JP2007085830A - Concentrator and chromatography apparatus using the same - Google Patents

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Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a concentrator capable of realizing stable operation, even in a case that the supply of a mobile phase to an evaporator is interrupted, when the concentrator is used in a chromatography apparatus having the concentrator of the mobile phase. <P>SOLUTION: The distillates from evaporators 18-20 are supplied to a first discharge flow channel 16 for supplying the mobile phase to the evaporators 18-20, corresponding flow rate of the mobile phase in a first discharge flow channel 16 in the dummy moving bed chromatography apparatus, having an endless flow channel 13 and first and second discharge flow channels 16 and 17. In the same way, the distillates from evaporators 27-29 are supplied to the second discharge flow channel 17 for supplying the mobile phase to the evaporators 27-29, corresponding to the increase or the decrease in the flow rate of the mobile phase in the second discharge flow channel 17. <P>COPYRIGHT: (C)2007,JPO&INPIT

Description

本発明は、濃縮される溶液の供給量の変動に関わらず安定した運転が可能な濃縮装置及びそれを有するクロマトグラフィー装置に関する。   The present invention relates to a concentration apparatus capable of stable operation regardless of fluctuations in the supply amount of a solution to be concentrated, and a chromatography apparatus having the same.

混合物中から目的の物質を分離する手段としては、クロマトグラフィー装置が良く知られている。分離した目的の物質を取り出す手段としては、目的の物質を含有する溶液を濃縮する濃縮装置が良く知られている。特に、混合物中から目的の物質を分離して取り出すことによって目的の物質を製造する好ましい手段としては、カラムが直列に接続されてなる無端状の流路を有し、目的の物質を含有する試料溶液及び移動相の無端状の流路への供給と、無端状の流路からの移動相の排出とを独立して行うことができる擬似移動床式クロマトグラフィー装置が知られている。   A chromatographic apparatus is well known as a means for separating a target substance from a mixture. As a means for taking out the separated target substance, a concentration apparatus for concentrating a solution containing the target substance is well known. In particular, as a preferable means for producing the target substance by separating and taking out the target substance from the mixture, a sample having an endless flow path in which columns are connected in series and containing the target substance. There is known a simulated moving bed chromatography apparatus capable of independently supplying a solution and a mobile phase to an endless flow path and discharging the mobile phase from the endless flow path.

前記擬似移動床式クロマトグラフィー装置には、例えば目的の物質を分離するための複数のカラムが直列に接続され、移動相及び目的の物質を含有する試料溶液が供給される無端状の流路と、無端状の流路に接続され、無端状の流路から移動相を排出するための排出用流路と、排出用流路に排出された移動相を濃縮するための濃縮装置と、濃縮装置から留出した留出液を移動相に再利用するために無端状の流路に供給するための再利用用流路とを有し、濃縮装置における移動相の濃縮物から目的の物質が得られる装置が知られている（例えば、特許文献１参照。）。   In the simulated moving bed chromatography apparatus, for example, a plurality of columns for separating a target substance are connected in series, and an endless flow path to which a sample solution containing a mobile phase and a target substance is supplied, and A discharge channel connected to the endless channel for discharging the mobile phase from the endless channel, a concentration device for concentrating the mobile phase discharged to the discharge channel, and a concentration device A recycle channel for supplying the distillate distilled from the cell to the endless channel for reuse in the mobile phase, and the target substance is obtained from the mobile phase concentrate in the concentrator. An apparatus is known (see, for example, Patent Document 1).

また前記濃縮装置には、例えば前記排出用流路に接続され、排出用流路に排出された移動相の少なくとも一部を蒸発させて留出させるための蒸発装置と、蒸発装置から留出した留出液が流れる留出液流路とを有する装置が知られている（例えば、特許文献１参照。）。   Further, the concentrator is, for example, an evaporator connected to the discharge channel, for evaporating and distilling at least a part of the mobile phase discharged to the discharge channel, and distilled from the evaporator An apparatus having a distillate flow path through which distillate flows is known (for example, see Patent Document 1).

前記擬似移動床式クロマトグラフィー装置では、通常は、移動相及び試料溶液の無端状の流路への供給と、無端状の流路からの移動相の排出とは連続して行われるが、移動相や試料溶液の無端状の流路への供給や、無端状の流路からの移動相の排出が間欠的に行われることもある（例えば、特許文献２及び３参照。）。   In the simulated moving bed chromatography apparatus, the supply of the mobile phase and the sample solution to the endless flow channel and the discharge of the mobile phase from the endless flow channel are usually performed continuously. The phase and sample solution may be supplied to the endless flow path and the mobile phase may be discharged intermittently from the endless flow path (see, for example, Patent Documents 2 and 3).

前記擬似移動床式クロマトグラフィー装置は、ラセミ体等の光学異性体の混合物から光学異性体を分離することによる光学異性体の製造に好適に用いられる。特に、医薬品の用途の光学異性体を製造する場合では、その品質を管理するために、前記濃縮装置で行われる、所望の光学異性体を含有する移動相の濃縮についても厳しい工程管理が要求されることがある。   The simulated moving bed chromatography apparatus is suitably used for the production of an optical isomer by separating the optical isomer from a mixture of optical isomers such as a racemate. In particular, in the case of producing optical isomers for pharmaceutical applications, strict process control is also required for the concentration of a mobile phase containing a desired optical isomer, which is performed in the concentrator in order to control the quality. Sometimes.

したがって、前記濃縮装置では、通常、生成する濃縮液に含まれる製品の濃度を一定に保つための運転が行われる。具体的には、前記蒸発装置における加熱等の条件が適宜調整され、蒸発装置から排出される濃縮液の流量や、蒸発装置内に滞留する液の液面が一定に保たれるように運転が行われる。   Therefore, in the concentration apparatus, an operation for keeping the concentration of the product contained in the concentrated liquid to be generated is usually performed. Specifically, conditions such as heating in the evaporator are appropriately adjusted so that the flow rate of the concentrated liquid discharged from the evaporator and the liquid level of the liquid staying in the evaporator can be kept constant. Done.

無端状の流路から排出される移動相が一定の流量で連続して蒸発装置に供給される場合では、濃縮装置を安定して運転させることができる。しかしながら、無端状の流路から移動相を間欠的に排出する場合や、無端状の流路及びその周辺でトラブルが発生した場合では、無端状の流路から蒸発装置への移動相の供給の停止等、蒸発装置へ供給される移動相の流量の急激な変動が生じ、濃縮液中の製品の濃度が大きく変動することがある。   When the mobile phase discharged from the endless flow path is continuously supplied to the evaporator at a constant flow rate, the concentrator can be operated stably. However, when the mobile phase is intermittently discharged from the endless flow path, or when trouble occurs in the endless flow path and its surroundings, the supply of the mobile phase from the endless flow path to the evaporator is not possible. Sudden fluctuations in the flow rate of the mobile phase supplied to the evaporation device, such as stoppage, may occur, and the concentration of the product in the concentrate may vary greatly.

前述した厳しい工程管理を要する光学異性体の製造では、濃縮条件による製品の品質への影響を抑えるために、蒸発装置では比較的緩やかな条件で移動相が加熱される。したがって、移動相の流量の急激な変動に対して蒸発装置の運転によって対応することは困難である。このため、蒸発装置へ供給される移動相の流量の急激な変動によって、蒸発装置での急激な液の蒸発や濃縮が生じて、濃縮液中の製品の濃度が管理範囲から逸脱するという問題が生じることがある。
特開平６−２３９７６７号公報 特開平４−２２７８０４号公報 特公平７−４６０９７号公報 In the production of optical isomers that require strict process control as described above, the mobile phase is heated under relatively mild conditions in the evaporator in order to suppress the influence of the concentration conditions on the product quality. Therefore, it is difficult to cope with a sudden change in the flow rate of the mobile phase by operating the evaporator. For this reason, the rapid fluctuation of the flow rate of the mobile phase supplied to the evaporation device causes rapid evaporation and concentration of the liquid in the evaporation device, and the concentration of the product in the concentrated solution deviates from the management range. May occur.
JP-A-6-239767 JP-A-4-227804 Japanese Examined Patent Publication No. 7-46097

本発明は、蒸発装置への移動相の供給が途絶えた場合でも安定した運転を実現することができる濃縮装置を提供することを第一の課題とする。   This invention makes it a 1st subject to provide the concentration apparatus which can implement | achieve the stable driving | operation even when supply of the mobile phase to an evaporation apparatus stops.

また、本発明は、蒸発装置への移動相の供給が途絶えた場合でも製品の品質の変動や低下を防止することができるクロマトグラフィー装置を提供することを第二の課題とする。   Moreover, this invention makes it a 2nd subject to provide the chromatography apparatus which can prevent the fluctuation | variation and fall of the quality of a product even when supply of the mobile phase to an evaporation apparatus stops.

本発明は、少なくとも前記第一の課題を解決するための手段として、排出用流路から蒸発装置への移動相の流量の減少に応じて、蒸発装置から留出した留出液を排出用流路に供給し、蒸発装置内における急激な液の濃縮を防止する技術を提供する。   According to the present invention, as a means for solving at least the first problem, the distillate distilled from the evaporator is discharged to the discharge flow according to the decrease in the flow rate of the mobile phase from the discharge flow path to the evaporator. Provided is a technique for supplying to a channel and preventing rapid liquid concentration in the evaporator.

すなわち、本発明は、目的の物質を分離するためのカラムを有し、移動相及び目的の物質を含有する試料溶液を前記カラムに供給して前記目的の成分を含有する移動相を生成するための分離用流路と、前記分離用流路に接続され、少なくとも前記目的の成分を含有する移動相を分離用流路から排出するための排出用流路とを有するクロマトグラフィー装置に用いられ、前記排出用流路に排出された移動相を濃縮するための濃縮装置において、前記排出用流路に接続され、排出用流路に排出された移動相の少なくとも一部を蒸発させて留出させるための蒸発装置と、前記蒸発装置から留出した留出液が流れる留出液流路と、前記留出液流路の留出液が前記蒸発装置で濃縮されるように留出液を蒸発装置に戻すための留出液戻し用流路と、前記蒸発装置から留出した留出液の流路を前記留出液流路と前記留出液戻し用流路との間で切り替えるための流路切り替え装置と、前記分離用流路から前記排出用流路に排出された移動相の流量の増減を検出するための流量検出装置と、前記分離用流路からの移動相の流量が所定の流量よりも減少したことを前記流量検出装置が検出したときに、前記蒸発装置から留出した留出液の流路が前記留出液流路から前記流出液戻し用流路に切り替わるように前記流路切り替え装置を制御する制御装置とを有する濃縮装置を提供する。   That is, the present invention has a column for separating a target substance, and supplies a sample solution containing the mobile phase and the target substance to the column to generate a mobile phase containing the target component. Used in a chromatography apparatus having a separation channel, and a discharge channel connected to the separation channel and discharging a mobile phase containing at least the target component from the separation channel, In the concentrating device for concentrating the mobile phase discharged to the discharge channel, at least a part of the mobile phase connected to the discharge channel and discharged to the discharge channel is evaporated and distilled. For evaporating the distillate so that the distillate in the distillate flow path is concentrated in the evaporator. A distillate return flow path for returning to the apparatus, and the steam A flow path switching device for switching the flow path of the distillate distilled from the apparatus between the distillate flow path and the distillate return flow path, and the discharge flow from the separation flow path. A flow rate detection device for detecting an increase or decrease in the flow rate of the mobile phase discharged to the channel, and when the flow rate detection device detects that the flow rate of the mobile phase from the separation channel has decreased below a predetermined flow rate. And a controller for controlling the flow path switching device so that the flow path of the distillate distilled from the evaporator is switched from the distillate flow path to the effluent return flow path. provide.

前記構成によれば、排出用流路における移動相の流量が減少したときに、蒸発装置から留出した留出液が排出用流路に供給される。このため、蒸発装置に供給される液の量の急激な低下が防止される。   According to the above configuration, when the flow rate of the mobile phase in the discharge channel decreases, the distillate distilled from the evaporator is supplied to the discharge channel. For this reason, the rapid fall of the quantity of the liquid supplied to an evaporator is prevented.

本発明の濃縮装置では、前記排出用流路の移動相又は前記留出液を収容し、収容された移動相又は留出液を排出用流路に排出するための予備槽をさらに有していても良い。この構成によれば、排出用流路における移動相の流量が減少したときに、予備槽に収容されている液が排出用流路に供給される。このため、排出用流路における移動相の流量が減少したときに、より一層迅速に蒸発装置へ被濃縮液が供給される。   The concentrator of the present invention further includes a preliminary tank for storing the mobile phase of the discharge channel or the distillate and discharging the stored mobile phase or distillate to the discharge channel. May be. According to this configuration, when the flow rate of the mobile phase in the discharge channel decreases, the liquid stored in the preliminary tank is supplied to the discharge channel. For this reason, when the flow rate of the mobile phase in the discharge channel decreases, the liquid to be concentrated is supplied to the evaporator more rapidly.

また、本発明の濃縮装置では、前記予備槽は、前記排出用流路の移動相を収容し、収容された移動相を排出用流路に排出するための槽であり、前記流量検出装置は、予備槽に収容された移動相の液面を検出する液面計であっても良い。この構成によれば、排出用流路における移動相の流量が減少したときに、留出液が蒸発装置に供給されるまでの間にも蒸発装置には移動相が定量的に供給される。   In the concentrator of the present invention, the preliminary tank is a tank for storing the mobile phase of the discharge channel, and discharging the stored mobile phase to the discharge channel. Further, it may be a liquid level gauge for detecting the liquid level of the mobile phase stored in the reserve tank. According to this configuration, when the flow rate of the mobile phase in the discharge channel decreases, the mobile phase is quantitatively supplied to the evaporation apparatus until the distillate is supplied to the evaporation apparatus.

また、本発明の濃縮装置では、前記予備槽は、前記留出液を収容し、収容された留出液を前記排出用流路に排出するための槽であり、前記流量検出装置は流量計であり、前記制御装置は、前記流量計が前記移動相の流量の低下を検出したときに、予備槽から排出用流路への留出液の排出をさらに制御しても良い。この構成によれば、排出用流路における移動相の流量が減少したときに、蒸発装置に供給される液が移動相から留出液に切り替えられ、蒸発装置における目的の物質の滞留時間が短縮される。   In the concentrator of the present invention, the preliminary tank is a tank for storing the distillate and discharging the stored distillate to the discharge channel, and the flow rate detecting device is a flow meter. The control device may further control the discharge of the distillate from the preliminary tank to the discharge channel when the flow meter detects a decrease in the flow rate of the mobile phase. According to this configuration, when the flow rate of the mobile phase in the discharge channel decreases, the liquid supplied to the evaporator is switched from the mobile phase to the distillate, and the residence time of the target substance in the evaporator is shortened. Is done.

また、本発明は、少なくとも前記第二の課題を解決するための手段として、目的の物質を分離するためのカラムを有し、移動相及び目的の物質を含有する試料溶液を前記カラムに供給して前記目的の物質を生成するための分離用流路と、前記分離用流路に接続され、少なくとも前記目的の物質を含有する移動相を分離用流路から排出するための排出用流路と、前記排出用流路に排出された移動相を濃縮するための濃縮装置とを有し、移動相の濃縮物から前記目的の物質が得られるクロマトグラフィー装置において、前記濃縮装置は前述した本発明の濃縮装置であるクロマトグラフィー装置を提供する。   The present invention also includes a column for separating a target substance as means for solving at least the second problem, and supplying a sample solution containing the mobile phase and the target substance to the column. A separation channel for generating the target substance, and a discharge channel connected to the separation channel and discharging a mobile phase containing at least the target substance from the separation channel; And a concentration device for concentrating the mobile phase discharged to the discharge flow path, wherein the concentration device is obtained from the concentrate of the mobile phase. A chromatographic apparatus is provided.

前記構成によれば、排出用流路における移動相の流量が減少したときに、蒸発装置から留出した留出液が排出用流路に供給され、蒸発装置に供給される液の量の急激な低下が防止され、蒸発装置における急激な液の蒸発や濃縮が防止される。   According to the above configuration, when the flow rate of the mobile phase in the discharge channel decreases, the distillate distilled from the evaporator is supplied to the discharge channel, and the amount of liquid supplied to the evaporator is rapidly increased. Is prevented, and rapid evaporation and concentration of the liquid in the evaporator are prevented.

また、本発明のクロマトグラフィー装置では、前記留出液の組成を、前記分離用流路に供給される移動相の組成に調整するための調整装置と、前記調整装置で調整された留出液を移動相に再利用するために前記分離用流路に向けて供給するための再利用用流路とをさらに有していても良い。この構成によれば、移動相の組成に関わらず移動相の回収と再利用とが可能となる。   In the chromatography apparatus of the present invention, the distillate adjusted by the adjustment device for adjusting the composition of the distillate to the composition of the mobile phase supplied to the separation channel, and the distillate adjusted by the adjustment device In order to recycle the liquid into the mobile phase, a recycling channel for supplying the separation phase toward the separation channel may be further included. According to this configuration, the mobile phase can be recovered and reused regardless of the composition of the mobile phase.

また、本発明のクロマトグラフィー装置では、前記カラムは、光学活性な多糖又は多糖誘導体を含有する分離剤を収容するカラムであり、前記目的の物質は光学異性体であっても良い。この構成によれば、厳しい工程管理を要する医薬品等の製品の用途の光学異性体を製造する観点から好ましい。   In the chromatography apparatus of the present invention, the column is a column containing a separating agent containing an optically active polysaccharide or polysaccharide derivative, and the target substance may be an optical isomer. This configuration is preferable from the viewpoint of producing optical isomers for use in products such as pharmaceuticals that require strict process control.

また、本発明のクロマトグラフィー装置では、前記多糖はセルロース又はアミロースであり、前記多糖誘導体は、セルロースのエステル誘導体、セルロースのカルバメート誘導体、アミロースのエステル誘導体、及びアミロースのカルバメート誘導体から少なくとも選ばれても良い。この構成によれば、厳しい工程管理を要する医薬品等の製品の用途の光学異性体を高い生産性で製造する観点から好ましい。   In the chromatography apparatus of the present invention, the polysaccharide may be cellulose or amylose, and the polysaccharide derivative may be selected from at least an ester derivative of cellulose, a carbamate derivative of cellulose, an ester derivative of amylose, and a carbamate derivative of amylose. good. According to this configuration, it is preferable from the viewpoint of producing optical isomers for use in products such as pharmaceuticals that require strict process control with high productivity.

また、本発明のクロマトグラフィー装置は、前記分離用流路が目的の物質を分離するための複数のカラムが直列に接続されてなる無端状の流路である擬似移動床式クロマトグラフィー装置であっても良い。この構成によれば、目的の物質の製造において、製品の品質を維持し、かつ生産性を高める観点から好ましい。   The chromatographic apparatus of the present invention is a simulated moving bed type chromatographic apparatus in which the separation flow path is an endless flow path in which a plurality of columns for separating a target substance are connected in series. May be. According to this configuration, it is preferable from the viewpoint of maintaining the quality of the product and increasing the productivity in the production of the target substance.

また、本発明のクロマトグラフィー装置は、超臨界流体と溶剤との混合流体が前記移動相として用いられる超臨界流体クロマトグラフィー装置であっても良い。この構成によれば、通常の溶剤に比べて拡散性が高い超臨界流体を含有する流体が移動相に用いられるこ
とから、カラムでの試料中の混合成分の分離の効率が高められる。 Further, the chromatography apparatus of the present invention may be a supercritical fluid chromatography apparatus in which a mixed fluid of a supercritical fluid and a solvent is used as the mobile phase. According to this configuration, since a fluid containing a supercritical fluid having higher diffusibility than that of a normal solvent is used for the mobile phase, the efficiency of separation of the mixed components in the sample in the column is enhanced.

本発明の濃縮装置は、前記蒸発装置、前記留出液流路、前記留出液戻し用流路、前記流路切り替え装置、流量検出装置、及び前記制御装置を有することから、排出用流路における移動相の流量が減少したときに蒸発装置に供給される液の量の急激な低下が防止される。したがって、蒸発装置への移動相の供給が途絶えた場合でも安定した運転を実現することができる。   The concentration device of the present invention includes the evaporation device, the distillate flow channel, the distillate return flow channel, the flow channel switching device, the flow rate detection device, and the control device. When the flow rate of the mobile phase is reduced, a rapid drop in the amount of liquid supplied to the evaporator is prevented. Therefore, stable operation can be realized even when supply of the mobile phase to the evaporator is interrupted.

