JP2007117883A - Micro-reactor and micro-analysis system - Google Patents
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Abstract
Description
近年、マイクロマシン技術および超微細加工技術を駆使することにより、従来の試料調製、化学分析、化学合成などを行うための装置、手段(例えばポンプ、バルブ、流路、セ
ンサーなど)を微細化して１チップ上に集積化したシステムが開発されている（特許文献
１）。これは、μ−ＴＡＳ（Micro total Analysis System）、バイオリアクタ、ラブ・
オン・チップ（Lab-on-chips）、バイオチップとも呼ばれ、医療検査・診断分野、環境測定分野、農産製造分野でその応用が期待されている。現実には遺伝子検査に見られるように、煩雑な工程、熟練した手技、機器類の操作が必要とされる場合には、自動化、高速化および簡便化されたミクロ化分析システムは、コスト、必要試料量、所要時間のみならず、時間および場所を選ばない分析を可能とすることによる恩恵は多大と言える。
In recent years, by making full use of micromachine technology and ultrafine processing technology, devices and means (for example, pumps, valves, flow paths, sensors, etc.) for performing conventional sample preparation, chemical analysis, chemical synthesis, etc. have been miniaturized. A system integrated on a chip has been developed (Patent Document 1). This is a micro-TAS (Micro total Analysis System), bioreactor, love
It is also called “Lab-on-chips” or biochip, and its application is expected in the medical examination / diagnosis field, environmental measurement field, and agricultural production field. In reality, as seen in genetic testing, automated, faster, and simplified microanalysis systems are costly and necessary when complex processes, skilled techniques, and equipment operations are required. It can be said that not only the amount of sample and the time required, but also the benefits of enabling analysis at any time and place are great.
各種の分析、検査ではこれらの分析用チップにおける分析の定量性、解析の精度、経済性などが重要視される。そのためにはシンプルな構成で、高い信頼性の送液システムを確立することが課題である。精度が高く、信頼性に優れるマイクロ流体制御素子が求められている。これに好適なマイクロポンプシステムおよびその制御方法を本発明者らはすでに提案している（特許文献２〜４）。 In various types of analysis and inspection, importance is attached to the quantitativeness of analysis, the accuracy of analysis, and the economic efficiency of these analysis chips. For that purpose, it is a problem to establish a highly reliable liquid feeding system with a simple configuration. There is a need for a microfluidic control element with high accuracy and excellent reliability. The present inventors have already proposed a micropump system and a control method thereof suitable for this (Patent Documents 2 to 4).
ミクロ化分析システムにおいては、複数の流体、例えば試薬、試料をチップ内の微細流路で混合することが必要な工程として組み込まれる。複数の流体を微細流路から流して混合する際、短時間で所望の混合比に混合することが望まれる。通常はそれぞれの流体を送出するマイクロポンプの駆動電圧を変えることにより、送液流量を調整して混合比を制御する方式が採られている。しかしながら流量の目標値を定めてそれに応じた駆動電圧をマイクロポンプに供給していても、流路抵抗値の変化によって流量が目標値からずれてしまう問題や、流量が変化するために混合比を安定化させることが困難となるという問題もある。微細流路内を流体が層流で流れる場合、流路中央部分を流れる流体の流速は、流路壁際付近を流れる流体の流速よりも速くなるという一般的な特性がある。かかる特性は、複数の流体を混合する際にも影響を与える。シンプルな構成で、安定した混合比が得られ、信頼性の高い送液システムを確立するためには、精度が高く、信頼性に優れるマイクロ流体制御素子の使用とともに、上記混合比が自在に変更でき、しかも安定して実現できることが必須であり、そのための送液技術の開発が要請されている。
複数の流体を混合流路へ流して混合する場合には、上記の特性によって、流路中央部を流れる流体のみが、どんどん先へ流れ、それ以外の流体は遅れて流れる状況になる。結果的にそのような流路中央部を流れる流体の濃度が、実際の送液比と比べて高くなるという問題があった。本発明はこれらの実状に鑑みてなされたものであり、複数種類の流体を効率的に所望の混合比になるように均一に混合するマイクロリアクタを提供する。 When a plurality of fluids are flowed to the mixing channel and mixed, only the fluid flowing through the central portion of the channel flows more and more, and the other fluids flow with a delay due to the above characteristics. As a result, there has been a problem that the concentration of the fluid flowing in the central portion of the flow path becomes higher than the actual liquid feeding ratio. The present invention has been made in view of these situations, and provides a microreactor that uniformly mixes a plurality of types of fluids so as to achieve a desired mixing ratio efficiently.
本発明のマイクロリアクタは、複数流路から送液されてきた複数の流体が、一合流点で合流しそれより下流の混合流路で混合されるチップであって、
該複数流路のうち、少なくとも１つの流路からは他流路から送液される流体とは異なる
流体が合流点に送液されるときに、混合流路で
混合流路内の流路幅方向の中央付近を流れる流体Ａの流量の、
混合流路内の流路幅方向の壁際付近を流れる流体Ｂの流量に対する、
比率の調整によって混合流路で均一に混合することを特徴としている。
The microreactor of the present invention is a chip in which a plurality of fluids sent from a plurality of flow paths are joined at a single joining point and mixed in a downstream mixing flow path,
Among the plurality of channels, when a fluid different from the fluid sent from the other channel is sent from at least one channel to the junction, the channel width in the mixing channel in the mixing channel Of the flow rate of the fluid A flowing near the center of the direction,
For the flow rate of the fluid B flowing near the wall in the channel width direction in the mixing channel,
It is characterized by uniform mixing in the mixing channel by adjusting the ratio.
好ましくは前記比率の調整が、送液開始直後よりも送液時間の後半の方が高くなるように送液することである。
前記比率の調整が、流体Ｂを駆動するマイクロポンプの駆動電圧に対する、流体Ａを駆動するマイクロポンプの駆動電圧の比率を、送液開始直後よりも送液時間の後半の方が、高くなるように駆動電圧を変化させてもよい。
Preferably, the ratio is adjusted such that the latter half of the liquid feeding time is higher than immediately after the liquid feeding is started.
In the adjustment of the ratio, the ratio of the driving voltage of the micropump driving the fluid A to the driving voltage of the micropump driving the fluid B is higher in the latter half of the liquid feeding time than immediately after the liquid feeding is started. Alternatively, the drive voltage may be changed.
あるいは合流する流体を送出する流路の長さまたは流路数を違えることに基づいてもよい。
さらに、複数流路から送液されてきた複数の流体が、一合流点で合流しそれより下流の混合流路で拡散混合されるマイクロリアクタであって、
該複数流路のうち、少なくとも１つの流路からは他流路から送液される流体とは異なる流体が合流点に送液されるときに、
混合流路内の流路幅方向の中央付近を流れる流体の混合点へ送液する送液開始タイミングを、その他の流体の混合点へ送液する送液開始タイミングよりも遅らせることによってもよい。
Or it may be based on changing the length of the flow path which sends out the fluid to merge, or the number of flow paths.
Furthermore, a microreactor in which a plurality of fluids sent from a plurality of flow paths are merged at one merge point and diffused and mixed in a mixing flow channel downstream from the flow path,
Among the plurality of channels, when a fluid different from the fluid fed from the other channel is sent from at least one channel to the junction,
It is also possible to delay the liquid feed start timing for feeding to the mixing point of the fluid flowing in the vicinity of the center in the channel width direction in the mixing channel with respect to the liquid feed start timing for feeding to the mixing point of the other fluid.
前記の複数流路は、それぞれ前記チップとは別途のマイクロポンプに個別に連通されており、該マイクロポンプを駆動することによりそれぞれの流路から合流点へ各流体を送液することを特徴としている。 Each of the plurality of channels is individually connected to a micropump separate from the chip, and each fluid is fed from each channel to a junction by driving the micropump. Yes.
