JP2007016011A - New nitrogen-containing heterocyclic compound having antioxidative activity and antioxidative agent containing the compound - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、新規な含窒素ヘテロ環化合物又はその塩、該化合物又はその塩を含有する抗酸化薬、及びこの抗酸化薬を含む、腎疾患、脳血管疾患、循環器疾患、脳梗塞の治療薬、網膜の酸化障害治療薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、２０−ヒドロキシエイコサテトラエン酸シンターゼ阻害薬に関する。 The present invention relates to a novel nitrogen-containing heterocyclic compound or a salt thereof, an antioxidant containing the compound or a salt thereof, and treatment of renal disease, cerebrovascular disease, cardiovascular disease, cerebral infarction containing the antioxidant The present invention relates to a drug, a retinal oxidative disorder therapeutic agent, a lipoxygenase inhibitor, and a 20-hydroxyeicosatetraenoic acid synthase inhibitor.
近年、生体内での過酸化脂質の生成とそれに付随したラジカル反応が、膜障害や細胞障害等を介して、生体に種々の悪影響を及ぼすことが明らかになってきた。それに伴い、抗酸化薬や過酸化脂質生成抑制薬（抗酸化薬等）の研究開発が盛んに行なわれている（非特許文献１等）。 In recent years, it has been clarified that the generation of lipid peroxide in vivo and the accompanying radical reaction have various adverse effects on the living body through membrane damage and cell damage. Accordingly, research and development of antioxidants and lipid peroxide production inhibitors (antioxidants, etc.) have been actively conducted (Non-patent Document 1, etc.).
従来、抗酸化薬としては、（ａ）特定のキノン誘導体を含有する炎症、感染等に基づくエンドトキシンショックの治療及び予防に用いる医薬組成物（特許文献１）、（ｂ）細胞増殖抑制作用、血管新生抑制作用を有する自己免疫疾患の治療及び予防に用いるヒドロキサム酸誘導体（特許文献２）、（ｃ）抗酸化剤、ラジカルスカベンジャーとして有用な２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体（特許文献３〜５）、（ｄ）抗高脂血症作用を有し、動脈硬化症の治療及び予防に有用なイミダゾール系化合物（特許文献６）、（ｅ）抗関節炎活性を有するベンゾチアジンカルボキサミド（特許文献７）、（ｆ）カルボニルアミノフェニルイミダゾール誘導体（特許文献８〜１０）、（ｇ）動脈硬化、肝疾患、脳血管障害等の種々の疾患の予防・治療剤として有用な過酸化脂質生成抑制作用を有するアミノジヒドロベンゾフラン誘導体（特許文献１１）、（ｈ）ベンゾイソキサゾール化合物等を含有する抗高脂血症薬（特許文献１２）、（ｉ）抗酸化防御系が不十分なときに生じる酸化ストレスの結果生じる脂質、タンパク質、炭水化物およびＤＮＡの損傷を有意に改善するジヒドロベンゾフラン誘導体（特許文献１３）、（ｊ）脳卒中および頭部外傷に伴う脳機能障害の改善、治療及び予防に有効である光学活性アミノジヒドロベンゾフラン誘導体（特許文献１４）等が知られている。 Conventionally, as an antioxidant, (a) a pharmaceutical composition (Patent Document 1) used for the treatment and prevention of endotoxin shock based on inflammation, infection and the like containing a specific quinone derivative, (b) cell growth inhibitory action, blood vessel Hydroxamic acid derivatives (patent document 2) used for the treatment and prevention of autoimmune diseases having an inhibitory effect on neoplasia (c) 2,3-dihydrobenzofuran derivatives (patent documents 3 to 5) useful as antioxidants and radical scavengers, (D) an imidazole compound having an antihyperlipidemic action and useful for the treatment and prevention of arteriosclerosis (Patent Document 6), (e) a benzothiazine carboxamide having an anti-arthritic activity (Patent Document 7), (F) Carbonylaminophenylimidazole derivatives (Patent Documents 8 to 10), (g) Prevention and treatment of various diseases such as arteriosclerosis, liver disease, cerebrovascular disorder Aminodihydrobenzofuran derivatives having a lipid peroxide production inhibitory action useful as (Patent Document 11), (h) Antihyperlipidemic drugs containing a benzoisoxazole compound, etc. (Patent Document 12), (i) Antioxidants Dihydrobenzofuran derivatives that significantly improve lipid, protein, carbohydrate and DNA damage resulting from oxidative stress that occurs when the defense system is insufficient (Patent Document 13), (j) Brain dysfunction associated with stroke and head trauma An optically active aminodihydrobenzofuran derivative (Patent Document 14) that is effective in improving, treating, and preventing the above is known.
脳は、エネルギー需要が大きいにもかかわらず、その供給が循環血液に依存していることから、脳は虚血に対して極めて脆弱である。脳血流が種々の原因により途絶え脳虚血に陥ると、ミトコンドリア障害や神経細胞内のカルシウム上昇などが引き金となって活性酸素種が発生し、また、虚血後の血流再開時には酸素ラジカルが爆発的に発生することが知られている。これらの活性酸素種が最終的には脂質、蛋白質、核酸などに対して作用し、それぞれを酸化させ細胞死を引き起こすといわれている。このような病態に対する治療薬として抗酸化薬があり、日本ではエダラボンが脳保護薬として認可され、用いられている。 The brain is extremely vulnerable to ischemia because its supply depends on circulating blood, despite the high energy demand. When cerebral blood flow ceases due to various causes and causes cerebral ischemia, reactive oxygen species are generated due to mitochondrial damage and increased calcium in neurons, and oxygen radicals are restored when blood flow resumes after ischemia. Is known to explode. It is said that these reactive oxygen species eventually act on lipids, proteins, nucleic acids, etc., and oxidize each to cause cell death. Antioxidants are available as therapeutic agents for such pathological conditions, and edaravone is approved and used as a brain protective agent in Japan.
また、アラキドン酸に代表される不飽和脂肪酸へ酸素を添加するリポキシゲナーゼ（ＬＯ）としては、酸素添加部位により、５−ＬＯ、８−ＬＯ、１２−ＬＯ及び１５−ＬＯ等が知られている。５−ＬＯは、強力な炎症メディエーターであるロイコトリエンを合成する初発酵素である。ロイコトリエン類は、喘息、リュウマチ性関節炎、炎症性大腸炎、乾癬等種々の炎症性疾患に関与しており、その制御は、これらの疾患の治療に有用である。１２−ＬＯや１５−ＬＯは、アラキドン酸以外にも、リノール酸やコレステロールエステル、リン脂質、低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）とも反応し、その不飽和脂肪酸に酸素添加をすることが知られている（非特許文献２）。 Further, as lipoxygenase (LO) for adding oxygen to unsaturated fatty acids typified by arachidonic acid, 5-LO, 8-LO, 12-LO, 15-LO and the like are known depending on the oxygen addition site. 5-LO is the first enzyme that synthesizes leukotriene, a potent inflammatory mediator. Leukotrienes are involved in various inflammatory diseases such as asthma, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, and psoriasis, and their control is useful for the treatment of these diseases. In addition to arachidonic acid, 12-LO and 15-LO are known to react with linoleic acid, cholesterol esters, phospholipids, and low density lipoprotein (LDL) to add oxygen to the unsaturated fatty acids. (Non-patent document 2).
マクロファージは、スカベンジャー受容体を介して、酸化修飾されたＬＤＬを無制限に取りこんで泡沫細胞となる。これが動脈硬化巣形成の最初のステップとなることが、広く知られている。１２−ＬＯ及び１５−ＬＯは、マクロファージに高レベルで発現しており、ＬＤＬの酸化修飾の引き金として必須であることも明らかにされている（非特許文献３）。これらの制御は、動脈硬化に起因する各種疾患の治療に有用である（特許文献１５）。 Macrophages take in unlimited oxidatively modified LDL via scavenger receptors and become foam cells. It is widely known that this is the first step in atherosclerotic lesion formation. It has also been clarified that 12-LO and 15-LO are expressed at high levels in macrophages and are essential as triggers for oxidative modification of LDL (Non-patent Document 3). These controls are useful for the treatment of various diseases caused by arteriosclerosis (Patent Document 15).
前駆体脂肪酸であるアラキドン酸は、細胞膜のリン脂質から切り離されると、２０−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（以下、「２０−ＨＥＴＥ」と略記することがある。）シンターゼにより２０−ＨＥＴＥとなる。２０−ＨＥＴＥは、腎臓、脳血管等の主要臓器において微小血管を収縮又は拡張させることや細胞増殖を惹起することが知られており、生体内で重要な生理作用に関わり、腎疾患、脳血管疾患、循環器疾患等の病態に深く関与していることが示唆されている（非特許文献４〜６）。更に、フェニルアゾール誘導体が、２０−ＨＥＴＥシンターゼの阻害作用を有することが報告されている（特許文献１６〜１８）。 Arachidonic acid, which is a precursor fatty acid, becomes 20-HETE by 20-hydroxyeicosatetraenoic acid (hereinafter sometimes abbreviated as “20-HETE”) synthase when it is cleaved from phospholipids of cell membranes. 20-HETE is known to cause contraction or expansion of microvessels and induce cell proliferation in major organs such as kidney and cerebral blood vessels, and is involved in important physiological functions in vivo. It has been suggested that it is deeply involved in disease states such as diseases and cardiovascular diseases (Non-Patent Documents 4 to 6). Furthermore, it has been reported that phenylazole derivatives have an inhibitory action on 20-HETE synthase (Patent Documents 16 to 18).
また、老化に伴って多発する白内障や黄班変性症などの眼疾患の多くは、フリーラジカル・活性酸素が関連する酸化的ストレスがその発症要因の一つとして考えられている（非特許文献７〜９）。
眼組織中で、網膜は水晶体とともに老化の影響を受けやすい組織として知られている（非特許文献１０）。網膜は高級不飽和脂肪酸を多く含むこと、網膜血管及び脈絡膜血管の両方から栄養を受けており、酸素消費が多いこと等から種々のフリーラジカルの影響を受けやすく、例えば太陽光など生涯に亘って受ける光は網膜にとっての酸化ストレスの代表的なものである。地上に到達する太陽光の大部分が可視光線と赤外線とで占められ、そのうち数％含まれる紫外線は可視光線や赤外線に比べ生体との相互作用が強く健康に与える影響が大きい。
また、近年においては、環境破壊が原因と考えられるオゾンホールの出現により、地球に到達する紫外線量が増加し、南半球では紫外線が関連する皮膚障害や皮膚がんが急増していることからも、網膜障害が今後ますます増えると考えられている。
Moreover, in many of the eye diseases such as cataract and macular degeneration that frequently occur with aging, oxidative stress related to free radicals and active oxygen is considered as one of the onset factors (Non-patent Document 7). ~ 9).
In the eye tissue, the retina is known as a tissue that is susceptible to aging together with the lens (Non-patent Document 10). The retina is rich in higher unsaturated fatty acids, receives nutrition from both retinal blood vessels and choroidal blood vessels, and is highly susceptible to various free radicals due to high oxygen consumption. The light received is representative of oxidative stress for the retina. Most of the sunlight that reaches the ground is occupied by visible light and infrared rays, and ultraviolet rays contained in several percent of them have a strong interaction with the living body and a greater effect on health than visible light and infrared rays.
In recent years, due to the emergence of ozone holes that are thought to be due to environmental destruction, the amount of ultraviolet rays reaching the earth has increased, and in the southern hemisphere, skin damage and skin cancer related to ultraviolet rays have increased rapidly. Retinopathy is thought to increase more and more in the future.
眼疾患の中で、加齢性黄斑変性症は失明度の高い網膜障害であり、アメリカでは１０００万人が軽度の症状を呈しており、４５万人以上がこの疾病による視覚障害をもっているとされている（非特許文献１１）。
黄斑変性症の発症のメカニズムは不明な点が多いが、この病変の進行には網膜での光吸収による過酸化反応が関与しているとの指摘がある（非特許文献１２、１３）。また、その発症前期にはドルーゼと言われるリポフスチン様蛍光物質の出現が認められており、リポフスチンは、過酸化脂質の二次的分解産物であるアルデヒドとタンパク質の結合により生成することから、紫外線や可視光線による網膜での脂質過酸化反応が、この網膜障害を誘起する可能性がある。
Among eye diseases, age-related macular degeneration is a retinal disorder with high degree of blindness. In the United States, 10 million people have mild symptoms, and more than 450,000 people have visual impairment due to this disease. (Non-Patent Document 11).
There are many unclear points about the mechanism of the onset of macular degeneration, but it has been pointed out that peroxidation due to light absorption in the retina is involved in the progression of this lesion (Non-patent Documents 12 and 13). In addition, the appearance of a lipofuscin-like fluorescent substance called drusen was recognized in the early stage of its onset, and lipofuscin is produced by the combination of aldehydes and proteins, which are secondary decomposition products of lipid peroxides, so It is possible that lipid peroxidation in the retina by visible light may induce this retinal disorder.
このような抗酸化作用による網膜疾患の予防、治療に有用な薬としては、特定のジヒドロフラン誘導体を含有する網膜疾患治療剤（特許文献１９〜２２）や、プロピオニル−Ｌ−カルニチン又はその塩と、カロテノイドを含有する、網膜の黄斑変性を含む視力及び網膜変化の薬剤（特許文献２３）が知られている。しかしながら、既存の抗酸化薬の効力は十分ではないというのが現状である。 Examples of drugs useful for the prevention and treatment of retinal diseases caused by such antioxidant action include therapeutic agents for retinal diseases (Patent Documents 19 to 22) containing specific dihydrofuran derivatives, propionyl-L-carnitine or salts thereof. In addition, a drug for visual acuity and retinal change including carotenoid, including macular degeneration of the retina (Patent Document 23) is known. However, the current situation is that the efficacy of existing antioxidants is not sufficient.
本発明は、このような従来技術の実情に鑑みてなされたものであり、新規な含窒素ヘテロ環化合物又はその塩、この化合物又はその塩を含有する抗酸化薬、この抗酸化薬を含有する、腎疾患、脳血管疾患、循環器疾患、脳梗塞、又は網膜の酸化障害の治療薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、及び２０−ヒドロキシエイコサテトラエン酸シンターゼ阻害薬を提供することを課題とする。 The present invention has been made in view of such a state of the art, and includes a novel nitrogen-containing heterocyclic compound or a salt thereof, an antioxidant containing the compound or a salt thereof, and the antioxidant. It is an object of the present invention to provide a therapeutic agent for renal disease, cerebrovascular disease, cardiovascular disease, cerebral infarction, or retinal oxidative disorder, a lipoxygenase inhibitor, and a 20-hydroxyeicosatetraenoic acid synthase inhibitor.
本発明者らは、既存の抗酸化薬の効力が十分でない原因は、薬剤が標的部位に到達しないか、標的部位到達前に活性を失活してしまうためであると考えた。そして、臓器移行性、特に血液脳関門又は血液網膜関門をより通過しやすい抗酸化薬の開発を目的として鋭意研究を重ねた。その結果、後述する式（１）で示される含窒素ヘテロ環化合物が、投与経路によらず優れたｉｎ ｖｉｖｏ抗酸化作用を有することを見出した。 The present inventors thought that the reason why the efficacy of existing antioxidants is not sufficient is that the drug does not reach the target site or deactivates the activity before reaching the target site. And they conducted extensive research with the aim of developing antioxidants that are easier to pass through the organ migration, especially blood-brain barrier or blood-retinal barrier. As a result, it was found that the nitrogen-containing heterocyclic compound represented by the formula (1) described later has an excellent in vivo antioxidant effect regardless of the administration route.
さらに、網膜障害抑制について検討を行ったところ、強い抗酸化能を有する後述の式（１）で示される含窒素ヘテロ環化合物が、経口投与により網膜に短時間で移行し、酸化による網膜障害の改善、特に、老化に伴って増加する網膜の加齢性黄斑変性症の進行や症状の軽減に有効であることを見出し、本発明を完成するに至った。 Furthermore, when retinal disorder suppression was examined, a nitrogen-containing heterocyclic compound represented by the following formula (1) having a strong antioxidant ability was transferred to the retina in a short time by oral administration, and the retinal disorder caused by oxidation was reduced. It has been found that the method is effective for improvement, in particular, progression of age-related macular degeneration of the retina that increases with aging and reduction of symptoms, and the present invention has been completed.
かくして本発明の第１によれば、下記（１）、（２）の化合物又はその塩が提供される。
（１）式（１）
Thus, according to the first aspect of the present invention, the following compounds (1) and (2) or salts thereof are provided.
(1) Formula (1)
｛式中、Ｒ１は、Ｇ１で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表し、
Ｇ１はシアノ基、ホルミル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、又はハロゲン原子を表す。
ｌは０〜１０の整数を表し、ｌが２以上のとき、Ｒ１同士は、同一であっても相異なっていてもよい。
ｍは１又は２を表す。
Ｑは、下記式（Ｑ−１）、（Ｑ−２）又は（Ｑ−３）
{Wherein R 1 represents a C 1-6 alkyl group which may be substituted with G 1 ;
G1 represents a cyano group, a formyl group, a hydroxyl group, a C 1-6 alkoxy group, a C 1-6 alkoxycarbonyl group, a nitro group, an amino group, a mono-substituted amino group, a di-substituted amino group, or a halogen atom.
l represents an integer of 0 to 10, and when l is 2 or more, R 1 may be the same or different.
m represents 1 or 2.
