JP2007022921A - Methyl lithium solution and its manufacturing method - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は保存安定性に優れるメチルリチウム溶液およびその製造方法に関する。 The present invention relates to a methyllithium solution excellent in storage stability and a method for producing the same.
メチルリチウムは有機合成反応におけるメチル化剤として広く用いられている。 Methyl lithium is widely used as a methylating agent in organic synthesis reactions.
メチルリチウムは炭化水素溶媒には難溶であり、エーテル系溶媒で希釈された溶液として市販されている。しかしながらジエチルエーテルやTHFといった通常のエーテル系溶媒で希釈したメチルリチウムは、保存安定性が良くないものであった（非特許文献１）。 Methyllithium is hardly soluble in hydrocarbon solvents and is commercially available as a solution diluted with an ether solvent. However, methyllithium diluted with ordinary ether solvents such as diethyl ether and THF has poor storage stability (Non-patent Document 1).
メチルリチウムは一般にリチウムとハロゲン化メチルとの反応によって調製されるが、臭化メチルあるいはヨウ化メチルから調製したメチルリチウムは、溶媒中にて臭化リチウムあるいはヨウ化リチウムと配位し存在する。このように臭化リチウムを含むメチルリチウムは保存安定性に優れ、エーテル溶液として市販されている。 Methyllithium is generally prepared by the reaction of lithium and methyl halide, but methyllithium prepared from methyl bromide or methyl iodide is present in coordination with lithium bromide or lithium iodide in a solvent. Thus, methyllithium containing lithium bromide is excellent in storage stability and is commercially available as an ether solution.
しかしながら、溶媒のエーテルは揮発性が高く、引火点および沸点が低いことから、工業的なスケールでの取り扱いは困難であった。 However, since the solvent ether is highly volatile and has a low flash point and boiling point, handling on an industrial scale is difficult.
一方で、メチルリチウムを用いる反応の種類によっては、臭化リチウムのような無機塩が多量存在すると、反応性および選択性に影響を及ぼすことがあり、無機塩の少ないメチルリチウム溶液が望まれていた。 On the other hand, depending on the type of reaction using methyllithium, if a large amount of an inorganic salt such as lithium bromide is present, the reactivity and selectivity may be affected, and a methyllithium solution with a small amount of inorganic salt is desired. It was.
エーテル溶媒中、塩化メチルとリチウムとを反応させることで、ハロゲン含量の少ないメチルリチウムを得られることが知られている（非特許文献２）。しかしながら、このようにして得られたメチルリチウム溶液は、上記と同様に、溶媒としてエーテルを用いていることに加えて、自然発火性液体であることから、取り扱いはさらに困難なものであった。 It is known that methyllithium having a low halogen content can be obtained by reacting methyl chloride and lithium in an ether solvent (Non-patent Document 2). However, the methyllithium solution thus obtained is a pyrophoric liquid in addition to the use of ether as a solvent, as described above, and thus handling is further difficult.
エーテル以外の溶媒として、芳香族炭化水素溶媒およびＴＨＦのようなルイス塩基を溶媒として用い、塩化メチルとリチウムとを反応させて調製したメチルリチウムが保存安定性に優れるメチルリチウム溶液として提案されている（特許文献１、２）。実際、溶媒にクメンおよびＴＨＦを用いたメチルリチウムが市販されている。ただし、クメンのような高沸点の芳香族炭化水素を溶媒として用いた場合、その分離、除去が困難となる場合があった。
本発明は、保存安定性に優れ、かつ取り扱いの容易なメチルリチウム溶液を提供することにある。さらにはハロゲン量の少ないメチルリチウム溶液を提供することにある。 An object of the present invention is to provide a methyllithium solution that is excellent in storage stability and easy to handle. It is another object of the present invention to provide a methyllithium solution with a low halogen content.
上記の課題はメチルリチウムの希釈溶媒として非対称エーテルを使用することで達成された。 The above problem has been achieved by using an asymmetric ether as a dilute solvent for methyllithium.
