JP2007119396A - 核酸化合物封入ナノ粒子を含む経肺投与用医薬製剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 肺損傷・肺線維症、肺癌、気管支喘息等の難治療性の肺疾患における標的分子に作用するプラスミドやsiRNA等の核酸化合物を生体適合性高分子内に封入し、ナノ粒子としたものを用いて経肺投与用医薬製剤とする。これにより、核酸化合物を臓器特異的、疾患部位特異的に効率良く導入でき、ナノ粒子内部からの核酸化合物の徐放により作用を持続的に発現させることができる。また、全身への影響も最小限となるため、臨床応用への可能性も高くなる。
【選択図】 なし
Description
ここで、遺伝子治療による治療効果は、疾患部位に如何に効率良く且つ安全に遺伝子を導入し、作用させるかによって決まる。
マウス或いはラットを用いたブレオマイシン肺臓炎・肺線維症モデルは、ブレオマイシンを経静脈、腹腔内、経気管支投与することにより作成される。このモデルでは、経気管支投与であれば2〜3週間、経静脈、腹腔内投与であれば4〜6週間で肺損傷・肺線維化を形成する。本モデルを用いて肺損傷・肺線維化に関連する様々な因子に対する分子標的治療の実験が行われてきたが、TGF−betaはその中でも主要な標的分子である。また、TGF−betaによる線維化には上皮細胞のアポトーシスが必須であり、そのアポトーシスにはEgr−1という転写因子が必須である。
一方、Monocyte chemoattractant protein−1(以下、MCP−1という)は、ヒト肺線維症において、気管支肺胞洗浄液中や肺組織内に増加しており、動物モデルにおいてもMCP−1のレセプターであるCCケモカインレセプター2(以下、CCR2という)のノックアウトマウス、MCP−1の中和抗体、或いは上記in vivo electroporationを用いた変異型MCP−1の肺線維化に対する効果が認められ、肺線維化における重要なケモカインである。
原発性肺胞上皮癌(BAC)は、原発性肺腺癌の亜型であるが、その肺内進展様式と抗癌剤感受性の点で他の肺腺癌とは異なる。進展形式においては肺胞構造に沿って肺胞上皮を置換する形で増殖し、腫瘍内に含気が保たれている。また、抗癌剤に対して感受性が低く、ゲフィニチブ(商品名イレッサ)以外の薬剤は効果が乏しい。ゲフィニチブが奏功した場合でも、その奏功期間は約12ヶ月であり、一部の腫瘍は遺伝子変異を起こすことで耐性を獲得する。ゲフィニチブについては副作用として約6%に急性肺障害を惹起し、そのうち約40%の症例が死亡していることから社会的な拒否感が強い。
この試験では野生型p53遺伝子を組み替えたアデノウイルスベクター(INGN201:商品名Advexin)を経気道的に投与し、ある程度の有効性が得られている。しかしながら、アデノウイルスの持つ強い免疫原性のために炎症反応を介する肺傷害を起こすおそれがあり、また反復投与ではウイルス抗体が産生されるため、結果として効果が現弱する可能性も否定できない。
(in vitro実験系)
本実験では野生型p53蛋白に対する感受性が異なる3種の細胞株(p53遺伝子点変異株:NCI−H157株、p53遺伝子欠失株:NCI−H1299株、野生型p53遺伝子株:NCI−H460株)を使用する。
野生型p53遺伝子cDNAを、CMVまたはhTERT(human teromelase reverse transcriptase)やSLPI(Secretory leukoprotease inhibitor)プロモーターで駆動する発現カセットを作成し、哺乳動物発現用プラスミドに組み替えて作成する。また陰性コントロールとしてGFP(Green Fluorescent Protein:蛍光蛋白質)及びLuciferase遺伝子を発現するプラスミドを同様の方法により作成する。
上記の野生型p53発現プラスミドおよび陰性コントロールプラスミドとナノスフェア担体(以下、担体)の複合体を形成し、同複合体を細胞培養液中に混入することで肺癌細胞株への遺伝子導入を行う。遺伝子導入効率は蛍光顕微鏡下にGFP陽性細胞の比率を測定することで定量化する。アポトーシスが誘導された細胞は抗Anexin−V抗体を用いたフローサイトメトリーを行うことで定量化する。
遺伝子導入後の生存肺癌細胞をMTSアッセイにより定量化することで、導入前の値との比較により増殖抑制効果を評価する。
