JP2007145715A - 副甲状腺ホルモン関連タンパク質のhla−a24またはhla−a2結合ペプチド - Google Patents
副甲状腺ホルモン関連タンパク質のhla−a24またはhla−a2結合ペプチド Download PDFInfo
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Abstract
【解決手段】 副甲状腺ホルモン関連タンパク質由来の部分ペプチドであり、HLA-A24またはHLA-A2抗原に結合でき、細胞傷害性Tリンパ球に認識されうる癌抗原ペプチド、または機能的に同等の性質を有するその誘導体は前立腺癌を処置および予防するのに有用でありうる。
【選択図】 なし
Description
本研究では、HLA-A24またはHLA-A2陽性前立腺癌患者において免疫原性を有する新たなPTHrP由来ペプチドの同定を試みた。
(1)副甲状腺ホルモン関連タンパク質由来の部分ペプチドであり、HLA-A24またはHLA-A2抗原に結合でき、細胞傷害性Tリンパ球に認識されうる癌抗原ペプチド、または機能的に同等の性質を有するその誘導体;好ましくは液性免疫系にさらに認識される癌抗原ペプチド;具体的には、配列番号1または2、もしくは配列番号3または4に示すアミノ酸配列を含む癌抗原ペプチド、または機能的に同等の性質を有するその誘導体;
(2)上記(1)記載の癌抗原ペプチドおよび機能的に同等の性質を有するその誘導体を少なくとも1つ活性成分として含む、前立腺癌を処置または予防するための医薬組成物、好ましくは前立腺癌が骨転移を伴う医薬組成物;
(3)上記(1)記載の癌抗原ペプチドおよび機能的に同等の性質を有するその誘導体を少なくとも1つ活性成分として含む、転移性骨病変を処置または予防するための医薬組成物;好ましくは転移性骨病変が前立腺癌に付随する医薬組成物;
(4)HLA-A24またはHLA-A2抗原と上記(1)記載の癌抗原ペプチドまたは機能的に同等の性質を有するその誘導体との複合体を特異的に認識する細胞傷害性Tリンパ球;および
(5)上記(4)記載の細胞傷害性Tリンパ球を活性成分として含む、前立腺癌を処置するための医薬組成物;好ましくは前立腺癌が骨転移を伴う医薬組成物;に関する。
本発明の癌抗原ペプチドは、以下の実施例に示す手法により同定できる。
本発明において、「機能的に同等の性質を有する癌抗原ペプチドの誘導体」とは、本発明の癌抗原ペプチドのアミノ酸配列において1つまたは数個の置換、欠失および/または付加を含むアミノ酸配列を有し、かつ癌抗原ペプチドとしての性質、すなわちHLA-A24分子またはHLA-A2分子に結合できCTLに認識されうる性質を備えた改変ペプチドを意味する。
本発明の癌抗原ペプチドまたはその誘導体は、前立腺癌を処置または予防するための医薬組成物に使用でき、好ましくは前立腺癌は骨転移を伴っており、さらに転移性骨病変を処置または予防するための医薬組成物に使用でき、好ましくは転移性骨病変は前立腺癌に付随する。これら発明は、前立腺癌が非常に骨転移しやすく、骨破壊や骨吸収に関わるPTHrPを産生するという事実、および本発明のPTHrPペプチドが前立腺癌反応性CTLを誘導できるという結果に基づく。
実施例1
HLA-A24陽性前立腺癌患者からペプチド特異的CTLを惹起させる候補物質の同定
1.1 患者
すべてのHLA-A24陽性前立腺癌患者およびHLA-A24陽性健常ドナーはインフォームドコンセントを得た後に本試験に供した。前立腺癌患者#2、#3、#5、および#9が骨転移を伴っていた。すべての被験者にはHIVに非感染であった。末梢血20mlを採取し、フィコール・コンレイ密度勾配遠心によりPBMCを調製した。癌患者および健常ドナーのPBMCにおけるHLA-A24分子の発現はフローサイトメトリーにより測定した。
C1R-A24は、C1Rリンパ腫由来でHLA-A*2402分子を発現する亜細胞株である(Oiso M, Eura M, Katsura F, Takiguchi M, Sobao Y, Masuyama K, Nakashima M, Itoh K, Ishikawa T. A newly identified MAGE-3-derived epitope recognized by HLA-A24-restricted cytotoxici T lymphocytes. Int. J. Cancer 81: 387-394, 1999)。すべての細胞株は、10% FCSを添加したRPMI-1640培地(Gibco BRL, Grand Island, NY)に維持させた。
