JP2007001926A - Steroidal preparation for inhalation/nebulization - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、吸入・噴霧用ステロイド製剤に関し、さらに詳しくは抗炎症ステロイドを封入したナノ粒子を有効成分とする気管内吸入用製剤および鼻腔噴霧用製剤に関し、これらの製剤は徐放性に優れている。 The present invention relates to a steroid preparation for inhalation and spraying, and more particularly to an intratracheal inhalation preparation and a nasal spray preparation containing nanoparticles encapsulating an anti-inflammatory steroid as an active ingredient, and these preparations have excellent sustained release properties. Yes.
気管支喘息は慢性のアレルギー性疾患であり、気道のアレルギー性炎症を止めることにより治療がなされ、これにはステロイドが使用されている。中等度以上の気管支喘息に対する現在の治療法の中心は、ステロイドの吸入療法である。また、鼻アレルギーや花粉症にもしばしばステロイド剤の局所噴霧が用いられている。ところが、現在使用されているこれらの製剤は一日１回または２回を連日投与しなければならず、これらは患者にとって不便であり、負担を強いられることになる。 Bronchial asthma is a chronic allergic disease that is treated by stopping allergic inflammation of the respiratory tract, which uses steroids. The center of current treatment for moderate or higher bronchial asthma is steroid inhalation therapy. Also, topical sprays of steroids are often used for nasal allergies and hay fever. However, these currently used preparations must be administered once or twice daily, which is inconvenient and burdensome to the patient.
現在臨床の場で使用されているステロイド吸入・噴霧療法剤としては、プロピオン酸ベクロメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、酢酸ベタメタゾン・リン酸ベタメタゾンナトリウム併合剤、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、メタスルホ安息香酸デキサメタゾンナトリウム、リン酸デキサメタゾンナトリウムなどが鼻腔内注入剤として使用されているが、いずれも一日１〜３回連日投与であり、徐放性という点では満足の行くものではない。また、ステロイド吸入・噴霧療法の徐放製剤は、静脈注射剤、皮下注射剤と同様、作製できたとしても初期バーストが問題になり、投与初期に不必要な量のステロイドが放出され、これが副作用につながる虞がある。 Steroid inhalation and nebulization therapy agents currently used in clinical settings include: beclomethasone propionate, betamethasone sodium phosphate, betamethasone acetate / betamethasone sodium phosphate, prednisolone sodium succinate, dexamethasone sodium metasulfobenzoate, phosphate Dexamethasone sodium and the like are used as intranasal injections, but all of them are administered 1 to 3 times daily and are not satisfactory in terms of sustained release. In addition, sustained-release preparations for steroid inhalation / nebulization therapy, like intravenous injections and subcutaneous injections, cause an initial burst even if they can be prepared, and an unnecessary amount of steroid is released at the initial stage of administration. May lead to
抗炎症ステロイドを封入したナノ粒子は、脂溶性ステロイドに関しては国際公開公報ＷＯ２００３／１０１４９３（特許文献１）に記載されており、水溶性ステロイドについては国際公開公報ＷＯ２００４／８４８７１（特許文献２）に記載されており、これらの特許出願はいずれも本特許出願人によるものである。しかしながら、特許文献１および２には静脈注射用製剤についてのみ記載されており、気管内吸入用製剤および鼻腔噴霧用製剤については何ら記述されていない。 Nanoparticles encapsulating anti-inflammatory steroids are described in International Publication No. WO2003 / 101493 (Patent Document 1) for fat-soluble steroids, and described in International Publication No. WO2004 / 84871 (Patent Document 2) for water-soluble steroids. These patent applications are all filed by the present applicant. However, Patent Documents 1 and 2 describe only a preparation for intravenous injection, and do not describe any preparation for intratracheal inhalation and preparation for nasal spray.
吸入・噴霧剤の場合、投与の面倒さ、投与の仕方の的確さ、副作用の低減などから少ない投与回数が望まれており、気管支喘息、鼻アレルギー、花粉症などの患者にとって、抗炎症ステロイドを１週または２週に１回の投与でしかも治療効果も確実に現れる吸入・噴霧剤が切望されている。
したがって本発明は、上記の現状に鑑み、抗炎症ステロイドの吸入・噴霧療法剤を徐放性として投与回数を１〜２週間に１回に減少させ、初期バーストを起こさず、しかもステロイドの効果を十分に発揮することができる吸入・噴霧用ステロイド製剤の提供を課題とする。 Therefore, in view of the above-mentioned present situation, the present invention provides an anti-inflammatory steroid inhalation / nebulization therapy with sustained release, reduces the number of administration to once every 1 to 2 weeks, does not cause an initial burst, and has the effect of steroids. The objective is to provide a steroid preparation for inhalation and spraying that can be fully exerted.
かかる課題を解決するべく、本発明者らは鋭意検討を行った結果、抗炎症ステロイドを乳酸−グリコール共重合体（「ＰＬＧＡ」ということもある。）または乳酸重合体（「ＰＬＡ」ということもある。）のナノ粒子に封入し、当該ナノ粒子の表面に界面活性剤を持たせるか、または持たせないことからなる抗炎症ステロイド封入ナノ粒子を有効成分とする吸入・噴霧用ステロイド製剤を見出した。この吸入・噴霧用ステロイド製剤は、微粒子状であるため気管内吸入用および鼻腔噴霧用製剤として有用であり、しかも徐放性であり、初期バーストを起こさないことを見出し、本発明を完成させるに至った。 In order to solve this problem, the present inventors have conducted intensive studies, and as a result, the anti-inflammatory steroid is sometimes referred to as a lactic acid-glycol copolymer (also referred to as “PLGA”) or a lactic acid polymer (“PLA”). And steroid preparations for inhalation and spraying that contain anti-inflammatory steroid-encapsulated nanoparticles with or without a surfactant on the surface of the nanoparticles. It was. The inhalation / spray steroid preparation is useful as a preparation for intratracheal inhalation and nasal spray since it is in the form of fine particles, and it is found that it is sustained-release and does not cause an initial burst, thereby completing the present invention. It came.
したがって、本発明は、今までのステロイドの吸入・噴霧剤よりも大幅に投与回数を減らし、投与間隔を広げることができる徐放性の吸入・噴霧用抗炎症ステロイド製剤を提供する。 Therefore, the present invention provides a sustained-release anti-inflammatory steroid preparation for inhalation / spraying that can significantly reduce the number of administrations and extend the administration interval compared to conventional inhalation / spraying steroids.
