heterocyclic group, more preferably 1 to 2 nitrogen atoms, and further 1 And a 4- to 7-membered monocyclic saturated heterocyclic group which may have 2 oxygen atoms or sulfur atoms. Specific examples of such a heterocyclic group include pyrrolidine, piperidine, homopiperidine and the like, and pyrrolidine or piperidine is preferable.
Examples of the substituent of the “optionally substituted heterocyclic group” in Q 1 include alkyl, alkanoyl, alkoxycarbonyl, alkylsulfonyl and the like.
環Ｃにおける「複素環」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から独立に選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和していてもよい３〜７員、好ましくは５または６員の複素環が挙げられる。当該複素環は、置換基としてオキソ、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、水酸基、アルコキシ、アルカノイル、アルコキシカルボニルおよび置換されていてもよいアミノから独立に選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよく、置換された複素環の具体例としては、以下の基が挙げられる。
上記複素環の好ましい具体例としては、以下の基が挙げられる。
Preferable specific examples of the heterocyclic ring include the following groups.
環Ｂにおける−Ｙ−環Ｃの結合位置としては、−Ｚ−の結合位置を１位とした場合、好ましくは３位、４位、５位等が挙げられる。環Ｂが６員環である時は特に４位が好ましい。
ＹがＳＯ２またはＣＯの場合、環Ｂは好ましくはＮＨを含有する単環性飽和含窒素複素環が挙げられ、特にＹがそのＮＨの窒素原子上で結合する複素環が好ましい。
Ｙが単結合の場合、環Ｃは好ましくは一部又は全部が飽和されたＮＨを含有する複素環が挙げられ、特にＹがそのＮＨの窒素原子上で結合する複素環が好ましい。
Ｒ１の結合位置としては、好ましくはフェニルの３位または４位であり、特に３位が好ましい。
As the bonding position of -Y-ring C in ring B, when the bonding position of -Z- is taken as the 1st position, the 3-position, 4-position, 5-position and the like are preferable. The 4-position is particularly preferred when the ring B is a 6-membered ring.
When Y is SO 2 or CO, ring B is preferably a monocyclic saturated nitrogen-containing heterocycle containing NH, and particularly preferred is a heterocycle in which Y is bonded on the nitrogen atom of NH.
When Y is a single bond, ring C is preferably a heterocyclic ring containing NH partially or wholly saturated, and particularly, a heterocyclic ring in which Y is bonded on the nitrogen atom of NH is preferable.
The bonding position of R 1 is preferably the 3- or 4-position of phenyl, and the 3-position is particularly preferred.
本発明化合物［Ｉ］には、不斉炭素に基づく光学異性体が存在しうるが、本発明はこれらの光学異性体およびその混合物のいずれをも含む。化合物［Ｉ］は、遊離の形でも、製薬上許容し得る塩の形でも、医薬用途に使用することができる。化合物［Ｉ］の製薬上許容しうる塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩または臭化水素酸塩のような無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩またはマレイン酸塩のような有機酸塩等が挙げられる。さらに、カルボキシ等の置換基を有する場合には塩基との塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩またはカルシウム塩等のアルカリ土類金属塩）が挙げられる。
本発明の化合物［Ｉ］またはその塩は、その分子内塩、それらの水和物等の溶媒和物等を含む。
The compound [I] of the present invention may have optical isomers based on asymmetric carbon, but the present invention includes any of these optical isomers and mixtures thereof. Compound [I] can be used for pharmaceutical use in the free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt. Examples of the pharmaceutically acceptable salt of compound [I] include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate and hydrobromide, acetate, fumarate, oxalate and citric acid. Examples thereof include organic salts such as salts, methanesulfonate, benzenesulfonate, tosylate or maleate. Furthermore, when it has a substituent such as carboxy, a salt with a base (for example, an alkali metal salt such as sodium salt or potassium salt or an alkaline earth metal salt such as calcium salt) can be used.
The compound [I] or a salt thereof of the present invention includes an inner salt thereof, a solvate such as a hydrate thereof, and the like.
本発明の化合物［Ｉ］は、以下の方法により製造することができる。
〔Ａ法〕
[Method A]
化合物［II］におけるＧがハロゲンである場合、化合物［II］と化合物［III］との反応は、溶媒中、触媒、塩基および添加剤の存在下で実施することができる（Journal of Organic Chemistry, 61, 7240(1996)）。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、トルエン、キシレン、ジメトキシエタン、ジオキサン等が挙げられる。触媒としては、例えば、酢酸パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム等が挙げられる。塩基としては、例えば、ナトリウム tert−ブトキシド、カリウム tert−ブトキシド、リチウム tert−ブトキシド、トリエチルアミン等が挙げられる。添加剤としては、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル等が挙げられる。本反応は、３０〜１５０℃、とりわけ６０〜８０℃で好適に進行する。 When G in the compound [II] is a halogen, the reaction between the compound [II] and the compound [III] can be carried out in a solvent in the presence of a catalyst, a base and an additive (Journal of Organic Chemistry, 61, 7240 (1996)). The solvent may be any solvent that does not adversely influence the reaction, and examples thereof include toluene, xylene, dimethoxyethane, dioxane and the like. Examples of the catalyst include palladium acetate and bis (dibenzylideneacetone) dipalladium. Examples of the base include sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, lithium tert-butoxide, triethylamine and the like. Examples of the additive include 2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl. This reaction suitably proceeds at 30 to 150 ° C, particularly 60 to 80 ° C.