Q is the following formula (Q-1), (Q-2) or (Q-3)
〔式中、Ｒ２は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、Ｇ２で置換されていてもよい(Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、ベンゾイル基、ベンジル基)、アミノ基、モノ置換アミノ基、又はジ置換アミノ基を表し、
Ｇ２は、シアノ基、ホルミル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、又はハロゲン原子を表す。
ｎは０〜３の整数を表し、ｎが２以上のとき、Ｒ２同士は、同一であっても相異なっていてもよい。
Ａは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、又は、下記式（Ａ−１）、（Ａ−２）、（Ａ−３）若しくは（Ａ−４）
[In the formula, R 2 may be substituted with a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a hydroxyl group, or G 2 (C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy group, C 1-6 alkylthio group, C 2 1-6 alkylcarbonyl group, benzoyl group, benzyl group), an amino group, a mono-substituted amino group, or a di-substituted amino group,
G2 represents a cyano group, a formyl group, a hydroxyl group, a C 1-6 alkoxy group, a C 1-6 alkoxycarbonyl group, a nitro group, an amino group, a mono-substituted amino group, a di-substituted amino group, or a halogen atom.
n represents an integer of 0 to 3, and when n is 2 or more, R 2 may be the same or different.
A is a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkoxy group, or the following formula (A-1), (A-2), (A-3) or (A-4)
〔式中、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｇ３で置換されていてもよい(Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、若しくはＣ１−６アルキルスルホニル基)、又はハロゲン原子を表し、
Ｇ３は、シアノ基、ホルミル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、又はハロゲン原子を表す。
ｑは、０〜３の整数を表し、
ｒは、０〜２の整数を表し、
ｑ又はｒが２以上のとき、Ｒ３同士又はＲ４同士は、それぞれ同一であっても相異なっていてもよい。
Ｒ５は、水素原子、Ｇ４で置換されていてもよい（Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、若しくはベンゾイル基）、又はテトラヒドロピラニル基を表し、
Ｇ４は、シアノ基、ホルミル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、又はハロゲン原子を表す。〕で表されるいずれかの基を示す。
[Wherein, R 3 and R 4 each independently may be substituted with G3 (C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy group, or C 1-6 alkylsulfonyl group), or Represents a halogen atom,
G3 represents a cyano group, a formyl group, a hydroxyl group, a C 1-6 alkoxy group, an amino group, a mono-substituted amino group, a di-substituted amino group, or a halogen atom.
q represents an integer of 0 to 3,
r represents an integer of 0 to 2;
When q or r is 2 or more, R 3 or R 4 may be the same or different from each other.
R 5 represents a hydrogen atom, an optionally substituted group with G4 (C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkylcarbonyl group, or benzoyl group), or a tetrahydropyranyl group,
G4 represents a cyano group, a formyl group, a hydroxyl group, a C 1-6 alkoxy group, an amino group, a mono-substituted amino group, a di-substituted amino group, or a halogen atom. ] Is represented.
Ｘは炭素原子、酸素原子、式：Ｓ（Ｏ）ｕ（式中、ｕは０、１又は２を表す。）、又は式：Ｎ−Ｒ9〔式中、Ｒ9は、水素原子、又はＧ５で置換されていてもよい（Ｃ１−６アルキル基、若しくはベンジル基）を表し、
Ｇ５は、シアノ基、ホルミル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、又はハロゲン原子を表す。〕を表す。
ｏ、ｐは、それぞれ独立して、０、１又は２を表す。〕で表される基を示す。
点線は単結合または二重結合を表し、
Ｙは、置換基を有していてもよい炭素原子又は窒素原子を表す。
Ｄは、酸素原子、硫黄原子、又は下記式（１ａ）を表し、
X is a carbon atom, an oxygen atom, a formula: S (O) u (wherein u represents 0, 1 or 2), or a formula: N—R 9 wherein R 9 is a hydrogen atom, or optionally substituted with G5 (C 1-6 alkyl group, or benzyl group) represents,
G5 represents a cyano group, a formyl group, a hydroxyl group, a C 1-6 alkoxy group, a C 1-6 alkoxycarbonyl group, a nitro group, an amino group, a mono-substituted amino group, a di-substituted amino group, or a halogen atom. ] Is represented.
o and p each independently represent 0, 1 or 2. ] Is represented.
The dotted line represents a single bond or a double bond,
Y represents a carbon atom or a nitrogen atom which may have a substituent.
D represents an oxygen atom, a sulfur atom, or the following formula (1a),
（式中、Ｒ6は、水素原子、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、又は（ニトロ基、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、若しくはＣ１−６アルキル基）で置換されていてもよいベンゾイル基を表す。
Ｒ7及びＲ8は、それぞれ独立して、水素原子、シアノ基、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルオキシ基、Ｃ１−６アシルオキシ基、又はＧ６で置換されていてもよい（Ｃ３−６シクロアルキル基、若しくはフェニル基）を表し、
Ｇ６は、シアノ基、ホルミル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、又はハロゲン原子を表す。
ｊ及びｋは、それぞれ独立して、０又は１を表し、
ｈは０〜１６の整数を表し、ｈが２以上のとき、Ｒ７同士及びＲ８同士は、それぞれ同一であっても相異なっていてもよい。）
Wherein R 6 is substituted with a hydrogen atom, a C 1-6 alkylcarbonyl group, or (a nitro group, a halogen atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkoxy group, or a C 1-6 alkyl group). Represents a good benzoyl group.
R 7 and R 8 are each independently a hydrogen atom, a cyano group, a hydroxyl group, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a C 2-6 alkenyl group, or a C 2-6 alkynyl group. , A C 2-6 alkenyloxy group, a C 2-6 alkynyloxy group, a C 1-6 acyloxy group, or G6 (C 3-6 cycloalkyl group or phenyl group) optionally substituted,
G6 represents a cyano group, a formyl group, a hydroxyl group, a C 1-6 alkoxy group, a C 1-6 alkoxycarbonyl group, a nitro group, an amino group, a mono-substituted amino group, a di-substituted amino group, or a halogen atom.
j and k each independently represent 0 or 1,
h represents an integer of 0 to 16, and when h is 2 or more, R 7 and R 8 may be the same or different from each other. )
Ｅは、少なくとも置換基としてＧ７を有する（クロマン−２−イル基、クロマン−４−イル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル基、チオクロマン−２−イル基、２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−２−イル基、チオクロマン−４−イル基、２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−３−イル基、又は１，３−ベンゾキサチオラン−２−イル基）を表し、
Ｇ７は、ニトロ基、式：ＮＨＲ10〔式中、Ｒ10は、水素原子、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、又は（ニトロ基、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、若しくはＣ１−６アルキル基）で置換されていてもよいベンゾイル基を表す。〕、又は式：ＯＲ11〔式中、Ｒ11は、水素原子、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、又は（水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、若しくはＣ１−６アルキル基）で置換されていてもよいベンゾイル基を表す。〕を表す。｝
で表される化合物又はその塩。
E has at least G7 as a substituent (chroman-2-yl group, chroman-4-yl group, 2,3-dihydrobenzofuran-2-yl group, 2,3-dihydrobenzofuran-3-yl group, thiochroman 2-yl group, 2,3-dihydrobenzothiophen-2-yl group, thiochroman-4-yl group, 2,3-dihydrobenzothiophen-3-yl group, or 1,3-benzoxathiolane-2 -Yl group)
G7 is a nitro group, the formula: NHR 10 wherein, R 10 is a hydrogen atom, C 1-6 alkylcarbonyl group, or a (nitro group, a halogen atom, a hydroxyl group, C 1-6 alkoxy, or C 1- 6 alkyl group) represents a benzoyl group which may be substituted. Or a formula: OR 11 wherein R 11 is substituted with a hydrogen atom, a C 1-6 alkylcarbonyl group, or (a hydroxyl group, a C 1-6 alkoxy group, a halogen atom, or a C 1-6 alkyl group). Represents an optionally substituted benzoyl group. ] Is represented. }
Or a salt thereof.
（２）前記式（１）において、Ｅが、式（Ｅ−１）、（Ｅ−２）、（Ｅ−３）、（Ｅ−４）又は（Ｅ−５） (2) In the formula (1), E represents the formula (E-1), (E-2), (E-3), (E-4) or (E-5).
（式中、＊はキラルな炭素原子を表し、Ｚは酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｒ１２〜Ｒ３２は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表し、Ｇ７は前記と同じ意味を表す。）
で表されるいずれかの基であることを特徴とする（１）の化合物又はその塩。
(In the formula, * represents a chiral carbon atom, Z represents an oxygen atom or a sulfur atom, R 12 to R 32 each independently represent a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, Represents the same meaning as
The compound of (1) or a salt thereof, which is any group represented by the formula:
本発明の第２によれば、下記（３）の抗酸化薬が提供される。
（３）（１）又は（２）の化合物若しくはその塩の、１種又は２種以上を含有することを特徴とする抗酸化薬。
According to the second aspect of the present invention, the following antioxidant (3) is provided.
(3) An antioxidant comprising one or more of the compounds (1) or (2) or a salt thereof.
本発明の第３によれば、下記（４）〜（９）の治療薬が提供される。
（４）（３）の抗酸化薬を含むことを特徴とする腎疾患の治療薬。
（５）（３）の抗酸化薬を含むことを特徴とする脳血管疾患の治療薬。
（６）（３）の抗酸化薬を含むことを特徴とする循環器疾患の治療薬。
（７）（３）の抗酸化薬を含むことを特徴とする脳梗塞の治療薬。
（８）（３）の抗酸化薬を含むことを特徴とする網膜の酸化障害の治療薬。
（９）前記網膜の酸化障害が黄斑浮腫、加齢性黄斑変性症あるいは糖尿病性網膜症であることを特徴とする（８）の治療薬。
According to the third aspect of the present invention, the following therapeutic agents (4) to (9) are provided.
(4) A therapeutic agent for renal diseases, comprising the antioxidant of (3).
(5) A therapeutic agent for cerebrovascular disease comprising the antioxidant of (3).
(6) A therapeutic agent for cardiovascular disease comprising the antioxidant of (3).
(7) A therapeutic agent for cerebral infarction, comprising the antioxidant of (3).
(8) A therapeutic agent for retinal oxidative disorder, comprising the antioxidant of (3).
(9) The therapeutic agent according to (8), wherein the retinal oxidative disorder is macular edema, age-related macular degeneration, or diabetic retinopathy.
本発明の第４によれば、下記（１０）又は（１１）の阻害薬が提供される。
（１０）（３）の抗酸化薬を含むことを特徴とするリポキシゲナーゼ阻害薬。
（１１）（３）の抗酸化薬を含むことを特徴とする２０−ヒドロキシエイコサテトラエン酸シンターゼ阻害薬。
According to the fourth aspect of the present invention, the following inhibitor (10) or (11) is provided.
(10) A lipoxygenase inhibitor comprising the antioxidant of (3).
(11) A 20-hydroxyeicosatetraenoic acid synthase inhibitor comprising the antioxidant of (3).
本発明の式（１）で示される含窒素ヘテロ環化合物又はその塩は新規化合物である。本発明の含窒素ヘテロ環化合物又はその塩は優れた抗酸化活性を有し、動脈硬化症をはじめ心筋梗塞、脳梗塞等の虚血性臓器障害の治療、腎疾患等の酸化的細胞障害による疾病の治療、網膜の光等による酸化障害の抑制等に有効である。
本発明の抗酸化薬は、本発明の含窒素ヘテロ環化合物又はその塩を含有するものであり、腎疾患、脳血管疾患、循環器疾患、脳梗塞疾患の治療薬等として、また、副作用が少ない網膜の酸化障害治療薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、及び２０−ＨＥＴＥシンターゼ阻害薬として有用である。
The nitrogen-containing heterocyclic compound represented by the formula (1) of the present invention or a salt thereof is a novel compound. The nitrogen-containing heterocyclic compound of the present invention or a salt thereof has excellent antioxidant activity, treatment of ischemic organ disorders such as arteriosclerosis, myocardial infarction and cerebral infarction, diseases caused by oxidative cell damage such as renal diseases It is effective for the treatment of oxidative damage caused by retinal light and the like.
The antioxidant of the present invention contains the nitrogen-containing heterocyclic compound of the present invention or a salt thereof, and has a side effect as a therapeutic agent for renal diseases, cerebrovascular diseases, cardiovascular diseases, cerebral infarction diseases, and the like. It is useful as a therapeutic agent for few retinal oxidative disorders, a lipoxygenase inhibitor, and a 20-HETE synthase inhibitor.
以下本発明を、１）式（１）で表される含窒素ヘテロ環化合物又はその塩、２）抗酸化薬、並びに３）治療薬及び阻害薬に項分けして詳細に説明する。 Hereinafter, the present invention will be described in detail by dividing into 1) a nitrogen-containing heterocyclic compound represented by the formula (1) or a salt thereof, 2) an antioxidant, and 3) a therapeutic agent and an inhibitor.
１）式（１）で表される含窒素ヘテロ環化合物又はその塩
本発明の第１は、前記式（１）で表される含窒素ヘテロ環化合物又はその塩（以下、「本発明化合物」ということがある。）である。
1) Nitrogen-containing heterocyclic compound represented by formula (1) or a salt thereof The first aspect of the present invention is a nitrogen-containing heterocyclic compound represented by formula (1) or a salt thereof (hereinafter referred to as “the present compound”). There is.)
前記式（１）中、Ｒ１は、Ｇ１で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表す。
Ｒ１のＣ１−６アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル等が挙げられる。
Ｇ１は、シアノ基、ホルミル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、又はハロゲン原子を表す。
ここで、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基のＣ１−６は、該Ｃ１−６アルコキシカルボニル基のアルコキシ基部分の炭素数を表す(以下同様である。)。
In the formula (1), R 1 represents a C 1-6 alkyl group which may be substituted with G1.
Examples of the C 1-6 alkyl group for R 1 include methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, s-butyl group, t-butyl group, n-pentyl group, n -Hexyl etc. are mentioned.
G1 represents a cyano group, a formyl group, a hydroxyl group, a C 1-6 alkoxy group, a C 1-6 alkoxycarbonyl group, a nitro group, an amino group, a mono-substituted amino group, a di-substituted amino group, or a halogen atom.
Here, C 1-6 of C 1-6 alkoxycarbonyl group represents a carbon atoms in the alkoxy moiety of the C 1-6 alkoxycarbonyl group (hereinafter the same.).
Ｇ１のＣ１−６アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基等が挙げられる。
Ｃ１−６アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
モノ置換アミノ基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ベンジルアミノ基、フェニルアミノ基、アセチルアミノ基、ベンゾイルアミノ基等が挙げられる。
ジ置換アミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジベンジルアミノ基、フェニルメチルアミノ基、メチルアセチルアミノ基、メチルベンゾイルアミノ基等が挙げられる。
また、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
Examples of the C 1-6 alkoxy group for G1 include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, a sec-butoxy group, an isobutoxy group, and a t-butoxy group.
Examples of the C 1-6 alkoxycarbonyl group include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, a butoxycarbonyl group, and a t-butoxycarbonyl group.
Examples of the mono-substituted amino group include a methylamino group, an ethylamino group, a benzylamino group, a phenylamino group, an acetylamino group, and a benzoylamino group.
Examples of the disubstituted amino group include a dimethylamino group, a diethylamino group, a dibenzylamino group, a phenylmethylamino group, a methylacetylamino group, and a methylbenzoylamino group.
Examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
ｌは０〜１０のいずれかの整数を表し、ｌが２以上のとき、Ｒ１同士は、同一又は相異なっていてもよい。
ｍは１又は２を表す。
l represents an integer of 0, when l is 2 or more, R 1 each other may be the same or different.
m represents 1 or 2.
Ｑは、前記式（Ｑ−１）、（Ｑ−２）又は（Ｑ−３）で表される基を示す。
式（Ｑ−１）〜（Ｑ−３）中、Ｒ２は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、Ｇ２で置換されていてもよい(Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、ベンゾイル基、ベンジル基)、アミノ基、モノ置換アミノ基、又はジ置換アミノ基を表す。
Q represents a group represented by the formula (Q-1), (Q-2) or (Q-3).
In formulas (Q-1) to (Q-3), R 2 may be substituted with a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a hydroxyl group, or G2 (C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy) Group, a C 1-6 alkylthio group, a C 1-6 alkylcarbonyl group, a benzoyl group, a benzyl group), an amino group, a mono-substituted amino group, or a di-substituted amino group.
Ｒ２のハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、モノ置換アミノ基、及びジ置換アミノ基としては、前記Ｒ1のハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、モノ置換アミノ基、及びジ置換アミノ基として列挙したのと同様のものがそれぞれ挙げられる。
Ｒ２のＣ１−６アルコキシ基としては、前記Ｇ１のＣ１−６アルコキシ基として列挙したのと同様のものが挙げられる。
Ｃ１−６アルキルチオ基としては、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔ−ブチルチオ基等が挙げられる。
また、Ｃ１−６アルキルカルボニル基としては、アセチル基、プロピオニル基、プロピルカルボニル基、ブチルカルボニル基等が挙げられる。
Examples of the halogen atom of R 2 , C 1-6 alkyl group, mono-substituted amino group, and di-substituted amino group include the halogen atom of R 1 , C 1-6 alkyl group, mono-substituted amino group, and di-substituted amino group Are the same as those listed above.
Examples of the C 1-6 alkoxy group for R 2 include the same groups as those listed above for the C 1-6 alkoxy group for G 1.
Examples of the C 1-6 alkylthio group include a methylthio group, an ethylthio group, an n-propylthio group, an isopropylthio group, an n-butylthio group, an isobutylthio group, a sec-butylthio group, and a t-butylthio group.
Examples of the C 1-6 alkylcarbonyl group include an acetyl group, a propionyl group, a propylcarbonyl group, and a butylcarbonyl group.
