JP2006528687A - Benzimidazoles, compositions containing such compounds and methods of use - Google Patents

Benzimidazoles, compositions containing such compounds and methods of use Download PDF

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Abstract

本発明は、置換ベンズイミダゾール、こうした化合物を含有する組成物、および治療方法に関する。本化合物は、グルカゴン受容体拮抗薬であり、故に、２型糖尿病の治療、２型糖尿病の発症の予防または遅延に有用である。  The present invention relates to substituted benzimidazoles, compositions containing such compounds, and methods of treatment. The compounds are glucagon receptor antagonists and are therefore useful for the treatment of type 2 diabetes and the prevention or delay of the onset of type 2 diabetes.

Description

本発明は、置換ベンズイミダゾール誘導体、こうした化合物を含有する組成物、および２型糖尿病を治療する方法に関する。   The present invention relates to substituted benzimidazole derivatives, compositions containing such compounds, and methods for treating type 2 diabetes.

糖尿病は、複数の原因因子から誘導される疾病プロセスを指し、絶食状態でのまたは経口ブドウ糖付加試験中のグルコース投与後の血漿グルコースレベル上昇（高血糖）を特徴とする。明らかな糖尿病（例えば、絶食状態でのグルコースレベルが１２６ｍｇ／ｄＬ以上）は、上昇した、時期尚早の心臓血管系罹患率および死亡率を随伴し、脂質、リポ蛋白およびアポリポ蛋白の代謝の変化を含む様々な代謝性疾患に直接および間接的に関係する。   Diabetes refers to a disease process derived from multiple causative factors and is characterized by elevated plasma glucose levels (hyperglycemia) after administration of glucose in a fasted state or during an oral glucose addition test. Obvious diabetes (eg, fasting glucose levels above 126 mg / dL) is associated with elevated, premature cardiovascular morbidity and mortality, and changes in lipid, lipoprotein and apolipoprotein metabolism. It is directly and indirectly related to various metabolic diseases including.

インスリン非依存性糖尿病（ＩＩ型糖尿病）の患者は、糖尿病患者の約９５％であり、多くの場合、コレステロールおよびトリグリセリドなどの血清脂質のレベル上昇を示し、ならびにＬＤＬ−コレステロールレベルが高く、ＨＤＬ−コレステロールレベルが低い不良血液脂質プロフィールを有する。従って、２型糖尿病に罹患している者は、冠動脈性心疾患、卒中、抹消血管疾患、高血圧（例えば、静止状態での血圧が１３０／８０ｍｍＨｇ以上）、腎障害、神経障害および網膜障害を含む大血管および微笑血管合併症を発現する危険性が高い。   Non-insulin dependent diabetes mellitus (type II diabetes) is about 95% of diabetics, often showing elevated levels of serum lipids such as cholesterol and triglycerides, and high LDL-cholesterol levels, HDL- Has a poor blood lipid profile with low cholesterol levels. Thus, those with type 2 diabetes include coronary heart disease, stroke, peripheral vascular disease, hypertension (eg, quiescent blood pressure> 130/80 mmHg), kidney damage, neuropathy and retinal damage High risk of developing macrovascular and smiling vascular complications.

２型糖尿病の患者は、特徴として、糖尿病でない患者と比較して高い血漿インスリンレベルを示し、これらの患者は、主たるインスリン感受性組織（筋肉、肝臓および脂肪組織）においてグルコースおよび脂質代謝のインスリン刺激に対する抵抗性を発現している。従って、２型糖尿病は、この疾病の自然な進行の少なくとも初期の段階での、インスリン生産の低下ではなくインスリン抵抗性を第一の特徴とし、これが、筋肉におけるグルコースの取り込み、酸化および貯蓄不全、脂肪組織における脂質分解抑制不全、ならびに肝臓によるグルコースの過剰生産および分泌をもたらす。インスリンに対する感受性低下の最終的な影響は、血漿グルコースが適切に低下しない高い血中循環インスリンレベルである（高血糖）。高インスリン血症は、高血圧の発現に関わる危険因子であり、血管疾患の一因にもなる。   Patients with type 2 diabetes feature high plasma insulin levels compared to non-diabetic patients, and these patients are sensitive to insulin stimulation of glucose and lipid metabolism in the main insulin-sensitive tissues (muscle, liver and adipose tissue). Has developed resistance. Thus, type 2 diabetes is characterized primarily by insulin resistance, rather than a decrease in insulin production, at least in the early stages of the natural progression of the disease, which is glucose uptake, oxidative and storage deficits in muscle, It results in dyslipidemic inhibition in adipose tissue and glucose overproduction and secretion by the liver. The net effect of reduced sensitivity to insulin is high circulating circulating insulin levels that do not adequately lower plasma glucose (hyperglycemia). Hyperinsulinemia is a risk factor related to the development of hypertension and also contributes to vascular diseases.

グルカゴンは、インスリンの肝臓糖新生阻害作用を減弱させる主調節ホルモンとして働き、血糖値の低下に応じて膵臓島細胞により正常に分泌される。このホルモンは、肝細胞中の特異的受容体に結合し、これが糖原分解およびｃＡＭＰ媒介事象による糖原分解の増加を誘発する。これらの応答が、グルコースを生じさせて（例えば、肝臓グルコース生産）、血糖値の有意な低下を防ぐことにより正常血糖の維持を助長する。   Glucagon acts as a main regulatory hormone that attenuates the liver gluconeogenesis inhibitory action of insulin, and is normally secreted by pancreatic islet cells as the blood glucose level decreases. This hormone binds to a specific receptor in hepatocytes, which triggers an increase in glycogenolysis by glycogenolysis and cAMP-mediated events. These responses generate glucose (eg, liver glucose production) and help maintain normoglycemia by preventing a significant decrease in blood glucose levels.

循環インスリンレベルの上昇に加えて、ＩＩ型糖尿病では、血漿グルカゴンレベルが上昇し、膵臓グルコース生産速度が上昇する。グルカゴンの拮抗薬は、肝臓におけるインスリン応答性の改善、糖新生速度の低下および肝臓グルコース生産速度低下に有用であり、結果として血漿グルコースレベルを低下させる。   In addition to increasing circulating insulin levels, type II diabetes increases plasma glucagon levels and increases pancreatic glucose production rate. Glucagon antagonists are useful for improving insulin responsiveness in the liver, reducing the rate of gluconeogenesis and reducing the rate of liver glucose production, resulting in lower plasma glucose levels.

（発明の要約）
本発明は、式Ｉ： (Summary of the Invention)
The present invention provides compounds of formula I:

Figure 2006528687
（式中、
Ｒ１は、Ｈを表すか、
ａ）ＯＨ、ハロ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、ＣＮまたはＳ（Ｏ）ｐＲｄ；
ｂ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＯＣ１−１０アルキル、ＯＣ３−１０アルケニルおよびＯＣ３−１０アルキニル｛前記基は、（１）過ハロアルキル基までの１から５個のハロ基；（２）１個のオキソ基；（３）１から２個のＯＨ基；（４）１から２個のＣ１−１０アルコキシ基（各々、５個までのハロまたは過ハロアルコキシ、１個のＯＨまたはＣＯ２Ｒａ基で場合により置換されている。）；（５）１個のＣＯ２ＲａまたはＳ（Ｏ）ｐＲｄ；（６）１から２個のアリール、ＨｅｔｃｙまたはＨＡＲ基［各々、場合により次のように置換されている：（ａ）１から５個のハロ基、（ｂ）１個のＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２またはＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ基、（ｃ）１から２個のＣ１−１０アルキルまたはアルコキシ基（各々、過ハロアルキルまでの１から５個のハロおよび１から２個のＯＨまたはＣＯ２Ｒａ基で場合により置換されている。）ならびに（ｄ）１から２個のフェニル環（各々、場合により次のように置換されている：過ハロまでの１から５個のハロ基、１から３個のＣ１−１０アルキルもしくはアルコキシ基（各々、過ハロまでの１から５個のハロで場合によりさらに置換されている。）または１から２個のヒドロキシもしくはＣＯ２Ｒａ基）、（ｅ）−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、（ｆ）−ＮＲａ−ＣＯ２Ｒｃ、（ｇ）−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、（ｈ）−ＮＲｂＲｃ、（ｉ）−ＮＲａＳＯ２Ｒｃ、（ｊ）−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃおよび（ｌ）−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ］で場合により置換されている｝；
ｃ）アリール、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ＨＡＲおよび−Ｏ−Ｈｅｔｃｙ｛各々、場合により、下に示すように置換されている：（１）１から３個のＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルまたはＣ２−１０アルキニル基［これらは、１から５個のハロ基、１から２個のＯＨ基、フェニル（このフェニルは、１から３個のハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシ基で場合により置換されており、前記アルキルおよびアルコキシ基は１から３個のハロ基で場合によりさらに置換されている。）、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮまたはＳ（Ｏ）ｐＲｄ基で場合により置換されている。］；ならびに（２）１から３個のＣ１−１０アルコキシ基［このアルキル部分は、１から５個のハロ基、１から２個のＯＨ、フェニル（このフェニルは、１から３個のハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシで場合により置換されており、前記アルキルおよびアルコキシ基は、１から３個のハロ基で場合によりさらに置換されている。）、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮまたはＳ（Ｏ）ｐＲｄ基で場合により置換されている。］。｝；
から成る群より独立して選択され；
この場合、前記アリール、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ＨＡＲおよび−Ｏ−Ｈｅｔｃｙ基ｃ）は、（３）１から５個のハロ基；（４）１から２個のＯＨ基；（５）１個のＳ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２またはＣＮ基；（６）１から２個のＣＯ２Ｒａ；（７）−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ；（８）−ＮＲａ−ＣＯ２Ｒｃ；（９）−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；（１０）−ＮＲｂＲｃ；（１１）−ＮＲａＳＯ２Ｒｃ；（１２）−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ；および（１３）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃから成る群より選択される基によって炭素上で場合によりさらに置換されており；ならびにＲ１が窒素原子を含有するＨｅｔｃｙを表すとき、前記窒素原子は、（ａ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ；（ｂ）−ＣＯ２Ｒｃ；（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；および（ｄ）−ＳＯ２Ｒｃから成る群より選択される構成員で場合により置換されていてもよく；
各Ｒ２は、Ｈを表すか、
ａ）ＯＨ、ハロ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、ＣＮまたはＳ（Ｏ）ｐＲｄ；
ｂ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＯＣ１−１０アルキル、ＯＣ３−１０アルケニルおよびＯＣ３−１０アルキニル｛前記基は、（１）過ハロアルキル基までの１から５個のハロ基；（２）１個のオキソ基；（３）１から２個のＯＨ基；（４）１個のＣ１−１０アルコキシ基（各々、５個までのハロまたは過ハロアルコキシ、１個のＯＨまたはＣＯ２Ｒａ基で場合により置換されている。）；（５）１個のＣＯ２ＲａまたはＳ（Ｏ）ｐＲｄ；（６）１個のアリール、ＨｅｔｃｙまたはＨＡＲ基［各々、場合により次のように置換されている：（ａ）１から５個のハロ基、（ｂ）１個のＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２またはＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ基、（ｃ）１から２個のＣ１−１０アルキルまたはアルコキシ基（各々、過ハロアルキルまでの１から５個のハロおよび１から２個のＯＨまたはＣＯ２Ｒａ基で場合により置換されている。）、ならびに（ｄ）１から２個のフェニル環（各々、場合により次のように置換されている：過ハロまでの１から５個のハロ基、１から３個のＣ１−１０アルキルもしくはアルコキシ基（各々、過ハロまでの１から５個のハロで場合によりさらに置換されている。）、または１から２個のヒドロキシもしくはＣＯ２Ｒａ基。）。］で場合により置換されている。｝；
ｃ）アリール、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ＨＡＲおよび−Ｏ−Ｈｅｔｃｙ［各々、場合により下に示すように置換されている：（１）１から３個のＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルまたはＣ２−１０アルキニル基（これらは、１から５個のハロ基、１から２個のＯＨ、フェニル、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮまたはＳ（Ｏ）ｐＲｄ基で場合により置換されている。）；（２）１から３個のＣ１−１０アルコキシ基（このアルキル部分は、１から５個のハロ基、１から２個のＯＨ、フェニル、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮまたはＳ（Ｏ）ｐＲｄ基で場合により置換されている。）。］；
から成る群より独立して選択され；
前記アリール、ＨＡＲまたはＨｅｔｃｙ基ｃ）は、（３）過ハロまでの１から５個のハロ基、（４）１個のＯＨ基；（５）１個のＳ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２またはＣＮ基；（６）１個のＣＯ２Ｒａから成る群より選択される基によって炭素上で場合によりさらに置換されており；
Ｒ３は、Ｈを表すか、
ａ）Ｃ１−１０アルキルまたはＣ２−１０アルケニル［各々、過ハロまでの１から５個のハロ基、１から２個のＯＨ、Ｃ１−３アルコキシまたはハロＣ１−３アルコキシ基、１から２個のＮＲｃＲｄ基、および１から２個のアリールＨＡＲまたはＨｅｔｃｙ基（各々、１から３個のハロ基で、ならびにＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびハロＣ１−３アルコキシ基から選択される１から２個の基で場合により置換されている。）で場合により置換されている。］；ならびに
ｂ）アリール、ＨＡＲまたはＨｅｔｃｙ（各々、１から３個のハロ基で、ならびにＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびハロＣ１−３アルコキシ基から選択される１から２個の基で場合により置換されている。）；
から成る群より選択され；
Ｒ４は、
ａ）Ｃ１−１４アルキル、Ｃ２−１０アルケニルおよびＣ２−１０アルキニル｛前記の基は、（１）過ハロアルキルまでの１から５個のハロ基；（２）１個のオキソ基；（３）１から２個のＯＨ基；（４）１から２個のアルコキシ基（各々、５個までのハロまたは過ハロアルコキシ、１個のＯＨまたはＣＯ２Ｒａ基で場合により置換されている。）；（５）１個のＣＯ２ＲａまたはＳ（Ｏ）ｐＲｄ；（６）１から２個のアリール、ＨｅｔｃｙまたはＨＡＲ基［各々、場合により次のように置換されている：（ｉ）１から５個のハロ基、（ｉｉ）１個のＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２またはＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ基、（ｉｉｉ）１から２個のＣ１−１０アルキルまたはアルコキシ基（各々、過ハロアルキルまでの１から５個のハロ基、および１から２個のＯＨまたはＣＯ２Ｒａ基で場合により置換されている。）、ならびに（ｉｖ）１から２個のフェニル環（各々、場合により次のように置換されている：過ハロまでの１から５個のハロ基、１から３個のＣ１−１０アルキルもしくはアルコキシ基（各々、過ハロまでの１から５個のハロ基または１から２個のヒドロキシもしくはＣＯ２Ｒａ基で場合により置換されている。）。）。］で場合により置換されている｝；
ｂ）アリール、ＨＡＲまたはＨｅｔｃｙ｛各々、場合により次のように置換されている：（１）１から３個のＣ１−１４アルキル、Ｃ２−１０アルケニルまたはＣ２−１０アルキニル基［各々、１から５個のハロ基、１から２個のＯＨ基、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮもしくはＳ（Ｏ）ｐＲｄ基またはフェニル（このフェニルは、場合により次のように置換されている：過ハロまでの１から５個のハロ基；１から３個のＣ１−１０アルキルもしくはアルコキシ基（各々、過ハロまでの１から５個のハロ基；または１から２個のヒドロキシもしくはＣＯ２Ｒａ基で場合によりさらに置換されている。）。）で場合により置換されている。］；（２）１から３個のＣ１−１０アルコキシ基［このアルキル部分は、１から５個のハロ基、１から２個のＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、およびフェニル（このフェニルは、場合により次のように置換されている：過ハロまでの１から５個のハロ基、１から３個のＣ１−１０アルキルもしくはアルコキシ基（各々、過ハロまでの１から５個のハロ基、または１から２個のヒドロキシもしくはＣＯ２Ｒａ基で場合によりさらに置換されている。）。）で場合により置換されている。］、；（３）１から２個のアリール、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ、Ｏアリール、ＯＨＡＲまたはＯＨｅｔｃｙ［各々、場合により次のように置換されている：（ｉ）１から３個のハロ基；（ｉｉ）１から２個のＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルまたはＣ２−１０アルキニル基（各々、１から５個のハロ基、１から２個のＯＨ、フェニル、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮまたはＳ（Ｏ）ｐＲｄ基で場合により置換されている。）；（ｉｉｉ）１から２個のＣ１−１０アルコキシ基（このアルキル部分は、１から５個のハロ基、１から２個のＯＨ、フェニル、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮまたはＳ（Ｏ）ｐＲｄ基で場合により置換されている。）；ならびに（ｉｖ）１から２個のＣＯ２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＣＮ、ＮＲｂＲｃ、ＮＯ２またはＯＨ基。］。｝；
から成る群より独立して選択され；
前記アリール、ＨＡＲまたはＨｅｔｃｙ基ｂ）は、（４）１から５個のハロ基；（５）１から２個のＯＨ基；（６）１個のＳ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２またはＣＮ基；（７）１から２個のＣＯ２Ｒａ；（８）−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ；（９）−ＮＲａ−ＣＯ２Ｒｃ；（１０）−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；（１１）−ＮＲｂＲｃ；（１２）−ＮＲａＳＯ２Ｒｃ；（１３）−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ；（１４）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃおよび−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃから成る群より選択される基により炭素上で場合によりさらに置換されており；ならびに
Ｒ４が、窒素原子を含有するＨｅｔｃｙを表すとき、前記窒素原子は、（ａ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ；（ｂ）−ＣＯ２Ｒｃ；（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；および（ｄ）−ＳＯ２Ｒｃから成る群より選択される構成員で、場合によりさらに置換されていてもよく；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、ＦまたはＣ１−３アルキルから成る群より選択され；
Ｒ７は、ＨまたはＦであるか、Ｒ６およびＲ７は、組み合わさって、オキソを表し；
Ｒ８は、Ｈ、または場合によりＯＨ基および過ハロまでの１から５個のハロ基で置換されているＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、場合により過ハロまでの１から５個のハロ基で置換されているＣ１−６アルキル、または場合により過ハロまでの１から３個のハロ基で置換されているＣ１−６アルコキシを表すか、
Ｒ９が、ベンジル基に対してオルトであるとき、Ｒ８およびＲ９は、一緒になって、−（ＣＨ２）２−４−または−Ｏ−（ＣＨ２）１−３−基を表すことができ；
Ｒａは、Ｈ、または場合によりフェニル、ＯＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキルおよび１から３個のハロ基で置換されているＣ１−１０アルキルを表し；
Ｒｂは、ＨまたはＣ１−１０アルキルを表し；
Ｒｃは、Ｈであるか、
（ａ）Ｃ１−１０アルキル（ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキルおよび１から３個のハロ基で場合により置換されている。）；
（ｂ）アリールまたはＡｒ−Ｃ１−６アルキル［各々、１から５個のハロで、ならびにＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−１０アルキルおよびＯＣ１−１０アルキル（前記アルキルおよびアルコキシは、過ハロまでの１から５個のハロ基で場合によりさらに置換されている。）から成る群より選択される１から３個の構成員で、場合により置換されている。］；
（ｃ）ＨｅｔｃｙまたはＨｅｔｃｙ−Ｃ１−６アルキル［１から５個のハロ基で、ならびにオキソ、Ｃ１−１０アルキルおよびＯＣ１−１０アルキル（前記アルキルおよびアルコキシは、過ハロまでの１から５個のハロ基で場合によりさらに置換されている。）から選択される１から３個の基で、場合によりさらに置換されている。］；ならびに
（ｄ）ＨＡＲまたはＨＡＲ−Ｃ１−６アルキル［１から５個のハロ基で、ならびにＣ１−１０アルキルおよびＯＣ１−１０アルキル（前記アルキルおよびアルコキシは、過ハロまでの１から５個のハロ基で場合によりさらに置換されている。）から選択される１から３個の基で、場合により置換されている。］
から独立して選択され；
Ｒｄは、Ｃ１−１０アルキル、アリールまたはＡｒ−Ｃ１−１０アルキルであり；
ｍは、０、１および２から選択される整数であり；
ｎは、０から６より選択される整数であり；
ｐは、０、１および２から選択される整数であり；ならびに
ｍおよびｎの少なくとも一方が、０以外であるとき、Ｚは、ＣＯ２Ｒａ、５−テトラゾリルおよび５−（２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル）から選択され、ｍとｎの両方が、０であるとき、Ｚは、５−テトラゾリルおよび５−（２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル）から選択される。）
によって表される化合物またはこの医薬適合性の塩もしくは溶媒和物に関する。
Figure 2006528687
 (Where
R 1 represents H or
a) OH, halo, CO 2 R a, C ( O) NR b R c, NR b R c, CN or S (O) p R d;
b) C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkynyl, OC 1-10 alkyl, OC 3-10 alkenyl and OC 3-10 alkynyl {wherein the group is up to (1) a perhaloalkyl group 1 to 5 halo groups; (2) 1 oxo group; (3) 1 to 2 OH groups; (4) 1 to 2 C 1-10 alkoxy groups (each up to 5 halo groups) Or perhaloalkoxy, optionally substituted with one OH or CO 2 R a group.); (5) one CO 2 R a or S (O) p R d ; (6) 1-2 Aryl, Hetcy or HAR groups [each optionally substituted as follows: (a) 1 to 5 halo groups, (b) 1 OH, CO 2 R a , CN, S ( O) p R d, NO 2 or C (O) NR b R c group, c) 1 from two C 1-10 alkyl or alkoxy groups (each optionally substituted from 1-5 halo and 1 to perhaloalkyl in two OH or CO 2 R a group.) And (d) 1 to 2 phenyl rings, each optionally substituted as follows: 1 to 5 halo groups to perhalo, 1 to 3 C 1-10 alkyl or alkoxy groups (. each is further optionally substituted with from 1 to perhalo with 1-5 halo) or 1 to 2 hydroxy or CO 2 R a group), (e) -NR a -C (O) - NR b R c, (f) -NR a -CO 2 R c, (g) -NR a -C (O) R c, (h) -NR b R c, (i) -NR a SO 2 R c , (j) -SO 2 -NR b R c, (k) -C (O) When in R b R c and (l) -OC (O) -NR b R c] is substituted by};
c) Aryl, HAR, Hetcy, —O-aryl, —O-HAR and —O-Hetcy {each optionally substituted as indicated below: (1) 1 to 3 C 1-10 Alkyl, C 2-10 alkenyl or C 2-10 alkynyl group [these are 1 to 5 halo groups, 1 to 2 OH groups, phenyl (this phenyl is 1 to 3 halo, C 1- Optionally substituted with 6 alkyl or C 1-6 alkoxy groups, said alkyl and alkoxy groups optionally further substituted with 1 to 3 halo groups), CO 2 R a , CN or S ( It is optionally substituted with O) p R d groups. And (2) 1 to 3 C 1-10 alkoxy groups [the alkyl moiety is 1 to 5 halo groups, 1 to 2 OH, phenyl (the phenyl is 1 to 3 halo groups] , C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy, wherein the alkyl and alkoxy groups are optionally further substituted with 1 to 3 halo groups.), CO 2 R a , Optionally substituted with a CN or S (O) p R d group. ]. };
Independently selected from the group consisting of:
In this case, said aryl, HAR, Hetcy, -O-aryl, -O-HAR and -O-Hetcy group c) are (3) 1 to 5 halo groups; (4) 1 to 2 OH groups (5) one S (O) p R d , NO 2 or CN group; (6) one to two CO 2 R a ; (7) —NR a —C (O) —NR b R c; (8) —NR a —CO 2 R c ; (9) —NR a —C (O) R c ; (10) —NR b R c ; (11) —NR a SO 2 R c ; containing and R 1 is a nitrogen atom; -SO 2 -NR b R c; and (13) -C (O) NR b by a group selected from the group consisting of R c are optionally further substituted on a carbon The nitrogen atom is (a) -C (O) NR b R c ; (b) —CO 2 R optionally substituted with a member selected from the group consisting of: c ; (c) —C (O) R c ; and (d) —SO 2 R c ;
Each R 2 represents H or
a) OH, halo, CO 2 R a, C ( O) NR b R c, NR b R c, CN or S (O) p R d;
b) C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkynyl, OC 1-10 alkyl, OC 3-10 alkenyl and OC 3-10 alkynyl {wherein the group is up to (1) a perhaloalkyl group 1 to 5 halo groups; (2) 1 oxo group; (3) 1 to 2 OH groups; (4) 1 C 1-10 alkoxy group (each up to 5 halo or peroxy groups). Haloalkoxy, optionally substituted with one OH or CO 2 R a group)); (5) one CO 2 R a or S (O) p R d ; (6) one aryl, Hetcy or HAR group [each optionally substituted as follows: (a) 1 to 5 halo groups, (b) 1 OH, CO 2 R a , CN, S (O) p R d, NO 2 or C (O) NR b R c group, a (c) 1 Pieces of C 1-10 alkyl or alkoxy groups (each optionally substituted from 1-5 halo and 1 to perhaloalkyl in two OH or CO 2 R a group.), And (d) 1 to 2 phenyl rings (each optionally substituted as follows: 1 to 5 halo groups up to perhalo, 1 to 3 C 1-10 alkyl or alkoxy groups (each Optionally further substituted with 1 to 5 halo to halo), or 1 to 2 hydroxy or CO 2 R a groups.). ] In some cases. };
c) Aryl, HAR, Hetcy, —O-aryl, —O-HAR and —O-Hetcy, each optionally substituted as indicated below: (1) 1 to 3 C 1-10 alkyl , C 2-10 alkenyl or C 2-10 alkynyl groups (which are 1 to 5 halo groups, 1 to 2 OH, phenyl, CO 2 R a , CN or S (O) p R d groups Optionally substituted.); (2) 1 to 3 C 1-10 alkoxy groups wherein the alkyl moiety is 1 to 5 halo groups, 1 to 2 OH, phenyl, CO 2 R a , CN or S (O) p R d group optionally substituted). ];
Independently selected from the group consisting of:
Said aryl, HAR or Hetcy group c) is (3) 1 to 5 halo groups up to perhalo, (4) 1 OH group; (5) 1 S (O) p R d , NO 2 or CN group; (6) optionally further substituted on carbon with a group selected from the group consisting of 1 CO 2 R a ;
R 3 represents H or
a) C 1-10 alkyl or C 2-10 alkenyl [each 1 to 5 halo groups up to perhalo, 1 to 2 OH, C 1-3 alkoxy or halo C 1-3 alkoxy groups, 1 To 2 NR c R d groups, and 1 to 2 aryl HAR or Hetcy groups (each with 1 to 3 halo groups and CN, NO 2 , C 1-3 alkyl, halo C 1-3 Optionally substituted with 1 to 2 groups selected from alkyl, C 1-3 alkoxy and haloC 1-3 alkoxy groups. ]; And b) aryl, HAR or Hetcy (each 1 from 3 halo groups, and CN, NO 2, C 1-3 alkyl, halo C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy and halo C 1 Optionally substituted with 1 to 2 groups selected from -3 alkoxy groups);
Selected from the group consisting of;
R 4 is
a) C 1-14 alkyl, C 2-10 alkenyl and C 2-10 alkynyl {wherein the groups are (1) 1 to 5 halo groups up to perhaloalkyl; (2) 1 oxo group; 3) 1 to 2 OH groups; (4) 1 to 2 alkoxy groups (each optionally substituted with up to 5 halo or perhaloalkoxy, 1 OH or CO 2 Ra groups) (5) 1 CO 2 R a or S (O) p R d ; (6) 1 to 2 aryl, Hetcy or HAR groups [each optionally substituted as follows: (I) 1 to 5 halo groups, (ii) one OH, CO 2 R a , CN, S (O) p R d , NO 2 or C (O) NR b R c group, (iii) one to two C 1-10 alkyl or alkoxy groups (each perhaloalkyl Optionally substituted with two OH or CO 2 R a group from 1 to 5 halo groups, and from 1 in.) Next, and (iv) 1 to 2 phenyl rings (each optionally 1 to 5 halo groups up to perhalo, 1 to 3 C 1-10 alkyl or alkoxy groups (each 1 to 5 halo groups up to perhalo or 1 to Optionally substituted with two hydroxy or CO 2 R a groups)). ] Optionally replaced};
b) Aryl, HAR or Hetcy {each optionally substituted as follows: (1) 1 to 3 C 1-14 alkyl, C 2-10 alkenyl or C 2-10 alkynyl groups [each 1 to 5 halo groups, 1 to 2 OH groups, CO 2 R a , CN or S (O) p R d groups or phenyl (this phenyl is optionally substituted as follows: 1 to 5 halo groups up to halo; 1 to 3 C 1-10 alkyl or alkoxy groups (1 to 5 halo groups up to perhalo, respectively; or 1 to 2 hydroxy or CO 2 R optionally further substituted with a group))). (2) 1 to 3 C 1-10 alkoxy groups [this alkyl moiety is 1 to 5 halo groups, 1 to 2 OH, CO 2 R a , CN, S (O) p R] d and phenyl (the phenyl is optionally substituted as follows: 1 to 5 halo groups up to perhalo, 1 to 3 C 1-10 alkyl or alkoxy groups (each perhalo Optionally further substituted with up to 1 to 5 halo groups, or 1 to 2 hydroxy or CO 2 R a groups. (3) 1 to 2 aryl, HAR, Hetcy, Oaryl, OHAR or OHetcy, each optionally substituted as follows: (i) 1 to 3 halo groups; ) 1 to 2 C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl or C 2-10 alkynyl groups (1 to 5 halo groups, 1 to 2 OH, phenyl, CO 2 R a , CN, respectively) Or optionally substituted with an S (O) p R d group.); (Iii) 1 to 2 C 1-10 alkoxy groups, wherein the alkyl moiety is 1 to 5 halo groups, 1 to 2 Optionally substituted with OH, phenyl, CO 2 R a , CN or S (O) p R d groups.); And (iv) 1 to 2 CO 2 R a , S (O) p R d , CN, NR b R c , NO 2 or OH group. ]. };
Independently selected from the group consisting of:
Said aryl, HAR or Hetcy group b) comprises (4) 1 to 5 halo groups; (5) 1 to 2 OH groups; (6) 1 S (O) p R d , NO 2 or CN group; (7) 1 to 2 CO 2 R a ; (8) —NR a —C (O) —NR b R c ; (9) —NR a —CO 2 R c ; (10) —NR a -C (O) R c; (11) -NR b R c; (12) -NR a SO 2 R c; (13) -SO 2 -NR b R c; (14) -C (O) NR optionally further substituted on the carbon with a group selected from the group consisting of b R c and —OC (O) —NR b R c ; and when R 4 represents Hetcy containing a nitrogen atom, nitrogen atom, (a) -C (O) NR b R c; (b) -CO 2 R c; (c) -C (O) R c; And (d) in a member selected from the group consisting of -SO 2 R c, it may be further optionally substituted;
R 5 represents H or C 1-6 alkyl;
R 6 is selected from the group consisting of H, OH, F or C 1-3 alkyl;
R 7 is H or F, or R 6 and R 7 in combination represent oxo;
R 8 represents H or C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 5 halo groups from OH group to perhalo;
R 9 is H, halo, OH, C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 5 halo groups up to perhalo, or optionally substituted with 1 to 3 halo groups up to perhalo Represents C 1-6 alkoxy,
When R 9 is ortho to the benzyl group, R 8 and R 9 together represent a — (CH 2 ) 2-4- — or —O— (CH 2 ) 1-3 — group. It is possible;
R a represents H or C 1-10 alkyl optionally substituted with phenyl, OH, OC 1-6 alkyl, CO 2 H, CO 2 C 1-6 alkyl and 1 to 3 halo groups. ;
R b represents H or C 1-10 alkyl;
R c is H or
(A) C 1-10 alkyl (optionally substituted with OH, OC 1-4 alkyl, CO 2 H, CO 2 C 1-6 alkyl and 1 to 3 halo groups);
(B) aryl or Ar—C 1-6 alkyl [each with 1 to 5 halo, and CN, OH, C 1-10 alkyl and OC 1-10 alkyl (wherein the alkyl and alkoxy are Optionally further substituted with 1 to 5 halo groups.) Optionally substituted with 1 to 3 members selected from the group consisting of: ];
(C) Hetcy or Hetcy-C 1-6 alkyl [with 1 to 5 halo groups and oxo, C 1-10 alkyl and OC 1-10 alkyl (wherein the alkyl and alkoxy are 1 to 5 perhalo) Optionally further substituted with 1 to 3 groups selected from 1) to 3 halo groups. And (d) HAR or HAR-C 1-6 alkyl [with 1 to 5 halo groups, and C 1-10 alkyl and OC 1-10 alkyl (wherein the alkyl and alkoxy are from 1 to perhalo) Optionally further substituted with 5 halo groups) optionally substituted with 1 to 3 groups selected from: ]
Selected independently from;
R d is C 1-10 alkyl, aryl or Ar—C 1-10 alkyl;
m is an integer selected from 0, 1 and 2;
n is an integer selected from 0 to 6;
p is an integer selected from 0, 1 and 2; and when at least one of m and n is other than 0, Z is CO 2 R a , 5-tetrazolyl and 5- (2-oxo- 1,3,4-oxadiazolyl) and when both m and n are 0, Z is selected from 5-tetrazolyl and 5- (2-oxo-1,3,4-oxadiazolyl) . )
Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.

