JP2007031436A - バレニクリンのための経皮系 - Google Patents

バレニクリンのための経皮系 Download PDF

Info

Publication number
JP2007031436A
JP2007031436A JP2006201490A JP2006201490A JP2007031436A JP 2007031436 A JP2007031436 A JP 2007031436A JP 2006201490 A JP2006201490 A JP 2006201490A JP 2006201490 A JP2006201490 A JP 2006201490A JP 2007031436 A JP2007031436 A JP 2007031436A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
varenicline
transdermal
transdermal composition
skin
adhesive
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2006201490A
Other languages
English (en)
Inventor
Barbara A Johnson
バーバラ・アリス・ジョンソン
Carl Bernard Ziegler Jr
カール・バーナード・ジーグラー・ジュニア
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Products Inc
Original Assignee
Pfizer Products Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc filed Critical Pfizer Products Inc
Publication of JP2007031436A publication Critical patent/JP2007031436A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4995—Pyrazines or piperazines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

【課題】 新規な経皮医薬組成物の提供。
【解決手段】 バレニクリン又はその製薬上許容される塩若しくはプロドラッグ形態を含む薬物を経皮送達のための経皮組成物とすることからなる。
【選択図】 なし

Description

本発明は、医薬使用のための医薬組成物に関する。
バレニクリン（valenicline）は下記の構造を有する。
Figure 2007031436
バレニクリンは、5,8,14−トリアザテトラシクロ[10.3.1.02,11.04,9]−ヘキサデカ−2(11),3,5,7,9−ペンタエン又は 7,8,9,10−テトラヒドロ−6,10−メタノ−6H−ピラジノ[2,3−h][3]−ベンゾアゼピンとしても知られている。バレニクリン及びその製薬上許容される酸付加塩は、1999年7月15日公開の国際特許公開 WO 99/35131（その内容を参照によって本明細書に組み入れる）に記載されている。
バレニクリンはニューロンニコチン性アセチルコリン特異的受容体部位に結合し、そしてコリン作動性機能の変調において有用である。従って、この化合物は、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症及びクローン病を包含するが、これらに限定されない）、過敏性腸症候群、痙攣性ジストニア、慢性疼痛、急性疼痛、セリアック病、回腸嚢炎、血管収縮、不安症、パニック障害、うつ病、双極性障害、自閉症、睡眠障害、時差ぼけ、筋萎縮側索硬化症（ＡＬＳ）、認知機能障害、高血圧、過食症、拒食症、肥満、不整脈、胃酸の分泌過多、潰瘍、褐色細胞腫、進行性核上麻痺、薬物依存及び中毒（例えば、ニコチン（及び／又はタバコ製品）、アルコール、ベンゾジアゼピン系薬、バルビツール酸系催眠薬、オピオイド又はコカインへの依存又は中毒）、頭痛、片頭痛、発作（ｓｔｒｏｋｅ）、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、強迫神経症（ＯＣＤ）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、失読症、統合失調症、多発梗塞性認知症、加齢関連認識衰退、てんかん（小発作欠神てんかんを包含する）、アルツハイマー型（ＡＤ）老人性認知症、パーキンソン病（ＰＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）及びトゥーレット症候群を包含する（ただし、これらに限定されない）種々の症状又は疾患の治療に有用である。
バレニクリンは極めて強力な化合物であるので、投与形態は必然的に賦形剤で高度に希釈される。賦形剤は十分な安定性を有する投与形態を与える一方、薬剤の溶解を制御するような望ましい特徴（例えば、同時係属出願、2003年9月25日公開の米国特許公開第2003-0180360 A1号及び2004年5月18日出願の出願番号10/848,464号（それらの内容を全体として参照によって本明細書に組み入れる）に記載されているように、制御放出系における急速溶解性又は緩徐溶解性）をも提供し、悪い味を遮蔽し、そして投与形態の製造のための適切な特性（すなわち、錠剤のための圧縮特性）を与える。最後に、賦形剤による高度希釈のために、バレニクリンと賦形剤それ自体との又は賦形剤の微量不純物（すなわち、分解生成物）との反応性が特に問題となることがある。
バレニクリンを経皮組成物の形態で送出することには利点がある。例えば、錠剤又はカプセル剤のような経口投与形態に比べて、バレニクリンを経皮組成物から送出することは、錠剤、カプセル剤又は他の固体の嚥下に困難を伴う患者に好まれる選択であろう。
バレニクリンの錠剤投与形態は、場合によっては、患者にある程度の吐き気を催させる。これらの副作用を減少させる必要がある。バレニクリン投与形態を徐々に放出させることは、経皮組成物からの場合のように、吐き気の発生率の減少に向けて有用であり、また薬剤の使用を必要とする大部分の患者集団にとって薬剤の好ましさを高めることが分かるだろう。最後に、毎日１回又は２回錠剤又はカプセルを水で服用するのに対して、１日間又はより長期間にわたって治療有効レベルの活性成分を送出する経皮パッチを患者が使用できるならば、遵守率はより高いと推測できそうである。従って、バレニクリンの経皮投与形態を提供する必要がある。
本発明は、バレニクリン及びその製薬上許容される塩形態並びにその任意のプロドラッグ（本明細書において活性成分と呼ばれる）の経皮適用、及びそれを個体に送出する方法、特に、局所的又は全身的治療効果を与えるために皮膚への投与に適する接着剤被覆シート形態のこのような組成物に関する。組成物は皮膚の領域に柔軟に順応する支持シートを含み、支持シートは、貼付時に皮膚のそれぞれ遠位及び近位にある向かい合わせの面；及び支持シートの近位表面上に被膜を有する。被膜は、(ａ)接着剤、及び(ｂ)バレニクリン又はその塩を含む水溶性活性物質を含み、該活性物質総量は治療有効量であり、そしてゼロないし活性物質が可溶化する有効量未満の総量で、接着剤以外の１種又はそれ以上の溶剤を含むマトリックス中に分散している。
接着剤以外の１種又はそれ以上の溶剤、例えば水又はポリエチレングリコール若しくはプロピレングリコールのような多価アルコールが、「活性物質が可溶化する有効量未満の総量」でマトリックス中に存在すると本明細書で定義される場合、当然のことながら、このような溶剤の量は被膜中に存在する活性物質の全部を溶解するためには十分でない。活性物質はマトリックス中に固体粒状形態で分散していることができる。別法として、マトリックスは主として接着剤によって形成されており、活性物質は、場合により全体として又は部分的にこのようなマトリックス中に分子分散していることができ、すなわち固溶体であることができる。