4つのPTHrP由来ペプチド(以下の表1に列記)を、HLA-A24分子に対する結合親和性、すなわちHLA-A24結合モチーフに基づき準備した[18, 19]。すべてのペプチドは>90%純度であり、Biologica Co.(名古屋、日本)から入手した。HLA-A24結合モチーフを有する、インフルエンザ(Flu)ウイルス由来ペプチド(RFYIQMCYEL)、EBV由来ペプチド((TYGPVFMCL)およびHIV由来ペプチド(RYLRQQLLGI)を対照として用いた。すべてのペプチドをDMSOに溶解し、用量10 mg/mlとした。
PTHrP 1-36ペプチドはプロペプチドであるが[35]、PTHrP 25-34ペプチドを含めた。PTHrP 36-44とPTHとでは3つアミノ酸が相違し、他の3つのPTHrPペプチドとPTHとではすべてのアミノ酸が相違していた。
PBMCにおけるペプチド特異的CTLを検定し、4つのPTHrPペプチドの免疫原性を調べるため、HLA-A24陽性健常ドナー10名およびHLA-A24陽性前立腺癌患者10名のPBMCを4つのPTHrPペプチドそれぞれを用いて刺激し、次いで対応するPTHrPペプチドまたはHIVペプチドいずれかで前もってパルスしておいたC1R-A24細胞に応答して産生されるIFN-γを調べた。Flu-およびEBV-由来ペプチドを対照として用いた。
検定は個々のペプチドで各4ウエル回行い、2つの結果の平均を表1に示す。
HLA-A24拘束性でありPTHrP 36-44 または PTHrP 102-111ペプチドに特異的な前立腺癌反応性CTLの誘導
2.1 HLA-A24発現前立腺癌細胞株
ペプチド刺激PBMCのHLA-A24拘束性および前立腺癌に対する細胞傷害活性を調べるため、LNCaP-A24と命名したHLA-A24分子を恒常的に発現したLNCaP細胞系株を作製した。LNCaPはHLA-A24陰性の前立腺癌細胞株である。HLA-A24分子を恒常的に発現するLNCaP細胞(LNCaP-A24と命名)を樹立させるため、HLA-A*2402 遺伝子を挿入したpcDNA3.1/Hygro ベクター (Invitrogen, CA) をLNCaP細胞株 (ATCC 番号: CRL-1740)に電気的穿孔法で導入し、用量170μg/ml (Invitrogen)のハイグロマイシンBを用いて選別を行った。すべての細胞株は、10% FCSを添加したRPMI-1640培地 (Gibco BRL, Grand Island, NY)にて維持させた。LNCaPはPTHrPを産生することが既に報告されている(17)。親LNCaP細胞株はHLA-A24分子の細胞表面発現に関して陰性であるが、LNCaP-A24細胞株はその細胞表面にHLA-A24分子を発現している。LNCaP および LNCaP-A24に関するフローサイトメトリー分析の結果を図1に示す。フローサイトメトリー分析はLNCaP および LNCaP-A24細胞に対して行った。これらの細胞を抗-HLA-A24モノクローナル抗体、次いでFITC結合抗-マウスIgGモノクローナル抗体を用いて染色した。点線は第一モノクローナル抗体を用いずに染色した結果である。
次いで、PTHrP 36-44 またはPTHrP 102-111ペプチドいずれかで刺激したPBMCがHLA-A24陽性健常ドナーおよび前立腺癌患者由来の癌患者反応性CTLを誘導できるか否かを調べた。HLA-A24陽性健常ドナーおよび前立腺癌患者由来のPBMCをこれらのPTHrPペプチドで繰り返し刺激した。その結果、健常ドナー#2、患者#1および患者#2由来のPTHrPペプチド刺激PBMCが、HIV ペプチド-パルスC1R-A24細胞に対するよりも、刺激に用いたPTHrPペプチドをパルスしたC1R-A24細胞に応答してIFN-γを高いレベルで産生することが示された(図2A)。詳細には、15日目に4つのウエルから培養細胞の半分を採取し、プールし、それをHIVペプチド (白抜き記号) および上記PTHrPペプチド (黒色記号)で前もって18時間パルスしておいたC1R-A24細胞とともに培養した。次いで、上清におけるIFN-γのレベルをELISAにより測定した。
