JP2007039382A - Method for producing carbapenem compound - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、医薬品原体として有用なカルバペネム化合物またはその中間体の新規な製造方法に関する。 The present invention relates to a novel method for producing a carbapenem compound or an intermediate thereof useful as a drug substance.
式Iで表されるカルバペネム化合物は、医薬品原体として有用であり、その合成中間体として、式IVで示される化合物が挙げられ、その合成方法としては、以下のルートによる合成方法が知られている。（例えば、特許文献１参照） The carbapenem compound represented by the formula I is useful as a drug substance, and the synthesis intermediate includes a compound represented by the formula IV. As a synthesis method thereof, a synthesis method by the following route is known. Yes. (For example, see Patent Document 1)
しかしながら、この方法では、原料である式IIで表される化合物中に含まれる不純物や、各工程での副生成物や過剰に使用する試薬を除去するため、カラム精製が必要であり、必ずしも工業的に満足しうる製造方法とは言えなかった。
本発明は広範囲のグラム陽性菌およびグラム陰性菌、特に近年分離頻度の増加が見られ臨床上の大きな問題となっているペニシリン耐性肺炎球菌（ＰＲＳＰ）やβ−ラクタメース非産生性アンピシリン耐性インフルエンザ菌(ＢＬＮＡＲ)などペニシリン結合蛋白(ＰＢＰ)変異にともない既存β−ラクタム剤に幅広く耐性を獲得したインフルエンザ菌に対して優れた抗菌活性を有すると共に安全性に優れた経口吸収性の高いカルバペネム薬剤およびその中間体の工業的な製造方法を提供することを目的とする。 The present invention relates to a wide range of gram-positive and gram-negative bacteria, particularly penicillin-resistant pneumococci (PRSP) and β-lactames non-producing ampicillin-resistant Haemophilus influenzae (PRSP), which have recently increased in frequency of separation and have become a major clinical problem. BLNAR) and other carbapenem drugs having excellent antibacterial activity against Haemophilus influenzae that has acquired a wide range of resistance to existing β-lactam drugs due to penicillin-binding protein (PBP) mutations, and excellent safety and oral absorption. It aims at providing the industrial manufacturing method of a body.
本発明者らは種々の検討を行った結果、式IIで表される化合物にハロゲン化剤を反応させた後、PAr3を反応させることにより式IIIで表される化合物を得、これに、必要に応じヒドロキシル基の保護基を除去した後、酸水溶液および有機溶媒を加え、分液により有機溶媒層を除去して精製することにより式IVで示される化合物を得、必要に応じヒドロキシル基を保護した後、加熱して式Vで示される化合物を得、必要に応じヒドロキシル保護基を脱保護した後、カルボキシル保護基を脱保護することにより、工業的に有利に式Iで示されるカルバペネム化合物を製造できることを見出し、本発明を完成した。
即ち本発明は、
〔１〕 式II
As a result of various investigations, the present inventors obtained a compound represented by the formula III by reacting a compound represented by the formula II with a halogenating agent and then reacting with PAr 3 . After removing the protecting group of the hydroxyl group as necessary, an acid aqueous solution and an organic solvent are added, and the organic solvent layer is removed by separation to purify the compound to obtain the compound represented by the formula IV. Carbapenem compound represented by the formula I is industrially advantageous by protecting and heating to obtain a compound represented by the formula V, and optionally deprotecting the hydroxyl protecting group and then deprotecting the carboxyl protecting group. The present invention was completed.
That is, the present invention
[1] Formula II
（式中、R1は置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基または置換されていてもよいアリール基を表し、Arは置換されていてもよいフェニル基を表し、R1aはR1と同じか、またはR1上の保護基が除去されたものを示し、R2はトリアルキルシリル基、アリルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、置換されていてもよいベンジル基、置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリチル基、アシル基またはメトキシメチル基を表し、R3、R4およびR5は同一または相異なり、水素原子、トリアルキルシリル基、アリルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、置換されていてもよいベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリチル基、アシル基またはメトキシメチル基を表し、R6はｔｅｒｔ−ブチル基、置換されていてもよいアリル基または置換されていてもよいベンジル基を表し、R7は水素原子またはメチル基を表し、Mは水素原子、アルカリ金属またはアルカリ土類金属を表す）、
〔２〕 式II
[2] Formula II
（式中、R1は置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基または置換されていてもよいアリール基を表し、Arは置換されていてもよいフェニル基を表し、R1aはR1と同じか、またはR1上の保護基が除去されたものを示し、R2はトリアルキルシリル基、アリルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、置換されていてもよいベンジル基、置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリチル基、アシル基またはメトキシメチル基を表し、R3は、水素原子、トリアルキルシリル基、アリルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、置換されていてもよいベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリチル基、アシル基またはメトキシメチル基を表し、R6はｔｅｒｔ−ブチル基、置換されていてもよいアリル基または置換されていてもよいベンジル基を表し、R7は水素原子またはメチル基を表す）、
〔３〕 R1が置換されていてもよいアリール基である、〔１〕〜〔２〕のいずれかに記載の製造方法、
〔４〕 R1が置換されていてもよいフェニルである、〔１〕〜〔２〕のいずれかに記載の製造方法、
〔５〕 R1が下記式Ａ
[3] The production method according to any one of [1] to [2], wherein R 1 is an optionally substituted aryl group;
[4] The production method according to any one of [1] to [2], wherein R 1 is optionally substituted phenyl.
[5] R 1 is the following formula A
（式中、Wは単結合またはアルキレン鎖を表し、XおよびYは同一または相異なり、単結合、酸素原子、硫黄原子またはN−Zを表し、Zは水素原子もしくは保護基を表し、R8は低級アルキル基を表す）、
〔６〕 R6が、アリル基を表す、〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の製造方法、または
〔７〕 酸水溶液が鉱酸類の水溶液である、〔１〕〜〔６〕のいずれかに記載の製造方法に関する。
[6] The production method according to any one of [1] to [5], wherein R 6 represents an allyl group, or
[7] The method according to any one of [1] to [6], wherein the acid aqueous solution is an aqueous solution of mineral acids.
本発明によれば、医薬品原体として有用なカルバペネム化合物またはその中間体を、工業的に有利に製造することができる。 According to the present invention, a carbapenem compound or an intermediate thereof useful as a drug substance can be advantageously produced industrially.
本発明の原料として用いられる式IIで表される化合物は、公知の方法により合成することができる。（例えば、国際公開第０３／０４０１４６号パンフレット参照） The compound represented by the formula II used as a raw material of the present invention can be synthesized by a known method. (For example, see International Publication No. 03/040146 pamphlet)
本工程に用いられる式IIで表される化合物において、R1は置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基または置換されていてもよいアリール基を表し、R2はトリアルキルシリル基、アリルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、置換されていてもよいベンジル基、置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリチル基、アシル基、メタンスルホニル基またはメトキシメチル基を表し、R6はｔｅｒｔ−ブチル基、置換されていてもよいアリル基または置換されていてもよいベンジル基を表し、R7は水素原子またはメチル基を表す。 In the compound represented by the formula II used in this step, R 1 represents an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group or an optionally substituted aryl group, and R 2 represents a trimethyl group. Alkylsilyl group, allyloxycarbonyl group, tert-butyloxycarbonyl group, optionally substituted benzyl group, optionally substituted benzyloxycarbonyl group, tert-butyl group, trityl group, acyl group, methanesulfonyl group Alternatively, it represents a methoxymethyl group, R 6 represents a tert-butyl group, an optionally substituted allyl group or an optionally substituted benzyl group, and R 7 represents a hydrogen atom or a methyl group.
置換されていてもよいアルキル基におけるアルキル基としては、特に限定はされないが、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の直鎖状、分岐鎖状または環状の炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる。 Although it does not specifically limit as an alkyl group in the alkyl group which may be substituted, For example, a methyl group, an ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert. -Linear, branched or cyclic alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms such as butyl group, n-pentyl group, cyclopropyl group, cyclopentyl group and cyclohexyl group.
置換されていてもよいアルケニル基におけるアルケニル基としては、特に限定はされないが、例えば、エテニル基、ｎ−プロペニル基、イソプロペニル基、ｎ−ブテニル基、イソブテニル基、ｎ−ペンテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基等の直鎖状、分岐鎖状または環状の炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる。 Although it does not specifically limit as an alkenyl group in the alkenyl group which may be substituted, For example, an ethenyl group, n-propenyl group, isopropenyl group, n-butenyl group, isobutenyl group, n-pentenyl group, cyclopentenyl group And a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a cyclohexenyl group.
置換されていてもよいアリール基におけるアリール基としては、特に限定はされないが、例えば、フェニル基、ピリジル基、チオフェン基、チエニル基、チアゾリル基、フリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリニル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基またはトリアジニル基等が挙げられる。 The aryl group in the optionally substituted aryl group is not particularly limited, and examples thereof include a phenyl group, a pyridyl group, a thiophene group, a thienyl group, a thiazolyl group, a furyl group, a pyrrolyl group, an imidazolyl group, a pyrazolyl group, and an oxazolyl group. Group, isothiazolinyl group, isoxazolyl group, triazolyl group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group, pyridazinyl group or triazinyl group.