本発明はまた、このような組成物の製造方法、及び治療が必要な被験者の皮膚にこのような組成物を投与することを含む治療方法に関する。
本発明の組成物は、それらの製造に用いた何れの方法によっても限定されない。説明的な方法において、活性物質は、接着剤と混合する前に、溶剤又は溶剤混合物、例えばエタノール及び水に溶解される。しかしながら、典型的には、溶剤又は溶剤混合物は後に加熱によって除去され、従って最終組成物は本発明によれば、このような溶剤を全く含有しないか、又は総量で活性物質を可溶化する有効量未満のこのような溶剤を有する。
好ましい実施形態において、被膜は、接着剤を含むマトリックス中に分散した活性物質の層を含む。別法として、被膜は二つの層：支持シートに隣接して活性物質を含む貯留層、及び貼付時に皮膚の近位にある接着剤層を含む。場合により、このような被膜において、活性物質の通過を可能にする膜が、貯留層及び接着剤層の間に存在する。
好ましい実施形態において、被膜は１種又はそれ以上の皮膚透過促進剤をさらに含む。好ましくは剥がすことのできる剥離ライナーも備えられる。このライナーは、使用前には接着剤を含有する層に隣接しており、そして組成物を皮膚に貼付する前に除去される。
別の実施形態は、活性成分を用いて経皮送達のための粘着性マトリックスパッチを製造する方法である。経皮投与のための特定の実施形態において、活性成分はマトリックス中に含有されていてよく、それは望ましく緩徐な、一様な及び制御された様式でマトリックスから放出される。活性成分が放出する間のマトリックスの透過率は拡散に基づく。さらに、本明細書に記載する医薬組成物を被験者の皮膚表面に貼付し、そして治療量の活性物質の経皮送達を可能にするために有効な期間、所定の位置に組成物を放置することを含む、被験者の全身的治療方法が提供される。
本発明は、バレニクリン及びその製薬上許容される塩形態並びにその任意のプロドラッグ（本明細書においてこれらは活性成分と呼ばれる）の経皮適用、及びそれを個体に送達する方法、特に、局所的又は全身的治療効果を与えるために皮膚への投与に適する接着剤被覆シート形態のこのような組成物に関する。本発明は、活性成分としてバレニクリン及びその製薬上許容される塩を利用する。バレニクリンは、それ自体で又はその製薬上許容される塩、溶媒和物及び／又は水和物の形態で使用することができる。本発明に関して、バレニクリンの任意の製薬上許容される形態を使用できるが、薬剤の塩形態を使用することが好ましい。薬剤の特に好ましい塩形態はＬ−酒石酸塩である。
特に、本発明は、被験者におけるニコチン中毒を減少させるか又はタバコ使用の中止若しくは軽減を補助する方法を提供する。本方法は、薬剤の経皮投与形態の投与によってニコチン中毒の減少又はタバコ使用の中止若しくは軽減の補助に有効である量のバレニクリンを被験者に投与する工程を含む。
本発明は、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症、クローン病、過敏性腸症候群、痙攣性ジストニア、慢性疼痛、急性疼痛、セリアック病、回腸嚢炎、血管収縮、不安症、パニック障害、うつ病、双極性障害、自閉症、睡眠障害、時差ぼけ、筋萎縮側索硬化症（ＡＬＳ）、認知機能障害、高血圧、過食症、拒食症、肥満、不整脈、胃酸の分泌過多、潰瘍、褐色細胞腫、進行性核上麻痺、薬物依存及び中毒；ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン系薬、バルビツール酸系催眠薬、オピオイド又はコカインへの依存又は中毒；頭痛、発作、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、強迫神経症（ＯＣＤ）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、失読症、統合失調症、多発梗塞性認知症、加齢関連認識衰退、てんかん、小発作欠神てんかん、アルツハイマー型（ＡＤ）老人性認知症、パーキンソン病（ＰＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、トゥーレット症候群を包含する（ただし、これらに限定されない）障害又は症状、及び当業者に公知の任意の他の類似の障害又は症状を治療するために使用することができる。
本明細書で用いられるように、「バレニクリン」という用語は、ニューロンニコチン性アセチルコリン特異的受容体部位に結合し、そしてコリン作動性機能の変調において有用である薬剤を意味する。バレニクリンは下記の一般式を有する：
Figure 2007031436
バレニクリンは、親薬剤並びにその全ての製薬上許容される塩及びプロドラッグを包含する。バレニクリンの親薬剤は、1999年7月15日公開の国際特許公開 WO 99/35131に記載されており、その内容を全体として参照によって本明細書に組み入れる。何れの実施形態においても、バレニクリン又はその製薬上許容される塩、溶媒和物及び／又は水和物の何れも使用することができる。バレニクリンを製造する手順は、米国特許第6,410,550号に記載されており、その内容を全体として参照によって本明細書に組み入れる。バレニクリンのラセミ混合物の分割は、WO 01/62736に記載されており、これも全体として参照によって本明細書に組み入れる。
「mgA」という用語は、薬剤の遊離塩基形態に基づく活性薬剤のミリグラム数を指す。
「製薬上許容される」という用語は、物質又は組成物が、製剤を構成する他の成分及び／又はそれで治療する哺乳動物と、化学的、物理的及び／又は毒物学的に適合性でなければならないことを意味する。
「製薬上許容される塩」という用語は、無機酸及び有機酸から誘導される無毒性の酸付加塩を意味する。好適な塩誘導体は、ハロゲン化物、チオシアン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、アリールスルホン酸塩、アルキルスルホン酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、アルカン酸塩、シクロアルキルアルカン酸塩、アリールアルカン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、その他を包含するが、これらに限定されない。
「活性成分」という用語は、治療活性化合物であるバレニクリン、並びにその任意のプロドラッグ及び該化合物及び該プロドラッグの製薬上許容される塩、水和物及び溶媒和物を意味する。
「成分」という用語は、バレニクリン又はこの薬剤の任意の製薬上許容される塩、水和物及び溶媒和物と共に製剤化される任意の賦形剤、希釈剤、溶剤、透過促進剤、保存剤、緩衝液、ゲル形成剤、滑沢剤、担体、安定剤、ゲル、染料、顔料、界面活性剤、不活性充填剤、粘着付与剤、テクスチャライザ（texturizer）、軟化剤、乳化剤及びそれらの混合物を意味する。
「適切な期間」又は「好適な期間」という用語は、望ましい効果又は結果を達成するために必要な期間を意味する。例えば、混合物は、効力分布がブレンドした混合物の所定の適用又は使用のために許容される範囲内に納まるまで、ブレンドすることができる。
「単位用量」、「単位投薬量」又は「単位投薬形態」という用語は、所望の治療効果を与えるように計算された活性成分の所定量を含有する物理的に別個の単位を意味する。