また、本発明の濃縮装置は、前記予備槽をさらに有すると、排出用流路における移動相の流量が減少したときに、より一層迅速に蒸発装置へ液が供給されることから、蒸発装置の運転を安定させる観点からより一層効果的である。   Further, the concentrating device of the present invention further includes the preliminary tank, so that when the flow rate of the mobile phase in the discharge channel decreases, the liquid is supplied to the evaporator more rapidly. This is even more effective from the viewpoint of stabilizing operation.

また、本発明の濃縮装置は、前記予備槽は、前記排出用流路の移動相を収容し、収容された移動相を排出用流路に排出するための槽であり、前記流量検出装置は、予備槽に収容された移動相の液面を検出する液面計であると、排出用流路における移動相の流量が減少したときに、留出液が蒸発装置に供給されるまでの間にも蒸発装置に移動相が定量的に供給されることから、蒸発装置の運転を安定させる観点からより一層効果的である。   Further, in the concentrating device of the present invention, the preliminary tank is a tank for storing the mobile phase of the discharge flow path, and discharging the stored mobile phase to the discharge flow path. When the liquid level gauge detects the liquid level of the mobile phase stored in the preliminary tank, the distillate is supplied to the evaporator when the flow rate of the mobile phase in the discharge channel decreases. In addition, since the mobile phase is quantitatively supplied to the evaporator, it is more effective from the viewpoint of stabilizing the operation of the evaporator.

また、本発明の濃縮装置は、前記予備槽は、前記留出液を収容し、収容された留出液を前記排出用流路に排出するための槽であり、前記流量検出装置は流量計であり、前記制御装置は、前記流量計が前記移動相の流量の低下を検出したときに、予備槽から排出用流路への留出液の排出をさらに制御する装置であると、排出用流路における移動相の流量が減少したときに、蒸発装置における目的の物質の滞留時間が短縮されることから、移動相の濃縮物から得られる製品の物性の変化を抑制する観点からより一層効果的である。   Moreover, the concentrating device of the present invention is a tank for storing the distillate in the preliminary tank, and discharging the stored distillate into the discharge channel, and the flow rate detecting device is a flow meter. The control device is a device for further controlling the discharge of the distillate from the reserve tank to the discharge channel when the flow meter detects a decrease in the flow rate of the mobile phase. When the flow rate of the mobile phase in the flow path is reduced, the residence time of the target substance in the evaporator is shortened, so it is even more effective from the viewpoint of suppressing changes in the physical properties of the product obtained from the mobile phase concentrate. Is.

また、本発明のクロマトグラフィー装置は、前記分離用流路と、前記排出用流路と、前述した本発明の濃縮装置とを有することから、蒸発装置への移動相の供給が途絶えた場合でも製品の品質の変動や低下を防止することができる。   In addition, since the chromatography device of the present invention has the separation channel, the discharge channel, and the concentration device of the present invention described above, even when supply of the mobile phase to the evaporation device is interrupted. It is possible to prevent fluctuation and deterioration of product quality.

また、本発明のクロマトグラフィー装置は、前記調整装置と前記再利用用流路とをさらに有すると、移動相が再利用されることから、移動相を構成する溶剤のコストや廃棄量を削減する観点からより一層効果的である。   In addition, when the chromatography device of the present invention further includes the adjusting device and the reuse channel, the mobile phase is reused, thereby reducing the cost and waste amount of the solvent constituting the mobile phase. More effective from the viewpoint.

また、本発明のクロマトグラフィー装置は、前記カラムは、光学活性な多糖又は多糖誘導体を含有する分離剤を収容するカラムであり、前記目的の物質は光学異性体であると、厳しい工程管理を要する医薬品等の製品の用途の光学異性体を製造する観点からより一層効果的である。   In the chromatography apparatus of the present invention, the column is a column that contains a separating agent containing an optically active polysaccharide or polysaccharide derivative, and the target substance is an optical isomer, requires strict process control. This is even more effective from the viewpoint of producing optical isomers for use in products such as pharmaceuticals.

また、本発明のクロマトグラフィー装置は、前記多糖はセルロース又はアミロースであり、前記多糖誘導体は、セルロースのエステル誘導体、セルロースのカルバメート誘導体、アミロースのエステル誘導体、及びアミロースのカルバメート誘導体から少なくとも選ばれると、厳しい工程管理を要する医薬品等の製品の用途の光学異性体の生産性を高める観点からより一層効果的である。   In the chromatography apparatus of the present invention, the polysaccharide is cellulose or amylose, and the polysaccharide derivative is at least selected from an ester derivative of cellulose, a carbamate derivative of cellulose, an ester derivative of amylose, and a carbamate derivative of amylose. This is even more effective from the viewpoint of increasing the productivity of optical isomers for products such as pharmaceuticals that require strict process control.

また、本発明のクロマトグラフィー装置は、前記分離用流路が目的の物質を分離するための複数のカラムが直列に接続されてなる無端状の流路である擬似移動床式クロマトグラフィー装置であると、目的の物質の製造において、製品の品質を維持し、かつ生産性を高める観点からより一層効果的である。   Further, the chromatography apparatus of the present invention is a simulated moving bed type chromatography apparatus in which the separation flow path is an endless flow path in which a plurality of columns for separating a target substance are connected in series. In the production of the target substance, it is more effective from the viewpoint of maintaining product quality and increasing productivity.

また、本発明のクロマトグラフィー装置は、超臨界流体と溶剤との混合流体が前記移動相として用いられる超臨界流体クロマトグラフィー装置であると、カラムでの試料中の混合成分の分離の効率が高められることから、通常の溶剤を用いるクロマトグラフィー装置では分離することが困難な物質を高い生産性で製造する観点からより一層効果的である。   The chromatography device of the present invention is a supercritical fluid chromatography device in which a mixed fluid of a supercritical fluid and a solvent is used as the mobile phase, so that the efficiency of separation of the mixed components in the sample in the column is increased. Therefore, it is more effective from the viewpoint of producing a substance that is difficult to separate with a chromatography apparatus using a normal solvent with high productivity.

本発明の濃縮装置は、目的の物質を分離するためのカラムを有し、移動相及び目的の物質を含有する試料溶液を前記カラムに供給して前記目的の成分を含有する移動相を生成するための分離用流路と、分離用流路に接続され、少なくとも前記目的の成分を含有する移動相を分離用流路から排出するための排出用流路とを有するクロマトグラフィー装置に用いることができる装置であって、排出用流路に排出された移動相を濃縮するための装置である。   The concentrator of the present invention has a column for separating a target substance, and supplies a sample solution containing the mobile phase and the target substance to the column to generate a mobile phase containing the target component. And a separation channel connected to the separation channel and a discharge channel for discharging a mobile phase containing at least the target component from the separation channel. An apparatus for concentrating a mobile phase discharged to a discharge channel.

本発明の濃縮装置は、前記排出用流路に接続され、排出用流路に排出された移動相の少なくとも一部を蒸発させて留出させるための蒸発装置と、蒸発装置から留出した留出液が流れる留出液流路と、留出液流路の留出液が蒸発装置で濃縮されるように留出液を蒸発装置に戻すための留出液戻し用流路と、蒸発装置から留出した留出液の流路を留出液流路と留出液戻し用流路との間で切り替えるための流路切り替え装置と、分離用流路から排出用流路に排出された移動相の流量の増減を検出するための流量検出装置と、分離用流路からの移動相の流量が所定の流量よりも減少したことを流量検出装置が検出したときに、蒸発装置から留出した留出液の流路が留出液流路から流出液戻し用流路に切り替わるように流路切り替え装置を制御する制御装置とを有する。   The concentrating device of the present invention includes an evaporation device connected to the discharge channel, for evaporating and distilling at least a part of the mobile phase discharged to the discharge channel, and a distillate distilled from the evaporation device. A distillate flow path through which the distillate flows, a distillate return flow path for returning the distillate to the evaporator so that the distillate in the distillate flow path is concentrated by the evaporator, and an evaporator A distillate distillate distillate from a distillate flow path and a distillate return flow path, and a flow path switching device for switching the distillate flow path from the separation flow path to the discharge flow path. Distillation from the evaporator when the flow rate detection device detects that the flow rate of the mobile phase has increased or decreased and the flow rate of the mobile phase from the separation channel has decreased below a predetermined flow rate. For controlling the flow path switching device so that the distillate flow path is switched from the distillate flow path to the effluent return flow path. And a location.

前記蒸発装置は、排出用流路に排出された移動相を濃縮することが可能な装置であれば特に限定されない。蒸発装置の種類や数量は、移動相に含まれる溶剤や目的の物質の物性等の条件に応じて決めることができる。蒸発装置には、蒸発缶や真空蒸発缶等の公知の蒸発装置が挙げられる。   The evaporator is not particularly limited as long as it can concentrate the mobile phase discharged to the discharge channel. The type and quantity of the evaporation apparatus can be determined according to conditions such as the solvent contained in the mobile phase and the physical properties of the target substance. Examples of the evaporator include known evaporators such as an evaporator and a vacuum evaporator.

前記留出液流路は、蒸発装置から留出液が供給されるように蒸発装置に接続されている流路である。留出液流路は、管、弁、フランジ、コンデンサ等の公知の部材によって構成することができる。   The distillate flow path is a flow path connected to the evaporation apparatus so that distillate is supplied from the evaporation apparatus. The distillate flow path can be constituted by a known member such as a pipe, a valve, a flange, or a condenser.

前記留出液戻し用流路は、濃縮される液として留出液を蒸発装置に戻すための流路である。留出液戻し用流路は、留出液流路と蒸発装置とを接続する流路であっても良いし、排出用流路と留出液流路とを接続する流路であっても良い。留出液戻し用流路は、管、弁、フランジ等の公知の部材によって構成することができる。   The distillate return flow path is a flow path for returning the distillate to the evaporator as a concentrated liquid. The distillate return flow path may be a flow path connecting the distillate flow path and the evaporator, or a flow path connecting the discharge flow path and the distillate flow path. good. The distillate return flow path can be constituted by a known member such as a pipe, a valve, or a flange.

前記流路切り替え装置は、留出液流路を流れる留出液を、流路の切り替えによって留出液戻し用流路に供給するための装置である。流路切り替え装置は、三方弁、複数の二方弁等の公知の部材によって構成することができる。   The flow path switching device is an apparatus for supplying the distillate flowing through the distillate flow path to the distillate return flow path by switching the flow path. The flow path switching device can be configured by a known member such as a three-way valve or a plurality of two-way valves.

前記流量検出装置は、排出用流路における移動相の流量の少なくとも増減を検出することができる装置であれば特に限定されない。流量検出装置には、流量計や、後述する予備槽に設けられる液面計等が挙げられる。   The flow rate detection device is not particularly limited as long as it is a device that can detect at least an increase or decrease in the flow rate of the mobile phase in the discharge channel. Examples of the flow rate detection device include a flow meter and a liquid level meter provided in a reserve tank described later.

前記制御装置は、流量検出装置の検出結果に応じて流路切り替え装置を操作することができる装置であれば特に限定されない。制御装置は、ＣＰＵ（中央演算装置）、送受信装置、記憶部等を含むコンピュータ等の公知の制御装置によって構成することができる。制御装置は、排出用流路における移動相の流量が所定の流量まで上昇したことが流量検出装置によって検出されたときに、留出液の流路が留出液戻し用流路から留出液流路へ切り替
わるように、流路切り替え装置をさらに制御することが好ましい。 The said control apparatus will not be specifically limited if it is an apparatus which can operate a flow-path switching apparatus according to the detection result of a flow volume detection apparatus. The control device can be configured by a known control device such as a computer including a CPU (Central Processing Unit), a transmission / reception device, a storage unit, and the like. When the flow rate detecting device detects that the flow rate of the mobile phase in the discharge flow path has increased to a predetermined flow rate, the control device moves the distillate flow path from the distillate return flow path. It is preferable to further control the flow path switching device so as to switch to the flow path.

本発明の濃縮装置は、前述した構成要素以外の他の構成要素をさらに有していても良い。他の構成要素としては、例えば予備槽が挙げられる。   The concentrating device of the present invention may further include other components other than the components described above. As another component, a preliminary tank is mentioned, for example.

前記予備槽は、前記排出用流路の移動相又は前記留出液を収容し、収容された移動相又は留出液を排出用流路に排出するための槽であり、排出用流路における移動相の流量が減少したときに、移動相が減少した量又はそれに相当する量の液体を蒸発装置に供給するための部材である。したがって、予備槽の容量は、蒸発装置で生成する留出液が、留出液戻し用流路を介して蒸発装置を循環するのに十分な量であれば良い。蒸発装置の容量は、蒸発装置の容量や処理能力、蒸発装置の運転条件等の種々の条件に応じて決定することができる。   The preliminary tank is a tank for storing the mobile phase of the discharge flow path or the distillate and discharging the stored mobile phase or distillate to the discharge flow path. When the flow rate of the mobile phase decreases, this is a member for supplying the evaporation device with the amount of liquid reduced in the mobile phase or an amount corresponding thereto. Therefore, the capacity of the reserve tank may be sufficient if the distillate produced by the evaporator is sufficient to circulate through the evaporator via the distillate return flow path. The capacity of the evaporator can be determined according to various conditions such as the capacity and processing capacity of the evaporator and the operating conditions of the evaporator.

前記予備槽が移動相を収容する予備槽である場合では、予備槽は排出用流路中に設けられる。移動相を収容する予備槽には、予備槽に収容された移動相の液面を検出する液面計を流量検出装置として設けることが、移動相の流量の増減に伴う制御装置の制御を簡易化する観点から好ましい。   In the case where the spare tank is a spare tank containing a mobile phase, the spare tank is provided in the discharge channel. The spare tank that contains the mobile phase is equipped with a liquid level meter that detects the liquid level of the mobile phase contained in the spare tank as a flow rate detection device, which simplifies control of the control device when the flow rate of the mobile phase increases or decreases. It is preferable from a viewpoint of making it.

前記予備槽が留出液を収容する予備槽である場合では、予備槽は留出液流路及び留出液戻し用流路の少なくともいずれかに設けられる。予備槽が留出液を収容する予備槽である場合では、流路検出装置には、排出用流路の移動相の流量を検出する流量計を用いることが好ましい。また予備槽が留出液を収容する予備槽である場合では、前記制御装置が予備槽から排出用流路への留出液の排出をさらに制御することが、蒸発装置の安定運転を効率よく行う観点から好ましい。   In the case where the reserve tank is a reserve tank for storing the distillate, the reserve tank is provided in at least one of the distillate flow path and the distillate return flow path. In the case where the preliminary tank is a preliminary tank that contains the distillate, it is preferable to use a flow meter that detects the flow rate of the mobile phase in the discharge flow path as the flow path detection device. Further, in the case where the preliminary tank is a preliminary tank that stores the distillate, the control device further controls the discharge of the distillate from the preliminary tank to the discharge channel, thereby efficiently stabilizing the evaporator. It is preferable from the viewpoint of performing.

予備槽に収容されている移動相又は留出液の排出用流路への供給は、例えば予備槽の底部に開口する排出口に設けられる流量制御弁や、予備槽に収容されている移動相又は留出液を排出用流路に供給するためのポンプ等の公知の流量調整装置を用いて行うことができる。また、蒸発装置に真空蒸発缶を用いる場合では、通常は蒸発装置内が減圧されていることから、排出用流路と蒸発装置との圧力差による吸い込みを利用することができる。   The supply of the mobile phase or distillate stored in the spare tank to the discharge channel is, for example, a flow control valve provided at the outlet opening at the bottom of the spare tank or the mobile phase stored in the spare tank. Or it can carry out using well-known flow control apparatuses, such as a pump for supplying a distillate to the flow path for discharge. Further, when a vacuum evaporator is used for the evaporator, since the inside of the evaporator is normally depressurized, suction due to a pressure difference between the discharge channel and the evaporator can be used.

本発明の濃縮装置を用いることができるクロマトグラフィー装置は、目的の物質を分離するためのカラムを有し、移動相及び目的の物質を含有する試料溶液を前記カラムに供給して前記目的の成分を含有する分離用流路と、前記分離用流路に接続され、少なくとも前記目的の物質を含有する移動相を分離用流路から排出するための排出用流路とを有するクロマトグラフィー装置であれば特に限定されない。前記クロマトグラフィー装置は、高速液体クロマトグラフィー装置、前述した擬似移動床式クロマトグラフィー装置、超臨界流体クロマトグラフィー装置、及び擬似移動床式超臨界流体クロマトグラフィー装置等の公知のクロマトグラフィー装置によって構成することができる。   The chromatography apparatus to which the concentration apparatus of the present invention can be used has a column for separating the target substance, and supplies the sample solution containing the mobile phase and the target substance to the column to supply the target component. A chromatography device comprising: a separation channel containing a gas; and a discharge channel connected to the separation channel and for discharging a mobile phase containing at least the target substance from the separation channel. If it does not specifically limit. The chromatography apparatus is constituted by a known chromatography apparatus such as a high performance liquid chromatography apparatus, the above-described simulated moving bed type chromatography apparatus, supercritical fluid chromatography apparatus, and simulated moving bed type supercritical fluid chromatography apparatus. be able to.

本発明のクロマトグラフィー装置は、前述した公知のクロマトグラフィー装置、すなわち前記分離用流路と、前記排出用流路とを有するクロマトグラフィー装置において、前述した本発明の濃縮装置をさらに有する装置である。本発明のクロマトグラフィー装置は、公知のクロマトグラフィー装置の排出用流路と濃縮装置の蒸発装置とを接続することによって構成することができる。   The chromatography apparatus of the present invention is an apparatus further comprising the above-described concentration apparatus of the present invention in the known chromatography apparatus described above, that is, the chromatography apparatus having the separation channel and the discharge channel. . The chromatography apparatus of the present invention can be constituted by connecting a discharge channel of a known chromatography apparatus and an evaporation apparatus of a concentration apparatus.

前記分離用流路は、カラムが接続されており、またこのカラムに移動相及び試料溶液を通すことができ、前記目的の物質を含有する移動相を生成することができる流路であれば特に限定されない。分離用流路は、クロマトグラフィー装置の種類に応じて、管、弁、ポンプ、容器、気液分離装置、検出器等の公知の部材や機器によって構成することができる
。 The separation flow path is a flow path to which a column is connected, and a mobile phase and a sample solution can be passed through the column and a mobile phase containing the target substance can be generated. It is not limited. The separation channel can be constituted by a known member or device such as a tube, a valve, a pump, a container, a gas-liquid separation device, or a detector according to the type of the chromatography device.

例えば前記クロマトグラフィー装置が擬似移動床式クロマトグラフィー装置であれば、前記分離用流路は、複数のカラムとこれらを直列に接続する接続用流路とからなる無端状の流路によって構成することができる。擬似移動床式クロマトグラフィー装置におけるカラムの数は複数であれば特に限定されないが、４〜１２であることが好ましい。   For example, if the chromatography device is a simulated moving bed chromatography device, the separation flow path is constituted by an endless flow path including a plurality of columns and a connection flow path for connecting them in series. Can do. The number of columns in the simulated moving bed chromatography apparatus is not particularly limited as long as it is plural, but 4 to 12 is preferable.

例えば前記クロマトグラフィー装置が超臨界流体クロマトグラフィー装置であれば、前記分離用流路は、カラムと、移動相中の成分を検出するための検出器と、移動相中の超臨界流体の超臨界状態を解除するための背圧弁等の圧力調整装置と、超臨界状態が解除された移動相から超臨界流体を構成していた成分と溶剤成分とを気液分離するためのサイクロン等の気液分離装置とを有する流路によって構成することができる。   For example, if the chromatography device is a supercritical fluid chromatography device, the separation channel includes a column, a detector for detecting a component in the mobile phase, and a supercritical fluid of the supercritical fluid in the mobile phase. Gas regulator such as a back pressure valve for releasing the state, and a gas-liquid such as a cyclone for separating the component constituting the supercritical fluid from the mobile phase released from the supercritical state and the solvent component It can be constituted by a flow path having a separation device.

また分離用流路には、移動相の供給、及び試料溶液の供給又は注入等の用途に応じた公知の部材を設けることによって、移動相及び試料溶液を供給することができる。   In addition, the mobile phase and the sample solution can be supplied to the separation channel by providing a known member corresponding to the application such as the supply of the mobile phase and the supply or injection of the sample solution.