（発明の詳細な説明）
特にこれ以外の指定がない限り、下で定義する用語を用いて、本発明を本明細書において詳細に説明する。 (Detailed description of the invention)
Unless otherwise specified, the invention is described in detail herein using the terms defined below.

「アルキル」、ならびに接頭語「ａｌｋ（アルカ、アルキ、アルク、アルケ、アルコ）」を有する他の基、例えばアルコキシ、アルカノイルなどは、指示されている数の炭素原子を含有する、直鎖であってもよいし、分枝鎖であってもよいし、環状であってもよいし、これらの組み合わせであってもよい炭素鎖を意味する。数が指定されていない場合、直鎖または分枝鎖アルキル基については、１から１０個の炭素原子と解釈する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−およびｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどが挙げられる。シクロアルキルは、アルキルの部分集合であり、原子数が指定されていない場合、融合している１から３個の炭素環を形成することができる３から１０個の炭素原子と解釈する。「シクロアルキル」は、アリール基に融合している単環式の環も包含し、この結合点は、この非芳香族部分上にある。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、インダニルなどが挙げられる。   “Alkyl” as well as other groups with the prefix “alk (alk, alk, alk, alk, arco)”, such as alkoxy, alkanoyl, etc., are straight-chains containing the indicated number of carbon atoms. It may be a branched chain, a ring, or a carbon chain that may be a combination thereof. If no number is specified, straight or branched chain alkyl groups are interpreted as 1 to 10 carbon atoms. Examples of alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, s- and t-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl and the like. Cycloalkyl is a subset of alkyl and is interpreted as 3 to 10 carbon atoms that can form a fused 1 to 3 carbocycle when the number of atoms is not specified. “Cycloalkyl” also encompasses a monocyclic ring fused to an aryl group, the point of attachment being on the non-aromatic moiety. Examples of cycloalkyl include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, tetrahydronaphthyl, decahydronaphthyl, indanyl and the like.

「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する、直鎖であってもよいし、分枝鎖であってもよく、これらの組み合わせであってもよい炭素鎖を意味する。アルケニルの例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどが挙げられる。   “Alkenyl” means a carbon chain that contains at least one carbon-carbon double bond, which may be straight or branched, or combinations thereof. Examples of alkenyl include vinyl, allyl, isopropenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, 1-propenyl, 2-butenyl, 2-methyl-2-butenyl and the like.

「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する、直鎖であってもよいし、分枝鎖であってもよく、これらの組み合わせであってもよい炭素鎖を意味する。アルキニルの例には、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニルなどが挙げられる。   “Alkynyl” means a carbon chain containing at least one carbon-carbon triple bond, which may be straight or branched, or combinations thereof. Examples of alkynyl include ethynyl, propargyl, 3-methyl-1-pentynyl, 2-heptynyl and the like.

「アリール」（Ａｒ）は、６から１２個の炭素原子を含有する単環式および二環式芳香族環を意味する。アリールの例には、フェニル、ナフチル、インデニルなどが挙げられる。   “Aryl” (Ar) means mono- and bicyclic aromatic rings containing 6 to 12 carbon atoms. Examples of aryl include phenyl, naphthyl, indenyl and the like.

「ヘテロアリール」（ＨＡＲ）は、Ｏ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有する単環式または二環式芳香族環または環構造を意味し、この場合、各環は、５から６個の原子を含有する。例には、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリルなどが挙げられる。ヘテロアリールは、非芳香族または不完全芳香族である複素環に融合している芳香族性複素環基、およびシクロアルキル環に融合している芳香族性複素環基も包含する。ヘテロアリールは、荷電形であるこうした基、例えばピリジニウムも包含する。   “Heteroaryl” (HAR) means a monocyclic or bicyclic aromatic ring or ring structure containing at least one heteroatom selected from O, S and N, wherein each ring is Contains 5 to 6 atoms. Examples include pyrrolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, pyridyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furanyl, triazinyl, thienyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, Examples include benzofuranyl, benzothiophenyl, furo (2,3-b) pyridyl, quinolyl, indolyl, and isoquinolyl. Heteroaryl also includes aromatic heterocyclic groups fused to heterocycles that are non-aromatic or incompletely aromatic, and aromatic heterocyclic groups fused to cycloalkyl rings. Heteroaryl also includes such groups in charged form, such as pyridinium.

「ヘテロシクリル」（Ｈｅｔｃｙ）は、Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有する単環式および二環式飽和環および環構造を意味し、この場合、前記環は、各々、３から１０個の原子を含有し、この結合点は、炭素であってもよいし、窒素であってもよい。「ヘテロシクリル」の例には、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、２，３−ジヒドロフロ（２，３−ｂ）ピリジル、ベンズオキサジニル、テトラヒドロヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリルなどが挙げられる。この用語は、芳香族でない不完全不飽和単環式環、例えば、窒素によって結合されている２−もしくは４−ピリドン、またはＮ置換−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｎ置換ウラシル）も包含する。ヘテロシクリルは、荷電形であるこうした部分、例えばピペリジニウムをさらに包含する。   “Heterocyclyl” (Hetcy) means mono- and bicyclic saturated rings and ring structures containing at least one heteroatom selected from N, S and O, wherein said rings are each It contains 3 to 10 atoms, and this point of attachment may be carbon or nitrogen. Examples of “heterocyclyl” include pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, imidazolidinyl, 2,3-dihydrofuro (2,3-b) pyridyl, benzoxazinyl, tetrahydrohydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, dihydroindolyl, etc. Is mentioned. This term is a non-aromatic incompletely unsaturated monocyclic ring, for example 2- or 4-pyridone linked by nitrogen, or N-substituted- (1H, 3H) -pyrimidine-2,4-dione (N Substituted uracil). Heterocyclyl further includes such moieties that are in a charged form, such as piperidinium.

「ハロゲン」（Ｈａｌｏ）は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくはＦおよびＣｌ、さらに好ましくはＦを包含する。   “Halogen” (Halo) includes fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably F and Cl, more preferably F.

一つの側面において、本発明は、式Ｉ：   In one aspect, the present invention provides a compound of formula I:

Figure 2006528687
（式中、
Ｒ１は、Ｈを表すか、
ａ）ＯＨ、ハロ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、ＣＮまたはＳ（Ｏ）ｐＲｄ；
ｂ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＯＣ１−１０アルキル、ＯＣ３−１０アルケニルおよびＯＣ３−１０アルキニル｛前記基は、（１）過ハロアルキル基までの１から５個のハロ基；（２）１個のオキソ基；（３）１から２個のＯＨ基；（４）１から２個のＣ１−１０アルコキシ基（各々、５個までのハロまたは過ハロアルコキシ、１個のＯＨまたはＣＯ２Ｒａ基で場合により置換されている。）；（５）１個のＣＯ２ＲａまたはＳ（Ｏ）ｐＲｄ；（６）１から２個のアリール、ＨｅｔｃｙまたはＨＡＲ基［各々、場合により次のように置換されている：（ａ）１から５個のハロ基、（ｂ）１個のＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２またはＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ基、（ｃ）１から２個のＣ１−１０アルキルまたはアルコキシ基（各々、過ハロアルキルまでの１から５個のハロおよび１から２個のＯＨまたはＣＯ２Ｒａ基で場合により置換されている。）ならびに（ｄ）１から２個のフェニル環（各々、場合により、次のように置換されている：過ハロまでの１から５個のハロ基、１から３個のＣ１−１０アルキルもしくはアルコキシ基（各々、過ハロまでの１から５個のハロで場合によりさらに置換されている。）または１から２個のヒドロキシもしくはＣＯ２Ｒａ基。）、（ｅ）−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、（ｆ）−ＮＲａ−ＣＯ２Ｒｃ、（ｇ）−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、（ｈ）−ＮＲｂＲｃ、（ｉ）−ＮＲａＳＯ２Ｒｃ、（ｊ）−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃおよび（ｌ）−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ。］で場合により置換されている。｝；
ｃ）アリール、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ＨＡＲおよび−Ｏ−Ｈｅｔｃｙ｛各々、場合により下に示すように置換されている：（１）１から３個のＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルまたはＣ２−１０アルキニル基［これらは、１から５個のハロ基、１から２個のＯＨ基、フェニル（このフェニルは、１から３個のハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシ基で場合により置換されており、前記アルキルおよびアルコキシ基は１から３個のハロ基で場合によりさらに置換されている。）、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮまたはＳ（Ｏ）ｐＲｄ基で場合により置換されている。］；ならびに（２）１から３個のＣ１−１０アルコキシ基［このアルキル部分は、１から５個のハロ基、１から２個のＯＨ、フェニル（このフェニルは、１から３個のハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシで場合により置換されており、前記アルキルおよびアルコキシ基は、１から３個のハロ基で場合によりさらに置換されている。）、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮまたはＳ（Ｏ）ｐＲｄ基で場合により置換されている。］。｝；
から成る群より独立して選択され；
前記アリール、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ＨＡＲおよび−Ｏ−Ｈｅｔｃｙ基ｃ）は、（３）１から５個のハロ基；（４）１から２個のＯＨ基；（５）１個のＳ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２またはＣＮ基；（６）１から２個のＣＯ２Ｒａ；（７）−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ；（８）−ＮＲａ−ＣＯ２Ｒｃ；（９）−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；（１０）−ＮＲｂＲｃ；（１１）−ＮＲａＳＯ２Ｒｃ；（１２）−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ；および（１３）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃから成る群より選択される基によって炭素上で場合によりさらに置換されており；ならびにＲ１が窒素原子を含有するＨｅｔｃｙを表すとき、前記窒素原子は、（ａ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ；（ｂ）−ＣＯ２Ｒｃ；（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；および（ｄ）−ＳＯ２Ｒｃから成る群より選択される構成員で場合により置換されていてもよく；
各Ｒ２は、Ｈを表すか、
ａ）ＯＨ、ハロ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、ＣＮまたはＳ（Ｏ）ｐＲｄ；
ｂ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＯＣ１−１０アルキル、ＯＣ３−１０アルケニルおよびＯＣ３−１０アルキニル｛前記基は、（１）過ハロアルキル基までの１から５個のハロ基；（２）１個のオキソ基；（３）１から２個のＯＨ基；（４）１個のＣ１−１０アルコキシ基（各々、５個までのハロまたは過ハロアルコキシ、１個のＯＨまたはＣＯ２Ｒａ基で場合により置換されている。）；（５）１個のＣＯ２ＲａまたはＳ（Ｏ）ｐＲｄ；（６）１個のアリール、ＨｅｔｃｙまたはＨＡＲ基［各々、場合により次のように置換されている：（ａ）１から５個のハロ基、（ｂ）１個のＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２またはＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ基、（ｃ）１から２個のＣ１−１０アルキルまたはアルコキシ基（各々、過ハロアルキルまでの１から５個のハロおよび１から２個のＯＨまたはＣＯ２Ｒａ基で場合により置換されている。）、ならびに（ｄ）１から２個のフェニル環（各々、場合により次のように置換されている：過ハロまでの１から５個のハロ基、１から３個のＣ１−１０アルキルもしくはアルコキシ基（各々、過ハロまでの１から５個のハロで場合によりさらに置換されている。）、または１から２個のヒドロキシもしくはＣＯ２Ｒａ基。）。］で場合により置換されている。｝；
ｃ）アリール、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ＨＡＲおよび−Ｏ−Ｈｅｔｃｙ［各々、場合により下に示すように置換されている：（１）１から３個のＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルまたはＣ２−１０アルキニル基（これらは、１から５個のハロ基、１から２個のＯＨ、フェニル、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮまたはＳ（Ｏ）ｐＲｄ基で場合により置換されている。）；（２）１から３個のＣ１−１０アルコキシ基（このアルキル部分は、１から５個のハロ基、１から２個のＯＨ、フェニル、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮまたはＳ（Ｏ）ｐＲｄ基で場合により置換されている。）。］；
から成る群より独立して選択され；
前記アリール、ＨＡＲまたはＨｅｔｃｙ基ｃ）は、（３）過ハロまでの１から５個のハロ基、（４）１個のＯＨ基；（５）１個のＳ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２またはＣＮ基；（６）１個のＣＯ２Ｒａから成る群より選択される基によって炭素上で場合によりさらに置換されており；
Ｒ３は、Ｈを表すか、
ａ）Ｃ１−１０アルキルまたはＣ２−１０アルケニル［各々、過ハロまでの１から５個のハロ基、１から２個のＯＨ、Ｃ１−３アルコキシまたはハロＣ１−３アルコキシ基、１から２個のＮＲｃＲｄ基、および１から２個のアリール、ＨＡＲまたはＨｅｔｃｙ基（各々、１から３個のハロ基で、ならびにＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびハロＣ１−３アルコキシ基から選択される１から２個の基で場合により置換されている。）で場合により置換されている。］；ならびに
ｂ）アリール、ＨＡＲまたはＨｅｔｃｙ（各々、１から３個のハロ基で、ならびにＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびハロＣ１−３アルコキシ基から選択される１から２個の基で場合により置換されている。）
から成る群より選択され；
Ｒ４は、
ａ）Ｃ１−１４アルキル、Ｃ２−１０アルケニルおよびＣ２−１０アルキニル｛前記基は、（１）過ハロアルキルまでの１から５個のハロ基；（２）１個のオキソ基；（３）１から２個のＯＨ基；（４）１から２個のアルコキシ基（各々、５個までのハロまたは過ハロアルコキシ、１個のＯＨまたはＣＯ２Ｒａ基で場合により置換されている。）；（５）１個のＣＯ２ＲａまたはＳ（Ｏ）ｐＲｄ；（６）１から２個のアリール、ＨｅｔｃｙまたはＨＡＲ基［各々、場合により次のように置換されている：（ｉ）１から５個のハロ基、（ｉｉ）１個のＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２またはＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ基、（ｉｉｉ）１から２個のＣ１−１０アルキルまたはアルコキシ基（各々、過ハロアルキルまでの１から５個のハロ基、および１から２個のＯＨまたはＣＯ２Ｒａ基で場合により置換されている。）、ならびに（ｉｖ）１から２個のフェニル環（各々、場合により次のように置換されている：過ハロまでの１から５個のハロ基、１から３個のＣ１−１０アルキルもしくはアルコキシ基（過ハロまでの１から５個のハロ、または１から２個のヒドロキシもしくはＣＯ２Ｒａ基で場合によりさらに置換されている。）。）。］で場合により置換されている。｝；
ｂ）アリール、ＨＡＲまたはＨｅｔｃｙ｛各々、場合により次のように置換されている：（１）１から３個のＣ１−１４アルキル、Ｃ２−１０アルケニルまたはＣ２−１０アルキニル基［各々、１から５個のハロ基、１から２個のＯＨ基、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮもしくはＳ（Ｏ）ｐＲｄ基またはフェニル（このフェニルは、場合により次のように置換されている：過ハロまでの１から５個のハロ基；１から３個のＣ１−１０アルキルもしくはアルコキシ基（各々、過ハロまでの１から５個のハロ基；または１から２個のヒドロキシもしくはＣＯ２Ｒａ基で場合によりさらに置換されている。）。）で場合により置換されている。］；（２）１から３個のＣ１−１０アルコキシ基［このアルキル部分は、１から５個のハロ基、１から２個のＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、およびフェニル（このフェニルは、場合により次のように置換されている：過ハロまでの１から５個のハロ基、１から３個のＣ１−１０アルキルもしくはアルコキシ基（各々、過ハロまでの１から５個のハロ基、または１から２個のヒドロキシもしくはＣＯ２Ｒａ基で場合によりさらに置換されている。）。）で場合により置換されている。］；（３）１から２個のアリール、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ、Ｏアリール、ＯＨＡＲまたはＯＨｅｔｃｙ［各々、場合により次のように置換されている：（ｉ）１から３個のハロ基；（ｉｉ）１から２個のＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルまたはＣ２−１０アルキニル基（各々、１から５個のハロ基、１から２個のＯＨ、フェニル、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮまたはＳ（Ｏ）ｐＲｄ基で場合により置換されている。）；（ｉｉｉ）１から２個のＣ１−１０アルコキシ基（このアルキル部分は、１から５個のハロ基、１から２個のＯＨ、フェニル、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮまたはＳ（Ｏ）ｐＲｄ基で場合により置換されている。）；ならびに（ｉｖ）１から２個のＣＯ２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＣＮ、ＮＲｂＲｃ、ＮＯ２またはＯＨ基。］。｝；
から成る群より独立して選択され；
前記アリール、ＨＡＲまたはＨｅｔｃｙ基ｂ）は、（４）１から５個のハロ基；（５）１から２個のＯＨ基；（６）１個のＳ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２またはＣＮ基；（７）１−２ＣＯ２Ｒａ；（８）−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ；（９）−ＮＲａ−ＣＯ２Ｒｃ；（１０）−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；（１１）−ＮＲｂＲｃ；（１２）−ＮＲａＳＯ２Ｒｃ；（１３）−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ；（１４）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃおよび−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃから成る群より選択される基により炭素上で場合によりさらに置換されており；ならびに
Ｒ４が、窒素原子を含有するＨｅｔｃｙを表すとき、前記窒素原子は、（ａ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ；（ｂ）−ＣＯ２Ｒｃ；（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；および（ｄ）−ＳＯ２Ｒｃから成る群より選択される構成員で、場合によりさらに置換されていてもよく；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、ＦまたはＣ１−３アルキルから成る群より選択され；
Ｒ７は、ＨまたはＦであるか、Ｒ６およびＲ７は、組み合わさって、オキソを表し；
Ｒ８は、Ｈ、または場合によりＯＨ基および過ハロまでの１から５個のハロ基で置換されているＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、場合により過ハロまでの１から５個のハロ基で置換されているＣ１−６アルキル、または場合により過ハロまでの１から３個のハロ基で置換されているＣ１−６アルコキシを表すか、
Ｒ９が、ベンジル基に対してオルトであるとき、Ｒ８およびＲ９は、一緒になって、−（ＣＨ２）２−４−または−Ｏ−（ＣＨ２）１−３−基を表すことができ；
Ｒａは、Ｈ、または場合によりフェニル、ＯＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキルおよび１から３個のハロ基で置換されているＣ１−１０アルキルを表し；
Ｒｂは、ＨまたはＣ１−１０アルキルを表し；
Ｒｃは、Ｈであるか、
（ａ）Ｃ１−１０アルキル（ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキルおよび１から３個のハロ基で場合により置換されている。）；
（ｂ）アリールまたはＡｒ−Ｃ１−６アルキル［各々、１から５個のハロで、ならびにＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−１０アルキルおよびＯＣ１−１０アルキル（前記アルキルおよびアルコキシは、過ハロまでの１から５個のハロ基で場合によりさらに置換されている。）から成る群より選択される１から３個の構成員で場合により置換されている。］；
（ｃ）、ＨｅｔｃｙまたはＨｅｔｃｙ−Ｃ１−６アルキル［１から５個のハロ基で、ならびにオキソ、Ｃ１−１０アルキルおよびＯＣ１−１０アルキル（前記アルキルおよびアルコキシは、過ハロまでの１から５個のハロ基で場合によりさらに置換されている。）から選択される１から３個の基で場合によりさらに置換されている。］；
（ｄ）ＨＡＲまたはＨＡＲ−Ｃ１−６アルキル［１から５個のハロ基で、ならびにＣ１−１０アルキルおよびＯＣ１−１０アルキル（前記アルキルおよびアルコキシは、過ハロまでの１から５個のハロ基で場合によりさらに置換されている。）から選択される１から３個の基で、場合により置換されている。］
から独立して選択され；
Ｒｄは、Ｃ１−１０アルキル、アリールまたはＡｒ−Ｃ１−１０アルキルであり；
ｍは、０、１および２から選択される整数であり；
ｎは、０から６より選択される整数であり；
ｐは、０、１および２から選択される整数であり；ならびに
ｍおよびｎの少なくとも一方が、０以外であるとき、Ｚは、ＣＯ２Ｒａ、５−テトラゾリルおよび５−（２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル）から選択され、ｍとｎの両方が、０であるとき、Ｚは、５−テトラゾリルおよび５−（２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル）から選択される）によって表される化合物またはこの医薬適合性の塩もしくは溶媒和物に関する。
Figure 2006528687
 (Where
R 1 represents H or
a) OH, halo, CO 2 R a, C ( O) NR b R c, NR b R c, CN or S (O) p R d;
b) C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkynyl, OC 1-10 alkyl, OC 3-10 alkenyl and OC 3-10 alkynyl {wherein the group is up to (1) a perhaloalkyl group 1 to 5 halo groups; (2) 1 oxo group; (3) 1 to 2 OH groups; (4) 1 to 2 C 1-10 alkoxy groups (each up to 5 halo groups) Or perhaloalkoxy, optionally substituted with one OH or CO 2 R a group.); (5) one CO 2 R a or S (O) p R d ; (6) 1-2 Aryl, Hetcy or HAR groups [each optionally substituted as follows: (a) 1 to 5 halo groups, (b) 1 OH, CO 2 R a , CN, S ( O) p R d, NO 2 or C (O) NR b R c group, c) 1 from two C 1-10 alkyl or alkoxy groups (each optionally substituted from 1-5 halo and 1 to perhaloalkyl in two OH or CO 2 R a group.) And (d) 1 to 2 phenyl rings, each optionally substituted as follows: 1 to 5 halo groups to perhalo, 1 to 3 C 1-10 alkyl or alkoxy A group (each optionally further substituted with 1 to 5 halos up to perhalo) or 1 to 2 hydroxy or CO 2 R a groups), (e) -NR a —C (O ) -NR b R c, (f ) -NR a -CO 2 R c, (g) -NR a -C (O) R c, (h) -NR b R c, (i) -NR a SO 2 R c, (j) -SO 2 -NR b R c, (k) -C ( ) NR b R c and (l) -OC (O) -NR b R c. ] In some cases. };
c) Aryl, HAR, Hetcy, —O-aryl, —O-HAR and —O-Hetcy {each optionally substituted as indicated below: (1) 1 to 3 C 1-10 alkyl , C 2-10 alkenyl or C 2-10 alkynyl groups [these are 1 to 5 halo groups, 1 to 2 OH groups, phenyl (this phenyl is 1 to 3 halo, C 1-6 Optionally substituted with an alkyl or C 1-6 alkoxy group, said alkyl and alkoxy groups optionally further substituted with 1 to 3 halo groups.), CO 2 R a , CN or S (O ) optionally substituted with p R d groups. And (2) 1 to 3 C 1-10 alkoxy groups [the alkyl moiety is 1 to 5 halo groups, 1 to 2 OH, phenyl (the phenyl is 1 to 3 halo groups] , C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy, wherein the alkyl and alkoxy groups are optionally further substituted with 1 to 3 halo groups.), CO 2 R a , Optionally substituted with a CN or S (O) p R d group. ]. };
Independently selected from the group consisting of:
Said aryl, HAR, Hetcy, -O-aryl, -O-HAR and -O-Hetcy group c) are (3) 1 to 5 halo groups; (4) 1 to 2 OH groups; ) One S (O) p R d , NO 2 or CN group; (6) one to two CO 2 R a ; (7) —NR a —C (O) —NR b R c ; ) -NR a -CO 2 R c; (9) -NR a -C (O) R c; (10) -NR b R c; (11) -NR a SO 2 R c; (12) -SO 2 -NR b R c ; and (13) -C (O) NR b R c optionally further substituted on the carbon by a group selected from; and R 1 containing a Hetcy containing a nitrogen atom represents time, the nitrogen atom, (a) -C (O) NR b R c; (b) -CO 2 R c; (c -C (O) R c; and (d) may be optionally substituted with a member selected from the group consisting of -SO 2 R c;
Each R 2 represents H or
a) OH, halo, CO 2 R a, C ( O) NR b R c, NR b R c, CN or S (O) p R d;
b) C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkynyl, OC 1-10 alkyl, OC 3-10 alkenyl and OC 3-10 alkynyl {wherein the group is up to (1) a perhaloalkyl group 1 to 5 halo groups; (2) 1 oxo group; (3) 1 to 2 OH groups; (4) 1 C 1-10 alkoxy group (each up to 5 halo or peroxy groups). Haloalkoxy, optionally substituted with one OH or CO 2 R a group)); (5) one CO 2 R a or S (O) p R d ; (6) one aryl, Hetcy or HAR group [each optionally substituted as follows: (a) 1 to 5 halo groups, (b) 1 OH, CO 2 R a , CN, S (O) p R d, NO 2 or C (O) NR b R c group, a (c) 1 Pieces of C 1-10 alkyl or alkoxy groups (each optionally substituted from 1-5 halo and 1 to perhaloalkyl in two OH or CO 2 R a group.), And (d) 1 to 2 phenyl rings (each optionally substituted as follows: 1 to 5 halo groups up to perhalo, 1 to 3 C 1-10 alkyl or alkoxy groups (each Optionally further substituted with 1 to 5 halo to halo), or 1 to 2 hydroxy or CO 2 R a groups.). ] In some cases. };
c) Aryl, HAR, Hetcy, —O-aryl, —O-HAR and —O-Hetcy, each optionally substituted as indicated below: (1) 1 to 3 C 1-10 alkyl , C 2-10 alkenyl or C 2-10 alkynyl groups (which are 1 to 5 halo groups, 1 to 2 OH, phenyl, CO 2 R a , CN or S (O) p R d groups Optionally substituted.); (2) 1 to 3 C 1-10 alkoxy groups wherein the alkyl moiety is 1 to 5 halo groups, 1 to 2 OH, phenyl, CO 2 R a , CN or S (O) p R d group optionally substituted). ];
Independently selected from the group consisting of:
Said aryl, HAR or Hetcy group c) is (3) 1 to 5 halo groups up to perhalo, (4) 1 OH group; (5) 1 S (O) p R d , NO 2 or CN group; (6) optionally further substituted on carbon with a group selected from the group consisting of 1 CO 2 R a ;
R 3 represents H or
a) C 1-10 alkyl or C 2-10 alkenyl [each 1 to 5 halo groups up to perhalo, 1 to 2 OH, C 1-3 alkoxy or halo C 1-3 alkoxy groups, 1 To 2 NR c R d groups, and 1 to 2 aryl, HAR or Hetcy groups (each with 1 to 3 halo groups, and CN, NO 2 , C 1-3 alkyl, halo C 1- Optionally substituted with 1 to 2 groups selected from 3 alkyl, C 1-3 alkoxy and haloC 1-3 alkoxy groups. ]; And b) aryl, HAR or Hetcy (each 1 from 3 halo groups, and CN, NO 2, C 1-3 alkyl, halo C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy and halo C 1 Optionally substituted with 1 to 2 groups selected from -3 alkoxy groups.)
Selected from the group consisting of;
R 4 is
a) C 1-14 alkyl, C 2-10 alkenyl and C 2-10 alkynyl {wherein the groups are (1) 1 to 5 halo groups up to perhaloalkyl; (2) 1 oxo group; ) 1 to 2 OH groups; (4) 1 to 2 alkoxy groups (each optionally substituted with up to 5 halo or perhaloalkoxy, 1 OH or CO 2 Ra groups). ); (5) 1 CO 2 R a or S (O) p R d ; (6) 1 to 2 aryl, Hetcy or HAR groups, each optionally substituted as follows: i) 1 to 5 halo groups, (ii) 1 OH, CO 2 R a , CN, S (O) p R d , NO 2 or C (O) NR b R c group, (iii) 1 of two C 1-10 alkyl or alkoxy groups (each perhaloalkyl or Optionally substituted with 1-5 halo groups, and from one to two OH or CO 2 R a group.), And (iv) from 1 to 2 phenyl rings (each optionally follows 1 to 5 halo groups up to perhalo, 1 to 3 C 1-10 alkyl or alkoxy groups (1 to 5 halo up to perhalo, or 1 to 2 Optionally further substituted with a hydroxy or CO 2 R a group)). ] In some cases. };
b) Aryl, HAR or Hetcy {each optionally substituted as follows: (1) 1 to 3 C 1-14 alkyl, C 2-10 alkenyl or C 2-10 alkynyl groups [each 1 to 5 halo groups, 1 to 2 OH groups, CO 2 R a , CN or S (O) p R d groups or phenyl (this phenyl is optionally substituted as follows: 1 to 5 halo groups up to halo; 1 to 3 C 1-10 alkyl or alkoxy groups (1 to 5 halo groups up to perhalo, respectively; or 1 to 2 hydroxy or CO 2 R optionally further substituted with a group))). (2) 1 to 3 C 1-10 alkoxy groups [this alkyl moiety is 1 to 5 halo groups, 1 to 2 OH, CO 2 R a , CN, S (O) p R] d and phenyl (the phenyl is optionally substituted as follows: 1 to 5 halo groups up to perhalo, 1 to 3 C 1-10 alkyl or alkoxy groups (each perhalo Optionally further substituted with up to 1 to 5 halo groups, or 1 to 2 hydroxy or CO 2 R a groups. (3) 1 to 2 aryl, HAR, Hetcy, Oaryl, OHAR or OHetcy [each optionally substituted as follows: (i) 1 to 3 halo groups; (ii) 1 to 2 C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl or C 2-10 alkynyl groups (1 to 5 halo groups, 1 to 2 OH, phenyl, CO 2 R a , CN or Optionally substituted with a S (O) p R d group.); (Iii) 1 to 2 C 1-10 alkoxy groups, wherein the alkyl moiety is 1 to 5 halo groups, 1 to 2 Optionally substituted with an OH, phenyl, CO 2 R a , CN or S (O) p R d group of); and (iv) 1 to 2 CO 2 R a , S (O) p R d , CN, NR b R c , NO 2 or O H group. ]. };
Independently selected from the group consisting of:
Said aryl, HAR or Hetcy group b) comprises (4) 1 to 5 halo groups; (5) 1 to 2 OH groups; (6) 1 S (O) p R d , NO 2 or CN group; (7) 1-2CO 2 R a ; (8) -NR a -C (O) -NR b R c; (9) -NR a -CO 2 R c; (10) -NR a -C (O) R c; (11 ) -NR b R c; (12) -NR a SO 2 R c; (13) -SO 2 -NR b R c; (14) -C (O) NR b R c And optionally further substituted on the carbon with a group selected from the group consisting of: —OC (O) —NR b R c ; and when R 4 represents Hetcy containing a nitrogen atom, said nitrogen atom is , (a) -C (O) NR b R c; (b) -CO 2 R c; (c) -C (O) R c; and d) in a member selected from the group consisting of -SO 2 R c, it may optionally be further substituted by;
R 5 represents H or C 1-6 alkyl;
R 6 is selected from the group consisting of H, OH, F or C 1-3 alkyl;
R 7 is H or F, or R 6 and R 7 in combination represent oxo;
R 8 represents H or C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 5 halo groups from OH group to perhalo;
R 9 is H, halo, OH, C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 5 halo groups up to perhalo, or optionally substituted with 1 to 3 halo groups up to perhalo Represents C 1-6 alkoxy,
When R 9 is ortho to the benzyl group, R 8 and R 9 together represent a — (CH 2 ) 2-4- — or —O— (CH 2 ) 1-3 — group. It is possible;
R a represents H or C 1-10 alkyl optionally substituted with phenyl, OH, OC 1-6 alkyl, CO 2 H, CO 2 C 1-6 alkyl and 1 to 3 halo groups. ;
R b represents H or C 1-10 alkyl;
R c is H or
(A) C 1-10 alkyl (optionally substituted with OH, OC 1-4 alkyl, CO 2 H, CO 2 C 1-6 alkyl and 1 to 3 halo groups);
(B) aryl or Ar—C 1-6 alkyl [each with 1 to 5 halo, and CN, OH, C 1-10 alkyl and OC 1-10 alkyl (wherein the alkyl and alkoxy are Optionally further substituted with 1 to 5 halo groups.) Optionally substituted with 1 to 3 members selected from the group consisting of: ];
(C) Hetcy or Hetcy-C 1-6 alkyl [with 1 to 5 halo groups, and oxo, C 1-10 alkyl and OC 1-10 alkyl (wherein the alkyl and alkoxy are from 1 to perhalo) Optionally further substituted with 5 halo groups. Optionally further substituted with 1 to 3 groups selected from: ];
(D) HAR or HAR-C 1-6 alkyl [with 1 to 5 halo groups, and C 1-10 alkyl and OC 1-10 alkyl, wherein the alkyl and alkoxy are 1 to 5 perhalo Optionally further substituted with a halo group.) Optionally substituted with 1 to 3 groups selected from: ]
Selected independently from;
R d is C 1-10 alkyl, aryl or Ar—C 1-10 alkyl;
m is an integer selected from 0, 1 and 2;
n is an integer selected from 0 to 6;
p is an integer selected from 0, 1 and 2; and when at least one of m and n is other than 0, Z is CO 2 R a , 5-tetrazolyl and 5- (2-oxo- 1,3,4-oxadiazolyl), and when both m and n are 0, Z is selected from 5-tetrazolyl and 5- (2-oxo-1,3,4-oxadiazolyl) Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.