より具体的には、本発明は、
（１）抗炎症ステロイドを、乳酸−グリコール酸共重合体または乳酸重合体のナノ粒子に封入し、当該ナノ粒子の表面に界面活性剤を持たせるかまたは持たせないことからなる抗炎症ステロイド封入ナノ粒子を有効成分とする吸入・噴霧用ステロイド製剤；
（２）抗炎症ステロイドが分子内にリン酸基またはカルボキシル基を有している水溶性ステロイドであるとき、金属イオンにより疎水化したステロイドとして封入されていることからなる上記（１）に記載の吸入・噴霧用ステロイド製剤；
（３）金属イオンが亜鉛、鉄、銅、ニッケル、ベリリウム、マンガンまたはコバルトのいずれかである上記（２）に記載の吸入・噴霧用ステロイド製剤；
（４）ナノ粒子の直径が５０〜５００ｎｍである上記（１）に記載の吸入・噴霧用ステロイド製剤；
（５）抗炎症ステロイドが、リン酸ベタメタゾン、リン酸プレドニゾロン、メタスルホ安息香酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンなどの水溶性ステロイド；またはベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、プレドニゾロン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、パルミチン酸デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、ヒドロコルチゾンなどの脂溶性ステロイドから選択される上記（１）に記載の吸入・噴霧用ステロイド製剤；
（６）界面活性剤が、レシチン、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール類、ポリソルベート類、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル類またはポリビニルアルコールである上記（１）に記載の吸入・噴霧用ステロイド製剤；
（７）気管内に吸入するかまたは鼻腔内に噴霧することを特徴とする上記（１）に記載の吸入・噴霧用ステロイド製剤；
（８）気管支喘息、鼻アレルギーまたは花粉症患者に投与することを特徴とし、その投与間隔が３〜２１日間である上記（１）または（７）に記載の吸入・噴霧用ステロイド製剤；
（９）抗炎症ステロイド封入ナノ粒子を懸濁液とし、この懸濁液をスプレードライヤーにて噴霧乾燥することにより調製した上記（１）に記載の吸入・噴霧用ステロイド製剤；
（１０）抗炎症ステロイド封入ナノ粒子を懸濁液とし、この懸濁液を凍結乾燥した後ジェットミルで粉砕することにより調製した上記（１）に記載の吸入・噴霧用ステロイド製剤；
（１１）上記（１）〜（１０）のいずれかに記載の吸入・噴霧用ステロイド製剤の粒径が１〜２０μｍ、好ましくは１〜１０μｍである気管内吸入用製剤；
（１２）上記（１）〜（１０）のいずれかに記載の吸入・噴霧用ステロイド製剤の粒径が２００ｎｍ〜１０００μｍ、好ましくは２０〜５００μｍである鼻腔噴霧用製剤；
（１３）上記（１１）または（１２）に記載の気管内吸入用製剤または鼻腔噴霧用製剤と乳糖、フルクトース、トレハロース、ショ糖、グルコース、ガラクトース、マンノース、キシロースなどの糖類；キシリトール、マンニトール、ソルビトールなどの糖アルコール類；ヒアルロン酸、アルギン酸、キトサン、プルラン、可溶性デンプン、ヘパリン、澱粉、アミロースなどの多糖類；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロースなどの高分子添加物；ポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシド−コポリマー、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、レシチン、ホスファチジルコリン、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、シュガーエステル、フルオロ界面活性剤などの界面活性剤；から選択される１種または２種以上とを乾式混合することにより調製された吸入・噴霧用ステロイド製剤の増量型製剤；
（１４）上記（１）に記載の抗炎症ステロイド封入ナノ粒子と乳糖、フルクトース、トレハロース、ショ糖、グルコース、ガラクトース、マンノース、キシロースなどの糖類；キシリトール、マンニトール、ソルビトールなどの糖アルコール類；ヒアルロン酸、アルギン酸、キトサン、プルラン、可溶性デンプン、ヘパリン、澱粉、アミロースなどの多糖類；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロースなどの高分子添加物；ポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシド−コポリマー、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、レシチン、ホスファチジルコリン、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、シュガーエステル、フルオロ界面活性剤などの界面活性剤；から選択される１種または２種以上とを乾式混合することを特徴とする気管内吸入用および鼻腔噴霧用の両方に適用可能な吸入・噴霧用ステロイド製剤；
である。
More specifically, the present invention provides:
(1) An anti-inflammatory steroid encapsulated by encapsulating an anti-inflammatory steroid in a lactic acid-glycolic acid copolymer or lactic acid polymer nanoparticle and having or not having a surfactant on the surface of the nanoparticle. Steroid preparations for inhalation and spraying with nanoparticles as active ingredients;
(2) When the anti-inflammatory steroid is a water-soluble steroid having a phosphate group or a carboxyl group in the molecule, the anti-inflammatory steroid is encapsulated as a steroid hydrophobized with a metal ion. Steroid preparations for inhalation and spraying;
(3) The steroid preparation for inhalation and spraying according to the above (2), wherein the metal ion is any one of zinc, iron, copper, nickel, beryllium, manganese or cobalt;
(4) The steroid preparation for inhalation and spraying according to (1) above, wherein the nanoparticles have a diameter of 50 to 500 nm;
(5) The anti-inflammatory steroid is a water-soluble steroid such as betamethasone phosphate, prednisolone phosphate, dexamethasone metasulfobenzoate, dexamethasone phosphate; Steroid for inhalation and spraying according to the above (1), selected from fat-soluble steroids such as prednisolone, prednisolone valerate prednisolone acetate, prednisolone acetate, dexamethasone, dexamethasone valerate, dexamethasone acetate, dexamethasone palmitate, dexamethasone propionate, hydrocortisone Formulation;
(6) The above (wherein the surfactant is lecithin, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene polyoxypropylene glycols, polysorbates, polyoxyethylene octylphenyl ethers or polyvinyl alcohol) Steroid preparation for inhalation and spraying according to 1);
(7) The steroid preparation for inhalation and spraying according to the above (1), characterized in that it is inhaled into the trachea or sprayed into the nasal cavity;
(8) A steroid preparation for inhalation and spraying according to the above (1) or (7), characterized by being administered to a patient with bronchial asthma, nasal allergy or hay fever, and the administration interval is 3 to 21 days;
(9) The inhalation / spraying steroid preparation according to the above (1), which is prepared by preparing anti-inflammatory steroid-encapsulated nanoparticles as a suspension and spray-drying the suspension with a spray dryer;
(10) A steroid preparation for inhalation and spraying according to (1) above, which is prepared by making anti-inflammatory steroid-encapsulated nanoparticles into a suspension, lyophilizing the suspension and then pulverizing with a jet mill;
(11) Intratracheal inhalation preparation, wherein the steroid preparation for inhalation and spraying according to any one of (1) to (10) above has a particle size of 1 to 20 μm, preferably 1 to 10 μm;
(12) A nasal spray preparation in which the particle size of the steroid preparation for inhalation / spraying according to any one of (1) to (10) is 200 nm to 1000 μm, preferably 20 to 500 μm;
(13) Intratracheal inhalation preparation or nasal spray preparation according to (11) or (12) above and sugars such as lactose, fructose, trehalose, sucrose, glucose, galactose, mannose, xylose; xylitol, mannitol, sorbitol Sugar alcohols such as; polysaccharides such as hyaluronic acid, alginic acid, chitosan, pullulan, soluble starch, heparin, starch, amylose; polymer additives such as hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, methyl cellulose; polyethylene oxide-polypropylene oxide copolymer , Sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene fatty alcohol ether, lecithin, phosphatidylcholine, polyoxyethylene fatty acid ester, sugar ester, fluorosurfactant Extender formulations of inhalation, spray steroid formulations prepared by one or a two or more selected from dry mixing; surfactants such as;
(14) Anti-inflammatory steroid encapsulated nanoparticles according to (1) above and sugars such as lactose, fructose, trehalose, sucrose, glucose, galactose, mannose, xylose; sugar alcohols such as xylitol, mannitol, sorbitol; hyaluronic acid , Alginic acid, chitosan, pullulan, polysaccharides such as soluble starch, heparin, starch, amylose; polymer additives such as hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, methyl cellulose; polyethylene oxide-polypropylene oxide copolymer, sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene Surfactants such as fatty alcohol ethers, lecithins, phosphatidylcholines, polyoxyethylene fatty acid esters, sugar esters, fluorosurfactants; One or more and the steroids for applicable inhalation or spray both for for intratracheal inhalation and intranasal spray, characterized by dry mixing the formulation-option;
It is.