前記排出用流路は、分離用流路に接続されており、少なくとも、前記目的の物質を含有する移動相を分離用流路から排出することができる流路であれば特に限定されない。排出用流路も、分離用流路と同様に、管、弁、ポンプ等の公知の部材によって構成することができる。排出用流路は、目的の物質以外の物質を含有する移動相を分離用流路から排出することができる流路をさらに含むことが好ましい。排出用流路の設置数は特に限定されないが、目的の物質の種類数よりも大きい整数であることが、目的の物質を分離し取り出す観点から好ましい。   The discharge channel is not particularly limited as long as it is connected to the separation channel and can discharge at least the mobile phase containing the target substance from the separation channel. Similarly to the separation channel, the discharge channel can also be constituted by a known member such as a pipe, a valve, or a pump. The discharge channel preferably further includes a channel capable of discharging the mobile phase containing a substance other than the target substance from the separation channel. The number of discharge channels installed is not particularly limited, but an integer larger than the number of types of the target substance is preferable from the viewpoint of separating and taking out the target substance.

前記排出用流路に排出される移動相は、濃縮装置によって濃縮できる流体であれば良い。具体的には、前記移動相は、移動相そのものであっても良いし、移動相中の溶剤成分等の移動相の一部の成分であっても良い。   The mobile phase discharged to the discharge channel may be a fluid that can be concentrated by a concentrator. Specifically, the mobile phase may be the mobile phase itself or a part of the mobile phase such as a solvent component in the mobile phase.

前記濃縮装置は、少なくとも、目的の物質を含有する移動相の溶剤成分が供給される前記排出用流路に接続されていれば、その設置数は特に限定されない。前記濃縮装置は、全ての排出用流路のそれぞれに接続されていても良い。   The number of the concentrators is not particularly limited as long as the concentrator is connected to the discharge flow path to which at least the mobile phase solvent component containing the target substance is supplied. The concentrator may be connected to each of all the discharge channels.

前記カラムは、目的の物質を分離することができるカラムであれば特に限定されない。前記カラムには、カラム管と、カラム管に収容され、目的の物質を分離するための分離剤とを有する公知のカラムを用いることができる。前記カラムは、特に限定されないが、目的の物質の種類に応じて決めることができる。例えば、目的の物質が光学異性体である場合では、前記カラムは、光学活性な多糖又は多糖誘導体を含有する分離剤を収容するカラムであることが、効率よく光学異性体を分離する観点から好ましい。   The column is not particularly limited as long as it can separate a target substance. As the column, a known column having a column tube and a separating agent that is contained in the column tube and separates a target substance can be used. The column is not particularly limited, but can be determined according to the type of the target substance. For example, when the target substance is an optical isomer, the column is preferably a column containing a separating agent containing an optically active polysaccharide or polysaccharide derivative from the viewpoint of efficiently separating optical isomers. .

前記多糖は、光学活性な多糖であれば、合成多糖、天然多糖及び天然物変性多糖のいずれかであっても良い。前記多糖は、結合様式の規則性の高い多糖が好ましく、また鎖状の多糖が好ましい。前記多糖としては、種々の多糖を例示することができるが、特にセルロースやアミロースが好ましい。   The polysaccharide may be any of a synthetic polysaccharide, a natural polysaccharide, and a natural product-modified polysaccharide as long as it is an optically active polysaccharide. The polysaccharide is preferably a polysaccharide with a high regularity of the binding mode, and is preferably a chain polysaccharide. Examples of the polysaccharide include various polysaccharides, and cellulose and amylose are particularly preferable.

前記多糖誘導体は、光学異性体の分離に用いることができる多糖誘導体であれば特に限定されない。このような多糖誘導体としては、例えば、前記多糖を骨格として含み、この多糖が有する水酸基及びアミノ基の少なくとも一部が、試料中の光学異性体に作用する官能基で置換されている多糖誘導体が挙げられる。   The polysaccharide derivative is not particularly limited as long as it is a polysaccharide derivative that can be used for separation of optical isomers. As such a polysaccharide derivative, for example, a polysaccharide derivative containing the polysaccharide as a skeleton, wherein at least a part of the hydroxyl group and amino group of the polysaccharide is substituted with a functional group that acts on an optical isomer in a sample. Can be mentioned.

前記多糖誘導体としては、種々の多糖誘導体を例示することができるが、特にセルロー
スのエステル誘導体、セルロースのカルバメート誘導体、アミロースのエステル誘導体、及びアミロースのカルバメート誘導体から選ばれる少なくともいずれかが好ましい。具体的に前記多糖誘導体としては、例えば国際公開９５／２３１２５号パンフレットに記載されている種々の多糖誘導体が挙げられる。 Examples of the polysaccharide derivative include various polysaccharide derivatives, and at least one selected from an ester derivative of cellulose, a carbamate derivative of cellulose, an ester derivative of amylose, and a carbamate derivative of amylose is particularly preferable. Specific examples of the polysaccharide derivative include various polysaccharide derivatives described in International Publication No. 95/23125 pamphlet.

前記分離剤の形態は、分離剤が目的の物質を分離することができるようにカラムに収容される形態であれば特に限定されない。このような分離剤の形態としては、例えば、粒子状に成形された形態、粒子状の担体に物理的に担持され又は化学的に結合している形態、カラムに収容される一体型の成形体に成形された形態、及びカラムに収容される一体型の担体に物理的に担持され又は化学的に結合している形態等が挙げられる。分離剤の形態は、カラムに一体的に収容される成形物の形態であることが、目的の物質を効率よく分離し、さらに圧力損失を抑制する観点から好ましい。   The form of the separating agent is not particularly limited as long as the separating agent is in a form that can be accommodated in a column so that a target substance can be separated. Examples of the form of such a separating agent include, for example, a form formed in a particulate form, a form physically supported or chemically bonded to a particulate support, and an integrated molded body accommodated in a column. And a form physically supported or chemically bonded to an integrated carrier accommodated in a column. The form of the separating agent is preferably in the form of a molded product integrally accommodated in the column from the viewpoint of efficiently separating the target substance and further suppressing the pressure loss.

前記粒子状に成形された形態の分離剤は、例えば特許第２７８３８１９号明細書に記載されているように、分離剤としての前記多糖又は多糖誘導体を溶媒に溶解し、得られた溶液を、水等の前記分離剤が溶解しない不溶性溶媒、好ましくは陰イオン界面活性剤等の分散剤を含有する前記不溶性溶媒に、この不溶性溶媒を攪拌しながら滴下することによって製造することが可能である。   For example, as described in Japanese Patent No. 2783819, the separation agent in the form of particles is prepared by dissolving the polysaccharide or polysaccharide derivative as a separation agent in a solvent, and adding the resulting solution to water. The insoluble solvent such as an anionic surfactant is preferably dissolved in the insoluble solvent in which the separating agent is not dissolved, and preferably added dropwise with stirring.

また前記粒子状に成形された形態の分離剤は、例えば気泡又はポリジェンを前記分離剤の溶液に分散させ、分散させた溶液を前記不溶性溶媒に分散させ、分散している分離剤の溶液から溶媒を留去又は置換し、得られた分離剤の粒子を、必要に応じてポリジェンを溶解する洗浄用の溶剤で洗浄することによって製造することができる。このように製造された分離剤は、多孔質の粒子に成形されることから、目的の物質を効率よく分離する観点から好ましい。ポリジェンには、生成する分離剤の粒子に比べて、前記洗浄用の溶剤に対する溶解性の優れる樹脂や塩等の公知の粒子が用いられる。   Further, the separating agent in the form of particles is formed by dispersing, for example, bubbles or polygen in the separating agent solution, dispersing the dispersed solution in the insoluble solvent, and removing the dispersed separating agent solution from the solvent. Can be produced by distilling or substituting the solvent and washing the resulting separating agent particles with a washing solvent that dissolves polygen, if necessary. Since the separating agent thus produced is formed into porous particles, it is preferable from the viewpoint of efficiently separating the target substance. As the polygen, known particles such as a resin and a salt, which are more soluble in the washing solvent than the particles of the separating agent to be produced, are used.

また前記粒子状の担体に担持されている形態の分離剤は、例えば分離剤を物理吸着や化学吸着や化学反応によって担体に担持させることによって製造することができる。分離剤の担体への担持は、分離剤及び必要に応じて他の化合物を含む溶液に担体を浸漬し、必要に応じて前記他の化合物を反応させ、溶液中の溶媒を留去するか、溶液中の溶媒を他の溶媒に置換する方法によって行うことができる。   The separating agent in the form supported on the particulate carrier can be produced, for example, by supporting the separating agent on the carrier by physical adsorption, chemical adsorption or chemical reaction. The separation agent is supported on the carrier by immersing the carrier in a solution containing the separation agent and, if necessary, another compound, reacting with the other compound as necessary, and distilling off the solvent in the solution, It can be carried out by a method of replacing the solvent in the solution with another solvent.

前記担体としては、例えばポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリアクリレート、及びこれらの誘導体等の多孔質の有機担体；シリカ、アルミナ、マグネシア、ガラス、カオリン、酸化チタン、ケイ酸塩、ヒドロキシアパタイト等の多孔質の無機担体；等が挙げられる。   Examples of the carrier include porous organic carriers such as polystyrene, polyacrylamide, polyacrylate, and derivatives thereof; porous materials such as silica, alumina, magnesia, glass, kaolin, titanium oxide, silicate, and hydroxyapatite. Inorganic carrier; and the like.

また前記カラムに収容される一体型の担体に担持されている形態の分離剤は、例えば一体型の担体に分離剤を前述したような方法で担持させることによって製造することが可能である。   Further, the separating agent in the form of being supported on the integral carrier accommodated in the column can be produced by, for example, supporting the separating agent on the integral carrier by the method described above.

また前記カラムに収容される一体型の成形物に成形された形態の分離剤は、例えば前述した粒子状の形態の分離剤の製造における分離剤の溶液を適当な形状の容器に供給し、又は分離剤の溶液をカラム管に直接供給し、その後溶媒を留去又は置換することによって製造することが可能である。   The separation agent in the form formed into an integral molded product accommodated in the column may be, for example, supplying a solution of the separation agent in the production of the separation agent in the particulate form described above to a container having an appropriate shape, or It can be produced by feeding a solution of the separating agent directly to the column tube and then distilling or replacing the solvent.

前記移動相には、前記クロマトグラフィー装置の種類に応じて、クロマトグラフィー装置で用いられる通常の移動相を用いることができる。例えばクロマトグラフィー装置の種類が高速液体クロマトグラフィー装置や擬似移動床式クロマトグラフィー装置であれば、
前記移動相には公知の溶剤が用いられる。また例えばクロマトグラフィー装置の種類が超臨界流体クロマトグラフィー装置や擬似移動床式超臨界流体クロマトグラフィー装置であれば、前記移動相には、超臨界流体と溶剤とを含有する混合流体が用いられる。 As the mobile phase, a normal mobile phase used in a chromatography apparatus can be used according to the type of the chromatography apparatus. For example, if the type of chromatography device is a high performance liquid chromatography device or a simulated moving bed chromatography device,
A known solvent is used for the mobile phase. For example, if the type of the chromatography apparatus is a supercritical fluid chromatography apparatus or a pseudo moving bed type supercritical fluid chromatography apparatus, a mixed fluid containing a supercritical fluid and a solvent is used as the mobile phase.

前記溶剤としては、例えば水、酸、アルカリ、有機溶剤、及びこれらのうちの二種以上を含有する混合溶剤等が挙げられる。移動相の組成は、目的の物質の種類、分離剤の種類、及び製品の品質管理条件（濃縮条件）等の条件に応じて決めることができる。   Examples of the solvent include water, an acid, an alkali, an organic solvent, and a mixed solvent containing two or more of these. The composition of the mobile phase can be determined according to conditions such as the type of target substance, the type of separating agent, and the quality control conditions (concentration conditions) of the product.

前記有機溶剤としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、酢酸、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、酢酸メチル及びジエチルアミン等の極性の高い溶剤、クロロホルムやアセトニトリル等の極性がさほど高くない溶剤、ノルマルヘキサン等の極性の低い溶剤等の、クロマトグラフィー装置で移動相に用いられる種々の公知の有機溶剤が挙げられる。   Examples of the organic solvent include methanol, ethanol, isopropyl alcohol, acetic acid, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, ethyl acetate, methyl acetate, diethylamine, and other highly polar solvents, chloroform, acetonitrile, and other nonpolar solvents, normal Examples include various known organic solvents used in the mobile phase in a chromatography apparatus, such as a low polarity solvent such as hexane.

さらに前記有機溶剤としては、ヘプタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）、アセトン、トルエン、塩化メチレン、１，４−ジオキサン、及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）等が挙げられる。   Further, examples of the organic solvent include heptane, tert-butyl methyl ether (MTBE), acetone, toluene, methylene chloride, 1,4-dioxane, and N, N-dimethylacetamide (DMAc).

前記移動相は、目的の物質の分離に用いる観点から、メタノール、エタノール、及びイソプロピルアルコールから選ばれる第一の溶剤と、ノルマルヘキサン及びアセトニトリルから選ばれる第二の溶剤とを含有することが好ましい。また前記第一の溶剤と前記第二の溶剤との体積比（第一の溶剤：第二の溶剤）が１０：９０〜５０：５０であることが好ましい。第一の溶剤の体積比が１０より小さくなると、目的の物質の分離が極端に遅くなり、目的の物質を実質的に分離できない場合がある。また第一の溶剤の体積比が５０よりも大きくなると、分離させたい二種以上の物質の溶出が共に早まり、目的の物質の分離に悪影響を及ぼす場合がある。   The mobile phase preferably contains a first solvent selected from methanol, ethanol, and isopropyl alcohol and a second solvent selected from normal hexane and acetonitrile from the viewpoint of use for separation of the target substance. The volume ratio of the first solvent to the second solvent (first solvent: second solvent) is preferably 10:90 to 50:50. When the volume ratio of the first solvent is less than 10, separation of the target substance becomes extremely slow, and the target substance may not be substantially separated. Further, when the volume ratio of the first solvent is larger than 50, the elution of two or more substances to be separated is accelerated, which may adversely affect the separation of the target substance.

前記移動相は、目的の物質の物性によっては、分離時における目的の物質の安定性を高める観点から、弱酸性の溶剤や弱塩基性の溶剤を含有していても良い。弱酸性の溶剤としては、例えば酢酸等のカルボン酸が挙げられ、弱塩基性の溶剤としては、例えばジエチルアミン等のアミンが挙げられる。このような弱酸性又は弱塩基性の溶剤の含有量は、目的の物質の物性や用いる溶剤の種類によって異なるが、移動相全体に対して０．０１〜０．５体積％であることが好ましく、０．０１〜０．２体積％であることがより好ましい。前記含有量が０．０１体積％よりも小さいと、前述した溶剤による効果が得られない場合がある。また前記含有量が０．５体積％よりも大きいと、前述した溶剤が目的の物質やカラムに収容される分離剤に悪影響を及ぼす場合がある。   Depending on the physical properties of the target substance, the mobile phase may contain a weakly acidic solvent or a weakly basic solvent from the viewpoint of increasing the stability of the target substance at the time of separation. Examples of the weakly acidic solvent include carboxylic acids such as acetic acid, and examples of the weakly basic solvent include amines such as diethylamine. The content of such a weakly acidic or weakly basic solvent varies depending on the physical properties of the target substance and the type of solvent used, but is preferably 0.01 to 0.5% by volume based on the entire mobile phase. More preferably, the content is 0.01 to 0.2% by volume. When the content is less than 0.01% by volume, the above-described effects due to the solvent may not be obtained. On the other hand, if the content is larger than 0.5% by volume, the above-mentioned solvent may adversely affect the target substance and the separating agent accommodated in the column.

前記移動相としては、具体的には、メタノール−エタノール混合溶剤、イソプロピルアルコール−ノルマルヘキサン混合溶剤、エタノール−ノルマルヘキサン混合溶剤、メタノール−アセトニトリル混合溶剤等の二成分の混合溶剤や、メタノール−アセトニトリル−酢酸混合溶剤、メタノール−アセトニトリル−ジエチルアミン混合溶剤、イソプロピルアルコール−ノルマルヘキサン−ジエチルアミン混合溶剤、エタノール−ノルマルヘキサン−ジエチルアミン混合溶剤等の三成分の混合溶剤等が挙げられる。   Specific examples of the mobile phase include two-component mixed solvents such as methanol-ethanol mixed solvent, isopropyl alcohol-normal hexane mixed solvent, ethanol-normal hexane mixed solvent, methanol-acetonitrile mixed solvent, and methanol-acetonitrile- Examples of the mixed solvent include three components such as an acetic acid mixed solvent, a methanol-acetonitrile-diethylamine mixed solvent, an isopropyl alcohol-normal hexane-diethylamine mixed solvent, and an ethanol-normal hexane-diethylamine mixed solvent.

前記混合流体は、超臨界流体と溶剤との混合物である。混合流体の組成比は、目的の物質の種類や超臨界流体の種類等に応じて適宜決めることができる。また、混合流体用の溶剤は、目的の物質の種類や超臨界流体の種類等に応じて、公知の種々の溶剤の中から一種又は二種以上を選ぶことができる。混合流体用の前記溶剤としては、前述した溶剤を用いることができる。   The mixed fluid is a mixture of a supercritical fluid and a solvent. The composition ratio of the mixed fluid can be appropriately determined according to the type of the target substance, the type of the supercritical fluid, and the like. Moreover, the solvent for mixed fluid can select 1 type, or 2 or more types from well-known various solvents according to the kind of target substance, the kind of supercritical fluid, etc. As the solvent for the mixed fluid, the above-mentioned solvents can be used.

前記超臨界流体は、臨界圧力以上及び臨界温度以上のいずれか一方又は両方の状態（すなわち超臨界状態）にある物質である。超臨界流体として用いられる物質としては、例えば二酸化炭素、アンモニア、二酸化イオウ、ハロゲン化水素、亜酸化窒素、硫化水素、メタン、エタン、プロパン、ブタン、エチレン、プロピレン、ハロゲン化炭化水素、水等が挙げられる。   The supercritical fluid is a substance that is in one or both of a state of a critical pressure or higher and a critical temperature or higher (that is, a supercritical state). Examples of substances used as the supercritical fluid include carbon dioxide, ammonia, sulfur dioxide, hydrogen halide, nitrous oxide, hydrogen sulfide, methane, ethane, propane, butane, ethylene, propylene, halogenated hydrocarbons, water, and the like. Can be mentioned.

前記混合流体の生成方法は特に限定されない。例えば、超臨界流体と溶剤とを混合して前記混合流体を生成しても良いし、液化ガスと溶剤とを混合し、この混合物に加圧及び加熱のいずれか一方又は両方を行って混合物中の液化ガスを超臨界流体とすることにより前記混合流体を生成しても良い。前記混合流体は、例えば熱交換器や高圧ポンプ等の公知の機器を用いて生成することができる。   The method for producing the mixed fluid is not particularly limited. For example, a supercritical fluid and a solvent may be mixed to produce the mixed fluid, or a liquefied gas and a solvent may be mixed, and the mixture may be subjected to either one or both of pressurization and heating. The mixed fluid may be generated by using a supercritical fluid as the liquefied gas. The mixed fluid can be generated using a known device such as a heat exchanger or a high-pressure pump.

本発明のクロマトグラフィー装置は、クロマトグラフィー装置の種類に応じて、前述した構成要素以外の他の構成要素をさらに有していても良い。他の構成要素としては、例えば調整装置、再利用用流路、及びガス回収装置等が挙げられる。   The chromatography apparatus of the present invention may further have other constituent elements other than the constituent elements described above, depending on the type of the chromatography apparatus. Examples of other components include an adjusting device, a reuse channel, and a gas recovery device.

前記調整装置は、前記留出液の組成を、前記分離用流路に供給される移動相の組成に調整するための装置である。前記調整装置は、移動相の組成や移動相中の不純物の種類に応じて公知の装置を利用して構成することができる。例えば、移動相が一種類の溶剤であったり、前記留出液に不純物として微量成分が含まれる場合では、調整装置は、移動相中の微量成分等の不純物を移動相から除去するための蒸留装置や吸着塔等によって構成することができる。   The adjusting device is a device for adjusting the composition of the distillate to the composition of the mobile phase supplied to the separation channel. The adjusting device can be configured using a known device according to the composition of the mobile phase and the type of impurities in the mobile phase. For example, when the mobile phase is one kind of solvent or the distillate contains a trace component as an impurity, the adjusting device is a distillation for removing impurities such as the trace component in the mobile phase from the mobile phase. An apparatus, an adsorption tower, etc. can comprise.