上記ペプチド刺激細胞がPTHrPペプチド-パルスC1R-A24細胞に応答してIFN-γを産生できることを確認した後、これらペプチド刺激PBMCを3つの標的であるLNCaP細胞 (HLA-A24陰性)、LNCaP-A24細胞 (HLA-A24陽性)およびPHA-芽球様T細胞 (HLA-A24陽性)に対する細胞傷害活性について試験した。詳細には、PTHrPペプチドによりインビトロ刺激した後、ペプチド刺激PBMCを100 U/ml IL-2とともにさらに約10日間培養し、細胞傷害活性検定を行うために充分な数の細胞を得た。次いで、得られた細胞を、6時間 51Cr放出検定によりLNCaP細胞、LNCaP-A24細胞およびPHA-芽球様T細胞に対する細胞傷害活性について試験した。96丸底ウエルプレートにおいて指示したエフェクター/標的比率において1ウエル当たり2000個の51Cr標識細胞をエフェクター細胞とともに培養した。この結果も図2Aに示す。健常ドナー#2、患者#1および患者#2由来のPTHrPペプチド刺激PBMCが、LNCaPおよびHLA-A24陽性PHA-誘導T芽球様細胞に対するよりもLNCaP-A24細胞株に対して高い細胞傷害活性レベルを有することが示された。
次いで、いくつかの実験として、抗-HLAクラスI (W6/32: マウスIgG2a)、抗-HLA-DR (L243: マウスIgG2a)、抗-CD4 (NU-TH/I: マウスIgG1)、抗-CD8 (NU-TS/C: マウスIgG2a)、または抗-CD14 (H14: マウスIgG2a)抗体のいずれかを20 μg/mlで、検定の開始時にウエルに加えた。その結果、LNCaP-A24に対する細胞傷害活性が抗-HLAクラスIおよび抗-CD8モノクローナル抗体の添加により有意に阻害されたが、他の抗-HLAクラスII、抗-CD4または抗-CD14モノクローナル抗体の添加では阻害されないことが分かった(図2B)。
さらに、PTHrPペプチド刺激PBMCの特異性をコールド標的細胞を用いた実験により確かめた。簡単に説明すると、2 X 104 コールド標的細胞を含有する96丸底ウエルプレートにおいて、51Cr-標識標的細胞 (2 X 103 細胞/ウエル)をペプチド刺激PBMC (4 X 104 細胞/ウエル)とともに培養した。HIVペプチドまたは対応するPTHrPペプチドのいずれかで前もってパルスしておいたC1R-A24細胞をコールド標的として使用した。LNCaP-A24細胞株に対する細胞傷害活性は、対応するPTHrPペプチド-パルスC1R-A24細胞をコールド標的として添加することにより有意に抑制されたが、この抑制は、HIVペプチド-パルスC1R-A24細胞を添加しても認められなかった(図2C)。
これらの結果は、PTHrP 36-44 および PTHrP 102-111ペプチドの両者がHLA-A24陽性前立腺癌患者において前立腺癌反応性CTLを誘導する可能性があることを、さらに、それらの前立腺癌に対する細胞傷害活性がPTHrPペプチド特異的なCD8陽性T細胞に依存していることを示している。
HLA-A24分子結合性PTHrPペプチドに対するIgG反応性の検出
本発明者らはすでに、CTLエピトープペプチドに反応するIgGが健常ドナーと種々の型の癌患者において検出されることを報告した[20, 21]。前立腺関連抗原に反応するIgGも健常ドナーおよび前立腺癌患者において検出されている[22-24]。従って、ここにおいて、上記4つのPTHrP-由来ペプチドに反応するIgGが癌患者および健常ドナーの血漿中に検出されるか否かを調べた。
HLA-A2陽性前立腺癌患者からペプチド特異的CTLを誘導できる候補物質の同定
4.1 患者、細胞株、およびペプチド
実施例1と同様にして、HLA-A2陽性前立腺癌患者においてペプチド特異的CTLを誘導できるPTHrP由来ペプチドを同定した。癌患者#1、#3および#10が骨転移を伴っていた。標的細胞としてHLA-A0201*分子を発現するリンパ腫由来細胞株であるT2細胞(ATCC寄託番号:CRL-1992)を用いた。HLA-A2結合モチーフを有する7つのPTHrP由来ペプチドを準備した(表3に列記)。PTHrP 59-68およびPTHrP 165-173はHLA-A0201*健常ドナーから特異的CTLを誘導することが以前に報告されているが[17]、本発明においては推定結合スコアーが1未満であった(表3)。PTHと共有するアミノ酸の数を以下に示す:PTHrP 42-51(5)、PTHrP 143-51(4)、PTHrP 51-60(2)、PTHrP 59-67(1)、PTHrP 103-111(0)。