本発明の要旨は、以下のとおりである。
１． メチルリチウムが、一般式（１）
Ｒ１−Ｏ−Ｒ２ （１）
（式中、Ｒ１は炭素原子３〜１０個である２級ないし３級のアルキル基、あるいはシクロアルキル基であり、Ｒ２はＲ１と同一ではない炭素原子1〜１０個のアルキル基である）で表される非対称エーテル溶媒で希釈されていることを特徴とするメチルリチウム溶液。
The gist of the present invention is as follows.
1. Methyl lithium is represented by the general formula (1)
R 1 —O—R 2 (1)
(Wherein R 1 is a secondary or tertiary alkyl group having 3 to 10 carbon atoms, or a cycloalkyl group, and R 2 is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms that is not the same as R 1. A methyllithium solution which is diluted with an asymmetric ether solvent represented by (A).
２． メチルリチウムに対して２０モル％以下のマグネシウムを含有することを特徴とする１項に記載のメチルリチウム溶液。 2. 2. The methyllithium solution according to item 1, which contains 20 mol% or less of magnesium with respect to methyllithium.
３． 非対称エーテル溶媒がシクロペンチルメチルエーテルであることを特徴とする１項又は２項に記載のメチルリチウム溶液。 3. 3. The methyllithium solution according to item 1 or 2, wherein the asymmetric ether solvent is cyclopentyl methyl ether.
４． ハロゲン含量がメチルリチウムに対して１０モル％以下であることを特徴とする１〜３項のいずれか１項に記載のメチルリチウム溶液。 4). 4. The methyllithium solution according to any one of items 1 to 3, wherein the halogen content is 10 mol% or less with respect to methyllithium.
５． 一般式（１）
Ｒ１−Ｏ−Ｒ２ （１）
（式中、Ｒ１は炭素原子３〜１０個である２級ないし３級のアルキル基、あるいはシクロアルキル基であり、Ｒ２はＲ１と同一ではない炭素原子1〜１０個のアルキル基である）で表される非対称エーテル溶媒中にリチウムを分散させ、これにハロゲン化メチルを加え反応させた後、濾過により不溶物をとり除くことを特徴とするメチルリチウム溶液の製造方法。
5. General formula (1)
R 1 —O—R 2 (1)
(Wherein R 1 is a secondary or tertiary alkyl group having 3 to 10 carbon atoms, or a cycloalkyl group, and R 2 is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms that is not the same as R 1. A method for producing a methyllithium solution, wherein lithium is dispersed in an asymmetric ether solvent represented by the formula (1), methyl halide is added thereto and reacted, and then insolubles are removed by filtration.
６． 一般式（１）
Ｒ１−Ｏ−Ｒ２ （１）
（式中、Ｒ１は炭素原子３〜１０個である２級ないし３級のアルキル基、あるいはシクロアルキル基であり、Ｒ２はＲ１と同一ではない炭素原子1〜１０個のアルキル基である）で表される非対称エーテル溶媒中にリチウムおよびマグネシウムを分散させ、これにハロゲン化メチルを加え反応させた後、濾過により不溶物をとり除くことを特徴とするメチルリチウム溶液の製造方法。
７．ハロゲン化メチルが塩化メチルであることを特徴とする５項又は６項に記載のメチルリチウム溶液の製造方法。
6). General formula (1)
R 1 —O—R 2 (1)
(Wherein R 1 is a secondary to tertiary alkyl group having 3 to 10 carbon atoms, or a cycloalkyl group, and R 2 is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms that is not the same as R 1. A method for producing a methyllithium solution, wherein lithium and magnesium are dispersed in an asymmetric ether solvent represented by the formula (1), methyl halide is added and reacted, and then insolubles are removed by filtration.
7). 7. The method for producing a methyllithium solution according to 5 or 6, wherein the methyl halide is methyl chloride.
本発明のメチルリチウム溶液は、保存安定性に優れ、かつ取り扱いが容易である。 The methyllithium solution of the present invention is excellent in storage stability and easy to handle.
またのメチルリチウム溶液は、ハロゲン量の少ないメチルリチウム溶液である。 The methyl lithium solution is a methyl lithium solution with a small amount of halogen.