本発明のマイクロ分析システムは、別途のマイクロポンプに連通させるための流路開口を有するポンプ接続部と、流体が流通する微細流路と、２以上の流体が合流して混合される混合流路と、を少なくとも設けられたマイクロ流体チップと、
システム本体と、
を備え、そのシステム本体は、少なくとも
ベース本体と、
そのベース本体内に配置され、該チップに連通させるための流路開口を有するチップ接続部と、該マイクロポンプとを含むマイクロポンプユニットと、
少なくとも該マイクロポンプユニットの機能を制御する制御装置と、
を備え、
該マイクロポンプが、
流路に設けられ、流路抵抗が差圧に応じて変化する第１流路と、
前記流路に設けられ、差圧の変化に対する流路抵抗の変化割合が第１流路よりも小さい第２流路と、
前記流路に設けられ、第１流路および第２流路に接続された加圧室と、
該加圧室の内部圧力を変化させるアクチュエータと、
該アクチュエータを駆動する駆動装置と
を備えるマイクロポンプである。
The microanalysis system of the present invention includes a pump connection portion having a channel opening for communicating with a separate micropump, a fine channel through which a fluid flows, and a mixing channel in which two or more fluids are merged and mixed And a microfluidic chip provided with at least
The system itself,
The system body includes at least a base body,
A micropump unit including a chip connection portion disposed in the base body and having a channel opening for communicating with the chip; and the micropump;
A control device for controlling at least the function of the micropump unit;
With
The micropump
A first flow path provided in the flow path, the flow path resistance changing according to the differential pressure;
A second flow path provided in the flow path and having a flow rate resistance change ratio with respect to a change in differential pressure smaller than that of the first flow path;
A pressurizing chamber provided in the flow path and connected to the first flow path and the second flow path;
An actuator for changing the internal pressure of the pressurizing chamber;
And a driving device for driving the actuator.
本発明による混合流路で複数の流体を均一に混合する方法は、複数流路から送液されてきた複数の流体が、一合流点で合流しそれより下流の混合流路で拡散混合されるマイクロリアクタにおいて、
該複数流路のうち、少なくとも１つの流路からは他流路から送液される流体とは異なる流体が合流点に送液されるときに、混合流路で
混合流路内の流路幅方向の中央付近を流れる流体の流量の、
混合流路内の流路幅方向の壁際付近を流れる流体の流量に対する、
比率を調整することによるか、あるいは
混合流路内の流路幅方向の中央付近を流れる流体の混合点へ送液する送液開始タイミングを、その他の流体の混合点へ送液する送液開始タイミングよりも遅らせることに基づいている。
In the method of uniformly mixing a plurality of fluids in the mixing channel according to the present invention, a plurality of fluids sent from the plurality of channels merge at a single junction and are diffusely mixed in a downstream mixing channel. In the microreactor
Among the plurality of channels, when a fluid different from the fluid sent from the other channel is sent from at least one channel to the junction, the channel width in the mixing channel in the mixing channel Of the flow rate of the fluid flowing near the center of the direction,
For the flow rate of the fluid flowing near the wall in the channel width direction in the mixing channel,
By adjusting the ratio, or when sending liquid to the mixing point of the fluid flowing near the center in the channel width direction in the mixing channel, liquid feeding start to send to the mixing point of other fluids Based on delaying the timing.
本発明のマイクロリアクタにおいて、複数の流体を複数の微細流路から合流させて混合する場合、混合流路の全域において均一な濃度となる混合を実現することができる。送液される混合流体の先頭付近に生じる濃度の偏りを回避できる。したがってカットされ、廃棄される先端部分がなくなるために試薬などのロスがなくなる。 In the microreactor of the present invention, when a plurality of fluids are merged from a plurality of fine channels and mixed, a mixture having a uniform concentration can be realized throughout the mixing channel. It is possible to avoid the concentration deviation occurring near the head of the mixed fluid to be fed. Accordingly, there is no tip portion to be cut and discarded, so that loss of reagents and the like is eliminated.
特に混合比が１：１からかけ離れた高い比率であっても、混合流路全域にわたって２流体の安定的な混合比を確保できる。
本発明により、シンプルな構成で、複数流体の安定的かつ精度の高い混合を実現し、効率良く迅速な分析のためのマイクロ分析システムを提供する。
〔発明の詳細な説明〕
本明細書において、「流体」とは、流体収容部などからマイクロポンプにより送出され、マイクロリアクタ・チップ内の流路を流れるものであり、適用する流体として液体、流動体、気体などであってもよい。対象とする流体は、実際は液体であることが多く、具体的には、各種の試薬類、試料液、変性剤液、洗浄液、駆動液などが該当する。
In particular, even when the mixing ratio is a high ratio far from 1: 1, a stable mixing ratio of two fluids can be ensured over the entire mixing channel.
The present invention provides a micro-analysis system for efficient and rapid analysis that achieves stable and accurate mixing of a plurality of fluids with a simple configuration.
Detailed Description of the Invention
In this specification, “fluid” refers to a fluid that is sent out from a fluid storage unit or the like by a micropump and flows through a flow path in a microreactor chip, and may be a liquid, a fluid, a gas, or the like as an applied fluid. Good. Actually, the target fluid is often a liquid, and specifically includes various reagents, sample liquids, denaturant liquids, cleaning liquids, driving liquids, and the like.
「微細流路」は、マイクロリアクタに形成された微小な溝状流路のことであり、単に「流路」ということもある。試薬類などの収容部、反応部位もしくは検出部位が、広幅の液溜め状に形成されている場合にも、これらを含めて「微細流路」ということもある。
・マイクロリアクタ
本発明のマイクロリアクタは、一般に分析チップ、マイクロリアクタ・チップ、マイクロ流体チップなどとも称されるものと同等である。そのチップは、縦横のサイズが、通常、数十ｍｍ、高さが数ｍｍ程度であり、微細加工技術によりマイクロオーダーサイズの幅および高さを有する微細流路をその上に形成したものである。
The “fine channel” is a minute groove-like channel formed in the microreactor, and may be simply referred to as “channel”. Even when the container for the reagents, the reaction site, or the detection site is formed in the shape of a wide liquid reservoir, these may be referred to as a “fine channel”.
Microreactor The microreactor of the present invention is equivalent to what is generally called an analysis chip, a microreactor chip, a microfluidic chip, or the like. The chip has a vertical and horizontal size of usually several tens of mm and a height of about several mm, and a microchannel having a micro-order size width and height is formed thereon by microfabrication technology. .
本マイクロリアクタは、化学分析、各種検査、試料の処理・分離、化学合成などに利用される。チップの材料として、様々な成形材料が使用可能であり、個々の材料特性に応じて使用される。本発明のマイクロリアクタの基本構造は、プラスチック樹脂、ガラス、シリコンなどの１以上の成形材料を適宜組み合わせて作製され、少なくとも２つの基板で本体が構成されるチップタイプのマイクロリアクタ（マイクロ流体チップ）である。本発明のチップにおける好ましいその構造は、溝形成基板および被覆基板なる基本的基板を用いて、構造部として、ポンプ接続部、弁基部および液溜部（試薬収容部、検体収容部、廃液貯留部など）の構造部を形成するとともに、流路が少なくとも該溝形成基板上に形成されており、該溝形成基板における、少なくともこれらの構造部、該流路および検出部を、あるいは少なくとも検出部を光透過性の被覆基板を密着させて覆うことを特徴としている。・流路
マイクロリアクタとしてのチップの流路は、基板上に目的に応じて予め設計された流路配置に従って、形成される。流体が流れる流路は、例えば幅および深さが数１０十〜数百μｍ、好ましくは幅50〜200μｍ、深さ25〜300μｍ程度に形成されるマイクロメーターオーダー幅の微細流路である。流路幅が50μｍ未満であると、流路抵抗が増大し、流体の送出および検出上不都合である。幅500μｍを超える流路ではマイクロスケール空間の利点
が薄まる。その形成方法は、従来の微細加工技術による。典型的にはフォトリソグラフィ技術による感光性樹脂による微細構造の転写が好適であり、その転写構造を利用して、不要部分の除去、必要部分の付加、形状の転写が行われる。チップの構成要素を型どるパタ
ーンをフォトリソグラフィ技術により作製し、このパターンを樹脂に転写成形する。したがって、マイクロリアクタの微細流路を形成加工する基本的基板の材料は、サブミクロンの構造も正確に転写でき、吸水による流路の変形などが起こりにくく、機械的特性の良好なプラスチックが好ましい。例えばポリスチレン、ポリジメチルシロキサンなどは形状転写性に優れる。必要であれば射出成形、押し出し成形などによる加工も使用してもよい。さらに微細空間では、流路内面が疎水性である流路が流体の流れを止めたり、緩めたりなどする流体運動の制御に好都合である。そこで微細流路を形成する基板に、微量の検体液が途中でロスすることなく送液されるように、疎水性、溌水性のプラスチック樹脂を使用すれば、流路内を特に撥水コーティングは必要ない。このような材質には、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、ポリエチレンビニルアルコール、ポリカーボネートなどの樹脂が例示される。
This microreactor is used for chemical analysis, various inspections, sample processing / separation, chemical synthesis, and the like. Various molding materials can be used as the material of the chip, and are used according to individual material characteristics. The basic structure of the microreactor of the present invention is a chip-type microreactor (microfluidic chip) that is manufactured by appropriately combining one or more molding materials such as plastic resin, glass, silicon, etc., and the main body is composed of at least two substrates. . The preferred structure of the chip of the present invention is that a basic substrate consisting of a groove-forming substrate and a covering substrate is used, and as a structural portion, a pump connection portion, a valve base portion and a liquid reservoir portion (reagent storage portion, specimen storage portion, waste liquid storage portion) And at least the flow path is formed on the groove forming substrate, and at least the structural portion, the flow path and the detection portion, or at least the detection portion of the groove forming substrate. It is characterized by covering and covering a light-transmitting coated substrate. -Flow path The flow path of the chip as the microreactor is formed on the substrate according to the flow path arrangement designed in advance according to the purpose. The flow path through which the fluid flows is, for example, a fine flow path having a width of several tens to several hundreds of μm, preferably a width of 50 to 200 μm and a depth of about 25 to 300 μm and a micrometer order width. If the channel width is less than 50 μm, the channel resistance increases, which is inconvenient for fluid delivery and detection. The advantage of the microscale space is diminished in the flow path exceeding 500 μm in width. The forming method is based on a conventional fine processing technique. Typically, transfer of a fine structure using a photosensitive resin by a photolithography technique is preferable, and removal of an unnecessary part, addition of a necessary part, and transfer of a shape are performed using the transfer structure. A pattern that models the constituent elements of the chip is produced by photolithography, and this pattern is transferred and molded onto a resin. Therefore, the material of the basic substrate for forming and processing the fine flow path of the microreactor is preferably a plastic that can accurately transfer a sub-micron structure, hardly deforms the flow path due to water absorption, and has good mechanical properties. For example, polystyrene and polydimethylsiloxane are excellent in shape transferability. If necessary, processing by injection molding, extrusion molding or the like may be used. Further, in the fine space, the flow path having a hydrophobic inner surface is convenient for controlling the fluid movement such as stopping or relaxing the flow of the fluid. Therefore, if hydrophobic and hydrophobic plastic resin is used so that a small amount of sample liquid can be sent to the substrate that forms the fine flow path without any loss, the water-repellent coating can be formed inside the flow path. unnecessary. Examples of such materials include resins such as polystyrene, polyethylene, polypropylene, polyethylene terephthalate, polyethylene naphthalate, polyethylene vinyl alcohol, and polycarbonate.