本発明は、抗炎症ステロイドをナノ粒子に封入しそれを吸入・噴霧用製剤に調製したものであり、その製剤は微粒子でありかつ徐放性である点に一つの特徴を有する。
それに加えて、本発明はまた、当該微粒子製剤と糖類、ヒドロキシプロピルセルロースなどの高分子添加物とを乾式混合して調製した増量型製剤が提供される。さらにまた、抗炎症ステロイドナノ粒子を微粒子製剤とすることなく直接に上記と同様の糖類または高分子添加物と乾式混合して得られる吸入・噴霧用製剤が提供される。
The present invention is obtained by encapsulating an anti-inflammatory steroid in nanoparticles and preparing it as a preparation for inhalation and spraying, and the preparation has one feature in that it is a fine particle and is sustained release.
In addition, the present invention also provides an extended-type preparation prepared by dry-mixing the fine particle preparation and a polymer additive such as sugar and hydroxypropylcellulose. Furthermore, a preparation for inhalation and spraying obtained by dry-mixing anti-inflammatory steroid nanoparticles directly with a saccharide or polymer additive similar to the above without forming a fine particle preparation is provided.
本発明が提供する吸入・噴霧用ステロイド製剤は、抗炎症ステロイドを気管内吸入用製剤および鼻腔噴霧用製剤として使用することができ、しかもそれらの製剤は１〜１０日間以上効力が持続するものであり、気管支喘息、鼻アレルギー、花粉症などの患者に対して３〜２１日間に１回の間隔で投与することができるため、従来の一日１〜３回を連日投与する方法から開放されるという画期的な吸入ステロイド製剤である。 The steroid preparation for inhalation and spraying provided by the present invention can use anti-inflammatory steroids as an intratracheal inhalation preparation and a nasal spray preparation, and these preparations maintain their efficacy for 1 to 10 days or more. Yes, it can be administered to patients with bronchial asthma, nasal allergy, hay fever, etc. once every 3 to 21 days, thus freeing from the conventional method of daily administration 1 to 3 times a day This is an innovative inhalation steroid formulation.
また、それらの製剤の粒径が、気管内吸入用製剤の場合１〜２０μｍであり、鼻腔噴霧用製剤の場合２０〜５００μｍである微粒子であるため、気管粘膜、肺粘膜および鼻腔粘膜に吸着しやすく、かつ滞留持続を発揮する。したがって、従来の吸入・噴霧療法剤に比べて効果の徐放性、持続性に優れ、初期バーストを起こさないという特徴を有する。 In addition, since the particle diameter of these preparations is 1 to 20 μm in the case of intratracheal inhalation preparation and 20 to 500 μm in the case of nasal spray preparation, it adsorbs to the tracheal mucosa, lung mucosa and nasal mucosa. Easy and long staying. Therefore, compared with the conventional inhalation / nebulization therapy agent, it has the characteristics of excellent sustained release and sustainability of the effect and does not cause an initial burst.
また、本発明の吸入・噴霧用ステロイド製剤は、上記の微粒子製剤を適切な大きさにするため、凝集を防ぐため、嵩高にするため、粘着性を持たせるためなどの目的で糖類、ヒドロキシプロピルセルロースなどの高分子添加物と乾式混合して増量型製剤とすることができる。 Further, the steroid preparation for inhalation / spraying of the present invention is a saccharide, hydroxypropyl for the purpose of making the above-mentioned fine particle preparation to an appropriate size, preventing agglomeration, making it bulky, and imparting adhesiveness. It can be dry-mixed with a polymer additive such as cellulose to obtain a bulk-type preparation.
さらにまた、本発明の吸入・噴霧用ステロイド製剤は、炎症性ステロイド封入ナノ粒子を微粒子製剤とすることなく、直接に上記と同様の糖類または高分子添加物と乾式混合することにより、気管内吸入用および鼻腔噴霧用の両方に適応可能な製剤とすることができる利点を有している。 Furthermore, the steroid preparation for inhalation and spraying according to the present invention can be used for inhalation in the trachea by directly mixing dry inflammatory steroid encapsulated nanoparticles with a saccharide or polymer additive similar to the above without forming a fine particle preparation. It has the advantage that it can be a formulation that can be adapted for both nasal and nasal sprays.
また、本発明の吸入・噴霧用ステロイド製剤は、気管内および肺内ならびに鼻腔内に吸入・噴霧されることによりそれぞれの粘膜に長期間滞留させて徐々にステロイドの効果を発揮するので、従来喘息に使用される吸入ステロイドが１００〜１，２００μｇ／一日／連日投与であるのに対して、本発明の吸入・噴霧用ステロイド製剤は１〜２週に１回１〜２０ｍｇの投与量で十分な効果を発揮することができるため、患者のコンプライアンスを満足する利点を有している。 In addition, the steroid preparation for inhalation / spraying of the present invention has a long-term residence in each mucosa by inhalation / spraying into the trachea, lungs and nasal cavity, and gradually exerts the effect of steroids. The inhalation steroid used in the administration is 100 to 1,200 μg / day / every day, whereas the inhalation and spraying steroid preparation of the present invention is sufficient at a dose of 1 to 20 mg once every 1 to 2 weeks. Therefore, it has the advantage of satisfying patient compliance.