本発明においてメチルリチウムの希釈溶媒には、前記一般式（１）Ｒ１−Ｏ−Ｒ２で表される非対称エーテルが用いられる。Ｒ１は炭素原子３〜１０個である２級ないし３級のアルキル基、あるいはシクロアルキル基であり、具体的にはイソプロピル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル基、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル基などが例示される。Ｒ２はＲ１と同一ではなく、炭素原子1〜１０個のアルキル基であり、具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル基などが例示される。本発明における、非対称エーテルのとしては、具体的にはｔ−ブチルメチルエーテル、ｔ−ブチルエチルエーテル、ｔ−アミルメチルエーテル、ｓ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテルなどが例示される。 In the present invention, an asymmetric ether represented by the general formula (1) R 1 —O—R 2 is used as a dilution solvent for methyl lithium. R 1 is a secondary to tertiary alkyl group having 3 to 10 carbon atoms, or a cycloalkyl group, specifically, isopropyl, s-butyl, t-butyl, t-amyl group, cyclopropyl, cyclobutyl. , Cyclopentyl, cyclohexyl group and the like. R 2 is not the same as R 1 and is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, and specific examples include methyl, ethyl, n-propyl group and the like. Specific examples of the asymmetric ether in the present invention include t-butyl methyl ether, t-butyl ethyl ether, t-amyl methyl ether, s-butyl methyl ether, cyclopentyl methyl ether and the like.
本発明におけるメチルリチウム溶液は、そのままでも常温において安定であるが、その溶液中にマグネシウムが含まれることによって、さらに保存安定性が向上することが明らかとなった。マグネシウムは、メチルリチウム溶液中ではジメチルマグネシウムとして溶解しているものと思われる。本発明のメチルリチウム溶液に含まれるマグネシウム量は、マグネシウム対メチルリチウムのモル比が０．２：１以下であることが好ましい。この量を超えてマグネシウムが多く存在する場合は、メチルリチウム溶液を使用してなる反応の反応性及び選択性が大きく変わることがある。 The methyllithium solution in the present invention is stable at room temperature as it is, but it has been clarified that the storage stability is further improved by including magnesium in the solution. Magnesium appears to be dissolved as dimethylmagnesium in the methyllithium solution. The amount of magnesium contained in the methyllithium solution of the present invention is preferably such that the molar ratio of magnesium to methyllithium is 0.2: 1 or less. When a large amount of magnesium is present in excess of this amount, the reactivity and selectivity of a reaction using a methyllithium solution may change greatly.
本発明におけるメチルリチウムの製造方法としては、溶媒中にリチウムを分散させ、これにハロゲン化メチルを加え反応させた後、濾過により不溶物をとり除くことによって達成される。また、マグネシウムを含有するメチルリチウム溶液は、リチウムと共にマグネシウムを分散させた懸濁液に、ハロゲン化メチルを反応させ、濾過により不溶物をとり除くことによって製造することができる。 The method for producing methyllithium in the present invention is achieved by dispersing lithium in a solvent, adding methyl halide to this and reacting, and then removing insolubles by filtration. A methyllithium solution containing magnesium can be produced by reacting methyl halide with a suspension in which magnesium is dispersed together with lithium, and removing insoluble matters by filtration.
メチルリチウム溶液の製造において用いられるリチウムの形状には塊状、粒状、ワイヤー、ディスパージョン等が挙げられ、いずれを用いても問題はないが、反応性の観点からはできるだけ比表面積の大きなリチウムを用いることが好ましい。また、ハロゲン化メチルとの反応性を高めるために、少量のナトリウムを含むリチウムを用いたり、ナフタレンや４、４’−ジ−ｔ−ブチルビフェニルなどのアレーン化合物を当量もしくは触媒量加えたリチウムアレーニドを用いることもできる。 Examples of the shape of lithium used in the production of the methyllithium solution include agglomerates, granules, wires, dispersions, etc., and any of them may be used, but from the viewpoint of reactivity, use lithium having a specific surface area as large as possible It is preferable. In addition, in order to increase the reactivity with methyl halide, a lithium array using a small amount of sodium or an arene compound such as naphthalene or 4,4′-di-t-butylbiphenyl is added in an equivalent amount or a catalytic amount. Nido can also be used.