化合物［II］におけるＧがメチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニルである場合、化合物［II］と化合物［III］との反応は、溶媒中で実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等が挙げられる。本反応は、０〜１５０℃、とりわけ５０〜１００℃で好適に進行する。 When G in compound [II] is methylthio, methylsulfinyl or methylsulfonyl, the reaction of compound [II] and compound [III] can be carried out in a solvent. The solvent may be any solvent that does not adversely influence the reaction, and examples thereof include dioxane, THF, DMF, DMSO and the like. This reaction suitably proceeds at 0 to 150 ° C, particularly 50 to 100 ° C.
〔Ｂ法〕
本発明化合物［Ｉ］に含まれる下式［I-b］の化合物は、以下の方法により製造することができる。
The compound of the following formula [Ib] contained in the compound [I] of the present invention can be produced by the following method.
化合物［II］と化合物［IV］との反応は、Ａ法と同様に実施することができる。
化合物［VI］におけるＰ１がハロゲンまたはアルキルスルホニルオキシの場合、化合物［V］と化合物［VI］との反応は、溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサン、ＴＨＦ等があげられる。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、ピリジン等があげられる。本反応は、−４０〜１００℃、とりわけ−１０〜３０℃で好適に進行する。
化合物［VI］におけるＰ１がイソシアネートである場合、反応は溶媒中で実施することができる。溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサン、ＴＨＦ等があげられる。本反応は、−４０〜１００℃、とりわけ−１０〜３０℃で好適に進行する。
The reaction of compound [II] and compound [IV] can be carried out in the same manner as in Method A.
When P 1 in compound [VI] is halogen or alkylsulfonyloxy, the reaction of compound [V] and compound [VI] can be carried out in a solvent in the presence of a base. Examples of the solvent include chloroform, dichloromethane, DMF, DMSO, dioxane, THF and the like. Examples of the base include triethylamine, diisopropylethylamine, 4-methylmorpholine, pyridine and the like. This reaction suitably proceeds at −40 to 100 ° C., particularly −10 to 30 ° C.
When P 1 in compound [VI] is an isocyanate, the reaction can be carried out in a solvent. Examples of the solvent include chloroform, dichloromethane, DMF, DMSO, dioxane, THF and the like. This reaction suitably proceeds at −40 to 100 ° C., particularly −10 to 30 ° C.
化合物［VI］におけるＰ１がカルボキシである場合、化合物［V］と化合物［VI］との反応は、溶媒中、縮合剤と処理することにより実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ、ＤＭＦ等が挙げられる。縮合剤としては、例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩等が挙げられる。本反応は、−４０〜１００℃、とりわけ−１０〜３０℃で好適に進行する。
化合物［VII］を溶媒中、塩基と処理することにより、化合物［I-b］を製造することができる。溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等があげられる。塩基としては、水素化ナトリウム、カリウム tert−ブトキシド等があげられる。本反応は、０〜１００℃、とりわけ３０〜８０℃で好適に進行する。
When P 1 in the compound [VI] is carboxy, the reaction between the compound [V] and the compound [VI] can be carried out by treating with a condensing agent in a solvent. The solvent may be any solvent that does not adversely influence the reaction, and examples thereof include methylene chloride, chloroform, THF, DMF and the like. Examples of the condensing agent include 1,1′-carbonyldiimidazole, 1,3-dicyclohexylcarbodiimide, 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide / hydrochloride, and the like. This reaction suitably proceeds at −40 to 100 ° C., particularly −10 to 30 ° C.
Compound [Ib] can be produced by treating compound [VII] with a base in a solvent. Examples of the solvent include DMF, DMSO, N, N-dimethylacetamide and the like. Examples of the base include sodium hydride, potassium tert-butoxide and the like. This reaction suitably proceeds at 0 to 100 ° C, particularly 30 to 80 ° C.
〔Ｃ法〕
本発明化合物［Ｉ］に含まれる下式［I-c］の化合物は、以下の方法により製造することができる。
The compound of the following formula [Ic] contained in the compound [I] of the present invention can be produced by the following method.
化合物［II］と化合物［VIII］との反応はＡ法と同様に実施することができ、得られた化合物を常法により脱保護することにより化合物［IX］を製造することができる。
化合物［IX］と化合物［X］との反応は、溶媒中、塩基の存在下で行うことができる。溶媒としては、ＴＨＦ、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、キシレン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等があげられる。塩基としては、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等があげられる。本反応は、−２０〜１００℃、とりわけ０℃〜室温で好適に進行する。
The reaction of compound [II] and compound [VIII] can be carried out in the same manner as in method A, and compound [IX] can be produced by deprotecting the obtained compound by a conventional method.
The reaction of compound [IX] and compound [X] can be carried out in a solvent in the presence of a base. Examples of the solvent include THF, dioxane, dichloromethane, chloroform, toluene, xylene, DMF, DMSO and the like. Examples of the base include sodium hydride, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and the like. This reaction suitably proceeds at -20 to 100 ° C, particularly at 0 ° C to room temperature.