興味深い本発明の一つの側面は、Ｒ１がＨを表す式Ｉの化合物またはこの医薬適合性の塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のこの側面の中の他のすべての可変項は、式Ｉに関して当初定義したとおりである。 One aspect of the invention of interest relates to compounds of Formula I wherein R 1 represents H, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. All other variables in this aspect of the invention are as originally defined for Formula I.

興味深い本発明のもう一つの側面は、一方のＲ２が、Ｈ、ハロまたはＣ１−６アルキルを表し、他方が、Ｈ、ハロ、ＯＨ、場合により１から３個のハロ基で置換されているＣ１−６アルキル、場合により１から３個のハロ基または１個のフェニルもしくは複素環で置換されているＣ１−６アルコキシ、Ｃ２−４アルケニルまたはＯＣ２−４アルケニルから成る群より選択される、式Ｉの化合物またはこの医薬適合性の塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のこの側面の中の他のすべての可変項は、式Ｉに関して当初定義したとおりである。 Another aspect of the invention of interest is that one R 2 represents H, halo or C 1-6 alkyl and the other is substituted with H, halo, OH, optionally 1 to 3 halo groups. from the group consisting of are C 1-6 alkyl, optionally C 1-6 alkoxy substituted with 1-3 halo groups or one phenyl or heterocyclic ring, C 2-4 alkenyl or OC 2-4 alkenyl Relates to a selected compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. All other variables in this aspect of the invention are as originally defined for Formula I.

興味深い本発明のもう一つの側面は、Ｒ３が、Ｈ、Ｃ２−４アルケニルおよびＣ１−６アルキル（これらは、場合により次のように置換されている：ａ）３個までのハロ基；ｂ）ＮＲｃＲｄ（ＲｃおよびＲｄは、ＨまたはＣ１−４アルキルである。）；ｃ）ＯＨ；ならびにｄ）アリール（場合により１から３個のハロ基、Ｃ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ハロＣ１−３アルキルまたはＯ−ハロＣ１−３アルキルで置換されている。）。）から成る群より選択される、式Ｉの化合物またはこの医薬適合性の塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のこの側面の中の他のすべての可変項は、式Ｉに関して当初定義したとおりである。 Another aspect of the invention of interest is that R 3 is H, C 2-4 alkenyl and C 1-6 alkyl, which are optionally substituted as follows: a) up to 3 halo groups B) NR c R d (where R c and R d are H or C 1-4 alkyl); c) OH; and d) aryl (optionally 1 to 3 halo groups, C 1-3; Substituted with alkyl, OC 1-3 alkyl, CN, NO 2 , haloC 1-3 alkyl or O-haloC 1-3 alkyl). Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, selected from the group consisting of All other variables in this aspect of the invention are as originally defined for Formula I.

興味深い本発明のもう一つの側面は、Ｒ４が、
（ａ）Ｃ１−１４アルキル｛（１）過ハロアルキルまでの１から５個のハロ基；（２）１から２個のＣ１−１０アルコキシ基（各々、過ハロアルキルまでの１から５個のハロで場合により置換されている。）；（３）１から２個のアリール基［各々、場合により次のように置換されている：（ｉ）１から５個のハロ基；（ｉｉ）ＣＮまたはＮＯ２；（ｉｉｉ）１から２個のＣ１−１０アルキルまたはアルコキシ基（各々、過ハロアルキルまでの１から５個のハロで場合により置換されている。）。］で場合により置換されている。｝、；ならびに
（ｂ）アリール、ＨＡＲまたはＨｅｔｃｙ｛各々、場合により次のように置換されている：（１）１から２個のＣ１−１０アルキルまたはＣ２−１０アルケニル基（１から５個のハロ基、フェニルまたはＣＯ２Ｒａ基で場合により置換されている。）；（２）１から２個のＣ１−１０アルコキシ基（このアルキル部分は、１から５個のハロ基で場合により置換されている。）；（３）１から２個のアリール、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ、Ｏアリール、ＯＨＡＲまたはＯＨｅｔｃｙ基［各々、場合により次のように置換されている：（ｉ）１から３個のハロ基；（ｉｉ）１から２個のＣ１−１０アルキルまたはＣ２−１０アルケニル（各々、１から３個のハロ基で場合により置換されている。）；（ｉｉｉ）１から２個のＣ１−１０アルコキシ基（このアルキル部分は、１から３個のハロ基で場合により置換されている。）；ならびに（ｉｖ）１から２個のＣＯ２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＣＮ、ＮＲｂＲｃ、ＮＯ２またはＯＨ基。］。｝
から成る群より独立して選択され；
前記アリール、ＨＡＲまたはＨｅｔｃｙ基ｂ）が、（４）１から５個のハロ基；（５）１から２個のＯＨ基；（６）１個のＳ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２またはＣＮ基；（７）１から２個のＣＯ２Ｒａ；（８）−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ；（９）−ＮＲａ−ＣＯ２Ｒｃ；（１０）−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；（１１）−ＮＲｂＲｃ；（１２）−ＮＲａＳＯ２Ｒｃ；（１３）−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ；（１４）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃおよび（１５）−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃから成る群より選択される基によって炭素上で場合によりさらに置換されており；ならびに
Ｒ４が、窒素原子を含有するＨｅｔｃｙを表すとき、前記窒素原子は、（ａ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ；（ｂ）−ＣＯ２Ｒｃ；（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；および（ｄ）−ＳＯ２Ｒｃから成る群より選択される構成員で場合により置換されていてもよい、
式Ｉの化合物またはこの医薬適合性の塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のこの側面の中の他のすべての可変項は、式Ｉに関して当初定義したとおりである。 Another aspect of the invention of interest is that R 4 is
(A) C 1-14 alkyl {(1) 1 to 5 halo groups up to perhaloalkyl; (2) 1 to 2 C 1-10 alkoxy groups (each 1 to 5 halo groups up to perhaloalkyl Optionally substituted with halo.); (3) 1 to 2 aryl groups [each optionally substituted as follows: (i) 1 to 5 halo groups; (ii) CN Or NO 2 ; (iii) 1 to 2 C 1-10 alkyl or alkoxy groups, each optionally substituted with 1 to 5 halo up to perhaloalkyl. ] In some cases. And (b) aryl, HAR or Hetcy {each optionally substituted as follows: (1) 1 to 2 C 1-10 alkyl or C 2-10 alkenyl groups (1 to 5 Optionally substituted with 1 halo group, phenyl or CO 2 R a group.); (2) 1 to 2 C 1-10 alkoxy groups, wherein the alkyl moiety is 1 to 5 halo groups Optionally substituted.); (3) 1 to 2 aryl, HAR, Hetcy, Oaryl, OHAR or OHetcy groups [each optionally substituted as follows: (i) 1 to 3 (Ii) 1 to 2 C 1-10 alkyl or C 2-10 alkenyl (each optionally substituted with 1 to 3 halo groups); (iii) 1 to 2 C 1- 10 alkoxy groups (this alkyl moiety is optionally substituted with 1 to 3 halo groups); and (iv) 1 to 2 CO 2 R a , S (O) p R d , CN, NR b R c , NO 2 or OH group. ]. }
Independently selected from the group consisting of:
Said aryl, HAR or Hetcy group b) is (4) 1 to 5 halo groups; (5) 1 to 2 OH groups; (6) 1 S (O) p R d , NO 2 or CN group; (7) 1 to 2 CO 2 R a ; (8) —NR a —C (O) —NR b R c ; (9) —NR a —CO 2 R c ; (10) —NR a -C (O) R c; (11) -NR b R c; (12) -NR a SO 2 R c; (13) -SO 2 -NR b R c; (14) -C (O) NR b R c and (15) -OC (O) -NR b by a group selected from the group consisting of R c are optionally further substituted on a carbon; and R 4 is represented a Hetcy containing a nitrogen atom when the nitrogen atom, (a) -C (O) NR b R c; (b) -CO 2 R c; (c) -C (O R c; optionally with and (d) a member selected from the group consisting of -SO 2 R c may be substituted,
It relates to a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. All other variables in this aspect of the invention are as originally defined for Formula I.

興味深い本発明のもう一つの側面は、Ｒ８がＨまたはＣ１−６アルキルを表す、式Ｉの化合物またはこの医薬適合性の塩もしくは溶媒和物に関する。さらに特定的には、Ｒ８は、Ｈまたはメチルを表す。本発明のこれらの側面の中の他のすべての可変項は、式Ｉに関して当初定義したとおりである。 Another aspect of the invention of interest relates to compounds of formula I or pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof wherein R 8 represents H or C 1-6 alkyl. More particularly, R 8 represents H or methyl. All other variables in these aspects of the invention are as originally defined for Formula I.

興味深い本発明のもう一つの側面は、Ｒ９がＨまたはハロを表す、式Ｉの化合物またはこの医薬適合性の塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のこの側面の中の他のすべての可変項は、式Ｉに関して当初定義したとおりである。 Another aspect of the invention of interest relates to compounds of formula I or pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof, wherein R 9 represents H or halo. All other variables in this aspect of the invention are as originally defined for Formula I.

興味深い本発明のさらにもう一つの側面は、Ｒ８およびＲ９が組み合わさって、−（ＣＨ２）２−４−を表す、式Ｉの化合物またはこの医薬適合性の塩もしくは溶媒和物に関する。さらに特に、興味深い本発明の一つの側面は、Ｒ８およびＲ９が組み合わさって、エチレンを表す、式Ｉの化合物またはこの医薬適合性の塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のこれらの側面の中の他のすべての可変項は、式Ｉに関して当初定義したとおりである。 Yet another aspect of the invention of interest relates to compounds of formula I, or pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof, wherein R 8 and R 9 are combined to represent — (CH 2 ) 2-4 —. More particularly, one aspect of the invention of interest relates to compounds of formula I or pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof wherein R 8 and R 9 are combined to represent ethylene. All other variables in these aspects of the invention are as originally defined for Formula I.

さらに特に、興味深い本発明のもう一つの側面は、
Ｒ１が、Ｈを表し；
一方のＲ２が、Ｈ、ハロまたはＣ１−６アルキルを表し、他方は、Ｈ；ハロ；ＯＨ；場合により１から３個のハロ基で置換されているＣ１−６アルキル；場合により１から３個のハロ基または１個のフェニルもしくは複素環で置換されているＣ１−６アルコキシ；Ｃ２−４アルケニルまたはＯＣ２−４アルケニルから成る群より選択され；
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ２−４アルケニルおよびＣ１−６アルキル（場合により次のとおり置換されている：ａ）３個までのハロ基；ｂ）ＮＲｃＲｄ（ＲｃおよびＲｄは、ＨまたはＣ１−４アルキルである）；ｃ）ＯＨ；およびｄ）アリール（１から３個のハロ基、Ｃ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ハロＣ１−３アルキルまたはＯ−ハロＣ１−３アルキルで場合により置換されている。）。）から成る群より選択され；
Ｒ４が、
（ａ）Ｃ１−１４アルキル［（１）過ハロアルキルまでの１から５個のハロ基；（２）各々、過ハロアルキルまでの１から５個のハロ基で場合により置換されている１から２個のＣ１−１０アルコキシ基；（３）１から２個のアリール基（各々、場合により次のように置換されている：（ｉ）１から５個のハロ基、（ｉｉ）ＣＮまたはＮＯ２、（ｉｉｉ）各々、過ハロアルキルまでの１から５個のハロ基で場合により置換されている１から２個のＣ１−１０アルキルまたはアルコキシ基。）で場合により置換されている。］；ならびに
（ｂ）アリール、ＨＡＲまたはＨｅｔｃｙｌ［各々、場合により次のように置換されている：（１）１から２個のＣ１−１０アルキルまたはＣ２−１０アルケニル（１から５個のハロ基、フェニルまたはＣＯ２Ｒａ基で場合により置換されている。）；（２）１から２個のＣ１−１０アルコキシ基（このアルキル部分は、１から５個のハロ基で場合により置換されている。）；（３）１から２個のアリール、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ、Ｏアリール、ＯＨＡＲまたはＯＨｅｔｃｙ基（各々、場合により次のように置換されている：（ｉ）１から３個のハロ基；（ｉｉ）１から２個のＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル（各々、１から３個のハロ基で場合により置換されている。）；（ｉｉｉ）１から２個のＣ１−１０アルコキシ基（このアルキル部分は、１から３個のハロ基で場合により置換されている。）；ならびに（ｉｖ）１から２個のＣＯ２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＣＮ、ＮＲｂＲｃ、ＮＯ２またはＯＨ基。）。］；
から成る群より独立して選択され；
前記アリール、ＨＡＲまたはＨｅｔｃｙ基ｂ）は、（４）１から５個のハロ基；（５）１から２個のＯＨ基；（６）１個のＳ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２またはＣＮ基；（７）１から２個のＣＯ２Ｒａ；（８）−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ；（９）−ＮＲａ−ＣＯ２Ｒ；（１０）−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；（１１）−ＮＲｂＲｃ；（１２）−ＮＲａＳＯ２Ｒｃ；（１３）−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ；（１４）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃおよび（１５）−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃから成る群より選択される基により炭素上で場合によりさらに置換されており；ならびに
Ｒ４が、窒素原子を含有するＨｅｔｃｙを表すとき、前記窒素原子は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ；（ｂ）−ＣＯ２Ｒｃ；（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；および−ＳＯ２Ｒｃから成る群より選択される構成員で、場合により置換されていてもよく；
Ｒ８が、ＨまたはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ９が、Ｈまたはハロを表し；
Ｒ５が、ＨまたはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ６が、Ｈ、ＯＨ、ＦまたはＣ１−３アルキルから成る群より選択され；
Ｒ７が、ＨまたはＦであるか、Ｒ６およびＲ７は、組み合わさって、オキソを表し；
Ｒａが、Ｈ、または場合によりフェニル、ＯＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキルおよび１から３個のハロ基で置換されているＣ１−１０アルキルであり；
Ｒｂが、ＨまたはＣ１−１０アルキルであり；
Ｒｃが、Ｈであるか、
（ａ）Ｃ１−１０アルキル（ＯＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキルおよび１から３個のハロ基で場合により置換されている。）；
（ｂ）アリールまたはＡｒ−Ｃ１−６アルキル［１から５個のハロで、ならびに各々、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−１０アルキルおよびＯＣ１−１０アルキル（前記アルキルおよびアルコキシは、過ハロまでの１から５個のハロ基で場合によりさらに置換されている。）から成る群より選択される１から３個の構成員で場合により置換されている。］；
（ｃ）ＨｅｔｃｙまたはＨｅｔｃｙ−Ｃ１−６アルキル［１から５個のハロ基で、ならびにオキソ、Ｃ１−１０アルキルおよびＯＣ１−１０アルキル（前記アルキルおよびアルコキシは、過ハロまでの１から５個のハロ基で場合によりさらに置換されている。）から選択される１から３個の基で場合によりさらに置換されている。］；
（ｄ）ＨＡＲまたはＨＡＲ−Ｃ１−６アルキル［１から５個のハロ基で、ならびにＣ１−１０アルキルおよびＯＣ１−１０アルキル（前記アルキルおよびアルコキシは、過ハロまでの１から５個のハロ基で場合によりさらに置換されている。）から選択される１から３個の基で場合により置換されている。］
から独立して選択され；
Ｒｄが、Ｃ１−１０アルキル、アリールまたはＡｒ−Ｃ１−１０アルキルであり；
ｍが、０、１および２から選択される整数であり；
ｎが、０から６より選択される整数であり；
ｐが、０、１および２から選択される整数であり；ならびに
ｍおよびｎの少なくとも一方が、０以外であるとき、Ｚは、ＣＯ２Ｒａ、５−テトラゾリルおよび５−（２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル）から選択され、ｍとｎの両方が、０であるとき、Ｚは、５−テトラゾリルおよび５−（２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル）から選択される；
式Ｉの化合物またはこの医薬適合性の塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のこの側面の中の他のすべての可変項は、式Ｉに関して当初定義したとおりである。 More particularly, another aspect of the invention that is of interest is:
R 1 represents H;
One R 2 represents H, halo or C 1-6 alkyl; the other is H; halo; OH; C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 halo groups; optionally 1 Selected from the group consisting of C 1-6 alkoxy substituted with 3 halo groups or 1 phenyl or heterocycle; C 2-4 alkenyl or OC 2-4 alkenyl;
R 3 is H, C 2-4 alkenyl and C 1-6 alkyl (optionally substituted as follows: a) up to 3 halo groups; b) NR c R d (R c and R d are C) OH; and d) aryl (1 to 3 halo groups, C 1-3 alkyl, OC 1-3 alkyl, CN, NO 2 , halo C 1- , H or C 1-4 alkyl); Optionally substituted with 3 alkyl or O-haloC 1-3 alkyl). ) Selected from the group consisting of:
R 4 is
(A) C 1-14 alkyl [(1) 1 to 5 halo groups up to perhaloalkyl; (2) 1 to 2 optionally substituted with 1 to 5 halo groups each up to perhaloalkyl pieces of C 1-10 alkoxy group; (3) 1 to 2 aryl groups (each optionally substituted as follows: (i) 1 to 5 halo groups, (ii) CN or NO 2 , (iii) each optionally substituted with 1 to 2 C 1-10 alkyl or alkoxy groups optionally substituted with 1 to 5 halo groups up to perhaloalkyl. And (b) aryl, HAR or Hetcyl [each optionally substituted as follows: (1) 1 to 2 C 1-10 alkyl or C 2-10 alkenyl (1 to 5 Optionally substituted with a halo group, a phenyl or CO 2 Ra group.); (2) 1 to 2 C 1-10 alkoxy groups (wherein the alkyl moiety is optionally substituted with 1 to 5 halo groups). Substituted)); (3) 1 to 2 aryl, HAR, Hetcy, Oaryl, OHAR or OHetcy groups, each optionally substituted as follows: (i) 1 to 3 A halo group; (ii) 1 to 2 C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl (each optionally substituted with 1 to 3 halo groups); (iii) 1 to 2 C 1-10a Lucoxy group (this alkyl moiety is optionally substituted with 1 to 3 halo groups); and (iv) 1 to 2 CO 2 R a , S (O) p R d , CN, NR b R c , NO 2 or OH group.). ];
Independently selected from the group consisting of:
Said aryl, HAR or Hetcy group b) comprises (4) 1 to 5 halo groups; (5) 1 to 2 OH groups; (6) 1 S (O) p R d , NO 2 or CN group; (7) 1 to 2 CO 2 R a ; (8) —NR a —C (O) —NR b R c ; (9) —NR a —CO 2 R; (10) —NR a -C (O) R c; ( 11) -NR b R c; (12) -NR a SO 2 R c; (13) -SO 2 -NR b R c; (14) -C (O) NR b Optionally further substituted on the carbon by a group selected from the group consisting of R c and (15) -OC (O) —NR b R c ; and when R 4 represents Hetcy containing a nitrogen atom the nitrogen atom, -C (O) NR b R c; (b) -CO 2 R c; (c) -C (O) R c; Contact In member selected from the group consisting of finely -SO 2 R c, it may be optionally substituted;
R 8 represents H or C 1-6 alkyl;
R 9 represents H or halo;
R 5 represents H or C 1-6 alkyl;
R 6 is selected from the group consisting of H, OH, F or C 1-3 alkyl;
R 7 is H or F, or R 6 and R 7 in combination represent oxo;
R a is H or C 1-10 alkyl optionally substituted with phenyl, OH, OC 1-6 alkyl, CO 2 H, CO 2 C 1-6 alkyl and 1 to 3 halo groups. ;
R b is H or C 1-10 alkyl;
R c is H,
(A) C 1-10 alkyl (optionally substituted with OH, OC 1-6 alkyl, CO 2 H, CO 2 C 1-6 alkyl and 1 to 3 halo groups);
(B) aryl or Ar—C 1-6 alkyl [with 1 to 5 halos, and CN, OH, C 1-10 alkyl and OC 1-10 alkyl, respectively, wherein the alkyl and alkoxy are Optionally further substituted with 1 to 5 halo groups.) Optionally substituted with 1 to 3 members selected from the group consisting of: ];
(C) Hetcy or Hetcy-C 1-6 alkyl [with 1 to 5 halo groups, and oxo, C 1-10 alkyl and OC 1-10 alkyl, wherein said alkyl and alkoxy are 1 to 5 perhalo Optionally further substituted with 1 to 3 groups selected from: halo. ];
(D) HAR or HAR-C 1-6 alkyl [with 1 to 5 halo groups, and C 1-10 alkyl and OC 1-10 alkyl, wherein the alkyl and alkoxy are 1 to 5 perhalo Optionally further substituted with a halo group.) Optionally substituted with 1 to 3 groups selected from: ]
Selected independently from;
R d is C 1-10 alkyl, aryl or Ar—C 1-10 alkyl;
m is an integer selected from 0, 1 and 2;
n is an integer selected from 0 to 6;
p is an integer selected from 0, 1 and 2; and when at least one of m and n is other than 0, Z is CO 2 R a , 5-tetrazolyl and 5- (2-oxo- 1,3,4-oxadiazolyl), and when both m and n are 0, Z is selected from 5-tetrazolyl and 5- (2-oxo-1,3,4-oxadiazolyl) ;
It relates to a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. All other variables in this aspect of the invention are as originally defined for Formula I.

興味深い本発明のもう一つのさらに特定的な側面は、
Ｒ１が、Ｈを表し；
一方のＲ２が、Ｈ、ハロまたはＣ１−６アルキルを表し、他方は、Ｈ；ハロ；ＯＨ；場合により１から３個のハロ基で置換されているＣ１−６アルキル；場合により１から３個のハロ基または１個のフェニルもしくは複素環で置換されているＣ１−６アルコキシ；Ｃ２−４アルケニル；またはＯＣ２−４アルケニルから成る群より選択され；
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ２−４アルケニルおよびＣ１−６アルキル（場合により次のとおり置換されている：ａ）３個までのハロ基；ｂ）ＮＲｃＲｄ（ＲｃおよびＲｄは、ＨまたはＣ１−４アルキルである。）；ｃ）ＯＨ；およびｄ）アリール（１から３個のハロ基、Ｃ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ハロＣ１−３アルキルまたはＯ−ハロＣ１−３アルキルで場合により置換されている。）。）から成る群より選択され；
Ｒ４が、
ａ）Ｃ１−１４アルキル［（１）過ハロアルキルまでの１から５個のハロ基；（２）１から２個のＣ１−１０アルコキシ基（各々、過ハロアルキルまでの１から５個のハロ基で場合により置換されている。）；（３）１から２個のアリール基（各々、場合により次のように置換されている：（ｉ）１から５個のハロ基、（ｉｉ）ＣＮまたはＮＯ２、および（ｉｉｉ）１から２個のＣ１−１０アルキルまたはアルコキシ基（各々、過ハロアルキルまでの１から５個のハロ基で場合により置換されている。）。）で場合により置換されている。］；ならびに
ｂ）アリール、ＨＡＲまたはＨｅｔｃｙｌ［各々、場合により次のように置換されている：（１）１から２個のＣ１−１０アルキルまたはＣ２−１０アルケニル（１から５個のハロ基、フェニルまたはＣＯ２Ｒａ基で場合により置換されている。）；（２）１から２個のＣ１−１０アルコキシ基（このアルキル部分は、１から５個のハロ基で場合により置換されている。）；（３）１から２個のアリール、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ、Ｏアリール、ＯＨＡＲまたはＯＨｅｔｃｙ基（各々、場合により、次のように置換されている：（ａ）１から３個のハロ基；（ｂ）１から２個のＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル（各々、１から３個のハロ基で場合により置換されている。）；（ｃ）１から２個のＣ１−１０アルコキシ基（このアルキル部分は、１から３個のハロ基で場合により置換されている。）；ならびに（ｄ）１から２個のＣＯ２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＣＮ、ＮＲｂＲｃ、ＮＯ２またはＯＨ基。）。］；
から成る群より独立して選択され；
前記アリール、ＨＡＲまたはＨｅｔｃｙ基ｂ）が、（４）１から５個のハロ基；（５）１から２個のＯＨ基；（６）１個のＳ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２またはＣＮ基；（７）１−２ＣＯ２Ｒａ（８）−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ；（９）−ＮＲａ−ＣＯ２Ｒｃ；（１０）−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；（１１）−ＮＲｂＲｃ；（１２）−ＮＲａＳＯ２Ｒｃ；（１３）−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ；（１４）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃおよび（１５）−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃから成る群より選択される基により炭素上で場合によりさらに置換されており；ならびに
Ｒ４が、窒素原子を含有するＨｅｔｃｙを表すとき、前記窒素原子は、（ａ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ；（ｂ）−ＣＯ２Ｒｃ；（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；および（ｄ）−ＳＯ２Ｒｃから成る群より選択される構成員で、場合により置換されていてもよく；
Ｒ８およびＲ９が、組み合わさって、−（ＣＨ２）２−４−を表し；
Ｒ５が、ＨまたはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ６が、Ｈ、ＯＨ、ＦまたはＣ１−３アルキルから成る群より選択され；
Ｒ７が、ＨまたはＦであるか、Ｒ６およびＲ７は、組み合わさって、オキソを表し；
Ｒａが、Ｈ、または場合によりフェニル、ＯＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキルおよび１から３個のハロ基で置換されているＣ１−１０アルキルであり；
Ｒｂが、ＨまたはＣ１−１０アルキルであり；
Ｒｃが、Ｈであるか、
（ａ）Ｃ１−１０アルキル（ＯＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキルおよび１から３個のハロ基で場合により置換されている。）；
（ｂ）アリールまたはＡｒ−Ｃ１−６アルキル［各々、１から５個のハロで、ならびにＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−１０アルキルおよびＯＣ１−１０アルキル（前記アルキルおよびアルコキシは、過ハロまでの１から５個のハロ基で場合によりさらに置換されている。）から成る群より選択される１から３個の構成員で、場合により置換されている。］；
（ｃ）ＨｅｔｃｙまたはＨｅｔｃｙ−Ｃ１−６アルキル［１から５個のハロ基で、ならびにオキソ、Ｃ１−１０アルキルおよびＯＣ１−１０アルキル（前記アルキルおよびアルコキシは、過ハロまでの１から５個のハロ基で場合によりさらに置換されている。）から選択される１から３個の基で場合によりさらに置換されている。］；
（ｄ）ＨＡＲまたはＨＡＲ−Ｃ１−６アルキル［１から５個のハロ基で、ならびにＣ１−１０アルキルおよびＯＣ１−１０アルキル（前記アルキルおよびアルコキシは、過ハロまでの１から５個のハロ基で場合によりさらに置換されている。）から選択される１から３個の基で、場合により置換されている。］；
から独立して選択され；
Ｒｄが、Ｃ１−１０アルキル、アリールまたはＡｒ−Ｃ１−１０アルキルであり；
ｍが、０、１および２から選択される整数であり；
ｎが、０から６より選択される整数であり；
ｐが、０、１および２から選択される整数であり；ならびに
ｍおよびｎの少なくとも一方が、０以外であるとき、Ｚは、ＣＯ２Ｒａ、５−テトラゾリルおよび５−（２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル）から選択され、ｍとｎの両方が、０であるとき、Ｚは、５−テトラゾリルおよび５−（２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル）から選択される、
式Ｉの化合物またはこの医薬適合性の塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のこの側面の中の他のすべての可変項は、式Ｉに関して当初定義したとおりである。 Another more specific aspect of the present invention that is of interest is
R 1 represents H;
One R 2 represents H, halo or C 1-6 alkyl; the other is H; halo; OH; C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 halo groups; optionally 1 Selected from the group consisting of: C 1-6 alkoxy substituted with 3 halo groups or 1 phenyl or heterocycle; C 2-4 alkenyl; or OC 2-4 alkenyl;
R 3 is H, C 2-4 alkenyl and C 1-6 alkyl (optionally substituted as follows: a) up to 3 halo groups; b) NR c R d (R c and R d are C) OH; and d) aryl (1 to 3 halo groups, C 1-3 alkyl, OC 1-3 alkyl, CN, NO 2 , halo C 1 , H or C 1-4 alkyl). optionally substituted with -3 alkyl or O- halo C 1-3 alkyl.). ) Selected from the group consisting of:
R 4 is
a) C 1-14 alkyl [(1) 1 to 5 halo groups to perhaloalkyl; (2) 1 to 2 C 1-10 alkoxy groups (each 1 to 5 halo to perhaloalkyl Optionally substituted with a group); (3) 1 to 2 aryl groups, each optionally substituted as follows: (i) 1 to 5 halo groups, (ii) CN Or NO 2 , and (iii) optionally substituted with 1 to 2 C 1-10 alkyl or alkoxy groups, each optionally substituted with 1 to 5 halo groups up to perhaloalkyl. Has been. And b) aryl, HAR or Hetcyl [each optionally substituted as follows: (1) 1 to 2 C 1-10 alkyl or C 2-10 alkenyl (1 to 5 halo Optionally substituted with a group, phenyl or CO 2 R a group.); (2) 1 to 2 C 1-10 alkoxy groups (wherein the alkyl moiety is optionally substituted with 1 to 5 halo groups). (3) 1 to 2 aryl, HAR, Hetcy, Oaryl, OHAR or OHetcy groups, each optionally substituted as follows: (a) 1 to 3 A halo group; (b) 1 to 2 C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl (each optionally substituted with 1 to 3 halo groups); (c) 1 to 2 C 1-10 Alky Si groups (wherein the alkyl moiety is optionally substituted with 1 to 3 halo groups); and (d) 1 to 2 CO 2 R a , S (O) p R d , CN, NR b R c , NO 2 or OH group.). ];
Independently selected from the group consisting of:
Said aryl, HAR or Hetcy group b) is (4) 1 to 5 halo groups; (5) 1 to 2 OH groups; (6) 1 S (O) p R d , NO 2 or CN group; (7) 1-2CO 2 R a (8) -NR a -C (O) -NR b R c; (9) -NR a -CO 2 R c; (10) -NR a -C ( O) R c; (11) -NR b R c; (12) -NR a SO 2 R c; (13) -SO 2 -NR b R c; (14) -C (O) NR b R c and (15) optionally further substituted on carbon with a group selected from the group consisting of —OC (O) —NR b R c ; and said nitrogen when R 4 represents Hetcy containing a nitrogen atom atoms, (a) -C (O) NR b R c; (b) -CO 2 R c; (c) -C (O) R c; And (d) in a member selected from the group consisting of -SO 2 R c, it may be optionally substituted;
R 8 and R 9 in combination represent — (CH 2 ) 2-4 —;
R 5 represents H or C 1-6 alkyl;
R 6 is selected from the group consisting of H, OH, F or C 1-3 alkyl;
R 7 is H or F, or R 6 and R 7 in combination represent oxo;
R a is H or C 1-10 alkyl optionally substituted with phenyl, OH, OC 1-6 alkyl, CO 2 H, CO 2 C 1-6 alkyl and 1 to 3 halo groups. ;
R b is H or C 1-10 alkyl;
R c is H,
(A) C 1-10 alkyl (optionally substituted with OH, OC 1-6 alkyl, CO 2 H, CO 2 C 1-6 alkyl and 1 to 3 halo groups);
(B) aryl or Ar—C 1-6 alkyl [each with 1 to 5 halo, and CN, OH, C 1-10 alkyl and OC 1-10 alkyl (wherein the alkyl and alkoxy are Optionally further substituted with 1 to 5 halo groups.) Optionally substituted with 1 to 3 members selected from the group consisting of: ];
(C) Hetcy or Hetcy-C 1-6 alkyl [with 1 to 5 halo groups, and oxo, C 1-10 alkyl and OC 1-10 alkyl, wherein said alkyl and alkoxy are 1 to 5 perhalo Optionally further substituted with 1 to 3 groups selected from: halo. ];
(D) HAR or HAR-C 1-6 alkyl [with 1 to 5 halo groups, and C 1-10 alkyl and OC 1-10 alkyl, wherein the alkyl and alkoxy are 1 to 5 perhalo Optionally further substituted with a halo group.) Optionally substituted with 1 to 3 groups selected from: ];
Selected independently from;
R d is C 1-10 alkyl, aryl or Ar—C 1-10 alkyl;
m is an integer selected from 0, 1 and 2;
n is an integer selected from 0 to 6;
p is an integer selected from 0, 1 and 2; and when at least one of m and n is other than 0, Z is CO 2 R a , 5-tetrazolyl and 5- (2-oxo- 1,3,4-oxadiazolyl) and when both m and n are 0, Z is selected from 5-tetrazolyl and 5- (2-oxo-1,3,4-oxadiazolyl) ,
It relates to a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. All other variables in this aspect of the invention are as originally defined for Formula I.

興味深い本発明の選択化合物ならびにこれらの医薬適合性の塩および溶媒和物を下の表に示す。   Interesting selected compounds of the invention and their pharmaceutically acceptable salts and solvates are shown in the table below.

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本発明は、医薬適合性の担体との組み合わせでの式Ｉの化合物から成る医薬組成物を含む。   The present invention includes a pharmaceutical composition comprising a compound of formula I in combination with a pharmaceutically acceptable carrier.

２型糖尿病の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法も包含し、この方法は、式Ｉの化合物を、２型糖尿病を治療するために有効な量で、前記患者に投与することを含む。   Also encompassed is a method of treating type 2 diabetes in a mammalian patient in need of such treatment, comprising administering to said patient a compound of formula I in an amount effective to treat type 2 diabetes. including.

