JP2007051082A

JP2007051082A - Indazol-3-ylmethylphosphonic acid derivative and method for producing the same

Info

Publication number: JP2007051082A
Application number: JP2005236472A
Authority: JP
Inventors: Masahiro Hoshikawa; 雅浩星川; Tsutomu Matsumura; 務松村; Iwao Nakajo; 巌中條
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 2005-08-17
Filing date: 2005-08-17
Publication date: 2007-03-01

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide an indazol-3-ylmethylphosphonic acid derivative or its salt useful as a synthetic intermediate for an indazole derivative having antineoplastic activity, protein kinase inhibiting activity, etc., and a method for the production of the derivative, etc. <P>SOLUTION: The invention provides an indazol-3-ylmethylphosphonic acid derivative expressed by formula (I) (R<SP>1</SP>is a substituted or unsubstituted lower alkyl) or its salt. The compound is produced e.g. by reacting 3-chloromethyl-1H-indazole with a phosphorous acid ester. <P>COPYRIGHT: (C)2007,JPO&INPIT

Description

本発明は、抗腫瘍活性、タンパク質キナーゼ阻害活性等を有するインダゾール誘導体の合成中間体として有用な、インダゾール-3-イルメチルホスホン酸誘導体またはその塩、その製造法等を提供することにある。 An object of the present invention is to provide an indazol-3-ylmethylphosphonic acid derivative or a salt thereof, a production method thereof and the like useful as a synthesis intermediate of an indazole derivative having antitumor activity, protein kinase inhibitory activity and the like.

式（V） Formula (V)

（式中、Arは置換もしくは非置換のアリールもしくは非置換の複素環基を表す）で表されるインダゾール誘導体は、抗腫瘍剤またはタンパク質キナーゼ阻害剤として有用であることが知られている（特許文献1及び2参照）。
特許文献1及び2によると、化合物（V）は市販のインダゾール-3-カルボン酸より、公知の方法（非特許文献1及び2参照）に準じて4工程を経て製造されるインダゾール-3-イルメチルホスホニウム塩と、アルデヒドとのWittig反応を経て製造される。しかし、この方法は、Wittig反応の際に不要な幾何異性体であるシス体が副生するため効率が悪く、またシス体を目的のトランス体から分離しなくてはならないため、工業的な大量製造には適さない。従って、目的のトランス体のみを選択的かつ効率的に製造する方法が求められている。
国際公開第2005/012257号パンフレット国際公開第2005/012258号パンフレット「ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（The Journal of Organic Chemistry）」、1987年、第52巻、19頁「カナディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Canadian Journal of Chemistry）」、1973年、第51巻、792頁 It is known that an indazole derivative represented by the formula (wherein Ar represents a substituted or unsubstituted aryl or an unsubstituted heterocyclic group) is useful as an antitumor agent or a protein kinase inhibitor (patent References 1 and 2).
According to Patent Documents 1 and 2, compound (V) is produced from commercially available indazole-3-carboxylic acid through four steps according to a known method (see Non-Patent Documents 1 and 2). It is produced via a Wittig reaction between a methylphosphonium salt and an aldehyde. However, this method is inefficient because a cis isomer, which is an unnecessary geometric isomer, is by-produced during the Wittig reaction, and the cis isomer must be separated from the desired trans isomer. Not suitable for manufacturing. Therefore, there is a need for a method for selectively and efficiently producing only the desired trans form.
International Publication No. 2005/012257 Pamphlet International Publication No. 2005/012258 Pamphlet “The Journal of Organic Chemistry”, 1987, Vol. 52, p. 19 “Canadian Journal of Chemistry,” 1973, 51, 792.

本発明の目的は、抗腫瘍活性、タンパク質キナーゼ阻害活性等を有するインダゾール誘導体の合成中間体として有用な、インダゾール-3-イルメチルホスホン酸誘導体またはその塩、その製造法等を提供することにある。 An object of the present invention is to provide an indazol-3-ylmethylphosphonic acid derivative or a salt thereof, a production method thereof, and the like useful as a synthesis intermediate of an indazole derivative having antitumor activity, protein kinase inhibitory activity and the like.

本発明は以下の（1）〜（13）に関する。
（1）式（I） The present invention relates to the following (1) to (13).
(1) Formula (I)

（式中、R¹は置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）で表されるインダゾール-3-イルメチルホスホン酸誘導体またはその塩。
（2）R¹が低級アルキルである前記（1）記載のインダゾール-3-イルメチルホスホン酸誘導体またはその塩。
（3）R¹がエチルである前記（1）記載のインダゾール-3-イルメチルホスホン酸誘導体またはその塩。
（4）式（II） (Wherein R ¹ represents a substituted or unsubstituted lower alkyl) or an indazol-3-ylmethylphosphonic acid derivative or a salt thereof.
(2) The indazol-3-ylmethylphosphonic acid derivative or the salt thereof according to (1), wherein R ¹ is lower alkyl.
(3) The indazol-3-ylmethylphosphonic acid derivative or the salt thereof according to (1), wherein R ¹ is ethyl.
(4) Formula (II)

［式中、Xはハロゲンまたは式（III） [Wherein X is halogen or formula (III)

（式中、R²、R³及びR⁴は、同一または異なって、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表し、Yはハロゲンを表す）を表す］で表される化合物またはその塩、及び式（IV） Wherein R ² , R ³ and R ⁴ are the same or different and each represents a substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted aralkyl, and Y represents a halogen. Or a salt thereof, and formula (IV)

（式中、R¹は前記と同義である）で表される化合物を反応させることを特徴とする、式（I） (Wherein R ¹ is as defined above), and a compound represented by formula (I)

（式中、R¹は前記と同義である）で表されるインダゾール-3-イルメチルホスホン酸誘導体またはその塩の製造法。
（5）R¹が低級アルキルである前記（4）記載のインダゾール-3-イルメチルホスホン酸誘導体またはその塩の製造法。
（6）R¹がエチルである前記（4）記載のインダゾール-3-イルメチルホスホン酸誘導体またはその塩の製造法。
（7）Xが式（IIIa） (Wherein R ¹ is as defined above), and a method for producing an indazol-3-ylmethylphosphonic acid derivative or a salt thereof.
(5) The method for producing an indazol-3-ylmethylphosphonic acid derivative or a salt thereof according to the above (4), wherein R ¹ is lower alkyl.
(6) The method for producing an indazol-3-ylmethylphosphonic acid derivative or a salt thereof according to the above (4), wherein R ¹ is ethyl.
(7) X is the formula (IIIa)

（式中、R^2a、R^3a及びR^4aは、同一または異なって低級アルキルを表し、Yaは前記Yと同義である）である前記（4）〜（6）のいずれかに記載のインダゾール-3-イルメチルホスホン酸誘導体またはその塩の製造法。
（8）Xが (Wherein R ^2a , R ^3a, and R ^4a are the same or different and represent lower alkyl, and Ya is as defined above for Y). Indazole- according to any one of (4) to (6) above A method for producing a 3-ylmethylphosphonic acid derivative or a salt thereof.
(8) X is

である前記（4）〜（6）のいずれかに記載のインダゾール-3-イルメチルホスホン酸誘導体またはその塩の製造法。
（9）Xが塩素原子である前記（4）〜（6）のいずれかに記載のインダゾール-3-イルメチルホスホン酸誘導体またはその塩の製造法。
（10）式（II） The method for producing an indazol-3-ylmethylphosphonic acid derivative or a salt thereof according to any one of (4) to (6) above.
(9) The method for producing an indazol-3-ylmethylphosphonic acid derivative or a salt thereof according to any one of (4) to (6), wherein X is a chlorine atom.
(10) Formula (II)

（式中、Xは前記と同義である）で表される化合物またはその塩、及び式（IV） (Wherein X is as defined above) or a salt thereof, and formula (IV)

（式中、R¹は前記と同義である）で表される化合物を反応させ、式（I） (Wherein R ¹ is as defined above), and the compound represented by formula (I) is reacted.

（式中、R¹は前記と同義である）で表されるインダゾール-3-イルメチルホスホン酸誘導体またはその塩を得る工程を含むことを特徴とする、式（V） (Wherein R ¹ has the same meaning as described above), and a process for obtaining an indazol-3-ylmethylphosphonic acid derivative represented by the formula (V)

（式中、Arは置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）で表されるインダゾール誘導体またはその塩の製造法。
（11）Arが置換もしくは非置換のアリールである前記（10）記載のインダゾール誘導体またはその塩の製造法。
（12）Arが置換もしくは非置換のフェニルである前記（10）記載のインダゾール誘導体またはその塩の製造法。
（13）Arが置換もしくは非置換の芳香族複素環基である前記（10）記載のインダゾール誘導体またはその塩の製造法。 (Wherein Ar represents substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted heterocyclic group), or a method for producing an indazole derivative thereof or a salt thereof.
(11) The method for producing an indazole derivative or a salt thereof according to the above (10), wherein Ar is substituted or unsubstituted aryl.
(12) The method for producing an indazole derivative or a salt thereof according to the above (10), wherein Ar is substituted or unsubstituted phenyl.
(13) The method for producing an indazole derivative or a salt thereof according to the above (10), wherein Ar is a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group.