本発明のマイクロリアクタでは、各種試薬の収容部、検体収容部などの各収容部内の液体が、マイクロポンプに連通させるための流路開口を有するポンプ接続部によってこれらの各収容部に連通されたマイクロポンプによって送液される。複数流路から送液されてきた複数の流体が、一合流点で合流しそれより下流の混合流路で混合され、前記の複数流路は、それぞれ前記チップとは別途のマイクロポンプに個別に連通されており、該マイクロポンプを駆動することによりそれぞれの流路から合流点へ各流体を送液している。 In the microreactor of the present invention, the liquid in each storage unit such as various reagent storage units and sample storage unit is connected to each of these storage units by a pump connection unit having a flow channel opening for communicating with the micropump. Pumped by a pump. A plurality of fluids sent from a plurality of channels are merged at a single junction and mixed in a mixing channel downstream thereof, and each of the plurality of channels is individually supplied to a micro pump separately from the chip. The fluid is communicated, and each fluid is sent from each flow path to the junction by driving the micropump.
マイクロメートル領域での流路と流体との関係では、一般に流体の挙動は慣性力よりも粘性力の方が支配的となる。流路の幅が狭いほど、粘性力と慣性力との力の比を表す無次元パラメータであるレイノルズ数（＝密度×速度×代表寸法÷粘度）が小さくなる。例えば幅が１ｍｍ以下の領域ではこの効果は大きい。このレイノルズ数が小さいと流れが安定化し、レイノルズ数から流体の流れが層流かどうかを推測できる。概ね、レイノルズ数が２０００以下だと層流である。 In the relationship between the flow path and the fluid in the micrometer range, generally, the behavior of the fluid is dominant in the viscous force rather than the inertial force. The narrower the flow path, the smaller the Reynolds number (= density × speed × representative dimension ÷ viscosity), which is a dimensionless parameter that represents the ratio of the viscous force to the inertial force. For example, this effect is significant in a region where the width is 1 mm or less. If this Reynolds number is small, the flow is stabilized, and it can be estimated from the Reynolds number whether the fluid flow is laminar. In general, the flow is laminar when the Reynolds number is 2000 or less.
このようなマイクロリアクタ（マイクロ流体チップ）の微細流路内を流体が、レイノルズ数の小さい層流の形態で流れる場合、図１に示すように、流路中央部分を流れる流体の流速は、流路壁際付近を流れる流体の流速よりも速くなるという一般的な特性がある。かかる特性は、複数流体を混合する際の混合効率にも影響を与える。
・複数の流体の混合
複数の微細流路を流れる流体が流体混合部に集まって合流し、混合する場合、それらの間の混合比は必要に応じて変えられる。２種類の流体の合流・混合は、具体的には試薬と試薬、または検体と試薬とを流路内で混合する場合が該当する。例えば、検体液と反応試薬液を混合するときには、往々にして後者の方の容量が多い。２つの流体を１：１の混合比で混合する場合には、それぞれの流体を送出するマイクロポンプが同タイプでしかもその駆動電圧および流通する流路の流路抵抗が略同一であれば、２流体を１：１の割合で合流させればよい。しかし、２流体の混合比が１：１からはずれると別の問題が生じる。
When the fluid flows in the form of a laminar flow with a small Reynolds number in the microchannel of such a microreactor (microfluidic chip), as shown in FIG. There is a general characteristic that it becomes faster than the flow velocity of the fluid flowing near the wall. Such characteristics also affect the mixing efficiency when mixing a plurality of fluids.
-Mixing of a plurality of fluids When fluids flowing through a plurality of fine channels gather in the fluid mixing unit and merge and mix, the mixing ratio between them can be changed as necessary. The merging / mixing of two types of fluids specifically corresponds to a case where a reagent and a reagent or a sample and a reagent are mixed in a flow path. For example, when mixing a sample solution and a reaction reagent solution, the latter volume is often larger. When two fluids are mixed at a mixing ratio of 1: 1, if the micropumps that send out the respective fluids are of the same type, and the driving voltage and the flow path resistance of the flow path are approximately the same, 2 The fluid may be merged at a ratio of 1: 1. However, another problem arises when the mixing ratio of the two fluids deviates from 1: 1.
２流体を均一に混合させる際に、正確な混合比が安定して確立されないと、分析の精度にも影響する。正確な混合比を得るには、精密な流体の流量制御および混合方法の面から検討することが必要である。一例として、流量センサーを用いて流量を計測し、計測値に基づいてフィードバック制御を行う方法も考えられるが、センサーおよび制御回路がシステムをより複雑なものとし、その分コスト的に不利となる。 When the two fluids are uniformly mixed, the accuracy of the analysis is affected if the accurate mixing ratio is not established stably. In order to obtain an accurate mixing ratio, it is necessary to consider from the aspect of precise fluid flow control and mixing method. As an example, a method of measuring the flow rate using a flow rate sensor and performing feedback control based on the measured value is conceivable, but the sensor and the control circuit make the system more complicated, which is disadvantageous in terms of cost.
複数の流体を混合流路へ流して混合する場合には、上記の特性によって、流路中央部を流れる流体のみが、どんどん先へ流れ、それ以外の流体は遅れて流れる状況になる。このため混合流体の先頭（メニスカス）付近には、流路中央部を流れている流体の比率が高くなる傾向がある。結果的にそのような流路中央部を流れる流体の濃度が、実際の送液比と比べて高くなるという問題があった。 When a plurality of fluids are flowed to the mixing channel and mixed, only the fluid flowing through the central portion of the channel flows more and more, and the other fluids flow with a delay due to the above characteristics. For this reason, there is a tendency that the ratio of the fluid flowing in the central portion of the flow path increases near the head (meniscus) of the mixed fluid. As a result, there has been a problem that the concentration of the fluid flowing in the central portion of the flow path becomes higher than the actual liquid feeding ratio.