したがって、本発明の吸入・噴霧用ステロイド製剤は、抗炎症ステロイドを気管支喘息、鼻アレルギー、花粉症などの治療を目的に使用し、その徐放性、持続性に優れ、初期バーストを起こさないという吸入・噴霧用製剤であるので、医療現場への貢献は極めて大きなものであると言える。 Therefore, the steroid preparation for inhalation and spraying of the present invention uses anti-inflammatory steroids for the treatment of bronchial asthma, nasal allergy, hay fever, etc., and is excellent in sustained release and sustainability, and does not cause initial burst. Since it is a preparation for inhalation and spraying, it can be said that its contribution to the medical field is extremely large.
本発明が提供する吸入・噴霧用ステロイド製剤は、抗炎症ステロイドを乳酸−グリコール酸共重合体または乳酸重合体のナノ粒子に封入し、当該ナノ粒子の表面に界面活性剤を持たせるか、または持たせないことからなる抗炎症ステロイド封入ナノ粒子を有効成分とするものである。 The inhalation / spray steroid preparation provided by the present invention includes an anti-inflammatory steroid encapsulated in a lactic acid-glycolic acid copolymer or a lactic acid polymer nanoparticle, and a surface-active agent on the surface of the nanoparticle, or Anti-inflammatory steroid-encapsulated nanoparticles that are not included are used as active ingredients.
本発明が提供する吸入・噴霧用ステロイド製剤の有効成分となる抗炎症ステロイド封入ナノ粒子については、抗炎症ステロイドが脂溶性ステロイドの場合はその製造法が特許文献１に記載されており、また、水溶性ステロイドの場合はその製造法が特許文献２に記載されている。 As for the anti-inflammatory steroid-encapsulated nanoparticles as an active ingredient of the steroid preparation for inhalation / spray provided by the present invention, when the anti-inflammatory steroid is a fat-soluble steroid, its production method is described in Patent Document 1, In the case of water-soluble steroids, Patent Document 2 describes the production method.
本発明の吸入・噴霧用ステロイド製剤の有効成分である抗炎症ステロイド封入ナノ粒子に使用されるステロイドのうち、水溶性ステロイドとしてはリン酸ベタメタゾン、リン酸プレドニゾロン、メタスルホ安息香酸デキサメタゾンまたはリン酸デキサメタゾンであり；脂溶性ステロイドとしてはベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、プレドニゾロン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、パルミチン酸デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾンまたはヒドロコルチゾンである。 Among the steroids used in the anti-inflammatory steroid encapsulated nanoparticles that are the active ingredients of the steroid preparation for inhalation and spraying of the present invention, the water-soluble steroids are betamethasone phosphate, prednisolone phosphate, dexamethasone metasulfobenzoate or dexamethasone phosphate. Yes; fat-soluble steroids include betamethasone, betamethasone valerate, betamethasone dipropionate, betamethasone butyrate propionate, beclomethasone propionate, prednisolone, prednisolone acetate valerate, prednisolone acetate, dexamethasone dexamethasone valerate, dexamethasone acetate, palmitate Dexamethasone propionate or hydrocortisone.
本発明の抗炎症ステロイド封入ナノ粒子の作製のために使用される乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）または乳酸重合体（ＰＬＡ）は、重量平均分子量が５,０００〜２０，０００のものが好ましく使用され、使用する炎症性ステロイドの種類によって選択することができる。 The lactic acid-glycolic acid copolymer (PLGA) or lactic acid polymer (PLA) used for the preparation of the anti-inflammatory steroid-encapsulated nanoparticles of the present invention has a weight average molecular weight of 5,000 to 20,000. It is preferably used and can be selected depending on the type of inflammatory steroid used.
本発明の抗炎症ステロイドを封入したＰＬＧＡまたはＰＬＡのナノ粒子の表面に持たせる界面活性剤としては、レシチン、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール類、ポリソルベート類、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル類またはポリビニルアルコールを挙げることができ、なかでもレシチン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール類が好ましく使用される。 Examples of the surfactant to be provided on the surface of PLGA or PLA nanoparticles encapsulating the anti-inflammatory steroid of the present invention include lecithin, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene polyoxypropylene glycols , Polysorbates, polyoxyethylene octylphenyl ethers or polyvinyl alcohols. Among them, lecithin and polyoxyethylene polyoxypropylene glycols are preferably used.
なお、ＰＬＧＡまたはＰＬＡのナノ粒子の表面に界面活性剤を持たせない場合の抗炎症ステロイド封入ナノ粒子を使用した吸入・噴霧用ステロイド製剤も、本発明の一部を構成する。
なお、界面活性剤を表面に持たせた方が、粒子同士の凝集が少なく、また、ナノ粒子の粒径にばらつきが少ない。
In addition, a steroid preparation for inhalation and spraying using anti-inflammatory steroid-encapsulated nanoparticles in the case where a surfactant is not provided on the surface of PLGA or PLA nanoparticles also forms part of the present invention.
In addition, the surface having the surfactant has less aggregation between particles, and there is less variation in the particle size of the nanoparticles.
本発明で使用される抗炎症ステロイドが水溶性ステロイドの場合、ステロイドを金属イオンと結合させることにより疎水性化するのが好ましく、金属イオンとしては亜鉛、鉄、銅、ニッケル、ベリリウム、マンガンまたはコバルトであり、亜鉛が特に好ましく使用できる。 When the anti-inflammatory steroid used in the present invention is a water-soluble steroid, it is preferably made hydrophobic by binding the steroid to a metal ion, and the metal ion is zinc, iron, copper, nickel, beryllium, manganese or cobalt. Zinc can be particularly preferably used.
本発明の吸入・噴霧用ステロイド製剤の有効成分である抗炎症ステロイド封入ナノ粒子の製造法は、抗炎症ステロイドが脂溶性ステロイドの場合はその製造法が特許文献１に記載されており、水溶性ステロイドの場合はその製造法が特許文献２に記載されており、具体的には以下のようにして行うことができる。 The method for producing anti-inflammatory steroid-encapsulated nanoparticles as an active ingredient of the steroid preparation for inhalation and spraying according to the present invention is described in Patent Document 1 in the case where the anti-inflammatory steroid is a fat-soluble steroid. In the case of a steroid, its production method is described in Patent Document 2, and specifically, it can be carried out as follows.