本発明により、抗腫瘍活性、タンパク質キナーゼ阻害活性等を有するインダゾール誘導体の合成中間体として有用な、インダゾール-3-イルメチルホスホン酸誘導体またはその塩、その製造法等が提供される。 The present invention provides an indazol-3-ylmethylphosphonic acid derivative or a salt thereof, a production method thereof, and the like useful as a synthesis intermediate of an indazole derivative having antitumor activity, protein kinase inhibitory activity, and the like.

式（I）、（II）、（III）、（IIIa）及び（IV）の各基の定義において、
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の各原子を意味する。
低級アルキルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数1〜10のアルキル、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、イソオクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。 In the definition of each group of formula (I), (II), (III), (IIIa) and (IV):
Halogen means fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms.
Examples of the lower alkyl include linear or branched alkyl having 1 to 10 carbon atoms, more specifically methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl. Tert-pentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, octyl, isooctyl, nonyl, decyl and the like.

アリールとしては、例えば炭素数6〜14の単環性、二環性または三環性のアリール、より具体的にはフェニル、ナフチル、インデニル、アントラニル等が挙げられる。
アラルキルとしては、例えば炭素数7〜15のアラルキル、より具体的にはベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、ナフチルメチル等が挙げられる。
置換低級アルキルにおける置換基としては、同一または異なって置換数1〜3の、例えばヒドロキシ、低級アルコキシ、シクロアルキル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル等が挙げられる。ここで、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニルの低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義であり、シクロアルキルとしては、例えば炭素数3〜10のシクロアルキル、より具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、ノルアダマンチル、アダマンチル等が挙げられる。 Examples of the aryl include monocyclic, bicyclic or tricyclic aryl having 6 to 14 carbon atoms, more specifically phenyl, naphthyl, indenyl, anthranyl and the like.
Examples of aralkyl include aralkyl having 7 to 15 carbon atoms, and more specifically benzyl, phenethyl, benzhydryl, naphthylmethyl, and the like.
Examples of the substituent in the substituted lower alkyl include the same or different substituents having 1 to 3 substituents such as hydroxy, lower alkoxy, cycloalkyl, nitro, cyano, carboxy, and lower alkoxycarbonyl. Here, the lower alkyl part of lower alkoxy and lower alkoxycarbonyl has the same meaning as the lower alkyl. Examples of cycloalkyl include cycloalkyl having 3 to 10 carbon atoms, more specifically, cyclopropyl, cyclobutyl, and cyclopentyl. Cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclodecyl, noradamantyl, adamantyl and the like.

置換アリール及び置換アラルキルにおける置換基としては、同一または異なって置換数1〜3の、例えば前記置換低級アルキルにおける置換基と同一の置換基に加えて、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ等が挙げられる。ここで、ハロゲンは前記と同義であり、低級アルキルアミノ及びジ低級アルキルアミノの低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義であり、ジ低級アルキルアミノにおける2つの低級アルキル部分は同一でも異なっていてもよい。 Substituents in substituted aryl and substituted aralkyl are the same or different and have 1 to 3 substituents, for example, in addition to the same substituents as those in the above substituted lower alkyl, halogen, amino, lower alkylamino, di-lower alkyl Amino and the like. Here, halogen is as defined above, the lower alkyl part of lower alkylamino and di-lower alkylamino is as defined above, and the two lower alkyl parts in di-lower alkylamino may be the same or different. Good.

式（V）の各基の定義において、アリールは前記と同義である。
複素環基としては、例えば芳香族複素環基、脂環式複素環基等が挙げられる。
芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む5員または6員の単環性芳香族複素環基、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性芳香族複素環基等が挙げられ、より具体的にはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾイミダゾリル、2-オキソベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、プリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、ピロリル、ピラゾリル、キナゾリニル、シンノリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエニル、フリル等が挙げられる。 In the definition of each group of formula (V), aryl is as defined above.
Examples of the heterocyclic group include an aromatic heterocyclic group and an alicyclic heterocyclic group.
As the aromatic heterocyclic group, for example, a 5-membered or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and a 3- to 8-membered ring are condensed. A bicyclic or tricyclic fused ring aromatic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and more specifically, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, Pyridazinyl, benzimidazolyl, 2-oxobenzimidazolyl, benzotriazolyl, benzofuryl, benzothienyl, purinyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzodioxolyl, indazolyl, indolyl, isoindolyl, purinyl, quinolyl, isoquinolyl, phthalazinyl, naphthylidinyl, quinoxalinyl , Pyrrolyl, pyrazolyl, quinazolinyl, cinnori Le, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thienyl, furyl and the like.

脂環式複素環基としては、例えば窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む、単環性脂環式複素環基、2つ以上の環が縮合した縮環性脂環式複素環基等が挙げられ、より具体的にはピロリジニル、2,5-ジオキソピロリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジル、1,2-ジヒドロピリジル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラゾリニル、オキサゾリニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノキサリニル、オクタヒドロキノリル、ジヒドロインドリル、1,3-ジオキソイソインドリニル等が挙げられる。 Examples of the alicyclic heterocyclic group include, for example, a monocyclic alicyclic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom, and a condensed ring having two or more condensed rings. Alicyclic heterocyclic groups and the like, more specifically pyrrolidinyl, 2,5-dioxopyrrolidinyl, thiazolidinyl, oxazolidinyl, piperidyl, 1,2-dihydropyridyl, piperazinyl, homopiperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, pyrazolinyl , Oxazolinyl, dioxolanyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, tetrahydrofuryl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, tetrahydroquinoxalinyl, octahydroquinolyl, dihydroindolyl, 1,3-dioxoisoindolinyl, etc. Is mentioned.