〔方法Ｄ〕
環Ａが
Ring A is
方法Ａと同様の方法で調製される化合物［I-d］を常法により、接触水素化反応に付すか、あるいは還元剤と処理し、必要に応じてＮ−アルキル化またはＮ−アルカノイル化することにより、化合物［I-e］を製造することができる。接触水素化反応の触媒としてはラネーニッケルなどが挙げられ、還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられる。 By subjecting the compound [Id] prepared by the same method as in Method A to a catalytic hydrogenation reaction or treating with a reducing agent by an ordinary method, N-alkylation or N-alkanoylation is performed as necessary. Compound [Ie] can be produced. Examples of the catalyst for the catalytic hydrogenation reaction include Raney nickel, and examples of the reducing agent include lithium aluminum hydride and sodium borohydride.
化合物［III］は、通常、公知の方法により製造することができる。例えば、下式［XIV］の化合物は、以下の方法により製造することができる。
本反応は、Ｂ法と同様に実施することができ、得られた化合物を常法により脱保護することにより、化合物［XIV］を製造することができる。
Compound [III] can usually be produced by a known method. For example, the compound of the following formula [XIV] can be produced by the following method.
This reaction can be carried out in the same manner as in Method B, and compound [XIV] can be produced by deprotecting the obtained compound by a conventional method.
下式［XV］の化合物は、以下の方法により製造することができる。
本反応は、化合物［XI］と対応する環状酸無水物をＢ法の縮合反応と同様に反応させることにより実施することができ、得られた化合物を脱保護することにより、化合物［XV］を製造することができる。
The compound of the following formula [XV] can be produced by the following method.
This reaction can be carried out by reacting compound [XI] with the corresponding cyclic acid anhydride in the same manner as in the condensation reaction of Method B. By deprotecting the resulting compound, compound [XV] Can be manufactured.
下式［XIX］の化合物は、以下の方法により製造することができる。
化合物［XVI］を化合物［XVII］と溶媒中、還元剤の存在下で還元的アミノ化反応に付すことにより、化合物［XVIII］を製造することができる。溶媒としては、水、メタノール、エタノール、クロロホルム、ジクロロエタン、酢酸エチル、酢酸、ベンゼン、トルエン、キシレン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはそれらの混合物が挙げられる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられる。本反応は−２０℃〜１５０℃で、１〜２４時間で好適に進行する。
得られた化合物［XVIII］を常法により脱保護することにより、化合物［XIX］を製造することができる。
Compound [XVIII] can be produced by subjecting compound [XVI] to a reductive amination reaction in the presence of a reducing agent in a solvent with compound [XVII]. Examples of the solvent include water, methanol, ethanol, chloroform, dichloroethane, ethyl acetate, acetic acid, benzene, toluene, xylene, DMF, DMSO, or a mixture thereof. Examples of the reducing agent include sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride and the like. This reaction suitably proceeds at −20 ° C. to 150 ° C. for 1 to 24 hours.
Compound [XIX] can be produced by deprotecting the obtained compound [XVIII] by a conventional method.
また、下式［XXII］の化合物は、以下の方法により製造することができる。
本反応は、Ｃ法と同様に実施することができ、得られた化合物を脱保護することにより、化合物［XXII］を製造することができる。
The compound of the following formula [XXII] can be produced by the following method.
This reaction can be carried out in the same manner as in Method C, and compound [XXII] can be produced by deprotecting the obtained compound.
化合物［I-d］の中間体である化合物［II-b］は、以下の方法により製造することができる。
化合物［II-a］を溶媒中、シアノ化剤と反応させることにより、化合物［II-b］を製造することができる。シアノ化剤としては、シアン化ナトリウム、シアン化第一銅などが挙げられる。溶媒としては、アセトニトリル、ＤＭＳＯ、ＤＭＦまたはその混合物などが挙げられる。本反応は、室温から１００℃で、１から２４時間で好適に進行する。また、パラジウム触媒（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなど）およびシアノ化剤（シアン化亜鉛、シアン化カリウムなど）を用いて化合物［II-d］を調製することもできる。
Compound [II-b], which is an intermediate of compound [Id], can be produced by the following method.
Compound [II-b] can be produced by reacting compound [II-a] with a cyanating agent in a solvent. Examples of the cyanating agent include sodium cyanide and cuprous cyanide. Examples of the solvent include acetonitrile, DMSO, DMF, or a mixture thereof. This reaction suitably proceeds at room temperature to 100 ° C. for 1 to 24 hours. In addition, compound [II-d] can also be prepared using a palladium catalyst (tetrakis (triphenylphosphine) palladium and the like) and a cyanating agent (zinc cyanide, potassium cyanide and the like).
Ｇがメチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニルであり、環Ａが
化合物［II-c］を常法によりハロゲン化剤でハロゲン化することにより、化合物［II-a］を製造することができる。ハロゲン化剤としては、臭素、塩素、ヨウ素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミドなどが挙げられる。
化合物［II-d］は、以下の方法により調製することができる。
（１）Chem. Rev., 1995, 95, 2457-2483に記載の方法に準じて、化合物［II-a］を化合物［XXIII-a］とパラジウム触媒および塩基の存在下で反応させることにより、化合物［II-d］を得ることができる。パラジウム触媒としては、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)ジクロリド、ビス（トリｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）またはパラジウム（ＩＩ）アセテートなどの０価または２価のパラジウム触媒が挙げられる。塩基としては、炭酸アルカリ金属（炭酸カリウム、炭酸セシウム等）、水酸化アルカリ金属（水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等）、リン酸アルカリ金属（リン酸カリウム等）、酢酸アルカリ金属（酢酸カリウム等）、フッ化アルカリ金属（フッ化ナトリウム等）もしくはナトリウムｔ−ブトキシドなどの無機塩基、またはトリエチルアミン等の有機塩基があげられる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればいかなるものを用いてもよく、例えば、ＤＭＥ、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、トルエン、ベンゼン、メタノール、エタノール、水またはそれらの混合物などが挙げられる。本反応は６０〜１５０℃、特に８０から１２０℃で、通常１〜２４時間で好適に進行する。
Compound [II-a] can be produced by halogenating compound [II-c] with a halogenating agent by a conventional method. Examples of the halogenating agent include bromine, chlorine, iodine, N-bromosuccinimide, N-chlorosuccinimide and the like.