２型糖尿病の発症の予防または遅延をこの必要がある哺乳動物患者において行う方法も包含し、この方法は、式Ｉの化合物を、２型糖尿病の発症を予防するまたは遅延させるために有効な量で前記患者に投与することを含む。   Also encompassed is a method of preventing or delaying the onset of type 2 diabetes in a mammalian patient in need thereof, the method comprising an amount of a compound of formula I effective to prevent or delay the onset of type 2 diabetes And administering to said patient.

高血糖、糖尿病またはインスリン抵抗性の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法も包含し、この方法は、式Ｉの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む。   Also included is a method of treating hyperglycemia, diabetes or insulin resistance in a mammalian patient in need of such treatment, the method comprising administering to said patient an effective amount of a compound of formula I.

２型糖尿病に随伴する疾病または状態を治療する、２型糖尿病に随伴する疾病または状態の発症を予防するまたは遅延させる方法も包含する。例には、異常脂質血症（例えば、高脂血症）、例えば、コレステロールレベル上昇（高コレステロール血症）、トリグリセリドレベル上昇（高トリグリセリド血症）または低比重リポ蛋白（ＬＤＬ）（高ＬＤＬレベル）、低い高比重リポ蛋白（ＨＤＬ）レベル、ならびに微小血管または大血管の変化およびこうした状態の後遺症、例えば冠動脈性心疾患、卒中、抹消血管疾患、高血圧、腎性高血圧、腎障害、神経障害および網膜障害、から成る群より選択される疾病および状態が挙げられる。この方法は、２型糖尿病の患者、例えば人間の患者に、こうした疾病または状態を治療する、こうした疾病または状態の発症を予防するまたは遅延させるために有効な量の式Ｉの化合物を投与することを、必然的に伴う。   Also encompassed are methods of treating a disease or condition associated with type 2 diabetes, preventing or delaying the onset of the disease or condition associated with type 2 diabetes. Examples include dyslipidemia (eg hyperlipidemia), eg elevated cholesterol level (hypercholesterolemia), elevated triglyceride level (hypertriglyceridemia) or low density lipoprotein (LDL) (high LDL level) ), Low high density lipoprotein (HDL) levels, and microvascular or macrovascular changes and sequelae of these conditions, such as coronary heart disease, stroke, peripheral vascular disease, hypertension, renal hypertension, nephropathy, neuropathy and Diseases and conditions selected from the group consisting of retinal disorders. The method comprises administering to a patient with type 2 diabetes, eg, a human patient, an amount of a compound of formula I effective to treat such disease or condition, prevent or delay the onset of such disease or condition. Inevitably accompanied.

アテローム性硬化症の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法も包含し、この方法は、式Ｉの化合物を、アテローム硬化症を治療するために有効な量で前記患者に投与することを含む。   Also encompassed is a method of treating atherosclerosis in a mammalian patient in need of such treatment, the method comprising administering to said patient a compound of formula I in an amount effective to treat atherosclerosis. including.

（１）高血糖、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質疾患、（６）異常脂質血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性硬化症および次いで遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵臓炎、（１５）腹部脂胖症、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜障害、（１８）腎障害、（１９）神経障害、（２０）Ｘ症候群、ならびにインスリン抵抗性が成因である他の状態および疾患から成る群より選択される状態の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法も包含し、この方法は、式Ｉの化合物を、前記状態を治療するために有効な量で前記患者に投与することを含む。   (1) hyperglycemia, (2) low glucose tolerance, (3) insulin resistance, (4) obesity, (5) lipid disease, (6) dyslipidemia, (7) hyperlipidemia, (8) Hypertriglyceridemia, (9) hypercholesterolemia, (10) low HDL levels, (11) high LDL levels, (12) atherosclerosis and then sequelae, (13) vascular restenosis, (14) pancreas Inflammation, (15) abdominal steatosis, (16) neurodegenerative diseases, (17) retinal disorders, (18) renal disorders, (19) neuropathies, (20) X syndrome, and others that are caused by insulin resistance Also encompassed is a method of treating a condition selected from the group consisting of the following conditions and diseases in a mammalian patient in need of such treatment, wherein the method comprises an amount of a compound of formula I effective to treat the condition And administering to said patient.

（１）高血糖、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質疾患、（６）異常脂質血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性硬化症および次いで遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵臓炎、（１５）腹部脂胖症、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜障害、（１８）腎障害、（１９）神経障害、（２０）Ｘ症候群、ならびにインスリン抵抗性が成因である他の状態および疾患、から成る群より選択される状態の発症の遅延をこの必要がある哺乳動物患者において行う方法も包含し、この方法は、式Ｉの化合物を、前記状態の発症を遅延させるために有効な量で前記患者に投与することを含む。   (1) hyperglycemia, (2) low glucose tolerance, (3) insulin resistance, (4) obesity, (5) lipid disease, (6) dyslipidemia, (7) hyperlipidemia, (8) Hypertriglyceridemia, (9) hypercholesterolemia, (10) low HDL levels, (11) high LDL levels, (12) atherosclerosis and then sequelae, (13) vascular restenosis, (14) pancreas Inflammation, (15) abdominal steatosis, (16) neurodegenerative diseases, (17) retinal disorders, (18) renal disorders, (19) neuropathies, (20) X syndrome, and others that are caused by insulin resistance Also included is a method of delaying the onset of a condition selected from the group consisting of: a condition selected from the group consisting of: a compound of formula I for delaying the onset of said condition. To be administered to the patient in an effective amount No.

（１）高血糖、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質疾患、（６）異常脂質血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性硬化症および次いで遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵臓炎、（１５）腹部脂胖症、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜障害、（１８）腎障害、（１９）神経障害、（２０）Ｘ症候群、ならびにインスリン抵抗性が成因である他の状態および疾患から成る群より選択される状態を発現する危険性の低減をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法も包含し、この方法は、式Ｉの化合物を、前記状態を発現する危険性を低減するために有効な量で前記患者に投与することを含む。   (1) hyperglycemia, (2) low glucose tolerance, (3) insulin resistance, (4) obesity, (5) lipid disease, (6) dyslipidemia, (7) hyperlipidemia, (8) Hypertriglyceridemia, (9) hypercholesterolemia, (10) low HDL levels, (11) high LDL levels, (12) atherosclerosis and then sequelae, (13) vascular restenosis, (14) pancreas Inflammation, (15) abdominal steatosis, (16) neurodegenerative diseases, (17) retinal disorders, (18) renal disorders, (19) neuropathies, (20) X syndrome, and others that are caused by insulin resistance Also included is a method of reducing the risk of developing a condition selected from the group consisting of a condition and a disease in a mammalian patient in need of such treatment, wherein the method expresses a compound of formula I that expresses the condition Before in an amount effective to reduce the risk Comprising administering to the patient.

光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
式Ｉの化合物の多くは、１つまたはそれ以上の不斉中心を有し、故に、ラセミ体およびラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして発生する。本発明は、純粋な形態ならびに混合物での、本化合物のこうした異性体形すべてを包含する。 Optical isomers-diastereomers-geometric isomers-tautomers Many of the compounds of Formula I have one or more asymmetric centers and are therefore racemic and racemic mixtures, single enantiomers, diastereomers, It occurs as a mixture of stereomers and individual diastereomers. The present invention encompasses all such isomeric forms of the compounds, in pure form as well as in mixtures.

本明細書に記載する化合物の一部は、オレフィン性二重結合を有し、特にこれ以外の指定がない限り、ＥとＺ、両方の幾何異性体を包含するものとする。   Some of the compounds described herein have olefinic double bonds, and unless specified otherwise, are meant to include both E and Z geometric isomers.

本明細書に記載する化合物の一部は、異なる水素結合点を伴って存在することがあり、これらを互変異性体と呼ぶ。こうしたもの例は、ケト−エノール互変異性体として知られるケトンおよびこのエノール形であり得る。式Ｉの化合物に関しては、個々の互変異性体ならびにこれらの混合物が包含される。   Some of the compounds described herein may exist with different points of hydrogen bonding, referred to as tautomers. Examples of these can be ketones known as keto-enol tautomers and their enol forms. For the compounds of formula I, the individual tautomers as well as mixtures thereof are encompassed.

塩および溶媒和物
用語「医薬適合性の塩」は、無機または有機塩基および無機または有機酸を含む医薬適合性で実質的に非毒性の塩基または酸から調製された塩、ならびに医薬適合性の塩に変換することができる塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などが挙げられる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩が、特に好ましい。医薬適合性で非毒性の有機塩基から誘導される塩には、第一、第二および第三アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、ならびにイオン交換樹脂、例えば、エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が挙げられる。 Salts and solvates The term “pharmaceutically acceptable salts” refers to salts prepared from pharmaceutically compatible and substantially non-toxic bases or acids including inorganic or organic bases and inorganic or organic acids, and pharmaceutically acceptable salts. Refers to a salt that can be converted to a salt. Salts derived from inorganic bases include aminium salts, ammonium salts, calcium salts, copper salts, ferric salts, ferrous salts, lithium salts, magnesium salts, manganic salts, manganous salts, potassium salts , Sodium salt, zinc salt and the like. Particularly preferred are the ammonium, calcium, magnesium, potassium and sodium salts. Salts derived from pharmaceutically acceptable non-toxic organic bases include primary, secondary and tertiary amines, substituted amines including naturally substituted amines, cyclic amines, and ion exchange resins such as ethyl-morpholine, N -Salts of ethyl piperidine, glucamine, glucosamine, histidine, hydrabamine, isopropylamine, lysine, methylglucamine, morpholine, piperazine, piperidine, polyamine resin, procaine, theobromine, triethylamine, tripropylamine, tromethamine and the like.

本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機および有機酸を含む医薬適合性で非毒性の酸から調製することができる。こうした酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸が、特に好ましい。   When the compound of the present invention is basic, salts can be prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic acids, including inorganic and organic acids. These acids include acetic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, camphor sulfonic acid, citric acid, ethanesulfonic acid, fumaric acid, gluconic acid, glutamic acid, hydrobromic acid, hydrochloric acid, isethionic acid, lactic acid, maleic acid, malic acid , Mandelic acid, methanesulfonic acid, mucous acid, nitric acid, pamoic acid, pantothenic acid, phosphoric acid, succinic acid, sulfuric acid, tartaric acid, p-toluenesulfonic acid and the like. Citric acid, hydrobromic acid, hydrochloric acid, maleic acid, phosphoric acid, sulfuric acid and tartaric acid are particularly preferred.

ここで用いる溶媒和物は、水などの溶媒と会合している式Ｉの化合物またはこの塩を指す。代表例には、水和物、半水和物、三水和物などが挙げられる。   Solvate as used herein refers to a compound of formula I or a salt thereof that is associated with a solvent such as water. Representative examples include hydrates, hemihydrates, trihydrates, and the like.

式Ｉの化合物についての言及には、この医薬適合性の塩および溶媒和物が包含されている。   References to compounds of formula I include the pharmaceutically acceptable salts and solvates.

本発明は、グルカゴンの生産もしくは活性に拮抗し、またはグルカゴンの生産もしくは活性を抑制し、これによって糖新生および糖原分解の速度ならびに血漿中のグルコース濃度を低下させる方法に関する。   The present invention relates to a method of antagonizing glucagon production or activity or suppressing glucagon production or activity, thereby reducing the rate of gluconeogenesis and glycogenolysis and the concentration of glucose in plasma.

式Ｉの化合物は、グルコースレベル上昇に起因する哺乳動物の糖尿病状態を予防的または治療的に治療するための薬物の製造に使用することができ、この製造は、式Ｉの化合物を担体材料と併せて、前記薬物を生じさせることから成る。   The compound of formula I can be used in the manufacture of a medicament for prophylactically or therapeutically treating a diabetic condition in mammals resulting from elevated glucose levels, the preparation comprising a compound of formula I as a carrier material In addition, it comprises producing the drug.

用量範囲
式Ｉの化合物の予防的または治療的用量は、勿論、治療すべき状態の性質、選択される特定の化合物およびこの投与経路で変わる。個々の患者の年齢、体重および応答によっても変わる。一般に、この日用量は、一回量または分割量で、体重のｋｇあたり約０．００１ｍｇから約１００ｍｇ、好ましくは約０．０１ｍｇから約５０ｍｇ、さらに好ましくは０．１から１０ｍｇの範囲内に存する。場合によっては、これらの範囲以外の投薬量の使用が必要なこともある。使用することができる化合物の量に関する、本出願を通して出現する用語「有効量」、「抗糖尿病有効量」および他の用語は、熟練した医師によって決定される投薬量範囲を指すが、但し、これらの範囲外のあらゆる必要変量を考慮に入れている。 Dosage Ranges Prophylactic or therapeutic doses of the compounds of formula I will, of course, vary with the nature of the condition to be treated, the particular compound selected and the route of administration. It will also vary according to the age, weight and response of the individual patient. Generally, this daily dose will be in the range of about 0.001 mg to about 100 mg, preferably about 0.01 mg to about 50 mg, more preferably 0.1 to 10 mg per kg body weight, in single or divided doses . In some cases, it may be necessary to use dosages outside these ranges. The terms “effective amount”, “anti-diabetic effective amount” and other terms appearing throughout this application with respect to the amount of compound that can be used refer to dosage ranges determined by the skilled physician, provided that Taking into account any necessary variables outside the scope of.

成体用の代表的な投薬量は、一回量または分割量で、１日につき約０．１ｍｇから約１．０ｇ、好ましくは約１ｍｇから約２００ｍｇの範囲である。   Typical dosages for adults range from about 0.1 mg to about 1.0 g, preferably from about 1 mg to about 200 mg per day, in single or divided doses.

静脈内または経口投与を用いる場合、代表的な投薬量範囲は、１日につき体重のｋｇあたり式Ｉの化合物の約０．００１ｍｇから約１００ｍｇ（好ましくは０．０１ｍｇから約１０ｍｇ）、さらに好ましくは１日につき体重のｋｇあたり式Ｉの化合物の約０．１ｍｇから約１０ｍｇである。   When using intravenous or oral administration, a typical dosage range is about 0.001 mg to about 100 mg (preferably 0.01 mg to about 10 mg) of a compound of formula I per kg of body weight per day, more preferably About 0.1 mg to about 10 mg of the compound of formula I per kg body weight per day.

医薬組成物
上述のように、本医薬組成物は、式Ｉの化合物またはこの医薬適合性の塩もしくは溶媒和物および医薬適合性の担体を含む。用語「組成物」は、活性および不活性成分（複数を含む）、担体を構成する（医薬適合性賦形剤）を含む製品、ならびに２つまたはそれ以上のいずれかの成分の併用、複合もしくは凝集から、または１つまたはそれ以上の成分の解離から、または成分間の他のタイプの反応もしくは相互作用から、直接または間接的に得られるあらゆる製品を包含する。好ましくは、本組成物は、医薬適合性担体との組み合わせでの、２型糖尿病の治療、２型糖尿病の発症の予防または遅延に有効な量の式Ｉの化合物から成る。 Pharmaceutical Compositions As mentioned above, the pharmaceutical composition comprises a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof and a pharmaceutically acceptable carrier. The term “composition” refers to an active and inactive ingredient (s), a product comprising a carrier (a pharmaceutically acceptable excipient), and a combination, combination or combination of any two or more ingredients. Any product obtained directly or indirectly from agglomeration or from the dissociation of one or more components or from other types of reactions or interactions between the components is included. Preferably, the composition comprises an amount of a compound of Formula I effective in combination with a pharmaceutically acceptable carrier to treat type 2 diabetes and to prevent or delay the onset of type 2 diabetes.

本発明の化合物の有効投薬量を哺乳動物、特に人間に与えるために適するあらゆる投与経路を用いることができる。例えば、経口経路、直腸内経路、局所経路、非経口経路、経眼経路、経肺経路、経鼻経路などを用いることができる。剤形の例には、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エーロゾルなどが挙げられるが、経口錠が好ましい。従って、興味深い本発明の一つの側面は、式Ｉの化合物と担体を併せることから成る、医薬組成物を製造するための式Ｉの化合物の使用である。   Any route of administration suitable for providing an effective dosage of a compound of the present invention to a mammal, particularly a human, can be used. For example, oral route, rectal route, topical route, parenteral route, ophthalmic route, pulmonary route, nasal route and the like can be used. Examples of dosage forms include tablets, troches, dispersions, suspensions, solutions, capsules, creams, ointments, aerosols, etc. Oral tablets are preferred. Accordingly, one aspect of the invention that is of interest is the use of a compound of formula I for the manufacture of a pharmaceutical composition comprising combining a compound of formula I and a carrier.

経口組成物を製造する際、経口用の液体、例えば懸濁液、エリキシルおよび溶液の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存薬、着色剤、または経口用の固体、例えば粉末、カプセルおよび錠剤の場合には、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈液、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの担体のような製薬用媒体を用いることができるが、固体経口製剤が好ましい。投与が簡単なため、錠剤およびカプセルが、最も有利な経口単位剤形の代表である。所望される場合には、錠剤を標準的な水性または非水性技法により被覆してもよい。   In preparing oral compositions, in the case of oral liquids such as suspensions, elixirs and solutions, for example, water, glycols, oils, alcohols, flavoring agents, preservatives, colorants, or oral In the case of solids such as powders, capsules and tablets, use pharmaceutical media such as carriers for starch, sugar, microcrystalline cellulose, diluents, granulating agents, lubricants, binders, disintegrants, etc. However, solid oral formulations are preferred. Because of their ease of administration, tablets and capsules represent the most advantageous oral dosage unit forms. If desired, tablets may be coated by standard aqueous or nonaqueous techniques.

上に記載した一般的な剤形に加えて、式Ｉの化合物は、米国特許第５，８４５，７７０号、同第３，９１６，８９９号、同第３，５３６，８０９号、同第３，５９８，１２３号、同第３，６３０，２００号および同第４，００８，７１９号に記載されているものなどの制御放出手段および／または送達装置によって投与することもできる。   In addition to the general dosage forms described above, compounds of formula I are described in U.S. Pat. Nos. 5,845,770, 3,916,899, 3,536,809, , 598,123, 3,630,200 and 4,008,719, and can be administered by controlled release means and / or delivery devices.

経口投与に適する本発明の医薬組成物は、各々が所定量の活性成分を含有する別個の単位、例えばカプセル、カシェ剤もしくは錠剤として、または粉末もしくは顆粒として、または水性液、非水性液中の溶液もしくは懸濁液として、または水中油型乳剤もしくは油中水型乳液として提供することができる。こうした組成物は、いずれの調剤法によって調製してもよいが、すべての方法が、１つまたはそれ以上の必要成分を構成する担体と活性成分を会合させる段階を含む。一般に、本組成物は、液体担体もしくは微粉末固体担体またはこれら両方と活性成分を均一、および、均質に混合し、次いで、必要な場合には、この生成物を所望の体裁に成形することによって製造される。例えば、錠剤は、場合によっては１つまたはそれ以上の補助成分とともに、圧縮または成形することにより、製造することができる。圧縮錠は、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と場合によっては混合された易流動性形態、例えば粉末または顆粒、の活性化合物を適する機械で圧縮することによって製造することができる。成形錠は、不活性希釈液に湿潤した粉末化合物の混合物を適する機械で成形することにより製造することができる。望ましくは、各錠剤は、約１ｍｇから約１ｇの活性成分を含有し、各カシェ剤またはカプセルは、約１から約５００ｍｇの活性成分を含有する。   Pharmaceutical compositions of the present invention suitable for oral administration are in discrete units each containing a predetermined amount of the active ingredient, for example as capsules, cachets or tablets, or as powders or granules, or in aqueous or non-aqueous liquids It can be provided as a solution or suspension, or as an oil-in-water emulsion or water-in-oil emulsion. Such compositions may be prepared by any formulation method, but all methods include the step of bringing into association the active ingredient with the carrier which constitutes one or more necessary ingredients. In general, the compositions are obtained by uniformly and intimately mixing the active ingredient with a liquid carrier or a finely divided solid carrier or both and then, if necessary, shaping the product into the desired form. Manufactured. For example, a tablet can be produced by compression or molding, optionally with one or more accessory ingredients. Compressed tablets are made by compressing the active compound in a free-flowing form, eg powders or granules, optionally mixed with a binder, lubricant, inert diluent, surfactant or dispersant, in a suitable machine. Can be manufactured. Molded tablets can be made by molding in a suitable machine a mixture of the powdered compound moistened in an inert diluent. Desirably, each tablet contains from about 1 mg to about 1 g of the active ingredient and each cachet or capsule contains from about 1 to about 500 mg of the active ingredient.

以下は、式Ｉの化合物のための医薬剤形の例である。   The following are examples of pharmaceutical dosage forms for compounds of Formula I:

Figure 2006528687
Figure 2006528687

併用療法
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有用である、２型糖尿病ならびに２型糖尿病に随伴する疾病および状態の治療／２型糖尿病ならびに２型糖尿病に随伴する疾病および状態の発症の予防／遅延に使用される他の薬物と、併用することができる。他の薬物は、これらが通常使用される経路および量で、式Ｉの化合物と同時にまたは逐次的に投与することができる。式Ｉの化合物を１つまたはそれ以上の他の薬物とともに使用する場合には、式Ｉの化合物に加えてこうした他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物に加えて１つまたはそれ以上の他の活性成分も含有するものを包含する。別々に、または同じ医薬組成物で、式Ｉの化合物と併用することができる他の活性成分の例には、（ａ）ビス−グアニド（例えば、ブホルミン、メトホルミン、フェンホルミン）、（ｂ）ＰＰＡＲ作動薬（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン）、（ｃ）インスリン、（ｄ）ソマトスタチン、（ｅ）□−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、ボグリボース、ミグリトール、アカルボース）、（ｆ）ＤＰ−ＩＶ阻害剤、（ｇ）ＬＸＲモジュレータ、および（ｈ）インスリン分泌促進薬（例えば、アセトへキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボルヌリド、グリクラジド、グリメルピリド、グリピジド、グリキジン、グリソキセピド、グリブリド、グリヘキサミド、グリピナミド、フェンブタミド、トラザミド、トルブタミド、トルシクラミド、ナテグリニドおよびレパグリニド）が挙げられるが、これらに限定されない。 Combination Therapy The compounds of formula I are useful for the treatment of type 2 diabetes and the diseases and conditions associated with type 2 diabetes / prophylaxis of the onset of type 2 diabetes and the diseases and conditions associated with type 2 diabetes / Can be used in combination with other drugs used for delay. Other drugs can be administered simultaneously or sequentially with the compounds and compounds of formula I, in the routes and amounts in which they are normally used. When a compound of formula I is used with one or more other drugs, a pharmaceutical composition containing such other drugs in addition to the compound of formula I is preferred. Accordingly, the pharmaceutical compositions of the present invention include those that also contain one or more other active ingredients, in addition to a compound of formula I. Examples of other active ingredients that can be used in combination with a compound of formula I, separately or in the same pharmaceutical composition include (a) bis-guanides (eg, Buformin, Metformin, Phenformin), (b) PPAR Agonists (eg, troglitazone, pioglitazone, rosiglitazone), (c) insulin, (d) somatostatin, (e) □ -glucosidase inhibitors (eg, voglibose, miglitol, acarbose), (f) DP-IV inhibitors, (G) an LXR modulator, and (h) an insulin secretagogue (eg, acetohexamide, carbutamide, chlorpropamide, glibornuride, gliclazide, gmelpiride, glipizide, glyxidine, glyoxepide, glyburide, glyhexamide, glipinamide, fenbutamide, tolazamide, tomato Butamide, tolcyclamide, nateglinide and repaglinide) include, but are not limited to.

第二の活性成分に対する式Ｉの化合物の重量比は、広範に変化させることができ、これは各成分の有効用量に依存するが、一般に、各々の有効用量が使用されるであろう。従って、例えば、式Ｉの化合物をＰＰＡＲ作動薬と併用する場合、式Ｉの化合物のＰＰＲ作動薬に対する重量比は、一般に、約１０００：１から約１：１０００、好ましくは約２００：１から約１：２００の範囲であろう。式Ｉの化合物と他の活性成分の併用も、一般には上述の範囲内であろうが、各場合、各活性成分の有効用量を使用すべきである。   The weight ratio of the compound of formula I to the second active ingredient can be varied widely and will depend on the effective dose of each ingredient, but generally each effective dose will be used. Thus, for example, when a compound of formula I is used in combination with a PPAR agonist, the weight ratio of compound of formula I to PPR agonist is generally about 1000: 1 to about 1: 1000, preferably about 200: 1 to about It will be in the range of 1: 200. Combinations of a compound of Formula I and other active ingredients will generally also be within the aforementioned range, but in each case, an effective dose of each active ingredient should be used.

併用製品については、式Ｉの化合物をいずれかの他の活性成分と併せ、次いで、担体成分に添加してもよいし、または混合の順序を変えてもよい。   For combination products, the compound of Formula I may be combined with any other active ingredients and then added to the carrier component or the order of mixing may be changed.

併用医薬組成物の例には、１）式Ｉの化合物、２）ａ）ＤＰ−ＩＶ阻害剤；ｂ）（ｉ）ＰＰＡＲ作動薬および（ｉｉ）ビグアニドから成る群より選択されるインスリン感作薬；ｃ）インスリンおよびインスリン模倣薬；ｄ）スルホニル尿素および他のインスリン分泌促進薬；ｅ）アルファグリコシダーゼ阻害剤；ｆ）グルカゴン受容体拮抗薬；ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＰ−１模倣薬、およびＧＬＰ−１受容体作動薬；ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰ模倣薬、およびＧＩＰ受容体作動薬；ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬、およびＰＡＣＡＰ受容体３作動薬；ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、（ｉｉ）封鎖剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはこの塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲアルファ作動薬、（ｖ）ＰＰＡＲアルファ／ガンマ二重作動薬、（ｖｉ）コレステロール吸収抑制剤、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、（ｖｉｉｉ）抗酸化物質ならびに（ｉｘ）ＬＸＲモジュレータから成る群より選択されるコレステロール低下剤、ｋ）ＰＰＡＲデルタ作動薬；ｌ）抗肥満化合物；ｍ）回腸胆汁酸輸送阻害剤；ｎ）グルココルチコイド以外の抗炎症薬ならびにｏ）蛋白チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、から成る群より選択される化合物；ならびに３）医薬適合性担体が挙げられる。   Examples of combination pharmaceutical compositions include: 1) a compound of formula I, 2) a) a DP-IV inhibitor; b) (i) a PPAR agonist and (ii) an insulin sensitizer selected from the group consisting of biguanides. C) insulin and insulin mimetics; d) sulfonylureas and other insulin secretagogues; e) alpha glycosidase inhibitors; f) glucagon receptor antagonists; g) GLP-1, GP-1 mimetics, and GLPs; H) GIP, GIP mimetics, and GIP receptor agonists; i) PACAP, PACAP mimetics, and PACAP receptor 3 agonists; j) (i) HMG-CoA reductase inhibitors, (Ii) sequestering agents, (iii) nicotinyl alcohol, nicotinic acid or salts thereof, (iv) PPAR alpha agonists, (v) PPAR alpha / gamma Heavy agonists, (vi) cholesterol absorption inhibitors, (vii) acyl CoA: cholesterol acyl transferase inhibitors, (viii) antioxidants and (ix) cholesterol lowering agents selected from the group consisting of LXR modulators, k) PPARs Delta agonists; l) anti-obesity compounds; m) ileal bile acid transport inhibitors; n) anti-inflammatory drugs other than glucocorticoids and o) protein tyrosine phosphatase-1B (PTP-1B) inhibitors And 3) pharmaceutically acceptable carriers.

特に興味深い方法は、糖尿病、特に２型糖尿病の治療、糖尿病、特に２型糖尿病の発症の予防または遅延をこの必要がある哺乳動物患者において行う方法に関し、この方法は、前記患者に、１）式Ｉの化合物、ならびに２）ａ）ＤＰ−ＩＶ阻害剤；ｂ）（ｉ）ＰＰＡＲ作動薬および（ｉｉ）ビグアニドから成る群より選択されるインスリン感作薬；ｃ）インスリンおよびインスリン模倣薬；ｄ）スルホニル尿素および他のインスリン分泌促進薬；ｅ）アルファグリコシダーゼ阻害剤；ｆ）グルカゴン受容体拮抗薬；ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＰ−１模倣薬、およびＧＬＰ−１受容体作動薬；ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰ模倣薬、およびＧＩＰ受容体作動薬；ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬、およびＰＡＣＡＰ受容体３作動薬；ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、（ｉｉ）封鎖剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはこの塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲアルファ作動薬、（ｖ）ＰＰＡＲアルファ／ガンマ二重作動薬、（ｖｉ）コレステロール吸収抑制剤、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、（ｖｉｉｉ）抗酸化物質ならびに（ｉｘ）ＬＸＲモジュレータから成る群より選択されるコレステロール低下剤、ｋ）ＰＰＡＲデルタ作動薬；ｌ）抗肥満化合物；ｍ）回腸胆汁酸輸送阻害剤；ｎ）グルココルチコイド以外の抗炎症薬ならびにｏ）蛋白チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、から成る群より選択される化合物を投与することを含み、この場合、前記化合物は、２型糖尿病の治療、２型糖尿病の発症の予防または遅延に有効な量で投与される。   A particularly interesting method relates to a method for treating diabetes, especially type 2 diabetes, in a mammalian patient in need thereof to prevent or delay the onset of diabetes, especially type 2 diabetes, which method is said to said patient 1) A compound of I, and 2) a) a DP-IV inhibitor; b) an insulin sensitizer selected from the group consisting of (i) a PPAR agonist and (ii) a biguanide; c) an insulin and an insulin mimetic; d) Sulfonylureas and other insulin secretagogues; e) alpha glycosidase inhibitors; f) glucagon receptor antagonists; g) GLP-1, GP-1 mimetics, and GLP-1 receptor agonists; h) GIP, GIP mimetics and GIP receptor agonists; i) PACAP, PACAP mimetic, and PACAP receptor 3 agonists; j) (i) HMG-CoA Ductase inhibitors, (ii) sequestering agents, (iii) nicotinyl alcohol, nicotinic acid or salts thereof, (iv) PPAR alpha agonists, (v) PPAR alpha / gamma dual agonists, (vi) cholesterol absorption inhibitors (Vii) an acyl CoA: cholesterol acyltransferase inhibitor; (viii) an antioxidant and (ix) a cholesterol-lowering agent selected from the group consisting of LXR modulators; k) a PPARdelta agonist; l) an antiobesity compound; m Administering a compound selected from the group consisting of :) ileal bile acid transport inhibitors; n) anti-inflammatory drugs other than glucocorticoids and o) protein tyrosine phosphatase-1B (PTP-1B) inhibitors, , Said compound for treating type 2 diabetes, preventing the onset of type 2 diabetes or It is administered in an amount effective to delay.

本明細書に記載の方法によると、興味深い一つの方法は、（１）高血糖、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質疾患、（６）異常脂質血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性硬化症および次いで遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵臓炎、（１５）腹部脂胖症、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜障害、（１８）腎障害、（１９）神経障害、（２０）Ｘ症候群、ならびにインスリン抵抗性が成因である他の状態および疾患から成る群より選択される状態の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法に関し、この方法は、式Ｉの化合物ならびに（ａ）ＤＰ−ＩＶ阻害剤；（ｂ）（ｉ）ＰＰＡＲ作動薬および（ｉｉ）ビグアニドから成る群より選択されるインスリン感作薬；（ｃ）インスリンおよびインスリン模倣薬；（ｄ）スルホニル尿素および他のインスリン分泌促進薬；（ｅ）アルファグリコシダーゼ阻害剤；（ｆ）グルカゴン受容体拮抗薬；（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＰ−１模倣薬、およびＧＬＰ−１受容体作動薬；（ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰ模倣薬、およびＧＩＰ受容体作動薬；（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬、およびＰＡＣＡＰ受容体３作動薬；（ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、（ｉｉ）封鎖剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはこの塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲアルファ作動薬、（ｖ）ＰＰＡＲアルファ／ガンマ二重作動薬、（ｖｉ）コレステロール吸収抑制剤、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、（ｖｉｉｉ）抗酸化物質ならびに（ｉｘ）ＬＸＲモジュレータから成る群より選択されるコレステロール低下剤、（ｋ）ＰＰＡＲデルタ作動薬；（ｌ）抗肥満化合物；（ｍ）回腸胆汁酸輸送阻害剤；（ｎ）グルココルチコイド以外の抗炎症薬ならびに（ｏ）蛋白チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤から成る群より選択される化合物の有効量を投与することを含み、この場合、前記化合物は、前記状態の治療に有効な量で患者に投与される。   According to the methods described herein, one interesting method is: (1) hyperglycemia, (2) low glucose tolerance, (3) insulin resistance, (4) obesity, (5) lipid disease, (6) Dyslipidemia, (7) hyperlipidemia, (8) hypertriglyceridemia, (9) hypercholesterolemia, (10) low HDL level, (11) high LDL level, (12) atherosclerosis And then sequelae, (13) vascular restenosis, (14) pancreatitis, (15) abdominal steatosis, (16) neurodegenerative diseases, (17) retinal disorders, (18) renal disorders, (19) neuropathies (20) a method of treating a condition selected from the group consisting of Syndrome X and other conditions and diseases caused by insulin resistance in a mammalian patient in need of such treatment, comprising: And (a) DP-I Inhibitors; (b) insulin sensitizers selected from the group consisting of (i) PPAR agonists and (ii) biguanides; (c) insulin and insulin mimetics; (d) sulfonylureas and other insulin secretagogues (E) an alpha glycosidase inhibitor; (f) a glucagon receptor antagonist; (g) a GLP-1, a GP-1 mimetic, and a GLP-1 receptor agonist; (h) a GIP, a GIP mimetic, and GIP receptor agonist; (i) PACAP, PACAP mimetic, and PACAP receptor 3 agonist; (j) (i) HMG-CoA reductase inhibitor, (ii) sequestering agent, (iii) nicotinyl alcohol, nicotine Acid or salt thereof, (iv) PPAR alpha agonist, (v) PPAR alpha / gamma dual agonist, (vi) suppression of cholesterol absorption An agent, (vii) an acyl CoA: cholesterol acyltransferase inhibitor, (viii) an antioxidant and (ix) a cholesterol-lowering agent selected from the group consisting of LXR modulators, (k) a PPARdelta agonist; An effective amount of a compound selected from the group consisting of: (m) an ileal bile acid transport inhibitor; (n) an anti-inflammatory agent other than glucocorticoid and (o) a protein tyrosine phosphatase-1B (PTP-1B) inhibitor. In which case the compound is administered to the patient in an amount effective to treat the condition.