置換アリール及び置換複素環基における置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3の、ハロゲン、ニトロ、ニトロソ、カルボキシ、ヘテロアロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアリール［該置換アリールにおける置換基は、例えば置換数1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アラルキル、アロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である）、置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である）、置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である）等である］、置換もしくは非置換の脂環式複素環カルボニル（該置換脂環式複素環カルボニルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、低級アルキル、低級アルコキシ等である）、NR^5aR^5b｛式中、R^5a及びR^5bは同一または異なって、水素原子、低級アルキルスルホニル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアリール［該置換アリールにおける置換基は、例えば置換数1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アラルキル、アロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である）、置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である）、置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である）等である］、置換もしくは非置換のアロイル［該置換アロイルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アラルキル、アロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である）、置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である）、置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である）等である］または置換もしくは非置換の複素環基［該置換複素環基における置換基は、例えば置換数1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アラルキル、アロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である）、置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である）、置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である）等である］を表すか、またはR^5a及びR^5bが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基［該隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基は、例えば置換数1〜3のハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アラルキル、アロイル、ヘテロアロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ、低級アルコキシ等である）、置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ、低級アルコキシ等である）、置換もしくは非置換の低級アルカノイル（該置換低級アルカノイルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルアミノ、N-低級アルカノイル-N-低級アルキルアミノ等である）、置換もしくは非置換の脂環式複素環カルボニル（該置換脂環式複素環カルボニルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、低級アルキル、低級アルコキシ等である）等である］を形成する｝、CONR^5cR^5d（式中、R^5c及びR^5dはそれぞれ前記R^5a及びR^5bと同義である）、OR⁶｛式中、R⁶は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール［該置換アリールにおける置換基は、例えば置換数1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アラルキル、アロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である）、置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である）、置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である）等である］または置換もしくは非置換の複素環基［該置換複素環基における置換基は、例えば置換数1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アラルキル、アロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である）、置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である）、置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である）等である］等を表す｝等が挙げられる。また、置換複素環基における置換基は、前記に加え、オキソまたは-O(CR^7aR^7b)_nO-（式中、R^7a及びR^7bは、同一または異なって水素原子または低級アルキルを表し、nは2または3を表し、末端の2つの酸素原子は、置換複素環基上の同一炭素原子に結合する）であってもよい。 Examples of the substituent in the substituted aryl group and the substituted heterocyclic group are the same or different, for example, halogen, nitro, nitroso, carboxy, heteroaroyl, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl having 1 to 3 substituents. Alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted lower alkanoyl, substituted or unsubstituted cycloalkylcarbonyl, substituted or unsubstituted aryl [Substituents in the substituted aryl include, for example, halogen having 1 to 3 substituents, hydroxy, nitro, cyano, carboxy, lower alkanoyl, lower alkoxycarbonyl, aralkyl, aroyl, substituted or unsubstituted lower alkyl (the substituted lower alkyl The substituent in is, for example, hydroxy having 1 to 3 substituents), substituted or unsubstituted cycloalkyl (the substituent in the substituted cycloalkyl is, for example, hydroxy having 1 to 3 substituents), substituted or An unsubstituted lower alkoxy (the substituent in the substituted lower alkoxy is, for example, a hydroxy having 1 to 3 substituents) and the like, a substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic carbonyl (the substituted alicyclic heterocyclic The substituent in the ring carbonyl is, for example, halogen having 1 to 3 substituents, hydroxy, oxo, lower alkyl, lower alkoxy, etc.), NR ^5a R ^5b {wherein R ^5a and R ^5b are the same or different, and hydrogen Atom, lower alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted Is unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted lower alkoxy, substituted or unsubstituted lower alkanoyl, substituted or unsubstituted cycloalkylcarbonyl, substituted or unsubstituted aryl [the substituent in the substituted aryl is, for example, 1-3 halogen, hydroxy, nitro, cyano, carboxy, lower alkanoyl, lower alkoxycarbonyl, aralkyl, aroyl, substituted or unsubstituted lower alkyl (the substituent in the substituted lower alkyl is, for example, a hydroxy group having 1 to 3 substituents) Substituted, unsubstituted cycloalkyl (the substituent in the substituted cycloalkyl is, for example, hydroxy having 1 to 3 substituents), substituted or unsubstituted lower alkoxy (substituent in the substituted lower alkoxy) Is, for example, hydroxy having 1 to 3 substitutions Or the like], substituted or unsubstituted aroyl [substituents in the substituted aroyl include, for example, halogen having 1 to 3 substituents, hydroxy, nitro, cyano, carboxy, lower alkanoyl, lower alkoxycarbonyl, aralkyl, Aroyl, substituted or unsubstituted lower alkyl (the substituent in the substituted lower alkyl is, for example, hydroxy having 1 to 3 substituents), substituted or unsubstituted cycloalkyl (the substituent in the substituted cycloalkyl is, for example, Substituted or unsubstituted lower alkoxy (substituent in the substituted lower alkoxy is, for example, hydroxy having 1 to 3 substituents) or the like] or substituted or unsubstituted [The substituent in the substituted heterocyclic group is, for example, halogen having 1 to 3 substituents, hydroxy , Nitro, cyano, carboxy, lower alkanoyl, lower alkoxycarbonyl, aralkyl, aroyl, substituted or unsubstituted lower alkyl (the substituent in the substituted lower alkyl is, for example, hydroxy having 1 to 3 substituents), substituted or Unsubstituted cycloalkyl (substituent in the substituted cycloalkyl is, for example, hydroxy having 1 to 3 substituents), substituted or unsubstituted lower alkoxy (substituent in the substituted lower alkoxy is, for example, substituted 1 to 3 R ^5a and R ^5b together with the adjacent nitrogen atom are substituted or unsubstituted heterocyclic groups [together with the adjacent nitrogen atom] Substituents in the formed substituted heterocyclic group are, for example, halogens having 1 to 3 substituents, amino, nitro, hydroxy, oxo, cyan Carboxy, lower alkoxycarbonyl, aralkyl, aroyl, heteroaroyl, substituted or unsubstituted lower alkyl (the substituent in the substituted lower alkyl is, for example, hydroxy having 1 to 3 substituents, lower alkoxy, etc.), substituted or non-substituted Substituted lower alkoxy (substituent in the substituted lower alkoxy is, for example, hydroxy having 1 to 3 substituents, lower alkoxy, etc.), substituted or unsubstituted lower alkanoyl (substituent in the substituted lower alkanoyl is, for example, substituted 1 to 3 amino, hydroxy, lower alkoxy, lower alkanoylamino, N-lower alkanoyl-N-lower alkylamino, etc.), substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic carbonyl (the substituted alicyclic heterocyclic carbonyl) The substituent in is, for example, halogen having 1 to 3 substituents, hydroxy , Oxo, lower alkyl, lower alkoxy, etc.)], CONR ^5c R ^5d (wherein R ^5c and R ^5d have the same ^{meanings as} R ^5a and R ^5b , respectively), OR ⁶ {Wherein R ⁶ is a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl [substituent in the substituted aryl is, for example, halogen having 1 to 3 substituents, Hydroxy, nitro, cyano, carboxy, lower alkanoyl, lower alkoxycarbonyl, aralkyl, aroyl, substituted or unsubstituted lower alkyl (the substituent in the substituted lower alkyl is, for example, hydroxy having 1 to 3 substituents), substituted Or unsubstituted cycloalkyl (the substituent in the substituted cycloalkyl is, for example, hydroxy having 1 to 3 substituents), substituted or unsubstituted Substituted lower alkoxy (the substituent in the substituted lower alkoxy is, for example, hydroxy having 1 to 3 substituents) or the like] or a substituted or unsubstituted heterocyclic group [the substituent in the substituted heterocyclic group is For example, halogen having 1 to 3 substituents, hydroxy, nitro, cyano, carboxy, lower alkanoyl, lower alkoxycarbonyl, aralkyl, aroyl, substituted or unsubstituted lower alkyl (substituents in the substituted lower alkyl are, for example, substituted 1 to 3 3 or the like), substituted or unsubstituted cycloalkyl (the substituent in the substituted cycloalkyl is, for example, hydroxy having 1 to 3 substituents), substituted or unsubstituted lower alkoxy (the substituted lower alkoxy, etc. And the like is, for example, hydroxy having 1 to 3 substituents). I can get lost. In addition to the above, the substituent in the substituted heterocyclic group is oxo or —O (CR ^7a R ^7b ) _n O— (wherein R ^7a and R ^7b are the same or different and represent a hydrogen atom or lower alkyl). , N represents 2 or 3, and the two terminal oxygen atoms may be bonded to the same carbon atom on the substituted heterocyclic group).

置換アリール及び置換複素環基における置換基の定義において、ハロゲン、低級アルキル、アリール及び複素環基はそれぞれ前記と同義であり、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、N-低級アルカノイル-N-低級アルキルアミノ及び低級アルキルスルホニルの低級アルキル部分は前記低級アルキルと同義であり、アラルキルのアルキレン部分は前記低級アルキルから水素原子を1つ除いたものと同義であり、アラルキル及びアロイルのアリール部分は前記アリールと同義であり、ヘテロアロイルの芳香族複素環基部分は前記芳香族複素環基と同義であり、脂環式複素環カルボニルの脂環式複素環基部分は前記脂環式複素環基と同義である。 In the definition of substituents in the substituted aryl and substituted heterocyclic groups, halogen, lower alkyl, aryl and heterocyclic groups are as defined above, respectively, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, N-lower alkanoyl-N-lower alkylamino and The lower alkyl part of lower alkylsulfonyl has the same meaning as the lower alkyl, the alkylene part of aralkyl has the same meaning as that obtained by removing one hydrogen atom from the lower alkyl, and the aryl part of aralkyl and aroyl has the same meaning as the aryl. Yes, the aromatic heterocyclic group part of heteroaroyl has the same meaning as the aromatic heterocyclic group, and the alicyclic heterocyclic group part of the alicyclic heterocyclic carbonyl has the same meaning as the alicyclic heterocyclic group.

シクロアルキル及びシクロアルキルカルボニルのシクロアルキル部分としては、例えば炭素数3〜10のシクロアルキル、より具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、ノルアダマンチル、アダマンチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.3.0]オクチル、ビシクロ[3.3.1]ノニル等が挙げられる。 Examples of the cycloalkyl part of cycloalkyl and cycloalkylcarbonyl include, for example, cycloalkyl having 3 to 10 carbon atoms, more specifically, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclodecyl, noradamantyl, adamantyl Bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl, bicyclo [3.3.0] octyl, bicyclo [3.3.1] nonyl, and the like.

低級アルケニルとしては、例えば炭素数2〜10の直鎖または分岐状のアルケニル、より具体的にはビニル、アリル、1-プロペニル、1-ブテニル、3-ブテニル、2-ペンテニル、4-ペンテニル、2-ヘキセニル、5-ヘキセニル、2-デセニル、9-デセニル等が挙げられる。
低級アルキニルとしては、例えば炭素数2〜10の直鎖または分岐状のアルキニル、より具体的にはエチニル、2-プロピニル、3-ブチニル、4-ペンチニル、5-ヘキシニル、9-デシニル等が挙げられる。 Examples of the lower alkenyl include linear or branched alkenyl having 2 to 10 carbon atoms, more specifically vinyl, allyl, 1-propenyl, 1-butenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl, 4-pentenyl, 2 -Hexenyl, 5-hexenyl, 2-decenyl, 9-decenyl and the like.
Examples of lower alkynyl include linear or branched alkynyl having 2 to 10 carbon atoms, more specifically ethynyl, 2-propynyl, 3-butynyl, 4-pentynyl, 5-hexynyl, 9-decynyl and the like. .