Ｇ２は、前記Ｇ１と同様の、シアノ基、ホルミル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、又はハロゲン原子を表す。
ｎは０〜３のいずれかの整数を表し、ｎが２以上のとき、Ｒ２同士は同一であっても、相異なっていてもよい。
ｏ、ｐは、それぞれ独立して０、１又は２を表す。
G2 is the same as G1 above, such as cyano group, formyl group, hydroxyl group, C 1-6 alkoxy group, C 1-6 alkoxycarbonyl group, nitro group, amino group, mono-substituted amino group, di-substituted amino group, or halogen. Represents an atom.
n represents any integer of 0 to 3, and when n is 2 or more, R 2 may be the same or different.
o and p each independently represent 0, 1 or 2.
Ａは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、又は、前記式（Ａ−１）、（Ａ−２）、（Ａ−３）若しくは（Ａ−４）で表されるいずれかの基を示す。
Ａのハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。
ＡのＣ１−６アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基等が挙げられる。
A is a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkoxy group, or any one of the above formulas (A-1), (A-2), (A-3) or (A-4) Indicates a group.
Examples of the halogen atom for A include a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom.
Examples of the C 1-6 alkoxy group for A include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, and a t-butoxy group.
前記式（Ａ−１）〜（Ａ−４）中、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｇ３で置換されていてもよい(Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基)、又はハロゲン原子を表す。 In the formulas (A-1) to (A-4), R 3 and R 4 are each independently substituted with G3 (C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy group, C 1-6 alkylsulfonyl group) or a halogen atom.
Ｒ３及びＲ４のＣ１−６アルキル基としては、前記Ｒ1のＣ１−６アルキル基として列挙したのと同様のものが挙げられる。
Ｒ３、Ｒ４の、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子としては、前記Ｇ１のＣ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子として列挙したのと同様のものがそれぞれ挙げられる。
As the C 1-6 alkyl group of R 3 and R 4, the same ones as listed as C 1-6 alkyl group wherein the R 1 can be mentioned.
Examples of the C 1-6 alkoxy group and halogen atom for R 3 and R 4 include the same groups as those listed above for the C 1-6 alkoxy group and halogen atom for G 1.
Ｒ３、Ｒ４の、Ｃ１−６アルキルスルホニル基としては、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基等が挙げられる。 Examples of the C 1-6 alkylsulfonyl group for R 3 and R 4 include a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, a propylsulfonyl group, and a butylsulfonyl group.
Ｇ３は、前記Ｇ１と同様の、シアノ基、ホルミル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、又はハロゲン原子を表す。 G3 is the same as G1 above, a cyano group, a formyl group, a hydroxyl group, a C 1-6 alkoxy group, a C 1-6 alkoxycarbonyl group, a nitro group, an amino group, a mono-substituted amino group, a di-substituted amino group, or a halogen Represents an atom.
ｑは０〜３の整数を、ｒは０〜２の整数をそれぞれ表し、ｑ又はｒが２以上のとき、Ｒ３同士又はＲ４同士は、それぞれ同一であっても相異なっていてもよい。 q represents an integer of 0 to 3, r represents an integer of 0 to 2, and when q or r is 2 or more, R 3 or R 4 may be the same or different from each other. .
Ｒ５は、水素原子、Ｇ４で置換されていてもよい（Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、若しくはベンゾイル基）、又はテトラヒドロピラニル基を表す。 R 5 represents a hydrogen atom, an optionally substituted group with G4 (C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkylcarbonyl group, or benzoyl group), or a tetrahydropyranyl group.
Ｒ５のＣ１−６アルキル基としては、前記Ｒ1のＣ１−６アルキル基として列挙したのと同様のものが挙げられる。
Ｒ５のＣ１−６アルキルカルボニル基としては、前記Ｒ２のＣ１−６アルキルカルボニル基として列挙したのと同様のものが挙げられる。
As the C 1-6 alkyl group R 5, the same ones as listed as C 1-6 alkyl group wherein the R 1 can be mentioned.
As the C 1-6 alkylcarbonyl group R 5, the same ones as listed as C 1-6 alkylcarbonyl group of the R 2 and the like.
Ｇ４は、前記Ｇ３と同様の、シアノ基、ホルミル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、又はハロゲン原子を表す。 G4 is the same as G3 above, such as a cyano group, a formyl group, a hydroxyl group, a C 1-6 alkoxy group, a C 1-6 alkoxycarbonyl group, a nitro group, an amino group, a mono-substituted amino group, a di-substituted amino group, or a halogen Represents an atom.
また、前記式（Ａ−３）、（Ａ−４）で表される基は、Ｒ５が水素原子のとき、例えば、下記に示す互変異性構造をとり得る。 In addition, the groups represented by the formulas (A-3) and (A-4) can have, for example, the following tautomeric structures when R 5 is a hydrogen atom.
これらの中でも、Ａとしては、水素原子、フッ素原子、メトキシ基、１−Ｈ−イミダゾール−２−イル基、１−Ｈ−イミダゾール−４−イル基、１−ピラゾール基、１−メチルイミダゾール−２−イル基、１−メチルイミダゾール−５−イル基、１−メチルイミダゾール−４−イル基、１−メチルピラゾール−４−イル基、１−イミダゾリル基、１Ｈ−ピラゾール−５−イル基、１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、１−メチルピラゾール−５−イル基、１−メチルピラゾール−３−イル基、１−ベンゾイルピラゾール−４−イル基が好ましく、１−イミダゾリル基又は１−Ｈ−ピラゾール−５−イル基がより好ましく、ベンゼン環の３位又は４位に結合した１−イミダゾリル基又は１−Ｈ−ピラゾール−５−イル基が特に好ましい。 Among these, as A, hydrogen atom, fluorine atom, methoxy group, 1-H-imidazol-2-yl group, 1-H-imidazol-4-yl group, 1-pyrazole group, 1-methylimidazole-2 -Yl group, 1-methylimidazol-5-yl group, 1-methylimidazol-4-yl group, 1-methylpyrazol-4-yl group, 1-imidazolyl group, 1H-pyrazol-5-yl group, 1H- Pyrazol-4-yl group, 1-methylpyrazol-5-yl group, 1-methylpyrazol-3-yl group and 1-benzoylpyrazol-4-yl group are preferable, 1-imidazolyl group or 1-H-pyrazole- A 5-yl group is more preferable, and a 1-imidazolyl group or a 1-H-pyrazol-5-yl group bonded to the 3-position or 4-position of the benzene ring is particularly preferable.
Ｘは炭素原子、酸素原子、式：Ｓ（Ｏ）ｕ（式中、ｕは０、１、若しくは２を表す。）、又は式：Ｎ−Ｒ9を表す。
式：Ｎ−Ｒ9の、Ｒ9は、水素原子、又はＧ５で置換されていてもよい（Ｃ１−６アルキル基、若しくはベンジル基）を表す。
Ｇ５は、前記Ｇ１と同様の、シアノ基、ホルミル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、又はハロゲン原子を表す。
X represents a carbon atom, an oxygen atom, a formula: S (O) u (wherein u represents 0, 1, or 2), or a formula: N—R 9 .
In the formula: N—R 9 , R 9 represents a hydrogen atom or a group optionally substituted with G5 (C 1-6 alkyl group or benzyl group).
G5 is the same as G1 above, a cyano group, a formyl group, a hydroxyl group, a C 1-6 alkoxy group, a C 1-6 alkoxycarbonyl group, a nitro group, an amino group, a mono-substituted amino group, a di-substituted amino group, or a halogen Represents an atom.
点線は単結合または二重結合を表す。
Ｙは、置換基を有していてもよい炭素原子又は窒素原子を表す。炭素原子の置換基としては、メチル基、エチル基等のアルキル基等が挙げられる。
A dotted line represents a single bond or a double bond.
Y represents a carbon atom or a nitrogen atom which may have a substituent. Examples of the substituent for the carbon atom include alkyl groups such as a methyl group and an ethyl group.
Ｄは、酸素原子、硫黄原子、又は前記式（１ａ）を表す。
式（１ａ）中、Ｒ6は、水素原子、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、又は（ニトロ基、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、若しくはＣ１−６アルキル基）で置換されていてもよいベンゾイル基を表す。
D represents an oxygen atom, a sulfur atom, or the formula (1a).
In Formula (1a), R 6 is substituted with a hydrogen atom, a C 1-6 alkylcarbonyl group, or (a nitro group, a halogen atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkoxy group, or a C 1-6 alkyl group). Represents an optionally substituted benzoyl group.
Ｒ６のＣ１−６アルキルカルボニル基としては、前記Ｒ２のＣ１−６アルキルカルボニル基として列挙したのと同様のものが挙げられる。 As the C 1-6 alkylcarbonyl group R 6, the same ones as listed as C 1-6 alkylcarbonyl group of the R 2 and the like.
Ｒ7及びＲ8は、それぞれ独立して、水素原子、シアノ基、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルオキシ基、Ｃ１−６アシルオキシ基、又はＧ６で置換されていてもよい（Ｃ３−６シクロアルキル基、若しくはフェニル基）を表す。 R 7 and R 8 are each independently a hydrogen atom, a cyano group, a hydroxyl group, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a C 2-6 alkenyl group, or a C 2-6 alkynyl group. , C 2-6 alkenyloxy group, C 2-6 alkynyloxy group, C 1-6 acyloxy group, or G6 (C 3-6 cycloalkyl group or phenyl group) optionally substituted.
Ｒ７及びＲ８のハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基としては、前記Ｇ１の、ハロゲン原子、Ｒ１のＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基として列挙したのと同様のものがそれぞれ挙げられる。 Halogen atoms of R 7 and R 8, C 1-6 alkyl group, the C 1-6 alkoxy groups, listed above G1, halogen atom, C 1-6 alkyl group R 1, as C 1-6 alkoxy group The same as those mentioned above.
Ｃ２−６アルケニル基としては、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−メチル−２−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、１−メチル−２−ブテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基等が挙げられる。 C 2-6 alkenyl group includes vinyl group, 1-propenyl group, 2-propenyl group, 1-butenyl group, 2-butenyl group, 3-butenyl group, 1-methyl-2-propenyl group, 2-methyl- 2-propenyl group, 1-pentenyl group, 2-pentenyl group, 3-pentenyl group, 4-pentenyl group, 1-methyl-2-butenyl group, 2-methyl-2-butenyl group, 1-hexenyl group, 2- Examples include a hexenyl group, a 3-hexenyl group, a 4-hexenyl group, and a 5-hexenyl group.
Ｃ２−６アルキニル基としては、エチニル基、１−プロピニル基、プロパルギル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−メチル−２−プロピニル基、２−メチル−３−ブチニル基、１−ペンチニル基、２−ペンチニル基、３−ペンチニル基、４−ペンチニル基、１−メチル−２−ブチニル基、２−メチル−３−ペンチニル基、１−ヘキシニル基、１，１−ジメチル−２−ブチニル基等が挙げられる。 C 2-6 alkynyl groups include ethynyl, 1-propynyl, propargyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-methyl-2-propynyl, 2-methyl-3- Butynyl group, 1-pentynyl group, 2-pentynyl group, 3-pentynyl group, 4-pentynyl group, 1-methyl-2-butynyl group, 2-methyl-3-pentynyl group, 1-hexynyl group, 1,1- Examples thereof include a dimethyl-2-butynyl group.
Ｃ２−６アルケニルオキシ基としては、アリルオキシ基、２−プロペニルオキシ基、２−ブテニルオキシ基、２−メチル−３−プロペニルオキシ等が挙げられる。
Ｃ２−６アルキニルオキシ基としては、２−プロピニルオキシ基、２−ブチニルオキシ基、１−メチル−２−プロピニルオキシ等が挙げられる。
Examples of the C 2-6 alkenyloxy group include allyloxy group, 2-propenyloxy group, 2-butenyloxy group, 2-methyl-3-propenyloxy and the like.
Examples of the C 2-6 alkynyloxy group include 2-propynyloxy group, 2-butynyloxy group, 1-methyl-2-propynyloxy and the like.
Ｃ１−６アシルオキシ基としては、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ等が挙げられる。
Ｃ３−６シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、１−メチルシクロプロピル基、２−メチルシクロプロピル基、２，２−ジメチルシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル等が挙げられる。
Examples of the C 1-6 acyloxy group include an acetoxy group, a propionyloxy group, and butyryloxy.
Examples of the C 3-6 cycloalkyl group include a cyclopropyl group, a 1-methylcyclopropyl group, a 2-methylcyclopropyl group, a 2,2-dimethylcyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and cyclohexyl.
Ｇ６は、前記Ｇ１と同様の、シアノ基、ホルミル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、又はハロゲン原子を表す。 G6 is the same as G1 above, a cyano group, a formyl group, a hydroxyl group, a C 1-6 alkoxy group, a C 1-6 alkoxycarbonyl group, a nitro group, an amino group, a mono-substituted amino group, a di-substituted amino group, or a halogen Represents an atom.
ｊ及びｋは、それぞれ独立して、０又は１を、ｈは０〜１６のいずれかの整数をそれぞれ表す。ｈが２以上のとき、Ｒ７同士及びＲ８同士は、それぞれ同一であっても相異なっていてもよい。 j and k each independently represent 0 or 1, and h represents an integer of 0 to 16, respectively. When h is 2 or more, R 7 and R 8 may be the same or different from each other.
Ｅは、少なくとも置換基としてＧ７を有する（クロマン−２−イル基、クロマン−４−イル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル基、チオクロマン−２−イル基、２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−２−イル基、チオクロマン−４−イル基、２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−３−イル基、又は１，３−ベンゾキサチオラン−２−イル基）を表す。 E has at least G7 as a substituent (chroman-2-yl group, chroman-4-yl group, 2,3-dihydrobenzofuran-2-yl group, 2,3-dihydrobenzofuran-3-yl group, thiochroman 2-yl group, 2,3-dihydrobenzothiophen-2-yl group, thiochroman-4-yl group, 2,3-dihydrobenzothiophen-3-yl group, or 1,3-benzoxathiolane-2 -Yl group).
Ｇ７は、ニトロ基、式：ＮＨＲ10〔式中、Ｒ10は、水素原子、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、又は（ニトロ基、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、若しくはＣ１−６アルキル基）で置換されていてもよいベンゾイル基を表す。〕、又は式：ＯＲ11〔式中、Ｒ11は、水素原子、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、又は（水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、若しくはＣ１−６アルキル基）で置換されていてもよいベンゾイル基を表す。 G7 is a nitro group, the formula: NHR 10 wherein, R 10 is a hydrogen atom, C 1-6 alkylcarbonyl group, or a (nitro group, a halogen atom, a hydroxyl group, C 1-6 alkoxy, or C 1- 6 alkyl group) represents a benzoyl group which may be substituted. Or a formula: OR 11 wherein R 11 is substituted with a hydrogen atom, a C 1-6 alkylcarbonyl group, or (a hydroxyl group, a C 1-6 alkoxy group, a halogen atom, or a C 1-6 alkyl group). Represents an optionally substituted benzoyl group.
Ｒ10、Ｒ１１のＣ１−６アルキルカルボニル基としては、前記Ｒ２のＣ１−６アルキルカルボニル基として列挙したのと同様のものが挙げられる。 As the C 1-6 alkylcarbonyl group of R 10, R 11, the same ones as listed as C 1-6 alkylcarbonyl group of the R 2 and the like.
Ｅの好ましい具体例としては、前記式（Ｅ−１）、（Ｅ−２）、（Ｅ−３）、（Ｅ−４）及び（Ｅ−５）で表される基が挙げられる。 Preferable specific examples of E include groups represented by the formulas (E-1), (E-2), (E-3), (E-4) and (E-5).
前記式（Ｅ−１）〜（Ｅ−５）において、＊はキラルな炭素原子を表し、Ｚは、酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｇ７は前記と同じ意味を表す。
Ｒ１２〜Ｒ３２は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表す。Ｃ１−６アルキル基としては、前記Ｒ１のＣ１−６アルキル基として列挙したのと同様のものが挙げられる。
In the formulas (E-1) to (E-5), * represents a chiral carbon atom, Z represents an oxygen atom or a sulfur atom, and G7 represents the same meaning as described above.
R 12 to R 32 each independently represent a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group. As the C 1-6 alkyl group, the same ones as listed as C 1-6 alkyl group wherein the R 1 can be mentioned.
本発明化合物は、例えば、以下の製造法１〜５により製造することができる。
（製造法１）
The compound of the present invention can be produced, for example, by the following production methods 1 to 5.
(Production method 1)
上記式中、Ｑ、Ｙ、Ｒ１、ｌ、及びｍは、前記と同じ意味を表す。式：ＣＨ２−Ｄ’で表される基は、前記式（１）におけるＤの一種であり、Ｅ’は、前記式（Ｅ−１）、（Ｅ−２）、（Ｅ−３）、（Ｅ−４）又は（Ｅ−５）で表される基において、Ｇ７が、ニトロ基又は式：ＯＲ１１で表される基であるときのＥを表す。 In the above formula, Q, Y, R 1 , l, and m represent the same meaning as described above. The group represented by the formula: CH 2 -D ′ is a kind of D in the formula (1), and E ′ is the formula (E-1), (E-2), (E-3), in the group represented by (E-4) or (E-5), G7 is a nitro group, or the formula: represent the E when a group represented by oR 11.