ハロゲン化メチルとしては塩化メチル、臭化メチルおよびヨウ化メチルが用いられる。
特に、ハロゲン化メチルに塩化メチルを用いた場合には、リチウムとの反応により生成する塩化リチウムが、メチルリチウムとの配位化合物を生成し難いため、ハロゲン含量の少ないメチルリチウム溶液を得ることができる。塩化メチルを用いて合成されたメチルリチウム溶液中のハロゲン含量は、メチルリチウムに対して１０モル％以下となり、メチルリチウムを用いた反応を行うに際して、無機塩の存在が、反応性あるいは選択性に悪影響を及ぼすような反応系において好適に用いることができる。
As the methyl halide, methyl chloride, methyl bromide and methyl iodide are used.
In particular, when methyl chloride is used as the methyl halide, it is difficult for the lithium chloride produced by the reaction with lithium to form a coordination compound with methyllithium, so that a methyllithium solution having a low halogen content can be obtained. it can. The halogen content in a methyllithium solution synthesized using methyl chloride is 10 mol% or less with respect to methyllithium. When a reaction using methyllithium is performed, the presence of an inorganic salt makes the reactivity or selectivity high. It can be suitably used in a reaction system that has an adverse effect.
メチルリチウム溶液の製造において用いられるハロゲン化メチルのリチウムに対する量は０．５当量以下であることが好ましい。これを超えてハロゲン化メチルを使用した場合、メチルリチウム溶液中に未反応のハロゲン化メチルが残存することがあり、メチルリチウム溶液の保存安定性が悪化する場合がある。 The amount of methyl halide used in the production of the methyllithium solution with respect to lithium is preferably 0.5 equivalent or less. When methyl halide is used exceeding this, unreacted methyl halide may remain in the methyllithium solution, and the storage stability of the methyllithium solution may deteriorate.
マグネシウムを含有するメチルリチウム溶液を調整する場合に使用する場合のマグネシウム量は、使用するハロゲン化メチルに対して、０．２当量以下であることが好ましい。これを超えてマグネシウムを用いた場合、得られるメチルリチウム溶液中のマグネシウム対メチルリチウムのモル比が０．２：１以上となり、メチルリチウム溶液を使用してなる反応の反応性及び選択性が大きく変わることがある。 The amount of magnesium used when preparing a methyllithium solution containing magnesium is preferably 0.2 equivalent or less with respect to the methyl halide used. When magnesium is used in excess of this, the molar ratio of magnesium to methyllithium in the obtained methyllithium solution is 0.2: 1 or more, and the reactivity and selectivity of the reaction using the methyllithium solution are large. It may change.
リチウムとハロゲン化メチルとの反応温度は−２０〜６０℃の範囲にて行うことが好ましい。この範囲を超えて反応を行った場合、生成したメチルリチウムの分解が起こることがある。またこの範囲未満の温度では、メチルリチウム製造時の反応速度が低下する。
以下、本発明の実施例を示す。
The reaction temperature between lithium and methyl halide is preferably -20 to 60 ° C. When the reaction is carried out beyond this range, the produced methyl lithium may be decomposed. If the temperature is lower than this range, the reaction rate during the production of methyllithium is lowered.
Examples of the present invention will be described below.
攪拌機、温度計を備えたフラスコに、アルゴン雰囲気下、３％のナトリウムを含んでなるリチウム分散３．５１ｇ（０．５１グラム原子）とシクロペンチルメチルエーテル１３０ｍＬを加えた。これに、氷冷攪拌下、塩化メチル１１．１ｇ（０．２２モル）を１時間かけて添加した。添加後、室温にて１時間攪拌し、不溶分をガラスフィルターにてとり除き、無色透明の４．２７ｗｔ％メチルリチウムのシクロペンチルメチルエーテル溶液、１０５ｇを得た（収率９２％）。溶液中の塩素含量は０．３９ｗｔ％であり、メチルリチウムに対して５．４モル％に相当する。 To a flask equipped with a stirrer and a thermometer, 3.51 g (0.51 gram atom) of lithium dispersion containing 3% sodium and 130 mL of cyclopentyl methyl ether were added under an argon atmosphere. To this, 11.1 g (0.22 mol) of methyl chloride was added over 1 hour with stirring on ice. After the addition, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and the insoluble matter was removed with a glass filter to obtain 105 g of a colorless and transparent 4.27 wt% methyllithium cyclopentylmethyl ether solution (92% yield). The chlorine content in the solution is 0.39 wt%, corresponding to 5.4 mol% with respect to methyllithium.