低級アルカノイル、低級アルカノイルアミノ及びN-低級アルカノイル-N-低級アルキルアミノの低級アルカノイル部分としては、例えば炭素数1〜8の直鎖または分岐状のアルカノイル、より具体的にはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル等が挙げられる。 Examples of the lower alkanoyl of lower alkanoyl, lower alkanoylamino and N-lower alkanoyl-N-lower alkylamino include linear or branched alkanoyl having 1 to 8 carbon atoms, more specifically formyl, acetyl, propionyl, Examples include butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, heptanoyl, octanoyl and the like.

隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基としては、例えば少なくとも1個の窒素原子を含む5員または6員の単環性複素環基（該単環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも1個の窒素原子を含む縮環性複素環基（該縮環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）等が挙げられ、より具体的にはピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペリジノ、ホモピペラジニル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル等が挙げられる。 Examples of the heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom include a 5-membered or 6-membered monocyclic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom (the monocyclic heterocyclic group includes other A nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom), a bicyclic or tricyclic condensed 3- to 8-membered ring containing at least one nitrogen atom (the condensed group) The cyclic heterocyclic group may contain other nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom), and more specifically, pyrrolidinyl, piperidino, piperazinyl, morpholino, thiomorpholino, homopiperidino, homopiperazinyl, tetrahydro Examples include pyridyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl and the like.

前記置換アリール及び置換複素環基における置換基の定義において、置換低級アルキル、置換シクロアルキル、置換低級アルケニル、置換低級アルキニル、置換低級アルコキシ、置換低級アルコキシカルボニル、置換低級アルカノイル及び置換シクロアルキルカルボニルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3の、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルアミノ、N-低級アルカノイル-N-低級アルキルアミノ、ヘテロアロイル、アリールスルホニル、置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は、カルボキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル等である）、置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は、カルボキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル等である）、CONR^8aR^8b｛式中、R^8a及びR^8bは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル［該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アロイル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である）等である］または置換もしくは非置換のシクロアルキル［該置換シクロアルキルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アロイル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である）等である］を表すか、またはR^8a及びR^8bが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基［該隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基は、例えば置換数1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アラルキル、アロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である）、置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である）等である］を形成する｝、NR^8cR^8d（式中、R^8c及びR^8dはそれぞれ前記R^8a及びR^8bと同義である）等が挙げられる。 Substitution in substituted lower alkyl, substituted cycloalkyl, substituted lower alkenyl, substituted lower alkynyl, substituted lower alkoxy, substituted lower alkoxycarbonyl, substituted lower alkanoyl and substituted cycloalkylcarbonyl in the definition of substituent in the substituted aryl and substituted heterocyclic group The groups may be the same or different, for example, having 1 to 3 substituents such as hydroxy, oxo, carboxy, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, lower alkanoylamino, N-lower alkanoyl-N-lower alkylamino, heteroaroyl, arylsulfonyl, A substituted or unsubstituted aryl (the substituent in the substituted aryl is carboxy, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, etc.), a substituted or unsubstituted heterocyclic group (the substituent in the substituted heterocyclic group is Carboxy, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, etc.), CONR ^8a R ^8b (wherein R ^8a and R ^8b are the same or different and each represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl [substituent in the substituted lower alkyl] Is, for example, halogen having 1 to 3 substituents, hydroxy, oxo, nitro, cyano, carboxy, lower alkanoyl, lower alkoxycarbonyl, aroyl, substituted or unsubstituted lower alkoxy (the substituent in the substituted lower alkoxy is, for example, Substituted or unsubstituted cycloalkyl [substituents in the substituted cycloalkyl include, for example, halogen having 1 to 3 substituents, hydroxy, oxo, nitro, cyano, carboxy, Lower alkanoyl, lower alkoxycarbonyl, aroyl, substituted or non- Lower alkoxy of conversion (substituents in the substituted lower alkoxy is, for example, 1 to 3 substituents is a hydroxy, etc.) or represents, and the like], or R ^8a and R ^8b together with the adjacent nitrogen atom A substituted or unsubstituted heterocyclic group [the substituent in the substituted heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom is, for example, halogen having 1 to 3 substituents, hydroxy, oxo, nitro, cyano, carboxy, Lower alkanoyl, lower alkoxycarbonyl, aralkyl, aroyl, substituted or unsubstituted lower alkyl (the substituent in the substituted lower alkyl is, for example, hydroxy having 1 to 3 substituents), substituted or unsubstituted lower alkoxy (the the substituted lower alkoxy, to form a substituents such as hydroxy number 1-3), and the like]}, NR ^8c R ^8d (wherein R ^8c and R ^8d are respectively the same as the aforementioned R ^8a and R ^8b), and the like.

ここで、ハロゲン、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルカノイル、低級アルカノイルアミノ及びN-低級アルカノイル-N-低級アルキルアミノの低級アルカノイル部分、アリール、複素環基及び隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基はそれぞれ前記と同義であり、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル及びN-低級アルカノイル-N-低級アルキルアミノの低級アルキル部分は前記低級アルキルと同義であり、アロイル及びアリールスルホニルのアリール部分は前記アリールと同義であり、ヘテロアロイルの芳香族複素環基部分は前記芳香族複素環基と同義である。 Where halogen, lower alkyl, cycloalkyl, lower alkanoyl, lower alkanoylamino and N-lower alkanoyl-N-lower alkylamino are formed together with lower alkanoyl moiety, aryl, heterocyclic group and adjacent nitrogen atom. The heterocyclic group is as defined above, the lower alkyl part of lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl and N-lower alkanoyl-N-lower alkylamino is as defined above, and the aryl part of aroyl and arylsulfonyl is It is synonymous with the said aryl, and the aromatic heterocyclic group part of heteroaroyl is synonymous with the said aromatic heterocyclic group.

以下、式（I）、（II）、（IV）及び（V）で表される化合物をそれぞれ化合物（I）、（II）、（IV）及び（V）という。他の式番号の化合物についても同様である。
化合物（I）、（II）及び化合物（V）の塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩等の酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等の金属塩、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等のアンモニウム塩、モルホリン付加塩、ピペリジン付加塩等の有機アミン付加塩、グリシン付加塩、フェニルアラニン付加塩、リジン付加塩、アスパラギン酸付加塩、グルタミン酸付加塩等のアミノ酸付加塩等が挙げられる。 Hereinafter, the compounds represented by the formulas (I), (II), (IV) and (V) are referred to as compounds (I), (II), (IV) and (V), respectively. The same applies to the compounds of other formula numbers.
Examples of the salt of compound (I), (II) and compound (V) include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, nitrate, sulfate and phosphate, benzenesulfonate and benzoate. Acid addition salts such as citrate, fumarate, gluconate, lactate, maleate, malate, oxalate, methanesulfonate, tartrate, etc., sodium salt, potassium Organic metals such as alkali metal salts such as salts, alkaline earth metal salts such as magnesium salts and calcium salts, metal salts such as aluminum salts and zinc salts, ammonium salts such as ammonium and tetramethylammonium, morpholine addition salts and piperidine addition salts Examples include amino acid addition salts such as amine addition salts, glycine addition salts, phenylalanine addition salts, lysine addition salts, aspartic acid addition salts, glutamic acid addition salts, and the like.

次に、化合物（I）の製造法について説明する。
製造法1
化合物（I）は、例えば以下の工程により製造することができる。 Next, the manufacturing method of compound (I) is demonstrated.
Production method 1
Compound (I) can be produced, for example, by the following steps.

（式中、R¹は前記と同義であり、Zはハロゲンを表す）
化合物（I）は、例えば化合物（IIa）と化合物（IV）を、不活性溶媒中で反応させることにより、得ることができる。
化合物（IV）は、化合物（IIa）に対して0.5〜20当量、好ましくは0.9〜3当量用いられる。化合物（IV）としては、例えばトリメチル亜リン酸、トリエチル亜リン酸、トリプロピル亜リン酸、トリイソプロピル亜リン酸、トリブチル亜リン酸、トリイソブチル亜リン酸、トリ-sec-ブチル亜リン酸、トリペンチル亜リン酸、トリヘキシル亜リン酸等が挙げられる。 (Wherein R ¹ has the same meaning as described above, and Z represents halogen)
Compound (I) can be obtained, for example, by reacting compound (IIa) and compound (IV) in an inert solvent.
Compound (IV) is used in an amount of 0.5 to 20 equivalents, preferably 0.9 to 3 equivalents, relative to compound (IIa). Examples of the compound (IV) include trimethyl phosphorous acid, triethyl phosphorous acid, tripropyl phosphorous acid, triisopropyl phosphorous acid, tributyl phosphorous acid, triisobutyl phosphorous acid, tri-sec-butyl phosphorous acid, Examples include tripentyl phosphorous acid and trihexyl phosphorous acid.