Compound [II-d] can be prepared by the following method.
(1) According to the method described in Chem. Rev., 1995, 95, 2457-2483, by reacting compound [II-a] with compound [XXIII-a] in the presence of a palladium catalyst and a base, Compound [II-d] can be obtained. As the palladium catalyst, [1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride, bis (tri-t-butyl) Examples include zero-valent or divalent palladium catalysts such as phosphine) palladium (0), bis (tricyclohexylphosphine) palladium (0), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) or palladium (II) acetate. Bases include alkali metal carbonates (such as potassium carbonate and cesium carbonate), alkali metal hydroxides (such as potassium hydroxide and sodium hydroxide), alkali metal phosphates (such as potassium phosphate), alkali metal acetates (such as potassium acetate) Inorganic bases such as alkali metal fluoride (sodium fluoride) or sodium t-butoxide, or organic bases such as triethylamine. Any solvent may be used as long as it does not adversely influence the reaction, and examples thereof include DME, THF, dioxane, DMF, dimethylacetamide, toluene, benzene, methanol, ethanol, water, and mixtures thereof. Can be mentioned. This reaction suitably proceeds at 60 to 150 ° C., particularly 80 to 120 ° C., usually in 1 to 24 hours.
（２）化合物［II-a］を溶媒中、ニッケル触媒あるいは銅触媒存在下で化合物［XXIII-b］あるいは化合物［XXIII-c］と反応させることにより、Ｑ１ｂがアルキルである化合物［II-d］を製造することができる。ニッケル触媒としては、例えば ジクロロ［１，１’ −ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ニッケル（II）、ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（II）クロリド、1,3−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン ニッケルクロリド等が挙げられる。銅触媒としては臭化第一銅、塩化第一銅、シアン化第一銅などが挙げられる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればいかなるものを用いてもよく、例えばＤＭＥ、ＴＨＦ、ジオキサン、トルエン、ベンゼン、またはこれらの混合物があげられる。本反応は、通常−７８〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃で、通常１〜２４時間で好適に進行する。 (2) Compound [II-a] is reacted with compound [XXIII-b] or compound [XXIII-c] in a solvent in the presence of a nickel catalyst or a copper catalyst, whereby compound [II-a] wherein Q 1b is alkyl d] can be produced. Examples of the nickel catalyst include dichloro [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] nickel (II), bis (triphenylphosphine) nickel (II) chloride, 1,3-bis (diphenylphosphino) propane nickel And chloride. Examples of the copper catalyst include cuprous bromide, cuprous chloride, and cuprous cyanide. Any solvent may be used as long as it does not adversely influence the reaction, and examples thereof include DME, THF, dioxane, toluene, benzene, and a mixture thereof. This reaction is preferably carried out at −78 to 150 ° C., preferably 0 to 100 ° C., usually in 1 to 24 hours.
化合物［II-a］、化合物［II-b］、化合物［II-c］または化合物［II-d］をＡ法と同様に化合物［III］と反応させることにより、対応する化合物［I］を製造することができる。 Compound [II-a], Compound [II-b], Compound [II-c] or Compound [II-d] is reacted with Compound [III] in the same manner as in Method A to give the corresponding Compound [I]. Can be manufactured.
化合物［II］としては、公知の化合物をそのまま使用するか、あるいは、例えば以下の公報に記載の製法によって、製造することができる。
２（３Ｈ）−イミダゾロン：WO 03/35638
２−オキソ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール：J. Heterocyclic Chem., 23(8), 881(1986)
２−オキソジヒドロオキサゾール：特開平10-291982号
３−ピラゾロン：Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 2689
２−オキソジヒドロピリジン：WO 99/32448
４−オキソジヒドロピリミジン：WO 98/24780、WO 99/28303
ピロール：WO 97/05877、WO 97/05878、WO 97/16442
イミダゾール：WO 00/63204
ピラゾール：WO 98/56377、WO 99/58523、WO 02/72571
オキサゾール：WO 95/13067、WO 00/63204
チアゾール：特開2001-114779号、特開2001-114690号
１，２，４−トリアゾール：WO 00/10563
ピリジン：WO 00/40243、WO 99/32448
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン：WO 02/16359
ピリミジン：WO 97/33883
ピリダジン：Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 689
ピラジン：WO 00/25791
As compound [II], a known compound can be used as it is, or can be produced, for example, by the production method described in the following publication.