これまでの野生型p53遺伝子発現アデノウイルスを用いた実験結果から、NCI−H157株およびNCI−H1299株は野生型p53遺伝子導入に対して高い感受性を示し、少量の遺伝子導入により死滅することが確認されている。一方、NCI−H460株は同遺伝子導入に対して前2株と比べて強い耐性を示す。感受性の高い株では遺伝子導入後3時間より細胞のアポトーシスが確認され、48時間後にはほぼ90%以上の細胞が死滅する。
(in vivo実験系)
肺胞上皮癌マウスモデルはヌードマウス肺に上記の3種の肺癌細胞株を経気道的に肺内へ移植することで作成する。
野生型p53cDNA発現プラスミドと担体の複合体を形成し、同複合体を超音波ネブライザーで吸入させる、もしくは経気道的に直接注入する。移植した肺癌細胞の生着と増殖については移植マウスを経時的に屠殺し、切除肺および他臓器の組織学的観察を行って原発巣(肺)の状態と他臓器転移について評価する。また同一マウスにおける経時的な抗腫瘍効果を定量化するために定期的にFDG−PET検査を実施する。さらに全身性の影響については体重、動脈血酸素飽和度および生存期間により評価する。
野生型p53遺伝子発現アデノウイルスをヌードマウス皮下に形成した腫瘍内に直接注入する方法では明らかな腫瘍の増殖抑制効果を認めたが、腫瘍内部の間質構造がウイルスの感染を阻害するためにin vitroの実験で観察されたほどの効果は得られなかった。しかしながら、本動物モデルで作成される肺内腫瘍は皮下腫瘍モデルに比較して腫瘍量が相対的に少ないため吸入もしくは経気道的に注入したプラスミド担体複合体が肺胞レベルにまで達することができれば十分な抗腫瘍効果が期待できる。
原発性肺癌の転移臓器として最も頻度が高いのは肺である。多発性肺転移を有する肺癌症例に対しては抗癌剤による化学療法が第一選択となるが、一般に進行期肺癌では最も効果の高い抗癌剤併用療法(プラチナ製剤+新規抗癌剤)でも、その奏功率は約35%、生存期間中央値は12〜15ヶ月と予後不良である。本年の米国臨床腫瘍学会で抗VEGF抗体(Bevasizumab:商品名Avastin)を用いた臨床第III相試験の結果が公表され、カルボプラチン及びパクリタキセルの併用療法にAvastinを併用することで生存期間が延長されることが明らかになった。
(in vitro実験系)
本実験ではVEGF産生能が異なる2種の肺癌細胞株(VEGF高産生株:NCI−H157株、VEGF低産生株:NCI−H460株)および正常気道細胞BEAS−2B株を使用する。
野生型VEGF受容体遺伝子cDNAより細胞外領域を単離した後にC末端にヒトIgGFcをタグとして付加し、CMVプロモーターもしくはTRE(テトラサイクリン誘導)プロモーターで駆動する発現カセットを作成する。同カセットを哺乳動物発現用プラスミドおよび長期発現用エピソーマルベクター(検討中)に組み替えて可溶性VEGF受容体遺伝子を発現するプラスミド(以下、可溶性VEGF受容体プラスミドという)を作成する。また陰性コントロールとしてGFPおよびLuciferase遺伝子を発現するプラスミドを同様の方法により作成する。
上記の可溶性VEGF受容体プラスミドおよび陰性コントロールプラスミドと担体の複合体を形成し、同複合体を細胞培養液中に混入することで正常気道細胞株への遺伝子導入を行う。遺伝子導入効率は蛍光顕微鏡下にGFP陽性細胞の比率を測定することで定量化する。遺伝子導入後72時間の培養液を回収し、抗ヒトIgGFc抗体を用いたELISA法により可溶性VEGF受容体の発現を確認する。
可溶性VEGF受容体の発現レベルを人為的に調整するためにTREプロモーター依存性の可溶性VEGF受容体プラスミドおよびテトラサイクリンプロモーター結合蛋白発現プラスミドを同時に細胞へ導入し、いわゆるTet−onシステムを構築する。培養液中にテトラサイクリンを添加・除去することで培養液中の可溶性VEGF受容体濃度の変化をELISA法で定量化する。なお、本発現カセットより産生される可溶性VEGF受容体によるVEGFの中和活性については既に複数の報告がなされているため、ここでは記載を省略する。
これまでの可溶性VEGF受容体発現アデノウイルスを用いた実験結果では、遺伝子を導入された細胞は培養液中に可溶性VEGF受容体を分泌し、同受容体は野生型VEGF分子の血管新生活性を阻害することが確認されているため、本発明の医薬製剤を用いた遺伝子導入でも同様の結果が期待できる。また、テトラサイクリン誘導プロモーターを用いた人為的発現調節については、同一担体と複合体を形成する2種の発現プラスミドが1:1になるようにデザインできれば、培養液中にテトラサイクリンを添加或いは除去することで発現調節が可能であると推定される。