移動相が混合溶剤である場合では、調整装置は、例えば米国特許第６３２５８９８号明細書に示されるような、組成が調整されるべき移動相を収容する調整槽と、調整槽に収容された移動相の組成を検出するための誘電率測定装置と、調整槽に収容された移動相に補給すべき溶剤を収容する補給用槽と、誘電率測定装置の検出結果に応じて補給用槽からの溶剤の補給を制御する制御装置とを有する装置によって構成することができる。   In the case where the mobile phase is a mixed solvent, the adjustment device includes, for example, a adjustment tank containing a mobile phase whose composition is to be adjusted, and a movement accommodated in the adjustment tank as shown in US Pat. No. 6,325,898. A dielectric constant measuring device for detecting the composition of the phase, a replenishing tank for containing the solvent to be replenished in the mobile phase contained in the adjustment tank, and a replenishing tank from the replenishing tank according to the detection result of the dielectric constant measuring device. It can comprise by the apparatus which has a control apparatus which controls replenishment of a solvent.

移動相が混合溶剤である場合では、前記誘電率測定装置に代えて近赤外分光分析装置を用いることが、より一層多彩な組み合わせの移動相や少量の成分を含有する移動相の組成を検出する観点から好ましい。なお、調整装置の設置数は特に限定されない。   When the mobile phase is a mixed solvent, the near-infrared spectroscopic analyzer can be used in place of the dielectric constant measuring device to detect more diverse combinations of mobile phases and mobile phase compositions containing small amounts of components. From the viewpoint of The number of adjustment devices installed is not particularly limited.

前記再利用用流路は、調整装置で調整された留出液を移動相に再利用するために、調整装置と前記分離用流路又はこれに移動相を供給するための部材や流路とを接続する流路である。再利用用流路は、管、弁、ポンプ等の公知の部材によって構成することができる。   In order to reuse the distillate adjusted by the adjusting device as a mobile phase, the recycling channel includes an adjusting device and the separation channel, or a member or a channel for supplying the mobile phase thereto. It is a flow path which connects. The reuse flow path can be constituted by a known member such as a pipe, a valve, or a pump.

前記ガス回収装置は、クロマトグラフィー装置の種類が超臨界流体クロマトグラフィー装置及び擬似移動床式超臨界流体クロマトグラフィー装置である場合に設けられる。前記ガス回収装置は、前記気液分離装置で分離された気相を回収して、超臨界流体を生成するための超臨界流体生成装置に向けて供給するための装置である。ガス回収装置は、管、逆止弁や開閉弁等の弁、及びガス精製装置等の公知の部材によって構成することができる。   The gas recovery apparatus is provided when the type of chromatography apparatus is a supercritical fluid chromatography apparatus or a simulated moving bed supercritical fluid chromatography apparatus. The gas recovery device is a device for recovering the gas phase separated by the gas-liquid separation device and supplying it to a supercritical fluid generation device for generating a supercritical fluid. The gas recovery device can be constituted by a known member such as a pipe, a valve such as a check valve or an on-off valve, and a gas purification device.

前記超臨界流体生成装置は、超臨界流体となる物質を加圧加熱して超臨界流体にする装置である。超臨界流体生成装置は、管、圧力調整弁等の弁、熱交換器、及び高圧ポンプ等の公知の部材や機器によって構成することができる。   The supercritical fluid generation device is a device that pressurizes and heats a substance that becomes a supercritical fluid to form a supercritical fluid. The supercritical fluid generator can be configured by a known member or device such as a pipe, a valve such as a pressure regulating valve, a heat exchanger, and a high-pressure pump.

前記ガス精製装置は、回収されたガスから溶剤成分を除去して回収されたガスを精製するための装置である。ガス精製装置には、ガス中のガス成分と溶剤成分とを分離する気液分離装置や、ガス中の溶剤成分を捕集するための吸収装置等の公知の装置が挙げられる。   The gas purification device is a device for removing the solvent component from the recovered gas and purifying the recovered gas. Examples of the gas purification device include known devices such as a gas-liquid separation device that separates a gas component and a solvent component in a gas, and an absorption device for collecting the solvent component in the gas.

以下、本発明の実施の形態をより詳しく説明する。   Hereinafter, embodiments of the present invention will be described in more detail.

＜第一の実施の形態＞
本実施の形態の擬似移動床式クロマトグラフィー装置は、図１に示されるように、１２本のカラム１〜１２が直列に接続されてなる無端状の流路１３と、無端状の流路１３に移動相を供給するための第一の流路１４と、目的の物質を含有する移動相を無端状の流路１３に供給するための第二の流路１５と、無端状の流路１３から移動相を排出するための第一及び第二の排出用流路１６、１７とを有する。 <First embodiment>
As shown in FIG. 1, the simulated moving bed chromatography apparatus of the present embodiment includes an endless flow path 13 in which 12 columns 1 to 12 are connected in series, and an endless flow path 13. A first flow path 14 for supplying a mobile phase to the first flow path, a second flow path 15 for supplying a mobile phase containing a target substance to the endless flow path 13, and an endless flow path 13. And first and second discharge passages 16 and 17 for discharging the mobile phase.

本実施の形態の擬似移動床式クロマトグラフィー装置は、さらに、第一の排出用流路１６に直列に接続されている三基の蒸発装置１８〜２０と、蒸発装置１８〜２０のそれぞれの塔頂に接続され、蒸発装置１８〜２０から留出した留出液が流される第一の留出液流路２１と、第一の留出液流路２１と第一の排出用流路１６とを接続する第一の留出液戻し用流路２２と、留出液の流路を第一の留出液流路２１と第一の留出液戻し用流路２２との間で切り替えるための第一の流路切り替え装置としての三方弁２３と、第一の排出用流路１６中に接続されている第一の予備槽２４と、第一の予備槽２４に収容されている移動相の液面を検出する第一の液面計２５と、第一の液面計２５による検出結果に応じて三方弁２３による流路の切り替えを制御する第一の制御装置２６とを有する。   The simulated moving bed chromatography apparatus of the present embodiment further includes three evaporators 18 to 20 connected in series to the first discharge flow path 16 and the respective towers of the evaporators 18 to 20. A first distillate flow passage 21 connected to the top and through which distillate distilled from the evaporators 18 to 20 flows, a first distillate flow passage 21 and a first discharge flow passage 16; For switching the first distillate return flow path 22 and the distillate flow path between the first distillate flow path 21 and the first distillate return flow path 22. The three-way valve 23 as the first flow path switching device, the first preliminary tank 24 connected in the first discharge flow path 16, and the mobile phase accommodated in the first preliminary tank 24 The first liquid level gauge 25 for detecting the liquid level of the liquid and the switching of the flow path by the three-way valve 23 according to the detection result by the first liquid level gauge 25 are controlled. And a first control unit 26 that.

本実施の形態の擬似移動床式クロマトグラフィー装置は、さらに、第二の排出用流路１７に直列に接続されている三基の蒸発装置２７〜２９と、蒸発装置２７〜２９のそれぞれの塔頂に接続され、蒸発装置２７〜２９から留出した留出液が流される第二の留出液流路３０と、第二の留出液流路３０と第二の排出用流路１７とを接続する第二の留出液戻し用流路３１と、留出液の流路を第二の留出液流路３０と第二の留出液戻し用流路３１との間で切り替えるための第二の流路切り替え装置としての三方弁３２と、第二の排出用流路１７中に接続されている第二の予備槽３３と、第二の予備槽３３に収容されている移動相の液面を検出する第二の液面計３４と、第二の液面計３４による検出結果に応じて三方弁３２による流路の切り替えを制御する第二の制御装置３５とを有する。   The simulated moving bed chromatography apparatus of the present embodiment further includes three evaporators 27 to 29 connected in series to the second discharge channel 17 and the towers of the evaporators 27 to 29. A second distillate flow channel 30 connected to the top and through which distillate distilled from the evaporators 27 to 29 flows, a second distillate flow channel 30 and a second discharge flow channel 17; For switching the second distillate return channel 31 and the distillate return channel 31 between the second distillate channel 30 and the second distillate return channel 31. The three-way valve 32 as the second flow path switching device, the second preliminary tank 33 connected in the second discharge flow path 17, and the mobile phase accommodated in the second preliminary tank 33 The second liquid level gauge 34 for detecting the liquid level of the liquid and the switching of the flow path by the three-way valve 32 according to the detection result by the second liquid level gauge 34 are controlled. That has a second control unit 35.

本実施の形態の擬似移動床式クロマトグラフィー装置は、さらに、第一及び第二の留出液流路２１、３０の留出液が収容される回収槽３６と、回収槽３６に回収された留出液を精製するための蒸留装置３７と、精製された留出液の組成を調整するための溶剤調整装置３８と、溶剤調整装置３８と第一の流路１４とを接続する再利用用流路３９とを有する。   In the simulated moving bed chromatography apparatus of the present embodiment, the distillate in the first and second distillate flow paths 21 and 30 is further collected in the collection tank 36 and the collection tank 36. A distilling device 37 for purifying the distillate, a solvent adjusting device 38 for adjusting the composition of the purified distillate, and a reuse for connecting the solvent adjusting device 38 and the first flow path 14. And a flow path 39.

本実施の形態の擬似移動床式クロマトグラフィー装置は、さらに、無端状の流路１３において移動相を循環させるための循環ポンプ４０と、蒸発装置２０の缶出液を収容するための第一の貯留槽４１と、蒸発装置２９の缶出液を収容するための第二の貯留槽４２とを有する。   The simulated moving bed chromatography apparatus of the present embodiment further includes a circulation pump 40 for circulating the mobile phase in the endless flow path 13 and a first for storing the bottoms of the evaporator 20. It has the storage tank 41 and the 2nd storage tank 42 for accommodating the bottoms of the evaporation apparatus 29. FIG.

無端状の流路１３は、カラム１〜１２と、カラム１〜１２のそれぞれを直列に接続する複数の接続用流路とから構成されている。第一及び第二の流路１４、１５、第一及び第二の排出用流路１６、１７のそれそれの流路は、前記接続用流路のそれぞれに接続されており、特定の接続用流路に対して開閉するように構成されている。   The endless flow path 13 includes columns 1 to 12 and a plurality of connection flow paths that connect the columns 1 to 12 in series. The first and second flow paths 14 and 15 and the first and second discharge flow paths 16 and 17 are connected to the connection flow paths, respectively, for specific connection. It is comprised so that it may open and close with respect to a flow path.

蒸発装置１８〜２０は、蒸発装置１８の缶出液が蒸発装置１９に供給され、蒸発装置１９の缶出液が蒸発装置２０に供給されるように接続されている。同様に、蒸発装置２７〜２９は、蒸発装置２７の缶出液が蒸発装置２８に供給され、蒸発装置２８の缶出液が蒸発装置２９に供給されるように接続されている。   The evaporators 18 to 20 are connected such that the bottoms of the evaporator 18 are supplied to the evaporator 19 and the bottoms of the evaporator 19 are supplied to the evaporator 20. Similarly, the evaporators 27 to 29 are connected such that the bottoms of the evaporator 27 are supplied to the evaporator 28 and the bottoms of the evaporator 28 are supplied to the evaporator 29.

第一の予備槽２４は、第一の排出用流路１６に介在するように、第一の排出用流路１６に接続されている。例えば、第一の予備槽２４の頂部又は上部には、無端状の流路１３に接続されている第一の排出用流路１６が接続され、第一の予備槽２４の底部には、蒸発装置１８に接続されている第一の排出用流路１６が接続される。蒸発装置１８に接続されている第一の排出用流路１６には、第一の予備槽２４に収容されている移動相の排出流量を制御する流量制御弁や定量ポンプが設けられる。   The first preliminary tank 24 is connected to the first discharge channel 16 so as to be interposed in the first discharge channel 16. For example, a first discharge channel 16 connected to the endless channel 13 is connected to the top or top of the first preliminary tank 24, and evaporation is performed to the bottom of the first preliminary tank 24. A first discharge channel 16 connected to the device 18 is connected. The first discharge flow path 16 connected to the evaporator 18 is provided with a flow rate control valve and a metering pump for controlling the discharge flow rate of the mobile phase accommodated in the first preliminary tank 24.

あるいは、無端状の流路１３に接続されている第一の排出用流路１６は、第一の予備槽２４の頂部又は上部に接続され、蒸発装置１８に接続されている第一の排出用流路１６は、第一の予備槽２４の頂部又は上部から第一の予備槽２４の底部まで延出する汲み取り管に接続される。汲み取り管には、第一の予備槽２４に収容されている移動相を汲み上げる定量ポンプが設けられる。   Alternatively, the first discharge channel 16 connected to the endless channel 13 is connected to the top or top of the first preliminary tank 24 and connected to the evaporation device 18. The flow path 16 is connected to a pumping pipe extending from the top or top of the first preliminary tank 24 to the bottom of the first preliminary tank 24. The pumping pipe is provided with a metering pump that pumps up the mobile phase stored in the first preliminary tank 24.

同様に、第二の予備槽３３は、第二の排出用流路１７に介在するように、第二の排出用流路１７に接続されている。   Similarly, the second preliminary tank 33 is connected to the second discharge channel 17 so as to be interposed in the second discharge channel 17.

蒸留装置３７の塔頂は、溶剤調整装置３８に接続されている。溶剤調整装置３８は、例えば米国特許第６３２５８９８号明細書に開示されている装置を利用した装置であって、誘電率測定装置に代えて、例えばブルカー・オプティクス社製のＭＡＴＲＩＸシリーズ等の近赤外分光分析装置を設けた装置である。   The top of the distillation apparatus 37 is connected to a solvent adjustment apparatus 38. The solvent adjustment apparatus 38 is an apparatus using an apparatus disclosed in, for example, US Pat. No. 6,325,898, and instead of a dielectric constant measurement apparatus, for example, a near infrared such as MATRIX series manufactured by Bruker Optics. An apparatus provided with a spectroscopic analyzer.

本実施の形態において、例えば、移動相は、５０体積％のメタノールと５０体積％のアセトニトリルとの混合溶剤に、総量で０．０１体積％のジエチルアミンを混合した混合溶剤とし、カラムは、例えば特許第２７８３８１９号明細書に記載の方法によって製造されるセルロースのカルバメート誘導体からなる粒子を分離剤として収容するカラムとし、試料溶液は、ラセミ体等の光学異性体の混合物の溶液とし、目的の物質は光学異性体とする。   In the present embodiment, for example, the mobile phase is a mixed solvent in which 0.01% by volume of diethylamine is mixed with a mixed solvent of 50% by volume of methanol and 50% by volume of acetonitrile, and the column is, for example, a patent. A column containing particles of a carbamate derivative of cellulose produced by the method described in No. 2783819 as a separating agent, a sample solution is a solution of a mixture of optical isomers such as a racemate, and a target substance is Optical isomer.

第一の流路１４は、例えばカラム１２とカラム１との間から無端状の流路１３に移動相を供給する。第二の流路１５は、例えばカラム６とカラム７との間から無端状の流路１３に試料溶液を供給する。第一の排出用流路１６は、無端状の流路１３の移動相を、例えばカラム３とカラム４との間から排出する。第二の排出用流路１７は、無端状の流路１３の移動相を、例えばカラム９とカラム１０との間から排出する。   The first flow path 14 supplies the mobile phase to the endless flow path 13 from between the column 12 and the column 1, for example. The second channel 15 supplies the sample solution to the endless channel 13 from between the column 6 and the column 7, for example. The first discharge channel 16 discharges the mobile phase of the endless channel 13 from between the column 3 and the column 4, for example. The second discharge channel 17 discharges the mobile phase of the endless channel 13 from between the column 9 and the column 10, for example.

第一の排出用流路１６に排出された移動相は、第一の予備槽２４に収容される。第一の予備槽２４において、移動相の液面が所定の位置に達したら、第一の予備槽２４に収容されている移動相は第一の排出用流路１６に定量的に排出され、蒸発装置１８に供給される。同様に、第二の排出用流路１７に排出された移動相は、所定量が第二の予備槽３３に収容され、その後蒸発装置２７に供給される。蒸発装置１８〜２０及び２７〜２９では、供給される移動相を濃縮する運転が行われる。   The mobile phase discharged to the first discharge channel 16 is accommodated in the first preliminary tank 24. When the liquid level of the mobile phase reaches a predetermined position in the first preliminary tank 24, the mobile phase stored in the first preliminary tank 24 is quantitatively discharged to the first discharge channel 16, It is supplied to the evaporator 18. Similarly, a predetermined amount of the mobile phase discharged to the second discharge channel 17 is accommodated in the second preliminary tank 33 and then supplied to the evaporator 27. In the evaporators 18-20 and 27-29, the driving | running which concentrates the supplied mobile phase is performed.

なお、初期状態として、三方弁２３は、第一の留出液流路２１を連通し、第一の留出液流路２１に対して第一の留出液戻し用流路２２を遮断しているとする。同様に、三方弁３２は、第二の留出液流路３０を連通し、第二の留出液流路３０に対して第二の留出液戻し用流路３１を遮断しているとする。   As an initial state, the three-way valve 23 communicates with the first distillate flow passage 21 and blocks the first distillate return flow passage 22 with respect to the first distillate flow passage 21. Suppose that Similarly, the three-way valve 32 communicates with the second distillate flow passage 30 and blocks the second distillate return flow passage 31 with respect to the second distillate flow passage 30. To do.

無端状の流路１３に供給された試料溶液中の光学異性体は、まずカラム７の分離剤に吸着する。試料溶液中の光学異性体のうち、分離剤に吸着されやすい成分（以下、この成分を「エクストラクト」とも言う）は分離剤に強く吸着され、分離剤に吸着されにくい成分（以下、この成分を「ラフィネート」とも言う）は、エクストラクトに比べて弱く吸着さ
れる。ラフィネート及びエクストラクトは、共に移動相の流れによってカラム７を移動するが、ラフィネートは、エクストラクトよりも移動相が流れる方向における下流側に分布する。 The optical isomer in the sample solution supplied to the endless flow path 13 is first adsorbed on the separation agent of the column 7. Among the optical isomers in the sample solution, a component that is easily adsorbed by the separating agent (hereinafter, this component is also referred to as “extract”) is strongly adsorbed by the separating agent and is difficult to be adsorbed by the separating agent (hereinafter, this component). Are also adsorbed weakly compared to the extract. Both the raffinate and the extract move in the column 7 by the flow of the mobile phase, but the raffinate is distributed downstream in the direction in which the mobile phase flows from the extract.

ラフィネート及びエクストラクトがカラム７を流出したら、第一及び第二の流路１４、１５、第一及び第二の排出用流路１６、１７のそれぞれを、カラム一本分下流側の位置で接続することによって流路を切り替える。すなわち、無端状の流路１３において、第一の流路１４はカラム１とカラム２との間に接続し、第二の流路１５はカラム７とカラム８との間に接続し、第一の排出用流路１６はカラム４とカラム５との間に接続し、第二の排出用流路１７はカラム１０とカラム１１との間に接続する。ラフィネート及びエクストラクトがカラム７を通過する時間を１ピリオドとしたときに、前述したような流路の切り替えを１ピリオドごとに行う。   When the raffinate and the extract flow out of the column 7, the first and second flow paths 14, 15 and the first and second discharge flow paths 16, 17 are respectively connected to the downstream position of one column. By switching the flow path. That is, in the endless flow path 13, the first flow path 14 is connected between the column 1 and the column 2, and the second flow path 15 is connected between the column 7 and the column 8. The discharge flow path 16 is connected between the column 4 and the column 5, and the second discharge flow path 17 is connected between the column 10 and the column 11. When the time required for the raffinate and extract to pass through the column 7 is set to one period, the switching of the flow path as described above is performed for each period.

前述した流路の切り替えを数ピリオド続けると、分離剤に対する吸着性に起因するエクストラクトの分布とラフィネートの分布との偏りがより顕在化する。すなわち、試料溶液の供給位置に対して、無端状の流路１３における移動相の流れ方向の上流側にはエクストラクトが主に分布して濃縮され、下流側にはラフィネートが主に分布して濃縮される。偏在し濃縮されたエクストラクトは、無端状の流路１３から移動相とともに第一の排出用流路１６を介して排出され、偏在し濃縮されたラフィネートは、無端状の流路１３から移動相とともに第二の排出用流路１７を介して排出される。   If the above-described channel switching is continued for several periods, the bias between the extract distribution and the raffinate distribution due to the adsorptivity to the separating agent becomes more apparent. That is, the extract is mainly distributed and concentrated on the upstream side in the flow direction of the mobile phase in the endless channel 13 with respect to the supply position of the sample solution, and the raffinate is mainly distributed on the downstream side. Concentrated. The unevenly concentrated and concentrated extract is discharged from the endless flow path 13 through the first discharge flow path 16 together with the mobile phase, and the unevenly concentrated and concentrated raffinate is discharged from the endless flow path 13 to the mobile phase. At the same time, it is discharged through the second discharge channel 17.