すなわち、抗炎症ステロイドをＰＬＧＡまたはＰＬＡと共に水溶性有機溶媒中または有機溶媒中に溶解または懸濁させ、抗炎症ステロイドが水溶性ステロイドの場合は予め金属イオンとステロイドを溶液中で混合することにより疎水性化しておき、この溶解液または懸濁液を界面活性剤を含有する溶液中に添加し、撹拌することによって調製することができる。ナノ粒子に界面活性剤を持たせない場合は、抗炎症ステロイドをＰＬＧＡまたはＰＬＡと共に水溶性有機溶媒中または有機溶媒中に溶解または懸濁させることにより抗炎症ステロイド封入ナノ粒子を得ることができる。 That is, an anti-inflammatory steroid is dissolved or suspended in a water-soluble organic solvent or an organic solvent together with PLGA or PLA, and when the anti-inflammatory steroid is a water-soluble steroid, the metal ion and the steroid are mixed in the solution in advance to make the hydrophobic It can be prepared by adding the solution or suspension into a solution containing a surfactant and stirring. When the nanoparticle does not have a surfactant, the anti-inflammatory steroid-encapsulated nanoparticles can be obtained by dissolving or suspending the anti-inflammatory steroid together with PLGA or PLA in a water-soluble organic solvent or in an organic solvent.
水溶性有機溶媒または有機溶媒としては、アセトン、アセトニトリル、エタノール、メタノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、ジクロルメタン、水あるいはこれらの混合溶媒が好適である。 As the water-soluble organic solvent or organic solvent, acetone, acetonitrile, ethanol, methanol, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, dioxane, dichloromethane, water, or a mixed solvent thereof is preferable.
かくして製造された抗炎症ステロイド封入ナノ粒子は、その直径が５０〜５００ｎｍであり、これを有効成分とする吸入・噴霧ステロイド剤を気管内吸入および鼻腔内噴霧したとき、それらの粘膜に良く吸着するので持続性、徐放性に優れている。 The thus-prepared anti-inflammatory steroid-encapsulated nanoparticles have a diameter of 50 to 500 nm, and adsorb well on their mucous membranes when inhaled and nebulized steroids containing this as an active ingredient are inhaled and intranasally sprayed. So it is excellent in sustainability and sustained release.
本発明の吸入・噴霧用ステロイド製剤は、前記で説明した方法で製造された抗炎症ステロイド封入ナノ粒子を蒸留水で懸濁液とし、それを凍結乾燥し、得られた凍結乾燥物をジェットミルで粉砕することにより、微粒子製剤を調製して気管（肺）内吸入用製剤とすることができる。この微粒子製剤の粒径は１〜２０μｍ、好ましくは１〜１０μｍ、さらに好ましくは２〜５μｍとすることができるので、気管（肺）内吸入用製剤として最適である。 The steroid preparation for inhalation and spraying of the present invention is prepared by suspending the anti-inflammatory steroid encapsulated nanoparticles produced by the method described above in a suspension with distilled water, freeze-drying the suspension, and obtaining the freeze-dried product by a jet mill. By pulverizing with, a fine particle preparation can be prepared as a preparation for inhalation in the trachea (lung). Since the particle size of the fine particle preparation can be 1 to 20 μm, preferably 1 to 10 μm, more preferably 2 to 5 μm, it is optimal as a preparation for inhalation in the trachea (lung).
さらに本発明の吸入・噴霧用ステロイド製剤は、前記で説明した方法で製造された抗炎症ステロイド封入ナノ粒子を懸濁液とし、スプレードライヤーで噴霧乾燥させることにより微粒子製剤を調製して鼻腔噴霧用製剤とすることができる。この微粒子製剤の粒径は２００ｎｍ〜１０００μｍであり、これを篩で分級することにより２０〜５００μｍ、さらに好ましくは５０〜１００μｍとすることができるので、鼻腔噴霧用製剤として最適な製剤を調製することができる。ナノ粒子の懸濁液にヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルースなどの高分子化合物を添加しておくと、粘膜への吸着に優れた製剤を製造することができる。 Further, the steroid preparation for inhalation / spraying of the present invention is prepared for a nasal spray by preparing a fine particle preparation by making anti-inflammatory steroid encapsulated nanoparticles produced by the method described above into a suspension and spray-drying with a spray dryer. It can be a formulation. The particle size of the fine particle preparation is 200 nm to 1000 μm, and by classifying it with a sieve, it can be made 20 to 500 μm, more preferably 50 to 100 μm. Therefore, an optimal preparation as a preparation for nasal spray is prepared. Can do. When a polymer compound such as hydroxypropyl cellulose (HPC) or hydroxyethyl cellulose is added to the nanoparticle suspension, a preparation excellent in adsorption to the mucous membrane can be produced.
かくして得られた気管内吸入用製剤および鼻腔噴霧用製剤は微粒子製剤であるため、気管（肺）、鼻腔への吸着性に優れるため徐放性、持続性に優れ、初期バーストを起こすことがない。したがって、これまでにない優れた気管支喘息、鼻アレルギーおよび花粉症の治療のための吸入・噴霧用ステロイド製剤となる。 Since the preparations for inhalation and nasal spray obtained in this way are fine particle preparations, they have excellent adsorptivity to the trachea (lung) and nasal cavity, so they have excellent sustained release and sustainability, and do not cause initial burst. . Therefore, the steroid preparation for inhalation and nebulization for the treatment of bronchial asthma, nasal allergy and hay fever which has never been achieved.
上記で得た気管内吸入用製剤および鼻腔噴霧用製剤は、さらに粒子径を大きくするため、嵩を多くするため、凝集を防ぐためなどの目的として、乳糖、フルクトース、トレハロース、ショ糖、グルコース、ガラクトース、マンノース、キシロースなどの糖類；キシリトール、マンニトール、ソルビトールなどの糖アルコール類；ヒアルロン酸、アルギン酸、キトサン、プルラン、可溶性デンプン、ヘパリン、澱粉、アミロースなどの多糖類；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロースなどの高分子添加物；ポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシド−コポリマー、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、レシチン、ホスファチジルコリン、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、シュガーエステル、フルオロ界面活性剤などの界面活性剤；から選択される１種または２種以上とを乾式混合することにより増量型の吸入・噴霧用ステロイド製剤とすることができる。 The preparations for intratracheal inhalation and nasal spray obtained above are used for the purpose of further increasing the particle size, increasing the bulk, and preventing aggregation, for the purpose of preventing lactose, fructose, trehalose, sucrose, glucose, Sugars such as galactose, mannose, xylose; sugar alcohols such as xylitol, mannitol, sorbitol; polysaccharides such as hyaluronic acid, alginic acid, chitosan, pullulan, soluble starch, heparin, starch, amylose; hydroxypropylcellulose, hydroxyethylcellulose, methylcellulose Polymer additives such as polyethylene oxide-polypropylene oxide copolymer, sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene fatty alcohol ether, lecithin, phosphatidylcholine, polyoxyethylene May be one or more and the steroid preparations for inhalation or spray bulking type by dry mixing is selected from; fatty acid esters, sugar esters, surfactants such as fluorosurfactants.