図２は、そうした混合流路内での複数流体の挙動を概念的に示すものである。メニスカス部分では、流体が渦を巻くようになって乱流気味となる。図２では、液体Aが３流路が
合流する三股の中央部に位置し、側流路が両方とも液体Bを送液しているため、合流点に
おける流路の位置関係から、流体Aが混合流路内の流路幅方向の中央付近を流れる流体と
なる可能性が高い。しかしながら、合流の様式（例えば、合流点における合流流体の交差角度）、流体の粘性、合流点に流入する流体の勢いの違いなど、様々な要因が作用することも考えられる。特に図２のように混合比率が１：１以外の場合には、混合流路内の流体に速度差が発生しやすい。なお図２は、液体Ｂが２つの流路から送液されるが、３種類の流体が３つの流路から合流しても同様になる。
FIG. 2 conceptually shows the behavior of a plurality of fluids in such a mixing channel. In the meniscus portion, the fluid is swirled and becomes turbulent. In FIG. 2, since the liquid A is located at the center of the fork where the three flow paths merge, and both the side flow paths send the liquid B, the fluid A is determined from the positional relationship of the flow paths at the merge point. There is a high possibility that the fluid flows in the vicinity of the center in the channel width direction in the mixing channel. However, various factors such as the mode of merging (for example, the intersection angle of the merging fluid at the merging point), the viscosity of the fluid, and the difference in the momentum of the fluid flowing into the merging point may be considered. In particular, when the mixing ratio is other than 1: 1 as shown in FIG. 2, a speed difference tends to occur in the fluid in the mixing channel. In FIG. 2, the liquid B is fed from two flow paths, but the same applies even when three types of fluids merge from the three flow paths.
２つの流路が１：１で合流して層流状態で混合する場合には、流体相互の拡散は界面での自己拡散のみに基づいて起こる。この場合でも、粘性抵抗の相対的な差などから、流体Aが混合流路内の流路幅方向の中央付近を流れる流体となると、流れの先端部分は、流体Aの比率が高くなる。 When the two flow paths meet at 1: 1 and mix in a laminar flow state, fluid mutual diffusion occurs only based on self-diffusion at the interface. Even in this case, when the fluid A becomes a fluid that flows in the vicinity of the center in the channel width direction in the mixing channel due to a relative difference in viscosity resistance, the ratio of the fluid A is increased at the tip portion of the flow.
合流した流体が混合してなる混合流体は、その先端部分では濃度の偏りがあるためにカットするとともに、それ以外の部分では均一に混合するような方策を講じる必要がある。混合流体の先頭部分を切り捨てて、混合比率が安定してから混合液を次工程へ送液する方式では、カットされる先端部分は廃棄するため、試薬などの無駄になることは否めない。 It is necessary to take measures to cut the mixed fluid formed by mixing the merged fluids because the concentration is uneven at the tip portion and to mix uniformly at other portions. In the system in which the leading portion of the mixed fluid is cut off and the mixed solution is fed to the next process after the mixing ratio is stabilized, the tip portion to be cut is discarded, so it cannot be denied that the reagent or the like is wasted.
そこで、本発明のマイクロリアクタでは、該複数流路のうち、少なくとも１つの流路からは他流路から送液される流体とは異なる流体が合流点に送液されるときに、混合流路で
混合流路内の流路幅方向の中央付近を流れる流体Ａの流量の、
混合流路内の流路幅方向の壁際付近を流れる流体Ｂの流量に対する、
比率の調整によって混合流路で均一に混合することを実現するものである。
Therefore, in the microreactor of the present invention, when a fluid different from the fluid sent from the other channel from at least one of the plurality of channels is sent to the junction, The flow rate of the fluid A flowing near the center in the channel width direction in the mixing channel,
For the flow rate of the fluid B flowing near the wall in the channel width direction in the mixing channel,
Uniform mixing in the mixing flow path is realized by adjusting the ratio.
そうした比率の調整の一方法として、当該比が送液開始直後よりも送液時間の後半の方で高くなるように送液することである。すなわち、送液を開始してしばらくは、壁際付近を流れる流体Ｂよりも混合流路内の流路幅方向の中央付近を流れる流体Ａを流す量を少なくする方式である。例えば、流体Aと流体Bを１：１に混合する場合、流体Aの流体Bに対する流量の比率を1/４〜3/4の割合にする。この比率は、一概に決められないが、通常は流
体Aと流体Bの粘度、混合流路の長さなどを考慮して設定するのがよい。送液の後半では、流体Aの流量を上げて、最終的に１：１の割合の流量比となるように送液して流体Bと混合する。図２のように、２つの液体が１：１ではなく、１：２の割合で混合する場合には、送液開始当初の流量の比率は、上記１：１の場合よりもさらに流体Ａの流量は流体Ｂよりも下げる必要がある。
One method for adjusting the ratio is to feed the liquid so that the ratio becomes higher in the latter half of the liquid feeding time than immediately after the liquid feeding is started. That is, for a while after starting the liquid feeding, the amount of the fluid A flowing near the center in the channel width direction in the mixing channel is less than the fluid B flowing near the wall. For example, when fluid A and fluid B are mixed 1: 1, the ratio of the flow rate of fluid A to fluid B is set to a ratio of 1/4 to 3/4. Although this ratio cannot be determined unconditionally, it is usually preferable to set it in consideration of the viscosity of fluid A and fluid B, the length of the mixing channel, and the like. In the latter half of the liquid feeding, the flow rate of the fluid A is increased, and finally the liquid is fed so that the flow rate ratio becomes 1: 1, and mixed with the fluid B. As shown in FIG. 2, when the two liquids are mixed at a ratio of 1: 2 instead of 1: 1, the ratio of the flow rate at the beginning of the liquid feeding is further higher than that of the above 1: 1. The flow rate needs to be lower than that of fluid B.
上記比率の別の調整方法として、流体Ｂを駆動するマイクロポンプの駆動電圧に対する、流体Ａを駆動するマイクロポンプの駆動電圧の比率を、送液開始直後よりも送液時間の後半の方が、高くなるように駆動電圧を変化させることによってもよい。流路を流れる流体の流量は、他の条件が同一であれば、流体を送液している個別のマイクロポンプの送液圧力によって決まる。実際にはマイクロポンプの発生圧力は、そのポンプに供給される駆動電圧にほぼ比例するので、それぞれの流体を送出するマイクロポンプの駆動電圧を変えることによりポンプの発生圧力を違えて流体の送液流量を調整することとなる。 As another method of adjusting the ratio, the ratio of the driving voltage of the micropump that drives the fluid A to the driving voltage of the micropump that drives the fluid B is set in the latter half of the feeding time rather than immediately after the feeding is started. The drive voltage may be changed so as to increase. If other conditions are the same, the flow rate of the fluid flowing through the flow path is determined by the liquid feeding pressure of an individual micropump that feeds the fluid. Actually, the generated pressure of the micropump is almost proportional to the drive voltage supplied to the pump. Therefore, by changing the drive voltage of the micropump that sends out each fluid, the generated pressure of the pump is changed to supply the fluid. The flow rate will be adjusted.
マイクロポンプの能力にもよるが印加する最大電圧は、発生圧力に応じて数ボルト〜数十ボルトである。ただし混合する複数流体の混合比を、ここではマイクロポンプの駆動電圧の制御によって決定するのではなく、上記目的のために駆動電圧の制御により一時的に流量比を変化させるだけである。したがって駆動電圧の相違は、最終混合比に対応したも
のではなくてもよく、両流体の上記のような流速の違いを解消するに充分な駆動電圧の違いであればよい。
Although depending on the capability of the micropump, the maximum voltage to be applied is several volts to several tens of volts depending on the generated pressure. However, the mixing ratio of a plurality of fluids to be mixed is not determined here by controlling the driving voltage of the micropump, but merely changing the flow rate ratio temporarily by controlling the driving voltage for the above purpose. Therefore, the difference in drive voltage does not have to correspond to the final mixing ratio, and may be any difference in drive voltage sufficient to eliminate the above-described difference in flow velocity between the two fluids.