さらに特に、興味深い一つの方法は、高コレステロール血症、アテローム性硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症および異常脂質血症から成る群より選択される状態の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法に関し、この方法は、前記患者に、式Ｉの化合物およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の治療有効量を投与することを含む。   More particularly, one method of interest is a condition selected from the group consisting of hypercholesterolemia, atherosclerosis, low HDL levels, high LDL levels, hyperlipidemia, hypertriglyceridemia and dyslipidemia. With respect to methods of performing treatment in mammalian patients in need of such treatment, the method comprises administering to said patient a therapeutically effective amount of a compound of formula I and an HMG-CoA reductase inhibitor.

なお、さらに特に、興味深い前記方法は、患者に式Ｉの化合物およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の有効量を投与することを含むが、この場合のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、スタチンであり、さらにいっそう特に、このスタチンは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２およびリバスタチンから成る群より選択される。   Still more particularly, the interesting method comprises administering to the patient an effective amount of a compound of formula I and an HMG-CoA reductase inhibitor, wherein the HMG-CoA reductase inhibitor is a statin, More particularly, the statin is selected from the group consisting of lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, itavastatin, ZD-4522 and rivastatin.

本発明の別の側面は、高コレステロール血症、アテローム性硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症および異常脂質血症から成る群より選択される状態ならびにこうした状態の後遺症を発現する危険性を低減する方法に関し、この方法は、こうした治療が必要な哺乳動物患者に式Ｉの化合物およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の治療有効量を投与することを含む。   Another aspect of the present invention is a condition selected from the group consisting of hypercholesterolemia, atherosclerosis, low HDL levels, high LDL levels, hyperlipidemia, hypertriglyceridemia and dyslipidemia and such With respect to a method of reducing the risk of developing sequelae of a condition, the method comprises administering to a mammalian patient in need of such treatment a therapeutically effective amount of a compound of formula I and an HMG-CoA reductase inhibitor.

本発明のもう一つの側面は、アテローム性硬化症の発症の遅延またはアテローム性硬化症を発現する危険性の低減をこうした治療が必要な人間患者において行う方法に関し、この方法は、前記患者に式Ｉの化合物およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の有効量を投与することを含む。さらに特に、前記方法は、式Ｉの化合物およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の有効量を投与することを含むが、この場合のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、スタチンである。さらにいっそう特に、前記方法は、式Ｉの化合物、ならびにロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２およびリバスタチンから成る群より選択されるスタチンを投与することを含む。さらにいっそう特に、前記方法は、式Ｉの化合物、およびシンバスタチンとして公知であるスタチンを投与することを含む。   Another aspect of the invention relates to a method of delaying the onset of atherosclerosis or reducing the risk of developing atherosclerosis in a human patient in need of such treatment, the method comprising: Administering an effective amount of a compound of I and an HMG-CoA reductase inhibitor. More particularly, the method comprises administering an effective amount of a compound of formula I and an HMG-CoA reductase inhibitor, wherein the HMG-CoA reductase inhibitor is a statin. Even more particularly, the method comprises administering a compound of formula I and a statin selected from the group consisting of lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, itavastatin, ZD-4522 and rivastatin. Even more particularly, the method comprises administering a compound of formula I and a statin known as simvastatin.

本発明のもう一つの側面は、高コレステロール血症、アテローム性硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症および異常脂質血症から成る群より選択される状態ならびにこうした状態の後遺症を発現する危険性を低減する方法に関し、この方法は、こうした治療が必要な哺乳動物患者に式Ｉの化合物およびコレステロール吸収抑制剤の治療有効量を投与することを含む。特に、前記方法は、式Ｉの化合物、およびエゼチミブとして公知であるコレステロール吸収抑制剤の有効量を投与することを含む。   Another aspect of the present invention is a condition selected from the group consisting of hypercholesterolemia, atherosclerosis, low HDL levels, high LDL levels, hyperlipidemia, hypertriglyceridemia and dyslipidemia and With regard to a method for reducing the risk of developing sequelae of these conditions, the method comprises administering to a mammalian patient in need of such treatment a therapeutically effective amount of a compound of formula I and a cholesterol absorption inhibitor. In particular, the method comprises administering an effective amount of a compound of formula I and a cholesterol absorption inhibitor known as ezetimibe.

さらに特に、アテローム性硬化症の発症の遅延またはアテローム性硬化症を発現する可能性の低減をこうした治療が必要な人間患者において行う方法に関し、この方法は、前記患者に式Ｉの化合物およびコレステロール吸収抑制剤の有効量を投与することを含む。さらに特に、前記方法は、式Ｉの化合物およびアゼチミブとして公知であるコレステロール吸収抑制剤を投与することを含む。   More particularly, it relates to a method of delaying the onset of atherosclerosis or reducing the likelihood of developing atherosclerosis in a human patient in need of such treatment, said method comprising said compound of formula I and cholesterol absorption. Administration of an effective amount of an inhibitor. More particularly, the method comprises administering a cholesterol absorption inhibitor known as a compound of formula I and azetimibe.

本出願を通して、特にこれ以外の指示がない限り、次に略記は、次の意味で使用している。   Throughout this application, unless otherwise indicated, the following abbreviations are used in the following sense:

Figure 2006528687
Figure 2006528687

本発明の化合物は、以下の一般合成図式に概略を示す方法論に従って調製することができる。   The compounds of the invention can be prepared according to the methodology outlined in the following general synthetic scheme.

本発明の一つの実施態様において、Ｒ３が水素である化合物（Ｉａ）は、エステルＩＩａから調製することができる（下記参照）： In one embodiment of the invention, compound (Ia) in which R 3 is hydrogen can be prepared from ester IIa (see below):

Figure 2006528687
（式有、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ８およびＲ９は、上で定義したとおりであり、Ｒ１０は、アルキルまたはアリール基を表す）。
Figure 2006528687
 (Formula, R 1 , R 2 , R 4 , R 8 and R 9 are as defined above, and R 10 represents an alkyl or aryl group).

化合物ＩＩａは、文献で知られており、すなわち、「総合有機化学（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」，Ｋａｔｒｉｔｚｋｙら，第５巻に記載されているような当業者によく公知である様々な方法によって適便に調製することができる。こうした経路の一つを図式１で説明する。アミン１は、市販されており、または例えば、ジクロロエタンなどの溶媒中、周囲温度で、カルボメトキシベンズアルデヒド２（Ｒ８およびＲ９が水素の場合）およびアミン３をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤で処理することによる、還元アミノ化工程により容易に調製することができる。また、ベンジルアミン４を、置換基を有する適切なＲ４カルボニルと同条件下で反応させて、アミン１を与えることができる。次いで、アミン１を、ジクロロメタンなどの非極性溶媒中、０から２５℃の温度で、ジエチルイソプロピルアミン（ＤＩＥＡ）などの塩基の存在下、チオホスゲンで処理し、次いで、１，２−ジアミノベンゼンと、トリフルオロ酢酸水銀（ＩＩ）またはヨウ化メチルのいずれかを直接添加する（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８５，２８，１９２５およびＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７４，４１）。この反応混合物をさらに３０分から６時間攪拌した後、水性処理でベンズイミダゾール５を単離する。１，２−ジアミノベンゼン類似体は、市販されており、または対応する２−ニトロアニリンを例えば水素およびパラジウム触媒または塩化第一スズで還元することによって当業者により容易に調製される。いずれの反応も、メタノールまたはエタノールなどのアルコール系溶媒中で行われる。 Compound IIa is known in the literature, ie, convenient by various methods well known to those skilled in the art such as described in “Comprehensive Organic Chemistry”, Katritzky et al., Volume 5. Can be prepared. One such path is illustrated in Scheme 1. Amine 1 is commercially available or carbomethoxybenzaldehyde 2 (when R 8 and R 9 are hydrogen) and amine 3 in sodium triacetoxyborohydride or cyanohydrogen at ambient temperature in a solvent such as dichloroethane, for example. It can be easily prepared by a reductive amination process by treating with a reducing agent such as sodium borohydride. Alternatively, benzylamine 4 can be reacted with an appropriate R 4 carbonyl having a substituent under the same conditions to give amine 1. Amine 1 is then treated with thiophosgene in the presence of a base such as diethylisopropylamine (DIEA) in a nonpolar solvent such as dichloromethane at a temperature of 0 to 25 ° C. and then 1,2-diaminobenzene, Either mercury (II) trifluoroacetate or methyl iodide is added directly (eg, J. Med. Chem. 1985, 28, 1925 and Synthesis, 1974, 41). The reaction mixture is stirred for an additional 30 minutes to 6 hours before benzimidazole 5 is isolated by aqueous treatment. 1,2-diaminobenzene analogs are commercially available or are readily prepared by one skilled in the art by reducing the corresponding 2-nitroaniline with, for example, hydrogen and a palladium catalyst or stannous chloride. Both reactions are performed in an alcohol solvent such as methanol or ethanol.

Figure 2006528687
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ベンズイミダゾールＩＩａ合成への別アプローチは、図式２に示すような、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、ジクロロメタンなどの非極性溶媒中、０から２５℃の温度でのアミン１とトリホスゲンの反応を含む。この反応で形成される塩化カルボニル６は、容易に単離することができ、１，２−ジアミノベンゼンで処理して、尿素を得、これを、高温で６から２４時間、脱水剤、通常はオキシ塩化リン、で直接処理し、続いて、水性処理して、ベンズイミダゾール５を得る。   Another approach to the synthesis of benzimidazole IIa involves the reaction of amine 1 and triphosgene in the presence of a base such as triethylamine in a nonpolar solvent such as dichloromethane at a temperature of 0 to 25 ° C., as shown in Scheme 2. The carbonyl chloride 6 formed in this reaction can be easily isolated and treated with 1,2-diaminobenzene to give urea, which is dehydrated, usually 6-24 hours at elevated temperature. Treatment directly with phosphorous oxychloride followed by aqueous treatment provides benzimidazole 5.

Figure 2006528687
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次に、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノールなどの極性溶媒または同様の溶媒の混合物中、水酸化リチウムまたはナトリウム水溶液などの塩基を使用してエステル５を鹸化することにより、所望の化合物Ｉａ（Ｒ３がＨを表す式Ｉの化合物と定義する）の調製を遂行する。次に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）または塩化メチレンなどの溶媒中、３から４８時間、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、および塩基、一般にはジイソプロピルエチルアミンを使用して、酸とアミン、一般には５−アミノテトラゾール７またはベータアラニン誘導体８（２位が置換されていてもよい）、のカップリングを遂行して、化合物Ｉａ−７およびＩａ−８を得る。他のペプチドカップリング条件を用いてもよい。この生成物を、再結晶、研和、分取薄層クロマトグラフィー、Ｗ．Ｃ．Ｓｔｉｌｌら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４３，２９２３，（１９７８）により記載されているようなシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー、またはＨＰＬＣによって、望ましくない副生成物から精製する。ＨＰＬＣによって精製した化合物は、対応する塩として単離することができる。中間体の精製は、同じようにして遂行する。当業者には理解されるだろうが、エナンチオマー的に純粋な化合物の調製には、エナンチオマー的に純粋な出発原料を使用しなければならない。 The desired compound Ia (R 3 is then converted to H 3 ) by saponifying ester 5 using a base such as lithium hydroxide or aqueous sodium in a polar solvent such as tetrahydrofuran, methanol, ethanol or a mixture of similar solvents. To the compound of formula I). Then 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide (EDC), 1-hydroxybenzotriazole (EDC) in a solvent such as N, N-dimethylformamide (DMF) or methylene chloride for 3 to 48 hours. HOBt) and a base, typically diisopropylethylamine, to carry out the coupling of the acid with an amine, typically 5-aminotetrazole 7 or beta-alanine derivative 8 (which may be substituted at the 2-position) Compounds Ia-7 and Ia-8 are obtained. Other peptide coupling conditions may be used. This product was purified by recrystallization, grinding, preparative thin layer chromatography, W.H. C. Still et al. Org. Chem. , 43, 2923, (1978), and purified from unwanted by-products by flash chromatography on silica gel or by HPLC. Compounds purified by HPLC can be isolated as the corresponding salt. Purification of the intermediate is accomplished in the same way. As will be appreciated by those skilled in the art, enantiomerically pure starting materials must be used for the preparation of enantiomerically pure compounds.

場合によっては、幾つかの異なる方法のうちの一つで、５などの中間体のさらなる変性に着手することができる。これらの操作には、置換、還元、酸化、アルキル化、アシル化および加水分解反応が挙げられ（しかし、これらに限定されない）、これらは、一般に、当業者に公知である。   In some cases, further modification of intermediates such as 5 can be undertaken in one of several different ways. These manipulations include (but are not limited to) substitution, reduction, oxidation, alkylation, acylation and hydrolysis reactions, which are generally known to those skilled in the art.

Figure 2006528687
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本発明のもう一つの実施態様において、化合物（Ｉｂ）（Ｒ３が水素でない式Ｉの化合物と定義する）をエステルＩＩｂ（下記参照）から調製することができる： In another embodiment of the invention, compound (Ib) (defined as a compound of formula I wherein R 3 is not hydrogen) can be prepared from ester IIb (see below):

Figure 2006528687
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８およびＲ９は、上で定義したとおりであり、Ｒ１０は、アルキルまたはアリール基を表す）。
Figure 2006528687
 (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 8 and R 9 are as defined above, and R 10 represents an alkyl or aryl group).

化合物ＩＩｂは、当業者に公知である様々な方法により、適便に調製することができる。図式４に示す一つのこうした例は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの極性非プロトン性溶媒中、０から２５℃で１５分から２時間、水素化ナトリウムなどの塩基で脱プロトン化し、次いで、ヨウ化アルキルなどの求電子試薬を付加させることによる、中間体５のアルキル化を含む。この反応混合物を、必要な場合には加熱しながら、さらに１から２４時間攪拌して、中間体９を得る。   Compound IIb can be conveniently prepared by a variety of methods known to those skilled in the art. One such example shown in Scheme 4 is deprotonated with a base such as sodium hydride in a polar aprotic solvent such as dimethylformamide (DMF) at 0 to 25 ° C. for 15 minutes to 2 hours and then alkyl iodide. Including alkylation of intermediate 5 by adding an electrophile such as The reaction mixture is stirred for an additional 1 to 24 hours with heating if necessary to obtain intermediate 9.

Figure 2006528687
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別経路は、Ｎ−アルキル化１，２−ジアミノベンゼン１０によって行う。これらは、市販されており、または当業者によって容易に調製される。一つのこうした方法は、２−ニトロアニリンのアルキル化を含む。これは、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの極性非プロトン性溶媒中、０から２５℃で１５分から２時間、水素化ナトリウムなどの塩基で脱プロトン化し、続いて、ヨウ化アルキルなどの求電子試薬を付加させることによって行われる（図式５）。この反応混合物をさらに１から２４時間攪拌して、中間体１１を得、これを、例えば水素およびパラジウム触媒、またはアルコール溶媒中の塩化第一スズで、還元することができる。このアルキル化２−ニトロアニリン１１は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，６４，３０６０に記載されているように、２−フルオロニトロベンゼン１２のフッ素をアミンで求核置換することにより調製することもできる。これは、塩化メチレンまたはＤＭＦなどの溶媒中、２５から８０℃で１から６時間、ＤＩＥＡなどの塩基を用いて達成される（図式５）。次に、上に記載したものならびに図式６および７で説明するものと同じ方式で、アミン１または塩化カルバモイル６を使用して、このジアミノベンゼン１０をベンズイミダゾール９に転化させることができる。   Another route is by N-alkylated 1,2-diaminobenzene 10. These are either commercially available or readily prepared by those skilled in the art. One such method involves alkylation of 2-nitroaniline. This is accomplished by deprotonation with a base such as sodium hydride in a polar aprotic solvent such as dimethylformamide (DMF) at 0 to 25 ° C. for 15 minutes to 2 hours, followed by electrophiles such as alkyl iodide. This is done by adding (scheme 5). The reaction mixture is stirred for an additional 1 to 24 hours to give intermediate 11, which can be reduced with, for example, hydrogen and a palladium catalyst, or stannous chloride in an alcohol solvent. This alkylated 2-nitroaniline 11 is described in J. Org. Org. Chem. , 1999, 64, 3060, can be prepared by nucleophilic substitution of the fluorine of 2-fluoronitrobenzene 12 with an amine. This is accomplished using a base such as DIEA in a solvent such as methylene chloride or DMF at 25 to 80 ° C. for 1 to 6 hours (Scheme 5). This diaminobenzene 10 can then be converted to benzimidazole 9 using amine 1 or carbamoyl chloride 6 in the same manner as described above and illustrated in Schemes 6 and 7.

Figure 2006528687
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Figure 2006528687
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中間体ＩＩｂへの第三の経路は、図式８で説明するような、臭化ベンジル、例えば臭化カルボメトキシベンジル、での２−アミノベンズイミダゾール１３のアルキル化を含む。ジクロロメタンなどの非極性非プロトン性溶媒中、０から２５℃の温度で、ＤＩＥＡなどの存在下、チオホスゲンと反応させ、次いで、ジアミン１０を付加させて、ヨウ化メチルなどの薬剤で環化することにより、アミン３をイソチオシアネートに転化させる。この反応を２５から５０℃で１から２４時間行って、アミン１３を得る。ＤＭＦなどの非極性非プロトン性溶媒中の水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基で脱プロトン化を遂行して、所望の化合物９とこの異性体１４の混合物を得る。これらは、一般に、再結晶、研和、分取薄層クロマトグラフィー、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー、またはＨＬＰＣによって分離することができる。   A third route to intermediate IIb involves alkylation of 2-aminobenzimidazole 13 with benzyl bromide, such as carbomethoxybenzyl bromide, as illustrated in Scheme 8. React with thiophosgene in the presence of DIEA in a nonpolar aprotic solvent such as dichloromethane at a temperature of 0 to 25 ° C., then add diamine 10 and cyclize with a drug such as methyl iodide To convert amine 3 to an isothiocyanate. The reaction is carried out at 25-50 ° C. for 1-24 hours to give amine 13. Deprotonation is performed with a base such as sodium hydride or potassium carbonate in an apolar aprotic solvent such as DMF to give a mixture of the desired compound 9 and this isomer 14. These can generally be separated by recrystallization, grinding, preparative thin layer chromatography, flash chromatography on silica gel, or HLPC.

Figure 2006528687
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エステル９の最終生成物への転化は、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノールなどの極性溶媒または同様の溶媒の混合物中、水酸化リチウムまたはナトリウム水溶液などの塩基を使用してこのエステルを鹸化することによって遂行する。次に、３から４８時間、周囲温度で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）または塩化メチレン中の１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）および塩基、一般にはジイソプロピルアミンを使用して、酸とアミン、一般には５−アミノテトラゾール７またはベータアラニン誘導体８（２位が置換されていてもよい）のカップリングを遂行して、化合物Ｉｂ−７およびＩｂ−８を得る。他の標準的なペプチドカップチング条件を用いてもよい。この生成物を、再結晶、研和、分取薄層クロマトグラフィー、Ｗ．Ｃ．Ｓｔｉｌｌら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４３，２９２３，（１９７８）により記載されているようなシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー、またはＨＰＬＣにより、望ましくない副生成物から精製する。ＨＰＬＣによって精製した化合物は、対応する塩として単離することができる。中間体の精製は、同じようにして遂行する。   Conversion of ester 9 to the final product is accomplished by saponifying the ester using a base such as lithium hydroxide or aqueous sodium in a polar solvent such as tetrahydrofuran, methanol, ethanol or a mixture of similar solvents. . Then, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide (EDC), 1-hydroxybenzotriazole in N, N-dimethylformamide (DMF) or methylene chloride at ambient temperature for 3 to 48 hours. (HOBt) and a base, typically diisopropylamine, are used to carry out the coupling of an acid and an amine, typically 5-aminotetrazole 7 or beta-alanine derivative 8 (which may be substituted at the 2-position), Compounds Ib-7 and Ib-8 are obtained. Other standard peptide coupling conditions may be used. This product was purified by recrystallization, grinding, preparative thin layer chromatography, W.H. C. Still et al. Org. Chem. , 43, 2923, (1978), and purified from undesired by-products by flash chromatography on silica gel or by HPLC. Compounds purified by HPLC can be isolated as the corresponding salt. Purification of the intermediate is accomplished in the same way.

Figure 2006528687
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場合によっては、幾つかの異なる方法のうちの一つで、９などの中間体のさらなる変性に着手することができる。これらの操作には、置換、還元、酸化、アルキル化、アシル化および加水分解反応が挙げられ（しかし、これらに限定されない）、これらは、一般に、当業者に公知である。１５の場合にようにＲ１またはＲ２が保護アルコールであるときの、本明細書で説明するこうした変性の一つは、アルコールの解離および続くエーテル化を含む。このヒドロキシル基は、シリルエーテルとして保護することができ、この場合、この反応には、フッ素源、一般に、フッ化水素酸またはフッ化テトラブチルアンモニウムを使用する。メトキシエーテルの脱保護は、塩化メチレンなどの溶媒中、１から１６時間の期間、周囲温度で、三臭化ホウ素を用いて化合物を処理することにより、ごく一般的に行う。最後に、アルコールがアリルエーテルとして保護されている場合、これは、塩化メチレンなどの非プロトン性溶媒中、１５分間から２時間、ジメチルバルビツール酸およびパラジウム触媒、ごく一般的には１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタンなどの配位子を伴うトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）で処理することによって除去する。Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓによって出版されたＧｒｅｅｎｅの「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」を参照のこと。 In some cases, further modification of intermediates such as 9 can be undertaken in one of several different ways. These manipulations include (but are not limited to) substitution, reduction, oxidation, alkylation, acylation and hydrolysis reactions, which are generally known to those skilled in the art. One such modification described herein when R 1 or R 2 is a protected alcohol, as in 15, includes the dissociation of the alcohol and subsequent etherification. The hydroxyl group can be protected as a silyl ether, in which case the reaction uses a fluorine source, generally hydrofluoric acid or tetrabutylammonium fluoride. Deprotection of methoxy ether is most commonly performed by treating the compound with boron tribromide in a solvent such as methylene chloride for a period of 1 to 16 hours at ambient temperature. Finally, if the alcohol is protected as an allyl ether, this can be done in an aprotic solvent such as methylene chloride for 15 minutes to 2 hours with dimethylbarbituric acid and palladium catalyst, most commonly 1,4- Removal by treatment with tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) with a ligand such as bis (diphenylphosphino) butane. See Greene's "Protective Groups in Organic Synthesis" published by Wiley and Sons.

Figure 2006528687
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次に、塩化メチレンなどの非極性溶媒中、０から４０℃の温度で、１から１６時間、アルコールおよびカップリング剤、例えばアゾジカルボン酸ジイソプロピルおよびトリフェニルホスフィン、を使用して、遊離ヒドロキシル基をさらに変性してエーテルを調製することができる（図式１０）。次いで、前に記載したように、中間体１６および１７を所望の生成物に転化させることができる（上記参照）。   The free hydroxyl group is then removed using an alcohol and a coupling agent such as diisopropyl azodicarboxylate and triphenylphosphine in a nonpolar solvent such as methylene chloride at a temperature of 0 to 40 ° C. for 1 to 16 hours. Further modifications can be made to prepare ethers (Scheme 10). Intermediates 16 and 17 can then be converted to the desired product as described previously (see above).

１８（図式１１）の場合のようなＲ４が芳香族ハロゲン化物を含有するときの本明細書で説明するこうした変性の一つは、ボロン酸を用いてＳｕｚｕｋｉ型カップリングでカップリング反応させるか、またはビニルスタンナンを用いてカップリング反応させて、１９および２０などの生成物を得ることを含む。前のほうの反応については、酢酸パラジウムおよびパラジウムトリス−ｏ−トリルホスフィンなどのパラジウム触媒またはトリフェニルホスフィンを使用して、ハロゲン化物をボロン酸（ここでは、フェニルボロン酸を例示する）とカップリングさせる。溶媒は、一般に、ＤＭＦまたはエタノールであり、炭酸セシウムまたは炭酸ナトリウム水溶液もこの反応混合物に添加し、これを高温で１２から２４時間、予備成形する（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，１９９２，７５，８５５参照）。中間体２０の調製は、パラジウムトリス−ｏ−トリルホスフィンなどのパラジウム触媒の存在下、ビニルスタンナンと反応させることによって行う。溶媒は、一般に、ＤＭＦであり、この反応混合物を高温で１から８時間、予備成形する。次に、前に記載したように、中間体１９および２０を所望の生成物に転化させることができる（上記参照）。 One such modification described herein when R 4 contains an aromatic halide, as in Figure 18 (Scheme 11), is a coupling reaction with Suzuki type coupling using boronic acid. Or a coupling reaction using vinylstannane to obtain products such as 19 and 20. For the earlier reaction, a halide is coupled with a boronic acid (here, phenylboronic acid is exemplified) using a palladium catalyst such as palladium acetate and palladium tris-o-tolylphosphine or triphenylphosphine. Let The solvent is typically DMF or ethanol, and cesium carbonate or aqueous sodium carbonate is also added to the reaction mixture, which is preformed at elevated temperature for 12 to 24 hours (see Helv. Chim. Acta, 1992, 75, 855). ). The intermediate 20 is prepared by reacting with vinylstannane in the presence of a palladium catalyst such as palladium tris-o-tolylphosphine. The solvent is generally DMF and the reaction mixture is preformed at elevated temperature for 1 to 8 hours. The intermediates 19 and 20 can then be converted to the desired product as previously described (see above).

Figure 2006528687
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Ｒ８およびＲ９が、５員環を形成する場合、アミン中間体２１の合成には、別条件を用いた（図式１２）。例えば、周囲温度で６から２４時間、エタノール中のルイス酸、例えばチタンイソプロポキシドを使用し、次いで、水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化物還元剤でさらに還元する還元アミノ化工程（Ｊ．Ｃ．Ｓ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ １，１９９８，２５２７−２５３１）により、市販のケトン２２をアミン２３に転化させた。また、周囲温度でメタノール中のデカボランをこの還元アミノ化に使用することができる（Ｊ．Ｃ．Ｓ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ １，２０００ １４５−１４６）。次に、ＴＨＦなどの極性非プロトン性溶媒中、−７８℃で、ブチルリチウムなどの塩基を用いてこの臭化物を処理することにより、必要なエステル結合を導入し、次いで、固体に酸化炭素でこの反応を停止させて、この酸を得る。例えば、ＴＭＳジアゾメタンでのエステル化によって、アミン２１が得られる。次いで、前に記載したように、中間体２１を所望の生成物に転化させることができる（上記参照）。 When R 8 and R 9 form a 5-membered ring, different conditions were used for the synthesis of amine intermediate 21 (Scheme 12). For example, a reductive amination step (J.C.) using a Lewis acid in ethanol, such as titanium isopropoxide, for 6 to 24 hours at ambient temperature and then further reducing with a hydride reducing agent such as sodium borohydride. S., Perkin Trans 1, 1998, 2527-2531), the commercially available ketone 22 was converted to the amine 23. Also, decaborane in methanol at ambient temperature can be used for this reductive amination (JCS Perkin Trans 1,2000 145-146). The bromide is then treated with a base such as butyl lithium in a polar aprotic solvent such as THF at −78 ° C. to introduce the necessary ester linkages, and then the solid is carbonized with carbon oxide. The reaction is stopped to give this acid. For example, amine 21 is obtained by esterification with TMS diazomethane. The intermediate 21 can then be converted to the desired product as previously described (see above).

Figure 2006528687
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本発明をさらに充分に理解するために、以下の実施例を提供する。これらは、いかなる点においても、本発明を制限するものと解釈すべきではない。   In order that this invention be more fully understood, the following examples are provided. They should not be construed as limiting the invention in any way.

一般実験：実施例１から２７４についての分析的ＨＰＬＣ分析（ＨＰＬＣ Ａ）は、４ｍＬ／分の流量でＹＭＣ Ｃｏｍｂｉｓｃｒｅｅｎ ＯＤＳ−Ａカラム（５０ｘ４．６ｍｍ（内径））を使用し、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水中１０から１００％のアセトニトリルの傾斜溶離を用いて行った。分取ＰＨＬＣは、１．３５分間、４ｍＬ／分の初期流量、続いて、１０．６分間、２０ｍＬ／分で、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ Ｐｒｏ Ｃ１８カラム（１５０ｘ２０ｍｍ（内径））を使用して行った。ランのより速い部分では様々な濃度傾斜を使用し（下記参照）、また、すべてのランは、０．５分間、１００％有機物質で追跡した。   General experiment: Analytical HPLC analysis (HPLC A) for Examples 1 to 274, using a YMC Combiscreen ODS-A column (50 x 4.6 mm (inner diameter)) at a flow rate of 4 mL / min, 0.1% trifluoro Performed using a gradient elution of 10 to 100% acetonitrile in water containing acetic acid. Preparative PHLC was performed using a YMC-Pack Pro C18 column (150 × 20 mm (inside diameter)) at an initial flow rate of 1.35 min, 4 mL / min, followed by 10.6 min, 20 mL / min. Various concentration gradients were used in the faster part of the run (see below) and all runs were followed with 100% organic material for 0.5 minutes.

条件Ａ：水（各々０．１％トリフルオロ酢酸を含有）中１０から９０％のアセトニトリル。
条件Ｂ：水（各々０．１％トリフルオロ酢酸を含有）中２０から６０％のアセトニトリル。
条件Ｃ：水（各々０．１％トリフルオロ酢酸を含有）中２０から８０％のアセトニトリル。
条件Ｄ：水（各々０．１％トリフルオロ酢酸を含有）中２０から１００％のアセトニトリル。 Condition A: 10 to 90% acetonitrile in water (each containing 0.1% trifluoroacetic acid).
Condition B: 20-60% acetonitrile in water (each containing 0.1% trifluoroacetic acid).
Condition C: 20-80% acetonitrile in water (each containing 0.1% trifluoroacetic acid).
Condition D: 20 to 100% acetonitrile in water (each containing 0.1% trifluoroacetic acid).

（実施例１）   Example 1

Figure 2006528687
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段階Ａ．１−イソチオシアナト−２−ニトロベンゼン
０℃で１０ｍＬのＤＣＭ中の２−ニトロアニリン（１０ｍｍｏｌ、１．３８ｇ）およびＤＩＥＡ（１５ｍｍｏｌ、２．６ｍＬ）の溶液に、チオホスゲン（１５ｍｍｏｌ、１．１４ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、４５分間、６５℃にした。１０％ＥｔＯＡｃ／へキサンで溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、このイソチオシアネートを金色の固体として得た。ＨＰＬＣ Ａ：２．２４分。 Stage A. 1-isothiocyanato-2-nitrobenzene To a solution of 2-nitroaniline (10 mmol, 1.38 g) and DIEA (15 mmol, 2.6 mL) in 10 mL DCM at 0 ° C. was added thiophosgene (15 mmol, 1.14 mL). . The reaction mixture was brought to 65 ° C. for 45 minutes. Purification by flash chromatography on silica eluting with 10% EtOAc / hexanes gave the isothiocyanate as a golden solid. HPLC A: 2.24 min.