Ｌは、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基等のハロアルキルスルホニルオキシ基；メチルスルホニルオキシ基等のアルキルスルホニルオキシ基；４−メチルフェニルスルホニルオキシ基等のアリールスルホニルオキシ基；塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子；等の脱離基を表す。 L represents a haloalkylsulfonyloxy group such as a trifluoromethylsulfonyloxy group; an alkylsulfonyloxy group such as a methylsulfonyloxy group; an arylsulfonyloxy group such as a 4-methylphenylsulfonyloxy group; a halogen atom such as a chlorine atom or a bromine atom Represents a leaving group such as;
即ち、式（２）で示される化合物と式（３）で示される化合物とを、有機溶媒中、適当な塩基の存在下で反応させることにより、式（１−１）で示される本発明化合物を得ることができる。 That is, the compound of the present invention represented by the formula (1-1) is prepared by reacting the compound represented by the formula (2) with the compound represented by the formula (3) in an organic solvent in the presence of an appropriate base. Can be obtained.
用いる塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の金属水酸化物；ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、マグネシウムエトキシド等の金属アルコキシド；水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等の金属水素化物；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）等の有機塩基；等が挙げられる。 Examples of the base used include carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate; metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; sodium methoxide, potassium methoxide, Metal alkoxides such as potassium t-butoxide and magnesium ethoxide; metal hydrides such as sodium hydride, potassium hydride and calcium hydride; triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undece Organic bases such as -7-ene (DBU);
用いる有機溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定はない。例えば、アセトニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等のスルホキシド類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；ピリジン等の芳香族含窒素化合物類；メタノール、エタノール等のアルコール類；等が挙げられる。これらの溶媒は一種単独で、あるいは二種以上を組み合わせて用いることができる。 The organic solvent to be used is not particularly limited as long as it is an inert solvent for the reaction. For example, nitriles such as acetonitrile and benzonitrile; amides such as N, N-dimethylformamide (DMF) and N, N-dimethylacetamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (DMSO); diethyl ether, tetrahydrofuran (THF) ), Ethers such as 1,4-dioxane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and 1,2-dichloroethane; aromatic nitrogen-containing compounds such as pyridine Alcohols such as methanol and ethanol; and the like. These solvents can be used alone or in combination of two or more.
この反応において、式（２）で示される化合物の使用量は、用いる化合物の種類にもよるが、式（３）で示される化合物１モルに対して、０．５〜３倍モルである。
反応温度は、−１５℃から用いる溶媒の沸点までの温度範囲、好ましくは０〜５０℃であり、反応時間は、反応規模にもよるが、通常数分から数十時間である。
In this reaction, the amount of the compound represented by the formula (2) is 0.5 to 3 times the mole of the compound represented by the formula (3), although it depends on the type of the compound used.
The reaction temperature is in the temperature range from −15 ° C. to the boiling point of the solvent used, preferably 0 to 50 ° C., and the reaction time is usually from several minutes to several tens of hours depending on the reaction scale.
式（２）で表される化合物は、文献（例えば、欧州特許出願公開第０５３６５１２号、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，第２９巻，３５９項，１９８６年）記載の公知の方法によって製造することができる。 The compound represented by the formula (2) can be produced by a known method described in literature (for example, European Patent Application Publication No. 0536512, J. Med. Chem., 29, 359, 1986). it can.
（製造法２）
本発明化合物は、下記反応式に従って製造することもできる。
(Production method 2)
The compound of the present invention can also be produced according to the following reaction formula.
式中、Ｑ、Ｙ、Ｒ１、ｌ及びｍは、前記と同じ意味を表す。また、式：ＣＨ２−Ｄ’で表される基は、前記式（１）におけるＤの一種であり、Ｅ’は、前記式（Ｅ−１）、（Ｅ−２）、（Ｅ−３）、（Ｅ−４）又は（Ｅ−５）で表される基において、Ｇ７が、ニトロ基又は式：ＯＲ１１で表される基であるときのＥを表す。 In the formula, Q, Y, R 1 , l and m have the same meaning as described above. In addition, the group represented by the formula: CH 2 -D ′ is a kind of D in the formula (1), and E ′ is the formula (E-1), (E-2), (E-3). It represents the E when a group represented by oR 11:), (in the group represented by E-4) or (E-5), G7 is a nitro group, or the formula.
即ち、式（２）で示される化合物と式（４）で示されるアルデヒドとの還元的アミノ化反応により、式（１−１）で示される本発明化合物を得ることができる。 That is, the compound of the present invention represented by the formula (1-1) can be obtained by a reductive amination reaction between the compound represented by the formula (2) and the aldehyde represented by the formula (4).
この還元的アミノ化反応は、前記式（２）で示される化合物及び式（４）で示されるアルデヒドの有機溶媒溶液に、適当な酸触媒及び還元剤を添加することにより行うことができる。
用いる酸触媒としては、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸類；硫酸、塩酸等の無機酸類；が挙げられる。用いる還元剤としては、ＮａＢＨ４、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド等が挙げられる。
This reductive amination reaction can be carried out by adding an appropriate acid catalyst and a reducing agent to the organic solvent solution of the compound represented by the formula (2) and the aldehyde represented by the formula (4).
Examples of the acid catalyst to be used include organic acids such as acetic acid and p-toluenesulfonic acid; inorganic acids such as sulfuric acid and hydrochloric acid. Examples of the reducing agent used include NaBH 4 and sodium triacetoxyborohydride.
用いる有機溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定はなく、例えば、前記製造法１で例示した有機溶媒と同様のものが挙げられる。
この反応において、式（２）で示される化合物の使用量は、用いる化合物の種類にもよるが、式（４）で示される化合物１モルに対して、０．５〜３倍モルである。
反応温度は、−１５℃から用いる溶媒の沸点までの温度範囲、好ましくは０〜５０℃であり、反応時間は、反応規模にもよるが、通常数分から数十時間である。
The organic solvent to be used is not particularly limited as long as it is an inert solvent for the reaction, and examples thereof include the same organic solvents as exemplified in the production method 1.
In this reaction, the amount of the compound represented by the formula (2) is 0.5 to 3 times the mole of the compound represented by the formula (4), although it depends on the type of the compound used.
The reaction temperature is in the temperature range from −15 ° C. to the boiling point of the solvent used, preferably 0 to 50 ° C., and the reaction time is usually from several minutes to several tens of hours depending on the reaction scale.
（製造法３）
本発明化合物は、下記反応式に従って製造することもできる。
(Production method 3)
The compound of the present invention can also be produced according to the following reaction formula.
上記式中、Ｑ、Ｙ、Ｒ１、ｌ及びｍは、前記と同じ意味を表す。
また、式：ＣＯ−Ｄ’で表される基は、前記式（１）におけるＤの一種であり、Ｅ’は、前記式（Ｅ−１）、（Ｅ−２）、（Ｅ−３）、（Ｅ−４）又は（Ｅ−５）で表される基において、Ｇ７が、ニトロ基又は式：ＯＲ１１で表される基であるときのＥを表す。
In the above formula, Q, Y, R 1 , l and m represent the same meaning as described above.
The group represented by the formula: CO-D ′ is a kind of D in the formula (1), and E ′ is the formula (E-1), (E-2), (E-3). in the group represented by (E-4) or (E-5), G7 is a nitro group, or the formula: represent the E when a group represented by oR 11.
即ち、式（５）で示されるカルボン酸に、塩化チオニル、五塩化リン、シュウ酸ジクロリド等のハロゲン化剤を反応させることにより酸ハライド（６）を得たのち、得られた酸ハライド（６）を、有機溶媒中、塩基存在下に、式（２）で示される化合物と反応させて、式（１−２）で示される本発明化合物を得ることができる。
酸ハライド（６）は、単離して用いてもよいし、単離せずに連続的に用いてもよい。
That is, an acid halide (6) is obtained by reacting the carboxylic acid represented by the formula (5) with a halogenating agent such as thionyl chloride, phosphorus pentachloride, oxalic acid dichloride, and the like, and then the obtained acid halide (6 ) Can be reacted with a compound represented by the formula (2) in the presence of a base in an organic solvent to obtain a compound of the present invention represented by the formula (1-2).
The acid halide (6) may be used after isolation, or may be used continuously without isolation.
用いる有機溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定されない。例えば、前記製造法１で例示した有機溶媒と同様のものが挙げられる。
用いる塩基としては、製造法１で例示した塩基と同様のものが挙げられる。
The organic solvent to be used is not particularly limited as long as it is an inert solvent for the reaction. For example, the thing similar to the organic solvent illustrated by the said manufacturing method 1 is mentioned.
Examples of the base to be used include the same bases as exemplified in Production Method 1.
この反応において、式（２）で示される化合物の使用量は、用いる化合物の種類にもよるが、酸ハライド（６）１モルに対して、０．５〜３倍モルである。
反応温度は、−１５℃から用いる溶媒の沸点までの温度範囲、好ましくは０〜８０℃であり、反応時間は、反応規模にもよるが、通常数分から数十時間である。
In this reaction, the amount of the compound represented by the formula (2) is 0.5 to 3 moles per mole of the acid halide (6), although it depends on the type of the compound used.
The reaction temperature is a temperature range from −15 ° C. to the boiling point of the solvent to be used, preferably 0 to 80 ° C., and the reaction time is usually several minutes to several tens of hours depending on the reaction scale.
（製造法４）
本発明化合物は、下記反応式に従って製造することもできる。
(Production Method 4)
The compound of the present invention can also be produced according to the following reaction formula.
式中、Ｑ、Ｙ、Ｒ１、ｌ及びｍは、前記同じ意味を表す。また、式：ＣＯ−Ｄ’で表される基は、前記式（１）におけるＤの一種であり、Ｅ’は、前記式（Ｅ−１）、（Ｅ−２）、（Ｅ−３）、（Ｅ−４）又は（Ｅ−５）で表される基において、Ｇ７が、ニトロ基又は式：ＯＲ１１で表される基であるときのＥを表す。 In the formula, Q, Y, R 1 , l and m represent the same meaning as described above. The group represented by the formula: CO-D ′ is a kind of D in the formula (1), and E ′ is the formula (E-1), (E-2), (E-3). in the group represented by (E-4) or (E-5), G7 is a nitro group, or the formula: represent the E when a group represented by oR 11.
即ち、式（２）で示されるアミンと、式（５）で示されるカルボン酸とを脱水縮合させることにより、式（１−２）で示される本発明化合物を得ることができる。 That is, the compound of the present invention represented by the formula (1-2) can be obtained by dehydration condensation of the amine represented by the formula (2) and the carboxylic acid represented by the formula (5).
前記脱水縮合反応は、適当な溶媒中、縮合剤の存在下に行うことができる。
用いる縮合剤としては、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン等が挙げられる。
用いる有機溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定されず、例えば、製造法１で例示した有機溶媒と同様のものが挙げられる。
The dehydration condensation reaction can be performed in a suitable solvent in the presence of a condensing agent.
Examples of the condensing agent used include 1,3-dicyclohexylcarbodiimide, 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide, 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline and the like.
The organic solvent to be used is not particularly limited as long as it is inert to the reaction, and examples thereof include the same organic solvents as exemplified in Production Method 1.
この反応において、式（２）で示される化合物の使用量は、用いる化合物の種類にもよるが、式（５）で示される化合物１モルに対して、０．５〜３倍モルである。
反応温度は、−１５℃から用いる溶媒の沸点までの温度範囲、好ましくは０〜８０℃であり、反応時間は、反応規模にもよるが、通常数分から数十時間である。
In this reaction, the amount of the compound represented by the formula (2) is 0.5 to 3 times the mole of the compound represented by the formula (5), although it depends on the type of the compound used.
The reaction temperature is a temperature range from −15 ° C. to the boiling point of the solvent to be used, preferably 0 to 80 ° C., and the reaction time is usually several minutes to several tens of hours depending on the reaction scale.
また、この場合においては、反応系に、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジンを共存させると、より速やかに反応を進行させることができる場合がある。 In this case, when N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole, 3,4-dihydro-3-hydroxy-4-oxo-1,2,3-benzotriazine coexists in the reaction system. In some cases, the reaction can proceed more rapidly.
（製造法５）
本発明化合物は、下記反応式に従って製造することもできる。
(Production method 5)
The compound of the present invention can also be produced according to the following reaction formula.
式中、Ｑ、Ｙ、Ｒ１、ｌ及びｍは、前記と同じ意味を表す。
Ｅ’は、前記式（Ｅ−１）、（Ｅ−２）、（Ｅ−３）、（Ｅ−４）又は（Ｅ−５）で表される基において、Ｇ７がニトロ基であるときのＥを表し、Ｅ’’は、前記式（Ｅ−１）、（Ｅ−２）、（Ｅ−３）、（Ｅ−４）又は（Ｅ−５）で表される基において、Ｇ７がアミノ基であるときのＥを表す。
In the formula, Q, Y, R 1 , l and m have the same meaning as described above.
E ′ is a group represented by the formula (E-1), (E-2), (E-3), (E-4) or (E-5), and when G7 is a nitro group E ″ represents E ″, wherein G7 is amino in the group represented by the formula (E-1), (E-2), (E-3), (E-4) or (E-5). E when it is a group is represented.
即ち、式（１−３）で表される化合物を、有機溶媒中、水素添加触媒の存在下に水素添加するか、あるいは還元剤を用いて還元することにより、式（１−３）で表される化合物のニトロ基をアミノ基に還元し、式（１−４）で表される化合物を得ることができる。
前記式（１−３）で表されるニトロ化合物は、例えば、前記製造法１〜４に示す方法で製造することができる。
That is, the compound represented by the formula (1-3) is represented by the formula (1-3) by hydrogenation in an organic solvent in the presence of a hydrogenation catalyst or by reduction using a reducing agent. The compound represented by the formula (1-4) can be obtained by reducing the nitro group of the compound to be an amino group.
The nitro compound represented by the formula (1-3) can be produced, for example, by the methods shown in the production methods 1 to 4.
水素添加反応は、前記式（１−４）で表される化合物の有機溶媒溶液に、水素添加触媒を添加し、水素雰囲気下で、全容を所定温度で撹拌することにより行うことができる。 The hydrogenation reaction can be performed by adding a hydrogenation catalyst to an organic solvent solution of the compound represented by the formula (1-4) and stirring the whole volume at a predetermined temperature in a hydrogen atmosphere.
用いる水素添加触媒としては、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、二酸化白金、ラネーニッケル等が挙げられる。 Examples of the hydrogenation catalyst used include palladium carbon, palladium hydroxide, platinum dioxide, Raney nickel and the like.
水素添加反応を行うときに用いる有機溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサン等の炭化水素類；ＤＭＦ等のアミド類；ギ酸、酢酸等の有機酸類；酢酸エチル等のエステル類；及びこれらの溶媒の二種以上からなる混合溶媒；が挙げられる。
水素圧力は、通常２〜２０ｋｇ/ｃｍ２であり、反応時間は、反応規模にもよるが、通常数分から１日間である。
水素添加反応温度は、０℃から用いる溶媒の沸点までの温度範囲である。
Organic solvents used for the hydrogenation reaction include alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as diethyl ether, THF and 1,4-dioxane; hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and cyclohexane; DMF Amides such as for example; organic acids such as formic acid and acetic acid; esters such as ethyl acetate; and a mixed solvent composed of two or more of these solvents.
The hydrogen pressure is usually 2 to 20 kg / cm 2 , and the reaction time is usually several minutes to 1 day, depending on the reaction scale.
The hydrogenation reaction temperature is a temperature range from 0 ° C. to the boiling point of the solvent used.
還元剤を用いて還元する方法は、前記式（１−３）で表される化合物の溶媒溶液に、所定量の還元剤を添加して、全容を所定温度で撹拌することにより行うことができる。
この方法は、より具体的には、メタノール、エタノール等のアルコール中、塩酸と塩化第一スズを用いる方法や、アセトン、メチルエチルケトン等の有機溶媒と水との混合溶媒中、酢酸と鉄を用いる方法等が挙げられる。
反応温度は、０℃から用いる溶媒の沸点までの温度範囲であり、反応時間は、反応規模にもよるが、通常数分から１日間である。
The reduction using a reducing agent can be performed by adding a predetermined amount of a reducing agent to the solvent solution of the compound represented by the formula (1-3) and stirring the whole volume at a predetermined temperature. .
More specifically, this method is a method using hydrochloric acid and stannous chloride in an alcohol such as methanol or ethanol, or a method using acetic acid and iron in a mixed solvent of an organic solvent such as acetone or methyl ethyl ketone and water. Etc.
The reaction temperature is a temperature range from 0 ° C. to the boiling point of the solvent used, and the reaction time is usually from several minutes to 1 day, depending on the reaction scale.
上述した製造法１〜５のいずれの方法においても、反応終了後は、有機合成化学における通常の後処理操作、精製操作を行なうことにより、前記式（１）で表される本発明化合物を単離することができる。 In any of the production methods 1 to 5 described above, after completion of the reaction, the compound of the present invention represented by the formula (1) is simply obtained by performing ordinary post-treatment operations and purification operations in organic synthetic chemistry. Can be separated.
なお、前記式（１）で表される化合物には、いくつかの光学活性体及び互変異性体が存在し得る。これらは、すべて本発明の範囲に含まれる。 In addition, in the compound represented by the formula (1), several optically active substances and tautomers may exist. These are all within the scope of the present invention.
本発明化合物の塩としては、前記式（１）で表される化合物の塩であれば特に制限されない。具体例としては、塩酸、硫酸、硝酸、燐酸等の無機酸の塩；酢酸、プロピオン酸、乳酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、サリチル酸、ニコチン酸、ヘプタグルコン酸等の有機酸の塩；が挙げられる。
これらの塩は、前記式（１）で表される化合物から常法に従い容易に製造することができる。
The salt of the compound of the present invention is not particularly limited as long as it is a salt of the compound represented by the formula (1). Specific examples include salts of inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid; organic acids such as acetic acid, propionic acid, lactic acid, succinic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, salicylic acid, nicotinic acid, and heptagluconic acid. Salt;
These salts can be easily produced from the compound represented by the formula (1) according to a conventional method.