得られたメチルリチウムを２３℃にて窒素雰囲気下で保存したところ、１ヶ月後のメチルリチウムの濃度は４．１３ｗｔ％、２ヶ月後の濃度は４．１０ｗｔ％であり、分解速度は約０．０７％−メチルリチウム／日であった。 When the obtained methyl lithium was stored at 23 ° C. in a nitrogen atmosphere, the concentration of methyl lithium after 1 month was 4.13 wt%, the concentration after 2 months was 4.10 wt%, and the decomposition rate was about 0 0.07% -methyllithium / day.
攪拌機、温度計を備えたフラスコに、アルゴン雰囲気下、３％のナトリウムを含んでなるリチウム分散２．９５ｇ（０．４３グラム原子）、マグネシウム片０．５３ｇ（０．０２グラム原子）およびシクロペンチルメチルエーテル８５ｍＬを加えた。これに、氷冷攪拌下、塩化メチル１０．６ｇ（０．２１モル）を１時間かけて添加した。添加後、室温にて１時間攪拌し、不溶分をガラスフィルターにてとり除き、無色透明の４．８６ｗｔ％メチルリチウムのシクロペンチルメチルエーテル溶液、８５ｇを得た（収率８９％）。溶液中の塩素含量は０．２０ｗｔ％であり、メチルリチウムに対して３．０モル％に相当する。
マグネシウムは０．５７ｗｔ％であり、メチルリチウムに対して１２．６モル％に相当する。
In a flask equipped with a stirrer and a thermometer, 2.95 g (0.43 gram atom) of lithium dispersion containing 3% sodium, 0.53 g (0.02 gram atom) of magnesium piece and cyclopentylmethyl under argon atmosphere 85 mL of ether was added. To this, 10.6 g (0.21 mol) of methyl chloride was added over 1 hour with ice cooling. After the addition, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and the insoluble matter was removed with a glass filter to obtain 85 g of a colorless and transparent 4.86 wt% methyllithium cyclopentylmethyl ether solution (yield 89%). The chlorine content in the solution is 0.20 wt%, corresponding to 3.0 mol% with respect to methyllithium.
Magnesium is 0.57 wt%, corresponding to 12.6 mol% with respect to methyllithium.
得られたメチルリチウムを２３℃にて窒素雰囲気下で保存したところ、２ヶ月後の濃度は４．７４ｗｔ％であり、分解速度は約０．０４％−メチルリチウム／日であった。 When the obtained methyllithium was stored at 23 ° C. in a nitrogen atmosphere, the concentration after 2 months was 4.74 wt%, and the decomposition rate was about 0.04% -methyllithium / day.
攪拌機、温度計を備えたフラスコに、アルゴン雰囲気下、３％のナトリウムを含んでなるリチウム分散２．７０ｇ（０．３９グラム原子）、マグネシウム片０．４７ｇ（０．０２グラム原子）およびシクロペンチルメチルエーテル１４０ｍＬを加えた。これに、氷冷攪拌下、塩化メチル８．８ｇ（０．１７モル）を１時間かけて添加した。添加後、室温にて１時間攪拌し、不溶分をガラスフィルターにてとり除き、無色透明の２．８７ｗｔ％メチルリチウムのシクロペンチルメチルエーテル溶液、１１６ｇを得た（収率９３％）。溶液中の塩素含量は０．１７ｗｔ％であり、メチルリチウムに対して４．０モル％に相当する。
マグネシウムは０．２７ｗｔ％であり、メチルリチウムに対して９．２モル％に相当する。
In a flask equipped with a stirrer and a thermometer, 2.70 g (0.39 gram atom) of lithium dispersion containing 3% sodium, 0.47 g (0.02 gram atom) of magnesium piece and cyclopentylmethyl under argon atmosphere 140 mL of ether was added. To this, 8.8 g (0.17 mol) of methyl chloride was added over 1 hour with stirring under ice cooling. After the addition, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and the insoluble matter was removed with a glass filter to obtain 116 g of a colorless and transparent 2.87 wt% methyllithium cyclopentylmethyl ether solution (yield 93%). The chlorine content in the solution is 0.17 wt%, corresponding to 4.0 mol% with respect to methyllithium.