なお、エクストラクト及びラフィネートが無端状の流路から排出されるようになると、無端状の流路におけるエクストラクトとラフィネートの分布はほぼ一定となる。したがって、移動相と試料溶液の無端状の流路１３への供給と、無端状の流路１３からの移動相の排出とを一定に行い、前述した流路の切り替えをピリオドごとに行うと、試料溶液の供給と分離された目的の物質を含有する移動相の排出とが連続して行われる。   When the extract and the raffinate are discharged from the endless channel, the distribution of the extract and the raffinate in the endless channel becomes almost constant. Therefore, when the supply of the mobile phase and the sample solution to the endless flow path 13 and the discharge of the mobile phase from the endless flow path 13 are performed constantly, and the switching of the flow path described above is performed for each period, The supply of the sample solution and the discharge of the mobile phase containing the separated target substance are continuously performed.

第一の排出用流路１６に排出された、エクストラクトを含有する移動相は、蒸発装置１８〜２０によって段階的に濃縮される。例えばエクストラクトを含有する移動相は、蒸発装置１８によって３０〜５０質量％まで濃縮され、次いで蒸発装置１９によって４０〜７０質量％まで濃縮され、次いで蒸発装置２０によって６０〜９９質量％まで濃縮される。蒸発装置１８〜２０から留出した留出液は第一の留出液流路２１に供給され、蒸発装置２０の缶出液は第一の貯留槽４１に収容される。   The mobile phase containing the extract discharged to the first discharge channel 16 is concentrated stepwise by the evaporators 18 to 20. For example, a mobile phase containing an extract is concentrated by an evaporator 18 to 30-50% by mass, then concentrated by an evaporator 19 to 40-70% by mass, and then concentrated by an evaporator 20 to 60-99% by mass. The The distillate distilled from the evaporators 18 to 20 is supplied to the first distillate flow path 21, and the bottoms of the evaporator 20 are stored in the first storage tank 41.

同様に、第二の排出用流路１７に排出された、ラフィネートを含有する移動相は、蒸発装置２７〜２９によって段階的に濃縮され、蒸発装置２７〜２９から留出した留出液は第二の留出液流路３０に供給され、蒸発装置２９の缶出液は第二の貯留槽４２に収容される。   Similarly, the mobile phase containing raffinate discharged to the second discharge channel 17 is concentrated stepwise by the evaporators 27 to 29, and the distillate distilled from the evaporators 27 to 29 is the first. The second distillate flow passage 30 is supplied, and the bottoms of the evaporator 29 are stored in the second storage tank 42.

なお、第一の貯留槽４１に収容された缶出液は、エクストラクトを含有する移動相の濃縮物であり、第二の貯留槽４２に収容された缶出液は、ラフィネートを含有する移動相の濃縮物である。これらの濃縮物は、必要に応じて再結晶や減圧蒸留等によって精製される。   In addition, the bottoms stored in the first storage tank 41 is a concentrate of a mobile phase containing an extract, and the bottoms stored in the second storage tank 42 is a mobile containing a raffinate. Phase concentrate. These concentrates are purified by recrystallization, vacuum distillation or the like as necessary.

第一及び第二の留出液流路２１、３０の留出液は、回収槽３６に収容される。回収槽３６に収容された留出液は、蒸留装置３７に供給される。蒸留装置３７では、留出液に含まれる成分のうち、移動相を構成する溶剤又は混合溶剤の沸点よりも高い沸点を有する成分は蒸留残渣として蒸留装置３７から排出される。移動相を構成する成分は、蒸留装置３７の塔頂から留出して溶剤調整装置３８に供給される。   The distillate in the first and second distillate flow passages 21 and 30 is stored in the recovery tank 36. The distillate stored in the recovery tank 36 is supplied to the distillation device 37. In the distillation apparatus 37, among the components contained in the distillate, a component having a boiling point higher than that of the solvent or mixed solvent constituting the mobile phase is discharged from the distillation apparatus 37 as a distillation residue. The components constituting the mobile phase are distilled from the top of the distillation apparatus 37 and supplied to the solvent adjustment apparatus 38.

溶剤調整装置３８に供給された液は、蒸発装置１８〜２０又は２７〜２９の留出物であり、さらに蒸留装置３７の留出物である。このため、移動相を構成する成分のうち、沸点が低い成分の濃度が高くなることがある。   The liquid supplied to the solvent adjusting device 38 is a distillate from the evaporators 18 to 20 or 27 to 29, and further a distillate from the distillation device 37. For this reason, the density | concentration of the component with a low boiling point among the components which comprise a mobile phase may become high.

溶剤調整装置３８は、供給された液の近赤外領域（例えば０．８〜２．５μｍ）における反射光（又は透過光）の波長ごとの強度を検出し、例えば検出結果におけるアセトニトリルに特有の波長の強度を供給された液の温度によって必要に応じて補正し、得られた測定値を検量線と対比し、測定値が設定されている範囲を超えていたらアセトニトリル及びメタノールのいずれか一方又は両方を前記液に供給して、前記液の組成を移動相の組成に調整する。   The solvent adjustment device 38 detects the intensity for each wavelength of reflected light (or transmitted light) in the near-infrared region (for example, 0.8 to 2.5 μm) of the supplied liquid. For example, the solvent adjusting device 38 is specific to acetonitrile in the detection result. The intensity of the wavelength is corrected as necessary depending on the temperature of the supplied liquid, and the measured value obtained is compared with a calibration curve.If the measured value exceeds the set range, either acetonitrile or methanol or Both are supplied to the liquid to adjust the composition of the liquid to the composition of the mobile phase.

このように、必要に応じて組成が調整された前記液は、再利用用流路３９に排出され、第一の流路１４に供給され、擬似移動床式クロマトグラフィー装置における移動相に再利用される。   Thus, the liquid whose composition is adjusted as necessary is discharged to the reuse flow path 39, supplied to the first flow path 14, and reused as the mobile phase in the simulated moving bed chromatography apparatus. Is done.

無端状の流路１３から第一及び第二の排出用流路１６、１７のそれぞれを介して安定して排出されている場合では、第一及び第二の予備槽２４、３３に移動相が安定して供給され、また第一及び第二の予備槽２４、３３から移動相が安定して排出されている。したがって、第一及び第二の予備槽２４、３３における移動相の液面の位置は安定しており、また蒸発装置１８〜２０及び２７〜２９の運転も安定している。   In the case of being stably discharged from the endless flow path 13 via the first and second discharge flow paths 16 and 17, the mobile phase is transferred to the first and second preliminary tanks 24 and 33. The mobile phase is stably supplied, and the mobile phase is stably discharged from the first and second preliminary tanks 24 and 33. Therefore, the position of the liquid level of the mobile phase in the first and second preliminary tanks 24 and 33 is stable, and the operation of the evaporators 18 to 20 and 27 to 29 is also stable.

無端状の流路１３から第一の排出用流路１６への移動相の排出が何らかの要因によって止められると、第一の予備槽２５への移動相の供給が停止する。しかしながら、蒸発装置１８には、第一の予備槽２５に収容されている移動相が供給される。したがって、第一の予備槽２５の移動相の液面は低下する。   When the discharge of the mobile phase from the endless flow channel 13 to the first discharge flow channel 16 is stopped by some factor, the supply of the mobile phase to the first preliminary tank 25 is stopped. However, the evaporation device 18 is supplied with the mobile phase accommodated in the first auxiliary tank 25. Therefore, the liquid level of the mobile phase in the first preliminary tank 25 is lowered.

第一の予備槽２５における移動相の液面の低下は、第一の液面計２５によって検出される。第一の予備槽２５における移動相の液面の低下が第一の液面計２５によって検出されると、第一の制御装置２６は、三方弁２３を制御し、第一の留出液流路２１を遮断するとともに蒸発装置１８〜２０側の第一の留出液流路２１と第一の留出液戻し用流路２２とを接続する。この制御により、蒸発装置１８〜２０から留出した留出液の流路が、第一の留出液流路２１から第一の留出液戻し用流路２２に切り替わる。   A drop in the liquid level of the mobile phase in the first preliminary tank 25 is detected by the first liquid level gauge 25. When a drop in the liquid level of the mobile phase in the first preliminary tank 25 is detected by the first liquid level gauge 25, the first control device 26 controls the three-way valve 23 and the first distillate liquid flow. The passage 21 is blocked and the first distillate flow passage 21 and the first distillate return flow passage 22 on the evaporators 18 to 20 side are connected. By this control, the flow path of the distillate distilled from the evaporators 18 to 20 is switched from the first distillate flow path 21 to the first distillate return flow path 22.

蒸発装置１８〜２０から留出した留出液の流路が第一の留出液流路２１から第一の留出液戻し用流路２２に切り替わると、蒸発装置１８〜２０のそれぞれから留出した留出液は、第一の排出用流路１６を介して蒸発装置１８に供給される。このように、蒸発装置１８への移動相の供給が途絶えた場合には、蒸発装置１８〜２０において濃縮される液として留出液が供給される。したがって、蒸発装置１８への移動相の供給が途絶えても、蒸発装置１８〜２０において濃縮される液の蒸発装置１８〜２０への供給は途絶えないため、蒸発装置１８〜２０の運転は、引き続き安定している。   When the flow path of the distillate distilled from the evaporators 18 to 20 is switched from the first distillate flow path 21 to the first distillate return flow path 22, the distillate is distilled from each of the evaporators 18 to 20. The discharged distillate is supplied to the evaporator 18 via the first discharge channel 16. Thus, when the supply of the mobile phase to the evaporator 18 is interrupted, the distillate is supplied as the liquid to be concentrated in the evaporators 18 to 20. Therefore, even if the supply of the mobile phase to the evaporator 18 is interrupted, the supply of the liquid concentrated in the evaporators 18 to 20 to the evaporators 18 to 20 is not interrupted. Therefore, the operation of the evaporators 18 to 20 continues. stable.

無端状の流路１３から第一の排出用流路１６へ移動相が再び排出されると、移動相が第一の予備槽２５に収容され、第一の予備槽２５における移動相の液面が上昇する。第一の予備槽における移動相の液面が所定の位置まで上昇したことが第一の液面計２５によって検出されると、第一の制御装置２６は、三方弁２３を制御し、第一の留出液戻し用流路２２を遮断するとともに第一の留出液流路２１を連通させる。この制御により、蒸発装置１８〜２０から留出した留出液の流路が、第一の留出液戻し用流路２２から第一の留出液流路２１に切り替わる。蒸発装置１８〜２０には、移動相が再び安定して供給される。   When the mobile phase is discharged again from the endless flow path 13 to the first discharge flow path 16, the mobile phase is accommodated in the first preliminary tank 25 and the liquid level of the mobile phase in the first preliminary tank 25. Rises. When the first liquid level gauge 25 detects that the liquid level of the mobile phase in the first preliminary tank has risen to a predetermined position, the first controller 26 controls the three-way valve 23 to The distillate return flow path 22 is blocked and the first distillate flow path 21 is communicated. By this control, the flow path of the distillate distilled from the evaporators 18 to 20 is switched from the first distillate return flow path 22 to the first distillate flow path 21. The mobile phase is again stably supplied to the evaporators 18 to 20.

同様に、無端状の流路１３から第二の排出用流路１７への移動相の排出が何らかの要因
によって止められると、第二の予備槽３３における移動相の液面が低下し、第二の制御装置３５によって三方弁３２が制御され、蒸発装置２７〜２９から留出した留出液の流路が第二の留出液流路３０から第二の留出液戻し用流路３１に切り替わり、蒸発装置２７〜２９には、第二の留出液戻し用流路３１及び第二の排出用流路１７を介して留出液が供給される。 Similarly, when the discharge of the mobile phase from the endless flow path 13 to the second discharge flow path 17 is stopped for some reason, the liquid level of the mobile phase in the second preliminary tank 33 decreases, and the second The three-way valve 32 is controlled by the controller 35, and the flow path of the distillate distilled from the evaporators 27 to 29 is changed from the second distillate flow path 30 to the second distillate return flow path 31. The distillate is supplied to the evaporators 27 to 29 via the second distillate return channel 31 and the second discharge channel 17.

そして、無端状の流路１３から第二の排出用流路１７へ移動相が再び排出されると、第二の予備槽３３における移動相の液面が上昇し、第二の制御装置３５によって三方弁３２が制御され、蒸発装置２７〜２９から留出した留出液の流路が第二の留出液戻し用流路３１から第二の留出液流路３０に切り替わり、蒸発装置２７〜２９には、移動相が再び安定して供給される。   When the mobile phase is discharged again from the endless flow path 13 to the second discharge flow path 17, the liquid level of the mobile phase in the second preliminary tank 33 rises, and the second control device 35 The three-way valve 32 is controlled, and the flow path of the distillate distilled from the evaporators 27 to 29 is switched from the second distillate return flow path 31 to the second distillate flow path 30. The mobile phase is stably supplied to ˜29 again.

なお、第一の留出液戻し用流路２２から第一の排出用流路１６を介しての蒸発装置１８への留出液の供給は、第一の予備槽２５に収容されている移動相が第一の予備槽２５から全て排出された後に行われても良い。   The supply of the distillate from the first distillate return flow path 22 to the evaporator 18 via the first discharge flow path 16 is a movement accommodated in the first preliminary tank 25. This may be done after all the phases have been discharged from the first reserve tank 25.

また、第一の予備槽２５の移動相が全て排出される前に留出液の前記供給を行う場合では、第一の予備槽２５から蒸発装置１８への移動相の供給を停止しても良いし、第一の予備槽２５からの移動相の供給と留出液の前記供給とを並行しても良い。第一の予備槽２５からの移動相の供給と留出液の前記供給とを並行する場合では、蒸発装置１８への移動相及び留出液である被濃縮液の供給量が、留出液が供給される前の第一の予備槽２５から蒸発装置１８への移動相の供給量と同じになるように、流量制御弁等の公知の流量制御装置によって適宜調整することが好ましい。第二の排出用流路１７における移動相及び留出液の供給についても同様である。   Further, in the case where the distillate is supplied before the mobile phase in the first preliminary tank 25 is completely discharged, the supply of the mobile phase from the first preliminary tank 25 to the evaporator 18 is stopped. The supply of the mobile phase from the first preliminary tank 25 and the supply of the distillate may be performed in parallel. In the case where the supply of the mobile phase from the first preliminary tank 25 and the supply of the distillate are performed in parallel, the supply amount of the liquid to be concentrated and the distillate is the mobile phase to the evaporator 18. It is preferable to adjust appropriately by a known flow rate control device such as a flow rate control valve so as to be the same as the supply amount of the mobile phase from the first preliminary tank 25 to the evaporation device 18 before being supplied. The same applies to the supply of the mobile phase and the distillate in the second discharge channel 17.

また、本実施の形態では、第一及び第二の排出用流路１６、１７の両方に留出液戻し用流路、流路切り替え装置、制御装置、及び予備槽が設けられているが、目的の物質が一種類の物質である場合は、その目的の物質が排出される排出用流路のみ（例えば第一の排出用流路１６のみ）に前述した留出液戻し用流路等を設けても良い。   In the present embodiment, a distillate return flow channel, a flow channel switching device, a control device, and a reserve tank are provided in both the first and second discharge flow channels 16, 17. When the target substance is one kind of substance, the distillate return flow path described above is provided only in the discharge flow path (for example, only the first discharge flow path 16) from which the target substance is discharged. It may be provided.

また、本実施の形態では、試料溶液中の二種類の光学異性体のそれぞれが分取されているが、試料溶液に三種以上の物質が含まれている場合では、排出用流路及び留出液戻し用流路等をさらに設けても良いし、目的の物質が第一の排出用流路１６に排出され、その他の物質が第二の排出用流路１７に排出されるように、無端状の流路１３における流路の切り替えを行っても良い。   In this embodiment, each of the two types of optical isomers in the sample solution is separated, but when the sample solution contains three or more substances, the discharge channel and the distillate are collected. A liquid return flow path or the like may be further provided, and the target substance is discharged to the first discharge flow path 16, and the other substances are discharged to the second discharge flow path 17. The channel in the channel 13 may be switched.

また、本実施の形態では、第一の排出用流路１６に対して第一の制御装置２６が設けられ、第二の排出用流路１７に対して第二の制御装置３５が設けられているが、第一及び第二の制御装置２６、３５に代えて一体の制御装置で三方弁２３、３２の制御を行っても良い。   In the present embodiment, a first control device 26 is provided for the first discharge flow channel 16, and a second control device 35 is provided for the second discharge flow channel 17. However, the three-way valves 23 and 32 may be controlled by an integrated control device instead of the first and second control devices 26 and 35.

本実施の形態の装置は、第一及び第二の排出用流路１６、１７の移動相を濃縮するための蒸発装置１８〜２０、２７〜２９と、蒸発装置１８〜２０、２７〜２９からの留出液が流れる第一及び第二の留出液流路２１、３０と、第一及び第二の留出液流路２１、３０の留出液を第一及び第二の排出用流路１６、１７に戻すための第一及び第二の留出液戻し用流路２２、３１と、第一及び第二の留出液流路２１、３０と第一及び第二の留出液戻し用流路２２、３１との接続部に設けられた三方弁２３、３２と、第一及び第二の排出用流路１６、１７の流量の増減を検出する第一及び第二の液面計２５、３４と、第一及び第二の液面計２５、３４による検出結果に応じて三方弁２３、３２を制御する第一及び第二の制御装置２６、３５とを有することから、第一及び第二の排出用流路１６、１７における移
動相の供給が途絶えても、蒸発装置１８〜２０、２７〜２９の運転を安定して行うことができる。このため、蒸発装置１８〜２０、２７〜２９における突沸等の急激な蒸発や急激な液の濃縮が防止され、一定の組成の濃縮物を得ることができる。 The apparatus according to the present embodiment includes evaporators 18 to 20 and 27 to 29 for concentrating the mobile phases of the first and second discharge channels 16 and 17, and evaporators 18 to 20 and 27 to 29. First and second distillate flow channels 21, 30 through which the distillate flows, and the first and second distillate flow channels 21, 30 through the first and second discharge streams. First and second distillate return channels 22 and 31 for returning to the passages 16 and 17, the first and second distillate channels 21 and 30, and the first and second distillates. First and second liquid levels for detecting increase / decrease in the flow rates of the three-way valves 23 and 32 provided at the connection with the return flow paths 22 and 31 and the first and second discharge flow paths 16 and 17. A total of 25 and 34, and first and second control devices 26 and 35 for controlling the three-way valves 23 and 32 according to the detection results of the first and second liquid level meters 25 and 34. From even the supply of the mobile phase is lost in the first and second discharge passages 16 and 17, it is possible to stably perform the operation of the evaporator 18～20,27～29. For this reason, rapid evaporation such as bumping in the evaporators 18 to 20 and 27 to 29 and rapid concentration of the liquid are prevented, and a concentrate having a constant composition can be obtained.

また、本実施の形態の装置は、第一及び第二の排出用流路１６、１７の移動相が収容され、収容された移動相を第一及び第二の排出用流路１６、１７に排出する第一及び第二の予備槽２４、３３をさらに有することから、第一及び第二の排出用流路１６、１７における移動相の供給が途絶えても、第一及び第二の予備槽２４、３３に収容されている移動相を定量的に蒸発装置１８〜２０、２７〜２９に供給することができる。   Further, the apparatus according to the present embodiment accommodates the mobile phases of the first and second discharge channels 16 and 17, and stores the stored mobile phases into the first and second discharge channels 16 and 17. Since the first and second auxiliary tanks 24 and 33 for discharging are further provided, even if supply of the mobile phase in the first and second discharge channels 16 and 17 is interrupted, the first and second auxiliary tanks are discharged. The mobile phase accommodated in 24 and 33 can be quantitatively supplied to the evaporators 18 to 20 and 27 to 29.

また、本実施の形態の装置は、第一及び第二の予備槽２４、３３を有することから、留出液が定量的に蒸発装置に供給されるまでの間も、第一及び第二の予備槽２４、３３に収容されている移動相を第一及び第二の排出用流路１６、１７供給することができることから、蒸発装置１８〜２０、２７〜２９に供給される被濃縮液の流量を一定の流量に保つことができる。   In addition, since the apparatus according to the present embodiment includes the first and second preliminary tanks 24 and 33, the first and second preliminary tanks are supplied until the distillate is quantitatively supplied to the evaporation apparatus. Since the mobile phase accommodated in the preliminary tanks 24 and 33 can be supplied to the first and second discharge channels 16 and 17, the concentration of the liquid to be concentrated supplied to the evaporators 18 to 20 and 27 to 29 is increased. The flow rate can be kept constant.