(in vivo実験系)
進行肺癌マウスモデルはヌードマウス肺に上記の2種の肺癌細胞株を経気道的に肺内へ移植することで作成する。
可溶性VEGF受容体プラスミドと担体の複合体を形成し、同複合体を超音波ネブライザーで吸入させる、もしくは経気道的に直接注入する。血中および肺胞洗浄液中の可溶性VEGF受容体濃度をELISA法にて経時的に測定する。
可溶性VEGF受容体発現アデノウイルスをヌードマウス大腿筋もしくは腹腔に投与すると、7日目に血中の可溶性受容体濃度はピークとなり、以後漸減するものの4週後まで血中濃度の測定が可能であった。本実験における経気道的な投与においても血中濃度は同様の経過をたどることが予想されるが、肺胞における受容体産生はより早期から生じる可能性がある。抗腫瘍効果については、NCI−H157株はVEGF依存性に腫瘍を形成することが既に明らかであるため、可溶性VEGF受容体が有効濃度に達していれば担体を用いた遺伝子導入でも十分な抗腫瘍効果が得られるものと期待される。
インターロイキン−13(以下、IL−13という)は、気管支喘息における細胞性免疫のTh1からTh2へのシフト、気道過敏性、杯細胞過形成(goblet cell hyperplasia)、気道壁の線維化等、気管支喘息における病態を形成する重要なサイトカインである。また、気管支喘息だけでなく、肺線維症においても重要な働きをもつことが知られている。これまでIL−13遺伝子組み換えマウス、ノックアウトマウス、IL−13の中和抗体を用いた実験によりその重要性は明らかとなり、治療への応用が待たれている。
気管支喘息をはじめとするアレルギー疾患の病態には、IL−4、IL−5、IL−13等のTh2型サイトカインが関与している。ナイーブT細胞が機能型CD4Th2細胞優位に分化誘導されることにより、喘息をはじめとするアレルギー疾患が発症すると考えられる。Suppressor Of Cytokine Signaling(以下、SOCSという)は、サイトカインシグナルを抑制的に制御する分子であり、その構造の類似性からファミリーを形成している。T細胞においてこれらファミリー分子に属するSOCS3はTh2で特異的に発現が認められることがマウスやヒトの系で明らかにされている。
本実験は、九州大学医学部の動物取り扱い規約、及びアメリカ生理学会のガイドラインに基づいて行った。C57BL/6のマウス(雄7〜8週令、体重20〜25g、KBTオリエンタル社製)をペントバルビタール(Schering-Plough社製)腹腔内投与により麻酔し、1.5U/kgのブレオマイシンを含む50μL生理食塩水溶液を経気管的に投与した。マウスは、ブレオマイシン投与後1, 3, 5, 7, 10, 14日目にと殺し、右肺は10%ホルマリン溶液にて固定し、左肺は液体窒素にてスナップ凍結後、実験に用いるまで−80℃にて保存した。
マウスMCP−1に対する3種類のannealed siRNAオリゴヌクレオチド(Ambion社製)及び培養マウス肺上皮細胞株LA4 ceII line、腹腔マクロファージceIII line RAW (ATCC社製)を用意した。siRNAはAmbion社のトランスフェクションキットを用いて培養細胞に投与し、MCP−1に対する発現抑制を実施例1の免疫細胞染色、ウエスタンブロット法にて確認した。その結果を用いて3種類のうち最も抑制効率の高いsiRNAを選定し、siRNA封入ナノスフェアを調製した。調製法を下記に記す。
MCP−1 siRNA封入PLGAナノスフェアの比較対照例として、非特異的なsiRNA(以下、control siRNAという)を封入したPLGAナノスフェアの調製を行った。調製法は実施例1と同一条件にて同様の操作で行った。
ナノスフェアの体内挙動を確認するため、蛍光標識であるクマリン封入PLGAナノスフェアの調製を行った。調製法を下記に記す。
実施例2において調製したMCP−1 siRNA封入PLGAナノスフェアを用い、ブレオマイシン肺臓炎に対する抑制効果を調査した。試験方法を以下に説明する。
統計学的解析は、BALF中の細胞数および蛋白濃度、TUNEL陽性細胞数、ハイドロキシプロリン量、ELISAの結果に関して、ANOVA、Sceffe's F testを用いた。また、組織学的グレードの比較として、Kruskal-Wallis、Mann-Whitney's U testを用いた。P<0.05が有意差と考えられた。解析ソフトウェアにはStatView J−4.5(Abacus Concepts社製)を用いた。