2 (3H) -imidazolone: WO 03/35638
2-Oxo-3H-1,2,4-triazole: J. Heterocyclic Chem., 23 (8), 881 (1986)
2-Oxodihydrooxazole: JP-A-10-291982 3-Pyrazolone: Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 2689
2-Oxodihydropyridine: WO 99/32448
4-Oxodihydropyrimidine: WO 98/24780, WO 99/28303
Pyrrole: WO 97/05877, WO 97/05878, WO 97/16442
Imidazole: WO 00/63204
Pyrazole: WO 98/56377, WO 99/58523, WO 02/72571
Oxazole: WO 95/13067, WO 00/63204
Thiazole: JP 2001-114779, JP 2001-114690 1,2,4-triazole: WO 00/10563
Pyridine: WO 00/40243, WO 99/32448
Pyrazolo [1,5-a] pyridine: WO 02/16359
Pyrimidine: WO 97/33883
Pyridazine: Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 689
Pyrazine: WO 00/25791
本発明の化合物［Ｉ］またはその製薬上許容しうる塩は、優れたｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害作用を有することから、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの活性化およびｐ３８ＭＡＰキナーゼが関与するＴＮＦ−α、ＩＬ−１等の炎症性メディエーターの過剰産生が関与する疾患の予防または治療に有用である。従って、本発明の化合物［Ｉ］またはその製薬上許容しうる塩は、炎症性疾患等、例えば、関節炎（慢性関節リウマチ、変形性関節症、感染性関節炎、痛風性関節炎、外傷性関節炎、滑膜炎、関節周囲炎等）、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病等）、炎症性皮膚疾患〔乾癬、皮膚炎（アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、蕁麻疹、湿疹等）等〕、炎症性呼吸器疾患（喘息、気管支炎、肺炎、胸膜炎、咽頭炎、鼻炎等）、炎症性眼疾患（結膜炎、角膜炎、ぶどう膜炎等）、腎炎、肝炎、全身性炎症性疾患（ベーチェット症候群、全身性エリテマトーデス等）、ショック（敗血症性ショック、エンドトキシンショック等）、脳血管障害（脳出血、脳梗塞、脳浮腫等）、虚血性心疾患（狭心症、心筋梗塞、うっ血性心不全等）、骨粗鬆症、多発性硬化症、糖尿病、悪性腫瘍、悪液質、アルツハイマー病、パーキンソン病、後天性免疫不全症候群、動脈硬化、播種性血管内凝固症候群、臓器移植における拒絶反応および移植片対宿主疾患（ＧｖＨＤ）などの、予防または治療剤として有用である。 Since the compound [I] of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an excellent p38 MAP kinase inhibitory action, p38 MAP kinase activation and inflammatory properties such as TNF-α and IL-1 involving p38 MAP kinase are involved. It is useful for the prevention or treatment of diseases involving excessive production of mediators. Therefore, the compound [I] of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used for inflammatory diseases such as arthritis (rheumatoid arthritis, osteoarthritis, infectious arthritis, gouty arthritis, traumatic arthritis, Membrane inflammation, periarthritis, etc.), inflammatory bowel disease (ulcerative colitis, Crohn's disease, etc.), inflammatory skin disease (psoriasis, dermatitis (atopic dermatitis, contact dermatitis, hives, eczema, etc.) ), Inflammatory respiratory diseases (asthma, bronchitis, pneumonia, pleurisy, pharyngitis, rhinitis, etc.), inflammatory eye diseases (conjunctivitis, keratitis, uveitis, etc.), nephritis, hepatitis, systemic inflammatory diseases (Behcet's syndrome, systemic lupus erythematosus, etc.), shock (septic shock, endotoxin shock, etc.), cerebrovascular disorder (cerebral hemorrhage, cerebral infarction, cerebral edema, etc.), ischemic heart disease (angina, myocardial infarction, congestive heart failure) Etc.), osteoporosis, many Systemic sclerosis, diabetes, malignant tumor, cachexia, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, acquired immune deficiency syndrome, arteriosclerosis, disseminated intravascular coagulation syndrome, organ transplant rejection and graft-versus-host disease (GvHD), etc. It is useful as a preventive or therapeutic agent.
本発明の好ましい化合物またはその製薬上許容しうる塩は、優れたｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害活性を示し、関節炎等の炎症性疾患に対して強い治療効果を有し、また、優れた薬物動態学的特徴（例えば、良好な代謝安定性、弱い副作用、弱いチトクロームＰ４５０阻害効果）を示す。 A preferred compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof exhibits excellent p38 MAP kinase inhibitory activity, has a strong therapeutic effect on inflammatory diseases such as arthritis, and has excellent pharmacokinetic characteristics ( For example, it exhibits good metabolic stability, weak side effects, and weak cytochrome P450 inhibitory effect).
本発明の化合物またはその製薬上許容しうる塩は、当該化合物の治療上有効量および製薬上許容される担体からなる医薬組成物に製剤化することができる。製薬上許容される担体としては、希釈剤、結合剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガカント、ポリビニルピロリドン）、賦形剤（乳糖、ショ糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシン）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ）、崩壊剤（バレイショデンプン）および湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウム）等を挙げることができる。 The compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be formulated into a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of the compound and a pharmaceutically acceptable carrier. Pharmaceutically acceptable carriers include diluents, binders (syrup, gum arabic, gelatin, sorbit, tragacanth, polyvinylpyrrolidone), excipients (lactose, sucrose, corn starch, potassium phosphate, sorbit, glycine), A lubricant (magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica), a disintegrant (potato starch), a wetting agent (sodium lauryl sulfate) and the like can be mentioned.