ここで、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基または置換されていてもよいアリール基上の置換基としては、特に限定はされないが、例えば、ハロゲン原子、低級アルキル基、アリール基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アシル基、低級チオアシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルチオカルボニル基、アリールカルボニル基、アリールチオカルボニル基、アミノ基、アミノカルボニルオキシ基、アミノカルボニルチオ基、アルコキシカルボニルアミノ基、（アルキルチオ）カルボニルアミノ基、ウレア基、チオウレア基、アミド基、チオアミド基、アミノカルボニル基、アミノチオカルボニル基、カルボキシル基、スルホンアミド基、アルコキシスルホニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、シアノ基、水酸基、ニトロ基、トリフルオロメチル基等が挙げられる。これらの置換基は、さらに上記置換基で置換されていてもよい。なお、これらの置換基のうち、隣接する置換基同士が結合して、アリール環を構成する炭素原子とともに環を形成していてもよいし、置換基同士で結合して環を形成していてもよい。 Here, the substituent on the optionally substituted alkyl group, the optionally substituted alkenyl group or the optionally substituted aryl group is not particularly limited, and examples thereof include a halogen atom and a lower alkyl group. , Aryl group, lower alkoxy group, lower alkylthio group, lower acyl group, lower thioacyl group, lower alkoxycarbonyl group, lower alkylthiocarbonyl group, arylcarbonyl group, arylthiocarbonyl group, amino group, aminocarbonyloxy group, aminocarbonylthio Group, alkoxycarbonylamino group, (alkylthio) carbonylamino group, urea group, thiourea group, amide group, thioamide group, aminocarbonyl group, aminothiocarbonyl group, carboxyl group, sulfonamido group, alkoxysulfonyl group, alkylsulfo Group, an arylsulfonyl group, a cyano group, a hydroxyl group, a nitro group, a trifluoromethyl group and the like. These substituents may be further substituted with the above substituents. Of these substituents, adjacent substituents may be bonded together to form a ring with the carbon atoms constituting the aryl ring, or the substituents may be bonded together to form a ring. Also good.
ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。 As a halogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, etc. are mentioned, for example.
低級アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の直鎖状、分岐鎖状または環状の炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる。 Examples of the lower alkyl group include methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, cyclopropyl group, and cyclopentyl. And a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a cyclohexyl group.
低級アルコキシ基としては、前記低級アルキル基と酸素原子とから構成されるものが挙げられ、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等の直鎖上、分岐鎖状または環状の炭素数１〜６のアルコキシ基が挙げられる。
低級アルキルチオ基としては、前記低級アルキル基と硫黄原子とから構成されるものが挙げられ、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基等が挙げられる。
Examples of the lower alkoxy group include those composed of the lower alkyl group and an oxygen atom. For example, methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, isopropoxy group, n-butoxy group, isobutoxy group, sec- Examples include straight-chain, branched or cyclic alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms such as butoxy group, tert-butoxy group, n-pentyloxy group, cyclopentyloxy group, and cyclohexyloxy group.
Examples of the lower alkylthio group include those composed of the lower alkyl group and a sulfur atom, and examples thereof include a methylthio group and an ethylthio group.
アリール基としては、例えば、フェニル基、ピリジル基、チエニル基、チアゾリル基、フリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリニル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基またはトリアジニル基等が挙げられる。 Examples of the aryl group include phenyl, pyridyl, thienyl, thiazolyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isothiazolinyl, isoxazolyl, triazolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, and pyridazinyl. Group or triazinyl group.
低級アシル基としては、カルボニル基と前記低級アルキル基とから構成されるものが挙げられ、例えば、アセチル基、エチルカルボニル基等が挙げられる。
低級チオアシル基としては、チオカルボニル基と前記低級アルキル基とから構成されるものが挙げられ、例えば、チオアセチル基、エチルチオカルボニル基等が挙げられる。
Examples of the lower acyl group include those composed of a carbonyl group and the lower alkyl group, and examples thereof include an acetyl group and an ethylcarbonyl group.
Examples of the lower thioacyl group include those composed of a thiocarbonyl group and the lower alkyl group, and examples thereof include a thioacetyl group and an ethylthiocarbonyl group.
低級アルコキシカルボニル基としては、カルボニル基と前記低級アルコキシ基とから構成されるものが挙げられ、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等が挙げられる。
低級アルコキシチオカルボニル基としては、チオカルボニル基と前記低級アルコキシ基とから構成されるものが挙げられ、例えば、メトキシチオカルボニル基、エトキシチオカルボニル基等が挙げられる。
Examples of the lower alkoxycarbonyl group include those composed of a carbonyl group and the lower alkoxy group, and examples thereof include a methoxycarbonyl group and an ethoxycarbonyl group.
Examples of the lower alkoxythiocarbonyl group include those composed of a thiocarbonyl group and the lower alkoxy group, and examples thereof include a methoxythiocarbonyl group and an ethoxythiocarbonyl group.
アリールカルボニル基としては、カルボニル基と前記アリール基とから構成されるものが挙げられ、例えば、ベンゾイル基、３−ピリジルカルボニル基、２−チエニルカルボニル基等が挙げられる。
アリールチオカルボニル基としては、チオカルボニル基と前記アリール基とから構成されるものが挙げられ、例えば、チオベンゾイル基、３−ピリジルチオカルボニル基、２−チエニルチオカルボニル基等が挙げられる。
Examples of the arylcarbonyl group include those composed of a carbonyl group and the aryl group, and examples thereof include a benzoyl group, a 3-pyridylcarbonyl group, and a 2-thienylcarbonyl group.
Examples of the arylthiocarbonyl group include those composed of a thiocarbonyl group and the aryl group, and examples thereof include a thiobenzoyl group, a 3-pyridylthiocarbonyl group, and a 2-thienylthiocarbonyl group.
アミノ基としては、窒素原子と水素原子または前記置換基とから構成されるものが挙げられ、例えば、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、ヒドロキシエチルアミノ基、ヒドロキシアミノ基、メトキシアミノ基、フェニルアミノ基等の１級アミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、イソプロピルエチルアミノ基等の２級アミノ基、アゼチジル基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基等の環状アミノ基等が挙げられる。 Examples of the amino group include those composed of a nitrogen atom and a hydrogen atom or the above substituent, for example, an amino group, a methylamino group, an ethylamino group, an isopropylamino group, a cyclohexylamino group, a hydroxyethylamino group, Primary amino group such as hydroxyamino group, methoxyamino group and phenylamino group, secondary amino group such as dimethylamino group, diethylamino group and isopropylethylamino group, cyclic such as azetidyl group, pyrrolidino group, piperidino group and morpholino group An amino group etc. are mentioned.
アミノカルボニルオキシ基としては、前記アミノ基、カルボニル基と酸素原子とから構成されるものが挙げられ、例えば、アミノカルボニルオキシ基、メチルアミノカルボニルオキシ基、エチルアミノカルボニルオキシ基、イソプロピルアミノカルボニルオキシ基、シクロヘキシルアミノカルボニルオキシ基、ヒドロキシエチルアミノカルボニルオキシ基、ヒドロキシアミノカルボニルオキシ基、メトキシアミノカルボニルオキシ基、フェニルアミノカルボニルオキシ基、ジメチルアミノカルボニルオキシ基、ジエチルアミノカルボニルオキシ基、イソプロピルエチルアミノカルボニルオキシ基、アゼチジルカルボニルオキシ基、ピロリジノカルボニルオキシ基、ピペラジノカルボニルオキシ基、モルホリノカルボニルオキシ基等が挙げられる。
アミノカルボニルチオ基としては、前記アミノ基、カルボニル基と硫黄原子とから構成されるものが挙げられ、例えば、アミノカルボニルチオ基、メチルアミノカルボニルチオ基、エチルアミノカルボニルチオ基、ジメチルアミノカルボニルチオ基、ピペリジノカルボニルチオ基、モルホリノカルボニルチオ基等が挙げられる。
Examples of the aminocarbonyloxy group include those composed of the amino group, a carbonyl group and an oxygen atom, such as an aminocarbonyloxy group, a methylaminocarbonyloxy group, an ethylaminocarbonyloxy group, and an isopropylaminocarbonyloxy group. Cyclohexylaminocarbonyloxy group, hydroxyethylaminocarbonyloxy group, hydroxyaminocarbonyloxy group, methoxyaminocarbonyloxy group, phenylaminocarbonyloxy group, dimethylaminocarbonyloxy group, diethylaminocarbonyloxy group, isopropylethylaminocarbonyloxy group, Examples include azetidylcarbonyloxy group, pyrrolidinocarbonyloxy group, piperazinocarbonyloxy group, morpholinocarbonyloxy group, etc. .
Examples of the aminocarbonylthio group include those composed of the amino group, a carbonyl group and a sulfur atom, such as an aminocarbonylthio group, a methylaminocarbonylthio group, an ethylaminocarbonylthio group, and a dimethylaminocarbonylthio group. , Piperidinocarbonylthio group, morpholinocarbonylthio group and the like.
アルコキシカルボニルアミノ基としては、前記アルコキシ基、カルボニル基と窒素原子とから構成されるものが挙げられ、例えば、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。
（アルキルチオ）カルボニルアミノ基としては、前記アルキルチオ基、カルボニル基と窒素原子とから構成されるものが挙げられ、例えば、（メチルチオ）カルボニルアミノ基、（エチルチオ）カルボニルアミノ基等が挙げられる。
Examples of the alkoxycarbonylamino group include those composed of the alkoxy group, a carbonyl group and a nitrogen atom, and examples thereof include a methoxycarbonylamino group and an ethoxycarbonylamino group.
Examples of the (alkylthio) carbonylamino group include those composed of the alkylthio group, a carbonyl group and a nitrogen atom, and examples thereof include a (methylthio) carbonylamino group and a (ethylthio) carbonylamino group.
ウレア基としては、前記アミノ基、カルボニル基と窒素原子とから構成されるものが挙げられ、例えば、アミノカルボニルアミノ基、メチルアミノカルボニルアミノ基、フェニルアミノカルボニルアミノ基等が挙げられる。
チオウレア基としては、前記アミノ基、チオカルボニル基と窒素原子とから構成されるものが挙げられ、例えば、アミノチオカルボニルアミノ基、メチルアミノチオカルボニルアミノ基、フェニルアミノチオカルボニルアミノ基等が挙げられる。
Examples of the urea group include those composed of the amino group, carbonyl group and nitrogen atom, and examples thereof include an aminocarbonylamino group, a methylaminocarbonylamino group, and a phenylaminocarbonylamino group.