段階Ｂ．４−｛［（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）アミノ］メチル｝安息香酸メチル
２００ｍＬのＭｅＯＨ中のメチル−４−ホルミルベンゾエート（７３ｍｍｏｌ、１２ｇ）の溶液に、注射器により、４−ｔ−ブチルシクロヘキシルアミン（７４ｍｍｏｌ、１３．２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を加熱して０．７５時間還流させ、次いで、氷浴で冷却した。得られた沈殿を濾過し、このフィルタケークを２ｘ２０ｍＬの冷ＭｅＯＨで洗浄した。この固体を減圧下で乾燥させ、次いで、２２４ｍＬのＭｅＯＨに懸濁させた。ＨＯＡｃ（６５２ｍｍｏｌ、３７．４ｍＬ）をこの溶液に添加し、続いてＮａＢＨ３ＣＮ（４２．７ｍｍｏｌ、２．６８ｇ）を数回で添加した。この反応混合物を周囲温度で１．５時間攪拌し、次いで、減圧下で初期量の約２５％に濃縮した。４００ｍＬのＥｔＯＡｃをこの溶液に添加し、この混合物を３ｘ２００ｍＬの５％ＮａＨＣＯ３で洗浄し、続いてブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、このトランス異性体を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．００（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），０．９５−１．１５（オーバーラップ型ｍ，５Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ）。 Stage B. 4-{[(4-tert-butylcyclohexyl) amino] methyl} methyl benzoate A solution of methyl-4-formylbenzoate (73 mmol, 12 g) in 200 mL of MeOH was added by syringe to 4-t-butylcyclohexylamine ( 74 mmol, 13.2 mL) was added. The reaction mixture was heated to reflux for 0.75 hours and then cooled in an ice bath. The resulting precipitate was filtered and the filter cake was washed with 2 × 20 mL of cold MeOH. The solid was dried under reduced pressure and then suspended in 224 mL of MeOH. HOAc (652 mmol, 37.4 mL) was added to this solution followed by NaBH 3 CN (42.7 mmol, 2.68 g) in several portions. The reaction mixture was stirred at ambient temperature for 1.5 hours and then concentrated under reduced pressure to about 25% of the initial amount. 400 mL of EtOAc was added to the solution and the mixture was washed with 3 × 200 mL of 5% NaHCO 3 followed by brine. The organic phase was dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica eluting with 1: 1 EtOAc / hexanes to give the trans isomer as a white solid. 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 8.00 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 2.40 ( m, 1H), 2.01 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 0.95-1.15 (overlap type m, 5H), 0.85 (s, 9H).

段階Ｃ．４−｛［１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）アミノ］メチル｝安息香酸メチル
２．５ｍＬのＤＭＦ中の実施例１、段階Ｂの表題化合物（２．１３ｍｍｏｌ、７２１ｍｇ）に、ＤＩＥＡ（０．８ｍＬ）を添加し、続いて実施例１、段階Ａの表題化合物（２．５ｍｍｏｌ、４５０ｍｇ）を添加した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。０．４ｍＬのＨ２Ｏを含有する５ｍＬのＤＭＦに残留物を吸収させ、ＳｎＣｌ２（２ｇ）を添加した（発熱）。この粗製チオ尿素を減圧下で濃縮し、残留物を１０ｍＬのＥｔＯＨに吸収させた。ＭｅＩ（４００μＬ）を添加し、得られた混合物を６０℃で１時間加熱して、減圧下で濃縮した。この生成物を３０％ＥｔＯＡｃ／へキサンで溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、かすかにピンク色の固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．００（ｄ，２Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），１．８２−１．９５（オーバーラップ型ｍ，４Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４２０（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ Ａ：２．３０分。 Stage C. 4-{[1H-Benzimidazol-2-yl (4-tert-butylcyclohexyl) amino] methyl} methyl benzoate The title compound of Example 1, Step B (2.13 mmol, 721 mg) in 2.5 mL of DMF To this was added DIEA (0.8 mL) followed by the title compound of Example 1, Step A (2.5 mmol, 450 mg). The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was taken up in 5 mL DMF containing 0.4 mL H 2 O and SnCl 2 (2 g) was added (exothermic). The crude thiourea was concentrated under reduced pressure and the residue was taken up in 10 mL EtOH. MeI (400 μL) was added and the resulting mixture was heated at 60 ° C. for 1 h and concentrated under reduced pressure. The product was purified by flash chromatography on silica eluting with 30% EtOAc / hexanes to give a faint pink solid. 1 H NMR (500 MHz, CD 3 OD): δ 8.00 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 4.86 (S, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 1.82-1.95 (overlapping m, 4H), 1.57 (m, 2H), 1 .29 (m, 2H), 1.05 (m, 1H), 0.89 (s, 9H). MS (ESI): m / z 420 (M + H). HPLC A: 2.30 minutes.

段階Ｄ．４−｛［１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）アミノ］メチル｝安息香酸
２ｍＬのジオキサン中の実施例１、段階Ｃの表題化合物（０．２１ｍｍｏｌ、９０ｍｇ）に、０．６ｍＬのＨ２Ｏ中のＬｉＯＨ（２．１ｍｍｏｌ、５２ｍｇ）の溶液を添加した。この反応混合物を４０℃で３時間攪拌した。生成物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに分配し、２ＮのＨＣｌで酸性化した。水性相をＥｔＯＡｃで洗浄し、併せた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色の固体を得た。ＨＰＬＣ Ａ：１．９８分。 Stage D. 4-{[1H-benzimidazol-2-yl (4-tert-butylcyclohexyl) amino] methyl} benzoic acid To the title compound of Example 1, Step C (0.21 mmol, 90 mg) in 2 mL of dioxane A solution of LiOH (2.1 mmol, 52 mg) in 6 mL H 2 O was added. The reaction mixture was stirred at 40 ° C. for 3 hours. The product was partitioned between EtOAc / H 2 O and acidified with 2N HCl. The aqueous phase was washed with EtOAc and the combined organic phases were dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure to give a yellow solid. HPLC A: 1.98 minutes.

段階Ｅ．４−｛［１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（１Ｈ−テトラ−アゾール−５−イル）ベンズアミド
１ｍＬのＤＭＦ中の実施例１、段階Ｄの表題化合物（０．１ｍｍｏｌ、４１ｍｇ）、１Ｈ−テトラアゾール−５−アミン・一水和物（０．２ｍｍｏｌ、２１ｍｇ）、ＨＯＢｔ（０．２５ｍｍｏｌ、３８ｍｇ）およびＥＤＣ（０．４ｍｍｏｌ、７７ｍｇ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．５ｍｍｏｌ、９０μＬ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で一晩放置し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を約２：１のジオキサン／Ｈ２Ｏに吸収させ、ＴＦＡで酸性化して、逆相クロマトグラフィー（条件Ａ）によって精製した。凍結乾燥によって、白色の固体として生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４７３（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ Ａ：１．８６分。 Stage E. 4-{[1H-benzimidazol-2-yl (4-t-butylcyclohexyl) amino] methyl} -N- (1H-tetra-azol-5-yl) benzamide Example 1, Step D in 1 mL DMF Of the title compound (0.1 mmol, 41 mg), 1H-tetraazole-5-amine monohydrate (0.2 mmol, 21 mg), HOBt (0.25 mmol, 38 mg) and EDC (0.4 mmol, 77 mg) To the solution was added DIEA (0.5 mmol, 90 μL). The reaction mixture was left overnight at ambient temperature and then concentrated under reduced pressure. The residue was taken up in about 2: 1 dioxane / H 2 O, acidified with TFA and purified by reverse phase chromatography (condition A). Lyophilization gave the product as a white solid. MS (ESI): m / z 473 (M + H). HPLC A: 1.86 min.

（実施例２）   (Example 2)

Figure 2006528687
Figure 2006528687

Ｎ−（４−｛［１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）アミノ］メチル｝ベンゾイル）−β−アラニン
１ｍＬのＤＭＦ中の実施例１、段階Ｄの表題化合物（０．１ｍｍｏｌ、４１ｍｇ）、β−アラニンｔ−ブチルエステルの塩酸塩（０．１５ｍｍｏｌ、２７ｍｇ）、ＨＯＢｔ（０．２５ｍｍｏｌ、３８ｍｇ）およびＥＤＣ（０．４ｍｍｏｌ、７７ｍｇ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．５ｍｍｏｌ、９０μＬ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で一晩放置し、次いで、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに分配した。水性相をＥｔＯＡｃで洗浄し、併せた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて、減圧下で溶媒を除去した。残留物を３ｍＬの２：３０：６８ Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ／ＤＣＭで１時間処理し、減圧下でこの溶液を濃縮した。逆相クロマトグラフィー（条件Ａ）による精製、続く凍結乾燥によって、白色の固体として生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４７７（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ Ａ：１．７０分。 N- (4-{[1H-benzimidazol-2-yl (4-t-butylcyclohexyl) amino] methyl} benzoyl) -β-alanine The title compound of Example 1, Step D (0. 1 mmol, 41 mg), β-alanine t-butyl ester hydrochloride (0.15 mmol, 27 mg), HOBt (0.25 mmol, 38 mg) and EDC (0.4 mmol, 77 mg) in a solution of DIEA (0.5 mmol, 90 μL) was added. The reaction mixture was left at ambient temperature overnight and then partitioned between EtOAc / H 2 O. The aqueous phase was washed with EtOAc, the combined organic phases were dried over MgSO 4 and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was treated with 3 mL of 2:30:68 H 2 O / TFA / DCM for 1 hour and the solution was concentrated under reduced pressure. Purification by reverse phase chromatography (Condition A) followed by lyophilization gave the product as a white solid. MS (ESI): m / z 477 (M + H). HPLC A: 1.70 minutes.

（実施例３）   (Example 3)

Figure 2006528687
Figure 2006528687

４−｛［１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（１Ｈ−テトラアゾール−５−イルメチル）ベンズアミド
０．４ｍＬのＤＭＦ中の実施例１、段階Ｄの表題化合物（０．０４ｍｍｏｌ、１６ｍｇ）、１Ｈ−テトラアゾール−５−イルメチルアミン（０．０６ｍｍｏｌ、８ｍｇ）、ＨＯＢｔ（０．１ｍｍｏｌ、１５ｍｇ）およびＥＤＣ（０．１２ｍｍｏｌ、２３ｍｇ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．２ｍｍｏｌ、３５μＬ）を添加した。３時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮した。この生成物を逆相クロマトグラフィー（条件Ａ）によって精製し、凍結乾燥させて、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４８７（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ Ａ：１．５８分。 4-{[1H-benzimidazol-2-yl (4-t-butylcyclohexyl) amino] methyl} -N- (1H-tetraazol-5-ylmethyl) benzamide Example 1, step in 0.4 mL DMF To a solution of the title compound of D (0.04 mmol, 16 mg), 1H-tetraazol-5-ylmethylamine (0.06 mmol, 8 mg), HOBt (0.1 mmol, 15 mg) and EDC (0.12 mmol, 23 mg) DIEA (0.2 mmol, 35 μL) was added. After 3 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The product was purified by reverse phase chromatography (Condition A) and lyophilized to give the title compound as a white solid. MS (ESI): m / z 487 (M + H). HPLC A: 1.58 minutes.

（実施例４）   Example 4

Figure 2006528687
Figure 2006528687

（２Ｒ）−３−［（４−｛［１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）アミノ］メチル｝ベンゾイル）−アミノ］−２−ヒドロキシプロパン酸
０．４ｍＬのＤＭＦ中の実施例１、段階Ｄの表題化合物（０．０４ｍｍｏｌ、１６ｍｇ）、２−ヒドロキシβ−アラニンメチルエステルの塩酸塩（０．０６ｍｍｏｌ、９ｍｇ）、ＨＯＢｔ（０．１ｍｍｏｌ、１５ｍｇ）およびＥＤＣ（０．１２ｍｍｏｌ、２３ｍｇ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．２ｍｍｏｌ、３５μＬ）を添加した。３時間後、この反応混合物をＥｔＯＡｃ／ブラインに分配した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を１ｍＬのジオキサンに吸収させ、０．５ｍＬのＨ２Ｏ中のＬｉＯＨ（１ｍｍｏｌ、２４ｍｇ）の溶液を添加した。この反応混合物を周囲温度で一晩攪拌して、ＴＦＡで酸性化して、この生成物を逆相クロマトグラフィー（条件Ａ）によって精製し、凍結乾燥させて、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４９３（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ Ａ：１．７３分。 (2R) -3-[(4-{[1H-Benzimidazol-2-yl (4-t-butylcyclohexyl) amino] methyl} benzoyl) -amino] -2-hydroxypropanoic acid in 0.4 mL DMF Example 1, Step D title compound (0.04 mmol, 16 mg), 2-hydroxy β-alanine methyl ester hydrochloride (0.06 mmol, 9 mg), HOBt (0.1 mmol, 15 mg) and EDC (0.12 mmol) , 23 mg) was added DIEA (0.2 mmol, 35 μL). After 3 hours, the reaction mixture was partitioned between EtOAc / brine. The organic phase was dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue was taken up in 1 mL dioxane and a solution of LiOH (1 mmol, 24 mg) in 0.5 mL H 2 O was added. The reaction mixture was stirred at ambient temperature overnight, acidified with TFA, and the product was purified by reverse phase chromatography (Condition A) and lyophilized to give the title compound as a white solid. MS (ESI): m / z 493 (M + H). HPLC A: 1.73 minutes.

（実施例５）   (Example 5)

Figure 2006528687
Figure 2006528687

段階Ａ．４−｛［（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］メチル｝−安息香酸
５ｍＬのＴＨＦ中の実施例１、段階Ｃの表題化合物（０．７２ｍｍｏｌ、３００ｍｇ）に、ＭｅＩ（１ｍｍｏｌ、６７μＬ）を添加し、続いてＮａＨ（１ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％の分散物４０ｍｇ）を添加した（発熱、Ｈ２発生）。１時間後、出発ベンズイミダゾールがまだ存在したので、この反応混合物を追加のＭｅＩ（１ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（１ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、反応は完了した（ＨＰＬＣ Ａ：２．３８）。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物を６ｍＬのジオキサンに吸収させた。２ｍＬのＨ２Ｏ中のＬｉＯＨ（７ｍｍｏｌ、１７２ｍｇ）の溶液を添加し、得られた混合物を周囲温度で一晩攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに注入し、攪拌後に２つの透明な層が形成するまで２ＮのＨＣｌで酸性化した。有機層を回収し、水性層をＥｔＯＡｃで洗浄した。併せた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色の固体として生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４２０（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ Ａ：２．０９分。 Stage A. 4-{[(4-t-butylcyclohexyl) (1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) amino] methyl} -benzoic acid The title compound of Example 1, Step C (0. To 72 mmol, 300 mg), MeI (1 mmol, 67 μL) was added, followed by NaH (1 mmol, 40 mg of a 60% dispersion in mineral oil) (exotherm, H 2 evolution). After 1 hour, the starting benzimidazole was still present, so the reaction mixture was treated with additional MeI (1 mmol) and NaH (1 mmol). After 1 hour, the reaction was complete (HPLC A: 2.38). The mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was taken up in 6 mL dioxane. A solution of LiOH (7 mmol, 172 mg) in 2 mL H 2 O was added and the resulting mixture was stirred overnight at ambient temperature. The mixture was poured into EtOAc / H 2 O and acidified with 2N HCl until two clear layers formed after stirring. The organic layer was collected and the aqueous layer was washed with EtOAc. The combined organic phases were dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure to give the product as a yellow solid. MS (ESI): m / z 420 (M + H). HPLC A: 2.09 minutes.

段階Ｂ．Ｎ−（４−｛［（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］メチル｝−ベンゾイル）−□−アラニン
０．８ｍＬのＤＣＭ中の実施例５、段階Ａの表題化合物（０．０６ｍｍｏｌ、２４ｍｇ）、β−アラニンｔ−ブチルエステルの塩酸塩（０．０９ｍｍｏｌ、１６ｍｇ）、ＨＯＢｔ（０．１５ｍｍｏｌ、２３ｍｇ）およびＥＤＣ（０．１８ｍｍｏｌ、３５ｍｇ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．３ｍｍｏｌ、５２μＬ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で３時間放置し、次いで、ＥｔＯＡｃ／ブラインに分配した。水性相をＥｔＯＡｃで洗浄し、併せた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて、減圧下で溶媒を除去した。残留物を３ｍＬの２：３０：６８ Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ／ＤＣＭで１時間処理し、減圧下でこの溶液を濃縮した。この粗生成物を逆相クロマトグラフィー（条件Ａ）によって精製し、続いて、凍結乾燥させて、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４９１（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ Ａ：１．９２分。 Stage B. N- (4-{[(4-tert-butylcyclohexyl) (1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) amino] methyl} -benzoyl)-□ -alanine Example 5 in 0.8 mL DCM Of the title compound of Step A (0.06 mmol, 24 mg), hydrochloride salt of β-alanine t-butyl ester (0.09 mmol, 16 mg), HOBt (0.15 mmol, 23 mg) and EDC (0.18 mmol, 35 mg) To the solution was added DIEA (0.3 mmol, 52 μL). The reaction mixture was left at ambient temperature for 3 hours and then partitioned between EtOAc / brine. The aqueous phase was washed with EtOAc, the combined organic phases were dried over MgSO 4 and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was treated with 3 mL of 2:30:68 H 2 O / TFA / DCM for 1 hour and the solution was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by reverse phase chromatography (Condition A) followed by lyophilization to give the title compound as a white solid. MS (ESI): m / z 491 (M + H). HPLC A: 1.92 minutes.

（実施例６）   (Example 6)

Figure 2006528687
Figure 2006528687

４−｛［（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（１Ｈ−テトラアゾール−５−イル）ベンズアミド
１ｍＬのＤＭＦ中の実施例５、段階Ａの生成物（０．１４ｍｍｏｌ、６４ｍｇ）、１Ｈ−テトラアゾール−５−アミン・一水和物（０．２８ｍｍｏｌ、２９ｍｇ）、ＨＯＢｔ（０．３５ｍｍｏｌ、５３ｍｇ）およびＥＤＣ（０．５６ｍｍｏｌ、１０８ｍｇ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．７ｍｍｏｌ、１２２μＬ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で２１時間放置し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を約２：１のジオキサン／Ｈ２Ｏに吸収させ、ＴＦＡで酸性化し、次いで、逆相クロマトグラフィー（条件Ａ）によって精製した。この生成物を凍結乾燥させて、白色の固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０１（ｄ，２Ｈ），７．５２−７．６２（オーバーラップ型ｍ，３Ｈ），７．３５−７．５０（オーバーラップ型ｍ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４８７（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ Ａ：１．９７分。 4-{[(4-tert-butylcyclohexyl) (1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) amino] methyl} -N- (1H-tetraazol-5-yl) benzamide Implementation in 1 mL DMF Example 5, Step A product (0.14 mmol, 64 mg), 1H-tetraazol-5-amine monohydrate (0.28 mmol, 29 mg), HOBt (0.35 mmol, 53 mg) and EDC (0. To a solution of 56 mmol, 108 mg) was added DIEA (0.7 mmol, 122 μL). The reaction mixture was left at ambient temperature for 21 hours and then concentrated under reduced pressure. The residue was taken up in about 2: 1 dioxane / H 2 O, acidified with TFA and then purified by reverse phase chromatography (condition A). The product was lyophilized to give a white solid. 1 H NMR (500 MHz, CD 3 OD): δ 8.01 (d, 2H), 7.52-7.62 (overlap type m, 3H), 7.35-7.50 (overlap type m, 3H) ), 3.87 (s, 3H), 3.76 (m, 1H), 2.16 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.30 (M, 2H), 1.14 (m, 1H), 0.92 (s, 9H). MS (ESI): m / z 487 (M + H). HPLC A: 1.97 minutes.

（実施例７）   (Example 7)

Figure 2006528687
Figure 2006528687

（２Ｒ）−３−［（４−｛［（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］メチル｝ベンゾイル）アミノ］−２−ヒドロキシプロパン酸メチル
２ｍＬのＤＭＦ中の実施例５、段階Ａの表題化合物（０．３２ｍｍｏｌ、１４５ｍｇ）、２−ヒドロキシβ−アラニンメチルエステルの塩酸塩（０．４８ｍｍｏｌ、７４ｍｇ）、ＨＯＢｔ（０．８ｍｍｏｌ、１２１ｍｇ）およびＥＤＣ（０．９６ｍｍｏｌ、１８３ｍｇ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１．６ｍｍｏｌ、０．２８ｍＬ）を添加した。３時間後、この反応混合物をＥｔＯＡｃ／ブラインに分配した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。生成物を、１：２５：７４のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を泡沫状固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４７（ｔ，１Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．３０−７．３７（オーバーラップ型ｍ，２Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５２１（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ Ａ：１．９４分。 (2R) -3-[(4-{[(4-t-Butylcyclohexyl) (1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) amino] methyl} benzoyl) amino] -2-hydroxypropanoic acid methyl ester 2 mL Example 5, Step A title compound (0.32 mmol, 145 mg), 2-hydroxy β-alanine methyl ester hydrochloride (0.48 mmol, 74 mg), HOBt (0.8 mmol, 121 mg) and EDC in DMF To a solution of (0.96 mmol, 183 mg) was added DIEA (1.6 mmol, 0.28 mL). After 3 hours, the reaction mixture was partitioned between EtOAc / brine. The organic phase was dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure. The product was purified by flash chromatography on silica eluting with 1:25:74 MeOH / EtOAc / DCM to afford the title compound as a foamy solid. 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.47 (t, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7. 45 (d, 2H), 7.30-7.37 (overlapping m, 2H), 4.80 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 2.02 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.71 (m , 2H), 1.18 (m, 2H), 1.03 (m, 1H), 0.85 (s, 9H). MS (ESI): m / z 521 (M + H). HPLC A: 1.94 minutes.

（実施例８）   (Example 8)

Figure 2006528687
Figure 2006528687

（２Ｒ）−３−［（４−｛［（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］メチル｝−ベンゾイル）アミノ］−２−ヒドロキシプロパン酸
２ｍＬのＭｅＯＨ中の実施例７の表題化合物（０．１ｍｍｏｌ、５０ｍｇ）の溶液にＬｉＯＨ（０．５ｍｍｏｌ、１２ｍｇ）を添加した。この反応混合物がわずかに濁るまで、Ｈ２Ｏを一滴ずつ添加し、この混合物を超音波処理して、ＬｉＯＨを溶解した。この反応混合物を４０℃で２時間攪拌した。減圧下で反応混合物を濃縮し、残留物をジオキサン／Ｈ２Ｏに吸収させて、ＴＦＡで酸性化した。逆相ＨＰＬＣ（条件Ａ）による精製、続く凍結乾燥によって、表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７９（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．５２（オーバーラップ型ｍ，５Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．５２−３．８４（オーバーラップ型ｍ，３Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４８７（Ｍ＋Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５０７（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ Ａ：１．８４分。 (2R) -3-[(4-{[(4-t-Butylcyclohexyl) (1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) amino] methyl} -benzoyl) amino] -2-hydroxypropanoic acid 2 mL To a solution of the title compound of Example 7 (0.1 mmol, 50 mg) in MeOH was added LiOH (0.5 mmol, 12 mg). H 2 O was added dropwise until the reaction mixture became slightly cloudy and the mixture was sonicated to dissolve the LiOH. The reaction mixture was stirred at 40 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was taken up in dioxane / H 2 O and acidified with TFA. Purification by reverse phase HPLC (condition A) followed by lyophilization gave the title compound as a white solid. 1 H NMR (500 MHz, CD 3 OD): δ 7.79 (d, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.39-7.52 (overlapping m, 5H), 4.86 (s) , 2H), 4.34 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.52-3.84 (overlapping m, 3H), 2.16 (m, 2H), 1.99. (M, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.31 (m, 2H), 1.14 (m, 1H), 0.92 (s, 9H). MS (ESI): m / z 487 (M + H). MS (ESI): m / z 507 (M + H). HPLC A: 1.84 min.

（実施例９）   Example 9

Figure 2006528687
Figure 2006528687

４−｛［（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（１Ｈ−テトラアゾール−５−イルメチル）ベンズアミド
０．５ｍＬのＤＭＦ中の実施例５、段階Ａの表題化合物（０．０６ｍｍｏｌ、２５ｍｇ）、１Ｈ−テトラアゾール−５−イルメチルアミン（０．０９ｍｍｏｌ、１２ｍｇ）、ＨＯＢｔ（０．１５ｍｍｏｌ、２３ｍｇ）およびＥＤＣ（０．１８ｍｍｏｌ、３５ｍｇ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．３ｍｍｏｌ、５２μＬ）を添加した。反応を周囲温度で一晩進行させた。この混合物をＥｔＯＡｃ／ブラインの間で分配した。有機相を減圧下で濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（条件Ａ）によって精製し、凍結乾燥させて、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５１７（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ Ａ：１．９４分。 4-{[(4-tert-Butylcyclohexyl) (1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) amino] methyl} -N- (1H-tetraazol-5-ylmethyl) benzamide in 0.5 mL DMF Example 5, Step A title compound (0.06 mmol, 25 mg), 1H-tetraazol-5-ylmethylamine (0.09 mmol, 12 mg), HOBt (0.15 mmol, 23 mg) and EDC (0.18 mmol) , 35 mg) was added DIEA (0.3 mmol, 52 μL). The reaction was allowed to proceed overnight at ambient temperature. The mixture was partitioned between EtOAc / brine. The organic phase was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by reverse phase chromatography (condition A) and lyophilized to give the title compound as a white solid. MS (ESI): m / z 517 (M + H). HPLC A: 1.94 minutes.

（実施例１０）   (Example 10)

Figure 2006528687
Figure 2006528687

段階Ａ．４−｛［（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（１−｛２−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−ベンズ−イミダゾール−２−イル）アミノ］メチル｝安息香酸メチル
１ｍＬのＴＨＦ中の実施例１、段階Ｃの表題化合物（０．５ｍｍｏｌ、２１０ｍｇ）に、１ｍＬのＤＭＦ中のＮａＨ（１ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％の分散物４０ｍｇ）の溶液を添加した（発熱、Ｈ２発生）。数分間のガスの発生が治まった後、（２−ブロモエトキシ）（トリメチル）シランを注射器でこの溶液に添加した。この反応混合物を４０℃に加熱した。２．５時間後、飽和塩化アンモニウムの添加により反応を停止させた。この生成物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＨＰＬＣ Ａ：３．１４分。 Stage A. 4-{[(4-t-butylcyclohexyl) (1- {2-[(trimethylsilyl) oxy] ethyl} -1H-benz-imidazol-2-yl) amino] methyl} methyl benzoate Implementation in 1 mL of THF To the title compound of Example 1, Step C (0.5 mmol, 210 mg) was added a solution of NaH (1 mmol, 40 mg of a 60% dispersion in mineral oil) in 1 mL DMF (exotherm, H 2 evolution). After gas evolution had subsided for several minutes, (2-bromoethoxy) (trimethyl) silane was added to this solution with a syringe. The reaction mixture was heated to 40 ° C. After 2.5 hours, the reaction was stopped by the addition of saturated ammonium chloride. The product was extracted 3 times with EtOAc and the organic phase was dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by flash chromatography on silica eluting with 5% EtOAc / hexane. HPLC A: 3.14 minutes.

段階Ｂ．４−｛［（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（１−｛２−ヒドロキシエチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−アミノ］メチル｝安息香酸
２ｍＬのジオキサン中の実施例１０、段階Ａの表題化合物（０．１３ｍｍｏｌ、７３ｍｇ）に、１ｍＬのＨ２Ｏ中のＬｉＯＨ（１．２５ｍｍｏｌ、３０ｍｇ）の溶液を添加した。得られた溶液を４０℃で一晩攪拌した。この反応混合物をｐＨ７緩衝溶液およびＥｔＯＡｃに吸収させた。この混合物を、攪拌後に２つの透明な層が形成するまで、２ＮのＨＣｌで酸性化した。有機層を回収し、水性層をＥｔＯＡｃで洗浄した。併せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ベージュ色の固体としてこの酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４５０（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ Ａ：２．０５分。 Stage B. 4-{[(4-tert-butylcyclohexyl) (1- {2-hydroxyethyl} -1H-benzimidazol-2-yl) -amino] methyl} benzoic acid Example 10, step A in 2 mL dioxane To the title compound (0.13 mmol, 73 mg) was added a solution of LiOH (1.25 mmol, 30 mg) in 1 mL of H 2 O. The resulting solution was stirred at 40 ° C. overnight. The reaction mixture was taken up in pH 7 buffer solution and EtOAc. The mixture was acidified with 2N HCl until two clear layers formed after stirring. The organic layer was collected and the aqueous layer was washed with EtOAc. The combined organic layers were dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure to give the acid as a beige solid. MS (ESI): m / z 450 (M + H). HPLC A: 2.05 minutes.

段階Ｃ．４−（｛［（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］アミノ｝−メチル）−Ｎ−（１Ｈ−テトラアゾール−５−イル）ベンズアミド
０．５ｍＬのＤＭＦ中の実施例１０、段階Ｂの表題化合物（０．０４ｍｍｏｌ、１９ｍｇ）、１Ｈ−テトラアゾール−５−アミン・一水和物（０．１３ｍｍｏｌ、１３ｍｇ）、ＨＯＢｔ（０．０８５ｍｍｏｌ、１３ｍｇ）およびＥＤＣ（０．１７ｍｍｏｌ、３３ｍｇ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．２１ｍｍｏｌ、３６μＬ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で一晩放置し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を、約２：１のジオキサン／Ｈ２Ｏに吸収させて、ＴＦＡで酸性化し、次いで、逆相クロマトグラフィー（条件Ｂ）によって精製した。この生成物を凍結乾燥させて、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５１７（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ Ａ：１．８１分。 Stage C. 4-({[(4-t-butylcyclohexyl) [1- (2-hydroxyethyl) -1H-benzimidazol-2-yl] amino} -methyl) -N- (1H-tetraazol-5-yl) Benzamide The title compound of Example 10, Step B (0.04 mmol, 19 mg), 1H-tetraazole-5-amine monohydrate (0.13 mmol, 13 mg), HOBt (0. To a solution of 085 mmol, 13 mg) and EDC (0.17 mmol, 33 mg) was added DIEA (0.21 mmol, 36 μL). The reaction mixture was left overnight at ambient temperature and then concentrated under reduced pressure. The residue was taken up in about 2: 1 dioxane / H 2 O, acidified with TFA and then purified by reverse phase chromatography (condition B). The product was lyophilized to give the title compound as a white solid. MS (ESI): m / z 517 (M + H). HPLC A: 1.81 minutes.

（実施例１１）   (Example 11)

Figure 2006528687
Figure 2006528687

段階Ａ．４−アリルオキシ−２−フルオロ−ニトロベンゼン
１０ｍＬのＤＭＦ中の３−フルオロ−４−ニトロフェノール（１７．５ｍｍｏｌ、２．７５ｇ）および臭化アリル（１７．５ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２１ｍｍｏｌ、２．９ｇ）を添加した。このスラリーを周囲温度で一晩攪拌し、ＮａＨＣＯ３（水溶液）／ＤＣＭに分配した。減圧下で有機相を除去して、褐色の油としてこの生成物を得た。ＨＰＬＣ Ａ：２．１９分。 Stage A. 4-Allyloxy-2-fluoro-nitrobenzene To a solution of 3-fluoro-4-nitrophenol (17.5 mmol, 2.75 g) and allyl bromide (17.5 mmol, 1.5 mL) in 10 mL of DMF was added K 2. CO 3 (21 mmol, 2.9 g) was added. The slurry was stirred overnight at ambient temperature and partitioned between NaHCO 3 (aq) / DCM. The organic phase was removed under reduced pressure to give the product as a brown oil. HPLC A: 2.19 min.

段階Ｂ．５−（アリルオキシ）−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン
実施例１１、段階Ａの表題化合物（１５．２ｍｍｏｌ、３．０１ｇ）を、０℃で、ＴＨＦ中２Ｍのメチルアミン１５ｍＬ中で攪拌した。反応が完了した後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭ／ブラインに分配した。有機相を減圧下で濃縮して、明るい黄色の固体としてこの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ８．０３（ｄ，１Ｈ），６．３０−６．３６（オーバーラップ型ｍ，２Ｈ），６．０６（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２０９（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ Ａ：２．２０分。 Stage B. 5- (Allyloxy) -N-methyl-2-nitroaniline The title compound of Example 11, Step A (15.2 mmol, 3.01 g) was stirred at 0 ° C. in 15 mL of 2M methylamine in THF. After the reaction was complete, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was partitioned between DCM / brine. The organic phase was concentrated under reduced pressure to give the product as a light yellow solid. 1 H NMR (500 MHz, d 6 -DMSO): δ 8.03 (d, 1H), 6.30-6.36 (overlapping m, 2H), 6.06 (m, 1H), 5.44 ( m, 1H), 5.31 (m, 1H), 2.96 (d, 3H). MS (ESI): m / z 209 (M + H). HPLC A: 2.20 min.

段階Ｃ．５−（アリルオキシ）−Ｎ−メチル−２−アミノアニリン
１４．６ｍＬの１０：１ ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ中の実施例１１、段階Ｂの表題化合物（７．２ｍｍｏｌ、１．５０ｇ）の溶液に、ＳｎＣｌ２（無水）（５ｍｍｏｌ、８．１ｇ）を添加した。この反応混合物を４５℃で一晩加熱した。ＤＣＭ、続いてＮａＨＣＯ３（水溶液）をこの反応混合物にゆっくりと添加した。生じた沈殿をセライトでの濾過によって除去した。このフィルタケークをＤＣＭで洗浄し、併せた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濾過した。残留物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を褐色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１７９（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ Ａ：０．８９分。 Stage C. 5- (allyloxy) -N-methyl-2-aminoaniline To a solution of the title compound of Example 11, Step B (7.2 mmol, 1.50 g) in 14.6 mL of 10: 1 DMF / H 2 O, SnCl 2 (anhydrous) (5 mmol, 8.1 g) was added. The reaction mixture was heated at 45 ° C. overnight. DCM was added slowly to the reaction mixture followed by NaHCO 3 (aq). The resulting precipitate was removed by filtration through celite. The filter cake was washed with DCM and the combined organic phases were dried over MgSO 4 and filtered under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica eluting with 20% EtOAc / hexane then 30% EtOAc / hexane to give the desired product as a brown oil. MS (ESI): m / z 179 (M + H). HPLC A: 0.89 min.