他方、ポンプの駆動電圧を下げると、用いるマイクロポンプの送出特性から一般的には精密な送出調整が容易ではなくなる。特に本発明に使用する、バルブのないポンプの場合、低電圧で動かすポンプの力が微小であるために、高電圧で動かす方のポンプの力による影響を受けやすい。このため合流させる流路のポンプをなるべく同一電圧で駆動することが望ましい。前記の流量比率の調整が流量の一時的な調整であることから、別の流量変更手段を用いて、合流点での流量調整をおこなってもよい。例えば合流する流体を送出する流路の流路数を違えることに基づくことも考えられる。すなわち合流する流体を送出するマイクロポンプの使用台数および流路数を一時的に増減することにより、当初の合流する流量の比率を調整してもよい。具体的には流量を多くする流体の方の流路を、１つの流路ではなく２以上の流路を使用し、各々の流路にマイクロポンプを配置することにより該流体の流量を相対的に多くする形態であってもよい。この態様では合流点で２流体が合流しても、各流体が流れて来た流路の数は同一ではない。あるいは流体を送出する各マイクロポンプの駆動電圧を実質的に略同一にしながら、合流点までの流路の長さを調整することにより流路抵抗を違えて合流する量比を調整する方式であってもよい。 On the other hand, if the drive voltage of the pump is lowered, generally precise delivery adjustment is not easy due to the delivery characteristics of the micropump used. In particular, in the case of a pump without a valve used in the present invention, since the force of the pump that operates at a low voltage is very small, it is easily affected by the force of the pump that operates at a high voltage. For this reason, it is desirable to drive the pumps of the flow paths to be joined with the same voltage as much as possible. Since the adjustment of the flow rate ratio is a temporary adjustment of the flow rate, the flow rate adjustment at the confluence may be performed using another flow rate changing unit. For example, it is conceivable that the number of flow paths for sending fluids to be merged is different. That is, the ratio of the flow rate of the initial merge may be adjusted by temporarily increasing or decreasing the number of micropumps used to send the fluid to be merged and the number of flow paths. Specifically, the flow path of the fluid that increases the flow rate is not a single flow path, but two or more flow paths are used. It may be in a form that is increased. In this aspect, even if two fluids merge at the merge point, the number of flow paths through which each fluid flows is not the same. Alternatively, it is a method of adjusting the amount ratio of merging by changing the channel resistance by adjusting the length of the channel to the merging point while making the driving voltage of each micropump that sends out the fluid substantially substantially the same. May be.
さらに別の混合方式として、
複数流路から送液されてきた複数の流体が、一合流点で合流しそれより下流の混合流路で拡散混合されるマイクロリアクタであって、
該複数流路のうち、少なくとも１つの流路からは他流路から送液される流体とは異なる流体が合流点に送液されるときに、
混合流路内の流路幅方向の中央付近を流れる流体の混合点へ送液する送液開始タイミングを、その他の流体の混合点へ送液する送液開始タイミングよりも遅らせることによって混合流路で均一に混合する。
As another mixing method,
A microreactor in which a plurality of fluids sent from a plurality of flow paths are combined at a single confluence and diffused and mixed in a mixing flow path downstream from the flow path,
Among the plurality of channels, when a fluid different from the fluid fed from the other channel is sent from at least one channel to the junction,
Mixing flow path by delaying the liquid feed start timing for feeding to the mixing point of fluid flowing near the center in the width direction of the flow path in the mixing flow path from the liquid feed start timing for feeding liquid to the mixing point of other fluids Mix evenly.
送液開始時点で、混合流路直前の合流点に流体Ａおよび流体Ｂを送り出すタイミングによって上記の問題を解決する。具体的には、送液開始時点で、流体Ａの送液を流体Ｂの送液より若干遅らせればよく、これによって流体Ｂの方が合流点に先に到達するようになる。
その送液開始のタイミングの違いを設定するには、上記の流量比調節の場合と同様に、諸条件を検討する。
The above-mentioned problem is solved by the timing at which the fluid A and the fluid B are sent to the junction just before the mixing flow path at the time of starting the liquid feeding. Specifically, at the start of liquid feeding, the liquid A feeding may be slightly delayed from the fluid B feeding, so that the fluid B reaches the confluence first.
In order to set the difference in timing of the liquid feeding start, various conditions are examined as in the case of the flow rate ratio adjustment.
さらに本発明には、複数流路から送液されてきた複数の流体が、一合流点で合流しそれより下流の混合流路で混合されるマイクロ流体チップにおいて、
該複数流路のうち、少なくとも１つの流路からは他流路から送液される流体とは異なる流体が合流点に送液されるときに、混合流路で
混合流路内の流路幅方向の中央付近を流れる流体の流量の、
混合流路内の流路幅方向の壁際付近を流れる流体の流量に対する、
比率を調整することによるか、あるいは
混合流路内の流路幅方向の中央付近を流れる流体の混合点へ送液する送液開始タイミングを、その他の流体の混合点へ送液する送液開始タイミングよりも遅らせることにより、混合流路で複数の流体を均一に混合する方法も含まれる。
・混合流路における流体の混合
マイクロリアクタの微細流路を層流として流れる複数流体の混合では、混合速度は、外的作用による撹拌がなければ濃度差に起因する拡散が律速となる。比界面積（液体の体積に対する、液体間界面の面積の比）を大きく、拡散距離を短くすることで比較的短い時間に定量混合することができる。図５は、マイクロメートルオーダーの幅の流路１５に一定の幅比で複数の流体を層流状に流し、流体の混合を行う流路構成の一例を示した図である
。図５（ａ）に示したように、合流点までの流路径が異なる２つの流路を流れる２つの流体は、合流点に単位時間あたり、それぞれｍ：ｎの比率で流入して合流する。そして合流点からこの割合での幅からなる２層の一様な流れを形成し、上記のように最終的にｍ：ｎの比率で混合する。例えば、流路径１００μｍの流路で２：１の一定の割合で流路１５に流体Aと流体Bとを送出した場合、図５（ａ）に示したように、概ね60μｍ幅の流体Aの層
と、概ね30μｍ幅の流体Bの層とが形成され、しばらく混合流路を流れている間に自発的
な拡散によって次第に混合する。
Further, in the present invention, in the microfluidic chip in which a plurality of fluids sent from a plurality of flow paths are merged at a single merge point and mixed in a mixing flow path downstream thereof,
Among the plurality of channels, when a fluid different from the fluid sent from the other channel is sent from at least one channel to the junction, the channel width in the mixing channel in the mixing channel Of the flow rate of the fluid flowing near the center of the direction,
For the flow rate of the fluid flowing near the wall in the channel width direction in the mixing channel,
By adjusting the ratio, or when sending liquid to the mixing point of the fluid flowing near the center in the channel width direction in the mixing channel, liquid feeding start to send to the mixing point of other fluids A method of uniformly mixing a plurality of fluids in the mixing flow path by delaying the timing is also included.
-Mixing of fluids in the mixing channel In the mixing of a plurality of fluids flowing in a laminar flow in the microreactor of the microreactor, the mixing rate is limited by diffusion due to the concentration difference unless stirring is performed by an external action. By mixing the specific interface area (ratio of the area of the interface between the liquid and the volume of the liquid) and shortening the diffusion distance, quantitative mixing can be performed in a relatively short time. FIG. 5 is a diagram showing an example of a flow path configuration in which a plurality of fluids are flowed in a laminar flow with a constant width ratio through the
混合比ｍ：ｎが1：1から離れると、混合流路内の流体に速度差が発生しやすい。そうした速度差による混合流路の非均一な部分を少なくするために、図５（ｂ）では、合流点へ流入する流量の比が、送液開始直後と、その後の送液とは相違するように送液している。すなわち、送液を開始してしばらくは、混合流路内の流路幅方向の中央付近を流れる流体Ａを流す量を、他の混合流体Ｂよりも少な目にする。送液の後半では、流体Ａの流量を上げて、最終的にｍ：ｎの割合の流量比となるように送液して流体Ｂと混合する。このように複数の分岐流路から各流体を混合流路に送出する場合、各分岐流路ごとに混合比に応じた流量となるように送出するが、上記のようにすることにより混合流路長の全域にわたって均一な濃度で混合し、最終的に所望の比率でこれらの流体を迅速に混合することができる。 When the mixing ratio m: n is away from 1: 1, a speed difference is likely to occur in the fluid in the mixing channel. In order to reduce the non-uniform portion of the mixing flow path due to such a speed difference, in FIG. 5B, the ratio of the flow rate flowing into the confluence is different from that immediately after the start of liquid feeding and the subsequent liquid feeding. The liquid is being pumped. That is, for a while after starting the liquid feeding, the amount of the fluid A flowing in the vicinity of the center in the channel width direction in the mixing channel is made smaller than that of the other mixed fluids B. In the latter half of the liquid feeding, the flow rate of the fluid A is increased, and the liquid is finally fed so as to have a flow rate ratio of m: n and mixed with the fluid B. As described above, when each fluid is sent from the plurality of branch channels to the mixing channel, the fluid is sent so as to have a flow rate corresponding to the mixing ratio for each branch channel. It is possible to mix at a uniform concentration over the entire length and finally rapidly mix these fluids in the desired ratio.