Examples of the thiourea group include those composed of the amino group, thiocarbonyl group and nitrogen atom, and examples thereof include an aminothiocarbonylamino group, a methylaminothiocarbonylamino group, and a phenylaminothiocarbonylamino group. .
アミド基としては、水素原子または前記低級アルキル基または前記アリール基、カルボニル基と窒素原子とから構成されるものが挙げられ、例えば、ホルムアミド基、アセトアミド基、プロピオアミド基、ベンズアミド基等が挙げられる。
チオアミド基としては、水素原子または前記低級アルキル基または前記アリール基、チオカルボニル基と窒素原子とから構成されるものが挙げられ、例えば、チオホルムアミド基、チオアセトアミド基、チオプロピオンアミド基、チオベンズアミド基等が挙げられる。
Examples of the amide group include a hydrogen atom, the lower alkyl group or the aryl group, a group composed of a carbonyl group and a nitrogen atom, and examples thereof include a formamide group, an acetamido group, a propioamide group, and a benzamide group.
Examples of the thioamide group include a hydrogen atom, the lower alkyl group or the aryl group, and those composed of a thiocarbonyl group and a nitrogen atom, such as a thioformamide group, a thioacetamide group, a thiopropionamide group, a thiobenzamide. Groups and the like.
アミノカルボニル基としては、前記アミノ基とカルボニル基とから構成されるものが挙げられ、アミノカルボニル基、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、ヒドロキシエチルアミノカルボニル基、ヒドロキシアミノカルボニル基、フェニルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、アゼチジルカルボニル基、ピペリジノカルボニル基、モルホリノカルボニル基等が挙げられる。
アミノチオカルボニル基としては、前記アミノ基とチオカルボニル基とから構成されるものが挙げられ、例えば、アミノチオカルボニル基、メチルアミノチオカルボニル基、エチルアミノチオカルボニル基、ジメチルアミノチオカルボニル基、ピペリジノチオカルボニル基、モルホリノチオカルボニル基等が挙げられる。
Examples of the aminocarbonyl group include those composed of the amino group and a carbonyl group. An aminocarbonyl group, a methylaminocarbonyl group, an ethylaminocarbonyl group, a hydroxyethylaminocarbonyl group, a hydroxyaminocarbonyl group, a phenylaminocarbonyl group. Group, dimethylaminocarbonyl group, azetidylcarbonyl group, piperidinocarbonyl group, morpholinocarbonyl group and the like.
Examples of the aminothiocarbonyl group include those composed of the amino group and the thiocarbonyl group. For example, aminothiocarbonyl group, methylaminothiocarbonyl group, ethylaminothiocarbonyl group, dimethylaminothiocarbonyl group, A peridinothiocarbonyl group, a morpholinothiocarbonyl group, etc. are mentioned.
スルホンアミド基としては、前記アミノ基とスルホニル基とから構成されるものが挙げられ、例えば、スルファモイル基、N−メチルスルファモイル基等が挙げられる。 Examples of the sulfonamide group include those composed of the amino group and the sulfonyl group, and examples thereof include a sulfamoyl group and an N-methylsulfamoyl group.
アルコキシスルホニル基としては、スルホニル基と前記低級アルコキシ基とから構成されるものが挙げられ、例えばメトキシスルホニル基、エトキシスルホニル基等が挙げられる。 Examples of the alkoxysulfonyl group include those composed of a sulfonyl group and the lower alkoxy group, and examples thereof include a methoxysulfonyl group and an ethoxysulfonyl group.
アルキルスルホニル基としては、スルホニル基と前記低級アルキル基とから構成されるものが挙げられ、例えばメタンスルホニル基、エタンスルホニル基等が挙げられる。 Examples of the alkylsulfonyl group include those composed of a sulfonyl group and the lower alkyl group, and examples thereof include a methanesulfonyl group and an ethanesulfonyl group.
アリールスルホニル基としては、スルホニル基と前記アリール基とから構成されるものが挙げられ、例えばベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基等が挙げられる。 Examples of the arylsulfonyl group include those composed of a sulfonyl group and the aryl group, and examples thereof include a benzenesulfonyl group and a p-toluenesulfonyl group.
置換基の一部に、N−H，S−HまたはO−Hという官能基が含まれる場合には、あらかじめ、N−Ｚ，S−ZまたはＯ−Ｚ（Ｚは保護基）のように、保護しておくことが好ましい。かかる保護基としては、通常用いられる保護基が可能であるが、例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等のトリアルキルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。 In the case where a functional group of N—H, S—H or O—H is included in a part of the substituent, as in the case of NZ, S—Z or O—Z (Z is a protecting group) in advance. It is preferable to protect it. As the protecting group, a commonly used protecting group can be used. For example, a trialkylsilyl group such as a trimethylsilyl group, a triethylsilyl group, a tert-butyldimethylsilyl group, a tert-butyloxycarbonyl group, an allyloxycarbonyl group. Benzyl group, benzyloxycarbonyl group and the like.
R1が下記式Ａ R 1 is the following formula A
ここで、アルキレン鎖としては、例えば、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基、エチリデン基、イソプロピリデン基、シクロプロピリデン基、シクロヘキシリデン基等の直鎖状、分岐鎖状または環状の炭素数１〜１０のアルキレン鎖が挙げられる。低級アルキル基としては、例えば、前記と同様のものが挙げられ、保護基Zとしては、通常用いられる保護基が可能であるが、例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等のトリアルキルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。 Here, the alkylene chain is, for example, a linear or branched chain such as a methylene group, an ethylene group, a propylene group, a butylene group, a pentylene group, an ethylidene group, an isopropylidene group, a cyclopropylidene group, or a cyclohexylidene group. Or a cyclic | annular C1-C10 alkylene chain is mentioned. Examples of the lower alkyl group include the same groups as those described above, and the protective group Z can be a commonly used protective group, such as a trimethylsilyl group, triethylsilyl group, tert-butyldimethylsilyl group, etc. And a trialkylsilyl group, tert-butyloxycarbonyl group, allyloxycarbonyl group, benzyl group, benzyloxycarbonyl group and the like.
R2で示される置換基のうち、トリアルキルシリル基としては、例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等が挙げられ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基が好ましく用いられる。 Among the substituents represented by R 2 , examples of the trialkylsilyl group include a trimethylsilyl group, a triethylsilyl group, a tert-butyldimethylsilyl group, and the like, and a tert-butyldimethylsilyl group is preferably used.
置換されていてもよいベンジル基または置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基上の置換基としては、例えば、前記の置換基が挙げられ、置換されていてもよいベンジル基または置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基の例としては、例えば、ベンジル基、４−ニトロベンジル基、４−メトキシベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、４−ニトロベンジルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。 Examples of the substituent on the benzyl group which may be substituted or the benzyloxycarbonyl group which may be substituted include the above-mentioned substituents, and the benzyl group which may be substituted or the substituent which may be substituted Examples of good benzyloxycarbonyl groups include, for example, benzyl group, 4-nitrobenzyl group, 4-methoxybenzyl group, benzyloxycarbonyl group, 4-nitrobenzyloxycarbonyl group, 4-methoxybenzyloxycarbonyl group and the like. It is done.
置換されていてもよいアリル基上の置換基としては、例えば、前記低級アルキル基等が挙げられ、置換されていてもよいアリル基の例としては、例えば、アリル基、クロチル基、３，３−ジメチルアリル基等が挙げられる。 Examples of the substituent on the allyl group which may be substituted include the lower alkyl group described above. Examples of the allyl group which may be substituted include, for example, allyl group, crotyl group, 3, 3 -A dimethylallyl group etc. are mentioned.
アルカリ金属としては、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウムまたはフランシウム等が挙げられる。アルカリ土類金属としては、例えば、カルシウム、ストロンチウム、バリウムまたはラジウム等が挙げられる。 Examples of the alkali metal include lithium, sodium, potassium, rubidium, cesium, and francium. Examples of the alkaline earth metal include calcium, strontium, barium, and radium.
かかる式IIで表される原料化合物の例としては、特に限定はされないが、例えば、以下に例示した化合物を挙げることができる。なお、本明細書において記載の簡略化のために次の略号を使用することもある。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
Ｐｈ：フェニル
Ａｌｌｙｌ：アリル
ＴＭＳ：トリメチルシリル
ＴＥＳ：トリエチルシリル
ＴＢＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
Ａｌｌｏｃ：アリルオキシカルボニル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Examples of the raw material compound represented by the formula II are not particularly limited, and examples thereof include the compounds exemplified below. Note that the following abbreviations may be used for the simplification described in this specification.
Me: methyl Et: ethyl t-Bu: tert-butyl Ph: phenyl Allyl: allyl TMS: trimethylsilyl TES: triethylsilyl TBS: tert-butyldimethylsilyl Alloc: allyloxycarbonyl Boc: tert-butyloxycarbonyl
式IIで表される化合物は、塩基の存在下にハロゲン化剤で処理した後、塩基の存在下にPAr3と反応させることにより、式IIIで表される化合物へと導くことができる。 The compound represented by Formula II can be led to the compound represented by Formula III by treating with a halogenating agent in the presence of a base and then reacting with PAr 3 in the presence of a base.
用いられるハロゲン化剤としては、例えば、塩化チオニル、塩化オキサリル、ホスゲン、オキシ塩化リン、臭化チオニル等が挙げられ、その使用量は、式IIで表される化合物に対し、通常０．８〜５モル倍、好ましくは１〜２モル倍である。 Examples of the halogenating agent to be used include thionyl chloride, oxalyl chloride, phosgene, phosphorus oxychloride, thionyl bromide and the like, and the amount used is usually 0.8 to 0.8% relative to the compound represented by the formula II. 5 mol times, Preferably it is 1-2 mol times.