また、得られた抗炎症ステロイド封入ナノ粒子を微粒子製剤に調製することなく直接、乳糖、フルクトース、トレハロース、ショ糖、グルコース、ガラクトース、マンノース、キシロースなどの糖類；キシリトール、マンニトール、ソルビトールなどの糖アルコール類；ヒアルロン酸、アルギン酸、キトサン、プルラン、可溶性デンプン、ヘパリン、澱粉、アミロースなどの多糖類；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロースなどの高分子添加物；ポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシド−コポリマー、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、レシチン、ホスファチジルコリン、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、シュガーエステル、フルオロ界面活性剤などの界面活性剤；から選択される１種または２種以上と乾式混合することにより吸入・噴霧用ステロイド製剤とすることができ、この場合、気管内吸入用および鼻腔噴霧用の両方に適用可能な吸入・噴霧用ステロイド製剤とすることができる。 Also, without preparing the resulting anti-inflammatory steroid-encapsulated nanoparticles into a fine particle formulation, sugars such as lactose, fructose, trehalose, sucrose, glucose, galactose, mannose, xylose; sugar alcohols such as xylitol, mannitol, sorbitol Polysaccharides such as hyaluronic acid, alginic acid, chitosan, pullulan, soluble starch, heparin, starch, amylose; polymer additives such as hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, methyl cellulose; polyethylene oxide-polypropylene oxide copolymer, sorbitan fatty acid ester , Polyoxyethylene fatty alcohol ether, lecithin, phosphatidylcholine, polyoxyethylene fatty acid ester, sugar ester, fluorosurfactant A steroid preparation for inhalation and spraying can be obtained by dry mixing with one or more selected from any surfactant; in this case, it can be applied to both intratracheal inhalation and nasal spraying It can be a steroid preparation for inhalation and spraying.
以下に本発明の実施例、製造例について記載するが、本発明はこれらの実施例、製造例に限定されるものではない。 Examples and production examples of the present invention will be described below, but the present invention is not limited to these examples and production examples.
製造例：抗炎症ステロイド封入ナノ粒子の作製
本発明の吸入・噴霧用ステロイド製剤の有効成分である抗炎症ステロイド封入ナノ粒子は、以下の方法により製造した。
（１）脂溶性ステロイドの場合
脂溶性ステロイドを封入したナノ粒子を、特許文献１（国際公開ＷＯ２００３／１０１４９３号公報）に記載の方法に準拠した方法で作製した。
すなわち、ＰＬＡ００２０（和光純薬工業）またはＰＬＧＡ５０２０（和光純薬工業）１００ｍｇ、卵黄レシチン（和光純薬工業）１０ｍｇおよびプロピオン酸ベクロメタゾンを１ｍＬジクロルメタンに溶解し、氷冷下超音波発生器（ＴＯＭＹ）で撹拌されている２５ｍＬの蒸留水中に、２７Ｇの針でゆっくりと滴下した。そのまま撹拌を１０分間続けた後、スターラーで２時間撹拌を続け、ジクロルメタンを留去してナノ粒子を作製した。得られたナノ粒子をファイバー透析膜（ＰＡＮＦＬＯ−ＡＰＦ０１Ｄ、旭メディカル）により濃縮、精製した。得られたナノ粒子の粒子径は２００〜３００ｎｍであった。
Production Example: Preparation of Anti-Inflammatory Steroid-Encapsulated Nanoparticles Anti-inflammatory steroid-encapsulated nanoparticles, which are active ingredients of the steroid preparation for inhalation and spraying of the present invention, were produced by the following method.
(1) In the case of fat-soluble steroid Nanoparticles encapsulating a fat-soluble steroid were prepared by a method based on the method described in Patent Document 1 (International Publication WO2003 / 101493).
Specifically, PLA0020 (Wako Pure Chemical Industries) or PLGA5020 (Wako Pure Chemical Industries) 100 mg, egg yolk lecithin (Wako Pure Chemical Industries) 10 mg, and beclomethasone propionate were dissolved in 1 mL of dichloromethane, and the mixture was dissolved in an ice-cooled ultrasonic generator (TOMY). It was slowly dropped into a stirred 25 mL distilled water with a 27G needle. Stirring was continued for 10 minutes as it was, and then stirring was continued for 2 hours with a stirrer, and dichloromethane was distilled off to produce nanoparticles. The obtained nanoparticles were concentrated and purified with a fiber dialysis membrane (PANFLO-APF01D, Asahi Medical). The resulting nanoparticles had a particle size of 200 to 300 nm.
（２）水溶性ステロイドの場合
水溶性ステロイドを封入したナノ粒子を特許文献２（国際公開ＷＯ２００４／８４８７１号公報）に記載の方法に準拠した方法で作製した。
すなわち、リン酸ベタメタゾンを１００μＬの蒸留水に溶解し、０．５Ｍ酢酸亜鉛水溶液５００μＬに添加した。１２，０００ｒｐｍ／５分間の遠心を行い、上清を除去し、亜鉛−ステロイドの沈殿を得た。この沈殿物に、ＰＬＡ００２０（和光純薬工業）またはＰＬＧＡ５０２０（和光純薬工業）２０ｍｇを溶解したアセトン溶液５００μＬを添加した。さらに酢酸亜鉛水溶液を添加し、２時間室温で静置後、溶液を４００ｒｐｍで撹拌した。次いで、この溶液を０．５％プルロニックＦ６８の水溶液に１ｍＬ／分の速度で２７Ｇのシリンジを通して添加した。得られたナノ粒子をファイバー透析膜（ＰＡＮＦＬＯ−ＡＰＦ０１Ｄ、旭メディカル）により濃縮、精製した。得られたナノ粒子の粒子径は２００〜３００ｎｍであった。
(2) In the case of water-soluble steroid Nanoparticles encapsulating a water-soluble steroid were prepared by a method based on the method described in Patent Document 2 (International Publication WO2004 / 84871).
That is, betamethasone phosphate was dissolved in 100 μL of distilled water and added to 500 μL of 0.5 M aqueous zinc acetate solution. Centrifugation was performed at 12,000 rpm for 5 minutes, the supernatant was removed, and a zinc-steroid precipitate was obtained. To this precipitate, 500 μL of an acetone solution in which 20 mg of PLA0020 (Wako Pure Chemical Industries) or PLGA 5020 (Wako Pure Chemical Industries) was dissolved was added. Further, an aqueous zinc acetate solution was added, and the solution was allowed to stand at room temperature for 2 hours, and then the solution was stirred at 400 rpm. This solution was then added through a 27G syringe to an aqueous solution of 0.5% Pluronic F68 at a rate of 1 mL / min. The obtained nanoparticles were concentrated and purified with a fiber dialysis membrane (PANFLO-APF01D, Asahi Medical). The resulting nanoparticles had a particle size of 200 to 300 nm.