２つの流体をそれぞれ所定の流量で混合流路１５内へ合流させた後、例えば流体Ａを送出するマイクロポンプを、送出方向を順・逆方向と繰り返し切り替えるように駆動し、混合流路１５内の合流した２流体を流路１５内で前後動させて混合を促進してもよい。例えば流路１５の幅が０．２ｍｍ、深さが０．２ｍｍ、液量が２５μｌである場合、振幅２５ｍｍ、周期５秒程度の往復動をさせればよい。この前後動により、流路１５内の２つの流体は活発に拡散混合される。
After the two fluids are merged into the mixing
また、流体Ｂ側の流路３３に逆止弁、能動弁などの弁を設けて、混合時にはそれを閉止するとともに、流体Ａを送出するマイクロポンプによって流路１５内の合流した２流体を前後動させると、混合用の別途のマイクロポンプを流路に配置する必要がない。このようなマイクロポンプには、図４に示したようなピエゾポンプが好適である。
・マイクロポンプ
マイクロポンプとしては、アクチュエータを設けた弁室の流出入孔に逆止弁を設けた逆止弁型のポンプなど各種のものが使用できるが、ピエゾポンプを用いることが好適である。図４（ａ）は、ピエゾポンプの一例を示した断面図、図４（ｂ）は、その上面図である。このマイクロポンプには、第１液室４８、第１流路４６、加圧室４５、第２流路４７、および第２液室４９が形成された基板４２と、基板４２上に積層された上側基板４１と、上側基板４１上に積層された振動板４３と、振動板４３の加圧室４５と対向する側に積層された圧電素子４４と、圧電素子４４を駆動するための駆動部（図示せず）とが設けられている。この駆動部と、圧電素子４４表面上の２つの電極とは、フレキシブルケーブルなどによる配線で接続されており、かかる接続を通じて当該駆動部の駆動回路によって圧電素子４４に特定波形の電圧を印加する構成となっている。
Further, a valve such as a check valve or an active valve is provided in the
-Micropump As the micropump, various types such as a check valve type pump provided with a check valve in an inflow / outflow hole of a valve chamber provided with an actuator can be used, but it is preferable to use a piezo pump. FIG. 4A is a sectional view showing an example of a piezo pump, and FIG. 4B is a top view thereof. In this micropump, a
駆動部からの駆動電圧により、圧電素子４４とこれに貼付された振動板４３が振動し、これにより加圧室４５の体積が増減する。第１流路４６と第２流路４７とは、幅および深さが同じで、長さが第１流路よりも第２流路の方が長くなっており、第１流路４６では、差圧が大きくなると、流路内およびその近傍で乱流が発生し、流路抵抗が増加する。一方、第２流路４７では、流路幅が長いので差圧が大きくなっても層流になり易く、第１流路に比べて差圧の変化に対する流路抵抗の変化割合が小さくなる。
Due to the drive voltage from the drive unit, the
例えば、圧電素子４４に対する駆動電圧により、加圧室４５の内方向へ素早く振動板４
３を変位させて大きい差圧を与えながら加圧室４５の体積を減少させ、次いで加圧室４５から外方向へゆっくり振動板４３を変位させて小さい差圧を与えながら加圧室４５の体積を増加させると、流体は同図のＢ方向へ送液される。逆に、加圧室４５の外方向へ素早く振動板４３を変位させて大きい差圧を与えながら加圧室４５の体積を増加させ、次いで加圧室４５から内方向へゆっくり振動板４３を変位させて小さい差圧を与えながら加圧室４５の体積を減少させると、流体は同図のＡ方向へ送液される。
For example, the diaphragm 4 can be quickly moved inward of the pressurizing
3, the volume of the pressurizing
なお、第１流路と第２流路における、差圧の変化に対する流路抵抗の変化割合の相違は、必ずしも流路の長さの違いによる必要はなく、他の形状的な相違に基づくものであってもよい。 It should be noted that the difference in flow rate resistance change ratio with respect to the change in differential pressure between the first flow channel and the second flow channel is not necessarily due to the difference in the length of the flow channel, but is based on other geometric differences. It may be.
上記のように構成されたピエゾポンプによれば、ポンプの駆動電圧および周波数を変えることによって、所望する流体の送液方向、送液速度を制御できるようになっている。
図４（ｃ）に、このポンプの他の例を示した。この例では、ポンプをシリコン基板７１、圧電素子４４、および図示しないフレキシブル配線から構成している。シリコン基板７１は、シリコンウエハをフォトリソグラフィー技術により所定の形状に加工したものであり、エッチングにより加圧室４５、ダイヤフラム４３、第１流路４６、第１液室４８、第２流路４７、および第２液室４９が形成されている。第１液室４８にはポート７２が、第２液室４９にはポート７３がそれぞれ設けられており、例えばこのピエゾポンプをマイクロリタクタチップとは別体とする場合には、このポート73を介してマイクロリアクタチップのポンプ接続部１２と連通する（図３）。例えば、ポート７２、７３が穿孔された基板７４と、チップのポンプ接続部近傍とを上下に重ね合わせることによって、ポンプを該チップに接続することができる。また、１枚のシリコン基板に複数のポンプを形成することも可能である。この場合、チップ２と接続したポートの反対側のポートには、駆動液タンク10が接続されていることが望ましい。ポンプが複数個ある場合、それらのポートは共通の駆動液タンクに接続されていてもよい。
According to the piezo pump configured as described above, it is possible to control the liquid feeding direction and the liquid feeding speed of a desired fluid by changing the driving voltage and frequency of the pump.
FIG. 4 (c) shows another example of this pump. In this example, the pump is composed of a
上記マイクロポンプと、本発明のマイクロ流体システムとの関係を以下説明する。本発明の好ましい態様を示す図６の例では、マイクロポンプは、マイクロリアクタチップとは別の装置としてシステム本体に属し、駆動液タンクと連通している。マイクロポンプは、マイクロリアクタチップとは、両者が互いに所定の形態で接合したときに、該チップ上のポンプ接続部と連結して該チップの流路と連通するようになる。 The relationship between the micropump and the microfluidic system of the present invention will be described below. In the example of FIG. 6 showing a preferred embodiment of the present invention, the micropump belongs to the system main body as an apparatus different from the microreactor chip, and communicates with the driving liquid tank. When the micropump and the microreactor chip are joined together in a predetermined form, the micropump is connected to the pump connection portion on the chip and communicates with the flow path of the chip.
図３は、マイクロポンプとしてのピエゾポンプと連通するチップ上のポンプ接続部周辺の構成を示す。この図でマイクロポンプの流体送出のポートからチップの流路へと接続するポンプ接続部１２から下流の流路がマイクロリアクタチップ上にある。（ａ）は駆動液を送液するポンプ部の構成を示し、同図（ｂ）は試薬を送液するポンプ部の構成を示している。ここで、２４は駆動液の収容部であり、図１の駆動液タンクに相当するである。駆動液は鉱物油などのオイル系または水系のいずれであってもよい。２５は、予め収容された試薬を封止する封止液の収容部である。この封止液は、微細流路への漏出により試薬が反応してしまうこと等を防止するためのものである。封止液は、微細流路中に充填してもよく、封止液用に設けられた貯留部に充填してもよい。
FIG. 3 shows a configuration around a pump connection portion on a chip communicating with a piezo pump as a micropump. In this figure, the flow path downstream from the
図４（ａ）（ｂ）に図示されていないが、第１液室４８には駆動液タンク10につながるポート７２が、第２液室４９にはポンプ接続部と連結するポート７３が設けられている。第１液室は、「リザーバ」の役割を演じ、ポート72で駆動液タンク10から駆動液の供給を受けている。第２液室は、マイクロポンプユニットの流路を形成し、その流路の先にポート73があり、チップの「ポンプ接続部」１２とつながる。
Although not shown in FIGS. 4A and 4B, the first
なおマイクロポンプそのものもチップ上に組み込むことも可能である。特にチップ上の
流路が比較的単純であり、反復使用を前提とする目的または用途、例えば化学合成反応用のマイクロリアクタとする場合にはこの形態を採り得る。
・流体の送出制御方法
マイクロポンプを制御する電気制御系統においても、流量の目標値および送液タイミングを設定してそれに応じた駆動電圧をマイクロポンプに供給しているシステムでも、流路抵抗値の変化によって流量が目標値からずれてくるという問題がある。複数のマイクロポンプによって複数の流体を送出して合流させる場合には、合流後の流路に満たされる流体量に応じて複数のマイクロポンプ相互間の影響度合いが変化する。これを解決する技術として、流量が目標値になるように制御する方法の発明が開示されている（特開2004-270537号公報）。
The micropump itself can also be incorporated on the chip. In particular, this form can be adopted in the case where the flow path on the chip is relatively simple and the microreactor is used for the purpose or application premised on repeated use, for example, a chemical synthesis reaction.