用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、キノリン、２，６−ルチジン、N，N−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、炭酸ナトリウム、重曹、炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられ、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、キノリン、２，６−ルチジン、N，N−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げられる。その使用量は、式IIで表される化合物に対し、通常、０．８〜５モル倍、好ましくは１〜２モル倍である。 Examples of the base used include organic bases such as triethylamine, diisopropylamine, diisopropylethylamine, pyridine, quinoline, 2,6-lutidine, N, N-dimethylaminopyridine, and inorganic bases such as sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium carbonate, etc. Preferably, organic bases such as triethylamine, diisopropylamine, diisopropylethylamine, pyridine, quinoline, 2,6-lutidine, and N, N-dimethylaminopyridine are used. The amount used is usually 0.8 to 5 moles, preferably 1 to 2 moles, relative to the compound represented by Formula II.
ハロゲン化反応は通常、溶媒の存在下に実施され、かかる溶媒としては、反応に不活性なものなら限定されず、例えば、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族系溶媒、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒またはこれら溶媒の混合溶媒またはこれら溶媒とヘキサン，ヘプタン等の炭化水素系溶媒との混合溶媒が挙げられ、好ましくは、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族系溶媒が挙げられる。 The halogenation reaction is usually carried out in the presence of a solvent. Such a solvent is not limited as long as it is inert to the reaction, and examples thereof include aromatic solvents such as toluene, xylene, chlorobenzene, diethyl ether, tert-butyl. Ether solvents such as methyl ether and tetrahydrofuran, ketone solvents such as methyl ethyl ketone and methyl isobutyl ketone, ester solvents such as ethyl acetate and isopropyl acetate, mixed solvents of these solvents, and hydrocarbon solvents such as hexane and heptane And preferably an aromatic solvent such as toluene, xylene and chlorobenzene.
ハロゲン化の反応温度は、通常、−３０℃〜１００℃、好ましくは−２０〜２０℃である。 The reaction temperature of the halogenation is usually -30 ° C to 100 ° C, preferably -20 to 20 ° C.
ハロゲン化反応終了後は、そのまま塩基とPAr3を加えて反応させても良いが、収率を向上させるため、過剰のハロゲン化剤を除去してから塩基とPAr3を加えることが好ましい。ハロゲン化剤の除去方法としては、例えば、蒸留による除去が挙げられる。 After completion of the halogenation reaction, the base and PAr3 may be added as they are for reaction, but in order to improve the yield, it is preferable to add the base and PAr3 after removing the excess halogenating agent. Examples of the method for removing the halogenating agent include removal by distillation.
得られた反応混合物に、塩基とPAr3を加えることにより、式IIIで表される化合物を合成することができる。 The compound represented by Formula III can be synthesized by adding a base and PAr 3 to the obtained reaction mixture.
用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、キノリン、２，６−ルチジン、N，N−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、炭酸ナトリウム、重曹、炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられ、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、キノリン、２，６−ルチジン、N，N−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げられる。その使用量は、式IIで表される化合物に対し、通常、０．８〜５モル倍、好ましくは１〜２モル倍である。 Examples of the base used include organic bases such as triethylamine, diisopropylamine, diisopropylethylamine, pyridine, quinoline, 2,6-lutidine, N, N-dimethylaminopyridine, and inorganic bases such as sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium carbonate, etc. Preferably, organic bases such as triethylamine, diisopropylamine, diisopropylethylamine, pyridine, quinoline, 2,6-lutidine, and N, N-dimethylaminopyridine are used. The amount used is usually 0.8 to 5 moles, preferably 1 to 2 moles, relative to the compound represented by Formula II.
PAr3で表される化合物としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン等が挙げられる。 Examples of the compound represented by PAr 3 include triphenylphosphine and tri (o-tolyl) phosphine.
反応は通常、溶媒の存在下に実施され、かかる溶媒としては、反応に不活性なものなら限定されず、例えば、前記と同様のものが挙げられる。 The reaction is usually carried out in the presence of a solvent. Such a solvent is not limited as long as it is inert to the reaction, and examples thereof include the same ones as described above.
反応温度は通常、２０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは４０℃〜溶媒の還流温度である。 The reaction temperature is usually 20 ° C to the reflux temperature of the solvent, preferably 40 ° C to the reflux temperature of the solvent.
得られた反応混合物は、水洗処理することにより副生する塩を除去した後、必要に応じ溶媒を留去することにより、式IIIで表される化合物を含む粗生成物を得ることができる。この粗生成物は、これ以上精製されることなく、次工程に用いることができる。溶媒を完全に留去することなく、溶液として次工程に用いてもよい。 The obtained reaction mixture is washed with water to remove by-product salts, and then the solvent is distilled off as necessary to obtain a crude product containing the compound represented by formula III. This crude product can be used in the next step without further purification. The solvent may be used in the next step as a solution without completely distilling off the solvent.
このようにして得られた式IIIで表される化合物には、原料化合物である式IIで表される化合物中に含まれる不純物や、前工程での副生成物や過剰に使用した原料等の不純物を含んでいる。この式IIIで表される化合物に、必要に応じヒドロキシル基の保護基および／またはR1上の保護基を除去した後、酸水溶液および有機溶媒を加え、分液により有機溶媒層を除去することにより、式IVで表される化合物のホスホニウム塩が水層に残り、中性不純物が有機層に除去され、カラム精製を実施することなく精製することができる。 The compound represented by the formula III thus obtained includes impurities contained in the compound represented by the formula II which is a raw material compound, by-products in the previous step, raw materials used excessively, etc. Contains impurities. To the compound represented by formula III, after removing the hydroxyl protecting group and / or the protecting group on R 1 as necessary, an acid aqueous solution and an organic solvent are added, and the organic solvent layer is removed by liquid separation. Thus, the phosphonium salt of the compound represented by formula IV remains in the aqueous layer, neutral impurities are removed in the organic layer, and purification can be performed without performing column purification.
ヒドロキシル基の保護基およびR1上の保護基の除去方法は、それ自体は公知であり、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ： Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．，１９８１を参照することができる。また、ヒドロキシル基上の保護基および／またはR1上の保護基を酸の水溶液で除去する場合には、以下に述べる精製を、脱保護の反応液をそのまま用いて実施してもよい。 Methods for removing protecting groups for hydroxyl groups and protecting groups on R 1 are known per se, see, for example, T.W. W. Greene: Protective Groups in Organic Synthesis, J. MoI. Wiley & Sons Inc. , 1981. Further, when the protecting group on the hydroxyl group and / or the protecting group on R 1 is removed with an aqueous acid solution, the purification described below may be carried out using the deprotection reaction solution as it is.
用いられる酸の水溶液としては、例えば、塩酸、硫酸等の鉱酸類の水溶液、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸類の水溶液等が挙げられ、好ましくは塩酸、硫酸等の鉱酸類の水溶液、さらに好ましくは５規定以上の塩酸、硫酸等の鉱酸類の水溶液、最も好ましくは５規定以上の塩酸水が用いられる。 Examples of the aqueous solution of the acid used include aqueous solutions of mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, aqueous solutions of sulfonic acids such as methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid, and preferably include hydrochloric acid and sulfuric acid. An aqueous solution of mineral acids such as 5N or more, more preferably 5N or more hydrochloric acid, an aqueous solution of mineral acids such as sulfuric acid, most preferably 5N or more hydrochloric acid water is used.
用いられる有機溶媒としては、水に不溶で、反応に不活性であり、かつ式Vで表される化合物のホスホニウム塩を抽出できないものであれば限定されず、例えば、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族系溶媒、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒が挙げられ、好ましくは芳香族系溶媒が用いられる。 The organic solvent used is not limited as long as it is insoluble in water, inert to the reaction, and cannot extract the phosphonium salt of the compound represented by the formula V. For example, toluene, xylene, chlorobenzene, etc. Aromatic solvents, ether solvents such as diethyl ether and tert-butyl methyl ether, ketone solvents such as methyl ethyl ketone and methyl isobutyl ketone, and ester solvents such as ethyl acetate and isopropyl acetate, preferably aromatic solvents Is used.
ヒドロキシル基の保護基および／またはR1上の保護基を酸の水溶液を用いて除去し、その反応液に有機溶媒を加えて分液することによりこの精製を実施する場合には、これらの溶媒は、あらかじめ反応前に加えておいてもよいし、反応後に加えてもよいし、反応前に加え、反応後にさらに追加してもよい。 When this purification is carried out by removing the hydroxyl protecting group and / or the protecting group on R 1 with an aqueous solution of acid, and adding an organic solvent to the reaction solution to carry out separation, these solvents are used. May be added in advance before the reaction, may be added after the reaction, may be added before the reaction, or may be further added after the reaction.
この操作時の温度は通常、−１０℃〜５０℃，好ましくは−５℃〜２０℃程度である。 The temperature during this operation is usually about -10 ° C to 50 ° C, preferably about -5 ° C to 20 ° C.
分液により得られた式Vで表される化合物のホスホニウム塩を含む水層は、さらに前記溶媒を加え、分液を繰り返してもよい。 The aqueous layer containing the phosphonium salt of the compound represented by the formula V obtained by the liquid separation may be further subjected to liquid separation by adding the solvent.
得られた水層は、式IVで表される化合物のホスホニウム塩を抽出できる水に不溶な溶媒で抽出した後、塩基の水溶液で洗浄し、さらに必要に応じ水洗を実施した後、溶媒を留去するか、または塩基を加えて塩基性にした後、有機溶媒で抽出し、さらに必要に応じ水洗を実施した後、必要に応じ溶媒を留去することにより、式IVで表される化合物またはその溶液を得ることができる。得られた式IVで表される化合物またはその溶液は、これ以上精製されることなく次工程に用いることができる。 The obtained aqueous layer was extracted with a water-insoluble solvent capable of extracting the phosphonium salt of the compound represented by Formula IV, then washed with an aqueous base solution, and further washed with water as necessary, after which the solvent was distilled off. Or by adding a base to make it basic, followed by extraction with an organic solvent, washing with water as necessary, and then distilling off the solvent as necessary, whereby the compound represented by formula IV or A solution can be obtained. The obtained compound represented by formula IV or a solution thereof can be used in the next step without further purification.