実施例１：気管内吸入による肺残留効果
上記の製造例１−（２）で得られたリン酸ベタメタゾン封入ナノ粒子（ＰＬＡ使用）を、リン酸ベタメタゾン濃度が３０μｇ／ｍＬとなるよう生理食塩水で懸濁液を調製し、この懸濁液５０μＬを、７週令マウス（ｄｄｙ）に経口ゾンデにより気道から直接肺に注入した。投与３０分後、３日後、７日後に肺を取り出し、残留しているベタメタゾン量を蛍光イムノアッセイ法により定量した。また、対照として、リン酸ベタメタゾンを溶解した生理食塩水（３０μｇ／ｍＬ）を同様にマウスの肺に５０μＬ投与し、経時的に残留量を測定した。結果を表１に示した。
なお、表中「ＮＤ」は、「検出せず」を意味する。
Example 1: Lung residual effect by intratracheal inhalation Nanoparticles encapsulated with betamethasone phosphate (using PLA) obtained in Production Example 1- (2) above were added to physiological saline so that the betamethasone phosphate concentration was 30 μg / mL. A suspension was prepared with 50 μL of this suspension, and 7-week-old mice (ddy) were injected directly into the lungs from the respiratory tract with an oral sonde. Lungs were taken out 30 minutes, 3 days, and 7 days after administration, and the amount of remaining betamethasone was quantified by a fluorescent immunoassay method. As a control, 50 μL of physiological saline (30 μg / mL) in which betamethasone phosphate was dissolved was similarly administered to the lungs of mice, and the residual amount was measured over time. The results are shown in Table 1.
In the table, “ND” means “not detected”.
表１：マウス肺におけるリン酸ベタメタゾン残留量の経時変化（総投与量に対する残留量の割合を表示）（３匹の平均値）
表１に示した結果から、以下のことが判明した。
リン酸ベタメタゾン封入ＰＬＡナノ粒子を投与した場合、１日後、３日後、７日後と徐々にリン酸ベタメタゾンの残留量が減少するが、７日目においても５０％以上のリン酸ベタメタゾンが肺中に残留していた。一方、リン酸ベタメタゾン水溶液を投与した対照の場合には、投与１日後には肺中にほとんど残留していなかった。
以上の結果から、リン酸ベタメタゾン封入ナノ粒子を投与することにより、肺においてリン酸ベタメタゾンの徐放放出、持続性が達成されており、初期バーストが生じていないことが判明した。
From the results shown in Table 1, the following was found.
When betamethasone phosphate-encapsulated PLA nanoparticles were administered, the residual amount of betamethasone phosphate gradually decreased after 1 day, 3 days, and 7 days, but 50% or more of betamethasone phosphate was still in the lungs on the 7th day. It remained. On the other hand, in the case of the control administered with betamethasone phosphate aqueous solution, almost no residue remained in the lung one day after administration.
From the above results, it was found that administration of betamethasone phosphate encapsulated nanoparticles achieved sustained release and persistence of betamethasone phosphate in the lung, and no initial burst occurred.
実施例２：ローダミンを用いた肺内分布
ローダミン封入ナノ粒子を、特許文献１（国際公開ＷＯ２００３／１０１４９３号公報）に記載の方法に準拠した方法で作製した。
すなわち、ＰＬＧＡ５０２０（和光純薬工業）１００ｍｇ、卵黄レシチン（和光純薬工業）１０ｍｇおよびローダミン５ｍｇを１ｍＬジクロルメタンに溶解し、氷冷下超音波発生器（ＴＯＭＹ）で撹拌されている２５ｍＬの蒸留水中に２７Ｇの針でゆっくりと滴下した。そのまま撹拌を１０分間続けた後、スターラーで２時間撹拌を続け、ジクロルメタンを留去してローダミン封入ナノ粒子を作製した。得られたナノ粒子をファイバー透析膜（ＰＡＮＦＬＯ−ＡＰＦ０１Ｄ、旭メディカル）により濃縮、精製した。次いで、実施例１と同様の方法により、ローダミン封入ナノ粒子を総投与ナノ粒子重量が実施例１と同じになるようにマウス肺に注入した。３日後に、摘出した肺を蛍光実体顕微鏡によりローダミンのマウス体内における分布および残留性を評価した。
その結果を図１及び２に示した。
Example 2: Intrapulmonary distribution using rhodamine Rhodamine-encapsulated nanoparticles were prepared by a method based on the method described in Patent Document 1 (International Publication WO2003 / 101493).
That is, 100 mg of PLGA5020 (Wako Pure Chemical Industries), 10 mg of egg yolk lecithin (Wako Pure Chemical Industries) and 5 mg of rhodamine were dissolved in 1 mL of dichloromethane and dissolved in 25 mL of distilled water stirred with an ultrasonic generator (TOMY) under ice cooling. It was dripped slowly with a 27G needle. Stirring was continued for 10 minutes as it was, and then stirring was continued for 2 hours with a stirrer, and dichloromethane was distilled off to produce rhodamine-encapsulated nanoparticles. The obtained nanoparticles were concentrated and purified with a fiber dialysis membrane (PANFLO-APF01D, Asahi Medical). Subsequently, rhodamine-encapsulated nanoparticles were injected into the mouse lungs in the same manner as in Example 1 so that the total administration nanoparticle weight was the same as in Example 1. Three days later, the excised lungs were evaluated for the distribution and persistence of rhodamine in the mouse body using a fluorescent stereomicroscope.
The results are shown in FIGS.
図１からも判明するように、顕著にローダミンが検出されたことから、３日後においてもローダミンが肺組織に残留しており、また、ローダミンが広く点在していることから、本発明のナノ粒子は、肺組織に広く分散して点在していることが判った。 As can be seen from FIG. 1, since rhodamine was remarkably detected, rhodamine remained in the lung tissue even after 3 days, and rhodamine was widely scattered. The particles were found to be widely dispersed and scattered in the lung tissue.