本発明の化合物［Ｉ］またはその製薬上許容しうる塩は、経口的または非経口的に投与することができ、適当な医薬製剤として用いることができる。経口投与用の適当な医薬製剤としては、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤などの固体製剤、あるいは溶液製剤、懸濁製剤または乳化製剤などが挙げられる。非経口投与用の適当な医薬製剤としては、坐剤、注射用蒸留水、生理食塩水またはブドウ糖水溶液などを用いた注射剤または点滴製剤、あるいは吸入剤等が挙げられる。 The compound [I] of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered orally or parenterally, and can be used as an appropriate pharmaceutical preparation. Suitable pharmaceutical preparations for oral administration include, for example, solid preparations such as tablets, granules, capsules, powders, solution preparations, suspension preparations or emulsion preparations. Suitable pharmaceutical preparations for parenteral administration include suppositories, injectable or infusion preparations using distilled water for injection, physiological saline or aqueous glucose solution, or inhalants.
本発明の化合物［Ｉ］またはその製薬上許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態によっても異なるが、通常、１日当り約０．００３〜３０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好ましい。 The dose of the compound [I] of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof varies depending on the administration method, patient age, body weight and condition, but is usually about 0.003 to 30 mg / kg per day, About 0.01 to 10 mg / kg is preferable.
以下、実施例、参考例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
本明細書において使用される下記略号は、それぞれ下記の意味を表す。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
Ｂｎ：ベンジル
Ｎｓ：２−ニトロベンゼンスルホニル
EXAMPLES Hereinafter, although an Example and a reference example demonstrate this invention further in detail, this invention is not limited to these.
The following abbreviations used in the present specification represent the following meanings, respectively.
Me: methyl Et: ethyl THF: tetrahydrofuran DMF: N, N-dimethylformamide DMSO: dimethyl sulfoxide Bn: benzyl Ns: 2-nitrobenzenesulfonyl
実施例１
ＭＳ ５０７（[M+H]+）
Example 1
MS 507 ([M + H] + )
（２） 化合物（３）47mgにメタノール2ml、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液26μl加え、室温にて５分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルを加えて粉末を濾取して、化合物（４）47mgを得た。 ＭＳ ５０７（[M+H]+） (2) To 47 mg of the compound (3), 2 ml of methanol and 26 μl of 4N hydrogen chloride-ethyl acetate solution were added and stirred at room temperature for 5 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate was added, and the powder was collected by filtration to obtain 47 mg of compound (4). MS 507 ([M + H] + )
実施例２
ＭＳ ５１５（[M+H]+）
Example 2
MS 515 ([M + H] + )
（２） 化合物（２）360mgをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド10mlに溶解し、水素化ナトリウム（62.7% in oil）28.1mgを加えた後，室温で１時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し，抽出液を水，飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝19:1）により精製し、化合物（３）263mgを無色結晶として得た。 ＭＳ ４７９（[M+H]+） (2) 360 mg of compound (2) was dissolved in 10 ml of N, N-dimethylacetamide, 28.1 mg of sodium hydride (62.7% in oil) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 19: 1) to obtain 263 mg of compound (3) as colorless crystals. MS 479 ([M + H] + )
（３） 化合物（３）253mgを実施例１（２）と同様に処理することにより、化合物（３）の塩酸塩265mgを得た。 ＭＳ ４７９（[M+H]+） (3) By treating 253 mg of compound (3) in the same manner as in Example 1 (2), 265 mg of hydrochloride of compound (3) was obtained. MS 479 ([M + H] +)
実施例３
（２） 化合物（２）173mgをＴＨＦ20mlに溶解し、カリウム tert−ブトキシド47.5mgを加えた後，室温で終夜攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し，抽出液を水，飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝19:1）により精製し、化合物（３）77.9mgを無色結晶として得た。 ＭＳ ５１５（[M+H]+） (2) 173 mg of compound (2) was dissolved in 20 ml of THF, 47.5 mg of potassium tert-butoxide was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 19: 1) to obtain 77.9 mg of compound (3) as colorless crystals. MS 515 ([M + H] + )
（３） 化合物（３）75mgを実施例１（２）と同様に処理することにより、化合物（３）の塩酸塩65mgを得た。 ＭＳ ５１５（[M+H]+） (3) By treating 75 mg of compound (3) in the same manner as in Example 1 (2), 65 mg of hydrochloride of compound (3) was obtained. MS 515 ([M + H] + )
実施例４
（２） 化合物（２）125mgをＴＨＦ3mlに溶解し、カリウム tert−ブトキシド47.5mgを加えた後，室温で終夜攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し，抽出液を水，飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝19:1）により精製し、化合物（３）80.1mgを無色結晶として得た。 ＭＳ ４８１（[M+H]+） (2) 125 mg of compound (2) was dissolved in 3 ml of THF, 47.5 mg of potassium tert-butoxide was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 19: 1) to obtain 80.1 mg of compound (3) as colorless crystals. MS 481 ([M + H] + )
（３） 化合物（３）76mgを実施例１（２）と同様に処理することにより化合物（３）の塩酸塩64mgを得た。 ＭＳ ４８１（[M+H]+） (3) By treating 76 mg of the compound (3) in the same manner as in Example 1 (2), 64 mg of the hydrochloride of the compound (3) was obtained. MS 481 ([M + H] + )
実施例５
実施例６
実施例７
（２） 化合物（２）107mgを実施例１（２）と同様に処理することにより、化合物（２）の塩酸塩108mgを得た。 ＭＳ ５４３（[M+H]+）
Example 7
(2) By treating 107 mg of the compound (2) in the same manner as in Example 1 (2), 108 mg of the hydrochloride of the compound (2) was obtained. MS 543 ([M + H] + )
実施例８〜５４
上記実施例と同様にして、以下の化合物を調製した。
Examples 8-54
The following compounds were prepared in the same manner as in the above examples.