本明細書で用いられるように、「有効量」という用語は、当技術分野で公知であるような、個体におけるニコチン中毒の減少又はタバコ使用の中止若しくは軽減の補助を考慮することによって決定される量を意味し、ここで、この量は、治療した個体において測定可能な緩和、例えば、より急速な症状の回復、改善若しくは消失又は合併症の軽減、ニコチン含有化合物への依存性の減退、ニコチン含有化合物に対する欲求の減退、又は医学分野の当業者に適切及び公知の他の測定を包含する（これらに限定されない）改善の発現を与えるために有効でなければならない。
本発明は多くの実施形態を有する。何れの実施形態においても、バレニクリンの医薬組成物は、１日当たり約 0.1mgA〜約６mgA（ここで、mgAは活性薬剤の遊離塩基形態に基づく薬剤のmgを指す）、より好ましくは約0.5〜４mgA／日、最も好ましくは１日当たり約１〜４mgAの用量範囲で単位用量又は分割用量として好ましく投与することができる。しかしながら、このような投与量の変動は、治療される被験者の体重及び症状に応じて必然的に生じる。個体の応答に応じて、上記範囲の下限より低い用量レベルが十分以上である場合がある一方、他の症例では、如何なる有害副作用も引き起こすことなく、よりいっそう高い用量を採用することができる。最終医薬組成物は単位投与形態に加工され、次いで流通のために包装される。加工工程は、個々の単位経皮投与形態に応じて変動する。当業者は、種々の単位投与形態の製造に用いられる手順を十分理解している。
本発明は、活性成分を含有する経皮組成物、及びそれを個体に送出する方法を提供する。経皮組成物中の活性成分は、皮膚を通して全身循環中に徐々に放出される。さらに、経皮組成物内の活性成分が皮膚を通して適切な期間にわたって放出されると推測することは合理的である。経皮組成物からの活性成分の制御放出は、体内の薬剤の過剰濃度を防止し、これはすなわち吐き気の副作用を軽減又は防止すると信じられる。
本発明の医薬組成物は、本明細書において、包括的用語「接着剤被覆シート」と記載され、これは、皮膚に接着するパッチ、テープ、湿布、パッド、プラスター、パップ及び包帯を包含すると理解されるだろう。接着剤被覆シートの成分は、本明細書において、組成物が貼付される皮膚表面に関して記載される。本明細書において、層又は表面に適用されるように、組成物を正しく貼付したときに、「近位」という用語は皮膚表面の方へ向いていることを意味し、そして「遠位」という用語は皮膚表面から離れていることを意味する。
組成物の最も遠位の層は、皮膚表面に柔軟に順応する支持シートである。任意の好適な材料を支持シートのために使用できるが、典型的にはポリマーフィルム、例えば、ポリエチレン、ポリビニルクロリド、エチルビニルアセテート、ポリウレタン及びポリエステルの一つ又はそれ以上を含むもの、又は織物若しくは不織布（場合によりその上に積層されたポリマーフィルムを有する）が使用される。支持シートは気密性及び／又は防水性であってよく、実質的に密封包帯を与える。別法として、治療される皮膚領域に空気を循環させるための細孔又は他の手段を有する支持シートを使用することができる。現在好ましい支持シートは、約20〜約100μmの厚さを有するエチルビニルアセテートフィルム、例えば Mylan Technologies, Inc の Mediflex(登録商標)1200 である。
経皮送達は幾つかの手段によって達成することができる。薬用包帯型送出装置は、膜制御系又はマトリックス系を用い、この系において活性成分貯留部は接着剤層中にある（S. Venkatraman, N. Davar, A. Chester, and L. Kleiner, “An Overview of Controlled Release Systems”pp. 445-452, Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology ed Donald L. Wise, Marcel Dekker, Inc., NY 2000）。代替手段は、液体の蒸発により活性成分が皮膚上でより濃縮した形態になるように、液体から活性成分を噴霧することを包含する。この型の実施形態は、U.S. 5,958,379に例示されており、これを本明細書に組み入れる。活性成分はまた、軟膏、クリーム、ローション、溶液若しくはプラスターの形態で、又は当業者に公知の他の手段によって皮膚に適用することができる。
経皮投与のための特別な実施形態において、活性成分はマトリックス中に含有されていてもよく、それはマトリックスから、望ましい緩徐な、一定の及び制御された方法で放出される。活性成分が放出される間のマトリックスの透過率は、拡散に基づく。この型の系は、米国特許第4,769,028号に記載されており、これを参照によって本明細書に組み入れる。該系は、不透過性支持層、ポリマー化合物と一体となり（associated with）且つそれで作られた活性化合物貯留部、活性成分に対して透過性であり貯留部と一体となったコンタクト接着剤層、及びコンタクト接着剤層を覆っており使用のために除去できる保護層から構成される。他の実施形態は、コンタクト接着剤層として同時に使用できる高い固有厚さを有する貯留層を含む。
一つの有用な実施形態は、US 6,365,178 B1（これを参照によって本明細書に組み入れる）に記載されているような、親水性活性成分及びそれらの塩を用いた、経皮送達のための感圧接着剤マトリックスパッチの製造方法である。マトリックス経皮装置の一つの実施形態を製造する工程は、下記の通りである：
ａ. 水相、疎水性感圧接着剤及び場合により透過促進剤を含む水性分散液に有効量の親水性活性成分を溶解して混合物を形成し；
ｂ. この混合物をフィルムキャスティングし、そして水相を蒸発させて、活性成分が十分に溶解しており且つ第一及び第二の表面を有する疎水性感圧接着剤マトリックスフィルムを得；そして
ｃ. このマトリックスフィルムの第一表面に剥離ライナーを、そして第二表面に実質的に薬剤不透過性支持層を積層する。
好ましくは、水性接着剤はアクリルポリマー、エチレン−ビニルアセテートコポリマー又はポリイソブチレンポリマー若しくはコポリマーであり、これは水不溶性ポリマー粒子の水中二相分散液である。感圧接着剤はまた、製薬上許容されねばならない。
活性成分含有接着剤層に接着する支持層は、使用中のパッチの上層として役立ち、そして経皮装置の主要な構造要素として機能する。支持層は、活性成分及び存在できる任意の透過促進剤に対して実質的に不透過性である、好ましくは柔軟な弾性材料のフィルムのシートでできている。支持層は、典型的には厚さが約0.001〜0.004インチであり、そして好ましくは該経皮装置が任意の皮膚領域上に快適につけられるのを可能にする材料でできている。支持層のために有用なポリマーの例は、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリウレタン、ポリエチレンビニルアセテート、ポリビニルデンクロリド、ブロックコポリマー、例えば PEBAX、その他を包含するが、これらに限定されない。支持層はまた、上記ポリマーの１種又はそれ以上のラミネートを含むことができる。
剥離ライナーは、皮膚に貼付する前に経皮装置を保護するためにのみ役立つ使い捨て要素である。典型的には、剥離ライナーは、活性成分、透過促進剤及び経皮装置の任意の他の成分に対して不透過性の材料から形成され、そして感圧接着剤から容易に剥離できる。剥離ライナーは、一般的に支持層と同じ材料で作ることができる。
活性成分接着剤マトリックス層は、接着剤、活性成分及び場合により透過促進剤に加えて、無毒性で且つ活性成分の送出を妨害しない他の随意成分、例えば増粘剤、賦形剤、乳化剤、粘着付与剤、保存剤、消泡剤、抗酸化剤、界面活性剤、その他を含有することができる。