式IVで表される化合物のホスホニウム塩を抽出できる水に不溶な溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒が用いられる。 As the water-insoluble solvent from which the phosphonium salt of the compound represented by the formula IV can be extracted, for example, halogen solvents such as dichloromethane and 1,2-dichloroethane are used.
塩基性にした後、抽出に用いられる溶媒としては、水に不溶で、式IVで表される化合物を溶解するものであれば特に限定されず、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族系溶媒、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒またはこれら溶媒の混合物が挙げられる。 The solvent used for extraction after basification is not particularly limited as long as it is insoluble in water and dissolves the compound represented by formula IV. For example, halogen such as dichloromethane and 1,2-dichloroethane. Solvents, aromatic solvents such as toluene, xylene, chlorobenzene, ether solvents such as diethyl ether and tert-butyl methyl ether, ketone solvents such as methyl ethyl ketone and methyl isobutyl ketone, ester solvents such as ethyl acetate and isopropyl acetate Or the mixture of these solvent is mentioned.
得られた式IVで表される化合物は、必要に応じヒドロキシル基を保護した後、加熱して閉環させることにより、式Vで表されるカルバペネム化合物へと導くことができる。閉環の収率を向上させるため、ヒドロキシル基はあらかじめ保護しておくことが好ましい。 The resulting compound represented by the formula IV can be converted to a carbapenem compound represented by the formula V by protecting the hydroxyl group as necessary and then ring-closing by heating. In order to improve the yield of ring closure, the hydroxyl group is preferably protected in advance.
ヒドロキシル基の保護基としては、例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基等のトリアルキルシリル基、ベンジル基、４−ニトロベンジル基等の置換されていてもよいベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、４−ニトロベンジルオキシカルボニル基等の置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリチル基、アシル基またはメトキシメチル基等が挙げられ、後の脱保護の容易さを考慮すると、トリメチルシリル基が好ましく用いられる。 Examples of the protective group for the hydroxyl group include trialkylsilyl groups such as trimethylsilyl group and triethylsilyl group, benzyl groups such as benzyl group and 4-nitrobenzyl group, benzyloxycarbonyl group, 4-nitro group. Benzyloxycarbonyl group which may be substituted such as benzyloxycarbonyl group, allyloxycarbonyl group, tert-butyloxycarbonyl group, tert-butyl group, trityl group, acyl group or methoxymethyl group, etc. Considering the ease of deprotection, a trimethylsilyl group is preferably used.
ヒドロキシル基の保護の方法は、それ自体は公知であり、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ： Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．，１９８１を参照することができる。 Methods for protecting the hydroxyl group are known per se, see, for example, T.W. W. Greene: Protective Groups in Organic Synthesis, J. MoI. Wiley & Sons Inc. , 1981.
得られた式IVで表される化合物またはその保護体は、加熱することにより、閉環体である式Vで表されるカルバペネム化合物へと導くことができる。 The obtained compound represented by formula IV or a protected form thereof can be led to a carbapenem compound represented by formula V which is a ring-closed product by heating.
反応には通常、溶媒が用いられ、用いられる溶媒としては、反応に不活性であるものであれば特に限定されず、例えば、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族系溶媒等が挙げられる。 A solvent is usually used for the reaction, and the solvent used is not particularly limited as long as it is inert to the reaction, and examples thereof include aromatic solvents such as toluene, xylene and chlorobenzene.
反応温度は通常、５０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは８０℃〜溶媒の還流温度である。 The reaction temperature is usually 50 ° C. to the reflux temperature of the solvent, preferably 80 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
ヒドロキシル基の保護基として、トリアルキルシリル基を用いた場合、反応は、同種のシリル化剤の存在下に実施してもよく、そのシリル化剤としては、例えば、N，O−ビストリアルキルシリルアセトアミド，N，N’−ビストリアルキルシリルウレア等が挙げられ、その使用量は通常、式IVで表される化合物に対し、０．０５〜１モル倍である。 When a trialkylsilyl group is used as a protecting group for the hydroxyl group, the reaction may be carried out in the presence of the same silylating agent. Examples of the silylating agent include N, O-bistrialkylsilyl group. Acetamide, N, N′-bistrialkylsilylurea and the like can be mentioned, and the amount used is usually 0.05 to 1 mole times the compound represented by the formula IV.
反応には、酸化による生成物の分解を防止するため、例えば２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ｐ−クレゾールのような、酸化防止剤の存在下に実施してもよい。 The reaction may be carried out in the presence of an antioxidant, such as 2,6-di-tert-butyl-p-cresol, in order to prevent degradation of the product due to oxidation.
反応後は、溶媒を留去することにより、式Vで表される化合物を含む粗生成物を得ることができる。 After the reaction, a crude product containing the compound represented by Formula V can be obtained by distilling off the solvent.
得られる粗生成物は、必要に応じ副生するトリアリールホスフィンオキシドを晶析にて除去してから、溶媒の存在下、吸着剤で処理することにより、純度を向上させることができる。 The crude product obtained can be improved in purity by removing triarylphosphine oxide by-produced as necessary by crystallization and then treating with an adsorbent in the presence of a solvent.
トリアリールホスフィンオキシド除去に用いられる溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族系溶媒、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒またはこれら溶媒の混合溶媒またはこれら溶媒とヘキサン，ヘプタン等の炭化水素系溶媒との混合溶媒が挙げられ、好ましくは、エステル系溶媒と炭化水素系溶媒の混合溶媒が挙げられる。 Examples of the solvent used for removing triarylphosphine oxide include aromatic solvents such as toluene, xylene and chlorobenzene, ether solvents such as diethyl ether, tert-butyl methyl ether and tetrahydrofuran, and ketones such as methyl ethyl ketone and methyl isobutyl ketone. Solvents, ester solvents such as ethyl acetate and isopropyl acetate, mixed solvents of these solvents, or mixed solvents of these solvents with hydrocarbon solvents such as hexane and heptane, preferably ester solvents and hydrocarbon solvents. The mixed solvent of a solvent is mentioned.
吸着剤としては、例えば、活性アルミナ、シリカゲル、活性炭等が挙げられ、その使用量は通常、式Vで表される化合物に対し、０．１重量倍〜１０重量倍、好ましくは０．２重量倍〜５重量倍程度である。 Examples of the adsorbent include activated alumina, silica gel, activated carbon and the like, and the amount used is usually 0.1 to 10 times by weight, preferably 0.2 by weight with respect to the compound represented by the formula V. About double to 5 weight times.
吸着剤による処理は、反応により得られる式Vで表される化合物を含む粗生成物またはトリアリールホスフィンを晶析除去して得られる式Vで表される化合物を含む溶液中に、溶媒の存在下、吸着剤を加え、撹拌後、ろ過により吸着剤を除去することにより達成される。使用される溶媒は、例えば、前記と同様のものが挙げられる。 The treatment with the adsorbent involves the presence of a solvent in the crude product containing the compound represented by formula V obtained by the reaction or in the solution containing the compound represented by formula V obtained by crystallizing and removing triarylphosphine. This is achieved by adding an adsorbent and stirring and then removing the adsorbent by filtration. As for the solvent used, the thing similar to the above is mentioned, for example.
吸着剤による処理の後、得られた溶液から、溶媒を留去することにより、式Vで表される化合物を含む混合物を得ることができる。 After the treatment with the adsorbent, a solvent containing the compound represented by the formula V can be obtained by distilling off the solvent from the obtained solution.
式Vで表される化合物は、必要に応じヒドロキシル基上の保護基を脱保護した後、カルボキシル基上の保護基を脱保護することにより、式Iで表されるカルバペネム化合物へと導くことができる。 The compound represented by the formula V can be deprotected to remove the protecting group on the hydroxyl group as necessary, and then to deprotect the protecting group on the carboxyl group, thereby leading to the carbapenem compound represented by the formula I. it can.
ヒドロキシル基上の保護基の除去方法は、それ自体は公知であり、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ： Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．，１９８１を参照することができる。強酸性条件または強アルカリ性条件では原料、生成物とも分解が速いため、弱酸性〜弱塩基性条件で実施することが好ましく、それゆえ弱酸、弱塩基または還元条件で脱保護しうる保護基をあらかじめ選択しておくことが好ましい。 Methods for removing protecting groups on the hydroxyl group are known per se, see, for example, T.W. W. Greene: Protective Groups in Organic Synthesis, J. MoI. Wiley & Sons Inc. , 1981. Since both raw materials and products decompose quickly under strong acidic conditions or strong alkaline conditions, it is preferable to carry out under weakly acidic to weakly basic conditions. Therefore, a protective group that can be deprotected under weakly acidic, weakly basic or reducing conditions is preliminarily used. It is preferable to select it.
カルボキシル基上の保護基の除去方法は、還元剤等で処理するそれ自体は公知であり、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ： Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．，１９８１を参照することができる。 The method for removing the protecting group on the carboxyl group is known per se by treatment with a reducing agent or the like. W. Greene: Protective Groups in Organic Synthesis, J. MoI. Wiley & Sons Inc. , 1981.
カルボキシル基上の保護基がアリル基の場合、例えば、特に限定はされないが、有機酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩の存在下、パラジウム触媒を加えることにより、式Ｉで表される化合物を得ることができる。 When the protecting group on the carboxyl group is an allyl group, for example, without limitation, a compound represented by the formula I by adding a palladium catalyst in the presence of an alkali metal salt or an alkaline earth metal salt of an organic acid Can be obtained.