以上のようにして得られる本発明化合物の構造は、ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトル及びＭＳスペクトルの測定、元素分析等から確認・同定することができる。 The structure of the compound of the present invention obtained as described above can be confirmed and identified by measurement of IR spectrum, NMR spectrum and MS spectrum, elemental analysis and the like.
２）抗酸化薬
本発明の抗酸化薬は、本発明の含窒素ヘテロ環化合物又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする。
2) Antioxidant The antioxidant of the present invention contains the nitrogen-containing heterocyclic compound of the present invention or a salt thereof as an active ingredient.
本発明の抗酸化薬は、種々の活性酸素や過酸化脂質を除去し、虚血病変部の組織障害を防ぐことができるため、虚血臓器障害の治療薬として有用である。 The antioxidant of the present invention is useful as a therapeutic agent for ischemic organ damage because it can remove various active oxygens and lipid peroxides and prevent tissue damage of ischemic lesions.
本発明の抗酸化薬は、酸化作用に基づく各種疾病、例えば、腎疾患、脳血管疾患、循環器疾患、脳梗塞、動脈硬化、老化痴呆性疾患、心臓病、癌、糖尿病、熱傷、眼疾患等の治療薬としても有用である。脳梗塞や心筋梗塞等の虚血性臓器疾患では、虚血部位の血液再灌流時に種々の活性酸素が発生し、脂質過酸化反応による細胞膜破壊等により組織障害が増悪される。例えば、動脈硬化病変の発生、進展は、低比重リポ蛋白（Ｌｏｗ ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ、以下「ＬＤＬ」と略記する。）の酸化的変性を防ぐことによって阻止することができるので、本発明の抗酸化薬は、動脈硬化の治療薬に適用することができる。 Antioxidants of the present invention are various diseases based on oxidative action, such as kidney disease, cerebrovascular disease, cardiovascular disease, cerebral infarction, arteriosclerosis, aging dementia disease, heart disease, cancer, diabetes, burn, eye disease It is also useful as a therapeutic agent. In ischemic organ diseases such as cerebral infarction and myocardial infarction, various active oxygens are generated during blood reperfusion of ischemic sites, and tissue damage is exacerbated by cell membrane destruction due to lipid peroxidation. For example, the occurrence and progression of arteriosclerotic lesions can be prevented by preventing oxidative degeneration of low density lipoprotein (hereinafter abbreviated as “LDL”), and thus the antioxidant of the present invention. Can be applied to therapeutic drugs for arteriosclerosis.
本発明の抗酸化薬は、リポキシゲナーゼ阻害作用及び２０−ＨＥＴＥシンターゼ阻害作用を有する。リポキシゲナーゼの作用を阻害することにより、アラキドン酸をＨＰＥＴＥに変換されるのを抑制し、また、２０−ＨＥＴＥシンターゼを阻害することにより２０−ＨＥＴＥが産生されるのを抑制することができる。
また、本発明化合物の中には、ドーパミン放出抑制作用が少なく、パーキンソン様等の副作用を伴う可能性が少ない化合物も含まれる。
The antioxidant of the present invention has a lipoxygenase inhibitory action and a 20-HETE synthase inhibitory action. By inhibiting the action of lipoxygenase, it is possible to suppress the conversion of arachidonic acid into HPTE, and it is possible to suppress the production of 20-HETE by inhibiting 20-HETE synthase.
In addition, the compounds of the present invention include compounds that have a small dopamine release inhibitory action and are less likely to have side effects such as Parkinson's.
本発明の抗酸化薬は、有効成分（本発明化合物）、及び慣用の医薬用担体又は賦形剤の他、他の薬剤、アジュバント等を他の成分と反応しない範囲で含有する組成物とすることができる。かかる組成物は、投与様式に応じて、有効成分を１〜９９重量％、適当な医薬用担体又は賦形剤を９９〜１重量％含有するものとすることができ、好ましくは、有効成分を５〜７５重量％、残部を適当な医薬用担体又は賦形剤とすることができる。 The antioxidant of the present invention is a composition containing an active ingredient (the compound of the present invention) and a conventional pharmaceutical carrier or excipient, as well as other drugs, adjuvants, etc. within a range that does not react with other ingredients. be able to. Such a composition may contain 1 to 99% by weight of an active ingredient and 99 to 1% by weight of a suitable pharmaceutical carrier or excipient, depending on the mode of administration. 5 to 75% by weight, with the balance being a suitable pharmaceutical carrier or excipient.
本発明の抗酸化薬には、投与様式に拘わらず、所望により、少量の補助物質、例えば、湿潤剤、乳化剤、ｐＨ緩衝剤、抗酸化剤等、他の成分と反応しない範囲で、例えば、クエン酸、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、ブチル化ヒドロキシトルエン等を添加することもできる。 In the antioxidant of the present invention, regardless of the mode of administration, if desired, a small amount of auxiliary substances such as wetting agents, emulsifiers, pH buffering agents, antioxidants, etc., as long as they do not react with other components, for example, Citric acid, sorbitan monolaurate, triethanolamine oleate, butylated hydroxytoluene and the like can also be added.
本発明の抗酸化薬は、上記疾病の医薬として、任意の様式で、例えば、経口、経鼻、非経口、局所、経皮又は経直腸で投与することができる。
また、その剤形も、固体、半固体、凍結乾燥粉末又は液体の剤形、例えば、錠剤、坐薬、丸薬、軟質及び硬質カプセル、散薬、液剤、注射剤、懸濁剤、エアゾル剤、持続放出製剤等とすることができ、正確な投与量を処方でき、かつ、簡便に投与することができる適当な剤形とすることができる。
The antioxidant of the present invention can be administered as a medicament for the above diseases in any manner, for example, orally, nasally, parenterally, topically, transdermally or rectally.
The dosage form can also be a solid, semi-solid, lyophilized powder or liquid dosage form such as tablets, suppositories, pills, soft and hard capsules, powders, solutions, injections, suspensions, aerosols, sustained release An appropriate dosage form can be obtained, which can be formulated into preparations, can be formulated with an accurate dosage, and can be easily administered.
本発明の抗酸化薬の好ましい投与経路は経口であり、経口用の抗酸化薬に適用される賦形剤としては、任意の通常用いられる賦形剤、例えば、医薬用のマニトール、乳糖、デンプン、ゼラチン化デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロースエーテル誘導体、グルコース、ゼラチン、スクロース、クエン酸塩、没食子酸プロピル等を挙げることができる。 The preferred route of administration of the antioxidant of the present invention is oral, and the excipient applied to the oral antioxidant is any commonly used excipient, such as pharmaceutical mannitol, lactose, starch. And gelatinized starch, magnesium stearate, sodium saccharin, talc, cellulose ether derivatives, glucose, gelatin, sucrose, citrate, propyl gallate and the like.
また、経口用の抗酸化薬には、希釈剤として、例えば、乳糖、スクロース、リン酸二カルシウム等を、崩壊剤として、例えば、クロスカルメロースナトリウム又はその誘導体等を、結合剤として、例えば、ステアリン酸マグネシウム等を、滑沢剤として、例えば、デンプン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、セルロースエーテル誘導体等を含有させることができる。 In addition, for oral antioxidants, as diluents, for example, lactose, sucrose, dicalcium phosphate, etc., as disintegrants, for example, croscarmellose sodium or derivatives thereof, as binders, for example, Magnesium stearate or the like can be used as a lubricant, for example, starch, gum arabic, polyvinyl pyrrolidone, gelatin, cellulose ether derivatives and the like.
本発明の抗酸化薬を注射剤とする場合には、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含することが好ましい。水性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例えば注射剤用蒸留水及び生理食塩水を用いることができる。 When the antioxidant of the present invention is used as an injection, it is preferable to include a sterile aqueous or non-aqueous solution, suspension, or emulsion. As a diluent for an aqueous solution or suspension, for example, distilled water for injection and physiological saline can be used.
非水溶性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート（商品名）等を用いることができる。 Examples of diluents for water-insoluble solutions and suspensions include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, polysorbate (trade name), and the like.
このような注射剤は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えば、ラクトース）、可溶化ないし溶解補助剤のような添加剤を含んでもよい。これらは、例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。 Such injections may further contain additives such as isotonic agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers (for example, lactose), solubilizing or solubilizing agents. These can be used, for example, by filtration through a bacteria retention filter, producing a solid composition of a bactericidal agent, and dissolving in sterile water or a sterile solvent for injection before use.
また、本発明の抗酸化薬を坐剤とする場合には、担体として体内で徐々に溶解する担体、例えば、ポリオキシエチレングリコール又はポリエチレングリコール（以下ＰＥＧと略記する）、具体的には、ＰＥＧ１０００（９６％）又はＰＥＧ４０００（４％）を使用し、かかる担体に本発明化合物０．５〜５０重量％を分散したものを挙げることができる。 When the antioxidant of the present invention is used as a suppository, a carrier that gradually dissolves in the body, such as polyoxyethylene glycol or polyethylene glycol (hereinafter abbreviated as PEG), specifically, PEG 1000 (96%) or PEG4000 (4%), and 0.5 to 50% by weight of the compound of the present invention dispersed in such a carrier.
本発明の抗酸化薬を液剤とする場合は、担体として水、食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、エタノール等を使用し、かかる担体に本発明化合物を０．５〜５０重量％と共に、任意の医薬アジュバントを溶解、分散させる等の処理を行い、溶液又は懸濁液としたものが好ましい。 When the antioxidant of the present invention is used as a liquid, water, saline, dextrose aqueous solution, glycerol, ethanol or the like is used as a carrier, and the compound of the present invention is added to the carrier together with 0.5 to 50% by weight of any pharmaceutical. A solution or suspension obtained by dissolving or dispersing the adjuvant is preferable.
このような製剤は、通常の方法、例えば、レミントン・ファルマスーテイカル・サイエンス（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）第１８版，マック・パブリシング・カンパニー，イーストン，ペンシルバニア（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）１９９０年刊等に教示される記載に従って製造することができる。 Such formulations are prepared in conventional manner, for example, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, Mac Publishing Company, Easton, Pennsylvania (Mack Publishing Company, Easton, Pennsyl 90). Can be produced according to the description taught in the above.
本発明の抗酸化薬において、本発明化合物の治療有効量は、個人及び処置される疾病の病状により変動される。通常、治療有効１日用量は、体重１ｋｇあたり、本発明化合物０．１４ｍｇ〜１４．３ｍｇ／日とすることができ、好ましくは、体重１ｋｇあたり０．７ｍｇ〜１０ｍｇ／日、より好ましくは、体重１ｋｇあたり１．４ｍｇ〜７．２ｍｇ／日とすることができる。 In the antioxidants of the present invention, the therapeutically effective amount of the compound of the present invention will vary depending on the individual and the condition of the disease being treated. Usually, the therapeutically effective daily dose can be 0.14 mg to 14.3 mg / day of the compound of the present invention per kg of body weight, preferably 0.7 mg to 10 mg / day of body weight, more preferably body weight. It can be set to 1.4 mg to 7.2 mg / day per kg.
例えば、体重７０ｋｇのヒトに投与する場合、本発明化合物の用量範囲は、１日１０ｍｇ〜１．０ｇ、好ましくは、１日５０ｍｇ〜７００ｍｇ、より好ましくは、１日１００ｍｇ〜５００ｍｇとなるが、これは飽く迄目安であって、処置の病状によってはこの範囲以外の用量とすることができる。 For example, when administered to a human weighing 70 kg, the dose range of the compound of the present invention is 10 mg to 1.0 g per day, preferably 50 mg to 700 mg per day, more preferably 100 mg to 500 mg per day. It is a guideline until it gets tired, and depending on the medical condition of treatment, a dose outside this range can be used.
３）治療薬及び阻害薬
本発明の腎疾患、脳血管疾患、循環器疾患、脳梗塞、網膜の酸化障害の治療薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、２０−ＨＥＴＥシンターゼ阻害薬は、本発明の抗酸化薬を含むことを特徴とする。これらの治療薬及び阻害薬の投与様式、投与形態、投与量も上記抗酸化薬と同様の様式、形態、投与量とすることができる。
3) Therapeutic Agent and Inhibitor The renal disease, cerebrovascular disease, cardiovascular disease, cerebral infarction, retinal oxidative disorder therapeutic agent, lipoxygenase inhibitor, 20-HETE synthase inhibitor of the present invention is the antioxidant of the present invention. It is characterized by including. The administration mode, dosage form, and dosage of these therapeutic agents and inhibitors can be the same manner, form, and dosage as the above antioxidants.
本発明の治療薬及び阻害薬には、上記抗酸化薬と同様の製剤用成分、担体、アジュバント等を包含させることができ、賦形剤、崩壊剤、結合剤等や、有効成分と反応しない他の酸化障害抑制薬の１種又は２種以上を適宜加えてもよい。また、上記の他に、他の薬効を有する成分を適宜含有させてもよい。 The therapeutic agent and inhibitor of the present invention can include the same formulation components, carriers, adjuvants, and the like as the above antioxidants, and do not react with excipients, disintegrants, binders, etc. or active ingredients One or more other oxidative disorder inhibitors may be added as appropriate. In addition to the above, other medicinal components may be included as appropriate.
（網膜の酸化障害治療薬）
本発明の網膜の酸化障害の治療薬は、網膜の酸化障害に起因する疾病；糖尿病、高血圧症、動脈硬化症、貧血症、白血病、全身性エリテマトーデスや強皮症等の結合組織疾患、テイ−ザックス（Ｔａｙ−Ｓａｃｋｓ）病、フォークト−シュピールマイヤー（Ｖｏｇｔ−Ｓｐｉｅｌｍｅｙｅｒ）病等の先天代謝異常等の全身疾患に起因する網膜の血管障害；炎症性及び変性病変、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、網膜静脈周囲炎等の網膜血管の障害；網膜剥離や外傷に由来する網膜の炎症や変性；加齢性黄斑変性症等の加齡に伴う網膜の変性疾患；先天的な網膜変性疾患；等の網膜局所の疾患の予防および治療に用いることができる。特に光酸化障害により発症する黄斑浮腫、加齢性黄斑変性症、又は糖尿病性網膜症の疾患の治療薬として有用である。
(Retinal oxidative disorder treatment)
The therapeutic agent for retinal oxidative disorder of the present invention is a disease caused by retinal oxidative disorder; diabetes, hypertension, arteriosclerosis, anemia, leukemia, connective tissue diseases such as systemic lupus erythematosus and scleroderma, Vascular disorders of the retina due to systemic diseases such as congenital metabolic disorders such as Tay-Sacks disease, Vogt-Spielmeyer disease; inflammatory and degenerative lesions, retinopathy of prematurity, retinal vein occlusion Retinal vascular disorders such as retinal arterial occlusion and periretinal inflammation; retinal inflammation and degeneration resulting from retinal detachment and trauma; retinal degenerative diseases associated with wrinkles such as age-related macular degeneration; congenital It can be used for prevention and treatment of local diseases of the retina such as retinal degenerative diseases. In particular, it is useful as a therapeutic agent for macular edema, age-related macular degeneration, or diabetic retinopathy that develops due to photooxidation damage.
また、投与形態としては、上記抗酸化薬における場合と同様の投与形態の他、点眼剤、眼軟膏剤とすることができる。 Moreover, as an administration form, it can be set as an eye drop and an eye ointment other than the administration form in the case of the said antioxidant.
本発明の網膜の酸化障害治療薬を点眼剤とする場合は、本発明化合物を通常使用される基剤溶媒に加え水溶液又は懸濁液とし、ｐＨを４〜１０、好ましくは５〜９に調整することができる。 When the retinal oxidative disorder therapeutic agent of the present invention is used as an eye drop, the compound of the present invention is added to a commonly used base solvent to form an aqueous solution or suspension, and the pH is adjusted to 4 to 10, preferably 5 to 9. can do.
点眼剤は、無菌製品とするため滅菌処理を行なうことが好ましく、かかる滅菌処理は製造工程のいずれの段階においても行うことができる。点眼剤中の本発明化合物の濃度は、０．００１〜３％（Ｗ／Ｖ）、好ましくは０．０１〜１％（Ｗ／Ｖ）であり、投与量も症状の程度、患者の体質等の種々の状態により１日１〜４回、各数滴等とすることができる。上記投与量は飽く迄目安であり、この範囲を超えて投与することもできる。 The eye drop is preferably sterilized to be a sterile product, and such sterilization can be performed at any stage of the production process. The concentration of the compound of the present invention in the eye drop is 0.001 to 3% (W / V), preferably 0.01 to 1% (W / V). Depending on the various conditions, it is possible to make several drops or the like 1 to 4 times a day. The above dose is a guideline until it gets tired, and can be administered beyond this range.
上記点眼剤には、本発明化合物と反応しない範囲の緩衝剤、等張化剤、防腐剤、ｐＨ調整剤、増粘剤、キレート剤、可溶化剤等の各種添加剤を適宜、添加してもよい。 Various additives such as buffers, isotonic agents, preservatives, pH adjusters, thickeners, chelating agents, solubilizers, etc., in a range that does not react with the compound of the present invention are appropriately added to the eye drops. Also good.
かかる緩衝剤としては、例えば、クエン酸塩緩衝剤、酒石酸緩衝剤、酢酸塩緩衝剤、アミノ酸等を挙げることができる。等張化剤としては、例えば、ソルビトール、グルコース、マンニトール等の糖類、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等の多価アルコール類、塩化ナトリウム等の塩類等を挙げることができる。また、防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸メチル基、パラオキシ安息香酸エチル等のパラオキシ安息香酸エステル類、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、ソルビン酸又はその塩等を挙げることができる。 Examples of the buffer include citrate buffer, tartaric acid buffer, acetate buffer, amino acid, and the like. Examples of the isotonic agent include saccharides such as sorbitol, glucose and mannitol, polyhydric alcohols such as glycerin, polyethylene glycol and propylene glycol, and salts such as sodium chloride. Examples of the preservative include paraoxybenzoic acid esters such as methyl paraoxybenzoate and ethyl paraoxybenzoate, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, sorbic acid or a salt thereof.