Magnesium is 0.27 wt%, corresponding to 9.2 mol% with respect to methyllithium.
得られたメチルリチウムを２３℃にて窒素雰囲気下で保存したところ、２ヶ月後も濃度の低下はみられなかった。 When the obtained methyllithium was stored at 23 ° C. in a nitrogen atmosphere, no decrease in concentration was observed after 2 months.
シクロペンチルメチルエーテルに変えてジブチルエーテルを溶媒に用いた以外は実施例１と同じ方法にてリチウムと塩化メチルとの反応を行った。 Lithium and methyl chloride were reacted in the same manner as in Example 1 except that dibutyl ether was used as a solvent instead of cyclopentyl methyl ether.
濾過後得られた無色透明溶液中にはメチルリチウムは検出されなかった（収率０％）。 Methyllithium was not detected in the colorless and transparent solution obtained after filtration (yield 0%).
本発明のメチルリチウム溶液は、保存安定性に優れ、かつ取り扱いの容易であるので、
有機合成反応におけるメチル化剤として有用である。
Since the methyllithium solution of the present invention is excellent in storage stability and easy to handle,
Useful as a methylating agent in organic synthesis reactions.
Claims (7)
Ｒ１−Ｏ−Ｒ２ （１）
（式中、Ｒ１は炭素原子３〜１０個である２級ないし３級のアルキル基、あるいはシクロアルキル基であり、Ｒ２はＲ１と同一ではない炭素原子1〜１０個のアルキル基である）
で表される非対称エーテル溶媒で希釈されていることを特徴とするメチルリチウム溶液。 Methyl lithium is represented by the general formula (1)
R 1 —O—R 2 (1)
(Wherein R 1 is a secondary or tertiary alkyl group having 3 to 10 carbon atoms, or a cycloalkyl group, and R 2 is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms that is not the same as R 1. is there)
A methyllithium solution which is diluted with an asymmetric ether solvent represented by the formula:
Ｒ１−Ｏ−Ｒ２ （１）
（式中、Ｒ１は炭素原子３〜１０個である２級ないし３級のアルキル基、あるいはシクロアルキル基であり、Ｒ２はＲ１と同一ではない炭素原子1〜１０個のアルキル基である）
で表される非対称エーテル溶媒中にリチウムを分散させ、これにハロゲン化メチルを加え反応させた後、濾過により不溶物をとり除くことを特徴とするメチルリチウム溶液の製造方法。 General formula (1)
R 1 —O—R 2 (1)
(Wherein R 1 is a secondary or tertiary alkyl group having 3 to 10 carbon atoms, or a cycloalkyl group, and R 2 is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms that is not the same as R 1. is there)
A method for producing a methyllithium solution, wherein lithium is dispersed in an asymmetric ether solvent represented by formula (I), methyl halide is added thereto and reacted, and then insolubles are removed by filtration.
Ｒ１−Ｏ−Ｒ２ （１）
（式中、Ｒ１は炭素原子３〜１０個である２級ないし３級のアルキル基、あるいはシクロアルキル基であり、Ｒ２はＲ１と同一ではない炭素原子1〜１０個のアルキル基である）
で表される非対称エーテル溶媒中にリチウムおよびマグネシウムを分散させ、これにハロゲン化メチルを加え反応させた後、濾過により不溶物をとり除くことを特徴とするメチルリチウム溶液の製造方法。 General formula (1)
R 1 —O—R 2 (1)
(Wherein R 1 is a secondary or tertiary alkyl group having 3 to 10 carbon atoms, or a cycloalkyl group, and R 2 is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms that is not the same as R 1. is there)
A method for producing a methyllithium solution, wherein lithium and magnesium are dispersed in an asymmetric ether solvent represented by the formula, methyl halide is added and reacted, and then insolubles are removed by filtration.
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