医用包帯の他の実施形態は、速度制御膜及び／又は固体担体、半固体担体又は軟膏中に分散された活性成分貯留部を含み、そしてUS 4,752,478に例示されており、これを参照によって組み入れる。速度制御膜は微多孔膜であってよく、そして活性成分の通過を可能にする任意の多孔材料、例えば微孔ポリプロピレン、微孔ナイロン、微孔ポリカーボネート（ただし、これらに限定されない）で作ることができる。速度制御膜として使用できる他の材料は、US 4,588,580に記載されたエチレンビニルアセテートコポリマー及びポリエチレン、並びにUS 3,797,494（両者を参照によって組み入れる）に記載された他の材料を包含する。
速度制御膜の別の実施形態は、US 6,375,978 B1に例示されており、これを参照によって組み入れる。この実施形態において、速度制御膜をアニール処理によって前処理して、長期間にわたって一定の膜機能性を与え、そして貯蔵条件を向上させることができる。
特定の膜材料について、経皮薬剤送出装置の速度制御は、速度制御膜の組成、細孔の大きさ及び厚さ、活性成分製剤の粘度並びに細孔を含浸できる任意の拡散性媒質（ただし、これらに限定されない）に依存する。
経皮装置は、支持層とコンタクト接着剤層の間にある活性成分貯留層から構成することができ、ここで、速度制御膜は活性成分貯留層の皮膚近位側上にある。薬剤貯留部は、場合により透過促進剤及び／又は他の賦形剤を含むことができる。この装置の代替実施形態は、別個の透過促進剤貯留部を有し、これは支持層の皮膚近位側に位置し、そして皮膚の近位にある活性成分貯留部から速度制御膜によって隔てられている。膜材料は次の材料から選択することができるが、これらに限定されない：エチレンビニルアセテートコポリマー、ポリエチレン、エチレン、ポレオレフィンのコポリマー、例えばエチレンオキシドコポリマー、例えば Engage (登録商標)（DuPont Dow Elastomers）、ポリアミド、セルロース系材料、ポリウレタン、ポリエーテルブロックアミドコポリマー、例えば PEBAX (登録商標)（Elf Atochem North America, Inc.）及びポリビニルアセテート。
活性成分及び／又は透過促進剤貯留部はゲル又はポリマーであってよく、水性又は非水性組成物を含むことができる。貯留部に用いられる好適な材料は、ゲル化鉱油、ポリイソブチレン、ステアリン酸アルミニウム、プロピレングリコール、脂肪酸エステル、天然及び合成ゴム又は他の高分子材料、シリコーン液、ポリシロキサン、ポリアクリレート、エチレンビニルアセテートコポリマー、ヒドロキシエチレンセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びワセリンを包含するが、これらに限定されない。透過促進剤は、エタノール及び他の高級アルコール、Ｎ−デシルメチルスルホキシド（ｎＤＭＳ）、ポリエチレングリコールモノラウレート、ジラウレート及び関連するエステル、グリセロールモノオレエート及び関連する一、二及び三官能性グリセリド、ジエチルトルアミド、Azone (登録商標)（Nelson Research Corp. の製品）、N,N−ジメチルラウリルアミド、N,N−ジメチルラウリルアミンオキシドを包含するが、これらに限定されない。
活性成分及び／又は透過促進剤に加えて、経皮装置は安定剤、染料、顔料、不活性充填剤、粘着付与剤、賦形剤及び当技術分野で公知の経皮送出装置の他の成分を含むことができる。
一つの特別の実施形態において、速度制御膜は、経皮装置が高められた温度に暴露された後でも好ましい範囲内の透過率を維持するように、アニール処理に付される。好ましい実施形態は、エチレンビニルアセテート（ＥＶＡ）コポリマーからなる速度制御膜を使用する。望ましい膜透過率は、適切なアニール条件に加えて、コポリマーのビニルアセテート（ＶＡ）含有量の適切な選択によって達成される。好ましいアニール条件は、例えば約45〜75℃、最も好ましくは約52〜72℃のアニール温度、約１〜72時間、最も好ましくは約２〜36時間、及び４〜18％、最も好ましくは約５〜12％のＶＡ含有量である。
皮膚からの親水性活性成分の輸送を容易にするために、他の経皮実施形態を適用することができる。このような方法の幾つかは、Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Thechnology, Donald L. Wise, ed., Marcel Dekker, Inc., NY 2000（これを参照によって組み入れる）に、A. K. Banga により“Electrically Assisted Transdermal Delivery of Drugs”の章の pp. 567-581 及び T. Chen, R. Langer and J. C. Weaver により“Transdermal Drug Delivery by Skin Electroporation”の章の pp. 597-605 及び S. Mitragotri, R. Langer and J. Kost により“Enhancement of Transdermal Transport Using Ultrasound in Combination with Other Enhancers”の章の pp. 607-616 及び E. R. Scott, J. B. Phipps, J. R. Gyory and R. V. Padmanabhan により“Electrotransport Systems for Transdermal Delivery: A Practical Implementation of Iontophoresis”の章の pp. 617-659 に記載されたイオン導入法、電気浸透法及びエレクトロポレーションを包含する。このような一つの実施形態は、US 6,183,434 B1（これを参照によって組み入れる）に例示されているように皮膚に微小孔を形成する Altea Therapeutics による経皮送達系である。電気輸送系及びイオン導入系は、それぞれ US 6,725,090 B1及びUS 6,317,629 B1に例示されており、両者を参照によって組み入れる。
活性成分の経皮投与形態の別の実施形態は、US 5,958,379（これを参照によって組み入れる）に記載されているように液滴として噴霧できる液体組成物である。噴霧した後に組成物は短時間内に、好ましくは４秒未満の時間内に、噴霧した体表面、特に噴霧した皮膚又は粘膜上で調製物を形成し、これによって、調製物は元の液体組成物と比較して高濃度の活性成分を有し、そして活性成分を微細に分離された様式で含有するように形成される。組成物は望ましい用量を得るために特定量を噴霧することによって適用することができる。
液体組成物が４秒以内、より好ましくは２秒未満、最も好ましくは１秒〜0.01秒の時間内に体表面上に調製物を形成するような急速蒸発を達成するために、組成物は活性成分に加えて、１ミクロン〜1,000ミクロンの直径を有する液滴、好ましくは10ミクロン〜100ミクロンの直径を有する液滴の噴霧を可能にするような液体を含むことが好ましい。これらの添加物は、表面張力、ゼータ電位及び粘度に影響を与えるために使用することができる。一つの実施形態において、液体組成物は噴霧前に１mPas〜100mPas、好ましくは５mPas〜25mPasの粘度を有する。液体組成物は、噴霧した体表面上に形成される調製物の活性成分が、噴霧前の組成物の活性成分の濃度より25％〜500％、好ましくは50％〜150％高い濃度になるように形成される。
液体製剤の可能な追加成分は、ゲル形成剤を包含する。ゲル形成剤は、合成ゲル形成剤、例えばポリマー、特にポリアクリレート、セルロース誘導体、ポリビニルアルコール及び／又はポリビニルアセテートを包含するが、これらに限定されない。ゲル形成剤は天然ゲル形成剤、好ましくはリン脂質又はリン脂質混合物、特にダイズ、ヒマワリ及び卵から単離されたリン脂質及び／又は混合物であってよい。特別のリン脂質はホスファチジルコリンである。