また、本実施の形態の装置は、第一及び第二の予備槽２４、３３と第一及び第二の液面計２５、３４とを有することから、第一及び第二の排出用流路１６、１７における移動相の流量の増減を第一及び第二の予備槽２４、３３における移動相の液面の位置によって検出することができる。このため、第一及び第二の制御装置２６、３５は、第一及び第二の予備槽２４、３３において設定されている液面の位置に対して、実際の液面が下がったときに蒸発装置１８〜２０、２７〜２９への留出液の供給が開始され、実際の液面が設定位置まで上がったときに蒸発装置１８〜２０、２７〜２９への留出液の供給が停止されるように、三方弁２３、３２を制御すれば良い。したがって、移動相の流量の増減に伴う蒸発装置１８〜２０、２７〜２９への留出液の供給の制御を簡潔に行うことができる。   Moreover, since the apparatus of this Embodiment has the 1st and 2nd preliminary tanks 24 and 33 and the 1st and 2nd liquid level gauges 25 and 34, it is the 1st and 2nd discharge flow path. The increase or decrease in the flow rate of the mobile phase in 16 or 17 can be detected by the position of the liquid level of the mobile phase in the first and second preliminary tanks 24 and 33. For this reason, the first and second control devices 26 and 35 evaporate when the actual liquid level is lowered with respect to the position of the liquid level set in the first and second auxiliary tanks 24 and 33. The supply of the distillate to the devices 18 to 20 and 27 to 29 is started, and the supply of the distillate to the evaporators 18 to 20 and 27 to 29 is stopped when the actual liquid level rises to the set position. Thus, the three-way valves 23 and 32 may be controlled. Therefore, it is possible to simply control the supply of the distillate to the evaporators 18 to 20 and 27 to 29 in accordance with the increase and decrease of the flow rate of the mobile phase.

また、本実施の形態の装置は、無端状の流路１３と、第一及び第二の流路１４、１５及び第一及び第二の排出用流路１６、１７とを有することから、無端状の流路１３に対するその他の流路の切り替えを適切に行うことによって、試料溶液を連続して供給し、目的の物質を連続して排出することが可能であり、又は試料溶液の供給や目的の物質の排出を間欠的に行って特定の成分のみを取り出すことが可能である。このため、試料溶液から目的の物質を分離することによる目的の物質の製造に好適に用いることができる。   In addition, the apparatus of the present embodiment includes the endless flow path 13, the first and second flow paths 14 and 15, and the first and second discharge flow paths 16 and 17. The sample solution can be continuously supplied and the target substance can be continuously discharged by appropriately switching the other channels with respect to the shaped channel 13, or the sample solution supply and purpose It is possible to extract only a specific component by intermittently discharging the substance. For this reason, it can use suitably for manufacture of the target substance by isolate | separating the target substance from a sample solution.

また、本実施の形態の装置は、無端状の流路１３に供給される移動相の組成に留出液の組成を調整するための蒸留装置３７及び溶剤調整装置３８と、溶剤調整装置３８と第一の流路１４とを接続する再利用用流路３９とを有することから、留出液を移動相に再利用することができる。このため、留出液を廃棄する場合に比べて、移動相の生成に要する溶剤のコストや廃液の量を削減することができる。   In addition, the apparatus of the present embodiment includes a distillation apparatus 37 and a solvent adjustment apparatus 38 for adjusting the composition of the distillate to the composition of the mobile phase supplied to the endless flow path 13, a solvent adjustment apparatus 38, The distillate can be reused as the mobile phase because it has the reuse flow path 39 that connects the first flow path 14. For this reason, the cost of the solvent required for the production | generation of a mobile phase and the quantity of waste liquid can be reduced compared with the case where a distillate is discarded.

また、本実施の形態の装置は、蒸留装置３７を有することから、目的の物質の副生物や変性物等の、移動相を構成する溶剤又は混合溶剤の沸点よりも高い沸点を有する物質を留出液から除去することができる。このため、目的の物質の分離や移動相の濃縮に対する移動相の組成の変化による影響を抑制することができる。   In addition, since the apparatus of the present embodiment includes the distillation apparatus 37, a substance having a boiling point higher than the boiling point of the solvent or mixed solvent constituting the mobile phase, such as a by-product or a modified product of the target substance, is retained. It can be removed from the effluent. For this reason, the influence by the change of the composition of a mobile phase with respect to the isolation | separation of the target substance or the concentration of a mobile phase can be suppressed.

また、本実施の形態の装置は、溶剤調整装置３８を有することから、移動相に混合溶剤を用いる場合に、低い沸点の溶剤の濃度が高まった液を移動相の組成に調整することができる。このため、目的の物質の分離や移動相の濃縮に対する移動相の組成の変化による影響を抑制することができる。   Moreover, since the apparatus of this Embodiment has the solvent adjustment apparatus 38, when using a mixed solvent for a mobile phase, the liquid with which the density | concentration of the low boiling point solvent increased can be adjusted to the composition of a mobile phase. . For this reason, the influence by the change of the composition of a mobile phase with respect to the isolation | separation of the target substance or the concentration of a mobile phase can be suppressed.

＜第二の実施の形態＞
本実施の形態の擬似移動床式クロマトグラフィー装置は、図２に示されるように、第一及び第二の予備槽２４、３３に代えて第一及び第二の予備槽５１、５４を有し、第一及び第二の液面計２５、３４に代えて第一及び第二の流量計５２、５５を有し、第一及び第二の留出液戻し用流路２２、３１における留出液の流量を制御するための第一及び第二の流量制御弁５３、５６をさらに有する以外は、前述した第一の実施の形態の擬似移動床式クロマトグラフィー装置と同様に構成されている。 <Second Embodiment>
As shown in FIG. 2, the simulated moving bed chromatography apparatus of the present embodiment has first and second spare tanks 51 and 54 instead of the first and second spare tanks 24 and 33. Distillations in the first and second distillate return flow passages 22 and 31 are provided instead of the first and second liquid level meters 25 and 34. Except for further having first and second flow rate control valves 53 and 56 for controlling the flow rate of the liquid, it is configured in the same manner as the simulated moving bed chromatography apparatus of the first embodiment described above.

第一の予備槽５１は、第一の留出液戻し用流路２２に介在するように、第一の留出液戻し用流路２２に接続されている。例えば第一の予備槽５１の頂部又は上部には、三方弁２３に接続されている第一の留出液戻し用流路２２が接続され、第一の予備槽５１の底部には、第一の排出用流路１６に接続されている第一の留出液戻し用流路２２が接続される。同様に、第二の予備槽５４は、第二の留出液戻し用流路３１に介在するように、第二の留出液戻し用流路３１に接続されている。第一及び第二の予備槽５１、５４には、初期状態としてそれぞれ所定量の留出液が収容されている。   The first preliminary tank 51 is connected to the first distillate return flow path 22 so as to be interposed in the first distillate return flow path 22. For example, the first distillate return flow path 22 connected to the three-way valve 23 is connected to the top or top of the first preliminary tank 51, and the first The first distillate return flow path 22 connected to the discharge flow path 16 is connected. Similarly, the second preliminary tank 54 is connected to the second distillate return flow path 31 so as to be interposed in the second distillate return flow path 31. A predetermined amount of distillate is accommodated in each of the first and second preliminary tanks 51 and 54 as an initial state.

第一の流量計５２は、第一の留出液戻し用流路２２と第一の排出用流路１６との接続位置よりも、第一の排出用流路１６における移動相の流れ方向における上流側の第一の排出用流路１６に設けられている。同様に、第二の流量計５５は、第二の留出液戻し用流路３１と第二の排出用流路１７との接続位置よりも、第二の排出用流路１７における移動相の流れ方向における上流側の第二の排出用流路１７に設けられている。   The first flow meter 52 is located in the flow direction of the mobile phase in the first discharge channel 16 rather than the connection position between the first distillate return channel 22 and the first discharge channel 16. It is provided in the first discharge channel 16 on the upstream side. Similarly, the second flow meter 55 is configured so that the mobile phase in the second discharge channel 17 is closer to the connection position between the second distillate return channel 31 and the second discharge channel 17. It is provided in the second discharge channel 17 on the upstream side in the flow direction.

第一の流量制御弁５３は、第一の予備槽５１と第一の排出用流路１６とを接続する第一の留出液戻し用流路２２に設けられている。同様に、第二の流量制御弁５６は、第二の予備槽５４と第二の排出用流路１７とを接続する第二の留出液戻し用流路３１に設けられている。第一及び第二の流量制御弁５３、５６は、初期状態として、それぞれ第一及び第二の留出液戻し用流路２２、３１を閉じている。   The first flow rate control valve 53 is provided in the first distillate return flow path 22 that connects the first preliminary tank 51 and the first discharge flow path 16. Similarly, the second flow control valve 56 is provided in the second distillate return flow path 31 that connects the second preliminary tank 54 and the second discharge flow path 17. The first and second flow control valves 53 and 56 close the first and second distillate return flow paths 22 and 31, respectively, as an initial state.

三方弁２３、第一の流量計５２、及び第一の流量制御弁５３は、それぞれ第一の制御装置２６に接続されており、三方弁３２、第二の流量計５５、及び第二の流量制御弁５６は、それぞれ第二の制御装置３５に接続されている。   The three-way valve 23, the first flow meter 52, and the first flow control valve 53 are connected to the first control device 26, respectively, and the three-way valve 32, the second flow meter 55, and the second flow rate are connected. The control valves 56 are each connected to the second control device 35.

第一及び第二の排出用流路１６、１７に移動相が定量的に供給されている場合では、本実施の形態の装置は、前述した第一の実施の形態の装置と同様に作動する。   When the mobile phase is quantitatively supplied to the first and second discharge channels 16 and 17, the device of the present embodiment operates in the same manner as the device of the first embodiment described above. .

無端状の流路１３から第一の排出用流路１６への移動相の排出が何らかの要因によって止められると、第一の排出用流路１６における移動相の流量が減少する。第一の排出用流路１６における移動相の流量の減少は、第一の流量計５２によって検出される。   When the discharge of the mobile phase from the endless flow path 13 to the first discharge flow path 16 is stopped by some factor, the flow rate of the mobile phase in the first discharge flow path 16 decreases. A decrease in the flow rate of the mobile phase in the first discharge channel 16 is detected by the first flow meter 52.

第一の排出用流路１６における移動相の流量の減少が第一の流量計５２によって検出されると、第一の制御装置２６は、第一の流量制御弁５３を制御し、第一の留出液戻し用流路２２を開いて第一の予備槽５１と第一の排出用流路１６とを接続する。また、第一の制御装置２６は、前述した第一の実施の形態と同様に三方弁２３を制御して、蒸発装置１８〜２０から留出した留出液の流路を第一の留出液流路２１から第一の留出液戻し用流路２２に切り替える。   When a decrease in the flow rate of the mobile phase in the first discharge channel 16 is detected by the first flow meter 52, the first control device 26 controls the first flow control valve 53, The distillate return flow path 22 is opened to connect the first preliminary tank 51 and the first discharge flow path 16. Moreover, the 1st control apparatus 26 controls the three-way valve 23 similarly to 1st Embodiment mentioned above, and the flow path of the distillate distilled from the evaporators 18-20 is made into the 1st distillate. The liquid flow path 21 is switched to the first distillate return flow path 22.

蒸発装置１８〜２０から留出した留出液の流路が第一の留出液流路２１から第一の留出液戻し用流路２２に切り替わると、蒸発装置１８〜２０のそれぞれから留出した留出液は、第一の留出液戻し用流路２２を介して第一の予備槽５１に収容される。第一の予備槽５１に収容された留出液は、第一の留出液戻し用流路２２及び第一の排出用流路１６を介して蒸発装置１８に供給される。したがって、前述した第一の実施の形態の装置と同様に、
蒸発装置１８〜２０の安定した運転が維持される。 When the flow path of the distillate distilled from the evaporators 18 to 20 is switched from the first distillate flow path 21 to the first distillate return flow path 22, the distillate is distilled from each of the evaporators 18 to 20. The discharged distillate is accommodated in the first preliminary tank 51 via the first distillate returning flow path 22. The distillate stored in the first preliminary tank 51 is supplied to the evaporator 18 via the first distillate return flow path 22 and the first discharge flow path 16. Therefore, like the device of the first embodiment described above,
Stable operation of the evaporators 18-20 is maintained.

無端状の流路１３から第一の排出用流路１６へ移動相が再び排出されると、第一の排出用流路１６に移動相が再び流れる。第一の排出用流路１６における移動相の流量が所定の流量に達したことが第一の流量計５２によって検出されると、第一の制御装置２６は、第一の流量制御弁５３を制御し、第一の予備槽５１と第一の排出用流路１６との間の第一の留出液戻し用流路２２を閉じる。また第一の制御装置は、前述した第一の実施の形態と同様に三方弁２３を制御して、第一の留出液戻し用流路２２を遮断するとともに第一の留出液流路２１を連通させる。こうして蒸発装置１８〜２０には、移動相が再び安定して供給される。   When the mobile phase is discharged again from the endless flow path 13 to the first discharge flow path 16, the mobile phase flows again to the first discharge flow path 16. When the first flow meter 52 detects that the flow rate of the mobile phase in the first discharge channel 16 has reached a predetermined flow rate, the first controller 26 turns the first flow control valve 53 on. And the first distillate return flow path 22 between the first preliminary tank 51 and the first discharge flow path 16 is closed. Further, the first control device controls the three-way valve 23 in the same manner as in the first embodiment described above to shut off the first distillate return flow path 22 and the first distillate flow path. 21 is communicated. In this way, the mobile phase is again stably supplied to the evaporators 18 to 20.

同様に、無端状の流路１３から第二の排出用流路１７への移動相の排出が何らかの要因によって止められると、第二の排出用流路１７における移動相の流量が減少し、第二の制御装置３５によって第二の流量制御弁５６及び三方弁３２が制御され、蒸発装置２７〜２９のそれぞれから留出した留出液は、第二の留出液戻し用流路３１、第二の予備槽５４、及び第二の排出用流路１７を介して蒸発装置２７に供給される。   Similarly, when the discharge of the mobile phase from the endless flow path 13 to the second discharge flow path 17 is stopped for some reason, the flow rate of the mobile phase in the second discharge flow path 17 decreases, The second flow control valve 56 and the three-way valve 32 are controlled by the second control device 35, and the distillate distilled from each of the evaporators 27 to 29 is supplied to the second distillate return flow channel 31, It is supplied to the evaporator 27 through the second preliminary tank 54 and the second discharge channel 17.

そして、無端状の流路１３から第二の排出用流路１７へ移動相が再び排出されると、第二の排出用流路１７に移動相が再び流れ、第二の制御装置３５によって第二の流量制御弁５６及び三方弁３２が制御され、蒸発装置２７〜２９から留出した留出液の流路が第二の留出液戻し用流路３１から第二の留出液流路３０に切り替わり、蒸発装置２７〜２９には、移動相が再び安定して供給される。   When the mobile phase is discharged again from the endless flow path 13 to the second discharge flow path 17, the mobile phase flows again into the second discharge flow path 17, and the second control device 35 The second flow control valve 56 and the three-way valve 32 are controlled, and the distillate flow path distilled from the evaporators 27 to 29 is changed from the second distillate return flow path 31 to the second distillate flow path. The mobile phase is again stably supplied to the evaporators 27 to 29.

なお、本実施の形態では、第一の流量計５２は、第一の留出液戻し用流路２２と第一の排出用流路１６との接続位置よりも上流側の第一の排出用流路１６に設けられているが、前記接続位置よりも下流側の第一の排出用流路１６に設けられても良い。第一の流量計５２を前記接続位置よりも下流側の第一の排出用流路１６に設ける場合では、第一の流量計５２によって検出される第一の排出用流路１６における被濃縮液の流量が所定の流量となるように、第一の制御装置２６が第一の流量制御弁５３及び三方弁２３を制御しても良い。このような構成及び制御によれば、第一の実施の形態と同様に、蒸発装置１８へ供給される被濃縮液の流量が一定に保たれる。第二の流量計５５及び第二の制御装置３５についても同様である。   In the present embodiment, the first flow meter 52 is connected to the first discharge flow path upstream of the connection position between the first distillate return flow path 22 and the first discharge flow path 16. Although provided in the flow path 16, it may be provided in the first discharge flow path 16 on the downstream side of the connection position. In the case where the first flow meter 52 is provided in the first discharge channel 16 on the downstream side of the connection position, the liquid to be concentrated in the first discharge channel 16 detected by the first flow meter 52. The first control device 26 may control the first flow control valve 53 and the three-way valve 23 so that the flow rate becomes a predetermined flow rate. According to such a configuration and control, as in the first embodiment, the flow rate of the liquid to be concentrated supplied to the evaporator 18 is kept constant. The same applies to the second flow meter 55 and the second control device 35.

本実施の形態の装置は、第一及び第二の液面計２５、３４に代えて第一及び第二の流量計５２、５５を有し、第一及び第二の流量制御弁５３、５６をさらに有する以外は前述した第一の実施の形態の装置と同様に構成されていることから、前述した第一の実施の形態の装置と同様に、第一及び第二の排出用流路１６、１７における移動相の供給が途絶えても、蒸発装置１８〜２０、２７〜２９の運転を安定して行うことができる。このため、蒸発装置１８〜２０、２７〜２９における突沸等の急激な蒸発や急激な液の濃縮が防止され、一定の組成の濃縮物を得ることができる。   The apparatus of the present embodiment has first and second flow meters 52 and 55 instead of the first and second liquid level meters 25 and 34, and the first and second flow control valves 53 and 56. The first and second discharge channels 16 are configured in the same manner as the apparatus of the first embodiment described above, except that the first and second discharge channels 16 are similar to those of the apparatus of the first embodiment described above. The operation of the evaporators 18 to 20 and 27 to 29 can be stably performed even if the supply of the mobile phase in 17 is interrupted. For this reason, rapid evaporation such as bumping in the evaporators 18 to 20 and 27 to 29 and rapid concentration of the liquid are prevented, and a concentrate having a constant composition can be obtained.

また、本実施の形態の装置は、第一及び第二の予備槽２４、３３に代えて第一及び第二の予備槽５１、５４を有する以外は前述した第一の実施の形態の装置と同様に構成されていることから、前述した第一の実施の形態の装置と同様に、留出液が定量的に蒸発装置に供給されるまでの間も、第一及び第二の予備槽５１、５４に収容されている留出液を第一及び第二の排出用流路１６、１７に供給することができることから、蒸発装置１８〜２０、２７〜２９に供給される被濃縮液の流量を一定の流量に保つことができる。   The apparatus of the present embodiment is the same as the apparatus of the first embodiment described above except that the first and second preliminary tanks 24 and 33 are replaced with the first and second preliminary tanks 51 and 54. Since it is configured in the same manner, the first and second preliminary tanks 51 are also used until the distillate is quantitatively supplied to the evaporator as in the apparatus of the first embodiment described above. , 54 can be supplied to the first and second discharge channels 16, 17, and the flow rate of the liquid to be concentrated supplied to the evaporators 18-20, 27-29. Can be maintained at a constant flow rate.

また、本実施の形態の装置は、前述した第一の実施の形態の装置と同様に、試料溶液から目的の物質を分離することによる目的の物質の製造に好適に用いることができ、留出液
を廃棄する場合に比べて、移動相の生成に要する溶剤のコストや廃液の量を削減することができ、また、目的の物質の分離や移動相の濃縮に対する移動相の組成の変化による影響を抑制することができる。 Further, the apparatus of this embodiment can be suitably used for the production of a target substance by separating the target substance from the sample solution, similarly to the apparatus of the first embodiment described above. Compared to the case of discarding the liquid, the cost of the solvent and the amount of waste liquid required for the generation of the mobile phase can be reduced. Can be suppressed.