胸腔内切除後、肺循環は生理的食塩水でフラッシュした。肺のサンプルは10%ホルマリンにて一晩固定後、パラフィンに埋め込んだ。パラフィン切片(厚さ3μm)はスライドグラスに乗せてHE染色した。炎症と線維化の病理学的グレードは正中矢状面全領域を40倍倍率で下記の通りグレーディングすることにて行った。
0;病変なし、1;炎症と線維化の範囲が肺の25%未満、2; 同25%から50%、3; 同部位が50%以上。
さらに、スライドはシリウスレッド染色にて、コラーゲンの沈着を評価した。
液体窒素にてスナップ凍結した肺組織は、フリーズドライシステム (Labconco社製)を用いて凍結乾燥させ、重量を量り、微塵切りにした後、6N HClに16時間、120℃にて融解させた。それぞれのサンプルのハイドロキシプロリン量はWoessnerのプロトコールによって測定した。
DNAダメージとアポトーシスは、DeadEnd colorimetric apoptosis detection system(Promega社製)を用い、TUNEL法にて評価した。TUNEL陽性細胞を200倍倍率下にてランダムに選択した20視野において数え、評価した。
と殺したマウスに気管切開を施し、気管チューブを挿入して1mLの無菌生理食塩水にて2回洗浄回収した。回収液は単層のガーゼで粘液を濾して、血球計算計を用いて細胞数をカウントし、Diff−Quick (Baxter Diagnostics社製)染色にて200細胞の分画をカウントした。蛋白濃度はBio-Rad protein assayにて測定した。
Claims (13)
- 核酸化合物を生体適合性ナノ粒子の内部に封入して成る核酸化合物封入ナノ粒子を含む経肺投与用医薬製剤。
- 前記生体適合性ナノ粒子の表面に核酸化合物をさらに付着したことを特徴とする請求項1に記載の経肺投与用医薬製剤。
- 前記生体適合性ナノ粒子を形成する生体適合性高分子が、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸・グリコール酸共重合体、若しくは乳酸・アスパラギン酸共重合体のいずれかであることを特徴とする請求項1又は請求項2に記載の経肺投与用医薬製剤。
- 前記核酸化合物として、TGF−betaを標的分子とする可溶性typeIITGF受容体プラスミドを用いた肺損傷・肺線維症治療薬であることを特徴とする請求項1乃至請求項3のいずれか1項に記載の経肺投与用医薬製剤。
- 前記核酸化合物として、MCP−1を標的分子とする変異型MCP−1プラスミドを用いた肺損傷・肺線維症治療薬であることを特徴とする請求項1乃至請求項3のいずれか1項に記載の経肺投与用医薬製剤。
- 前記核酸化合物として、CCR2に対するsiRNAまたは当該siRNAを発現するプラスミドを用いた肺損傷・肺線維症治療薬であることを特徴とする請求項1乃至請求項3のいずれか1項に記載の経肺投与用医薬製剤。
- 前記核酸化合物として、MCP−1に対するsiRNAまたは当該siRNAを発現するプラスミドを用いた肺損傷・肺線維症治療薬であることを特徴とする請求項1乃至請求項3のいずれか1項に記載の経肺投与用医薬製剤。
- 前記核酸化合物として、Egr−1に対するsiRNAまたは当該siRNAを発現するプラスミドを用いた肺損傷・肺線維症治療薬であることを特徴とする請求項1乃至請求項3のいずれか1項に記載の経肺投与用医薬製剤。
- 前記核酸化合物として、p53蛋白を標的分子とするp53プラスミドを用いた肺癌治療薬であることを特徴とする請求項1乃至請求項3のいずれか1項に記載の経肺投与用医薬製剤。
- 前記核酸化合物として、VEGFを標的分子とする可溶性VEGF受容体プラスミドを用いた肺癌治療薬であることを特徴とする請求項1乃至請求項3のいずれか1項に記載の経肺投与用医薬製剤。
- 前記核酸化合物として、IL−13に対するsiRNAまたは当該siRNAを発現するプラスミドを用いた気管支喘息治療薬であることを特徴とする請求項1乃至請求項3のいずれか1項に記載の経肺投与用医薬製剤。
- 前記核酸化合物として、SOCS3を標的分子とするドミナントネガティブSOCS3プラスミドを用いた気管支喘息治療薬であることを特徴とする請求項1乃至請求項3のいずれか1項に記載の経肺投与用医薬製剤。
- 前記核酸化合物として、SOCS3に対するsiRNAまたは当該siRNAを発現するプラスミドを用いた気管支喘息治療薬であることを特徴とする請求項1乃至請求項3のいずれか1項に記載の経肺投与用医薬製剤。
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