有機酸のアルカリ金属塩としては、例えば、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、プロピオン酸ナトリウム、プロピオン酸カリウム、２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウム、トリフルオロ酢酸ナトリウム、トリフルオロ酢酸カリウム、安息香酸ナトリウム、安息香酸カリウム等のカルボン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸ナトリウム、メタンスルホン酸ナトリウム、ｐ−トルエンスルホン酸ナトリウム等のスルホン酸塩が挙げられ、好ましくはカルボン酸塩が挙げられる。有機酸のアルカリ土類金属塩としては、例えば、酢酸マグネシウム、酢酸カルシウム、２−エチルヘキサン酸マグネシウム、２−エチルヘキサン酸カルシウム等が挙げられる。有機酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩の使用量は、通常、式Vで表される化合物に対し、０．８モル倍〜１．５モル倍、好ましくは０．９モル倍〜１．２モル倍である。 Examples of alkali metal salts of organic acids include sodium acetate, potassium acetate, sodium propionate, potassium propionate, sodium 2-ethylhexanoate, potassium 2-ethylhexanoate, sodium trifluoroacetate, potassium trifluoroacetate, benzoate Examples thereof include carboxylates such as sodium acid and potassium benzoate, and sulfonates such as sodium trifluoromethanesulfonate, sodium methanesulfonate, and sodium p-toluenesulfonate, and preferably carboxylates. Examples of the alkaline earth metal salt of an organic acid include magnesium acetate, calcium acetate, magnesium 2-ethylhexanoate, calcium 2-ethylhexanoate and the like. The amount of the alkali metal salt or alkaline earth metal salt of the organic acid used is usually 0.8 mol times to 1.5 mol times, preferably 0.9 mol times to 1 mol, relative to the compound represented by the formula V. .2 mole times.
パラジウム触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等が挙げられ、その使用量は通常、式Vで表される化合物に対し、０．００１モル倍〜０．５モル倍、好ましくは０．００５モル倍〜０．1モル倍である。 Examples of the palladium catalyst include tetrakis (triphenylphosphine) palladium and the use amount thereof is usually 0.001 to 0.5 mol times, preferably 0, with respect to the compound represented by the formula V. 0.005 mol times to 0.1 mol times.
反応は溶媒の存在下に実施され、用いられる溶媒としては、反応に不活性であれば特に限定されず、例えば、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族系溶媒、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒またはこれら溶媒の混合溶媒またはこれら溶媒とヘキサン，ヘプタン等の炭化水素系溶媒との混合溶媒が挙げられる。 The reaction is carried out in the presence of a solvent, and the solvent used is not particularly limited as long as it is inert to the reaction. For example, aromatic solvents such as toluene, xylene, chlorobenzene, diethyl ether, tert-butyl methyl ether Ether solvents such as tetrahydrofuran, ketone solvents such as methyl ethyl ketone and methyl isobutyl ketone, ester solvents such as ethyl acetate and isopropyl acetate, mixed solvents of these solvents, and hydrocarbon solvents such as hexane and heptane A mixed solvent is mentioned.
反応で得られた式Iで表される化合物は、必要によりさらに溶媒を加えた後、析出した固体をろ過することにより単離することができる。加える溶媒としては、例えば、前記と同様のものが挙げられる。 The compound represented by Formula I obtained by the reaction can be isolated by adding a solvent as necessary and then filtering the precipitated solid. Examples of the solvent to be added include the same solvents as described above.
かくして得られた式Iで表される化合物は、必要に応じ、再結晶やカラム精製することにより、さらに高純度なものにすることができる。また、WO０３／０４０１４６記載の方法により、生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生するエステルへと変換し、プロドラッグへと導くこともできる。 The compound represented by the formula I thus obtained can be further purified by recrystallization or column purification, if necessary. Further, by the method described in WO03 / 040146, it can be converted into an ester that is hydrolyzed in vivo to regenerate a carboxyl group, and can be led to a prodrug.
かくして得られる式Iで表される化合物の例としては、特に限定はされないが、例えば、以下に例示した化合物を挙げることができる。
Examples of the compound represented by the formula I thus obtained are not particularly limited, and examples thereof include the compounds exemplified below.
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されない。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention further in detail, this invention is not limited to these Examples.
参考例１： Reference example 1:
参考例２： Reference example 2:
実施例１： Example 1:
実施例２： Example 2:
実施例３： Example 3:
実施例４： Example 4:
実施例５： Example 5:
実施例６： Example 6:
得られたアリル｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（トリメチルシリルオキシ）エチル］−２−［２−（４−メトキシカルボニルアミノメチル）フェニル−２−オキソエチル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートを含むトルエン溶液のうち、２５７１ｇ（純分１０００ｇ）にトルエン８．４ｋｇ、ビストリメチルシリルアセトアミド５４ｇおよび２，６―ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ｐ−クレゾール０．５ｇを加え、還流温度で５時間反応させた。反応混合物を冷却後、減圧下に溶媒を留去し、残渣に酢酸エチル１．１ｋｇ，２，６―ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ｐ−クレゾール０．５ｇおよびヘプタン０．５９ｋｇを加え、０〜４℃に冷却し、１．５時間撹拌後、析出した固体をろ過し、ろ過残は酢酸エチル／ヘプタン（１０ｖｏｌ／７ｖｏｌ）１ｋｇで洗浄した。ろ洗液に酢酸エチル１ｋｇおよびヘプタン１．１ｋｇを加え、２℃に冷却後、中性アルミナ２ｋｇを加え、同温度で３．５時間撹拌した。中性アルミナをろ過にて除去し、ろ過残は酢酸エチル／ヘプタン（１ｖｏｌ／1ｖｏｌ）６．２ｋｇで洗浄した。ろ洗液から減圧下に溶媒を留去することにより、アリル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−（トリメチルシリルオキシ）エチル］−３−［４−（メトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを含む混合物７８２ｇをオイルとして得た。 Allyl {(2R, 3S) -3-[(1R) -1- (trimethylsilyloxy) ethyl] -2- [2- (4-methoxycarbonylaminomethyl) phenyl-2-oxoethyl] -4-oxoazetidine obtained Among the toluene solution containing -1-yl} (triphenylphosphoranylidene) acetate, 571 kg (pure content: 1000 g), 8.4 kg of toluene, 54 g of bistrimethylsilylacetamide and 2,6-di-tert-butyl-p-cresol 0.5 g was added and reacted at reflux temperature for 5 hours. After cooling the reaction mixture, the solvent was distilled off under reduced pressure, and 1.1 kg of ethyl acetate, 0.5 g of 2,6-di-tert-butyl-p-cresol and 0.59 kg of heptane were added to the residue. After cooling to ° C. and stirring for 1.5 hours, the precipitated solid was filtered, and the filtration residue was washed with 1 kg of ethyl acetate / heptane (10 vol / 7 vol). 1 kg of ethyl acetate and 1.1 kg of heptane were added to the filtrate, and after cooling to 2 ° C., 2 kg of neutral alumina was added and stirred at the same temperature for 3.5 hours. Neutral alumina was removed by filtration, and the filtration residue was washed with 6.2 kg of ethyl acetate / heptane (1 vol / 1 vol). By distilling off the solvent from the filtrate under reduced pressure, allyl (5R, 6S) -6-[(1R) -1- (trimethylsilyloxy) ethyl] -3- [4- (methoxycarbonylaminomethyl) phenyl ] 782 g of a mixture containing -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate was obtained as an oil.
得られたアリル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−（トリメチルシリルオキシ）エチル］−３−［４−（メトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを含む混合物に、テトラヒドロフラン３．９ｋｇおよび水１．８ｋｇを加え、２℃に冷却後、０．１規定塩酸を滴下してｐＨを３．１に調整し、同温度で４０分撹拌した。反応混合物に５％重曹水を加えてｐＨを８．６に調整した後、１５％食塩水３．１ｋｇおよびトルエン３．１ｋｇを加え、撹拌した。分液にて水層を除去後、水層はトルエン８００ｇで抽出し、得られた有機層を合一後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下に溶媒を留去することにより、アリル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−［４−（メトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを含む混合物７２７ｇをオイルとして得た。高速液体クロマトグラフィーによる含量分析の結果、アリル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−［４−（メトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートの含量は６８％であり、アリル｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（トリメチルシリルオキシ）エチル］−２−［２−（４−メトキシカルボニルアミノメチル）フェニル−２−オキソエチル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートに対する収率は、９３％であった。 The resulting allyl (5R, 6S) -6-[(1R) -1- (trimethylsilyloxy) ethyl] -3- [4- (methoxycarbonylaminomethyl) phenyl] -7-oxo-1-azabicyclo [3. 2.0] To a mixture containing hept-2-ene-2-carboxylate, 3.9 kg of tetrahydrofuran and 1.8 kg of water were added, and after cooling to 2 ° C., 0.1 N hydrochloric acid was added dropwise to adjust the pH to 3. The mixture was adjusted to 1 and stirred at the same temperature for 40 minutes. To the reaction mixture was added 5% aqueous sodium hydrogen carbonate to adjust the pH to 8.6, and then 3.1 kg of 15% brine and 3.1 kg of toluene were added and stirred. After removing the aqueous layer by liquid separation, the aqueous layer was extracted with 800 g of toluene, and the obtained organic layer was combined, dried over sodium sulfate, filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure to remove allyl. (5R, 6S) -6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -3- [4- (methoxycarbonylaminomethyl) phenyl] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2 -727 g of a mixture containing ene-2-carboxylate was obtained as an oil. As a result of content analysis by high performance liquid chromatography, allyl (5R, 6S) -6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -3- [4- (methoxycarbonylaminomethyl) phenyl] -7-oxo-1- The content of azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate is 68% and allyl {(2R, 3S) -3-[(1R) -1- (trimethylsilyloxy) ethyl]- The yield based on 2- [2- (4-methoxycarbonylaminomethyl) phenyl-2-oxoethyl] -4-oxoazetidin-1-yl} (triphenylphosphoranylidene) acetate was 93%.