ｐＨ調整剤としては、例えば、リン酸、水酸化ナトリウム等を挙げることができる。
増粘剤としては、例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースやその塩等を挙げることができる。
キレート剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、縮合リン酸ナトリウム等を挙げることができ、可溶化剤としては、例えば、エタノール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等を挙げることができる。
Examples of the pH adjuster include phosphoric acid and sodium hydroxide.
Examples of the thickener include hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, carboxymethyl cellulose and salts thereof.
Examples of chelating agents include sodium edetate, sodium citrate, and condensed sodium phosphate. Examples of solubilizers include ethanol and polyoxyethylene hydrogenated castor oil.
また、本発明の網膜の酸化障害治療薬を眼軟膏剤とする場合、本発明化合物を通常使用される眼軟膏基剤、例えば、精製ラノリン、白色ワセリン、マクロゴール、プラスチベース、流動パラフィン等と混合したものとすることができ、無菌製品とするため滅菌処理をしたものが好ましい。 When the retinal oxidative disorder therapeutic agent of the present invention is used as an eye ointment, the compound of the present invention is mixed with a commonly used eye ointment base such as purified lanolin, white petrolatum, macrogol, plastibase, liquid paraffin, etc. Those that have been sterilized to make aseptic products are preferred.
眼軟膏剤における本発明化合物の濃度は、０．００１〜３％（Ｗ／Ｗ）、好ましくは０．０１〜１％（Ｗ／Ｗ）であり、投与量も症状の程度、患者の体質等の種々の状態により１日１〜４回等とすることができる。上記投与量は飽く迄目安であり、この範囲を超えて投与することもできる。 The concentration of the compound of the present invention in the eye ointment is 0.001 to 3% (W / W), preferably 0.01 to 1% (W / W), and the dosage is also the degree of symptoms, patient constitution, etc. Depending on various conditions, it can be 1 to 4 times a day. The above dose is a guideline until it gets tired, and can be administered beyond this range.
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。本発明はこれらの実施例になんら限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples. The present invention is not limited to these examples.
実施例１Example 1
（１）５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［４’−（６”−フルオロベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３”−イル）ピペリジン−１’−イルメチル］−２，３−ジヒドロベンゾフランの製造(1) 5-nitro-2,4,6,7-tetramethyl-2- [4 ′-(6 ″ -fluorobenzo [d] isoxazol-3 ″ -yl) piperidin-1′-ylmethyl] -2, Production of 3-dihydrobenzofuran
６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−１，２−ベンゾイソキサゾール１．０ｇ、及び２，４，６，７−テトラメチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−トリフルオロメタンスルホネート１．７４ｇをアセトニトリル１７ｍｌに溶解し、そこへ炭酸ナトリウム０．５０ｇを加え、全容を４時間還流した。
反応液を冷却後、このものを氷水中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥しろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム）にて精製することにより、目的物１．６６ｇを得た。
1.0 g of 6-fluoro-3- (4-piperidinyl) -1,2-benzisoxazole and 2,4,6,7-tetramethyl-5-nitro-2,3-dihydrobenzofuran-2-trifluoro 1.74 g of romethanesulfonate was dissolved in 17 ml of acetonitrile, 0.50 g of sodium carbonate was added thereto, and the whole volume was refluxed for 4 hours.
After cooling the reaction solution, this was poured into ice water and extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained concentrate was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: chloroform) to obtain 1.66 g of the desired product.
（２）５−アミノ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［４’−（６”−フルオロベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１’−イルメチル］−２，３−ジヒドロベンゾフランの製造(2) 5-Amino-2,4,6,7-tetramethyl-2- [4 ′-(6 ″ -fluorobenzo [d] isoxazol-3-yl) piperidin-1′-ylmethyl] -2,3 -Production of dihydrobenzofuran
上記（１）で得た５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［４’−（６”−フルオロベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３”−イル）ピペリジン−１’−イルメチル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン１．６６ｇのエタノール３５ｍｌ溶液に、塩化第一スズ・２水和物２．４６ｇと濃塩酸１０ｍｌを添加し、全容を０．５時間加熱還流した。反応液を氷水中に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液で中和、クロロホルム抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥しろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／クロロホルム＝１／５（ｖ／ｖ））にて精製することにより、目的物０．８６ｇを得た。（融点８２−８４℃） 5-Nitro-2,4,6,7-tetramethyl-2- [4 '-(6 "-fluorobenzo [d] isoxazol-3" -yl) piperidin-1'-ylmethyl obtained in (1) above ] To a solution of 1.66 g of -2,3-dihydrobenzofuran in 35 ml of ethanol were added 2.46 g of stannous chloride dihydrate and 10 ml of concentrated hydrochloric acid, and the whole was heated to reflux for 0.5 hours. The reaction solution was poured into ice water, neutralized with an aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained concentrate was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: ethyl acetate / chloroform = 1/5 (v / v)) to obtain 0.86 g of the desired product. . (Melting point 82-84 ° C)
実施例２Example 2
（１）（５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）−［４’−（６”−フルオロベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３”−イル）ピペリジン−１−イル］カルボキサミドの製造(1) (5-Nitro-2,4,6,7-tetramethyl-2,3-dihydrobenzofuran-2-yl)-[4 ′-(6 ″ -fluorobenzo [d] isoxazol-3 ″ -yl ) Preparation of piperidin-1-yl] carboxamide
６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−１，２−ベンゾイソキサゾール０．６０ｇ及びトリエチルアミン０．６ｇをジクロロメタン２０ｍｌに溶解した。この溶液に、２，４，６，７−テトラメチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボン酸クロリド１．０ｇを撹拌下で加え、さらに室温で２４時間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ、クロロホルム抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥しろ過そた。ろ液を減圧濃縮し、得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／クロロホルム＝１／５（ｖ／ｖ））にて精製することにより、目的物２．０ｇを得た。 0.60 g of 6-fluoro-3- (4-piperidinyl) -1,2-benzisoxazole and 0.6 g of triethylamine were dissolved in 20 ml of dichloromethane. To this solution, 1.0 g of 2,4,6,7-tetramethyl-5-nitro-2,3-dihydrobenzofuran-2-carboxylic acid chloride was added with stirring, and the mixture was further stirred at room temperature for 24 hours. The reaction solution was poured into ice water and extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting concentrate was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: ethyl acetate / chloroform = 1/5 (v / v)) to obtain 2.0 g of the desired product. .
（２）（５−アミノ−２，４，６，７−テトラメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）−［４’−（６”−フルオロベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３”−イル）ピペリジン−１’−イル］カルボキサミドの製造(2) (5-Amino-2,4,6,7-tetramethyl-2,3-dihydrobenzofuran-2-yl)-[4 '-(6 "-fluorobenzo [d] isoxazol-3" -yl ) Preparation of piperidin-1′-yl] carboxamide
（５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）−［４’−（６”−フルオロベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３”−イル）ピペリジン−１’−イル］カルボキサミド２．０ｇを、メチルエチルケトン１５ｍｌと水２３ｍｌとの混合溶媒に溶解した。この溶液に鉄粉２．６３ｇと酢酸１．０５ｇとを加え、１時間還流した。反応液を冷却後、セライトでろ過し、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥しろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／クロロホルム＝１／３（ｖ／ｖ））にて精製することにより、目的物０．９４ｇを得た。Ｖｉｓｃｏｕｓ ｏｉｌ (5-Nitro-2,4,6,7-tetramethyl-2,3-dihydrobenzofuran-2-yl)-[4 ′-(6 ″ -fluorobenzo [d] isoxazol-3 ″ -yl) piperidine- 1'-yl] carboxamide (2.0 g) was dissolved in a mixed solvent of 15 ml of methyl ethyl ketone and 23 ml of water. To this solution, 2.63 g of iron powder and 1.05 g of acetic acid were added and refluxed for 1 hour. The reaction mixture was cooled, filtered through celite, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with 1N aqueous sodium hydroxide solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained concentrate was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: ethyl acetate / chloroform = 1/3 (v / v)) to obtain 0.94 g of the desired product. . Viscous oil
実施例３Example 3
５−アミノ−２，４，６，７−テトラメチル−２−[４’−（１”，２”，３”，４”−テトラヒドロナフタレン−１”−イル）ピペラジン−１’−イルメチル]−２，３−ジヒドロベンゾフランの製造 5-Amino-2,4,6,7-tetramethyl-2- [4 '-(1 ", 2", 3 ", 4" -tetrahydronaphthalen-1 "-yl) piperazin-1'-ylmethyl]- Production of 2,3-dihydrobenzofuran
（１）１−（１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタレン−１’−イル）−４−ホルミルピペラジンの製造(1) Production of 1- (1 ', 2', 3 ', 4'-tetrahydronaphthalen-1'-yl) -4-formylpiperazine
１，２，３，４−テトロヒドロ−１−ナフトール２．５５ｇのベンゼン２５ｍｌ溶液中に、塩化チオニル２．４６ｇを滴下し、室温で７時間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥しろ過した。ろ液を減圧濃縮して得られた濃縮物をＤＭＦ２８ｍｌに溶解し、ホルミルピペラジン４．７ｍｌ及びよう化カリウム０．６８ｇを加え、全容を７０℃で一夜撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥しろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：クロロホルム＝１：３（ｖ／ｖ）に付し、目的物３．１４ｇを得た。
（２）Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペラジンの製造
2.46 g of thionyl chloride was added dropwise to a solution of 2.55 g of 1,2,3,4-tetrohydro-1-naphthol in 25 ml of benzene and stirred at room temperature for 7 hours. The reaction solution was poured into ice water, neutralized with an aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered. The concentrate obtained by concentrating the filtrate under reduced pressure was dissolved in 28 ml of DMF, 4.7 ml of formylpiperazine and 0.68 g of potassium iodide were added, and the whole volume was stirred at 70 ° C. overnight. The reaction solution was poured into ice water and extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting concentrate was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: chloroform = 1: 3 (v / v)) to obtain 3.14 g of the desired product.
(2) Production of N- (1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl) piperazine
上記（１）で得た、１−（１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタレン−１’−イル）−４−ホルミルピペラジン３．１４ｇをメタノール３０ｍｌに溶解した。この溶液に１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を２６ｍｌ加え、全容を１時間還流した。冷却後、反応液を氷水中に注ぎクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥さしろ過した。ろ液を減圧濃縮することにより、目的物を２．９ｇ得た。
（３）５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［４’−（１”，２”，３”，４”−テトラヒドロナフタレン−１”−イル）ピペラジン−１’−イルメチル］−２，３−ジヒドロベンゾフランの製造
3.14 g of 1- (1 ′, 2 ′, 3 ′, 4′-tetrahydronaphthalen-1′-yl) -4-formylpiperazine obtained in (1) above was dissolved in 30 ml of methanol. 26 ml of 1N sodium hydroxide aqueous solution was added to this solution, and the whole volume was refluxed for 1 hour. After cooling, the reaction solution was poured into ice water and extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 2.9 g of the desired product.
(3) 5-nitro-2,4,6,7-tetramethyl-2- [4 '-(1 ", 2", 3 ", 4" -tetrahydronaphthalen-1 "-yl) piperazine-1'- [Ilmethyl] -2,3-dihydrobenzofuran
Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペラジン０．５６ｇと２，４，６，７−テトラメチル−５−ニトロジヒドロベンゾフラン−２−トリフルオロメタンスルホネート１．０ｇをアセトニトリル１０ｍｌに溶解し、炭酸ナトリウム０．２８ｇを加え、一夜還流した。冷却後、反応液を氷水中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）に付し、目的物１．０２ｇを得た。 N- (1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl) piperazine 0.56 g and 2,4,6,7-tetramethyl-5-nitrodihydrobenzofuran-2-trifluoromethanesulfonate 1.0 g in acetonitrile It melt | dissolved in 10 ml, 0.28 g of sodium carbonate was added, and it recirculate | refluxed overnight. After cooling, the reaction solution was poured into ice water and extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (chloroform) to obtain 1.02 g of the desired product.
（４）５−アミノ−２，４，６，７−テトラメチル−２−[４’−（１”，２”，３”，４”−テトラヒドロナフタレン−１”−イル）ピペラジン−１’−イルメチル]−２，３−ジヒドロベンゾフランの製造(4) 5-Amino-2,4,6,7-tetramethyl-2- [4 ′-(1 ″, 2 ″, 3 ″, 4 ″ -tetrahydronaphthalen-1 ″ -yl) piperazine-1′- [Ilmethyl] -2,3-dihydrobenzofuran
５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［４’−（１”，２”，３”，４”−テトラヒドロナフタレン−１”−イル）ピペラジン−１’−イルメチル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン１．０２ｇにエタノール１９ｍｌを加え、塩化第一スズ・２水和物１．６ｇと濃塩酸７ｍｌを添加し、１時間加熱還流を行った。反応液を氷水中に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液で中和、クロロホルム抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾別後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：クロロホルム＝１：３（ｖ／ｖ））に付し、目的物０．７５ｇを得た。（屈折率ｎＤ ２０．５１．５３７０） 5-Nitro-2,4,6,7-tetramethyl-2- [4 '-(1 ", 2", 3 ", 4" -tetrahydronaphthalen-1 "-yl) piperazin-1'-ylmethyl]- Ethanol (19 ml) was added to 2,3-dihydrobenzofuran (1.02 g), stannous chloride dihydrate (1.6 g) and concentrated hydrochloric acid (7 ml) were added, and the mixture was heated to reflux for 1 hour. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: chloroform = 1: 3 (v / v)) to obtain 0.75 g of the desired product (refractive index n D 20.5 1.5370).
実施例４Example 4
（１）（５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）−[４’−（１”，２”，３”，４”−テトラヒドロナフタレン−１”−イル）−ピペラジン−１’−イル]カルボキサミドの製造(1) (5-Nitro-2,4,6,7-tetramethyl-2,3-dihydrobenzofuran-2-yl)-[4 '-(1 ", 2", 3 ", 4" -tetrahydronaphthalene -1 "-yl) -piperazin-1'-yl] carboxamide
１−（１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフタレン−１’−イル）ピペラジン０．６０ｇと２，４，６，７−テトラメチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボン酸０．７４ｇに、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を０．６０ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール塩酸塩０．４８ｇ、トリエチルアミン０．５ｍｌをＤＭＦ６ｍｌ中に加え、室温で２４時間攪拌した。反応液を水にあけ、析出した結晶を濾別し、水とエーテルで洗浄し、得られた結晶を乾燥させ、目的化合物１．２９ｇを得た。 0.60 g of 1- (1 ′, 2 ′, 3 ′, 4′-tetrahydronaphthalen-1′-yl) piperazine and 2,4,6,7-tetramethyl-5-nitro-2,3-dihydrobenzofuran- To 0.74 g of 2-carboxylic acid, 0.60 g of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride, 0.48 g of 1-hydroxybenzotriazole hydrochloride and 0.5 ml of triethylamine were added to 6 ml of DMF. And stirred for 24 hours at room temperature. The reaction solution was poured into water, the precipitated crystals were filtered off, washed with water and ether, and the obtained crystals were dried to obtain 1.29 g of the target compound.
（２）（５−アミノ−２，４，６，７−テトラメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）−[４’−（１”，２”，３”，４”−テトラヒドロナフタレン−１”−イル）−ピペラジン−１’−イル]カルボキサミドの製造(2) (5-Amino-2,4,6,7-tetramethyl-2,3-dihydrobenzofuran-2-yl)-[4 '-(1 ", 2", 3 ", 4" -tetrahydronaphthalene -1 "-yl) -piperazin-1'-yl] carboxamide
（５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）−[４’−（１”，２”，３”，４”−テトラヒドロナフタレン−１”−イル）−ピペラジン−１’−イル]カルボキサミド１．２ｇをメチルエチルケトン２０ｍｌと水２０ｍｌに溶解し、鉄粉２．５ｇと酢酸１．０ｍｌを加え１時間還流した。冷却後、反応液をセライトろ過し、酢酸エチルで抽出した。１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾別後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：クロロホルム＝１：５（ｖ／ｖ））に付し、目的物１．２ｇを得た。屈折率ｎＤ ２０．４１．５４０４ (5-Nitro-2,4,6,7-tetramethyl-2,3-dihydrobenzofuran-2-yl)-[4 '-(1 ", 2", 3 ", 4" -tetrahydronaphthalene-1 " -Il) -piperazin-1'-yl] carboxamide (1.2 g) was dissolved in 20 ml of methyl ethyl ketone and 20 ml of water, 2.5 g of iron powder and 1.0 ml of acetic acid were added, and the mixture was refluxed for 1 hour. The extract was washed with 1N aqueous sodium hydroxide and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: chloroform = 1). : 5 (v / v)) to obtain 1.2 g of the target product.Refractive index n D 20.4 1.5404
実施例５Example 5
５−アミノ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［４−（インドリン−１−イル）ピペリジン−１−イルメチル］ジヒドロベンゾフランの製造Preparation of 5-amino-2,4,6,7-tetramethyl-2- [4- (indolin-1-yl) piperidin-1-ylmethyl] dihydrobenzofuran
（１）１−（ピペリジン−４−イル）インドリンの製造(1) Production of 1- (piperidin-4-yl) indoline
（式中、Ｂｏｃは、ｔ−ブトキシカルボニル基を表す。）
インドリン１．９９ｇとＢｏｃ‐ピペリドン１．１９ｇを塩化メチレン７８ｍｌに溶解し、酢酸０．９２ｍｌを加え３０分撹拌した。得られた反応溶液にナトリウムトリアセトキシボロハイドライド４．２５ｇを加え室温で一夜撹拌した。反応液を水にあけ、水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：３（ｖ／ｖ））で精製し、Ｂｏｃ体１．９３ｇを得た。このＢｏｃ体にメタノール２０ｍｌと塩酸５ｍｌを加え一夜放置した。この溶液中に、氷−水を加え１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾別後、減圧濃縮して目的物１．３ｇを得た。
（２）５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［４−（インドリン−１−イル）ピペリジン−１−イルメチル］ジヒドロベンゾフランの製造
(In the formula, Boc represents a t-butoxycarbonyl group.)