実施例５５
ＭＳ ５２１（[M+H]+）
Example 55
MS 521 ([M + H] + )
実施例５６
（２） 化合物（２）550mg、炭酸カリウム216mg、チオフェノール97mgをＤＭＦ3mlに溶解し、室温にて１時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝93:7）で精製し、化合物（３）338mgを淡黄色粉末として得た。 ＭＳ ５１８（[M+H]+） (2) Compound (2) 550 mg, potassium carbonate 216 mg, and thiophenol 97 mg were dissolved in DMF 3 ml and stirred at room temperature for 1 hour. Saturated aqueous sodium bicarbonate was added to the reaction solution, extracted with chloroform, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 93: 7) to obtain 338 mg of compound (3) as a pale yellow powder. MS 518 ([M + H] + )
実施例５７
実施例５８
ＭＳ ５６０（[M+H]+）
Example 58
MS 560 ([M + H] + )
実施例５９
ＭＳ ５３２（[M+H]+）
Example 59
MS 532 ([M + H] +)
実施例６０
ＭＳ ５４６（[M+H]+）
Example 60
MS 546 ([M + H] + )
実施例６１〜８３
参考例１で得られた化合物（４）および対応する原料化合物を用いて、上記実施例と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を調製した。
The following compounds were prepared by reacting and treating in the same manner as in the above Examples, using Compound (4) obtained in Reference Example 1 and the corresponding starting material compounds.
実施例８４
ＭＳ ４８１（[M+H]+）
Example 84
MS 481 ([M + H] + )
実施例８５
ＭＳ ５４８([M+H]+)
Example 85
MS 548 ([M + H] + )
実施例８６
ＭＳ ５５２([M+H]+)
Example 86
MS 552 ([M + H] + )
実施例８７〜１３６
上記実施例と同様に反応・処理することにより、以下の化合物を調製した。
The following compounds were prepared by reacting and treating in the same manner as in the above Examples.
上記実施例と同様に反応・処理することにより、以下の化合物が調製される。
上記実施例と同様に反応・処理することにより、以下の化合物（I-1）〜化合物（I-69）が調製される。
参考例１
化合物（１）：ＭＳ ３６３（[M+H]+）
化合物（２）：ＭＳ ３６３（[M+H]+）
Compound (1): MS 363 ([M + H] + )
Compound (2): MS 363 ([M + H] + )
（２） 化合物（１）2.92gをメタノール20mlおよびＴＨＦ10mlの混合溶媒に溶解し、１０％パラジウム炭素0.8gを加えた後、水素気流下、混合物を室温で終夜攪拌した。不溶物を濾去した後、濾液を減圧濃縮し、化合物（３）1.30gを無色個体として得た。
ＭＳ １８３（[M+H]+）
化合物（２）を上記と同様に反応・処理することにより、化合物（４）1.30gを淡黄色油状物質として得た。 ＭＳ １８３（[M+H]+）
(2) 2.92 g of compound (1) was dissolved in a mixed solvent of 20 ml of methanol and 10 ml of THF, 0.8 g of 10% palladium on carbon was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature under a hydrogen stream. The insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 1.30 g of compound (3) as a colorless solid.
MS 183 ([M + H] + )
Compound (2) was reacted and treated in the same manner as described above to obtain 1.30 g of compound (4) as a pale yellow oily substance. MS 183 ([M + H] + )
参考例２
ＭＳ：４０９，４１１（[M+H]+）
Reference example 2
MS: 409, 411 ([M + H] + )
参考例３
ＭＳ：３４５（[M+H]+）
Reference example 3
MS: 345 ([M + H] + )
参考例４
ＭＳ：３６１（[M+H]+）
Reference example 4
MS: 361 ([M + H] + )
参考例５
ＭＳ：４６５，４６７([M+H]+)
（２）化合物（２）20.94gのＤＭＦ180ml溶液に、室温でシアン化ナトリウム2.65gを加え、混合物を９０℃で２６時間攪拌した。放冷後、反応液に飽和重曹水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、得られた粗生成物を酢酸エチル−ジエチルエーテルから結晶化することにより、化合物（３）12.85gを淡黄色結晶として得た。
ＭＳ：４１２([M+H]+)
（３）化合物（３）を参考例４と同様に反応・処理することにより、化合物（４）を無色結晶として得た。
ＭＳ：４２８([M+H]+)
Reference Example 5
MS: 465,467 ([M + H ] +)
(2) To a solution of 20.94 g of compound (2) in 180 ml of DMF, 2.65 g of sodium cyanide was added at room temperature, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 26 hours. After allowing to cool, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction solution. The mixture was extracted with ethyl acetate and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the obtained crude product was crystallized from ethyl acetate-diethyl ether to obtain 12.85 g of Compound (3) as pale yellow crystals.
MS: 412 ([M + H] + )
(3) Compound (4) was obtained as colorless crystals by reacting and treating compound (3) in the same manner as in Reference Example 4.