＜第三の実施の形態＞
本実施の形態のクロマトグラフィー装置は、図３に示されるように、カラム１から第二の流路１５に代えて、カラム６１と、カラム６１を含む分離用流路６２と、カラム６１に向けて移動相を送るためのポンプ６３と、ポンプ６３によって送られる移動相の温度を調整する熱交換器６４と、温度が調整された移動相に試料溶液を注入する注入器６５と、カラム６１を通過した移動相中の成分を検出する検出器６６と、検出器６６を通過した移動相が流れる分離用流路６２と第一の排出用流路１６とを連通遮断するための弁６７と、検出器６６を通過した移動相が流れる分離用流路６２と第二の排出用流路１７とを連通遮断するための弁６８とを有し、分離用流路６２と再利用用流路３９とがポンプ６３を介して接続されている以外は、前述した第一の実施の形態の装置と同様に構成されている。 <Third embodiment>
As shown in FIG. 3, the chromatography apparatus of the present embodiment is directed to the column 61, the separation channel 62 including the column 61, and the column 61 instead of the column 1 to the second channel 15. A pump 63 for sending the mobile phase, a heat exchanger 64 for adjusting the temperature of the mobile phase sent by the pump 63, an injector 65 for injecting the sample solution into the mobile phase whose temperature is adjusted, and a column 61. A detector 66 for detecting a component in the mobile phase that has passed, a valve 67 for blocking communication between the separation flow path 62 and the first discharge flow path 16 through which the mobile phase that has passed the detector 66 flows; The separation flow path 62 through which the mobile phase that has passed through the detector 66 flows and the valve 68 for blocking the communication between the second discharge flow path 17 and the separation flow path 62 and the reuse flow path 39 are provided. Except that they are connected via a pump 63. It is configured similarly to the device of the first embodiment.

初期状態として、溶剤調整装置３８には新規の移動相が収容されており、弁６７、６８のうちの一方の弁、例えば弁６７は開かれており、弁６８は閉じられている。カラム６１に収容されている分離剤、試料溶液、及び移動相の組成は、前述した第一の実施の形態と同様とする。   As an initial state, the solvent adjustment device 38 contains a new mobile phase, and one of the valves 67 and 68, for example, the valve 67 is opened, and the valve 68 is closed. The composition of the separating agent, sample solution, and mobile phase accommodated in the column 61 is the same as that in the first embodiment described above.

分離用流路６２には、目的の物質を分離するための条件で移動相が供給される。分離用流路６２に供給された移動相は、第一の排出用流路１６に供給される。   The separation phase 62 is supplied with a mobile phase under conditions for separating the target substance. The mobile phase supplied to the separation channel 62 is supplied to the first discharge channel 16.

第一の排出用流路１６に移動相が供給されたら、目的の物質を含有する移動相を濃縮する条件で蒸発装置１８〜２０を運転させる。蒸発装置１８〜２０の運転が安定したら、弁６７を閉じて弁６８を開き、同様に蒸発装置２７〜２９を運転させる。弁６７を閉じることによって蒸発装置１８への移動相の供給が途絶えると、第一の制御装置２６は三方弁２３を制御する。これによって、第一の留出液戻し用流路２２を介して留出液が蒸発装置１８に供給され、蒸発装置１８〜２０の運転は安定して継続される。   When the mobile phase is supplied to the first discharge channel 16, the evaporators 18 to 20 are operated under the condition of concentrating the mobile phase containing the target substance. When the operation of the evaporators 18 to 20 is stabilized, the valve 67 is closed and the valve 68 is opened, and the evaporators 27 to 29 are similarly operated. When the supply of the mobile phase to the evaporator 18 is interrupted by closing the valve 67, the first controller 26 controls the three-way valve 23. As a result, the distillate is supplied to the evaporator 18 via the first distillate return flow path 22, and the operation of the evaporators 18 to 20 is stably continued.

蒸発装置２７〜２９、１８〜２０の運転がそれぞれ安定したら、注入器６５から試料溶液を分離用流路６２に注入する。試料溶液中の成分はカラム６１においてラフィネートとエクストラクトとに分離される。   When the operations of the evaporators 27 to 29 and 18 to 20 are stabilized, the sample solution is injected from the injector 65 into the separation channel 62. The components in the sample solution are separated into raffinate and extract in the column 61.

ラフィネートを含有する移動相は、第二の排出用流路１７に供給され、蒸発装置２７〜２９によって濃縮される。   The mobile phase containing raffinate is supplied to the second discharge channel 17 and concentrated by the evaporators 27 to 29.

カラム６１からのラフィネートの排出が終了し、検出器６５によってエクストラクトが検出されると弁６８は閉じられ、弁６７が開かれる。弁６８が閉じられて蒸発装置２７への移動相の供給が途絶えると、第二の制御装置３５は三方弁３２を制御する。これによって、第二の留出液戻し用流路３１を介して留出液が蒸発装置２７に供給され、蒸発装置２７〜２９の運転は安定して継続される。   When the raffinate is discharged from the column 61 and the extract is detected by the detector 65, the valve 68 is closed and the valve 67 is opened. When the valve 68 is closed and the supply of the mobile phase to the evaporator 27 is interrupted, the second controller 35 controls the three-way valve 32. As a result, the distillate is supplied to the evaporator 27 via the second distillate return channel 31, and the operation of the evaporators 27 to 29 is stably continued.

エクストラクトを含有する移動相は、第一の排出用流路１６に供給され、蒸発装置１８〜２０によって濃縮される。   The mobile phase containing the extract is supplied to the first discharge channel 16 and concentrated by the evaporators 18 to 20.

カラム６１からのエクストラクトの排出が終了したら、弁６７を閉じて弁６８を開き、試料溶液を注入器６５から再び注入する。   When the extraction of the extract from the column 61 is completed, the valve 67 is closed and the valve 68 is opened, and the sample solution is injected again from the injector 65.

本実施の形態の装置は、前述した第一の実施の形態と同様に、第一及び第二の排出用流
路１６、１７における移動相の供給が途絶えても、蒸発装置１８〜２０、２７〜２９における突沸等の急激な蒸発や急激な液の濃縮が防止され、一定の組成の濃縮物を得ることができ、第一及び第二の予備槽２４、３３に収容されている移動相を定量的に蒸発装置１８〜２０、２７〜２９に供給することができ、また蒸発装置１８〜２０、２７〜２９に供給される被濃縮液の流量を一定の流量に保つことができる。 Similarly to the first embodiment described above, the apparatus according to the present embodiment is provided with the evaporators 18 to 20 and 27 even if the supply of the mobile phase in the first and second discharge channels 16 and 17 is interrupted. A sudden evaporation such as bumping in ~ 29 and a rapid concentration of liquid can be prevented, and a concentrate having a constant composition can be obtained, and the mobile phases contained in the first and second preliminary tanks 24 and 33 can be obtained. It can be quantitatively supplied to the evaporators 18 to 20 and 27 to 29, and the flow rate of the liquid to be concentrated supplied to the evaporators 18 to 20 and 27 to 29 can be kept constant.

また、本実施の形態の装置は、前述した第一の実施の形態と同様に、移動相の流量の増減に伴う蒸発装置１８〜２０、２７〜２９への留出液の供給の制御を簡潔に行うことができる。   In addition, as in the first embodiment described above, the apparatus of the present embodiment simplifies the control of distillate supply to the evaporators 18 to 20 and 27 to 29 in accordance with the increase and decrease of the flow rate of the mobile phase. Can be done.

また、本実施の形態の装置は、前述した第一の実施の形態と同様に、留出液を廃棄する場合に比べて移動相の生成に要する溶剤のコストや廃液の量を削減することができ、また目的の物質の分離や移動相の濃縮に対する移動相の組成の変化による影響を抑制することができる。   In addition, as in the first embodiment described above, the apparatus of the present embodiment can reduce the cost of solvent and the amount of waste liquid required for generating a mobile phase compared to the case where the distillate is discarded. In addition, the influence of the change in the composition of the mobile phase on the separation of the target substance and the concentration of the mobile phase can be suppressed.

＜第四の実施の形態＞
本実施の形態のクロマトグラフィー装置は、図４に示されるように、従来の超臨界流体クロマトグラフィー装置に第一の実施の形態における濃縮装置を適用した装置である。 <Fourth embodiment>
As shown in FIG. 4, the chromatography apparatus of the present embodiment is an apparatus in which the concentrating device in the first embodiment is applied to a conventional supercritical fluid chromatography apparatus.

本実施の形態のクロマトグラフィー装置は、高圧の二酸化炭素が充填されているボンベ７１と、ボンベ７１から供給される二酸化炭素を冷却して液化ガスとするための熱交換器７２と、熱交換器７２で生成した液化ガスを定量的に圧送する高圧ポンプ７３と、溶剤を収容する溶剤タンク７４と、高圧ポンプ７３で送られる液化ガスに溶剤タンク７４から溶剤を定量的に供給するための高圧ポンプ７５と、液化ガスと溶剤との混合物を加熱して混合物中の液化ガスを超臨界流体にするための熱交換器７６とを有する。   The chromatography apparatus according to the present embodiment includes a cylinder 71 filled with high-pressure carbon dioxide, a heat exchanger 72 for cooling the carbon dioxide supplied from the cylinder 71 into a liquefied gas, and a heat exchanger. 72, a high-pressure pump 73 that quantitatively pumps the liquefied gas generated in 72, a solvent tank 74 that contains the solvent, and a high-pressure pump that quantitatively supplies the solvent from the solvent tank 74 to the liquefied gas sent by the high-pressure pump 73. 75 and a heat exchanger 76 for heating the mixture of the liquefied gas and the solvent to turn the liquefied gas in the mixture into a supercritical fluid.

また本実施の形態のクロマトグラフィー装置は、生成した移動相に目的の物質（例えば光学異性体）を含有する試料を注入するための注入器７７と、注入された試料中の目的の物質を分離するためのカラム７８と、カラム７８を通った移動相中の物質を検出する検出器７９と、高圧ポンプ７３から検出器７９までの系内の圧力を所定の圧力に保つための背圧弁８０とを有する。   The chromatographic apparatus of the present embodiment also separates an injector 77 for injecting a sample containing a target substance (for example, an optical isomer) into the generated mobile phase, and a target substance in the injected sample. A column 78 for detecting, a detector 79 for detecting a substance in the mobile phase passing through the column 78, and a back pressure valve 80 for maintaining the pressure in the system from the high pressure pump 73 to the detector 79 at a predetermined pressure. Have

さらに本実施の形態のクロマトグラフィー装置は、背圧弁８０を通過した移動相を気液分離するための二台の気液分離装置８１ａ、８１ｂと、気液分離装置８１ａ、８１ｂで分離された液相を収容する第一の槽８２ａ、８２ｂと、第一の槽８２ａ、８２ｂを開閉する弁８３ａ、８３ｂとを有する。カラム７８から弁８３a、８３ｂまでの流路は前記分離用流路に相当する。   Furthermore, the chromatography apparatus of the present embodiment includes two gas-liquid separators 81a and 81b for gas-liquid separation of the mobile phase that has passed through the back pressure valve 80, and liquids separated by the gas-liquid separators 81a and 81b. It has 1st tank 82a, 82b which accommodates a phase, and valve 83a, 83b which opens and closes 1st tank 82a, 82b. A flow path from the column 78 to the valves 83a and 83b corresponds to the separation flow path.

さらに本実施の形態のクロマトグラフィー装置は、気液分離装置８１ａ、８１ｂと熱交換器７２とを接続するガス回収管８４と、ガス回収管８４を流れる回収ガスから液体を分離するための気液分離装置８５と、気液分離装置８５で分離された液相を収容する第二の槽８６と、第二の槽８６に接続されている第三の槽８７とを有する。   Further, the chromatography apparatus of the present embodiment includes a gas recovery pipe 84 that connects the gas-liquid separators 81a and 81b and the heat exchanger 72, and a gas / liquid for separating the liquid from the recovered gas flowing through the gas recovery pipe 84. It has the separation apparatus 85, the 2nd tank 86 which accommodates the liquid phase isolate | separated by the gas-liquid separation apparatus 85, and the 3rd tank 87 connected to the 2nd tank 86.

ボンベ７１には、ボンベ７１から所定の圧力で二酸化炭素のガスを供給するためのレギュレータ８８が設けられている。レギュレータ８８と熱交換器７２との間には、熱交換器７２からボンベ７１へのガスの逆流を防止するための逆止弁８９が設けられている。熱交換器７２と高圧ポンプ７３との間には、熱交換器７２で生成した液化ガスを収容するバッファタンク９０が設けられている。   The cylinder 71 is provided with a regulator 88 for supplying carbon dioxide gas from the cylinder 71 at a predetermined pressure. Between the regulator 88 and the heat exchanger 72, a check valve 89 for preventing a backflow of gas from the heat exchanger 72 to the cylinder 71 is provided. Between the heat exchanger 72 and the high-pressure pump 73, a buffer tank 90 that stores the liquefied gas generated by the heat exchanger 72 is provided.

また、背圧弁８０と気液分離装置８１ａ、８１ｂとの間には、弁９１ａ、９１ｂが設け
られており、気液分離装置８１ａ、８１ｂと気液分離装置８５との間のガス回収管８４には、気液分離装置８５から気液分離装置８１ａ、８１ｂへのガスの逆流を防止するための逆止弁９２ａ、９２ｂが設けられている。 Further, valves 91a and 91b are provided between the back pressure valve 80 and the gas-liquid separators 81a and 81b, and a gas recovery pipe 84 between the gas-liquid separators 81a and 81b and the gas-liquid separator 85 is provided. Are provided with check valves 92a and 92b for preventing the backflow of gas from the gas-liquid separator 85 to the gas-liquid separators 81a and 81b.

第一の排出用流路１６は、気液分離装置８１ａに対応する弁８３ａと第一の予備槽２４とを接続しており、第二の排出用流路１７は、気液分離装置８１ｂに対応する弁８３ｂと第二の予備槽３３とを接続している。また、再利用用流路３９は、溶剤調整装置３８と溶剤タンク７４とを接続している。   The first discharge channel 16 connects the valve 83a corresponding to the gas-liquid separator 81a and the first auxiliary tank 24, and the second discharge channel 17 is connected to the gas-liquid separator 81b. The corresponding valve 83b and the second auxiliary tank 33 are connected. Further, the reuse flow path 39 connects the solvent adjusting device 38 and the solvent tank 74.

なお、本実施の形態のクロマトグラフィー装置では、初期状態として、弁８３a、８３ｂは閉じられている。カラム７８に収容されている分離剤、及び試料溶液は、前述した第一の実施の形態と同様とする。また、溶剤タンク７４に収容されている溶剤の組成は、前述した第一の実施の形態における移動相の組成と同様とする。   In the chromatography apparatus of the present embodiment, the valves 83a and 83b are closed as an initial state. The separation agent and sample solution accommodated in the column 78 are the same as those in the first embodiment described above. The composition of the solvent stored in the solvent tank 74 is the same as the composition of the mobile phase in the first embodiment described above.

また、本実施の形態のクロマトグラフィー装置では、前記分離用流路から第一及び第二の排出用流路１６、１７へ目的の物質を含有する移動相が供給される前に、蒸発装置１８〜２０、２７〜２９による溶剤の濃縮運転を安定させる。この濃縮運転の安定化は、第一の実施の形態と同様に、移動相である混合流体を気液分離装置８１ａ、８１ｂに供給して混合流体を気液分離し、分離した溶剤を蒸発装置１８〜２０、２７〜２９に供給し、蒸発装置１８〜２０、２７〜２９から留出する留出液をそれぞれの排出用流路において循環させることによって行うことができる。   In the chromatography apparatus of the present embodiment, before the mobile phase containing the target substance is supplied from the separation flow path to the first and second discharge flow paths 16 and 17, the evaporation apparatus 18. Stabilize solvent concentration by ~ 20, 27-29. As in the first embodiment, the concentration operation is stabilized by supplying a mixed fluid as a mobile phase to the gas-liquid separators 81a and 81b to separate the mixed fluid into a gas-liquid separator and evaporating the separated solvent. The distillate supplied to 18 to 20 and 27 to 29 and distilled from the evaporators 18 to 20 and 27 to 29 can be circulated in the respective discharge channels.

また、本実施の形態では、前記濃縮運転の安定化は、第一及び第二の予備槽２４、３３のそれぞれに、溶剤タンク７４に収容される組成の溶剤を収容しておき、クロマトグラフィー装置での目的の物質の分離とは独立して蒸発装置１８〜２０、２７〜２９を運転させ、蒸発装置１８〜２０、２７〜２９から留出する留出液をそれぞれの排出用流路において循環させることによって行うことができる。このような濃縮運転の安定化は、超臨界流体と溶剤とを含有する混合流体の気液分離を要さないことから、前記混合流体を移動相として用いるクロマトグラフィー装置の場合、運転操作の簡略化やランニングコストの削減の観点から好ましい。   Further, in the present embodiment, the concentration operation is stabilized by storing a solvent having a composition stored in the solvent tank 74 in each of the first and second preliminary tanks 24 and 33, and performing chromatography. The evaporators 18 to 20 and 27 to 29 are operated independently of the separation of the target substance in the above, and the distillate distilled from the evaporators 18 to 20 and 27 to 29 is circulated in the respective discharge channels. Can be done. Such stabilization of the concentration operation does not require gas-liquid separation of a mixed fluid containing a supercritical fluid and a solvent. Therefore, in the case of a chromatography apparatus using the mixed fluid as a mobile phase, the operation is simplified. This is preferable from the standpoint of reducing the cost and running cost.

本実施の形態のクロマトグラフィー装置では、ボンベ７１から適当な初期圧力で二酸化炭素が熱交換器７２に供給されると、供給された二酸化炭素は熱交換器７２で冷却されて液化ガスとなる。この液化ガスはバッファタンク９０に収容される。バッファタンク９０に収容された液化ガスは、高圧ポンプ７３によって定量的に圧送され、背圧弁８０で規定される所定の圧力（例えば臨界圧力）まで加圧されながら熱交換器７６に供給される。   In the chromatography apparatus of the present embodiment, when carbon dioxide is supplied from the cylinder 71 to the heat exchanger 72 at an appropriate initial pressure, the supplied carbon dioxide is cooled by the heat exchanger 72 to become a liquefied gas. This liquefied gas is stored in the buffer tank 90. The liquefied gas stored in the buffer tank 90 is quantitatively pumped by the high-pressure pump 73 and supplied to the heat exchanger 76 while being pressurized to a predetermined pressure (eg, critical pressure) defined by the back pressure valve 80.

一方で溶剤タンク７４からは、溶剤が前記液化ガスに向けて高圧ポンプ７５によって定量的に圧送される。前記溶剤は熱交換器７６に供給される前に液化ガスと合流し、混合される。液化ガスと溶剤との混合物は、熱交換器７６に供給されて所定の温度（例えば臨界温度又はカラム７８の設定温度）まで加熱される。この加熱により、混合物中の液化ガスが超臨界流体となり、超臨界流体と溶剤とを含有する移動相が生成される。   On the other hand, the solvent is quantitatively pumped from the solvent tank 74 by the high-pressure pump 75 toward the liquefied gas. The solvent joins and mixes with the liquefied gas before being supplied to the heat exchanger 76. The mixture of the liquefied gas and the solvent is supplied to the heat exchanger 76 and heated to a predetermined temperature (for example, a critical temperature or a set temperature of the column 78). By this heating, the liquefied gas in the mixture becomes a supercritical fluid, and a mobile phase containing the supercritical fluid and the solvent is generated.

生成した移動相には、目的の物質（例えば光学異性体）を含有する試料が注入器７７から注入される。試料が注入された移動相は、目的の物質に応じた分離剤（例えば多糖誘導体）を収容するカラム７８に送られる。カラム７８では試料中から目的の物質が分離される。目的の物質は検出器７９で検出される。検出器７９で目的の物質が検出されると、例えば第一の排出用流路１６に対応する弁９１ａが開き、弁９１ｂは閉じる。目的の物質を含有する移動相は、背圧弁８０に送られる。   A sample containing a target substance (for example, an optical isomer) is injected from the injector 77 into the generated mobile phase. The mobile phase into which the sample has been injected is sent to a column 78 that contains a separating agent (for example, a polysaccharide derivative) corresponding to the target substance. In the column 78, the target substance is separated from the sample. The target substance is detected by the detector 79. When the target substance is detected by the detector 79, for example, the valve 91a corresponding to the first discharge channel 16 is opened and the valve 91b is closed. The mobile phase containing the target substance is sent to the back pressure valve 80.