液体組成物は分散液、溶液及び／又は懸濁液の形態にある。組成物は液体混合物としての液体、製薬上許容される有機溶剤又は溶剤混合物及び／又は水を含有する。好ましくは、液体組成物は有機溶剤又は有機溶剤混合物として、容易に蒸発させることができる１種又は数種のアルコールを含有する。低分子量で容易に蒸発可能なアルコールは、エタノール、プロパノール−１、プロパノール−２及び／又はブタノールを包含することができるが、これらに限定されない。液体組成物はまた、プロピレングリコールを単独で又は上記アルコールと混合して、有機溶剤として含むことができる。具体的な実施形態としては、リポソームを含む分散液が挙げられる。
液体組成物は他の成分、例えば保存剤又は緩衝剤を含むことができるが、これらに限定されない。
好ましくは発泡剤なしで作動し、そしてポンプ噴霧器を含む噴霧装置が用いられ、こうして好適な噴霧ノズルによって１回の噴霧当たり20〜300マイクロリットルの液体組成物が、特に１ミクロン〜1,000ミクロンの液滴サイズ、好ましくは10ミクロン〜100ミクロンの液滴サイズで放出される。
本発明の他の特色及び実施形態は下記の実施例から明らかになるだろう。実施例は本発明の説明のために与えられるのであって、その意図する範囲を限定するものではない。
〔実施例１〕
活性成分の皮膚透過特性を測定する方法として、ヒト死体皮膚膜及びレセプター液、例えば1.0Ｍリン酸緩衝生理食塩水を利用して、フランツ拡散セルを準備した。フランツ拡散セルのレセプターの区画をレセプター液で満たし、そして拡散セルを34.5℃に維持した。ヒト死体皮膚を表面積 1.767cm2の膜を与えるように切断した。６〜48時間の種々の期間までに膜を透過した活性成分の量をレセプター液の HPLC 分析によって決定した。各試験を数回反復して行った。製剤Ｉ及びIIについて平方センチメートル当たりの平均皮膚フラックス計算値並びに24及び48時間後に透過した平均量を、表１に示す。フランツ拡散セル方法を用いたこれらの実験結果は、この化合物の経皮送達が、理論的皮膚フラックスに基づいて0.3〜５μg／cm2／hrの活性成分について実現可能であることを示している。
製剤の製造
製剤Ｉ：バレニクリン酒石酸塩１グラムをリン酸緩衝液（pH 7.0）５mLに溶解した。ボルテックスミキサーを用いてこの製剤を混合し、そして５分間音波処理した。この溶液を褐色ビンに入れて、その光照射を制限した。バレニクリン酒石酸塩は完全には溶解せず、そして最終溶液のｐＨは3.41であった。生成した飽和溶液を濾過することなくインビトロフランツ拡散セル皮膚透過研究に用いて、化合物それ自体が皮膚を透過する能力を決定した。
製剤II：バレニクリン酒石酸塩 100ミリグラムをプロピレングリコール及びリン酸緩衝液（pH 7.0）の 50／50 v／v混合物10mLに入れた。ボルテックスミキサーを用いてこの製剤を混合し、そして５分間音波処理した。生成した製剤はバレニクリン酒石酸塩の10mg／mL不飽和溶液であった。この製剤中の実際の親バレニクリン濃度は5.85mg／mLであった。最終溶液のｐＨは4.94であった。この製剤を試験して、有機成分も存在するときのフラックスを決定した。この場合はプロピレングリコールを用いた。なぜならば、プロピレングリコールは貯留型又はマトリックス型の装置の何れにも溶剤及び／又は透過促進剤として使用できたからである。
フランツ拡散セル実験パラメーター
装置： Hansen 自動フランツ拡散セルサンプリング装置
セル容量： 7.0mL
レセプター液： リン酸緩衝生理食塩水（1.0Ｍ）
膜サンプル： ヒト死体皮膚、腹部、男性
試験製剤：
製剤Ｉ：飽和リン酸緩衝液
製剤II：50/50 プロピレングリコール／リン酸緩衝液中の１％バレニクリン酒石酸塩
用量： 1.767cm2面積に500μL；閉鎖
持続時間： 48時間
温度： 34.5℃
サンプル量： 1.0mL
リンス量： 1.5mL
サンプル分析： LC／MS／MS
Figure 2007031436
〔実施例２〕
マトリックス型経皮
活性成分を NACOR 72-9965（National Starch からの疎水性アクリルコポリマー）の水性分散液と混合して、フィルムキャスティング後の乾燥フィルム中の２％（w/w）活性成分濃度を得る。この接着剤混合物を剥離被覆ポリマーフィルム（Rexam Release Technologies; W. Chicago, IL）上にキャスティングし、対流式オーブン中60℃で乾燥し、切断して活性成分の２mgA 用量を得る。乾燥フィルムをポリエステルフィルムラミネート（SCOTCHPACK #1012, 3M Pharmaceuticals; St. Paul, MN）に積相する。
〔実施例３〕
マトリックス型経皮系
（1）活性成分の塩基形態又は塩形態をポリアクリレート溶液、例えば Duro-Tak (登録商標) 387-2052 接着剤に溶解又は分散させる。この接着剤分散液に適切な溶剤、促進剤及び／又は充填剤を加え、よく混合する。生成した混合物から空気を除去し、剥離ライナー、例えば Medirelease (登録商標) 2228上に積層して、厚さ0.5〜２mmの被膜を形成する。接着剤層を室温で５〜10分間、次いで40〜80℃で15〜30分間乾燥して全ての揮発性溶剤を除去する。支持シート、例えば Mediflex (登録商標) 1200で接着剤側上を被覆する。生成した望ましいサイズのパッチを密封包装中で貯蔵する。
（2）活性成分の塩基形態又は塩形態をポリイソブチレン（ＰＩＢ）をベースとする接着剤、例えば Duro-Tak (登録商標) 87-6173に溶解又は分散させる。後続の手順は前の節に記載したのと同様である。
（3）活性成分の塩基形態又は塩形態をシリコーンをベースとする接着剤、例えば Bio-PSA (登録商標) 7-4302 に溶解又は分散させる。後続の手順は前の節に記載したのと同様である。
〔実施例４〕
より良好な安定性のための速度制御膜のアニール
活性成分を95％エタノール及び精製水の混合物に加える。２％のヒドロキシエチルセルロースゲル化剤を活性溶液に攪拌しながら徐々に加え、滑らかなゲルが得られるまで混合する。耐アミン性シリコーン医用接着剤（XCF2992, Dow Corning, Midland, MI）をヘプタン溶液からポリエステルフィルム上に溶液流延することによって、系のための剥離ライナー上に厚さ0.05mmのコンタクト接着剤層を形成する。
ＥＶＡ（９％ＶＡ）からなるアニールしたか又はアニールしていない速度制御膜を、露出した上記接着剤に加圧積層して約２〜３ミルの厚さを得る（アニールする場合には、接着剤層に加圧積層する前に、速度制御膜を約24時間の期間60℃に保持し、次いで周囲条件に約48時間冷却する）。
支持層と剥離ライナー／接着剤／速度制御膜との間に、回転ヒートシール機を用いて活性水性ゲルをパウチ加工するために、ポリエステル、ポリエチレン、アルミニウム、ポリエステル及びＥＶＡの多層ラミネートからなる支持層（Scotchpak 1220, 3M Co., St. Paul, MN）を用いる。約0.5〜6.0mgの望ましい活性成分量を与えるようなサイズに、密封したパウチをダイカットする。
〔実施例５〕
噴霧用液体
下記の成分を用いて医薬組成物を製造する：
10ｇのリン脂質ゲル形成剤
16ｇのエタノール
１ｇの活性成分
0.5ｇのリン酸緩衝液
蒸留水を加えて液体組成物100ｇを得る
リン脂質ゲル形成剤10ｇを水の全量の約30容量％で水和する。水和したリン脂質ゲル形成剤に活性成分及びエタノールを加え、高圧ホモジナイザーで混合する。緩衝液及び残りの水を加える。ホモジナイゼーションによって約100nmの平均小胞直径を得る。