・ Fluid delivery control method Even in an electrical control system that controls a micropump, even in a system that sets a target flow rate and liquid delivery timing and supplies a corresponding drive voltage to the micropump, the flow resistance value There is a problem that the flow rate deviates from the target value due to the change. When a plurality of fluids are sent out and joined by a plurality of micropumps, the degree of influence between the plurality of micropumps changes according to the amount of fluid that fills the flow path after joining. As a technique for solving this, an invention of a method for controlling the flow rate so as to become a target value is disclosed (Japanese Patent Laid-Open No. 2004-270537).
・本発明のマイクロ分析システムの概要
本発明のマイクロ分析システムは、
チップとは別途のマイクロポンプに連通させるための流路開口を有するポンプ接続部と、流体が流通する微細流路と、２以上の流体が合流して混合される混合流路と、
を少なくとも設けられたマイクロ流体チップと、
システム本体と、
を備え、そのシステム本体は、少なくとも
ベース本体と、
そのベース本体内に配置され、該チップに連通させるための流路開口を有するチップ接続部と、該マイクロポンプとを含むマイクロポンプユニットと、
少なくとも該マイクロポンプユニットの機能を制御する制御装置と、
を備え、
該マイクロポンプが、
流路に設けられ、流路抵抗が差圧に応じて変化する第１流路と、
前記流路に設けられ、差圧の変化に対する流路抵抗の変化割合が第１流路よりも小さい第２流路と、
前記流路に設けられ、第１流路および第２流路に接続された加圧室と、
該加圧室の内部圧力を変化させるアクチュエータと、
該アクチュエータを駆動する駆動装置と
を備えるマイクロポンプである。前記の複数流路は、それぞれ前記マイクロポンプに個別に連通されており、該マイクロポンプを駆動することによりそれぞれの流路から合流点へ各流体を送液することを特徴としている。
Outline of the micro analysis system of the present invention The micro analysis system of the present invention is
A pump connection part having a channel opening for communicating with a separate micro pump from the chip, a fine channel through which the fluid flows, a mixing channel in which two or more fluids are merged and mixed,
A microfluidic chip provided with at least
The system itself,
The system body includes at least a base body,
A micropump unit including a chip connection portion disposed in the base body and having a channel opening for communicating with the chip; and the micropump;
A control device for controlling at least the function of the micropump unit;
With
The micropump
A first flow path provided in the flow path, the flow path resistance changing according to the differential pressure;
A second flow path provided in the flow path and having a flow rate resistance change ratio with respect to a change in differential pressure smaller than that of the first flow path;
A pressurizing chamber provided in the flow path and connected to the first flow path and the second flow path;
An actuator for changing the internal pressure of the pressurizing chamber;
And a driving device for driving the actuator. Each of the plurality of channels is individually connected to the micropump, and each fluid is fed from each channel to a junction by driving the micropump.
以下、本発明のマイクロ分析システムの一実施形態における構成を示した概念図である図６を参照しながら本発明の実施形態について説明する。図示したようにマイクロリアクタチップとともに、このチップを収容する装置として、反応のための加熱・冷却ユニット（ペルティエ素子、ヒーター）と、送液用マイクロポンプ、駆動液タンクおよびチップ接続部を有するマイクロポンプユニットと、その送液、温度、反応の各制御に関わる制御装置（図示せず）と、光学検出系（ＬＥＤ、ホトダイオードなど）を含み、データの収集（測定）および処理をも受け持つ検出データ処理装置（ＣＰＵ）とを備えているシステム本体がある。 Hereinafter, an embodiment of the present invention will be described with reference to FIG. 6, which is a conceptual diagram showing a configuration of an embodiment of the micro analysis system of the present invention. As shown in the figure, together with the microreactor chip, as a device for accommodating this chip, a heating / cooling unit (Peltier element, heater) for reaction, a micropump unit for liquid feeding, a driving liquid tank, and a chip connecting part And a control device (not shown) related to each control of liquid feeding, temperature, and reaction, and an optical detection system (LED, photodiode, etc.), and a detection data processing device that also handles data collection (measurement) and processing There is a system main body provided with (CPU).
チップ以外の構成要素については、これらを一体化したシステム装置本体とし、チップをこの装置本体に着脱するように構成することが望ましい。またマイクロポンプとして、通常、形状が略同一の複数のマイクロポンプが装置本体に組み込まれる。これら複数のマイクロポンプと、チップに連通させるための流路開口を有するチップ接続部とを含むマイクロポンプユニットが、本発明システム本体のベース本体内に配置されている。図示したようにチップを該装置本体に装着し、面同士で重ね合わせることによりチップのポンプ接
続部を装置本体のマイクロポンプユニットにあるチップ接続部のポートに接続するようになっている。
It is desirable that the components other than the chip are configured as a system apparatus main body in which these are integrated, and the chip is attached to and detached from the apparatus main body. In addition, as the micropump, usually, a plurality of micropumps having substantially the same shape are incorporated in the apparatus main body. A micropump unit including the plurality of micropumps and a chip connecting portion having a channel opening for communicating with the chip is disposed in the base body of the system body of the present invention. As shown in the figure, the chip is attached to the apparatus main body, and the pump connection part of the chip is connected to the port of the chip connection part in the micro pump unit of the apparatus main body by overlapping the surfaces.
マイクロポンプを制御する電気制御系統の装置は、流量の目標値および送液のタイミングを設定し、それに応じた駆動電圧をマイクロポンプに供給している。そうした制御を受け持つ制御装置についても、後述するように本発明システムの装置本体に組み込んで、マイクロリアクタチップのポンプ接続部を装置本体のマイクロポンプユニットのチップ接続部に接続させた場合に作動制御させるようにしてもよい。 The device of the electric control system that controls the micropump sets a target value of flow rate and the timing of liquid feeding, and supplies a driving voltage corresponding to the target value to the micropump. A control device responsible for such control is also incorporated in the device main body of the system of the present invention as will be described later, and the operation control is performed when the pump connection portion of the microreactor chip is connected to the chip connection portion of the micro pump unit of the device main body. It may be.
光学的検出、データの収集および処理を受け持つユニットである検出処理装置は、例えば可視分光法、蛍光測光法などの手法が適用される場合、その光学的測定の手段として特に限定されないが、LED、光電子増倍菅、フォトダイオード、CCDカメラなどがその構成要素としてシステム装置本体内に適宜設置されることが望ましい。 The detection processing device, which is a unit responsible for optical detection, data collection and processing, is not particularly limited as a means of optical measurement when a technique such as visible spectroscopy or fluorescence photometry is applied, It is desirable that a photomultiplier, a photodiode, a CCD camera, etc. are appropriately installed in the system apparatus body as its constituent elements.
少なくとも前記マイクロポンプユニットの機能と検出処理装置の機能とを制御する制御装置が本発明システムの装置本体に組み込まれている。その制御装置は、さらに温度管理、測定データの記録と処理なども含めてシステムを統括的に制御支配させてもよい。この場合の制御装置は、予め送液の順序、容量、タイミングなどに関して設定された諸条件を、マイクロポンプおよび温度の制御とともにプログラムの内容としてマイクロ分析システムに搭載されたソフトウェアに組み込まれている。検体の前処理、反応および検出の一連の分析工程は、前記のマイクロポンプ、検出処理装置および制御装置とが一体化されたシステム装置本体にチップを装着した状態で行なわれる。装着したチップに検体を注入してから、あるいは検体を注入したチップを装置本体に装着してから分析を開始してもよい。検体および試薬類の送液、前処理、混合に基づく所定の反応および光学的測定が、一連の連続的工程として自動的に実施され、測定データが、必要な条件、記録事項とともにファイル内に格納される形態が望ましい。 A control device for controlling at least the function of the micropump unit and the function of the detection processing device is incorporated in the main body of the system of the present invention. The control device may further control the system comprehensively including temperature management, measurement data recording and processing, and the like. In this case, the control device incorporates various conditions set in advance with respect to the order, volume, timing, etc. of the liquid feeding, as well as the micro pump and temperature control, into the software installed in the micro analysis system. A series of analysis steps of sample pretreatment, reaction, and detection are performed in a state where a chip is mounted on a system apparatus body in which the micro pump, the detection processing apparatus, and the control apparatus are integrated. The analysis may be started after the sample is injected into the mounted chip or after the chip into which the sample has been injected is mounted in the apparatus main body. Predetermined reactions and optical measurements based on sample and reagent delivery, pretreatment, and mixing are automatically performed as a series of continuous processes, and the measurement data is stored in a file along with the necessary conditions and recorded items. Desirable form is desirable.