MS: 428 ([M + H] + )
実験例１(薬理試験)：ラットでのリポ多糖類（LPS）刺激TNF-α産生抑制試験（In vivo）
この試験は、実験的にラットにおけるLPSによって誘発されたTNF-α産生に対する本発明化合物の抑制効果を測定する方法である。
ラット（LEW/Crj、6-8週齢、メス、日本チャールズリバーより入手）に、0.5%メチルセルロースおよび0.2%ＰＥＧ−６０水添ヒマシ油（HCO60、日光ケミカルズ社より購入）にて溶解した試験化合物(5 mg/kg, p.o.)を投与し、30分間後にLPS（E. coli 0111:B4, SIGMA より入手、リン酸緩衝生理食塩液にて最終濃度0.16 mg/mlに調節, 6.25 ml/kg, i.p.）を接種した。90分後にジエチルエーテル麻酔下にて腹部静脈から採血した。採取した血液は3000gで遠心後、血清を回収した。血清中のTNF-αはELISA （rat TNF-α ELISA Development Kits，genzymeTECHNEより入手）にて測定を行った。
以上の結果、下表の通り、本発明の下記実施例化合物は、TNF-αの産生を有意に抑制した。
Experimental Example 1 (Pharmacological test): Lipopolysaccharide (LPS) -stimulated TNF-α production suppression test in rats (In vivo)
This test is a method for experimentally measuring the inhibitory effect of the compound of the present invention on LPS-induced TNF-α production in rats.
Test compound dissolved in rats (LEW / Crj, 6-8 weeks old, female, obtained from Charles River, Japan) with 0.5% methylcellulose and 0.2% PEG-60 hydrogenated castor oil (HCO60, purchased from Nikko Chemicals) (5 mg / kg, po) and 30 minutes later, LPS (obtained from E. coli 0111: B4, SIGMA, adjusted to a final concentration of 0.16 mg / ml with phosphate buffered saline, 6.25 ml / kg, ip). After 90 minutes, blood was collected from the abdominal vein under diethyl ether anesthesia. The collected blood was centrifuged at 3000 g and serum was collected. Serum TNF-α was measured by ELISA (rat TNF-α ELISA Development Kits, obtained from genzymeTECHNE).
As a result, as shown in the table below, the following Example compounds of the present invention significantly suppressed the production of TNF-α.
本発明の化合物またはその製薬上許容し得る塩は、優れたｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害作用を有することから、ｐ３８ＭＡＰキナーゼが関与する疾患の予防または治療剤を提供することができる。 Since the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an excellent p38 MAP kinase inhibitory action, it can provide a preventive or therapeutic agent for diseases involving p38 MAP kinase.
Claims (17)
ｐは、１または２を示す。ただし、ｐが２の時、２つのＲ１は同一または異なっていてもよい。
Ｚは酸素原子または−Ｎ（Ｒ２）−を示す。
Ｒ２は水素、アルキルまたはアルカノイルを示す。
環Ａは下式から選ばれる環を示す。
ＲＡは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい複素環式基を示す。
ｎは、０または１〜４の整数を示す。
Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１３〜Ｒ２４は、同一または異なって、それぞれ水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい複素環式基を示す。
Ｑ１は水素、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよい複素環式基を示す。
環Ｂはシクロアルカンまたは単環性飽和含窒素複素環を示す。
ＸはＣＨまたはＮを示す。
Ｙは単結合、ＳＯ２またはＣＯを示す。
環Ｃは芳香族炭化水素環または置換されていてもよい複素環を示す。）
により表される化合物またはその製薬上許容しうる塩からなる医薬。 Formula [I]:
p represents 1 or 2. However, when p is 2, two R 1 may be the same or different.
Z represents an oxygen atom or —N (R 2 ) —.
R 2 represents hydrogen, alkyl or alkanoyl.
Ring A represents a ring selected from the following formulae.
R A is hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkoxyalkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted phenyl or optionally substituted heterocyclic group. Indicates.
n shows 0 or the integer of 1-4.
R 5 , R 8 , R 9 , R 11 and R 13 to R 24 are the same or different and are each hydrogen, halogen, optionally substituted alkyl, alkoxy, alkanoyl, alkoxycarbonyl, optionally substituted. Amino, an optionally substituted carbamoyl, an optionally substituted cycloalkyl, an optionally substituted aryl or an optionally substituted heterocyclic group.
Q 1 represents hydrogen, halogen, cyano, an optionally substituted alkyl or an optionally substituted heterocyclic group.
Ring B represents a cycloalkane or a monocyclic saturated nitrogen-containing heterocycle.
X represents CH or N.
Y represents a single bond, SO 2 or CO.
Ring C represents an aromatic hydrocarbon ring or an optionally substituted heterocyclic ring. )
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
である請求項１に記載の医薬。 Ring A is
The medicament according to claim 1, wherein
ｐは１または２を示す。ただし、ｐが２の時、２つのＲ１ａは同一または異なっていてもよい。
Ｒ２は水素、アルキルまたはアルカノイルを示す。
ＲＢは置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよい複素環式基を示す。
Ｑ１は水素、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよい複素環式基を示す。
環Ｂ１はシクロアルカンを示す。
ＸはＣＨまたはＮを示す。
環Ｃ１は置換されていてもよい複素環を示す。）
により表される化合物またはその製薬上許容しうる塩からなる医薬。 formula
p represents 1 or 2. However, when p is 2, two R 1a may be the same or different.
R 2 represents hydrogen, alkyl or alkanoyl.
R B represents an optionally substituted alkyl or an optionally substituted heterocyclic group.
Q 1 represents hydrogen, halogen, cyano, an optionally substituted alkyl or an optionally substituted heterocyclic group.
Ring B 1 represents shows the cycloalkane.
X represents CH or N.
Ring C 1 represents an optionally substituted heterocyclic ring. )
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
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