Claims (16)

  1. バレニクリン又はその製薬上許容される塩若しくはプロドラッグ形態を含む経皮組成物。
  2. 貼付時に皮膚のそれぞれ遠位及び近位にある向かい合わせの面を有する支持シート、及び支持シートの近位面上に被膜をさらに含む、請求項１に記載の経皮組成物。
  3. 被膜が、(ａ)接着剤、及び(ｂ)治療有効総量の、且つマトリックス中に分散した水溶性形態のバレニクリン又はその製薬上許容される塩若しくはプロドラッグを含む、請求項２に記載の経皮組成物。
  4. マトリックスが接着剤を含む、請求項３に記載の経皮組成物。
  5. 被膜が、支持シートに隣接してバレニクリンを含有する第一貯留層、及び貼付時に皮膚の近位にある第二接着剤層を含み、ここで、場合により、バレニクリンの通過を可能にする膜が貯留層及び接着剤層の間に存在する、請求項３に記載の経皮組成物。
  6. 被膜が、１種又はそれ以上の皮膚透過促進剤、安定剤、染料、顔料、不活性充填剤、粘着付与剤、ゲル形成剤及び随意的な抗酸化剤をさらに含む、請求項５に記載の経皮組成物。
  7. 皮膚透過促進剤が、エタノール及び他の高級アルコール、Ｎ−デシルメチルスルホキシド（ｎＤＭＳ）、ポリエチレングリコールモノラウレート、ジラウレート及び関連するエステル、グリセロールモノオレエート及び関連する一、二及び三官能性グリセリド、ジエチルトルアミド、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン、N,N−ジメチルラウリルアミド、N,N−ジメチルラウリルアミンオキシド並びにそれらの混合物から選択される、請求項６に記載の経皮組成物。
  8. 接着剤が、アクリルコポリマー、エチレン−ビニルアセテートコポリマー、及び水不溶性ポリマー粒子の水中二相分散液であるポリイソブチレンポリマー又はコポリマーから選択される、請求項３に記載の経皮組成物。
  9. バレニクリンが、１日当たり約０.１mgA〜約６mgAを放出する量で存在する、請求項１記載の経皮組成物。
  10. バレニクリンが、１日当たり約０.５mgA〜約４mgAを放出する量で存在する、請求項９に記載の経皮組成物。
  11. ニコチン中毒の減少又はタバコ使用の中止若しくは軽減の補助に有効である量のバレニクリンを被験者に経皮投与することを含む、被験者におけるニコチン中毒を減少させるか又はタバコ使用の中止若しくは軽減を補助する方法。
  12. バレニクリンがバレニクリン酒石酸塩として存在する、請求項１１に記載の方法。
  13. (ａ) 水相、疎水性感圧接着剤及び場合により透過促進剤を含む水性分散液に有効量のバレニクリンを溶解して混合物を形成し；
    (ｂ) 該混合物をフィルムキャスティングし、そして水相を蒸発させて、バレニクリンが十分に溶解している第一及び第二の表面を有する疎水性感圧接着剤マトリックスフィルムを得；そして
    (ｃ) 該マトリックスフィルムの第一表面に剥離ライナーを、そして第二表面に実質的に薬剤不透過性支持層を積層し、これによってバレニクリンの経皮送達のための感圧接着剤マトリックスパッチを提供すること
    からなる工程による、バレニクリンの経皮送達のための感圧接着剤マトリックスパッチの製造方法。
  14. リン脂質ゲル形成剤、エタノール、バレニクリン、リン酸緩衝液及び水を含む、バレニクリン又はその製薬上許容される塩の経皮組成物を製造するための噴霧用液体。
  15. リン脂質ゲル形成剤、エタノール、リン酸緩衝液及び水をさらに含む、請求項１２に記載の噴霧用液体。
  16. バレニクリンがバレニクリン遊離塩基であり、そして抗酸化剤が存在する、請求項６に記載の経皮組成物。
JP2006201490A 2005-07-26 2006-07-25 バレニクリンのための経皮系 Pending JP2007031436A (ja)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US70296105P 2005-07-26 2005-07-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2007031436A true JP2007031436A (ja) 2007-02-08