1.99 g of indoline and 1.19 g of Boc-piperidone were dissolved in 78 ml of methylene chloride, and 0.92 ml of acetic acid was added and stirred for 30 minutes. To the obtained reaction solution, 4.25 g of sodium triacetoxyborohydride was added and stirred overnight at room temperature. The reaction solution was poured into water, neutralized with an aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 100: 3 (v / v)) to obtain 1.93 g of Boc body. To this Boc body, 20 ml of methanol and 5 ml of hydrochloric acid were added and left overnight. Ice-water was added to the solution, neutralized with 1N aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine and then dried over anhydrous magnesium sulfate. Magnesium sulfate was filtered off and concentrated under reduced pressure to obtain 1.3 g of the desired product.
(2) Production of 5-nitro-2,4,6,7-tetramethyl-2- [4- (indolin-1-yl) piperidin-1-ylmethyl] dihydrobenzofuran
上記（１）で得た、１−（ピペリジン−４−イル）インドリン１．１ｇと２，４，６，７−テトラメチル−５−ニトロジヒドロベンゾフラン−２−トリフルオロメタンスルホネート２．０９ｇをアセトニトリル２２ｍｌに溶解し、炭酸ナトリウム０．５８ｇを加え、一夜還流した。冷却後、反応液を氷水中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、目的物２．９ｇを得た。
（３）５−アミノ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［４−（インドリン−１−イル）ピペリジン−１−イルメチル］ジヒドロベンゾフランの製造
22 ml of acetonitrile was obtained by adding 1.1 g of 1- (piperidin-4-yl) indoline obtained in (1) above and 2.09 g of 2,4,6,7-tetramethyl-5-nitrodihydrobenzofuran-2-trifluoromethanesulfonate. Into the solution, 0.58 g of sodium carbonate was added and refluxed overnight. After cooling, the reaction solution was poured into ice water and extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform) to obtain 2.9 g of the desired product.
(3) Production of 5-amino-2,4,6,7-tetramethyl-2- [4- (indolin-1-yl) piperidin-1-ylmethyl] dihydrobenzofuran
５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［４−（インドリン−１−イル）ピペリジン−１−イルメチル］ジヒドロベンゾフラン１．１４ｇにエタノール２１ｍｌを加え、塩化第一スズ・２水和物１．７７ｇと濃塩酸７．５ｍｌを添加し、１時間加熱還流を行った。反応液を氷水中に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液で中和、クロロホルム抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾別後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝３：１００（ｖ／ｖ））に付し、目的物１．０ｇを得た。（屈折率ｎＤ ２０．３１．５６６３） 21 ml of ethanol was added to 1.14 g of 5-nitro-2,4,6,7-tetramethyl-2- [4- (indolin-1-yl) piperidin-1-ylmethyl] dihydrobenzofuran, and stannous chloride-2 1.77 g of hydrate and 7.5 ml of concentrated hydrochloric acid were added and heated under reflux for 1 hour. The reaction solution was poured into ice water, neutralized with an aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (methanol: chloroform = 3: 100 (v / v)) for the purpose. 1.0 g of product was obtained. (Refractive index n D 20.3 1.5663)
実施例６Example 6
５−アミノ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［４−（５−イミダゾリルインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イルメチル］ジヒドロベンゾフランの製造Preparation of 5-amino-2,4,6,7-tetramethyl-2- [4- (5-imidazolylindolin-1-yl) piperidin-1-ylmethyl] dihydrobenzofuran
（１）５−イミダゾリル−１−アセチルインドリンの製造(1) Production of 5-imidazolyl-1-acetylindoline
１−アセチル−５−ブロモインドリン５．０ｇとイミダゾール２．２ｇをキシレン４３ｍｌに懸濁した反応液に、室温で触媒として１，１０−フェナンスロリン４．８８ｇと１，５−ジフェニル−１，４−ペンタジエン−３−オン０．４１ｇと炭酸セシウム７．７１ｇとトリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）ベンゼンコンプレックス０．５２ｇを加え、アルゴン気流中、一夜還流した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾別後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝３：１（ｖ／ｖ）、続いてクロロホルム：メタノール＝１００：３（ｖ／ｖ））で精製しアセチル体を３．０ｇ得た。
（２）５−イミダゾリルインドリンの製造
To a reaction solution in which 5.0 g of 1-acetyl-5-bromoindoline and 2.2 g of imidazole are suspended in 43 ml of xylene, 4.88 g of 1,10-phenanthrolin and 1,5-diphenyl-1, 0.41 g of 4-pentadien-3-one, 7.71 g of cesium carbonate and 0.52 g of copper (I) trifluoromethanesulfonate benzene complex were added, and the mixture was refluxed overnight in an argon stream. An aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine and then dried over anhydrous magnesium sulfate. Magnesium sulfate was filtered off and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: ethyl acetate = 3: 1 (v / v), followed by chloroform: methanol = 100: 3 (v / v)). 3.0g of acetyl bodies were obtained.
(2) Production of 5-imidazolylindoline
上記（１）で得られた、５−（イミダゾール−１−イル）−１−アセチルインドリン６．５ｇにエタノール１０ｍｌと塩酸２０ｍｌを加え一夜還流した。冷却後、溶媒を減圧留去し、氷−水を加え１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムと活性炭を加え１時間撹拌した。活性炭と硫酸マグネシウムを濾別後、減圧濃縮して目的物５．０ｇを得た。
（３）４−（５−イミダゾリルインドリン−１−イル）ピペリジン
To 6.5 g of 5- (imidazol-1-yl) -1-acetylindoline obtained in (1) above, 10 ml of ethanol and 20 ml of hydrochloric acid were added and refluxed overnight. After cooling, the solvent was distilled off under reduced pressure, ice-water was added, neutralized with 1N aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, anhydrous magnesium sulfate and activated carbon were added, and the mixture was stirred for 1 hr. Activated carbon and magnesium sulfate were separated by filtration and concentrated under reduced pressure to obtain 5.0 g of the desired product.
(3) 4- (5-imidazolylindoline-1-yl) piperidine
上記（２）で得られた、５−イミダゾリルインドリン５．０ｇを用いて実施例５（１）と同様の方法で目的物２．８５ｇを得た。
（４）５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［４−（５−イミダゾリルインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イルメチル］ジヒドロベンゾフランの製造
Using 5.0 g of 5-imidazolylindoline obtained in (2) above, 2.85 g of the desired product was obtained in the same manner as in Example 5 (1).
(4) Preparation of 5-nitro-2,4,6,7-tetramethyl-2- [4- (5-imidazolylindolin-1-yl) piperidin-1-ylmethyl] dihydrobenzofuran
５−イミダゾリル−１−（４−ピペリジル）インドリン２．８５ｇを用いて実施例５（２）と同様の方法で目的物１．６４ｇを得た。
（５）５−アミノ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［４−（５−イミダゾリルインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イルメチル］ジヒドロベンゾフランの製造
Using 1.85 g of 5-imidazolyl-1- (4-piperidyl) indoline, 1.64 g of the desired product was obtained in the same manner as in Example 5 (2).
(5) Preparation of 5-amino-2,4,6,7-tetramethyl-2- [4- (5-imidazolylindolin-1-yl) piperidin-1-ylmethyl] dihydrobenzofuran
ニトロ体１．６４ｇを用いて実施例５（３）と同様の方法で目的物１．２ｇを得た。（アモルファス） 1.2 g of the desired product was obtained in the same manner as in Example 5 (3) using 1.64 g of the nitro compound. (amorphous)
本発明化合物の具体例を、第１−１表〜第１６−２表に示す。表中の物理恒数の欄にＮＭＲと記載した化合物については、表の後にＮＭＲデータを示す。 Specific examples of the compound of the present invention are shown in Table 1-1 to Table 16-2. About the compound described as NMR in the column of the physical constant in a table | surface, NMR data are shown after a table | surface.
表中、Ａ欄には、フェニル基に置換する置換基Ａを記載する。Ｅ欄のｈ１〜ｈ８は下記に示す基を表す。 In the table, the column A describes the substituent A substituted on the phenyl group. H1 to h8 in the E column represent the following groups.
化合物１−９の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータ
（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）δｐｐｍ：１．６（ｓ，３Ｈ），１．９−２．１（ｍ，３Ｈ），２．１（ｓ，９Ｈ），２．８−５．０（ｍ，１０Ｈ），６．６（ｍ，１Ｈ），７．３（ｍ，１Ｈ），７．８（ｍ，１Ｈ）
1 H-NMR spectral data (CDCl 3 , TMS) δ ppm of compound 1-9: 1.6 (s, 3H), 1.9-2.1 (m, 3H), 2.1 (s, 9H), 2.8-5.0 (m, 10H), 6.6 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.8 (m, 1H)
化合物１５−２９の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータ
（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）δｐｐｍ：１．４（ｓ，３Ｈ），１．６−１．８（ｍ，４Ｈ），２．０（ｓ，６Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．２−２．３（ｍ，２Ｈ），２．４−２．６（ｍ，２Ｈ），２．８（ｄ，１Ｈ），２．９（ｔ，２Ｈ），２．９−３．１（ｍ，２Ｈ），３．２−３．３（ｍ，２Ｈ），３．４（ｔ，２Ｈ），６．３（ｄ，１Ｈ），６．９（ｍ，２Ｈ），７．１（ｓ，２Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ）
1 H-NMR spectral data (CDCl 3 , TMS) δ ppm of compound 15-29: 1.4 (s, 3H), 1.6-1.8 (m, 4H), 2.0 (s, 6H), 2.05 (s, 3H), 2.2-2.3 (m, 2H), 2.4-2.6 (m, 2H), 2.8 (d, 1H), 2.9 (t, 2H), 2.9-3.1 (m, 2H), 3.2-3.3 (m, 2H), 3.4 (t, 2H), 6.3 (d, 1H), 6.9 (M, 2H), 7.1 (s, 2H), 7.6 (s, 1H)
実施例７ 製剤の調製
本発明化合物を含有する製剤を以下の方法により調製した。
本発明化合物５０ｇ、乳糖４０７ｇ及びコンスターチ１００ｇを、流動造粒コーティング装置（大川原製作所社製）を使用して、均一に混合した。この混合物に、１０％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液２００ｇを噴霧して造粒した。乾燥後、２０メッシュの篩を通し、これに、カルボキシメチルセルロースカルシウム２０ｇ、ステアリン酸マグネシウム３ｇを加え、ロータリー打錠機（畑鉄工所社製）で７ｍｍ×８．４Ｒの臼杵を使用して、一錠１２０ｍｇの錠剤を得た。
Example 7 Preparation of Formulation A formulation containing the compound of the present invention was prepared by the following method.
50 g of the present compound, 407 g of lactose and 100 g of starch were mixed uniformly using a fluidized granulation coating apparatus (Okawara Seisakusho). This mixture was granulated by spraying 200 g of a 10% hydroxypropylcellulose aqueous solution. After drying, a 20-mesh sieve is passed through, 20 g of carboxymethylcellulose calcium and 3 g of magnesium stearate are added, and a 7 mm × 8.4 R mortar is used with a rotary tableting machine (manufactured by Hata Iron Works). A 120 mg tablet was obtained.
得られる経口剤（有効成分１０ｍｇ錠）の組成
本発明化合物 １０ｍｇ
乳糖 ８１．４ｍｇ
コンスターチ ２０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ４ｍｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ｍｇ
―――――――――――――――――――――――――――
合計 １２０ｍｇ
Composition of the resulting oral preparation (10 mg tablet of active ingredient) Compound of the present invention 10 mg
Lactose 81.4mg
Constarch 20mg
Hydroxypropylcellulose 4mg
Carboxymethylcellulose calcium 4mg
Magnesium stearate 0.6mg
―――――――――――――――――――――――――――
120mg total
[ｉｎ ｖｉｔｒｏ過酸化脂質生成抑制作用試験]
本発明化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ過酸化脂質生成抑制作用試験を、Ｍａｌｖｙらの方法（Ｍａｌｖｙ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ），１９８０，第９５巻，７３４〜７３７頁）に準じて行った。
[In vitro lipid peroxide production inhibitory effect test]
The in vitro lipid peroxide production inhibitory action test of the compound of the present invention was carried out by the method of Malvy et al. (Malvy, C., et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 1980). 95, pp. 734-737).
臓器は、ブタ眼球から分離した後、−８０℃にて保存している網膜を用いた。使用時に５倍量のリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）を加え、マイクロホモジナイザー（ＰＨＹＳＣＯＴＲＯＮ、ＮＩＴＩ−ＯＮ）にてホモジナイズした。このブタ網膜ホモジネートにＫＣｌ（０．１５Ｍ）、本発明化合物、５００μＭ システイン、５μＭ ＦｅＳＯ４を加えて、３７℃で３０分間インキュベートした。
過酸化脂質の分解で生じたマロンジアルデヒドをチオバルビツール酸法にて測定した。測定値から本発明化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を求めた。結果を第１７表に示す。
The organ used was the retina stored at −80 ° C. after being separated from the porcine eyeball. At the time of use, 5 times the amount of phosphate buffered saline (pH 7.4) was added and homogenized with a microhomogenizer (PHYSCOTRON, NITI-ON). KCl (0.15M), the compound of the present invention, 500 μM cysteine, and 5 μM FeSO 4 were added to this porcine retina homogenate and incubated at 37 ° C. for 30 minutes.
Malondialdehyde produced by the decomposition of lipid peroxide was measured by the thiobarbituric acid method. The 50% inhibitory concentration (IC 50 ) of the compound of the present invention was determined from the measured value. The results are shown in Table 17.
第１７表から、本発明化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ過酸化脂質生成抑制作用を有していることが分かった。 From Table 17, it was found that the compound of the present invention has an in vitro lipid peroxide production inhibitory action.
［組織移行性の評価試験］
本発明化合物の組織移行性を、ｅｘ ｖｉｖｏ過酸化脂質生成抑制作用を測定することにより評価した。
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に本発明化合物を溶解し、この溶液を、ＤＭＳＯが２０重量％濃度となるように、０．１Ｎ塩酸生理食塩水、又は１％ポリエチレン硬化ヒマシ油（ＮＩＫＯＬ ＨＣＯ−６０，日光ケミカル製）に溶解あるいは懸濁した。このものを１群３匹のＳＤ系雄性ラット（日本ＳＬＣ，６週齡）に経口投与し、投与１時間後に脳及び眼球を取り出した。
[Evaluation test of tissue migration]
The tissue transferability of the compounds of the present invention was evaluated by measuring the ex vivo lipid peroxide production inhibitory action.
The compound of the present invention is dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO), and this solution is dissolved in 0.1N hydrochloric acid physiological saline or 1% polyethylene hardened castor oil (NIKOL HCO-60, Nikko) so that the concentration of DMSO is 20% by weight. Dissolved or suspended in Chemical). This was orally administered to 3 SD male rats (Japan SLC, 6 weeks old) per group, and the brain and eyeball were taken out 1 hour after the administration.
脳及び眼球より分離した網膜につき、［ｉｎ ｖｉｔｒｏ過酸化脂質生成抑制作用試験］の項に記した方法により、各組織ホモジネートの過酸化脂質量を測定した。対照群（２０重量％ ＤＭＳＯ−０．１Ｎ塩酸生理食塩水／１％ポリエチレン硬化ヒマシ油群）と本発明化合物投与群の過酸化脂質生成量から本発明化合物の各組織における阻害率を求めた。各投与量における阻害率から５０％阻害する投与量（ＩＣ５０）を求めた。結果を第１８表に示す。
第１８表から、本発明化合物は組織移行性が高いことがわかった。
For the retina separated from the brain and eyeball, the amount of lipid peroxide of each tissue homogenate was measured by the method described in the section “In vitro lipid peroxide production inhibitory action test”. The inhibition rate in each tissue of the compound of the present invention was determined from the amount of lipid peroxide produced in the control group (20 wt% DMSO-0.1N hydrochloric acid physiological saline / 1% polyethylene hydrogenated castor oil group) and the compound-administered group. The dose (IC 50 ) that inhibits 50% was determined from the inhibition rate at each dose. The results are shown in Table 18.
From Table 18, it was found that the compound of the present invention has a high tissue migration property.
［網膜移行性］
本発明化合物の網膜移行性を評価した。
本発明化合物を、０．１Ｎ塩酸溶液又は１％ポリエチレン硬化ヒマシ油溶液に溶解又は懸濁し、得られた溶液又は懸濁液を、一群３匹のＳＤ系雄性ラット（６適齢）に経口投与し、３０分後に両眼を摘出し、氷冷下で網膜を分離した。
ポリトロン微量ホモジナイザー（ＮＳ−３１０Ｅ：日音医理科器機社製）で、氷冷下、０．１Ｍトリス一塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）中、網膜の５％ホモジネート液を調製し、３７℃で、１時間自動酸化し、生成した過酸化脂質量をチオバルビツール酸法（真杉ら、ビタミン５１、２１−２９、１９７７）で定量した。各投与量における阻害率から５０％阻害する投与量（ＩＣ５０）を求めた。その結果を第１９表に示す。なお、対照薬として、下記に示す（Ｒ−１）、（Ｒ−２）を用いた。（Ｒ−１）はＥＰ−Ａ−０４８３７７２号公報に記載された化合物であり、（Ｒ−２）はＷＯ２００５／０１２２９３号パンフレットに記載された化合物である。
[Retina transfer]
Retinal transferability of the compounds of the present invention was evaluated.