段階Ｄ．４−｛［［６−（アリルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）アミノ］メチル｝安息香酸メチル
１２ｍＬのＤＣＭ中の実施例１、段階Ａの生成物（３ｍｍｏｌ、９１０ｍｇ）およびＤＩＥＡ（３．６ｍｍｏｌ、６２６μＬ）に、チオホスゲン（３ｍｍｏｌ、２２９μＬ）を添加した。１時間後、追加のＤＩＥＡ（３．６ｍｍｏｌ）および実施例１１、段階Ｃの表題化合物（２．７５ｍｍｏｌ、４８９ｍｇ）を添加した。１．５時間後、Ｈｇ（Ｏ２ＣＣＦ３）２（３ｍｍｏｌ、１．２７ｇ）を添加し（発熱）、このスラリーを一晩放置した。ＨＰＬＣ分析は、環化が不完全であることを示したので、追加のＨｇ（Ｏ２ＣＣＦ３）２（１．５ｍｍｏｌ、６５０ｍｇ）をこの反応混合物に添加した。２時間後、Ｎａ２Ｓを含有するＮａＨＣＯ３（水溶液）にこの溶液を注入し、このスラリーをセライトに通して濾過し、このフィルタケークをＤＣＭで洗浄した。有機相を回収し、水性相をＤＣＭで２回抽出した。併せた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この残留物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、泡沫状の固体としてこの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ７．８２（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，１Ｈ），６．０６（ｍ，１Ｈ），５．４０（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），０．９４−１．１２（オーバーラップ型ｍ，３Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４９０（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ Ａ：２．５８分。 Stage D. 4-{[[6- (Allyloxy) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl] (4-tert-butylcyclohexyl) amino] methyl} methyl benzoate Example 1, Step A in 12 mL DCM To the product of (3 mmol, 910 mg) and DIEA (3.6 mmol, 626 μL) was added thiophosgene (3 mmol, 229 μL). After 1 hour, additional DIEA (3.6 mmol) and the title compound of Example 11, Step C (2.75 mmol, 489 mg) were added. After 1.5 hours, Hg (O 2 CCF 3 ) 2 (3 mmol, 1.27 g) was added (exotherm) and the slurry was left overnight. HPLC analysis indicated incomplete cyclization, so additional Hg (O 2 CCF 3 ) 2 (1.5 mmol, 650 mg) was added to the reaction mixture. After 2 hours, the solution was poured into NaHCO 3 (aq) containing Na 2 S, the slurry was filtered through celite, and the filter cake was washed with DCM. The organic phase was collected and the aqueous phase was extracted twice with DCM. The combined organic phases were dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica eluting with 20% EtOAc / hexane then 30% EtOAc / hexane to give the product as a foamy solid. 1 H NMR (500 MHz, d 6 -DMSO): δ 7.82 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.23 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6. 69 (dd, 1H), 6.06 (m, 1H), 5.40 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.56 (m, 2H), 4.51 (s, 2H) ), 3.79 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.16 (m, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.58 (M, 2H), 0.94-1.12 (overlapping m, 3H), 0.83 (s, 9H). MS (ESI): m / z 490 (M + H). HPLC A: 2.58 minutes.

段階Ｅ．４−｛［［６−（アリルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）アミノ］メチル｝安息香酸
８００μＬのジオキサン中の実施例１１、段階Ｄの表題化合物（０．１ｍｍｏｌ、５１ｍｇ）に、４００μＬのＨ２Ｏ中のＬｉＯＨ（０．４ｍｍｏｌ、１０ｍｇ）の溶液を添加した。得られた溶液を周囲温度で一晩攪拌した。この反応混合物をｐＨ７緩衝溶液およびＥｔＯＡｃに吸収させた。この混合物を、攪拌後に２つの透明な層が形成するまで、２ＮのＨＣｌで酸性化した。有機層を回収し、水性層をＥｔＯＡｃで洗浄した。併せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、白色の固体としてこの酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４７６（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ Ａ：２．３３分。 Stage E. 4-{[[6- (Allyloxy) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl] (4-tert-butylcyclohexyl) amino] methyl} benzoic acid Example 11, step D in 800 μL dioxane To the title compound (0.1 mmol, 51 mg) was added a solution of LiOH (0.4 mmol, 10 mg) in 400 μL H 2 O. The resulting solution was stirred overnight at ambient temperature. The reaction mixture was taken up in pH 7 buffer solution and EtOAc. The mixture was acidified with 2N HCl until two clear layers formed after stirring. The organic layer was collected and the aqueous layer was washed with EtOAc. The combined organic layers were dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure to give the acid as a white solid. MS (ESI): m / z 476 (M + H). HPLC A: 2.33 minutes.

段階Ｆ．４−｛［［６−（アリルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−アミノ］メチル｝−Ｎ−（１Ｈ−テトラアゾール−５−イル）ベンズアミド
１ｍＬのＤＭＦ中の実施例１１、段階Ｅの表題化合物（０．０４ｍｍｏｌ、２０ｍｇ）、１Ｈ−テトラアゾール−５−アミン・一水和物（０．１２ｍｍｏｌ、１２ｍｇ）、ＨＯＢｔ（０．０８ｍｍｏｌ、１２ｍｇ）およびＥＤＣ（０．０８ｍｍｏｌ、１５ｍｇ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．０８ｍｍｏｌ、１４μＬ）を添加した。この反応混合物を４０℃で２時間加熱し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を、約２：１のジオキサン／Ｈ２Ｏに吸収させて、ＴＦＡで酸性化し、次いで、逆相クロマトグラフィー（条件Ｂ）によって精製した。この生成物を凍結乾燥させて、表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｂｒ ｕｎｒｅｓ．ｍ，１Ｈ），６．９１（ｂｒ ｕｎｒｅｓ．ｍ，１Ｈ），６．０６（ｍ，１Ｈ），５．４１（ｄｄ，１Ｈ），５．２７（ｄｄ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｄ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ）。１つのプロトンは、水に隠れている。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５４３（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ Ａ：２．１９分。 Stage F. 4-{[[6- (Allyloxy) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl] (4-t-butylcyclohexyl) -amino] methyl} -N- (1H-tetraazol-5-yl) Benzamide Example 11, Step E title compound (0.04 mmol, 20 mg), 1H-tetraazol-5-amine monohydrate (0.12 mmol, 12 mg), HOBt (0.08 mmol, 1 mL in DMF) To a solution of 12 mg) and EDC (0.08 mmol, 15 mg) was added DIEA (0.08 mmol, 14 μL). The reaction mixture was heated at 40 ° C. for 2 hours and then concentrated under reduced pressure. The residue was taken up in about 2: 1 dioxane / H 2 O, acidified with TFA and then purified by reverse phase chromatography (condition B). The product was lyophilized to give the title compound as a white solid. 1 H NMR (500 MHz, d 6 -DMSO): δ 12.33 (br s, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.35 (d, 1H), 7 .23 (br unres.m, 1H), 6.91 (br unres.m, 1H), 6.06 (m, 1H), 5.41 (dd, 1H), 5.27 (dd, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.62 (d, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.01 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.69 (m , 2H), 1.16 (m, 2H), 1.03 (m, 1H), 0.85 (s, 9H). One proton is hidden in the water. MS (ESI): m / z 543 (M + H). HPLC A: 2.19 min.

（実施例１２）   Example 12

Figure 2006528687
Figure 2006528687

段階Ａ．４−｛［（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（６−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］メチル｝安息香酸メチル
３ｍＬのＤＣＭ中の実施例１１、段階Ｄの表題化合物（０．６ｍｍｏｌ、３００ｍｇ）および１，３−ジメチルバルビツール酸（０．７２ｍｍｏｌ、１１２ｍｇ）の溶液に、Ｎ２下で１５分間インキュベートした０．５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のＰｄ２ｄｂａ３（０．０２５ｍｍｏｌ、２３ｍｇ）および１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）−ブタン（０．０５ｍｍｏｌ、２１ｍｇ）の溶液を、Ｎ２下で添加した。３０分後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭから４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの段階的傾斜で溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体としてこの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４５０（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ Ａ：２．２６分。 Stage A. 4-{[(4-t-Butylcyclohexyl) (6-hydroxy-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) amino] methyl} methyl benzoate Title of Example 11, Step D in 3 mL DCM A solution of compound (0.6 mmol, 300 mg) and 1,3-dimethylbarbituric acid (0.72 mmol, 112 mg) was incubated for 15 min under N 2 with Pd 2 dba 3 (0 .025mmol, 23mg) and 1,4 bis (diphenylphosphino) - butane (0.05 mmol, a solution of 21 mg), was added under N 2. After 30 minutes, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and then purified by flash chromatography on silica eluting with a step gradient from 1% MeOH / DCM to 4% MeOH / DCM to give this as a white solid. The product was obtained. MS (ESI): m / z 450 (M + H). HPLC A: 2.26 min.

段階Ｂ．４−｛［（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（６−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］メチル｝安息香酸
８００μＬのジオキサン中の実施例１２、段階Ａの表題化合物（０．１ｍｍｏｌ、５０ｍｇ）に、４００μＬのＨ２Ｏ中のＬｉＯＨ（０．４ｍｍｏｌ、１０ｍｇ）を添加した。得られた溶液を４０℃で一晩攪拌した。この反応混合物をｐＨ７緩衝水溶液およびＥｔＯＡｃに吸収させ、攪拌後に２つの透明な層が形成するまで２ＮのＨＣｌで酸性化した。有機層を回収し、水性層をＥｔＯＡｃで洗浄した。併せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、白色の固体としてこの酸を得、これをさらに精製せずに使用した。（ＨＰＬＣ Ａ：１．９７分） Stage B. 4-{[(4-tert-Butylcyclohexyl) (6-hydroxy-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) amino] methyl} benzoic acid Title compound of Example 12, Step A in 800 μL of dioxane (0.1 mmol, 50 mg) was added LiOH (0.4 mmol, 10 mg) in 400 μL H 2 O. The resulting solution was stirred at 40 ° C. overnight. The reaction mixture was taken up in aqueous pH 7 buffer and EtOAc and acidified with 2N HCl until two clear layers formed after stirring. The organic layer was collected and the aqueous layer was washed with EtOAc. The combined organic layers were dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure to give the acid as a white solid that was used without further purification. (HPLC A: 1.97 minutes)

段階Ｃ．４−｛［（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（６−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（１Ｈ−テトラアゾール−５−イル）ベンズアミド
１ｍＬのＤＭＦ中の実施例１２、段階Ｂの生成物（０．０４ｍｍｏｌ）、１Ｈ−テトラアゾール−５−アミン・一水和物（０．１２ｍｍｏｌ、１２ｍｇ）、ＨＯＢｔ（０．０８ｍｍｏｌ、１２ｍｇ）およびＥＤＣ（０．０８ｍｍｏｌ、１５ｍｇ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．０８ｍｍｏｌ、１４μＬ）を添加した。この反応混合物を４０℃で２．５時間加熱し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を、約２：１のジオキサン／Ｈ２Ｏに吸収させて、ＴＦＡで酸性化し、次いで、逆相クロマトグラフィー（条件Ｂ）によって精製した。この生成物を直接凍結乾燥させて、表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），６．９１（ｕｎｒｅｓ．ｄ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ）。１つのプロトンは、Ｈ２Ｏに隠れている。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５０３（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ Ａ：１．８５分。 Stage C. 4-{[(4-tert-butylcyclohexyl) (6-hydroxy-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) amino] methyl} -N- (1H-tetraazol-5-yl) benzamide 1 mL The product of Example 12, Step B in DMF (0.04 mmol), 1H-tetraazole-5-amine monohydrate (0.12 mmol, 12 mg), HOBt (0.08 mmol, 12 mg) and EDC ( To a solution of 0.08 mmol, 15 mg) was added DIEA (0.08 mmol, 14 μL). The reaction mixture was heated at 40 ° C. for 2.5 hours and then concentrated under reduced pressure. The residue was taken up in about 2: 1 dioxane / H 2 O, acidified with TFA and then purified by reverse phase chromatography (condition B). The product was directly lyophilized to give the title compound as a white solid. 1 H NMR (500 MHz, d 6 -DMSO): δ 12.35 (br s, 1 H), 9.81 (br s, 1 H), 8.01 (d, 2 H), 7.52 (d, 2 H), 7.28 (d, 2H), 6.91 (unres. D, 1H), 6.79 (dd, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.01 (M, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.16 (m, 2H), 1.04 (m, 1H), 0.85 (s, 9H) . One proton is hidden in H 2 O. MS (ESI): m / z 503 (M + H). HPLC A: 1.85 minutes.

（実施例１３）   (Example 13)

Figure 2006528687
Figure 2006528687

段階Ａ．４−｛［（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（１−メチル−６−プロポキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］メチル｝安息香酸メチル
１ｍＬのＤＣＭ中の実施例１２、段階Ａの表題化合物（０．１ｍｍｏｌ、４５ｍｇ）、ｎ−プロパノール（０．２５ｍｍｏｌ、１９μＬ）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．２ｍｍｏｌ、３７μＬ）の溶液に、固体Ｐｈ３Ｐを添加した（発熱）。２０分後、反応は完了した。この生成物を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって単離して、透明な油としてこの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４９２（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ Ａ：２．６８分。 Stage A. 4-{[(4-t-Butylcyclohexyl) (1-methyl-6-propoxy-1H-benzimidazol-2-yl) amino] methyl} methyl benzoate Example 12, Step A title in 1 mL DCM To a solution of the compound (0.1 mmol, 45 mg), n-propanol (0.25 mmol, 19 μL) and diisopropyl azodicarboxylate (0.2 mmol, 37 μL), solid Ph 3 P was added (exotherm). After 20 minutes, the reaction was complete. The product was isolated by flash chromatography on silica eluting with 10% EtOAc / hexane then 25% EtOAc / hexane to give the product as a clear oil. MS (ESI): m / z 492 (M + H). HPLC A: 2.68 min.

段階Ｂ．４−｛［（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（１−メチル−６−プロポキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］メチル｝ベンゾエート
０．８ｍＬのジオキサン中の実施例１３、段階Ａの表題化合物（０．０７ｍｍｏｌ、３６ｍｇ）に、０．４ｍＬのＨ２Ｏ中のＬｉＯＨ（０．３ｍｍｏｌ、７ｍｇ）を添加した。得られた溶液を周囲温度で５時間攪拌した。この反応混合物をｐＨ７緩衝水溶液およびＥｔＯＡｃに吸収させ、攪拌後に２つの透明な層が形成するまで２ＮのＨＣｌで酸性化した。有機層を回収し、水性層をＥｔＯＡｃで２回洗浄した。併せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、白色の固体としてこの酸を得、これをさらに精製せずに使用した。（ＨＰＬＣ Ａ：２．４２分） Stage B. 4-{[(4-tert-butylcyclohexyl) (1-methyl-6-propoxy-1H-benzimidazol-2-yl) amino] methyl} benzoate Title of Example 13, Step A in 0.8 mL of dioxane To the compound (0.07 mmol, 36 mg) was added LiOH (0.3 mmol, 7 mg) in 0.4 mL H 2 O. The resulting solution was stirred at ambient temperature for 5 hours. The reaction mixture was taken up in aqueous pH 7 buffer and EtOAc and acidified with 2N HCl until two clear layers formed after stirring. The organic layer was collected and the aqueous layer was washed twice with EtOAc. The combined organic layers were dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure to give the acid as a white solid that was used without further purification. (HPLC A: 2.42 minutes)

段階Ｃ．４−｛［（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（１−メチル−６−プロポキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−アミノ］メチル｝−Ｎ−（１Ｈ−テトラアゾール−５−イル）ベンズアミド
１ｍＬのＤＭＦ中の実施例１３、段階Ｂの表題化合物（０．０２ｍｍｏｌ、１０ｍｇ）、１Ｈ−テトラアゾール−５−アミン・一水和物（０．０６ｍｍｏｌ、６ｍｇ）、ＨＯＢｔ（０．０４ｍｍｏｌ、６ｍｇ）およびＤＩＥＡ（０．０６ｍｍｏｌ、１０μＬ）の溶液に、ＥＤＣ（０．０４ｍｍｏｌ、８ｍｇ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で一晩放置し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を、約２：１のジオキサン／Ｈ２Ｏに吸収させて、ＴＦＡで酸性化し、次いで、逆相クロマトグラフィー（条件Ｂ）によって精製した。この生成物を凍結乾燥させて、表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２．３４（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，２Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｂｒ ｍ，１Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｔ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｂｒ ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．７８（オーバーラップ型ｍ，４Ｈ），１．１６（ｍ，２Ｈ），０．９５−１．０８（オーバーラップ型ｍ，４Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５４５（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ Ａ：２．２８分。 Stage C. 4-{[(4-t-butylcyclohexyl) (1-methyl-6-propoxy-1H-benzimidazol-2-yl) -amino] methyl} -N- (1H-tetraazol-5-yl) benzamide 1 mL Of the title compound of Example 13, Step B (0.02 mmol, 10 mg), 1H-tetraazol-5-amine monohydrate (0.06 mmol, 6 mg), HOBt (0.04 mmol, 6 mg) in DMF. To a solution of and DIEA (0.06 mmol, 10 μL) was added EDC (0.04 mmol, 8 mg). The reaction mixture was left overnight at ambient temperature and then concentrated under reduced pressure. The residue was taken up in about 2: 1 dioxane / H 2 O, acidified with TFA and then purified by reverse phase chromatography (condition B). The product was lyophilized to give the title compound as a white solid. 1 H NMR (500 MHz, d 6 -DMSO): δ 12.34 (s, 1 H), 8.00 (d, 2 H), 7.53 (d, 2 H), 7.43 (d, 1 H), 7. 20 (brm, 1H), 6.88 (m, 1H), 4.75 (s, 1H), 3.97 (t, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.57 (brm , 1H), 2.01 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.62-1.78 (overlapping m, 4H), 1.16 (m, 2H), 0.95 -1.08 (overlap type m, 4H), 0.85 (s, 9H). MS (ESI): m / z 545 (M + H). HPLC A: 2.28 min.

（実施例１４）   (Example 14)

Figure 2006528687
Figure 2006528687

段階Ａ．Ｎ−メチル−４−メトキシ−２−ニトロアニリン
２０ｍＬのＤＭＦ中の４−メトキシ−２−ニトロアニリン（１０ｍｍｏｌ、１．６８ｇ）にＮａＨ（１２ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％の分散物４８０ｍｇ）を添加して（発熱、Ｈ２発生）、濃赤色のスラリーを得た。１５分後、ＭｅＩ（２０ｍｍｏｌ、１．２ｍＬ）を添加した（発熱）。３０分後、この反応混合物をブラインとＮａＨＣＯ３の溶液に注入すると、明るい橙色の沈殿が形成した。このスラリーを濾過し、フィルタケークをＨ２Ｏで洗浄した。この固体を減圧下で乾燥させて、明るい橙色の固体を得た。ＨＰＬＣ Ａ：１．７７分。 Stage A. N-methyl-4-methoxy-2-nitroaniline To 4-methoxy-2-nitroaniline (10 mmol, 1.68 g) in 20 mL DMF was added NaH (12 mmol, 480 mg of a 60% dispersion in mineral oil). (Exothermic, H 2 generation), a deep red slurry was obtained. After 15 minutes, MeI (20 mmol, 1.2 mL) was added (exotherm). After 30 minutes, the reaction mixture was poured into a solution of brine and NaHCO 3 and a bright orange precipitate formed. The slurry was filtered and washed filter cake with H 2 O. The solid was dried under reduced pressure to give a bright orange solid. HPLC A: 1.77 minutes.

段階Ｂ．Ｎ−メチル−４−メトキシ−１，２−フェニレンジアミン。   Stage B. N-methyl-4-methoxy-1,2-phenylenediamine.

実施例１４、段階Ａの表題化合物（３ｍｍｏｌ、５４７ｍｇ）および１０％Ｐｄ−Ｃ（約５０ｍｇ）を、Ｈ２（バルーン）下、１０ｍＬのＭｅＯＨ中で攪拌した。３時間後、この溶液は、ほぼ無色であった。この反応混合物をセライトで濾過し、フィルタケークをＭｅＯＨで洗浄した。併せた濾液を減圧下で濃縮して、かすかに橙色の固体を得た。ＨＰＬＣ Ａ：０．４４分。 The title compound of Example 14, Step A (3 mmol, 547 mg) and 10% Pd—C (˜50 mg) were stirred in 10 mL of MeOH under H 2 (balloon). After 3 hours, the solution was almost colorless. The reaction mixture was filtered through celite and the filter cake was washed with MeOH. The combined filtrate was concentrated under reduced pressure to give a faint orange solid. HPLC A: 0.44 min.

段階Ｃ．４−｛［（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］メチル｝安息香酸メチル
１０ｍＬのＤＣＭ中の実施例１、段階Ｂの表題化合物（２．５ｍｍｏｌ、７５９ｍｇ）およびＤＩＥＡ（３ｍｍｏｌ、０．５２ｍＬ）の溶液に、チオホスゲン（２．５ｍｍｏｌ、０．１９ｍＬ）を添加した（発熱）。１５分後、実施例１４、段階Ｂの表題化合物（３ｍｍｏｌ、４５６ｍｇ）およびＤＩＥＡ（３ｍｍｏｌ、０．５２ｍＬ）をこの溶液に添加した。３０分後、Ｈｇ（Ｏ２ＣＣＦ３）２（２．５ｍｍｏｌ、１．１ｇ）を添加すると（発熱）、橙色の沈殿が形成した。３０分後、この溶液を、Ｎａ２Ｓを含有するＮａＨＣＯ３（水溶液）に注入し、このスラリーをセライトに通して濾過して、フィルタケークをＤＣＭで洗浄した。有機相を回収し、水性相をＤＣＭで２回抽出した。併せた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄褐色の固体を得た。２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、白色の固体としてこの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９２（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），０．９６−１．１５（オーバーラップ型ｍ，３Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４６４（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ Ａ：２．４５分。 Stage C. 4-{[(4-t-Butylcyclohexyl) (5-methoxy-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) amino] methyl} methyl benzoate Title of Example 1, Step B in 10 mL DCM To a solution of compound (2.5 mmol, 759 mg) and DIEA (3 mmol, 0.52 mL) was added thiophosgene (2.5 mmol, 0.19 mL) (exotherm). After 15 minutes, the title compound of Example 14, Step B (3 mmol, 456 mg) and DIEA (3 mmol, 0.52 mL) were added to the solution. After 30 minutes, Hg (O 2 CCF 3 ) 2 (2.5 mmol, 1.1 g) was added (exotherm) and an orange precipitate formed. After 30 minutes, the solution was poured into NaHCO 3 (aq) containing Na 2 S, the slurry was filtered through celite, and the filter cake was washed with DCM. The organic phase was collected and the aqueous phase was extracted twice with DCM. The combined organic phases were dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure to give a tan solid. Purification by flash chromatography on silica eluting with 25% EtOAc / hexanes gave the product as a white solid. 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.92 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.84 (dd , 1H), 4.63 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.18 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 1 .90 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 0.96-1.15 (overlapping m, 3H), 0.87 (s, 9H). MS (ESI): m / z 464 (M + H). HPLC A: 2.45 minutes.

段階Ｄ．４−｛［（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］メチル｝安息香酸
２ｍＬのジオキサン中の実施例１４、段階Ｃの表題化合物（０．２ｍｍｏｌ、９３ｍｇ）の溶液に、１ｍＬのＨ２Ｏ中のＬｉＯＨ（２ｍｍｏｌ、４８ｍｇ）を添加した。得られた反応混合物を４０℃で１時間攪拌した。この反応混合物を希薄ｐＨ７緩衝溶液およびＥｔＯＡｃに吸収させ、攪拌後に２つの透明な層が形成するまで２ＮのＨＣｌで酸性化した。有機層を回収し、水性層をＥｔＯＡｃで２回洗浄した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、白色の固体としてこの酸を得た。ＨＰＬＣ Ａ：２．１７分。 Stage D. 4-{[(4-tert-Butylcyclohexyl) (5-methoxy-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) amino] methyl} benzoic acid Title compound of Example 14, Step C in 2 mL of dioxane To a solution of (0.2 mmol, 93 mg) was added LiOH (2 mmol, 48 mg) in 1 mL of H 2 O. The resulting reaction mixture was stirred at 40 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was taken up in dilute pH 7 buffer solution and EtOAc and acidified with 2N HCl until two clear layers formed after stirring. The organic layer was collected and the aqueous layer was washed twice with EtOAc. The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure to give the acid as a white solid. HPLC A: 2.17 min.

段階Ｅ．４−｛［（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（１Ｈ−テトラアゾール−５−イル）ベンズアミド
１ｍＬのＤＭＦ中の実施例１４、段階Ｄの表題化合物（０．１ｍｍｏｌ、４５ｍｇ）、１Ｈ−テトラアゾール−５−アミン・一水和物（０．２ｍｍｏｌ、２１ｍｇ）、ＨＯＢｔ（０．２ｍｍｏｌ、３１ｍｇ）およびＤＩＥＡ（０．３ｍｍｏｌ、５２ｍｇ）の溶液に、ＥＤＣ（０．２ｍｍｏｌ、３８ｍｇ）を添加した。この反応混合物を３時間、４０℃に加熱し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を、約２：１のジオキサン／Ｈ２Ｏに吸収させて、ＴＦＡで酸性化し、次いで、逆相クロマトグラフィー（条件Ｂ）によって精製した。この生成物を凍結乾燥させて、白色の固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２．３５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ），７．５０−７．５６（オーバーラップ型ｍ，３Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５１７（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ Ａ：２．０３分。 Stage E. 4-{[(4-tert-butylcyclohexyl) (5-methoxy-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) amino] methyl} -N- (1H-tetraazol-5-yl) benzamide 1 mL Example 14, the title compound of Step D (0.1 mmol, 45 mg), 1H-tetraazole-5-amine monohydrate (0.2 mmol, 21 mg), HOBt (0.2 mmol, 31 mg) in DMF and To a solution of DIEA (0.3 mmol, 52 mg) was added EDC (0.2 mmol, 38 mg). The reaction mixture was heated to 40 ° C. for 3 hours and then concentrated under reduced pressure. The residue was taken up in about 2: 1 dioxane / H 2 O, acidified with TFA and then purified by reverse phase chromatography (condition B). The product was lyophilized to give a white solid. 1 H NMR (500 MHz, d 6 -DMSO): δ 12.35 (s, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.50-7.56 (overlapping m, 3H), 7.00 ( d, 1H), 6.96 (m, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 2.02 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.17 (m, 2H), 1.04 (m, 1H), 0.85 (s , 9H). MS (ESI): m / z 517 (M + H). HPLC A: 2.03 minutes.

（実施例１５）   (Example 15)

Figure 2006528687
Figure 2006528687

段階Ａ．４−｛［（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］メチル｝安息香酸メチル
Ｎ２下、−７８℃で、５ｍＬのＤＣＭ中の実施例１４、段階Ｃの表題化合物（１ｍｍｏｌ、４６４ｍｇ）の攪拌溶液に、ＢＢｒ３（５ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中の１Ｍ溶液５ｍＬ）を一滴ずつ添加した。この反応混合物を放置して周囲温度に温めた。１５分後、反応混合物を攪拌ＮａＨＣＯ３に注入し（ガス発生）、この生成物をＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、白色の固体としてこの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９０（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．２８（ｕｎｒｅｓ．ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ），０．９８−１．１４（オーバーラップ型ｍ，３Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４５０（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ Ａ：２．３０分。 Stage A. 4-{[(4-tert-butylcyclohexyl) (5-hydroxy-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) amino] methyl} methyl benzoate under N 2 at −78 ° C. in 5 mL DCM To a stirred solution of the title compound of Example 14, Step C (1 mmol, 464 mg), BBr 3 (5 mmol, 5 mL of a 1M solution in DCM) was added dropwise. The reaction mixture was allowed to warm to ambient temperature. After 15 minutes, the reaction mixture was poured into stirred NaHCO 3 (gas evolution) and the product was extracted with DCM. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure to give the product as a white solid. 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 7.90 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.28 (unres.m, 1H), 7.01 (d, 1H), 6. 83 (dd, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.20 (m, 1H), 2.10 (m, 2H) ), 1.89 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 0.98-1.14 (overlapping m, 3H), 0.86 (s, 9H). MS (ESI): m / z 450 (M + H). HPLC A: 2.30 minutes.

段階Ｂ．４−｛［（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］メチル｝安息香酸
１ｍＬのジオキサン中の実施例１５、段階Ａの表題化合物（０．０９ｍｍｏｌ、４０ｍｇ）の溶液に、０．５ｍＬのＨ２Ｏ中のＬｉＯＨ（１ｍｍｏｌ、２４ｍｇ）を添加した。この反応混合物を４０℃で１時間攪拌した。反応混合物を希薄ｐＨ７緩衝溶液およびＥｔＯＡｃに吸収させ、攪拌後に２つの透明な層が形成するまで２ＮのＨＣｌで酸性化した。有機層を回収し、水性層をＥｔＯＡｃで２回洗浄した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ベージュ色の固体としてこの酸を得た。ＨＰＬＣ Ａ：２．０１分。 Stage B. 4-{[(4-tert-Butylcyclohexyl) (5-hydroxy-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) amino] methyl} benzoic acid Title compound of Example 15, Step A in 1 mL of dioxane To a solution of (0.09 mmol, 40 mg) was added LiOH (1 mmol, 24 mg) in 0.5 mL H 2 O. The reaction mixture was stirred at 40 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was taken up in dilute pH 7 buffer solution and EtOAc and acidified with 2N HCl until two clear layers formed after stirring. The organic layer was collected and the aqueous layer was washed twice with EtOAc. The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure to give the acid as a beige solid. HPLC A: 2.01 minutes.

段階Ｃ．４−｛［（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（１Ｈ−テトラアゾール−５−イル）ベンズアミド
０．５ｍＬのＤＭＦ中の実施例１５、段階Ｂの表題化合物（０．０２ｍｍｏｌ、１０ｍｇ）、１Ｈ−テトラアゾール−５−アミン・一水和物（０．２ｍｍｏｌ、２１ｍｇ）、ＨＯＢｔ（０．２ｍｍｏｌ、３１ｍｇ）およびＤＩＥＡ（０．３ｍｍｏｌ、５２ｍｇ）の溶液に、ＥＤＣ（０．２ｍｍｏｌ、３８ｍｇ）を添加した。この反応混合物を１５分間、４０℃に加熱し、次いで、周囲温度で一晩放置した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、約２：１のジオキサン／Ｈ２Ｏに吸収させて、ＴＦＡで酸性化し、次いで、逆相クロマトグラフィー（条件Ｂ）によって精製した。この生成物を凍結乾燥させて、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５０３（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ Ａ：１．８８分。 Stage C. 4-{[(4-tert-butylcyclohexyl) (5-hydroxy-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) amino] methyl} -N- (1H-tetraazol-5-yl) benzamide 0. Example 15, Step B title compound (0.02 mmol, 10 mg), 1H-tetraazole-5-amine monohydrate (0.2 mmol, 21 mg), HOBt (0.2 mmol, 31 mg) in 5 mL DMF. ) And DIEA (0.3 mmol, 52 mg) were added EDC (0.2 mmol, 38 mg). The reaction mixture was heated to 40 ° C. for 15 minutes and then left overnight at ambient temperature. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was taken up in about 2: 1 dioxane / H 2 O, acidified with TFA and then purified by reverse phase chromatography (condition B). The product was lyophilized to give the title compound as a white solid. MS (ESI): m / z 503 (M + H). HPLC A: 1.88 min.

（実施例１６）   (Example 16)

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段階Ａ．４−｛［（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（５−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］メチル｝安息香酸メチル
１ｍＬのＤＣＭ中の実施例１５、段階Ａの表題化合物（０．２ｍｍｏｌ、９０ｍｇ）、ベンジルアルコール（０．５ｍｍｏｌ、５２μＬ）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．４ｍｍｏｌ、７８μＬ）の溶液に、固体Ｐｈ３Ｐ（０．４ｍｍｏｌ、１０４ｍｇ）を添加した（発熱）。１時間後、この生成物を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって単離して、ろう様固体としてこの生成物を得た。ＨＰＬＣ Ａ：２．７６分。 Stage A. 4-{[(4-tert-butylcyclohexyl) (5-benzyloxy-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) amino] methyl} methyl benzoate Example 15, Step A in 1 mL DCM To a solution of the title compound (0.2 mmol, 90 mg), benzyl alcohol (0.5 mmol, 52 μL) and diisopropyl azodicarboxylate (0.4 mmol, 78 μL), solid Ph 3 P (0.4 mmol, 104 mg) was added ( Fever). After 1 hour, the product was isolated by flash chromatography on silica eluting with 10% EtOAc / hexane then 25% EtOAc / hexane to give the product as a waxy solid. HPLC A: 2.76 minutes.