不活性溶媒としては、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素、トルエン、キシレン等の芳香族系炭化水素、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、N,N-ジメチルアセトアミド（DMA）、1-メチル-2-ピロリジノン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン等の非芳香族系有機溶剤、ジオキサン、テトラヒドロフラン（THF）、ジエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン等のエーテル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル、メタノール、エタノール、n-プロパノール、2-プロパノール等のアルコール、または水等が挙げられ、これら溶媒を単独で、もしくは混合して用いることができる。溶媒の使用量には特に制限はないが、通常化合物（IIa）に対して0.01〜50倍重量用いられる。 Examples of the inert solvent include aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane and cyclohexane, aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and dichloroethane, acetonitrile, propionitrile, Non-aromatic organic solvents such as dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide (DMA), 1-methyl-2-pyrrolidinone, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone , Ethers such as dioxane, tetrahydrofuran (THF), diethyl ether, cyclopentyl methyl ether, dimethoxyethane, esters such as methyl acetate, ethyl acetate, isopropyl acetate, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, 2-propanol, or water These solvents are simply In, or may be mixed. Although there is no restriction | limiting in particular in the usage-amount of a solvent, 0.01-50 times weight is normally used with respect to compound (IIa).

反応は、20 ℃から用いる不活性溶媒の沸点の間の温度、好ましくは60〜120 ℃の温度で行われ、5分間から24時間で終了する。
なお、化合物（IIa）は、公知の方法 [例えば、ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイアティ (Journal of the American Chemical Society), 79巻, 5242頁 (1957年) 等 ]に記載の方法またはそれに準じた方法によって得ることができ、化合物（IV）は、市販品をそのまま、または精製して用いることができる。
製造法2
また、化合物（I）は、以下の工程により製造することができる。 The reaction is carried out at a temperature between 20 ° C. and the boiling point of the inert solvent used, preferably 60-120 ° C. and is completed in 5 minutes to 24 hours.
Compound (IIa) is a known method [eg, Journal of the American Chemical Society, 79, 5242 (1957), etc.] The compound (IV) can be obtained by using a commercially available product as it is or after purification.
Production method 2
Compound (I) can be produced by the following steps.

（式中、R¹、R²、R³、R⁴及びYはそれぞれ前記と同義である）
化合物（I）は、化合物（IIb）と化合物（IV）を、不活性溶媒中で反応させることにより、得ることができる。
化合物（IV）は、化合物（IIa）に対して0.5〜20当量、好ましくは0.9〜4当量用いられる。化合物（IV）としては、例えばトリメチル亜リン酸、トリエチル亜リン酸、トリプロピル亜リン酸、トリイソプロピル亜リン酸、トリブチル亜リン酸、トリイソブチル亜リン酸、トリ-sec-ブチル亜リン酸、トリペンチル亜リン酸、トリヘキシル亜リン酸等が挙げられる。 (Wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and Y are as defined above)
Compound (I) can be obtained by reacting compound (IIb) and compound (IV) in an inert solvent.
Compound (IV) is used in an amount of 0.5 to 20 equivalents, preferably 0.9 to 4 equivalents, relative to compound (IIa). Examples of the compound (IV) include trimethyl phosphorous acid, triethyl phosphorous acid, tripropyl phosphorous acid, triisopropyl phosphorous acid, tributyl phosphorous acid, triisobutyl phosphorous acid, tri-sec-butyl phosphorous acid, Examples include tripentyl phosphorous acid and trihexyl phosphorous acid.

不活性溶媒としては、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素、トルエン、キシレン等の芳香族系炭化水素、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジメチルスルホキシド、DMF、DMA、1-メチル-2-ピロリジノン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン等の非芳香族系有機溶剤、ジオキサン、THF、ジエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン等のエーテル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル、メタノール、エタノール、n-プロパノール、2-プロパノール等のアルコール、または水等が挙げられ、これら溶媒を単独で、もしくは混合して用いることができる。溶媒の使用量には特に制限はないが、通常化合物（IIb）に対して0.01〜50倍重量用いられる。 Examples of the inert solvent include aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane and cyclohexane, aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and dichloroethane, acetonitrile, propionitrile, Non-aromatic organic solvents such as dimethyl sulfoxide, DMF, DMA, 1-methyl-2-pyrrolidinone, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, dioxane, THF, diethyl ether, cyclopentyl methyl ether, dimethoxyethane, etc. Examples include ethers, esters such as methyl acetate, ethyl acetate, and isopropyl acetate, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, and 2-propanol, and water. These solvents can be used alone or in combination. . Although there is no restriction | limiting in particular in the usage-amount of a solvent, 0.01-50 times weight is normally used with respect to compound (IIb).

反応は、20 ℃から用いる不活性溶媒の沸点の間の温度、好ましくは80〜140 ℃の間の温度で行われ、5分間から24時間で終了する。
なお、化合物（IIb）は、公知の方法（例えば、WO2005/012257、WO2005/012258等）またはそれに準じた方法によって得ることができ、化合物（IV）は、市販品をそのまま、または精製して用いることができる。 The reaction is carried out at a temperature between 20 ° C. and the boiling point of the inert solvent used, preferably between 80 and 140 ° C. and is completed in 5 minutes to 24 hours.
Compound (IIb) can be obtained by a known method (for example, WO2005 / 012257, WO2005 / 012258, etc.) or a method analogous thereto, and compound (IV) is a commercially available product used as it is or after purification. be able to.

上記各製造法における目的化合物は、有機合成化学で常用される分離精製法、例えば、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィーなどに付して単離精製することができる。また、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
化合物（I）、（II）、（IV）及び（V）の中には、幾何異性体、光学異性体等の立体異性体が存在し得るものもあるが、本発明は、これらを含め、全ての可能な異性体及びそれらの混合物を包含する。 The target compound in each of the above production methods can be isolated and purified by subjecting it to separation and purification methods commonly used in organic synthetic chemistry, such as filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, and various chromatography. . Moreover, it is also possible to use for the next reaction, without refine | purifying in particular.
Among compounds (I), (II), (IV), and (V), there may be stereoisomers such as geometric isomers and optical isomers, but the present invention includes these, Includes all possible isomers and mixtures thereof.

化合物（I）の塩を取得したいとき、化合物（I）が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、化合物（I）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて単離、精製すればよい。
また、化合物（I）は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明に包含される。 When it is desired to obtain a salt of compound (I), it can be purified as it is when compound (I) is obtained in the form of a salt. When it is obtained in a free form, compound (I) can be obtained in an appropriate solvent. It may be dissolved or suspended and isolated and purified by adding acid or base.
Compound (I) may exist in the form of an adduct with water or various solvents, and these adducts are also included in the present invention.

本発明の化合物（I）の具体例を表1に示す。 Specific examples of the compound (I) of the present invention are shown in Table 1.

化合物（V）は、上記いずれかの製造法によって得られる化合物（I）から、公知の方法［例えば、ケミカル・レビューズ（Chemical Reviews）、74巻、87頁 (1974年)；オルガニック・リアクションズ（Organic Reactions）、25巻、73頁 (1977年)；WO2005/012257：WO2005/012258記載の方法］に準じて製造することができる。
以下に、本発明の態様を実施例及び参考例で説明する。しかし、本発明はこれら実施例及び参考例に限定されるものではない。なお、実施例及び参考例において、「ca.」は「約」を意味する。 Compound (V) can be obtained from compound (I) obtained by any of the above-described production methods by a known method [eg, Chemical Reviews, 74, 87 (1974); Organic Reactions; (Organic Reactions), 25, 73 (1977); WO2005 / 012257: method described in WO2005 / 012258].
Below, the aspect of this invention is demonstrated with an Example and a reference example. However, the present invention is not limited to these examples and reference examples. In Examples and Reference Examples, “ca.” means “about”.

(1H-インダゾール-3-イルメチル)ホスホン酸ジエチルエステル（化合物1）の合成
参考例1で得られた3-クロロメチル-1H-インダゾール（50 mg, 0.30 mmol）をトルエン（2 mL）に溶解し、トリエチル亜りん酸（62 mL, 0.36 mmol）を加え、80 ℃で2時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、化合物1（47.7 mg, 59%）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, ppm) δ 1.23 (6H, t, J= 6.9 Hz), 3.60 (2H, d, J = 21.0 Hz), 4.06 (4H, qd, J = 6.9, 8.1 Hz), 7.10 (1H, t, J = ca. 8 Hz), 7.29 (1H, t, J = ca. 7 Hz, 1H), 7.44 (1H, d, J = 8 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.1 Hz).
MS (ESI(+)); m/z 269 (M+H)⁺. Synthesis of (1H-indazol-3-ylmethyl) phosphonic acid diethyl ester (Compound 1) 3-Chloromethyl-1H-indazole (50 mg, 0.30 mmol) obtained in Reference Example 1 was dissolved in toluene (2 mL). , Triethyl phosphorous acid (62 mL, 0.36 mmol) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain Compound 1 (47.7 mg, 59%).
¹ H-NMR (CDCl ₃ , ppm) δ 1.23 (6H, t, J = 6.9 Hz), 3.60 (2H, d, J = 21.0 Hz), 4.06 (4H, qd, J = 6.9, 8.1 Hz), 7.10 (1H, t, J = ca. 8 Hz), 7.29 (1H, t, J = ca. 7 Hz, 1H), 7.44 (1H, d, J = 8 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.1 Hz).
MS (ESI (+)); m / z 269 (M + H) ⁺ .