Family

ID=37175751

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2006201490A Pending JP2007031436A (ja) 2005-07-26 2006-07-25 バレニクリンのための経皮系

Country Status (17)

Country Link
US (1) US20110086086A1 (ja)
EP (1) EP1909773B1 (ja)
JP (1) JP2007031436A (ja)
KR (2) KR20080018278A (ja)
CN (2) CN101232876A (ja)
AR (1) AR054507A1 (ja)
AT (1) ATE524168T1 (ja)
AU (1) AU2006273772A1 (ja)
BR (1) BRPI0614171A2 (ja)
CA (1) CA2616695C (ja)
IL (1) IL188268A0 (ja)
MX (1) MX2007016458A (ja)
NZ (1) NZ564685A (ja)
RU (1) RU2388461C2 (ja)
TW (1) TWI327472B (ja)
WO (1) WO2007012963A1 (ja)
ZA (1) ZA200800032B (ja)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010285415A (ja) * 2009-06-15 2010-12-24 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc バレニクリン又は薬学的に許容されるバレニクリン酸付加塩を含有する経皮薬物送達システムの包装体
US8580281B2 (en) 2008-02-27 2013-11-12 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Medicated patch
WO2015025718A1 (ja) * 2013-08-23 2015-02-26 久光製薬株式会社 貼付剤
US9155725B2 (en) 2008-02-27 2015-10-13 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Adhesive skin patch and packaged product

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102007058504A1 (de) * 2007-12-05 2009-07-09 Acino Ag Transdermales therapeutisches System mit einem Gehalt an einem Modulator für nikotinische Acetylcholinrezeptoren (nAChR)
WO2009111623A2 (en) * 2008-03-06 2009-09-11 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Amorphous varenicline tartrate
US8039620B2 (en) 2008-05-22 2011-10-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Varenicline tosylate, an intermediate in the preparation process of varenicline L-tartrate
RU2012102052A (ru) 2009-06-22 2013-11-20 Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд. Твердые формы солей варениклина и способы их получения
US20110274628A1 (en) 2010-05-07 2011-11-10 Borschke August J Nicotine-containing pharmaceutical compositions
CN102541332A (zh) * 2010-12-30 2012-07-04 联咏科技股份有限公司 单击手势判断方法、触控感应控制芯片、触控及电脑***
US20130053668A1 (en) * 2011-08-26 2013-02-28 Compose Element Limited Kit and method for detecting blood sugar
SG10202011669PA (en) 2014-10-20 2020-12-30 Oyster Point Pharma Inc Methods of treating ocular conditions
KR102485299B1 (ko) 2016-04-07 2023-01-06 오이스터 포인트 파마 인코포레이티드 안구 장애의 치료 방법
GB2561333B (en) 2017-02-17 2020-06-03 Bo Soederpalm Treatment of alcohol use disorder
US10912734B2 (en) * 2018-05-16 2021-02-09 Cipla Limited Depot formulation
CN111135087A (zh) * 2020-01-09 2020-05-12 范小玲 一种溶剂型透皮贴的工业化制备方法
WO2022140480A1 (en) * 2020-12-23 2022-06-30 GameChanger Patch Co. Transdermal patches for hangover minimization and/or recovery, and/or sleep improvement
CN113116814A (zh) * 2021-04-01 2021-07-16 江苏山信药业有限公司 一种伐尼克兰透皮溶液剂及其制备方法和其应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003520191A (ja) * 1998-09-08 2003-07-02 ワトソン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 薬物の親水性塩類を含有する感圧接着剤マトリックスパッチの製造方法
JP2004533446A (ja) * 2001-05-14 2004-11-04 ファイザー・プロダクツ・インク ５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンの酒石酸塩及びその医薬組成物