得られたアリル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−［４−（メトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを含む混合物に、テトラヒドロフラン１．7ｋｇ，２−エチルヘキサン酸ナトリウム１８７ｇおよびトリフェニルホスフィン１５ｇを加え、０〜２℃に冷却し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１４ｇを加えた。同温度で１．５時間撹拌後、２−エチルヘキサン酸ナトリウム１0ｇ追加し、さらに1時間撹拌した。得られた反応混合物に酢酸エチル１．７ｋｇを加え、０〜４℃でさらに終夜撹拌し、ろ過後、ろ上物を酢酸エチル５００ｇおよびトルエン２．５ｋｇで洗浄し、減圧下に乾燥することにより、淡黄色の粉末として、（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−［４−（メトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩 ５２６ｇを得た。 The resulting allyl (5R, 6S) -6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -3- [4- (methoxycarbonylaminomethyl) phenyl] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0 ] To a mixture containing hept-2-ene-2-carboxylate, 1.7 kg of tetrahydrofuran, 187 g of sodium 2-ethylhexanoate and 15 g of triphenylphosphine were added, cooled to 0 to 2 ° C., tetrakis (triphenylphosphine) 14 g of palladium was added. After stirring at the same temperature for 1.5 hours, 10 g of sodium 2-ethylhexanoate was added, and the mixture was further stirred for 1 hour. 1.7 kg of ethyl acetate was added to the obtained reaction mixture, and the mixture was further stirred overnight at 0 to 4 ° C. After filtration, the filtrate was washed with 500 g of ethyl acetate and 2.5 kg of toluene, and dried under reduced pressure. As a light yellow powder, (5R, 6S) -6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -3- [4- (methoxycarbonylaminomethyl) phenyl] -7-oxo-1-azabicyclo [3. 2.0] 526 g of hept-2-ene-2-carboxylic acid sodium salt was obtained.
参考例３： Reference Example 3:
得られた４−クロロメチル−α，α−ビス（メトキシカルボニル）アセトフェノン３．２８ｋｇを酢酸３．２８ｋｇに懸濁させ、濃硫酸７９３ｇおよび水２．２ｋｇからなる水溶液を加え、還流温度で８時間撹拌した。得られた反応混合物を室温まで冷却後、水１６Ｌを加え、酢酸イソプロピル２３Ｌで抽出し、有機層を水１６Ｌ、５％重曹水１６Ｌで２回の順に洗浄した。この溶液から減圧下に溶媒を留去することにより、４−クロロメチルアセトフェノン１．８１ｋｇを得た。 The resulting 4-chloromethyl-α, α-bis (methoxycarbonyl) acetophenone (3.28 kg) was suspended in acetic acid (3.28 kg), an aqueous solution comprising 793 g of concentrated sulfuric acid and 2.2 kg of water was added, and the mixture was refluxed for 8 hours. Stir. The obtained reaction mixture was cooled to room temperature, 16 L of water was added, extraction was performed with 23 L of isopropyl acetate, and the organic layer was washed twice with 16 L of water and 16 L of 5% sodium bicarbonate water in this order. The solvent was distilled off from this solution under reduced pressure to obtain 1.81 kg of 4-chloromethylacetophenone.
得られた４−クロロメチルアセトフェノン１．８１ｋｇに６％炭酸ナトリウム水溶液９．５７ｋｇを加え、還流温度で４．５時間撹拌し、さらに１０％炭酸ナトリウム水溶液５５７ｇを加え、同温度で７．５時間撹拌した。得られた反応混合物を室温まで冷却後、ジクロロメタン５ｋｇ、４ｋｇ、５ｋｇの順で抽出した。得られた有機層を合一し、２０％食塩水５ｋｇで洗浄し、水層はさらにジクロロメタン４ｋｇで抽出した。得られた有機層を合一し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下に溶媒を留去することにより、４−ヒドロキシメチルアセトフェノン１．４０ｋｇを淡黄色結晶として得た。 To 1.81 kg of the obtained 4-chloromethylacetophenone, 9.57 kg of 6% aqueous sodium carbonate solution was added, and the mixture was stirred at reflux temperature for 4.5 hours. Further, 557 g of 10% aqueous sodium carbonate solution was added, and 7.5 hours at the same temperature. Stir. The resulting reaction mixture was cooled to room temperature and then extracted in the order of 5 kg, 4 kg and 5 kg of dichloromethane. The obtained organic layers were combined and washed with 5 kg of 20% brine, and the aqueous layer was further extracted with 4 kg of dichloromethane. The obtained organic layers were combined, dried over sodium sulfate, filtered, and then the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 1.40 kg of 4-hydroxymethylacetophenone as pale yellow crystals.
得られた４−ヒドロキシメチルアセトフェノン１．４０ｋｇにジクロロメタン７ｋｇを加えて溶解させ、氷冷下、１，１−カルボニルジイミダゾール１６６９ｇを加え、同温度で３０分、室温で３０分撹拌した。この反応溶液を氷冷下、４０％メチルアミンメタノール溶液３６２６ｇ中に１時間かけて滴下し、同温度で３０分撹拌した。得られた反応混合物を５％重曹水１．４ｋｇで洗浄し、水層はジクロロメタン１．４ｋｇで３回抽出した。得られた有機層を合一し、２０％食塩水４．２ｋｇで洗浄し、水層をさらにジクロロメタン１．４ｋｇで２回抽出した。得られた有機層を合一し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下に溶媒を留去した。得られた反応混合物に酢酸エチル８．４ｋｇおよびヘプタン５．３ｋｇを加えて溶解させ、中性シリカゲル２．８ｋｇを加え、室温で２時間撹拌した。シリカゲルをろ過にて除去し、残渣は酢酸エチル２．３ｋｇおよびトルエン１．５ｋｇからなる混合液で洗浄した。ろ洗液を１％塩酸１．４ｋｇ、５％重曹水１．４ｋｇの順に洗浄し、得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下に溶媒を留去し、さらにトルエン２．５ｋｇを加えて溶媒留去した。得られた残渣にトルエン５．９ｋｇを加え、４５℃に加熱溶解後、０℃までゆっくり冷却し、同温度で３時間撹拌した。析出した結晶をろ過後、トルエンで洗浄し、減圧下乾燥することにより、４−（メチルアミノカルボニルオキシメチル）アセトフェノン１．２９ｋｇを淡黄色結晶として得た。 To 1.40 kg of the obtained 4-hydroxymethylacetophenone, 7 kg of dichloromethane was added and dissolved, and 1669 g of 1,1-carbonyldiimidazole was added under ice cooling, followed by stirring at the same temperature for 30 minutes and at room temperature for 30 minutes. This reaction solution was added dropwise to 3626 g of a 40% methylamine methanol solution over 1 hour under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. The obtained reaction mixture was washed with 1.4 kg of 5% sodium bicarbonate water, and the aqueous layer was extracted three times with 1.4 kg of dichloromethane. The obtained organic layers were combined, washed with 4.2 kg of 20% brine, and the aqueous layer was further extracted twice with 1.4 kg of dichloromethane. The obtained organic layers were combined, dried over sodium sulfate, filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure. To the obtained reaction mixture, 8.4 kg of ethyl acetate and 5.3 kg of heptane were added and dissolved, 2.8 kg of neutral silica gel was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Silica gel was removed by filtration, and the residue was washed with a mixed solution consisting of 2.3 kg of ethyl acetate and 1.5 kg of toluene. The filtrate was washed with 1.4 kg of 1% hydrochloric acid and 1.4 kg of 5% aqueous sodium bicarbonate in this order, and the resulting organic layer was dried over sodium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure. .5 kg was added and the solvent was distilled off. To the obtained residue, 5.9 kg of toluene was added and dissolved by heating to 45 ° C., then slowly cooled to 0 ° C., and stirred at the same temperature for 3 hours. The precipitated crystals were filtered, washed with toluene, and dried under reduced pressure to obtain 1.29 kg of 4- (methylaminocarbonyloxymethyl) acetophenone as pale yellow crystals.
得られた４−（メチルアミノカルボニルオキシメチル）アセトフェノン８８０ｇおよびアセトニトリル３．５ｋｇからなる混合液にＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン５２．７ｇを加えた後、室温にてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート１０１９ｇを含むアセトニトリル溶液１．９ｋｇを加え、４時間撹拌し、さらにジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート１３ｇを加えて１．５時間撹拌した。得られた反応混合物から減圧下に溶媒を留去した後、トルエン４．４ｋｇを加え、５％硫酸水素カリウム水溶液４．４ｋｇ、５％重曹水４．４ｋｇ、水４．４ｋｇの順に洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下に溶媒を留去することにより、４−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノカルボニルオキシメチル］アセトフェノン１３４７ｇをオイルとして得た。 After adding 52.7 g of N, N-dimethylaminopyridine to a mixed solution of 880 g of 4- (methylaminocarbonyloxymethyl) acetophenone and 3.5 kg of acetonitrile, 1019 g of di-tert-butyl dicarbonate at room temperature. Acetonitrile solution containing 1.9 kg was added and stirred for 4 hours. Further, 13 g of di-tert-butyl dicarbonate was added and stirred for 1.5 hours. After the solvent was distilled off from the obtained reaction mixture under reduced pressure, 4.4 kg of toluene was added, followed by washing in the order of 4.4 kg of 5% aqueous potassium hydrogensulfate solution, 4.4 kg of 5% sodium bicarbonate water, and 4.4 kg of water. The obtained organic layer was dehydrated with sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 1347 g of 4-[(N-tert-butyloxycarbonyl-N-methyl) aminocarbonyloxymethyl] acetophenone as an oil. It was.