化合物1の合成
参考例2で得られたヨウ化(1H-インダゾール-3-イルメチル)トリメチルアンモニウム（500 mg, 1.58 mmol）をDMF（5 mL）に溶解し、トリエチル亜りん酸（0.97 mL, 5.68 mmol）を加え、120 ℃で4時間撹拌した。ジイソプロピルエーテル（5 mL）を加え、析出した白色固体をろ去した。濾液を減圧下120 ℃で濃縮し、化合物1（340 mg, 80%）を得た。 Synthesis of Compound 1 (1H-indazol-3-ylmethyl) trimethylammonium iodide (500 mg, 1.58 mmol) obtained in Reference Example 2 was dissolved in DMF (5 mL), and triethyl phosphorous acid (0.97 mL, 5.68) was dissolved. mmol) and stirred at 120 ° C. for 4 hours. Diisopropyl ether (5 mL) was added, and the precipitated white solid was removed by filtration. The filtrate was concentrated under reduced pressure at 120 ° C. to obtain compound 1 (340 mg, 80%).

(1H-インダゾール-3-イルメチル)ホスホン酸ジメチルエステル（化合物2）の合成
参考例2で得られたヨウ化(1H-インダゾール-3-イルメチル)トリメチルアンモニウム（100 mg, 0.32 mmol）をDMF（1 mL）に溶解し、トリメチル亜りん酸（134 mL, 1.13 mmol）を加え、115 ℃で2時間撹拌した。ジエチルエーテル（2 mL）を加え、析出した白色固体をろ去した。濾液を減圧下120 ℃で濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール＝10/1）で精製し、化合物2（52 mg, 68%）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, ppm) δ 3.62 (2H, d, J = 21.0 Hz), 3.73 (6H, d, J = 10.8 Hz), 7.15 (1H, t, J = ca. 8 Hz), 7.33 (1H, t, J = ca. 8 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.1 Hz), 10.76 (1H, br).
MS (ESI(+)); m/z 241 (M+H)⁺. Synthesis of (1H-indazol-3-ylmethyl) phosphonic acid dimethyl ester (compound 2) (1H-indazol-3-ylmethyl) trimethylammonium iodide (100 mg, 0.32 mmol) obtained in Reference Example 2 was converted to DMF (1 In addition, trimethylphosphorous acid (134 mL, 1.13 mmol) was added and stirred at 115 ° C. for 2 hours. Diethyl ether (2 mL) was added, and the precipitated white solid was removed by filtration. The filtrate was concentrated under reduced pressure at 120 ° C., and the residue was purified by preparative thin layer chromatography (chloroform / methanol = 10/1) to obtain Compound 2 (52 mg, 68%).
¹ H-NMR (CDCl ₃ , ppm) δ 3.62 (2H, d, J = 21.0 Hz), 3.73 (6H, d, J = 10.8 Hz), 7.15 (1H, t, J = ca. 8 Hz), 7.33 (1H, t, J = ca. 8 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.1 Hz), 10.76 (1H, br).
MS (ESI (+)); m / z 241 (M + H) ⁺ .

化合物1を用いた(E)-4-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]安息香酸メチル（化合物3-E）の合成
化合物1（27.0 mg, 0.10 mmol）をTHF（1 mL）に溶解し、氷冷下、リチウムヘキサメチルジシラジド（140.0 μL, 0.14 mmol）及び4-ホルミル安息香酸メチル（37.0 mg, 0.23 mmol）を加え、室温にて5時間攪拌した。反応混合物を水（5 mL）に加えて酢酸エチル（10 mL×2）で抽出し、飽和食塩水（2 mL）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、濃縮し、残渣にメタノールを加え、(E)-4-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]安息香酸メチル（化合物3-E）と(Z)-4-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]安息香酸メチル（化合物3-Z）との生成比をHPLC分析により算出したところ、化合物3-E：化合物3-Z＝97：3であった。化合物3-Eと化合物3-Zは、分取薄層クロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル＝6：4）により分離・精製した。 Synthesis of methyl (E) -4- [2- (1H-indazol-3-yl) vinyl] benzoate (Compound 3-E) using Compound 1 Compound 1 (27.0 mg, 0.10 mmol) was dissolved in THF (1 mL ), Lithium hexamethyldisilazide (140.0 μL, 0.14 mmol) and methyl 4-formylbenzoate (37.0 mg, 0.23 mmol) were added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The reaction mixture was added to water (5 mL), extracted with ethyl acetate (10 mL × 2), washed with saturated brine (2 mL), and dried over anhydrous sodium sulfate. The desiccant was filtered off and concentrated, methanol was added to the residue, methyl (E) -4- [2- (1H-indazol-3-yl) vinyl] benzoate (compound 3-E) and (Z)- The production ratio of methyl 4- [2- (1H-indazol-3-yl) vinyl] benzoate (Compound 3-Z) was calculated by HPLC analysis. Compound 3-E: Compound 3-Z = 97: 3 Met. Compound 3-E and Compound 3-Z were separated and purified by preparative thin layer chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 6: 4).

(E)-4-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]安息香酸メチル（化合物3-E）
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 3.94 (3H, s), 7.25-7.31 (1H, m), 7.42-7.47 (1H, m), 7.52 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.56 (2H, s), 7.65 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.03-8.09 (1H, m), 8.06 (2H, d, J = 8.4 Hz).
(Z)-4-[2-(1H-インダゾール-3-イル)ビニル]安息香酸メチル（化合物3-Z）
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 3.88 (3H, s), 6.89 (1H, d, J = 12.6 Hz), 6.95 (1H, d, J = 12.6 Hz), 6.97-7.03 (1H, m), 7.20 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.31-7.36 (1H, m), 7.45 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.1 Hz).
なお、HPLCの測定条件は以下の通りである。
HPLC条件
機器：日立製作所製
カラム：Cadenza CD-C-18, 75 mm×4.6 mm（インタクト株式会社製）
移動相：メタノール/リン酸緩衝液＝60/40
（リン酸緩衝液は10 mmolのリン酸二水素カリウムと10 mmolのリン酸水素二カリウムを水1 Lに溶解して調製した）
温度：35 ℃
流速：1.0 mL/分
検出：UV（254 nm）
測定時間：30 分 (E) -4- [2- (1H-Indazol-3-yl) vinyl] methyl benzoate (Compound 3-E)
¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ 3.94 (3H, s), 7.25-7.31 (1H, m), 7.42-7.47 (1H, m), 7.52 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.56 (2H, s), 7.65 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.03-8.09 (1H, m), 8.06 (2H, d, J = 8.4 Hz).
(Z) -4- [2- (1H-Indazol-3-yl) vinyl] methyl benzoate (Compound 3-Z)
¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ 3.88 (3H, s), 6.89 (1H, d, J = 12.6 Hz), 6.95 (1H, d, J = 12.6 Hz), 6.97-7.03 (1H, m ), 7.20 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.31-7.36 (1H, m), 7.45 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.88 (2H , d, J = 8.1 Hz).
The HPLC measurement conditions are as follows.
HPLC conditions Instrument: Hitachi, Ltd. Column: Cadenza CD-C-18, 75 mm x 4.6 mm (manufactured by Intact Corporation)
Mobile phase: Methanol / phosphate buffer = 60/40
(The phosphate buffer was prepared by dissolving 10 mmol potassium dihydrogen phosphate and 10 mmol dipotassium hydrogen phosphate in 1 L of water)
Temperature: 35 ° C
Flow rate: 1.0 mL / min Detection: UV (254 nm)
Measurement time: 30 minutes

化合物1を用いた化合物3-Eの合成
化合物1（70 mg, 0.26 mmol）をアセトニトリル（2 mL）に溶解し、氷冷下、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン（79 μL, 0.52 mmol）、塩化リチウム（22 mg, 0.52 mmol）及び4-ホルミル安息香酸メチル（69 mg, 0.26 mmol）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応混合物を水（5 mL）に加えて酢酸エチル（10 mL×2）で抽出し、飽和食塩水（2 mL）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、濃縮し、残渣にメタノールを加え、化合物3-Eと化合物3-Zとの生成比を実施例4と同様にHPLC分析により算出したところ、化合物3-E：化合物3-Z＝97：3であった。 Synthesis of Compound 3-E Using Compound 1 Compound 1 (70 mg, 0.26 mmol) was dissolved in acetonitrile (2 mL), and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene ( 79 μL, 0.52 mmol), lithium chloride (22 mg, 0.52 mmol) and methyl 4-formylbenzoate (69 mg, 0.26 mmol) were added and stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was added to water (5 mL), extracted with ethyl acetate (10 mL × 2), washed with saturated brine (2 mL), and dried over anhydrous sodium sulfate. The desiccant was filtered off, concentrated, methanol was added to the residue, and the production ratio of compound 3-E to compound 3-Z was calculated by HPLC analysis in the same manner as in Example 4. Compound 3-E: Compound 3 -Z = 97: 3.