背圧弁８０を通過した移動相は、背圧弁８０による圧力調整から解除され、減圧され、気液分離装置８１ａに供給される。気液分離装置８１ａに送られた移動相は、気液分離される。超臨界流体を形成していた二酸化炭素は気相として移動相から分離され、目的の物質及び溶剤は液相として移動相から分離される。気液分離装置８１ａで分離された二酸化炭素は、逆止弁９２ａを通って気液分離装置８５に送られる。気液分離装置８１ａで分離された液相は、第一の槽８２ａに収容される。   The mobile phase that has passed through the back pressure valve 80 is released from the pressure adjustment by the back pressure valve 80, depressurized, and supplied to the gas-liquid separator 81a. The mobile phase sent to the gas-liquid separator 81a is gas-liquid separated. The carbon dioxide forming the supercritical fluid is separated from the mobile phase as a gas phase, and the target substance and solvent are separated from the mobile phase as a liquid phase. The carbon dioxide separated by the gas-liquid separator 81a is sent to the gas-liquid separator 85 through the check valve 92a. The liquid phase separated by the gas-liquid separator 81a is accommodated in the first tank 82a.

気液分離装置８５に送られた二酸化炭素（回収ガス）は、気液分離装置８５によって気液分離される。回収ガスに含まれていた微量の液相（溶剤）は、第二の槽８６に収容され、次いで第三の槽８７に収容され、廃棄される。   Carbon dioxide (recovered gas) sent to the gas-liquid separator 85 is gas-liquid separated by the gas-liquid separator 85. A small amount of the liquid phase (solvent) contained in the recovered gas is stored in the second tank 86 and then stored in the third tank 87 and discarded.

気液分離装置８５によって精製された回収ガスは、ガス回収管８４を通って熱交換器７２へ送られる。回収ガスの圧力がレギュレータ８８で規定されている前記初期圧力よりも高い場合は、回収ガスが熱交換器７２に供給され、液化される。回収ガスの圧力がレギュレータ８８で規定されている前記初期圧力よりも低い場合は、ボンベ７１からの新規の二酸化炭素のガスが熱交換器７２に供給され、液化される。   The recovered gas purified by the gas-liquid separator 85 is sent to the heat exchanger 72 through the gas recovery pipe 84. When the pressure of the recovered gas is higher than the initial pressure defined by the regulator 88, the recovered gas is supplied to the heat exchanger 72 and liquefied. When the pressure of the recovered gas is lower than the initial pressure defined by the regulator 88, new carbon dioxide gas from the cylinder 71 is supplied to the heat exchanger 72 and liquefied.

一方、第一の槽８２ａに収容された液相は、弁８３ａを通って第一の排出用流路１６に供給される。第一の排出用流路１６に供給された液相は、第一の実施の形態における移動相と同様に濃縮される。目的の物質は濃縮された溶剤成分とともに第一の貯留槽４１に収容され、液相中の溶剤は液相から蒸発、凝縮して回収槽３６に収容される。回収槽３６に収容された溶剤は、第一の実施の形態と同様に溶剤調整装置３８でその組成が調整される。調整された溶剤は、再利用用流路３９を通って溶剤タンク７４に収容される。   On the other hand, the liquid phase accommodated in the first tank 82a is supplied to the first discharge channel 16 through the valve 83a. The liquid phase supplied to the first discharge channel 16 is concentrated in the same manner as the mobile phase in the first embodiment. The target substance is stored in the first storage tank 41 together with the concentrated solvent component, and the solvent in the liquid phase is evaporated and condensed from the liquid phase and stored in the recovery tank 36. The composition of the solvent accommodated in the recovery tank 36 is adjusted by the solvent adjusting device 38 as in the first embodiment. The adjusted solvent is stored in the solvent tank 74 through the reuse channel 39.

目的の物質以外の他の物質が検出器７９によって検出されると、気液分離装置８１ａに対応する弁９１ａが閉じ、気液分離装置８１ｂに対応する弁９１ｂが開く。気液分離装置８１ｂでは、前述した気液分離装置８１ａと同様に、移動相中の二酸化炭素が気相として逆止弁９２ｂを通って気液分離装置８５に送られ、移動相中の溶剤成分が液相として第一の槽８２ｂに収容される。気液分離装置８５に送られた二酸化炭素は、前述したように精製され、熱交換器７２に向けて供給される。   When a substance other than the target substance is detected by the detector 79, the valve 91a corresponding to the gas-liquid separator 81a is closed and the valve 91b corresponding to the gas-liquid separator 81b is opened. In the gas-liquid separator 81b, as in the gas-liquid separator 81a described above, carbon dioxide in the mobile phase is sent as a gas phase to the gas-liquid separator 85 through the check valve 92b, and the solvent component in the mobile phase Is stored in the first tank 82b as a liquid phase. The carbon dioxide sent to the gas-liquid separation device 85 is purified as described above and supplied toward the heat exchanger 72.

第一の槽８２ｂに収容された液相は、弁８３ｂを通って第二の排出用流路１７に供給される。第二の排出用流路１７に供給された液相は、第一の実施の形態における移動相と同様に濃縮される。濃縮された溶剤成分は第二の貯留槽４２に収容され、液相中の溶剤は液相から蒸発、凝縮して回収槽３６に収容される。回収槽３６に収容された溶剤は、第一の実施の形態と同様に溶剤調整装置３８でその組成が調整される。調整された溶剤は、再利用用流路３９を通って溶剤タンク７４に収容される。   The liquid phase accommodated in the first tank 82b is supplied to the second discharge channel 17 through the valve 83b. The liquid phase supplied to the second discharge channel 17 is concentrated in the same manner as the mobile phase in the first embodiment. The concentrated solvent component is stored in the second storage tank 42, and the solvent in the liquid phase is evaporated and condensed from the liquid phase and stored in the recovery tank 36. The composition of the solvent accommodated in the recovery tank 36 is adjusted by the solvent adjusting device 38 as in the first embodiment. The adjusted solvent is stored in the solvent tank 74 through the reuse channel 39.

本実施の形態のクロマトグラフィー装置は、前述した第一の実施の形態と同様に、第一及び第二の排出用流路１６、１７における移動相の供給が途絶えても、蒸発装置１８〜２０、２７〜２９における突沸等の急激な蒸発や急激な液の濃縮が防止され、一定の組成の濃縮物を得ることができ、第一及び第二の予備槽２４、３３に収容されている移動相を定量的に蒸発装置１８〜２０、２７〜２９に供給することができ、また蒸発装置１８〜２０、２７〜２９に供給される被濃縮液の流量を一定の流量に保つことができる。   Similar to the first embodiment described above, the chromatography apparatus of the present embodiment is provided with the evaporators 18 to 20 even if the supply of the mobile phase in the first and second discharge channels 16 and 17 is interrupted. , 27 to 29, rapid evaporation such as bumping and rapid concentration of liquid can be prevented, and a concentrate having a constant composition can be obtained, and the movements accommodated in the first and second preliminary tanks 24 and 33 can be obtained. The phase can be quantitatively supplied to the evaporators 18 to 20 and 27 to 29, and the flow rate of the liquid to be concentrated supplied to the evaporators 18 to 20 and 27 to 29 can be kept constant.

また、本実施の形態のクロマトグラフィー装置は、前述した第一の実施の形態と同様に、移動相の流量の増減に伴う蒸発装置１８〜２０、２７〜２９への留出液の供給の制御を簡潔に行うことができる。   Moreover, the chromatography apparatus of this embodiment controls the supply of the distillate to the evaporators 18 to 20 and 27 to 29 in accordance with the increase and decrease of the flow rate of the mobile phase, as in the first embodiment described above. Can be done concisely.

また、本実施の形態のクロマトグラフィー装置は、前述した第一の実施の形態と同様に
、留出液を廃棄する場合に比べて移動相の生成に要する溶剤のコストや廃液の量を削減することができ、また目的の物質の分離や移動相の濃縮に対する移動相の組成の変化による影響を抑制することができる。 Further, the chromatographic apparatus of the present embodiment reduces the cost of the solvent and the amount of waste liquid required for the generation of the mobile phase as compared to the case of discarding the distillate, as in the first embodiment described above. In addition, the influence of the change in the composition of the mobile phase on the separation of the target substance and the concentration of the mobile phase can be suppressed.

また、本実施の形態のクロマトグラフィー装置は、超臨界流体と溶剤とを含有する混合流体を移動相とすることから、カラム内における流動性や拡散性が通常の溶剤に比べて高く、通常の溶剤を用いるクロマトグラフィー装置に比べて、目的の物質を迅速且つ明確に分離することができる。また、本実施の形態のクロマトグラフィー装置は、通常の溶剤を用いるクロマトグラフィー装置では分離が困難な物質を分離することも可能である。   In addition, since the chromatographic apparatus of the present embodiment uses a mixed fluid containing a supercritical fluid and a solvent as a mobile phase, the fluidity and diffusibility in the column are higher than that of a normal solvent, Compared with a chromatography apparatus using a solvent, the target substance can be separated quickly and clearly. In addition, the chromatography apparatus of this embodiment can also separate substances that are difficult to separate by a chromatography apparatus using a normal solvent.

また、本実施の形態のクロマトグラフィー装置は、混合流体中の超臨界流体を構成する成分がガスとして回収され、移動相に再利用されることから、超臨界流体の成分を回収しない場合に比べて、移動相の原料コストを削減することができる。また、本実施の形態のクロマトグラフィー装置では、回収されたガスの圧力とレギュレータ８８で設定されている初期圧力との差に応じて超臨界流体用のガスが供給されることから、回収ガスの再利用を含めた原料ガスの供給が簡単な構造で容易に行われる。   Further, in the chromatography device of the present embodiment, the components constituting the supercritical fluid in the mixed fluid are recovered as gas and reused in the mobile phase, so that compared with the case where the components of the supercritical fluid are not recovered. Thus, the raw material cost of the mobile phase can be reduced. In the chromatography apparatus of the present embodiment, the gas for the supercritical fluid is supplied according to the difference between the pressure of the recovered gas and the initial pressure set by the regulator 88. The supply of the raw material gas including reuse is easily performed with a simple structure.

本発明の一実施の形態の構成を概略的に示す図である。It is a figure which shows schematically the structure of one embodiment of this invention. 本発明の他の実施の形態の構成を概略的に示す図である。It is a figure which shows schematically the structure of other embodiment of this invention. 本発明の他の実施の形態の構成を概略的に示す図である。It is a figure which shows schematically the structure of other embodiment of this invention. 本発明の他の実施の形態の構成を概略的に示す図である。It is a figure which shows schematically the structure of other embodiment of this invention.

符号の説明Explanation of symbols

１〜１２、６１、７８ カラム
１３ 無端状の流路
１４ 第一の流路
１５ 第二の流路
１６ 第一の排出用流路
１７ 第二の排出用流路
１８〜２０、２７〜２９ 蒸発装置
２１ 第一の留出液流路
２２ 第一の留出液戻し用流路
２３、３２ 三方弁
２４、５１ 第一の予備槽
２５ 第一の液面計
２６ 第一の制御装置
３０ 第二の留出液流路
３１ 第二の留出液戻し用流路
３３、５４ 第二の予備槽
３４ 第二の液面計
３５ 第二の制御装置
３６ 回収槽
３７ 蒸留装置
３８ 溶剤調整装置
３９ 再利用用流路
４０ 循環ポンプ
４１ 第一の貯留槽
４２ 第二の貯留槽
５２ 第一の流量計
５３ 第一の流量制御弁
５５ 第二の流量計
５６ 第二の流量制御弁
６２ 分離用流路
６３ ポンプ
６４、７２、７６ 熱交換器
６５、７７ 注入器
６６、７９ 検出器
６７、６８、８３ａ、８３ｂ、９１ａ、９１ｂ 弁
７１ ボンベ
７３、７５ 高圧ポンプ
７４ 溶剤タンク
８０ 背圧弁
８１ａ、８１ｂ、８５ 気液分離装置
８２ａ、８２ｂ 第一の槽
８４ ガス回収管
８６ 第二の槽
８７ 第三の槽
８８ レギュレータ
８９、９２ａ、９２ｂ 逆止弁
９０ バッファタンク
1-12, 61, 78 Column 13 Endless flow path 14 First flow path 15 Second flow path 16 First discharge flow path 17 Second discharge flow path 18-20, 27-29 Evaporation Device 21 First distillate flow channel 22 First distillate return flow channel 23, 32 Three-way valve 24, 51 First preliminary tank 25 First liquid level gauge 26 First control device 30 Second Distillate flow path 31 Second distillate return flow path 33, 54 Second reserve tank 34 Second liquid level gauge 35 Second control device 36 Recovery tank 37 Distillation device 38 Solvent adjustment device 39 Use channel 40 Circulation pump 41 First storage tank 42 Second storage tank 52 First flow meter 53 First flow control valve 55 Second flow meter 56 Second flow control valve 62 Separation flow path 63 Pump 64, 72, 76 Heat exchanger 65, 77 Injector 66, 79 Detector 67, 6 83a, 83b, 91a, 91b Valve 71 Cylinder 73, 75 High pressure pump 74 Solvent tank 80 Back pressure valve 81a, 81b, 85 Gas-liquid separator 82a, 82b First tank 84 Gas recovery pipe 86 Second tank 87 Third Tank 88 Regulator 89, 92a, 92b Check valve 90 Buffer tank

Claims (10)

目的の物質を分離するためのカラムを有し、移動相及び目的の物質を含有する試料溶液を前記カラムに供給して前記目的の成分を含有する移動相を生成するための分離用流路と、前記分離用流路に接続され、少なくとも前記目的の成分を含有する移動相を分離用流路から排出するための排出用流路とを有するクロマトグラフィー装置に用いられ、前記排出用流路に排出された移動相を濃縮するための濃縮装置において、
前記排出用流路に接続され、排出用流路に排出された移動相の少なくとも一部を蒸発させて留出させるための蒸発装置と、
前記蒸発装置から留出した留出液が流れる留出液流路と、
前記留出液流路の留出液が前記蒸発装置で濃縮されるように留出液を蒸発装置に戻すための留出液戻し用流路と、
前記蒸発装置から留出した留出液の流路を前記留出液流路と前記留出液戻し用流路との間で切り替えるための流路切り替え装置と、
前記分離用流路から前記排出用流路に排出された移動相の流量の増減を検出するための流量検出装置と、
前記分離用流路からの移動相の流量が所定の流量よりも減少したことを前記流量検出装置が検出したときに、前記蒸発装置から留出した留出液の流路が前記留出液流路から前記流出液戻し用流路に切り替わるように前記流路切り替え装置を制御する制御装置とを有することを特徴とする濃縮装置。 A separation channel having a column for separating a target substance, and supplying a sample solution containing the mobile phase and the target substance to the column to generate a mobile phase containing the target component; , Used in a chromatography apparatus connected to the separation flow path and having a discharge flow path for discharging a mobile phase containing at least the target component from the separation flow path. In a concentrator for concentrating the discharged mobile phase,
An evaporation device connected to the discharge channel, for evaporating and distilling at least a part of the mobile phase discharged to the discharge channel;
A distillate flow path through which a distillate distilled from the evaporator flows;
A distillate return flow path for returning the distillate to the evaporator so that the distillate in the distillate flow path is concentrated in the evaporator;
A flow path switching device for switching the distillate flow path distilled from the evaporator between the distillate flow path and the distillate return flow path;
A flow rate detection device for detecting an increase or decrease in the flow rate of the mobile phase discharged from the separation channel to the discharge channel;
When the flow rate detection device detects that the flow rate of the mobile phase from the separation flow channel has decreased below a predetermined flow rate, the flow path of the distillate distilled from the evaporation device is the distillate flow rate. And a control device that controls the flow path switching device so as to switch from the path to the effluent return flow path. 前記排出用流路の移動相又は前記留出液を収容し、収容された移動相又は留出液を排出用流路に排出するための予備槽をさらに有することを特徴とする請求項１記載の濃縮装置。   2. The apparatus according to claim 1, further comprising a preliminary tank for storing the mobile phase of the discharge channel or the distillate and discharging the stored mobile phase or distillate to the discharge channel. Concentration device. 前記予備槽は、前記排出用流路の移動相を収容し、収容された移動相を排出用流路に排出するための槽であり、
前記流量検出装置は、予備槽に収容された移動相の液面を検出する液面計であることを特徴とする請求項２に記載の濃縮装置。 The preliminary tank is a tank for storing the mobile phase of the discharge channel, and discharging the stored mobile phase to the discharge channel;
The concentration apparatus according to claim 2, wherein the flow rate detection device is a liquid level gauge that detects a liquid level of a mobile phase stored in a reserve tank. 前記予備槽は、前記留出液を収容し、収容された留出液を前記排出用流路に排出するための槽であり、
前記流量検出装置は流量計であり、
前記制御装置は、前記流量計が前記移動相の流量の低下を検出したときに、予備槽から排出用流路への留出液の排出をさらに制御することを特徴とする請求項２に記載の濃縮装置。 The preliminary tank is a tank for storing the distillate and discharging the stored distillate to the discharge channel;
The flow rate detection device is a flow meter,
The said control apparatus further controls discharge | emission of the distillate from a preliminary tank to the discharge flow path, when the said flow meter detects the fall of the flow volume of the said mobile phase. Concentration device. 目的の物質を分離するためのカラムを有し、移動相及び目的の物質を含有する試料溶液を前記カラムに供給して前記目的の物質を含有する移動相を生成するための分離用流路と、前記分離用流路に接続され、少なくとも前記目的の物質を含有する移動相を分離用流路から排出するための排出用流路と、前記排出用流路に排出された移動相を濃縮するための濃縮装置とを有し、移動相の濃縮物から前記目的の物質が得られるクロマトグラフィー装置において、
前記濃縮装置は、請求項１から４のいずれか一項に記載の濃縮装置であることを特徴とするクロマトグラフィー装置。 A separation channel having a column for separating a target substance, and supplying a sample solution containing the mobile phase and the target substance to the column to generate a mobile phase containing the target substance; A discharge flow path connected to the separation flow path for discharging a mobile phase containing at least the target substance from the separation flow path, and a mobile phase discharged to the discharge flow path is concentrated. A chromatographic apparatus for obtaining the target substance from a mobile phase concentrate,
The chromatography apparatus, wherein the concentration apparatus is the concentration apparatus according to any one of claims 1 to 4. 前記留出液の組成を、前記分離用流路に供給される移動相の組成に調整するための調整装置と、前記調整装置で調整された留出液を移動相に再利用するために前記分離用流路に向けて供給するための再利用用流路とをさらに有することを特徴とする請求項５に記載のクロマトグラフィー装置。   An adjustment device for adjusting the composition of the distillate to the composition of the mobile phase supplied to the separation flow path, and the recycle of the distillate adjusted by the adjustment device to the mobile phase The chromatography apparatus according to claim 5, further comprising a reuse channel for supplying the separation channel. 前記カラムは、光学活性な多糖又は多糖誘導体を含有する分離剤を収容するカラムであり、前記目的の物質は光学異性体であることを特徴とする請求項５又は６に記載のクロマトグラフィー装置。   The chromatography apparatus according to claim 5 or 6, wherein the column is a column containing a separating agent containing an optically active polysaccharide or polysaccharide derivative, and the target substance is an optical isomer. 前記多糖はセルロース又はアミロースであり、前記多糖誘導体は、セルロースのエステル誘導体、セルロースのカルバメート誘導体、アミロースのエステル誘導体、及びアミロースのカルバメート誘導体から少なくとも選ばれることを特徴とする請求項５から７のいずれか一項に記載のクロマトグラフィー装置。   8. The polysaccharide according to claim 5, wherein the polysaccharide is cellulose or amylose, and the polysaccharide derivative is at least selected from an ester derivative of cellulose, a carbamate derivative of cellulose, an ester derivative of amylose, and a carbamate derivative of amylose. A chromatography apparatus according to claim 1. 前記クロマトグラフィー装置は、前記分離用流路が目的の物質を分離するための複数のカラムが直列に接続されてなる無端状の流路である擬似移動床式クロマトグラフィー装置であることを特徴とする請求項５から８のいずれか一項に記載のクロマトグラフィー装置。   The chromatography apparatus is a simulated moving bed type chromatography apparatus, wherein the separation channel is an endless channel formed by connecting a plurality of columns for separating a target substance in series. The chromatography apparatus according to any one of claims 5 to 8. 前記クロマトグラフィー装置は、超臨界流体と溶剤との混合流体が前記移動相として用いられる超臨界流体クロマトグラフィー装置であることを特徴とする請求項５から９のいずれか一項に記載のクロマトグラフィー装置。
The chromatography according to any one of claims 5 to 9, wherein the chromatography apparatus is a supercritical fluid chromatography apparatus in which a mixed fluid of a supercritical fluid and a solvent is used as the mobile phase. apparatus.
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CN104028006A (en) * 2014-06-26 2014-09-10 湖南师范大学 Chromatographic device

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