参考例４： Reference example 4:
実施例７： Example 7:
実施例８： Example 8:
実施例９： Example 9:
実施例１０： Example 10:
得られたアリル｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（トリメチルシリルオキシ）エチル］−２−［２−（４−メチルアミノカルボニルオキシメチル）フェニル−２−オキソエチル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートを含む混合物にトルエン２０ｋｇ、ビストリメチルシリルアセトアミド９７ｇおよび２，６―ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ｐ−クレゾール０．9ｇを加え、還流温度で５時間反応させた。反応混合物を冷却後、減圧下に溶媒を留去し、残渣に酢酸エチル２ｋｇ，２，６―ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ｐ−クレゾール０．9ｇおよびヘプタン１ｋｇを加え、０〜４℃に冷却し、１時間撹拌後、析出した固体をろ過し、ろ過残は酢酸エチル１．７ｋｇとヘプタン１．８ｋｇからなる混合液で洗浄した。ろ洗液に酢酸エチル１．８ｋｇおよびヘプタン２．１ｋｇを加え、０〜５℃に冷却後、中性アルミナ３６７８ｇを加え、同温度で３時間撹拌した。中性アルミナをろ過にて除去し、ろ過残は酢酸エチル／ヘプタン（１ｖｏｌ／1ｖｏｌ）混合液１０ｋｇで洗浄した、ろ洗液から減圧下に溶媒を留去することにより、アリル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−（トリメチルシリルオキシ）エチル］−３−［（４−メチルアミノカルボニルオキシメチル）フェニル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを含む混合物１４５９ｇをオイルとして得た。 Allyl {(2R, 3S) -3-[(1R) -1- (trimethylsilyloxy) ethyl] -2- [2- (4-methylaminocarbonyloxymethyl) phenyl-2-oxoethyl] -4- To a mixture containing oxoazetidin-1-yl} (triphenylphosphoranylidene) acetate, 20 kg of toluene, 97 g of bistrimethylsilylacetamide and 0.9 g of 2,6-di-tert-butyl-p-cresol were added, and the mixture was refluxed for 5 hours. Reacted. After cooling the reaction mixture, the solvent was distilled off under reduced pressure. To the residue were added 2 kg of ethyl acetate, 0.9 g of 2,6-di-tert-butyl-p-cresol and 1 kg of heptane, and the mixture was cooled to 0 to 4 ° C. After stirring for 1 hour, the precipitated solid was filtered, and the filtration residue was washed with a mixed solution consisting of 1.7 kg of ethyl acetate and 1.8 kg of heptane. To the filtrate, 1.8 kg of ethyl acetate and 2.1 kg of heptane were added, and after cooling to 0 to 5 ° C., 3678 g of neutral alumina was added and stirred at the same temperature for 3 hours. Neutral alumina was removed by filtration, and the filtration residue was washed with 10 kg of ethyl acetate / heptane (1 vol / 1 vol) mixed solution. Allyl (5R, 6S) was removed by distilling off the solvent under reduced pressure from the filtrate. -6-[(1R) -1- (trimethylsilyloxy) ethyl] -3-[(4-methylaminocarbonyloxymethyl) phenyl] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2- 1459 g of a mixture containing en-2-carboxylate was obtained as an oil.
得られたアリル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−（トリメチルシリルオキシ）エチル］−３−［（４−メチルアミノカルボニルオキシメチル）フェニル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを含む混合物に、テトラヒドロフラン４．４ｋｇおよび水２．０ｋｇを加え、３℃に冷却後、０．１規定塩酸を滴下してｐＨを３．０に調整し、同温度で２時間撹拌した。反応混合物に５％重曹水を加えてｐＨを８．５に調整した後、１５％食塩水３．５ｋｇおよびトルエン３．５ｋｇを加え、撹拌した。分液にて水層を除去後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下に溶媒を留去することにより、アリル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−［（４−メチルアミノカルボニルオキシメチル）フェニル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを含む混合物１４５４ｇをオイル混じりの結晶として得た。これにテトラヒドロフラン１４９０ｇを加え、テトラヒドロフラン溶液として、高速液体クロマトグラフィーによる含量分析の結果、アリル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−［（４−メチルアミノカルボニルオキシメチル）フェニル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートの含量は６８％であり、アリル｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−（トリメチルシリルオキシ）エチル］−２−［２−（４−メチルアミノカルボニルオキシメチル）フェニル−２−オキソエチル］−４−オキソアゼチジン−１−イル｝（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートに対する収率は、９３％であった。 The resulting allyl (5R, 6S) -6-[(1R) -1- (trimethylsilyloxy) ethyl] -3-[(4-methylaminocarbonyloxymethyl) phenyl] -7-oxo-1-azabicyclo [3 .2.0] To a mixture containing hept-2-ene-2-carboxylate was added 4.4 kg of tetrahydrofuran and 2.0 kg of water, and after cooling to 3 ° C., 0.1N hydrochloric acid was added dropwise to adjust the pH to 3. Was adjusted to 0.0 and stirred at the same temperature for 2 hours. The reaction mixture was adjusted to pH 8.5 by adding 5% aqueous sodium hydrogen carbonate, and then 3.5 kg of 15% brine and 3.5 kg of toluene were added and stirred. After removing the aqueous layer by liquid separation, the organic layer is dried over sodium sulfate, filtered, and then the solvent is distilled off under reduced pressure, whereby allyl (5R, 6S) -6-[(1R) -1-hydroxy is obtained. 1454 g of a mixture containing ethyl] -3-[(4-methylaminocarbonyloxymethyl) phenyl] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate Obtained as crystals. 1490 g of tetrahydrofuran was added thereto, and as a tetrahydrofuran solution, content analysis by high performance liquid chromatography showed that allyl (5R, 6S) -6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -3-[(4-methylaminocarbonyl) was obtained. The content of (oxymethyl) phenyl] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate is 68% and allyl {(2R, 3S) -3-[( 1R) -1- (trimethylsilyloxy) ethyl] -2- [2- (4-methylaminocarbonyloxymethyl) phenyl-2-oxoethyl] -4-oxoazetidin-1-yl} (triphenylphosphoranylidene) acetate The yield was 93%.
得られたアリル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−［（４−メチルアミノカルボニルオキシメチル）フェニル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを含むテトラヒドロフラン溶液に、テトラヒドロフラン９８０ｇ，２−エチルヘキサン酸ナトリウム３６６ｇおよびトリフェニルホスフィン２８ｇを加え、０〜５℃に冷却し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム２５ｇを加え、同温度で２時間撹拌した。得られた反応混合物に酢酸エチル３ｋｇを加え、０〜５℃でさらに１時間撹拌し、ろ過後、ろ上物を酢酸エチル１．２ｋｇおよびトルエン４．４ｋｇで洗浄し、減圧下に乾燥することにより、淡黄色の粉末として、（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−［（４−メチルアミノカルボニルオキシメチル）フェニル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩 ９６８ｇを得た。見掛けの通算収率は、（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−（（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２−アゼチジノン基準で、７１％であった。
The resulting allyl (5R, 6S) -6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -3-[(4-methylaminocarbonyloxymethyl) phenyl] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2. 0] To a tetrahydrofuran solution containing hept-2-ene-2-carboxylate, 980 g of tetrahydrofuran, 366 g of sodium 2-ethylhexanoate and 28 g of triphenylphosphine were added, cooled to 0 to 5 ° C., and tetrakis (triphenylphosphine). 25 g of palladium was added and stirred at the same temperature for 2 hours. Add 3 kg of ethyl acetate to the resulting reaction mixture, stir at 0-5 ° C. for an additional hour, filter, wash the filtrate with 1.2 kg of ethyl acetate and 4.4 kg of toluene, and dry under reduced pressure. As a pale yellow powder, (5R, 6S) -6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -3-[(4-methylaminocarbonyloxymethyl) phenyl] -7-oxo-1-azabicyclo [ 3.2.0] 968 g of hept-2-ene-2-carboxylic acid sodium salt was obtained. The apparent total yield was 71% based on (3R, 4R) -4-acetoxy-3-((R)-(tert-butyldimethylsilyloxy) ethyl) -2-azetidinone.
Claims (7)
（式中、R1は置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基または置換されていてもよいアリール基を表し、Arは置換されていてもよいフェニル基を表し、R1aはR1と同じか、またはR1上の保護基が除去されたものを示し、R2はトリアルキルシリル基、アリルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、置換されていてもよいベンジル基、置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリチル基、アシル基またはメトキシメチル基を表し、R3、R4およびR5は同一または相異なり、水素原子、トリアルキルシリル基、アリルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、置換されていてもよいベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリチル基、アシル基またはメトキシメチル基を表し、R6はｔｅｒｔ−ブチル基、置換されていてもよいアリル基または置換されていてもよいベンジル基を表し、R7は水素原子またはメチル基を表し、Mは水素原子、アルカリ金属またはアルカリ土類金属を表す）。 Formula II
（式中、R1は置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基または置換されていてもよいアリール基を表し、Arは置換されていてもよいフェニル基を表し、R1aはR1と同じか、またはR1上の保護基が除去されたものを示し、R2はトリアルキルシリル基、アリルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、置換されていてもよいベンジル基、置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリチル基、アシル基またはメトキシメチル基を表し、R3は、水素原子、トリアルキルシリル基、アリルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、置換されていてもよいベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリチル基、アシル基またはメトキシメチル基を表し、R6はｔｅｒｔ−ブチル基、置換されていてもよいアリル基または置換されていてもよいベンジル基を表し、R7は水素原子またはメチル基を表す）。 Formula II
（式中、Wは単結合またはアルキレン鎖を表し、XおよびYは同一または相異なり、単結合、酸素原子、硫黄原子またはN−Zを表し、Zは水素原子もしくは保護基を表し、R8は低級アルキル基を表す）。 R 1 is the following formula A
The manufacturing method as described in any one of Claims 1-6 whose acid aqueous solution is the aqueous solution of mineral acids.
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013157583A1 (en) * | 2012-04-18 | 2013-10-24 | 大日本住友製薬株式会社 | Novel carbapenem compound |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003040146A1 (en) * | 2001-11-05 | 2003-05-15 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Novel carbapenem compounds |
| WO2004055027A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-07-01 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Intermediate for 2-substituted carbapenem derivative and production process |
-
2005
- 2005-08-03 JP JP2005225609A patent/JP2007039382A/en active Pending
Patent Citations (2)
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| WO2013157583A1 (en) * | 2012-04-18 | 2013-10-24 | 大日本住友製薬株式会社 | Novel carbapenem compound |
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