参考例1：3-クロロメチル-1H-インダゾールの合成
工程1
水素化リチウムアルミニウム（1.4 g, 37.0 mmol）をTHF（15 mL）に懸濁し、氷冷下、市販のインダゾール-3-カルボン酸（2.0 g, 12.3 mmol）のTHF（25 mL）懸濁液を加え、加熱還流下、4時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（10 mL）、メタノール（10 mL）、2 mol/L塩酸（100 mL）を順次滴下し、酢酸エチル（20 mL×2）で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（15 mL）、飽和食塩水（15 mL）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、減圧下溶媒を留去して(1H-インダゾール-3-イル)メタノール（1.37 g, 75%）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, ppm) δ 4.80 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.19 (1H, br), 7.09 (1H, t, J = ca. 8 Hz), 7.33 (1H, t, J = ca. 8 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.85 (1H, d, J= 8.4 Hz).
¹³C-NMR (DMSO-d₆, ppm) δ 56.7, 109.9, 119.6, 120.5, 121.4, 125.8, 140.9, 145.5.
MS (ESI(+)); m/z 149 (M+H)⁺. Reference Example 1: Synthesis process 1 of 3-chloromethyl-1H-indazole
Lithium aluminum hydride (1.4 g, 37.0 mmol) was suspended in THF (15 mL), and a suspension of commercially available indazole-3-carboxylic acid (2.0 g, 12.3 mmol) in THF (25 mL) was cooled with ice. In addition, the mixture was stirred for 4 hours with heating under reflux. Ethyl acetate (10 mL), methanol (10 mL), and 2 mol / L hydrochloric acid (100 mL) were added dropwise to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (20 mL × 2). Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (15 mL) ), Saturated brine (15 mL), and dried over anhydrous sodium sulfate. The desiccant was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain (1H-indazol-3-yl) methanol (1.37 g, 75%).
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ , ppm) δ 4.80 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.19 (1H, br), 7.09 (1H, t, J = ca. 8 Hz), 7.33 (1H, t, J = ca.8 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.4 Hz).
¹³ C-NMR (DMSO-d ₆ , ppm) δ 56.7, 109.9, 119.6, 120.5, 121.4, 125.8, 140.9, 145.5.
MS (ESI (+)); m / z 149 (M + H) ⁺ .

工程2
工程1で得られた(1H-インダゾール-3-イル)メタノール（300 mg, 2.02 mmol）に塩化チオニル（3 mL, 41.1mmol）を加え、80 ℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、ジエチルエーテル（8 mL）を加え、析出した固体をろ別した。この固体を減圧下40 ℃で乾燥し、淡黄色固体を得た。この淡黄色固体を減圧下90 ℃で昇華させ、3-クロロメチル-1H-インダゾール（100 mg, 30%）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, ppm) δ 5.11 (2H, s), 7.16 (1H, t, J = ca. 8 Hz), 7.37 (1H, t, J = ca. 8 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.4 Hz), 13.12 (1H, br).
¹³C-NMR (DMSO-d₆, ppm) δ 38.5, 110.5, 119.7, 120.5, 120.8, 126.3, 140.9, 141.0. Process 2
Thionyl chloride (3 mL, 41.1 mmol) was added to (1H-indazol-3-yl) methanol (300 mg, 2.02 mmol) obtained in Step 1, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, diethyl ether (8 mL) was added, and the precipitated solid was filtered off. This solid was dried under reduced pressure at 40 ° C. to obtain a pale yellow solid. This pale yellow solid was sublimated at 90 ° C. under reduced pressure to obtain 3-chloromethyl-1H-indazole (100 mg, 30%).
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ , ppm) δ 5.11 (2H, s), 7.16 (1H, t, J = ca. 8 Hz), 7.37 (1H, t, J = ca. 8 Hz), 7.53 ( 1H, d, J = 8.4 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.4 Hz), 13.12 (1H, br).
¹³ C-NMR (DMSO-d ₆ , ppm) δ 38.5, 110.5, 119.7, 120.5, 120.8, 126.3, 140.9, 141.0.

参考例2：ヨウ化(1H-インダゾール-3-イルメチル)トリメチルアンモニウムの合成
工程1
市販のインダゾール-3-カルボン酸（1.60 g, 9.9 mmol）をTHF（18 mL）に懸濁し、公知の方法［例えば、シンセシス（Synthesis）、1992年、285頁］に準じて得られる1-ヒドロキシベンゾトリアゾールのジメチルアンモニウム塩（2.13 g, 11.8 mmol）及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（2.08 g, 10.9 mmol）を加え、室温で13時間撹拌した。反応混合物に水（20 mL）を加えて酢酸エチル（20 mL×2）で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（5 mL）、飽和食塩水（5 mL）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、減圧下溶媒を留去してN,N-ジメチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド（1.80g, 97 %）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, ppm) δ 3.22 (3H, s), 3.40 (3H, s), 7.23 (1H, t, J = ca. 8 Hz), 7.39 (1H, t, J = ca. 8 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.5 Hz).
MS (ESI(+)); m/z 190 (M+H)⁺. Reference Example 2: Synthesis step 1 of (1H-indazol-3-ylmethyl) trimethylammonium iodide
Commercially available indazole-3-carboxylic acid (1.60 g, 9.9 mmol) is suspended in THF (18 mL), and 1-hydroxy obtained according to a known method [eg, Synthesis, 1992, page 285]. Benzotriazole dimethylammonium salt (2.13 g, 11.8 mmol) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (2.08 g, 10.9 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 13 hours. Water (20 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (20 mL × 2), washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (5 mL) and saturated brine (5 mL), and dried over anhydrous sodium sulfate. did. The desiccant was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain N, N-dimethyl-1H-indazole-3-carboxamide (1.80 g, 97%).
¹ H-NMR (CDCl ₃ , ppm) δ 3.22 (3H, s), 3.40 (3H, s), 7.23 (1H, t, J = ca. 8 Hz), 7.39 (1H, t, J = ca. 8 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.5 Hz).
MS (ESI (+)); m / z 190 (M + H) ⁺ .

工程2
水素化リチウムアルミニウム（0.70 g, 18.4 mmol）をTHF（15 mL）に懸濁し、室温で工程1で得られたN,N-ジメチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド（1.42 g, 7.5 mmol）のTHF（50 mL）溶液を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に硫酸ナトリウム十水和物（2.70 g）を加えて室温で1時間撹拌した後、不溶物をろ去した。減圧下溶媒を留去することにより3-ジメチルアミノメチル-1H-インダゾール（0.94 g, 71%）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, ppm) δ 2.33 (6H, s), 3.89 (s, 2H), 7.11 (1H, t, J = ca. 8 Hz), 7.31 (1H, t, J = ca. 8 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.0 Hz).
工程3
工程2で得られた3-ジメチルアミノメチル-1H-インダゾール（0.94 g, 5.4 mmol）を酢酸エチル（13 mL）に溶解し、ヨウ化メチル（1.2 mL, 19.3 mmol）を加え、室温で14時間攪拌した。生成した沈殿を濾取することにより、ヨウ化(1H-インダゾール-3-イルメチル)トリメチルアンモニウム（1.31 g, 77%）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, ppm) δ 3.13 (9H, s), 4.93 (2H, s), 7.26 (1H, t, J = ca. 8 Hz), 7.44 (1H, t, J = ca. 8 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.4 Hz), 13.65 (s, 1H).
MS (ESI(+)); m/z 190 (M-I)⁺. Process 2
Lithium aluminum hydride (0.70 g, 18.4 mmol) was suspended in THF (15 mL), and the N, N-dimethyl-1H-indazole-3-carboxamide (1.42 g, 7.5 mmol) obtained in Step 1 was obtained at room temperature. THF (50 mL) solution was added and stirred at room temperature for 3 hours. Sodium sulfate decahydrate (2.70 g) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr, and insoluble material was removed by filtration. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 3-dimethylaminomethyl-1H-indazole (0.94 g, 71%).
¹ H-NMR (CDCl ₃ , ppm) δ 2.33 (6H, s), 3.89 (s, 2H), 7.11 (1H, t, J = ca. 8 Hz), 7.31 (1H, t, J = ca. 8 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.0 Hz).
Process 3
3-Dimethylaminomethyl-1H-indazole (0.94 g, 5.4 mmol) obtained in Step 2 was dissolved in ethyl acetate (13 mL), methyl iodide (1.2 mL, 19.3 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. Stir. The resulting precipitate was collected by filtration to obtain (1H-indazol-3-ylmethyl) trimethylammonium iodide (1.31 g, 77%).
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ , ppm) δ 3.13 (9H, s), 4.93 (2H, s), 7.26 (1H, t, J = ca. 8 Hz), 7.44 (1H, t, J = ca 8 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.4 Hz), 13.65 (s, 1H).
MS (ESI (+)); m / z 190 (MI) ⁺ .