・分析の実施態様
本発明のマイクロ分析システムに用いられる前記マイクロリアクタチップでは、以下の処理を行なうことによって検体中の標的物質を分析することができる：
該チップのポンプ接続部と前記マイクロポンプユニットのチップ接続部とを液密に密着させた状態で該チップをベース本体内に装着した後、該チップにおいて、
検体収容部に収容された検体または該検体を流路内で処理した処理液に含まれる標的物質と、
試薬収容部に収容された試薬とを、
反応部位を構成する流路へ送液して合流させて、
これらを反応させた後、得られた反応生成物質もしくはその処理物質を、
検出部位を構成する流路へ送液してその検出を前記検出処理装置により行なう。
Analysis Embodiment The microreactor chip used in the microanalysis system of the present invention can analyze a target substance in a sample by performing the following processing:
After mounting the chip in the base body in a state where the pump connection part of the chip and the chip connection part of the micropump unit are in liquid tight contact with each other,
A target substance contained in a sample contained in a sample container or a treatment liquid obtained by treating the sample in a flow path;
The reagent stored in the reagent storage unit,
Liquid is sent to the flow path that constitutes the reaction site and merged,
After reacting these, the obtained reaction product substance or its treated substance is
The liquid is sent to the flow path constituting the detection site, and the detection is performed by the detection processing device.
典型的には、図６に示されるように最上流部に位置する複数の試薬収容部に収容された各試薬が試薬収容部より下流側の流路で混合され、混合試薬が下流の分析流路に送液される。分析流路において検体と混合試薬とがＹ字流路などから合流して混合され、昇温等により反応が開始され、流路下流に設けられた検出部位において反応が検出される。 Typically, as shown in FIG. 6, each reagent accommodated in a plurality of reagent accommodating parts located at the most upstream part is mixed in a flow path downstream from the reagent accommodating part, and the mixed reagent is analyzed downstream. It is sent to the road. In the analysis channel, the specimen and the mixed reagent are merged and mixed from the Y-shaped channel or the like, the reaction is started by temperature rise or the like, and the reaction is detected at a detection site provided downstream of the channel.
以上、本発明の実施形態について説明したが、本発明はこれらの実施形態に限定されることはなく、種々の実施の形態において、本発明の趣旨に沿って任意の変形、変更が可能であり、それらは本発明に含まれる。 As mentioned above, although embodiment of this invention was described, this invention is not limited to these embodiment, In the various embodiment, arbitrary deformation | transformation and change are possible along the meaning of this invention. They are included in the present invention.
１１ マイクロポンプ（ピエゾポンプ）
１２ ポンプ接続部
１３ 送液制御部（疎水性バルブ）
１５ 微細流路
１８ 試薬収容部
２４ 駆動液収容部
２５ 封止液収容部
２６ 空気抜き用流路
３１ 分岐部
３３ 分岐部
４１ 上側基板
４２ 基板
４３ 振動板
４４ 圧電素子
４５ 加圧室
４６ 第１流路
４７ 第２流路
４８ 第１液室
４９ 第２液室
７１ シリコン基板
７２ ポート
７３ ポート
11 Micro pump (piezo pump)
12
15
Claims (8)
該複数流路のうち、少なくとも１つの流路からは他流路から送液される流体とは異なる流体が合流点に送液されるときに、混合流路で
混合流路内の流路幅方向の中央付近を流れる流体Ａの流量の、
混合流路内の流路幅方向の壁際付近を流れる流体Ｂの流量に対する、
比率の調整によって均一に混合することを特徴とするマイクロリアクタ。 A microreactor in which a plurality of fluids sent from a plurality of flow paths are combined at a single confluence and diffused and mixed in a mixing flow path downstream from the flow path,
Among the plurality of channels, when a fluid different from the fluid sent from the other channel is sent from at least one channel to the junction, the channel width in the mixing channel in the mixing channel Of the flow rate of the fluid A flowing near the center of the direction,
For the flow rate of the fluid B flowing near the wall in the channel width direction in the mixing channel,
A microreactor characterized by mixing uniformly by adjusting the ratio.
アクタ。 In the adjustment of the ratio, the ratio of the driving voltage of the micropump driving the fluid A to the driving voltage of the micropump driving the fluid B is higher in the latter half of the liquid feeding time than immediately after the liquid feeding is started. 3. The microreactor according to claim 1 or 2, wherein the driving voltage is changed to the above.
該複数流路のうち、少なくとも１つの流路からは他流路から送液される流体とは異なる流体が合流点に送液されるときに、
混合流路内の流路幅方向の中央付近を流れる流体の混合点へ送液する送液開始タイミングを、その他の流体の混合点へ送液する送液開始タイミングよりも遅らせることによって混合流路で均一に混合することを特徴とするマイクロリアクタ。 A microreactor in which a plurality of fluids sent from a plurality of flow paths are combined at a single confluence and diffused and mixed in a mixing flow path downstream from the flow path,
Among the plurality of channels, when a fluid different from the fluid fed from the other channel is sent from at least one channel to the junction,
Mixing flow path by delaying the liquid feed start timing for feeding to the mixing point of fluid flowing near the center in the width direction of the flow path in the mixing flow path from the liquid feed start timing for feeding liquid to the mixing point of other fluids A microreactor characterized by mixing uniformly with
システム本体と、
を備え、そのシステム本体は、少なくとも
ベース本体と、
そのベース本体内に配置され、該チップに連通させるための流路開口を有するチップ接続部と、該マイクロポンプとを含むマイクロポンプユニットと、
少なくとも該マイクロポンプユニットの機能を制御する制御装置と、
を備え、
該マイクロポンプが、
流路に設けられ、流路抵抗が差圧に応じて変化する第１流路と、
前記流路に設けられ、差圧の変化に対する流路抵抗の変化割合が第１流路よりも小さい第２流路と、
前記流路に設けられ、第１流路および第２流路に接続された加圧室と、
該加圧室の内部圧力を変化させるアクチュエータと、
該アクチュエータを駆動する駆動装置と
を備えるマイクロポンプであることを特徴とするマイクロ分析システム。 A micro provided with at least a pump connection part having a channel opening for communicating with a separate micropump, a fine channel through which a fluid flows, and a mixing channel through which two or more fluids merge and mix A fluid chip;
The system itself,
The system body includes at least a base body,
A micropump unit including a chip connection portion disposed in the base body and having a channel opening for communicating with the chip; and the micropump;
A control device for controlling at least the function of the micropump unit;
With
The micropump
A first flow path provided in the flow path, the flow path resistance changing according to the differential pressure;
A second flow path provided in the flow path and having a flow rate resistance change ratio with respect to a change in differential pressure smaller than that of the first flow path;
A pressurizing chamber provided in the flow path and connected to the first flow path and the second flow path;
An actuator for changing the internal pressure of the pressurizing chamber;
A micro-analysis system comprising a driving device for driving the actuator.
該複数流路のうち、少なくとも１つの流路からは他流路から送液される流体とは異なる流体が合流点に送液されるときに、混合流路で
混合流路内の流路幅方向の中央付近を流れる流体の流量の、
混合流路内の流路幅方向の壁際付近を流れる流体の流量に対する、
比率を調整することによるか、あるいは
混合流路内の流路幅方向の中央付近を流れる流体の混合点へ送液する送液開始タイミングを、その他の流体の混合点へ送液する送液開始タイミングよりも遅らせることにより、混合流路で複数の流体を均一に混合する方法。 In a microfluidic chip in which a plurality of fluids sent from a plurality of flow paths are combined at a single confluence and mixed in a mixing flow path downstream thereof
Among the plurality of channels, when a fluid different from the fluid sent from the other channel is sent from at least one channel to the junction, the channel width in the mixing channel in the mixing channel Of the flow rate of the fluid flowing near the center of the direction,
For the flow rate of the fluid flowing near the wall in the channel width direction in the mixing channel,
By adjusting the ratio, or when sending liquid to the mixing point of the fluid flowing near the center in the channel width direction in the mixing channel, liquid feeding start to send to the mixing point of other fluids A method of uniformly mixing a plurality of fluids in a mixing channel by delaying the timing.
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