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US127531A (en) * 1872-06-04 Improvement in car-starters
US219196A (en) * 1879-09-02 Improvement in bretzel-machines
US4910020A (en) * 1988-10-21 1990-03-20 Macrochem Corporation Transdermal medicator
JP3238389B2 (ja) * 1988-10-27 2001-12-10 シエーリング アクチエンゲゼルシヤフト ゲストデン含有の経皮適用のための薬剤
US5008110A (en) * 1988-11-10 1991-04-16 The Procter & Gamble Company Storage-stable transdermal patch
MXPA94006948A (es) * 1993-09-10 2003-12-02 Cytomed Inc Epibatidina y derivados de la misma como agonistasy antagonistas del receptor colinergico.
US6365178B1 (en) * 1996-09-06 2002-04-02 Watson Pharmaceuticals, Inc. Method of making pressure sensitive adhesive matrix patches for transdermal drug delivery using hydrophilic salts of drugs and hydrophobic pressure sensitive adhesive dispersions
IT1294748B1 (it) * 1997-09-17 1999-04-12 Permatec Tech Ag Formulazione per un dispositivo transdermico
JP4215188B2 (ja) * 1997-12-22 2009-01-28 インターシア セラピューティクス，インコーポレイティド 薬剤供給を調節するデバイスのための速度調節膜
US20030008892A1 (en) * 2001-07-09 2003-01-09 Pfizer Inc. Pharmaceutical composition and method of modulating cholinergic function in a mammal
DE10141651B4 (de) * 2001-08-24 2007-02-15 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales Therapeutisches System (TTS) mit dem Wirkstoff Fentanyl und Verfahren zu seiner Herstellung
WO2003045394A1 (en) * 2001-11-29 2003-06-05 Pfizer Products Inc. Succinic acid salts of 5,8,14-triazatetracyclo'10.3.1.0<2,11>.0<4,9>-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene and pharmaceutical compositions thereof
US6676961B1 (en) * 2002-03-06 2004-01-13 Automated Carrier Technologies, Inc. Transdermal patch assembly
NZ537003A (en) * 2002-07-18 2008-03-28 Cytos Biotechnology Ag Hapten-carrier conjugates comprising virus like particles and uses thereof
BRPI0515932A (pt) * 2004-10-15 2008-08-12 Pfizer Prod Inc composições e métodos para distribuição intranasal, bucal, sublingual e pulmonar de vareniclina
AU2005302669A1 (en) * 2004-10-27 2006-05-11 Neurogen Corporation Diaryl ureas as CB1 antagonists
WO2006072832A1 (en) * 2005-01-07 2006-07-13 Pfizer Products Inc. Fast-disintegrating dosage forms of 5,8,14-triazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003520191A (ja) * 1998-09-08 2003-07-02 ワトソン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 薬物の親水性塩類を含有する感圧接着剤マトリックスパッチの製造方法
JP2004533446A (ja) * 2001-05-14 2004-11-04 ファイザー・プロダクツ・インク ５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンの酒石酸塩及びその医薬組成物

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8580281B2 (en) 2008-02-27 2013-11-12 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Medicated patch
JP5485135B2 (ja) * 2008-02-27 2014-05-07 久光製薬株式会社 貼付製剤
JP5537412B2 (ja) * 2008-02-27 2014-07-02 久光製薬株式会社 貼付製剤
US8871249B2 (en) 2008-02-27 2014-10-28 Hisamitso Pharmaceutical Co., Inc. Medicated patch
US9155725B2 (en) 2008-02-27 2015-10-13 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Adhesive skin patch and packaged product
JP2010285415A (ja) * 2009-06-15 2010-12-24 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc バレニクリン又は薬学的に許容されるバレニクリン酸付加塩を含有する経皮薬物送達システムの包装体
WO2015025718A1 (ja) * 2013-08-23 2015-02-26 久光製薬株式会社 貼付剤
JPWO2015025718A1 (ja) * 2013-08-23 2017-03-02 久光製薬株式会社 貼付剤

Also Published As

Publication number Publication date
EP1909773A1 (en) 2008-04-16
CA2616695C (en) 2011-07-05
ZA200800032B (en) 2009-09-30
AU2006273772A1 (en) 2007-02-01
RU2008101926A (ru) 2009-09-10
CA2616695A1 (en) 2007-02-01
WO2007012963A1 (en) 2007-02-01
ATE524168T1 (de) 2011-09-15
RU2388461C2 (ru) 2010-05-10
BRPI0614171A2 (pt) 2011-03-15
EP1909773B1 (en) 2011-09-14
CN101862310A (zh) 2010-10-20
AR054507A1 (es) 2007-06-27
MX2007016458A (es) 2008-03-07
KR20080018278A (ko) 2008-02-27
US20110086086A1 (en) 2011-04-14
NZ564685A (en) 2010-10-29
KR20090125294A (ko) 2009-12-04
IL188268A0 (en) 2008-04-13
TWI327472B (en) 2010-07-21
TW200731974A (en) 2007-09-01
CN101232876A (zh) 2008-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1909773B1 (en) Transdermal system for varenicline
US7247315B2 (en) Compositions and medical device for transdermal delivery of a drug and methods of making and using same
WO2009119672A1 (ja) β遮断剤の安定化組成物およびそれを用いた経皮吸収製剤
US20040081683A1 (en) Transdermal delivery system
AU2003258539A1 (en) Improved transdermal delivery system for the administration of rotigotine
AU2002329763A1 (en) Composition and transdermal drug delivery device
US8017146B2 (en) Transdermal delivery system with two superimposed adhesive layers having different affinities to the active substance comprised
KR20130000370A (ko) 항인지증 약물의 경피흡수제제
JP2002536412A (ja) 経皮投与用抗嘔吐剤組成物およびこれを含む製剤
CA2490573C (en) Improved transdermal delivery system
AU782487B2 (en) Transdermal therapeutic system for the delivery of lerisetron
EP1652523A1 (en) Transdermal absorption preparation
EP1711170B1 (en) Transdermal delivery device for dihydropyridine type calcium antagonists containing two fatty acids
KR100437672B1 (ko) 리스페리돈의방출조절형경피투여용제제
JP4552038B2 (ja) カプセル剤、薬物貯蔵庫薄形シート、袋状の剤形とそれぞれの製造方法
KR100439659B1 (ko) 툴로부테롤을 함유하는 경피흡수용 패취제
JP5652597B2 (ja) エチレフリン経皮吸収製剤
KR101964295B1 (ko) 피부 자극이 감소된 메만틴 경피전달 시스템
KR20160004703A (ko) 피부자극이 완화된 경피흡수제제
EP0659079A1 (de) Transdermales therapeutisches system mit pentylentetrazol als wirkstoff.

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20061130

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20061130

RD02 Notification of acceptance of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422

Effective date: 20081107

RD03 Notification of appointment of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423

Effective date: 20081107

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20081127

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100607

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20100906

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20100909

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20100927

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20100930

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20101202

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20101220