参考例3：ヨウ化(インダゾール-3-イルメチル)トリフェニルホスホニウムを用いた化合物3-Eの合成
ヨウ化(インダゾール-3-イルメチル)トリフェニルホスホニウム（150 mg, 0.29 mmol）をDMF（3 mL）に溶解し、4-ホルミル安息香酸メチル（52.0 mg, 0.32 mmol）及び炭酸カリウム（99.5 mg, 0.72 mmol）を加え、室温にて5時間撹拌した。反応混合物を水（10 mL）に加えて酢酸エチル（20 mL×2）で抽出し、飽和食塩水（5 mL）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、濃縮した残渣の化合物3-Eと化合物3-Zとの生成比を、実施例4と同様にHPLC分析により算出したところ、化合物3-E：化合物3-Z＝87：13であった。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル＝6：4）にて精製し、化合物3-E（68.0 mg, 85%）及び化合物3-Z（7.8 mg, 10%）を得た。 Reference Example 3: Synthesis of compound 3-E using (indazol-3-ylmethyl) triphenylphosphonium iodide (indazol-3-ylmethyl) triphenylphosphonium iodide (150 mg, 0.29 mmol) in DMF (3 mL) 4-methyl formylbenzoate (52.0 mg, 0.32 mmol) and potassium carbonate (99.5 mg, 0.72 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The reaction mixture was added to water (10 mL), extracted with ethyl acetate (20 mL × 2), washed with saturated brine (5 mL), and dried over anhydrous sodium sulfate. The drying agent was removed by filtration, and the production ratio of the concentrated residue of compound 3-E and compound 3-Z was calculated by HPLC analysis in the same manner as in Example 4. As a result, compound 3-E: compound 3-Z = 87. : 13 The residue was purified by preparative thin layer chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 6: 4) to obtain compound 3-E (68.0 mg, 85%) and compound 3-Z (7.8 mg, 10%). It was.

参考例4：ヨウ化(インダゾール-3-イルメチル)トリフェニルホスホニウムを用いた化合物3-Eの合成
ヨウ化(インダゾール-3-イルメチル)トリフェニルホスホニウム（33.0 mg, 63.4 μmol）をメタノール（0.6 mL）に溶解し、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン（22.7 μL, 0.152 mmol）及び4-ホルミル安息香酸メチル（11.4 mg, 69.7 μmol）を加え、室温にて5時間攪拌した。反応後にメタノールを加え、化合物3-Eと化合物3-Zとの生成比を実施例4と同様にHPLC分析により算出したところ、化合物3-E：化合物3-Z＝65：35であった。
Reference Example 4: Synthesis of Compound 3-E Using (Indazol-3-ylmethyl) triphenylphosphonium Iodide (Indazol-3-ylmethyl) triphenylphosphonium iodide (33.0 mg, 63.4 μmol) in methanol (0.6 mL) 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (22.7 μL, 0.152 mmol) and methyl 4-formylbenzoate (11.4 mg, 69.7 μmol) were added and stirred at room temperature for 5 hours. . Methanol was added after the reaction, and the production ratio of compound 3-E to compound 3-Z was calculated by HPLC analysis in the same manner as in Example 4. As a result, compound 3-E: compound 3-Z = 65: 35.

Claims

式（I）
（式中、R¹は置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）で表されるインダゾール-3-イルメチルホスホン酸誘導体またはその塩。 Formula (I)
(Wherein R ¹ represents a substituted or unsubstituted lower alkyl) or an indazol-3-ylmethylphosphonic acid derivative or a salt thereof.

R¹が低級アルキルである請求項１記載のインダゾール-3-イルメチルホスホン酸誘導体またはその塩。 The indazol-3-ylmethylphosphonic acid derivative or a salt thereof according to claim 1, wherein R ¹ is lower alkyl.

R¹がエチルである請求項１記載のインダゾール-3-イルメチルホスホン酸誘導体またはその塩。 The indazol-3-ylmethylphosphonic acid derivative or a salt thereof according to claim 1, wherein R ¹ is ethyl.

式（II）
［式中、Xはハロゲンまたは式（III）
（式中、R²、R³及びR⁴は、同一または異なって、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表し、Yはハロゲンを表す）を表す］で表される化合物またはその塩、及び式（IV）
（式中、R¹は前記と同義である）で表される化合物を反応させることを特徴とする、式（I）
（式中、R¹は前記と同義である）で表されるインダゾール-3-イルメチルホスホン酸誘導体またはその塩の製造法。 Formula (II)
[Wherein X is halogen or formula (III)
Wherein R ² , R ³ and R ⁴ are the same or different and each represents a substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted aralkyl, and Y represents a halogen. Or a salt thereof, and formula (IV)
(Wherein R ¹ is as defined above), and a compound represented by formula (I)
(Wherein R ¹ is as defined above), and a method for producing an indazol-3-ylmethylphosphonic acid derivative or a salt thereof.

R¹が低級アルキルである請求項４記載のインダゾール-3-イルメチルホスホン酸誘導体またはその塩の製造法。 The method for producing an indazol-3-ylmethylphosphonic acid derivative or a salt thereof according to claim 4, wherein R ¹ is lower alkyl.

R¹がエチルである請求項４記載のインダゾール-3-イルメチルホスホン酸誘導体またはその塩の製造法。 The method for producing an indazol-3-ylmethylphosphonic acid derivative or a salt thereof according to claim 4, wherein R ¹ is ethyl.

Xが式（IIIa）
（式中、R^2a、R^3a及びR^4aは、同一または異なって低級アルキルを表し、Yaは前記Yと同義である）である請求項４〜６のいずれかに記載のインダゾール-3-イルメチルホスホン酸誘導体またはその塩の製造法。 X is the formula (IIIa)
Wherein R ^2a , R ^3a and R ^4a are the same or different and represent lower alkyl, and Ya is as defined above for Y. 7. Indazol-3-yl according to any one of claims 4 to 6 A method for producing a methylphosphonic acid derivative or a salt thereof.

Xが
である請求項４〜６のいずれかに記載のインダゾール-3-イルメチルホスホン酸誘導体またはその塩の製造法。 X is
The method for producing an indazol-3-ylmethylphosphonic acid derivative or a salt thereof according to any one of claims 4 to 6.

Xが塩素原子である請求項４〜６のいずれかに記載のインダゾール-3-イルメチルホスホン酸誘導体またはその塩の製造法。 X is a chlorine atom, The manufacturing method of the indazol-3-ylmethylphosphonic acid derivative or its salt in any one of Claims 4-6.

式（II）
（式中、Xは前記と同義である）で表される化合物またはその塩、及び式（IV）
（式中、R¹は前記と同義である）で表される化合物を反応させ、式（I）
（式中、R¹は前記と同義である）で表されるインダゾール-3-イルメチルホスホン酸誘導体またはその塩を得る工程を含むことを特徴とする、式（V）
（式中、Arは置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）で表されるインダゾール誘導体またはその塩の製造法。 Formula (II)
(Wherein X is as defined above) or a salt thereof, and formula (IV)
(Wherein R ¹ is as defined above), and the compound represented by formula (I) is reacted.
(Wherein R ¹ has the same meaning as described above), and a process for obtaining an indazol-3-ylmethylphosphonic acid derivative represented by the formula (V)
(Wherein Ar represents substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted heterocyclic group), or a method for producing an indazole derivative thereof or a salt thereof.

Arが置換もしくは非置換のアリールである請求項１０記載のインダゾール誘導体またはその塩の製造法。 The method for producing an indazole derivative or a salt thereof according to claim 10, wherein Ar is substituted or unsubstituted aryl.

Arが置換もしくは非置換のフェニルである請求項１０記載のインダゾール誘導体またはその塩の製造法。 The method for producing an indazole derivative or a salt thereof according to claim 10, wherein Ar is substituted or unsubstituted phenyl.

Arが置換もしくは非置換の芳香族複素環基である請求項１０記載のインダゾール誘導体またはその塩の製造法。
The method for producing an indazole derivative or a salt thereof according to claim 10, wherein Ar is a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group.