HLA-A2陽性健常ドナー10名およびHLA-A2陽性前立腺癌患者10名において、これらペプチドの特異的CTL誘導能を検討した結果を表3に示す。
HLA-A2拘束性でありPTHrP 42-51 または PTHrP 59-67ペプチドに特異的な前立腺癌反応性CTLの誘導
実施例2と同様にして、HLA-A2陽性健常ドナーおよびHLA-A2陽性前立腺癌患者由来PBMCにおいて、PTHrP 42-51およびPTHrP 59-67ぺプチドが癌細胞反応性CTLを誘導できるかについて調べた。HLA-A2発現前立腺細胞株は、HLA-A2陰性前立腺癌細胞株であるPC93細胞(Dr. K. Ohnishi, Department of Urology, Kyoto University, Japanにより樹立)にHLA-A*0201分子を恒常的に発現させることにより作製した(PC93-A2細胞)。本細胞株のHLA-A*0201分子の発現は以前に報告されている[24]。またPC93細胞は、2.2pmol/l(1×106 細胞/ml、24時間)のレベルのPTHrPを産生した。
HLA-A2結合性PTHrPペプチドに反応するIgGの検出
実施例3と同様にして、健常ドナー10人および癌患者10人の血漿中にPTHrP 42-51およびPTHrP 59-67ぺプチドに特異的なIgGが存在するかについて検討した。1:100希釈血清でのカットオフ値はOD0.054とした。結果は表4に示す。
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Claims (18)
- 副甲状腺ホルモン関連タンパク質由来の部分ペプチドであり、HLA-A24抗原に結合でき、細胞傷害性Tリンパ球に認識されうる癌抗原ペプチド、または機能的に同等の性質を有するその誘導体。
- 液性免疫系に認識される、請求項1記載の癌抗原ペプチド、または機能的に同等の性質を有するその誘導体。
- 配列番号1または2に示すアミノ酸配列を含む請求項1または2記載の癌抗原ペプチド、または機能的に同等の性質を有するその誘導体。
- 請求項1から3までのいずれか記載の癌抗原ペプチドおよび機能的に同等の性質を有するその誘導体を少なくとも1つ活性成分として含む、前立腺癌を処置または予防するための医薬組成物。
- 前立腺癌が骨転移を伴う、請求項4記載の医薬組成物。
- 請求項1から3までのいずれか記載の癌抗原ペプチドおよび機能的に同等の性質を有するその誘導体を少なくとも1つ活性成分として含む、転移性骨病変を処置または予防するための医薬組成物。
- 転移性骨病変が前立腺癌に付随する、請求項6記載の医薬組成物。
- HLA-A24抗原と請求項1から3までのいずれか記載の癌抗原ペプチドまたは機能的に同等の性質を有するその誘導体との複合体を特異的に認識する細胞傷害性Tリンパ球。
- 請求項8記載の細胞傷害性Tリンパ球を活性成分として含む、前立腺癌を処置するための医薬組成物。
- 前立腺癌が骨転移を伴う、請求項9記載の医薬組成物。
- 配列番号3または4に示すアミノ酸配列を含む癌抗原ペプチド、またはHLA-A2抗原に結合でき、細胞傷害性Tリンパ球に認識されうる機能的に同等の性質を有するその誘導体。
- 請求項11記載の癌抗原ペプチドおよび機能的に同等の性質を有するその誘導体を少なくとも1つ活性成分として含む、前立腺癌を処置または予防するための医薬組成物。
- 前立腺癌が骨転移を伴う、請求項12記載の医薬組成物。
- 請求項11記載の癌抗原ペプチドおよび機能的に同等の性質を有するその誘導体を少なくとも1つ活性成分として含む、転移性骨病変を処置または予防するための医薬組成物。
- 転移性骨病変が前立腺癌に付随する、請求項14記載の医薬組成物。
- HLA-A2抗原と請求項11記載の癌抗原ペプチドまたは機能的に同等の性質を有するその誘導体との複合体を特異的に認識する細胞傷害性Tリンパ球。
- 請求項16記載の細胞傷害性Tリンパ球を活性成分として含む、前立腺癌を処置するための医薬組成物。
- 前立腺癌が骨転移を伴う、請求項17記載の医薬組成物。
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