The compound of the present invention is dissolved or suspended in a 0.1N hydrochloric acid solution or a 1% polyethylene hydrogenated castor oil solution, and the resulting solution or suspension is orally administered to three SD male rats (6 age appropriate). After 30 minutes, both eyes were removed and the retina was separated under ice cooling.
A 5% homogenate solution of the retina was prepared in a 0.1 M Tris monohydrochloride buffer solution (pH 7.4) under ice-cooling with a Polytron microhomogenizer (NS-310E: manufactured by Nissin Medical Science Equipment Co., Ltd.) at 37 ° C. Autooxidation was performed for 1 hour, and the amount of lipid peroxide produced was quantified by the thiobarbituric acid method (Masugi et al., Vitamins 51, 21-29, 1977). The dose (IC 50 ) that inhibits 50% was determined from the inhibition rate at each dose. The results are shown in Table 19. In addition, (R-1) and (R-2) shown below were used as control agents. (R-1) is a compound described in EP-A-0483772, and (R-2) is a compound described in a pamphlet of WO2005 / 012293.
この結果から、本発明化合物は、ｅｘ ｖｉｖｏ網膜過酸化脂質生成抑制作用を有し、網膜移行性が高いことが分かった。
From this result, it was found that the compound of the present invention has an ex vivo retinal lipid peroxide production inhibitory action and a high retinal transferability.
Claims (11)
Ｇ１はシアノ基、ホルミル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、又はハロゲン原子を表す。
ｌは０〜１０の整数を表し、ｌが２以上のとき、Ｒ１同士は、同一であっても相異なっていてもよい。
ｍは１又は２を表す。
Ｑは、下記式（Ｑ−１）、（Ｑ−２）又は（Ｑ−３）
Ｇ２は、シアノ基、ホルミル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、又はハロゲン原子を表す。
ｎは０〜３の整数を表し、ｎが２以上のとき、Ｒ２同士は、同一であっても相異なっていてもよい。
Ａは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、又は、下記式（Ａ−１）、（Ａ−２）、（Ａ−３）若しくは（Ａ−４）
Ｇ３は、シアノ基、ホルミル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、又はハロゲン原子を表す。
ｑは、０〜３の整数を表し、
ｒは、０〜２の整数を表し、
ｑ又はｒが２以上のとき、Ｒ３同士又はＲ４同士は、それぞれ同一であっても相異なっていてもよい。
Ｒ５は、水素原子、Ｇ４で置換されていてもよい（Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、若しくはベンゾイル基）、又はテトラヒドロピラニル基を表し、
Ｇ４は、シアノ基、ホルミル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、又はハロゲン原子を表す。〕で表されるいずれかの基を示す。
Ｘは炭素原子、酸素原子、式：Ｓ（Ｏ）ｕ（式中、ｕは０、１又は２を表す。）、又は式：Ｎ−Ｒ9〔式中、Ｒ9は、水素原子、又はＧ５で置換されていてもよい（Ｃ１−６アルキル基、若しくはベンジル基）を表し、
Ｇ５は、シアノ基、ホルミル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、又はハロゲン原子を表す。〕を表す。
ｏ、ｐは、それぞれ独立して、０、１又は２を表す。〕で表される基を示す。
点線は単結合または二重結合を表し、
Ｙは、置換基を有していてもよい炭素原子又は窒素原子を表す。
Ｄは、酸素原子、硫黄原子、又は下記式（１ａ）を表し、
Ｒ7及びＲ8は、それぞれ独立して、水素原子、シアノ基、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルオキシ基、Ｃ１−６アシルオキシ基、又はＧ６で置換されていてもよい（Ｃ３−６シクロアルキル基、若しくはフェニル基）を表し、
Ｇ６は、シアノ基、ホルミル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、又はハロゲン原子を表す。
ｊ及びｋは、それぞれ独立して、０又は１を表し、
ｈは０〜１６の整数を表し、ｈが２以上のとき、Ｒ７同士及びＲ８同士は、それぞれ同一であっても相異なっていてもよい。）
Ｅは、少なくとも置換基としてＧ７を有する（クロマン−２−イル基、クロマン−４−イル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル基、チオクロマン−２−イル基、２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−２−イル基、チオクロマン−４−イル基、２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−３−イル基、又は１，３−ベンゾキサチオラン−２−イル基）を表し、
Ｇ７は、ニトロ基、式：ＮＨＲ10〔式中、Ｒ10は、水素原子、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、又は（ニトロ基、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、若しくはＣ１−６アルキル基）で置換されていてもよいベンゾイル基を表す。〕、又は式：ＯＲ11〔式中、Ｒ11は、水素原子、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、又は（水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、若しくはＣ１−６アルキル基）で置換されていてもよいベンゾイル基を表す。〕を表す。｝
で表される化合物又はその塩。 Formula (1)
G1 represents a cyano group, a formyl group, a hydroxyl group, a C 1-6 alkoxy group, a C 1-6 alkoxycarbonyl group, a nitro group, an amino group, a mono-substituted amino group, a di-substituted amino group, or a halogen atom.
l represents an integer of 0 to 10, and when l is 2 or more, R 1 may be the same or different.
m represents 1 or 2.
Q is the following formula (Q-1), (Q-2) or (Q-3)
G2 represents a cyano group, a formyl group, a hydroxyl group, a C 1-6 alkoxy group, a C 1-6 alkoxycarbonyl group, a nitro group, an amino group, a mono-substituted amino group, a di-substituted amino group, or a halogen atom.
n represents an integer of 0 to 3, and when n is 2 or more, R 2 may be the same or different.
A is a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkoxy group, or the following formula (A-1), (A-2), (A-3) or (A-4)
G3 represents a cyano group, a formyl group, a hydroxyl group, a C 1-6 alkoxy group, an amino group, a mono-substituted amino group, a di-substituted amino group, or a halogen atom.
q represents an integer of 0 to 3,
r represents an integer of 0 to 2;
When q or r is 2 or more, R 3 or R 4 may be the same or different from each other.
R 5 represents a hydrogen atom, an optionally substituted group with G4 (C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkylcarbonyl group, or benzoyl group), or a tetrahydropyranyl group,
G4 represents a cyano group, a formyl group, a hydroxyl group, a C 1-6 alkoxy group, an amino group, a mono-substituted amino group, a di-substituted amino group, or a halogen atom. ] Is represented.
X is a carbon atom, an oxygen atom, a formula: S (O) u (wherein u represents 0, 1 or 2), or a formula: N—R 9 wherein R 9 is a hydrogen atom, or optionally substituted with G5 (C 1-6 alkyl group, or benzyl group) represents,
G5 represents a cyano group, a formyl group, a hydroxyl group, a C 1-6 alkoxy group, a C 1-6 alkoxycarbonyl group, a nitro group, an amino group, a mono-substituted amino group, a di-substituted amino group, or a halogen atom. ] Is represented.
o and p each independently represent 0, 1 or 2. ] Is represented.
The dotted line represents a single bond or a double bond,
Y represents a carbon atom or a nitrogen atom which may have a substituent.
D represents an oxygen atom, a sulfur atom, or the following formula (1a),
R 7 and R 8 are each independently a hydrogen atom, a cyano group, a hydroxyl group, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a C 2-6 alkenyl group, or a C 2-6 alkynyl group. , A C 2-6 alkenyloxy group, a C 2-6 alkynyloxy group, a C 1-6 acyloxy group, or G6 (C 3-6 cycloalkyl group or phenyl group) optionally substituted,
G6 represents a cyano group, a formyl group, a hydroxyl group, a C 1-6 alkoxy group, a C 1-6 alkoxycarbonyl group, a nitro group, an amino group, a mono-substituted amino group, a di-substituted amino group, or a halogen atom.
j and k each independently represent 0 or 1,
h represents an integer of 0 to 16, and when h is 2 or more, R 7 and R 8 may be the same or different from each other. )
E has at least G7 as a substituent (chroman-2-yl group, chroman-4-yl group, 2,3-dihydrobenzofuran-2-yl group, 2,3-dihydrobenzofuran-3-yl group, thiochroman 2-yl group, 2,3-dihydrobenzothiophen-2-yl group, thiochroman-4-yl group, 2,3-dihydrobenzothiophen-3-yl group, or 1,3-benzoxathiolane-2 -Yl group)
G7 is a nitro group, the formula: NHR 10 wherein, R 10 is a hydrogen atom, C 1-6 alkylcarbonyl group, or a (nitro group, a halogen atom, a hydroxyl group, C 1-6 alkoxy, or C 1- 6 alkyl group) represents a benzoyl group which may be substituted. Or a formula: OR 11 wherein R 11 is substituted with a hydrogen atom, a C 1-6 alkylcarbonyl group, or (a hydroxyl group, a C 1-6 alkoxy group, a halogen atom, or a C 1-6 alkyl group). Represents an optionally substituted benzoyl group. ] Is represented. }
Or a salt thereof.
で表されるいずれかの基であることを特徴とする請求項１に記載の化合物又はその塩。 In the formula (1), E represents the formula (E-1), (E-2), (E-3), (E-4) or (E-5).
The compound or a salt thereof according to claim 1, which is any group represented by the formula:
A 20-hydroxyeicosatetraenoic acid synthase inhibitor comprising the antioxidant according to claim 3.
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|---|---|
| JP (1) | JP2007016011A (en) |
Cited By (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8293738B2 (en) | 2010-05-12 | 2012-10-23 | Abbott Laboratories | Indazole inhibitors of kinase |
| CN103588760A (en) * | 2013-10-22 | 2014-02-19 | 湖南大学 | N-[1-(benzofuran-5-yl)alkyl]benzopyran-4-amide as well as preparation method and application of N-[1-(benzofuran-5-yl)alkyl]benzopyran-4-amide |
| WO2017058915A1 (en) * | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| US9745319B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-08-29 | Araxes Pharma Llc | Irreversible covalent inhibitors of the GTPase K-Ras G12C |
| US9840516B2 (en) | 2013-10-10 | 2017-12-12 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazolines as inhibitors of KRAS G12C |
| US9862701B2 (en) | 2014-09-25 | 2018-01-09 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
| US9988357B2 (en) | 2015-12-09 | 2018-06-05 | Araxes Pharma Llc | Methods for preparation of quinazoline derivatives |
| US10111874B2 (en) | 2014-09-18 | 2018-10-30 | Araxes Pharma Llc | Combination therapies for treatment of cancer |
| US10144724B2 (en) | 2015-07-22 | 2018-12-04 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof |
| US10246424B2 (en) | 2015-04-10 | 2019-04-02 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof |
| US10273207B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-04-30 | Araxes Pharma Llc | Covalent inhibitors of kras G12C |
| US10280172B2 (en) | 2016-09-29 | 2019-05-07 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
| US10377743B2 (en) | 2016-10-07 | 2019-08-13 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of RAS and methods of use thereof |
| US10414757B2 (en) | 2015-11-16 | 2019-09-17 | Araxes Pharma Llc | 2-substituted quinazoline compounds comprising a substituted heterocyclic group and methods of use thereof |
| US10428064B2 (en) | 2015-04-15 | 2019-10-01 | Araxes Pharma Llc | Fused-tricyclic inhibitors of KRAS and methods of use thereof |
| US10646488B2 (en) | 2016-07-13 | 2020-05-12 | Araxes Pharma Llc | Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof |
| US10647703B2 (en) | 2015-09-28 | 2020-05-12 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
| US10689356B2 (en) | 2015-09-28 | 2020-06-23 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
| US10730867B2 (en) | 2015-09-28 | 2020-08-04 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
| US10736897B2 (en) | 2017-05-25 | 2020-08-11 | Araxes Pharma Llc | Compounds and methods of use thereof for treatment of cancer |
| US10745385B2 (en) | 2017-05-25 | 2020-08-18 | Araxes Pharma Llc | Covalent inhibitors of KRAS |
| US10858343B2 (en) | 2015-09-28 | 2020-12-08 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
| US10875842B2 (en) | 2015-09-28 | 2020-12-29 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
| US10882847B2 (en) | 2015-09-28 | 2021-01-05 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
| US11059819B2 (en) | 2017-01-26 | 2021-07-13 | Janssen Biotech, Inc. | Fused hetero-hetero bicyclic compounds and methods of use thereof |
| US11136308B2 (en) | 2017-01-26 | 2021-10-05 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline and quinazolinone compounds and methods of use thereof |
| US11274093B2 (en) | 2017-01-26 | 2022-03-15 | Araxes Pharma Llc | Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof |
| US11279689B2 (en) | 2017-01-26 | 2022-03-22 | Araxes Pharma Llc | 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1 yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as KRAS G12C modulators for treating cancer |
| US11358959B2 (en) | 2017-01-26 | 2022-06-14 | Araxes Pharma Llc | Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof |
| US11639346B2 (en) | 2017-05-25 | 2023-05-02 | Araxes Pharma Llc | Quinazoline derivatives as modulators of mutant KRAS, HRAS or NRAS |
-
2005
- 2005-09-21 JP JP2005274409A patent/JP2007016011A/en active Pending
Cited By (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8293738B2 (en) | 2010-05-12 | 2012-10-23 | Abbott Laboratories | Indazole inhibitors of kinase |
| US9745319B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-08-29 | Araxes Pharma Llc | Irreversible covalent inhibitors of the GTPase K-Ras G12C |
| US10919850B2 (en) | 2013-03-15 | 2021-02-16 | Araxes Pharma Llc | Covalent inhibitors of KRas G12C |
| US10273207B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-04-30 | Araxes Pharma Llc | Covalent inhibitors of kras G12C |
| US11878985B2 (en) | 2013-10-10 | 2024-01-23 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazolines as inhibitors of KRAS G12C |
| US9840516B2 (en) | 2013-10-10 | 2017-12-12 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazolines as inhibitors of KRAS G12C |
| US10927125B2 (en) | 2013-10-10 | 2021-02-23 | Araxes Pharma Llc | Substituted cinnolines as inhibitors of KRAS G12C |
| US10370386B2 (en) | 2013-10-10 | 2019-08-06 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinolines as inhibitors of KRAS G12C |
| CN103588760A (en) * | 2013-10-22 | 2014-02-19 | 湖南大学 | N-[1-(benzofuran-5-yl)alkyl]benzopyran-4-amide as well as preparation method and application of N-[1-(benzofuran-5-yl)alkyl]benzopyran-4-amide |
| US10111874B2 (en) | 2014-09-18 | 2018-10-30 | Araxes Pharma Llc | Combination therapies for treatment of cancer |
| US9862701B2 (en) | 2014-09-25 | 2018-01-09 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
| US10246424B2 (en) | 2015-04-10 | 2019-04-02 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof |
| US10829458B2 (en) | 2015-04-10 | 2020-11-10 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof |
| US10428064B2 (en) | 2015-04-15 | 2019-10-01 | Araxes Pharma Llc | Fused-tricyclic inhibitors of KRAS and methods of use thereof |
| US10144724B2 (en) | 2015-07-22 | 2018-12-04 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof |
| US10351550B2 (en) | 2015-07-22 | 2019-07-16 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof |
| US10975071B2 (en) | 2015-09-28 | 2021-04-13 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
| US10882847B2 (en) | 2015-09-28 | 2021-01-05 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
| US10647703B2 (en) | 2015-09-28 | 2020-05-12 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
| US10689356B2 (en) | 2015-09-28 | 2020-06-23 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
| US10730867B2 (en) | 2015-09-28 | 2020-08-04 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
| WO2017058915A1 (en) * | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
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| US11021470B2 (en) | 2015-11-16 | 2021-06-01 | Araxes Pharma Llc | 2-substituted quinazoline compounds comprising a substituted heterocyclic group and methods of use thereof |
| US10414757B2 (en) | 2015-11-16 | 2019-09-17 | Araxes Pharma Llc | 2-substituted quinazoline compounds comprising a substituted heterocyclic group and methods of use thereof |
| US9988357B2 (en) | 2015-12-09 | 2018-06-05 | Araxes Pharma Llc | Methods for preparation of quinazoline derivatives |
| US10646488B2 (en) | 2016-07-13 | 2020-05-12 | Araxes Pharma Llc | Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof |
| US10280172B2 (en) | 2016-09-29 | 2019-05-07 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
| US10723738B2 (en) | 2016-09-29 | 2020-07-28 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
| US10377743B2 (en) | 2016-10-07 | 2019-08-13 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of RAS and methods of use thereof |
| US11059819B2 (en) | 2017-01-26 | 2021-07-13 | Janssen Biotech, Inc. | Fused hetero-hetero bicyclic compounds and methods of use thereof |
| US11136308B2 (en) | 2017-01-26 | 2021-10-05 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline and quinazolinone compounds and methods of use thereof |
| US11274093B2 (en) | 2017-01-26 | 2022-03-15 | Araxes Pharma Llc | Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof |
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| US11358959B2 (en) | 2017-01-26 | 2022-06-14 | Araxes Pharma Llc | Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof |
| US10745385B2 (en) | 2017-05-25 | 2020-08-18 | Araxes Pharma Llc | Covalent inhibitors of KRAS |
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| US10736897B2 (en) | 2017-05-25 | 2020-08-11 | Araxes Pharma Llc | Compounds and methods of use thereof for treatment of cancer |
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