実施例３：気管内（肺）吸入用製剤
製造例の（１）で得られたプロピオン酸ベクロメタゾン封入ナノ粒子（ＰＬＧＡ使用）または製造例の（２）で得られたリン酸ベタメタゾン封入ナノ粒子（ＰＬＡ使用）を使用した。
これらのナノ粒子を蒸留水に懸濁し、懸濁液を凍結乾燥することによりナノ粒子の乾燥塊を得た。この乾燥塊をジェットミル（セイシン企業）により粉砕することにより、微粒子からなる肺吸入用製剤を得た。リン酸ベタメタゾン封入ナノ粒子（ＰＬＡ使用）を使用して得られた微粒子製剤の顕微鏡写真を図３に示した。
図３より、得られた微粒子製剤は、数マイクロメーターのサイズであることおよび非常に分散性が良いことが判った。また、この微粒子製剤の粒度分布をレーザー回析法により乾式測定を行った結果、平均粒径は２．４μｍであった。
Example 3: Nanoparticles encapsulated with beclomethasone propionate (using PLGA) obtained in (1) of the preparation example for intratracheal (lung) inhalation preparation (beta) or betamethasone phosphate encapsulated nanoparticles obtained in (2) of the production example ( PLA use) was used.
These nanoparticles were suspended in distilled water, and the suspension was freeze-dried to obtain a dry mass of nanoparticles. The dried mass was pulverized with a jet mill (Seishin company) to obtain a preparation for lung inhalation composed of fine particles. A photomicrograph of the fine particle preparation obtained using betamethasone phosphate encapsulated nanoparticles (using PLA) is shown in FIG.
From FIG. 3, it was found that the obtained fine particle preparation had a size of several micrometers and very good dispersibility. In addition, as a result of dry measurement of the particle size distribution of the fine particle formulation by laser diffraction, the average particle size was 2.4 μm.
実施例４：乳糖による増量型の肺吸入用製剤
市販の乳糖を分級し、粒径５０〜１００μｍの乳糖を得た。この乳糖結晶と実施例３で得られたリン酸ベタメタゾン封入ナノ粒子（ＰＬＡ使用）を使用した微粒子製剤を乾式混合し顕微鏡観察したところ、乳糖の結晶表面に微粒子製剤が付着しており、乳糖を賦形剤として含有する増量型の肺吸入用製剤が調製されていた。
Example 4: Increased-type preparation for lung inhalation with lactose Commercial lactose was classified to obtain lactose having a particle size of 50 to 100 μm. When the fine particle preparation using the lactose crystal and the betamethasone phosphate encapsulated nanoparticles (PLA use) obtained in Example 3 was dry-mixed and observed with a microscope, the fine particle preparation adhered to the surface of the lactose crystal, Increased-type pulmonary inhalation preparations contained as excipients have been prepared.
実施例５：鼻腔噴霧用製剤
製造例の（１）で得られたプロピオン酸ベクロメタゾン封入ナノ粒子（ＰＬＡ使用）または製造例の（２）で得られたリン酸ベタメタゾン封入ナノ粒子（ＰＬＡ使用）を使用した。
ナノ粒子をヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）の５％水溶液に懸濁した。この懸濁液をスプレードライヤーで噴霧乾燥することにより鼻腔噴霧用製剤を調製した。得られた製剤を分級することにより５０〜１００μｍの微粒子製剤を得た。
Example 5: Preparation of encapsulated beclomethasone propionate nanoparticles obtained in (1) of the preparation example for nasal spray (using PLA) or betamethasone phosphate encapsulated nanoparticles obtained in (2) of production example (using PLA) used.
The nanoparticles were suspended in a 5% aqueous solution of hydroxypropylcellulose (HPC). The suspension was spray-dried with a spray dryer to prepare a nasal spray formulation. The obtained preparation was classified to obtain a 50-100 μm fine particle preparation.
この微粒子製剤を水中に添加すると、ＨＰＣが溶解し、再びナノ粒子の懸濁液が得られた。このナノ粒子の粒径およびステロイドの封入率は製剤化前とほぼ同じであった。 When this fine particle formulation was added to water, HPC was dissolved and a nanoparticle suspension was obtained again. The nanoparticle size and steroid encapsulation rate were almost the same as before formulation.
実施例６：ナノ粒子の製剤化
製造例の（１）で得られたプロピオン酸ベクロメタゾン封入ナノ粒子（ＰＬＡ使用）または製造例の（２）で得られたリン酸ベタメタゾン封入ナノ粒子（ＰＬＡ使用）を蒸留水に懸濁し、懸濁液を凍結乾燥してナノ粒子の粉体を得た。このナノ粒子粉体を、５０〜１００μｍに分級したヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）粒子と乾式混合することによりＨＰＣ粒子表面にナノ粒子粉体を吸着させた鼻腔噴霧用製剤を得た。
Example 6: Formulation of Nanoparticles Beclomethasone propionate-encapsulated nanoparticles obtained in (1) of Production Example (using PLA) or betamethasone phosphate-encapsulated nanoparticles obtained in Production Example (2) (using PLA) Was suspended in distilled water, and the suspension was freeze-dried to obtain nanoparticle powder. The nanoparticle powder was dry-mixed with hydroxypropylcellulose (HPC) particles classified to 50 to 100 μm to obtain a preparation for nasal spray in which the nanoparticle powder was adsorbed on the surface of the HPC particles.
以上記載のように、本発明により、抗炎症ステロイドの徐放型の吸入・噴霧用ステロイド製剤、詳しくは気管内吸入用製剤および鼻腔噴霧用製剤が提供される。
本発明の吸入・噴霧用ステロイド製剤は、粘膜吸着が良好であるため徐放性、持続性に優れ、かつ初期バーストを起こさないという特徴を有している。
したがって、本発明の吸入・噴霧用ステロイド剤は、気管支喘息、鼻アレルギー、花粉症の治療に極めて有用であり、その産業上の利用可能性は多大なものである。
As described above, according to the present invention, a sustained-release type steroid preparation for inhalation and spraying of anti-inflammatory steroids, specifically, an intratracheal inhalation preparation and a nasal spray preparation are provided.
The steroid preparation for inhalation and spraying according to the present invention has characteristics that it has excellent sustained release and sustainability due to good mucosal adsorption and does not cause an initial burst.
Therefore, the steroid agent for inhalation and spraying of the present invention is extremely useful for the treatment of bronchial asthma, nasal allergy, and hay fever, and its industrial applicability is enormous.
Claims (14)
Anti-inflammatory steroid encapsulated nanoparticles according to claim 1 and sugars such as lactose, fructose, trehalose, sucrose, glucose, galactose, mannose, xylose; sugar alcohols such as xylitol, mannitol, sorbitol; hyaluronic acid, alginic acid, Polysaccharides such as chitosan, pullulan, soluble starch, heparin, starch, amylose; polymer additives such as hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, methyl cellulose; polyethylene oxide-polypropylene oxide copolymer, sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene fatty alcohol ether , Surfactants such as lecithin, phosphatidylcholine, polyoxyethylene fatty acid ester, sugar ester, fluorosurfactant; One or more and the suction-spray steroid preparations adaptable both for intratracheal inhalation and nasal spray, which comprises dry-mixing that.
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