段階Ｂ．４−｛［（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（５−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］メチル｝安息香酸
２ｍＬのジオキサン中の実施例１６、段階Ａの表題化合物（０．２ｍｍｏｌ、１２３ｍｇ）の溶液に、１ｍＬのＨ２Ｏ中のＬｉＯＨ（２ｍｍｏｌ、４８ｍｇ）を添加した。この反応混合物を４０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を希薄ｐＨ７緩衝溶液およびＥｔＯＡｃに吸収させ、攪拌後に２つの透明な層が形成するまで２ＮのＨＣｌで酸性化した。有機層を回収し、水性層をＥｔＯＡｃで２回洗浄した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、白色の固体としてこの酸を得た。（ＨＰＬＣ Ａ：２．４９分） Stage B. 4-{[(4-tert-butylcyclohexyl) (5-benzyloxy-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) amino] methyl} benzoic acid Title of Example 16, Step A in 2 mL of dioxane To a solution of the compound (0.2 mmol, 123 mg) was added LiOH (2 mmol, 48 mg) in 1 mL H 2 O. The reaction mixture was stirred at 40 ° C. for 1.5 hours. The reaction mixture was taken up in dilute pH 7 buffer solution and EtOAc and acidified with 2N HCl until two clear layers formed after stirring. The organic layer was collected and the aqueous layer was washed twice with EtOAc. The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure to give the acid as a white solid. (HPLC A: 2.49 minutes)

段階Ｃ．４−｛［（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（５−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（１Ｈ−テトラアゾール−５−イル）ベンズアミド
１ｍＬのＤＭＦ中の実施例１６、段階Ｂの表題化合物（０．０７ｍｍｏｌ、３７ｍｇ）、１Ｈ−テトラアゾール−５−アミン・一水和物（０．４ｍｍｏｌ、４１ｍｇ）、ＨＯＢｔ（０．４ｍｍｏｌ、６２ｍｇ）およびＤＩＥＡ（０．６ｍｍｏｌ、１０４ｍｇ）の溶液に、ＥＤＣ（０．４ｍｍｏｌ、７６ｍｇ）を添加した。この反応混合物を１時間、４０℃に加熱し、次いで、周囲温度で一晩放置した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、約２：１のジオキサン／Ｈ２Ｏに吸収させて、ＴＦＡで酸性化し、次いで、逆相クロマトグラフィー（条件Ｂ）によって精製した。この生成物を凍結乾燥させて、表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２．３５（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，２Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），７．５１（ｕｎｒｅｓｍ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，２Ｈ），７．３２（ｔｔ，１Ｈ），７．０−７．６（オーバーラップ型ｍ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５９３（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ Ａ：２．３８分。 Stage C. 4-{[(4-t-butylcyclohexyl) (5-benzyloxy-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) amino] methyl} -N- (1H-tetraazol-5-yl) benzamide 1 mL Of DMF in Example 16, Step B title compound (0.07 mmol, 37 mg), 1H-tetraazol-5-amine monohydrate (0.4 mmol, 41 mg), HOBt (0.4 mmol, 62 mg) To a solution of and DIEA (0.6 mmol, 104 mg) was added EDC (0.4 mmol, 76 mg). The reaction mixture was heated to 40 ° C. for 1 hour and then left overnight at ambient temperature. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was taken up in about 2: 1 dioxane / H 2 O, acidified with TFA and then purified by reverse phase chromatography (condition B). The product was lyophilized to give the title compound as a white solid. 1 H NMR (500 MHz, d 6 -DMSO): δ 12.35 (s, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.51 (unresm, 1H), 7. 43 (dd, 2H), 7.38 (dd, 2H), 7.32 (tt, 1H), 7.0-7.6 (overlapping m, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.63 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.69 (m , 2H), 1.16 (m, 2H), 1.03 (m, 1H), 0.85 (s, 9H). MS (ESI): m / z 593 (M + H). HPLC A: 2.38 minutes.

実施例１から１６について略述した手順に従って、表１から９に記載の化合物を調製した。   Following the procedures outlined for Examples 1-16, the compounds listed in Tables 1-9 were prepared.

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（実施例２２１）   (Example 221)

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段階Ａ．（１Ｅ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−シクロペンチルトリアズ−１−エン
下に記載する４−シクロヘクス−１−エン−１−イルフェニルアミンの合成は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，５８，２１０４における手順に従った。 Stage A. (1E) -1- (4-Bromophenyl) -3-cyclopentyltriaz-1-ene The synthesis of 4-cyclohex-1-en-1-ylphenylamine described below is described in J. Am. Org. Chem. 1993, 58, 2104.

０℃で１２ｍＬの濃ＨＣｌ中の４−ブロモアニリン（５８ｍｍｏｌ、１０ｇ）の懸濁液に５ｍＬのＨ２Ｏ中のＮａ２ＮＯ２（５８ｍｍｏｌ、４ｇ）の氷***液を一滴ずつ添加した。得られた混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いで、氷浴内の５０ｍＬの１Ｎ ＫＯＨ中のピロリジン（６４ｍｍｏｌ、５．３３ｍＬ）の溶液に注入し、この反応混合物を３０分間攪拌した。得られた褐色の沈殿を濾過して、Ｈ２Ｏで洗浄し、次いで、５０ｍＬのＥｔＯＨから再結晶させて、褐色の結晶質固体としてこの生成物を得た。 To a suspension of 4-bromoaniline (58 mmol, 10 g) in 12 mL concentrated HCl at 0 ° C. was added dropwise an ice-cold solution of Na 2 NO 2 (58 mmol, 4 g) in 5 mL H 2 O. The resulting mixture was stirred at 0 ° C. for 10 minutes, then poured into a solution of pyrrolidine (64 mmol, 5.33 mL) in 50 mL of 1N KOH in an ice bath and the reaction mixture was stirred for 30 minutes. The resulting brown precipitate was filtered, washed with H 2 O and then recrystallized from 50 mL EtOH to give the product as a brown crystalline solid.

ＨＰＬＣ Ａ：２．４１分。   HPLC A: 2.41 min.

段階Ｂ．１−｛４−［（１Ｅ）−３−シクロペンチルトリアズ−１−エニル］フェニル｝シクロヘキサノール
−７８℃に冷却した３０ｍＬのエーテル中の実施例２２１、段階Ａの表題化合物（３．９ｍｍｏｌ、１ｇ）の攪拌溶液にｓ−ブチルリチウム（７．８ｍｍｏｌ、ヘキサン中の１．３Ｍ溶液６．６ｍＬ）を一滴ずつ添加した。得られた濃赤色溶液を３０分間、−７８℃で攪拌した。シクロヘキサノン（７．９ｍｍｏｌ、８２０μＬ）を一滴ずつ添加し、この反応混合物を放置して、周囲温度に温めた。３０ｍＬのＨ２Ｏの添加によって反応を停止させ、反応混合物を３０ｍＬのエーテルで２回抽出した。併せた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、褐色の油を得、これをさらに精製せずに段階Ｃで用いた。 Stage B. 1- {4-[(1E) -3-Cyclopentyltriaz-1-enyl] phenyl} cyclohexanol The title compound of Example 221, Step A (3.9 mmol, 1 g) in 30 mL ether cooled to -78 ° C. ) Was added dropwise to a stirred solution of). The resulting deep red solution was stirred for 30 minutes at -78 ° C. Cyclohexanone (7.9 mmol, 820 μL) was added dropwise and the reaction mixture was allowed to warm to ambient temperature. The reaction was quenched by the addition of 30 mL H 2 O and the reaction mixture was extracted twice with 30 mL ether. The combined extracts were dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure to give a brown oil that was used in Step C without further purification.

段階Ｃ．４−シクロヘクス−１−エン−１−イルフェニルアミン
実施例２２１、段階Ｂからの表題化合物を１５０ｍＬのＭｅＯＨおよび１５０ｍＬの１Ｎ ＫＯＨの溶液に吸収させ、氷浴で冷却した。この攪拌溶液にＡｌ−Ｎｉ（１０ｇ）を少しずつ添加した（ガス発生）。この反応混合物を放置して周囲温度に温め、５時間攪拌し、次いで、灰色の沈殿が形成した。このスラリーをセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ＭｅＯＨの大部分を除去した。残った溶液を１００ｍＬのエーテルで２回抽出した。この有機相を減圧下で濃縮して、緑色の油を得た。この油を１００ｍＬのベンゼンに溶解し、５０ｍｇのＴｓＯＨ、続いて１ｍＬの濃ＨＣｌをこの溶液に添加した。得られた反応混合物を加熱して３０分間還流させ、次いで、放置して周囲温度に冷却した。この溶液を１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、この有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、１０％ＥｔＯＡｃ／へキサン、次に１５％ＥｔＯＡｃ／へキサンで溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、淡い琥珀色の油としてこの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１７４（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ Ａ：１．３０分。 Stage C. 4-Cyclohex-1-en-1-ylphenylamine The title compound from Example 221, Step B was taken up in a solution of 150 mL MeOH and 150 mL 1 N KOH and cooled in an ice bath. Al-Ni (10 g) was added little by little to this stirring solution (gas generation). The reaction mixture was allowed to warm to ambient temperature and stirred for 5 hours, then a gray precipitate formed. The slurry was filtered through celite and the filtrate was concentrated under reduced pressure to remove most of the MeOH. The remaining solution was extracted twice with 100 mL ether. The organic phase was concentrated under reduced pressure to give a green oil. This oil was dissolved in 100 mL of benzene and 50 mg of TsOH followed by 1 mL of concentrated HCl was added to the solution. The resulting reaction mixture was heated to reflux for 30 minutes and then allowed to cool to ambient temperature. The solution was washed with 100 mL saturated NaHCO 3 and the organic layer was dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica eluting with 10% EtOAc / hexane then 15% EtOAc / hexane to give the product as a pale amber oil. MS (ESI): m / z 174 (M + H). HPLC A: 1.30 min.

段階Ｄ．Ｎ−（４−シクロヘクス−１−エン−１−イルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
１ｍＬのＤＣＭ中の実施例２２１、段階Ｃの表題化合物（０．５９ｍｍｏｌ、１０２ｍｇ）およびＤＩＥＡ（０．６５ｍｍｏｌ、１１３□Ｌ）の溶液に、チオホスゲン（０．６２ｍｍｏｌ、４３μＬ）を添加した。３０分後、Ｎ−メチル−１，２−フェニレンジアミン（０．９ｍｍｏｌ、１００μＬ）を添加し、この反応混合物を一晩、周囲温度で攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を１ｍＬのＤＭＦに吸収させた。ＭｅＩ（５．９ｍｍｏｌ、３６０μＬ）を添加し、この溶液を３０分間、５０℃に温めた。この反応混合物を減圧下で濃縮し、この粗生成物を、０．５：１：９８のＥｔ３Ｎ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３０４（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ Ａ：１．９０分。 Stage D. N- (4-Cyclohex-1-en-1-ylphenyl) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-amine The title compound of Example 221, Step C (0.59 mmol, 102 mg) in 1 mL of DCM And to a solution of DIEA (0.65 mmol, 113 □ L) was added thiophosgene (0.62 mmol, 43 μL). After 30 minutes, N-methyl-1,2-phenylenediamine (0.9 mmol, 100 μL) was added and the reaction mixture was stirred overnight at ambient temperature. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was taken up in 1 mL DMF. MeI (5.9 mmol, 360 μL) was added and the solution was warmed to 50 ° C. for 30 minutes. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure and the crude product is purified by flash chromatography on silica eluting with 0.5: 1: 98 Et 3 N / MeOH / DCM to yield as a white solid I got a thing. MS (ESI): m / z 304 (M + H). HPLC A: 1.90 minutes.

段階Ｅ．４−｛［（４−シクロヘクス−１−エン−１−イルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−アミノ］メチル｝安息香酸メチル
実施例２２１、段階Ｄの表題化合物（０．５３ｍｍｏｌ、１６１ｍｇ）およびＮａＨ（０．８０ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％の分散物３２ｍｇ）に、１ｍＬのＤＭＦを添加した（ガス発生）。この混合物を３０分間、周囲温度で攪拌し、次いで、４−（ブロモメチル）安息香酸メチル（０．８０ｍｍｏｌ、１８２ｍｇ）を添加した。３０分後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、１０％ＥｔＯＡｃ／へキサン、１５％ＥｔＯＡｃ／へキサン、および２０％ＥｔＯＡｃ／へキサンの段階的傾斜で溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体としてこの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） ８．０２（ｄ，２Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），７．２０−７．３６（オーバーラップ型ｍ，４Ｈ），６．９３（ｄ，２Ｈ）６．１６（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４５２（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ Ａ：２．４２分。 Stage E. 4-{[(4-Cyclohex-1-en-1-ylphenyl) (1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -amino] methyl} methyl benzoate The title compound of Example 221, Step D ( 1 mL of DMF was added (gas evolution) to 0.53 mmol, 161 mg) and NaH (0.80 mmol, 32 mg of a 60% dispersion in mineral oil). The mixture was stirred for 30 minutes at ambient temperature and then methyl 4- (bromomethyl) benzoate (0.80 mmol, 182 mg) was added. After 30 minutes, the reaction mixture is concentrated under reduced pressure and the residue is flushed with silica eluting with a step gradient of 10% EtOAc / hexane, 15% EtOAc / hexane, and 20% EtOAc / hexane. Purification by chromatography gave the product as a white solid. 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) 8.02 (d, 2H), 7.77 (m, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.20-7 .36 (overlapping m, 4H), 6.93 (d, 2H) 6.16 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.31 ( s, 3H), 2.40 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.69 (m, 2H). MS (ESI): m / z 452 (M + H). HPLC A: 2.42 min.

段階Ｆ．４−｛［（４−シクロヘクス−１−エン−１−イルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−アミノ］メチル｝安息香酸
２ｍＬのジオキサン中の実施例２２１、段階Ｅの表題化合物（０．２６ｍｍｏｌ、１１７ｍｇ）の溶液に、１ｍＬのＨ２Ｏ中のＬｉＯＨ（２．６ｍｍｏｌ、６２ｍｇ）の溶液を添加した。この反応混合物を５０℃で３０分間攪拌した。減圧下でジオキサンを除去し、残った水溶液を２ＮのＨＣｌで酸性化した。生じた沈殿を濾過して、Ｈ２Ｏを洗浄し、減圧下で乾燥さて、白色の固体としてこの生成物を得た。ＨＰＬＣ Ａ：２．１１分。 Stage F. 4-{[(4-Cyclohex-1-en-1-ylphenyl) (1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -amino] methyl} benzoic acid Example 221 in 2 mL of dioxane, Step E To a solution of the title compound (0.26 mmol, 117 mg) was added a solution of LiOH (2.6 mmol, 62 mg) in 1 mL of H 2 O. The reaction mixture was stirred at 50 ° C. for 30 minutes. Dioxane was removed under reduced pressure and the remaining aqueous solution was acidified with 2N HCl. The resulting precipitate was filtered to wash H 2 O and dried under reduced pressure to give the product as a white solid. HPLC A: 2.11 min.

段階Ｇ．４−｛［（４−シクロヘクス−１−エン−１−イルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−アミノ］メチル｝−Ｎ−（１Ｈ−テトラアゾール−５−イル）ベンズアミド
１ｍＬのＤＭＦ中の実施例２２１、段階Ｆの表題化合物（０．１１ｍｍｏｌ、５０ｍｇ）、１Ｈ−テトラアゾール−５−アミン・一水和物（０．２３ｍｍｏｌ、２４ｍｇ）、ＨＯＢｔ（０．２９ｍｍｏｌ、４３ｍｇ）およびＥＤＣ（０．４６ｍｍｏｌ、８８ｍｇ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．５７ｍｍｏｌ、１００μｇ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で一晩放置し、次いで、希薄ｐＨ７緩衝溶液／ＥｔＯＡｃの混合物に注入し、これを、攪拌後に２つの透明な層が形成するまで２ＮのＨＣｌで酸性化した。この有機相を減圧下で濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（条件Ｂ）によって精製し、凍結乾燥させて、白色の固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．０６（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），６．１８（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５０５（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ Ａ：１．９９分。 Stage G. 4-{[(4-Cyclohex-1-en-1-ylphenyl) (1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -amino] methyl} -N- (1H-tetraazol-5-yl) Benzamide Example 221 in 1 mL DMF, Step F title compound (0.11 mmol, 50 mg), 1H-tetraazol-5-amine monohydrate (0.23 mmol, 24 mg), HOBt (0.29 mmol, 43 mg) and EDC (0.46 mmol, 88 mg) in a solution of DIEA (0.57 mmol, 100 μg). The reaction mixture was left overnight at ambient temperature, then poured into a dilute pH 7 buffer / EtOAc mixture, which was acidified with 2N HCl until two clear layers formed after stirring. The organic phase was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by reverse phase chromatography (Condition B) and lyophilized to give a white solid. 1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.06 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.20 (d, 2H), 6.18 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.35 (m, 2H), 2. 18 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.60 (m, 2H). MS (ESI): m / z 505 (M + H). HPLC A: 1.99 minutes.

（実施例２２２）   (Example 222)

Figure 2006528687
Figure 2006528687

Ｎ−（４−｛［（４−シクロヘクス−１−エン−１−イルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−アミノ］メチル｝−ベンゾイル）−□−アラニン
０．１ｍＬのＤＭＦ中の実施例１、段階Ｆの表題化合物（０．０１ｍｍｏｌ、５ｍｇ）、β−アラニンｔ−ブチルエステルの塩酸塩（０．０２ｍｍｏｌ、４ｍｇ）、ＨＯＢｔ（０．０３ｍｍｏｌ、４ｍｇ）およびＥＤＣ（０．０５ｍｍｏｌ、９ｍｇ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．０６ｍｍｏｌ、１０μＬ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で４時間放置し、次いで、ＥｔＯＡｃ／ブラインの間で分配した。この有機相を回収し、水性相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。併せた有機相を減圧下で濃縮した。残留物を０．５ｍＬの２：３０：６８ Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ／ＤＣＭで３０分間処理し、減圧下でこの溶液を濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（条件Ｂ）により精製し、次いで、凍結乾燥させて、白色の固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８２（ｄ，２Ｈ），７．５８−７．４３（ｍ，８Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），６．２１（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），３．６１（２Ｈ，ｔ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．６３（２Ｈ，ｔ），２．４０（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５０９（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ Ａ：１．９２分。 N- (4-{[(4-Cyclohex-1-en-1-ylphenyl) (1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -amino] methyl} -benzoyl)-□ -alanine 0.1 mL Of DMF in Example 1, Step F title compound (0.01 mmol, 5 mg), β-alanine t-butyl ester hydrochloride (0.02 mmol, 4 mg), HOBt (0.03 mmol, 4 mg) and EDC ( To a solution of 0.05 mmol, 9 mg) DIEA (0.06 mmol, 10 μL) was added. The reaction mixture was left at ambient temperature for 4 hours and then partitioned between EtOAc / brine. The organic phase was collected and the aqueous phase was extracted twice with EtOAc. The combined organic phases were concentrated under reduced pressure. The residue was treated with 0.5 mL of 2:30:68 H 2 O / TFA / DCM for 30 minutes and the solution was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase chromatography (condition B) and then lyophilized to give a white solid. 1 H NMR (500 MHz, CD 3 OD) δ 7.82 (d, 2H), 7.58-7.43 (m, 8H), 7.32 (d, 2H), 6.21 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.61 (2H, t), 3.37 (s, 3H), 2.63 (2H, t), 2.40 (m, 2H), 2.23 (m , 2H), 1.81 (m, 2H), 1.70 (m, 2H). MS (ESI): m / z 509 (M + H). HPLC A: 1.92 minutes.

（実施例２２３）   (Example 223)

Figure 2006528687
Figure 2006528687

段階Ａ．Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
１０ｍＬのＤＣＭ中の３，５−ジクロロアニリン（６．２ｍｍｏｌ、１．０ｇ）およびＤＩＥＡ（６．８ｍｍｏｌ、１．２ｍＬ）の溶液にチオホスゲン（６．２ｍｍｏｌ、４７２μＬ）をゆっくりと添加した（発熱）。３０分後、Ｎ−メチル−１，２−フェニレンジアミン（６．２ｍｍｏｌ、７０４μＬ）を添加し、この反応混合物を周囲温度で１時間放置した。次に、ＭｅＩ（６．２ｍｍｏｌ、３８６μＬ）添加し、続いてＤＩＥＡ（６．８ｍｍｏｌ、１．２ｍＬ）を添加して、この反応混合物を周囲温度で一晩放置した。この粗製反応混合物をＤＣＭ／ブライン間で分配した。有機層を回収し、水性相をＤＣＭで２回抽出した。併せた有機層を減圧下で濃縮し、残留物を、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭおよび４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄褐色の固体としてこの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．３５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，２Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．１４（オーバーラップ型ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２９２（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ Ａ：１．３８分。 Stage A. N- (3,5-dichlorophenyl) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-amine 3,5-dichloroaniline (6.2 mmol, 1.0 g) and DIEA (6.8 mmol, 1 mL in 10 mL DCM) .2 mL) was slowly added (exotherm) to thiophosgene (6.2 mmol, 472 μL). After 30 minutes, N-methyl-1,2-phenylenediamine (6.2 mmol, 704 μL) was added and the reaction mixture was left at ambient temperature for 1 hour. Then MeI (6.2 mmol, 386 μL) was added followed by DIEA (6.8 mmol, 1.2 mL) and the reaction mixture was left at ambient temperature overnight. The crude reaction mixture was partitioned between DCM / brine. The organic layer was collected and the aqueous phase was extracted twice with DCM. The combined organic layers are concentrated under reduced pressure and the residue is purified by flash chromatography on silica eluting with 2% MeOH / DCM and 4% MeOH / DCM to give the product as a tan solid. It was. 1 H NMR (500 MHz, d 6 -DMSO) δ 9.35 (s, 1H), 8.04 (s, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.08 -7.14 (overlap type m, 2H), 3.73 (s, 3H). MS (ESI): m / z 292 (M + H). HPLC A: 1.38 min.

段階Ｂ．４−｛［（３，５−ジクロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］−メチル｝安息香酸メチル
実施例２２３、段階Ａからの表題化合物（０．２１ｍｍｏｌ、６０ｍｇ）およびＮａＨ（０．２４ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％のスラリー６ｍｇ）に０．５ｍＬのＤＭＦを添加した（ガス発生）。１５分後、メチル−４−（ブロモメチル）ベンゾエート（０．２４ｍｍｏｌ、５５ｍｇ）を添加し、この反応混合物を周囲温度で一晩放置した。この混合物をＤＣＭとＮａＨＣＯ３の間で分配した。有機相を回収し、水性相をＤＣＭで２回抽出した。３０分後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。この生成物を逆相ＨＰＬＣ（条件Ｂ）によってさらに精製した。併せたＨＰＬＣ画分を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、白色の固体としてこの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．９４（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．２１−７．２９（オーバーラップ型ｍ，２Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），６．７９（ｄ，２Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４４０（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ Ａ：２．１６分。 Stage B. 4-{[(3,5-Dichlorophenyl) (1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) amino] -methyl} methyl benzoate Example 223, title compound from Step A (0.21 mmol, 60 mg) And NaH (0.24 mmol, 6 mg of a 60% slurry in mineral oil) was added 0.5 mL of DMF (gas evolution). After 15 minutes, methyl-4- (bromomethyl) benzoate (0.24 mmol, 55 mg) was added and the reaction mixture was left overnight at ambient temperature. The mixture was partitioned between DCM and NaHCO 3 . The organic phase was collected and the aqueous phase was extracted twice with DCM. After 30 minutes, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography on silica eluting with 2% MeOH / DCM. The product was further purified by reverse phase HPLC (condition B). The combined HPLC fractions were neutralized with saturated NaHCO 3 and extracted with DCM. The organic phase was dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure to give the product as a white solid. 1 H NMR (500 MHz, d 6 -DMSO) δ 7.94 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.21 -7.29 (overlapping m, 2H), 7.10 (t, 1H), 6.79 (d, 2H), 5.27 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3 .50 (s, 3H). MS (ESI): m / z 440 (M + H). HPLC A: 2.16 min.

段階Ｃ．４−｛［（３，５−ジクロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］−メチル｝安息香酸
１．６ｍＬのジオキサン中の実施例２２３、段階Ｂの表題化合物（０．２ｍｍｏｌ、８５ｍｇ）に０．８ｍＬのＨ２Ｏ中のＬｉＯＨ（０．８ｍｍｏｌ、１９ｍｇ）の溶液を添加した。この反応混合物を周囲温度で一晩攪拌させる。この粗製反応混合物をｐＨ７緩衝溶液／ＥｔＯＡｃに注入し、これを、攪拌後に２つの透明な層が形成するまで２ＮのＨＣｌで酸性化した。有機相を回収し、水性相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。併せた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮して、白色の泡沫としてこの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４２６（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ Ａ：１．７９分。 Stage C. 4-{[(3,5-dichlorophenyl) (1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) amino] -methyl} benzoic acid The title compound of Example 223, Step B in 0. 6 mL of dioxane (0 .2 mmol, 85 mg) was added a solution of LiOH (0.8 mmol, 19 mg) in 0.8 mL H 2 O. The reaction mixture is allowed to stir overnight at ambient temperature. The crude reaction mixture was poured into pH 7 buffer solution / EtOAc, which was acidified with 2N HCl until two clear layers formed after stirring. The organic phase was collected and the aqueous phase was extracted twice with EtOAc. The combined organic phases were dried over MgSO 4 and then concentrated under reduced pressure to give the product as a white foam. MS (ESI): m / z 426 (M + H). HPLC A: 1.79 minutes.

段階Ｄ．４−｛［（３，５−ジクロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］−メチル｝−Ｎ−（１Ｈ−テトラアゾール−５−イル）ベンズアミド
１ｍＬのＤＭＦ中の実施例２２３、段階Ｃの表題化合物（０．１６ｍｍｏｌ、６８ｍｇ）、１Ｈ−テトラアゾール−５−アミン・一水和物（０．４８ｍｍｏｌ、４９ｍｇ）、ＨＯＢｔ（０．３２ｍｍｏｌ、４９ｍｇ）およびＥＤＣ（０．３２ｍｍｏｌ、６１ｍｇ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．４８ｍｍｏｌ、８３μｇ）を添加した。この反応混合物を２時間、４０℃に温め、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（条件Ｂ）によって精製した。この生成物を凍結乾燥させて、白色の固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．３８（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，２Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．３３（オーバーラップ型ｍ，２Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），６．９０（ｄ，２Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４９３（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ Ａ：１．６９分。 Stage D. 4-{[(3,5-dichlorophenyl) (1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) amino] -methyl} -N- (1H-tetraazol-5-yl) benzamide Implementation in 1 mL DMF Example 223, Step C title compound (0.16 mmol, 68 mg), 1H-tetraazol-5-amine monohydrate (0.48 mmol, 49 mg), HOBt (0.32 mmol, 49 mg) and EDC (0. To a solution of 32 mmol, 61 mg) DIEA (0.48 mmol, 83 μg) was added. The reaction mixture was warmed to 40 ° C. for 2 hours and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase chromatography (condition B). The product was lyophilized to give a white solid. 1 H NMR (500 MHz, d 6 -DMSO) δ 12.38 (s, 1H), 8.07 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.56 (M, 1H), 7.24-7.33 (overlapping m, 2H), 7.15 (t, 1H), 6.90 (d, 2H), 5.31 (s, 2H), 3 .53 (s, 3H). MS (ESI): m / z 493 (M + H). HPLC A: 1.69 minutes.

（実施例２２４）   (Example 224)

Figure 2006528687
Figure 2006528687

段階Ａ．３−ブロモ−４−メチル安息香酸メチル
２５ｍＬのジクロロメタン中の２．０ｇ（９．３ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−４−メチル安息香酸の溶液に、５．６ｍＬ（１１．２ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルおよび１００μＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加した。得られた混合物を周囲温度で２時間攪拌し、真空下で濃縮して、残留物をメタノールに懸濁させた。この溶液を真空下で濃縮し、残留物を、溶離剤として５％酢酸エチル／ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｂｉｏｔａｇｅ）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝２３１．０（３．６３分）。 Stage A. Methyl 3-bromo-4-methylbenzoate To a solution of 2.0 g (9.3 mmol) 3-bromo-4-methylbenzoic acid in 25 mL dichloromethane was added 5.6 mL (11.2 mmol) oxalyl chloride and 100 μL. Of N, N-dimethylformamide was added. The resulting mixture was stirred at ambient temperature for 2 hours, concentrated under vacuum and the residue was suspended in methanol. The solution was concentrated in vacuo and the residue was purified by flash column chromatography (biotage) using 5% ethyl acetate / hexane as eluent to give the title compound. 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 8.23 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7.33 (d, 1 H, J = 8 Hz), 3.94 (s, 3H), 2.48 (s, 3H). HPLC / MS (ESI) m / z (M + H) = 231.0 (3.63 min).

段階Ｂ．３−ブロモ−４−ブロモメチル安息香酸メチル
７ｍＬの四塩化炭素中の１．０９ｇ（４．７６ｍｍｏｌ）の実施例２２４、段階Ａの生成物の溶液に、８４７ｍｇ（４．７６ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミドおよび７８ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）の２，２’−アゾビスイソブチロニトリルを添加した。得られた混合物を２５時間還流させながら加熱し、周囲温度に冷却して、四塩化炭素で希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、１００％転化を仮定してさらに精製せずに続行した。ＨＰＬＣ／ＭＣ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝３１０．９（３．６８分）。 Stage B. Methyl 3-bromo-4-bromomethylbenzoate To a solution of 1.09 g (4.76 mmol) of the product of Example 224, Step A in 7 mL of carbon tetrachloride, 847 mg (4.76 mmol) of N-bromosuccinimide And 78 mg (0.48 mmol) of 2,2′-azobisisobutyronitrile were added. The resulting mixture was heated at reflux for 25 hours, cooled to ambient temperature, diluted with carbon tetrachloride and filtered through celite. The filtrate was concentrated in vacuo and continued without further purification assuming 100% conversion. HPLC / MC (ESI) m / z (M + H) = 310.9 (3.68 min).

段階Ｃ．３−ブロモ−４−｛［（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）アミノ］メチル｝安息香酸メチル
５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の実施例２２４、段階Ｂからの生成物（４．７６ｍｍｏｌと仮定）の溶液に、１．０２ｍＬ（５．７１ｍｍｏｌ）の４−ｔ−ブチルシクロヘキシルアミンおよび１．７ｍＬ（９．７６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加した。得られた混合物を周囲温度で３時間攪拌し、酢酸エチルで希釈して、有機層を３回分の水、１回分の塩化ナトリウム飽和溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、溶離剤として５％酢酸エチル／ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｂｉｏｔａｇｅ）によって精製して、シス異性体と所望のトランス異性体の両方を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７９（ｓ，２Ｈ），１．１９−０．９９（ｍ，５Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ）。ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝３８４．２（２．４７分）。 Stage C. Methyl 3-bromo-4-{[(4-t-butylcyclohexyl) amino] methyl} benzoate Product from Example 224, step B in 5 mL of N, N-dimethylformamide (assumed 4.76 mmol) To the solution was added 1.02 mL (5.71 mmol) 4-t-butylcyclohexylamine and 1.7 mL (9.76 mmol) N, N-diisopropylethylamine. The resulting mixture was stirred at ambient temperature for 3 hours, diluted with ethyl acetate, and the organic layer was washed sequentially with 3 portions of water and 1 portion of saturated sodium chloride solution. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash column chromatography using 5% ethyl acetate / hexane as eluent to give both the cis isomer and the desired trans isomer. 1 H NMR (500 MHz, CD 3 OD) δ 8.18 (s, 1 H), 7.97 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7.58 (d, 1 H, J = 8 Hz), 3.93 (s , 2H), 3.91 (s, 3H), 2.43-2.37 (m, 1H), 2.08-2.01 (m, 2H), 1.85-1.79 (s, 2H) ), 1.19-0.99 (m, 5H), 0.86 (s, 9H). HPLC / MS (ESI) m / z (M + H) = 384.2 (2.47 minutes).

段階Ｄ．３−ブロモ−４−｛［（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズ−イミダゾール−２−イル）アミノ］メチル｝安息香酸メチル
２ｍＬのＤＣＭ中の実施例２２４、段階Ｃの表題化合物（０．５ｍｍｏｌ、１９１ｍｇ）およびＤＩＥＡ（０．６ｍｍｏｌ、１０４μＬ）の溶液に、チオホスゲン（０．５ｍｍｏｌ、３８μＬ）を添加した（発熱）。１５分後、実施例１４段階Ｂからの表題化合物（０．６ｍｍｏｌ、９１ｍｇ）をこの反応混合物に添加し、次いで、ＤＩＥＡ（０．６ｍｍｏｌ、１０４μＬ）を添加た。この反応混合物を周囲温度で１時間放置し、次いで、Ｈｇ（Ｏ２ＣＣＦ３）２（０．６ｍｍｏｌ、２５６ｍｇ）を添加して（発熱）、ピンク色がかった沈殿を得た。３０分後、この溶液を、Ｎａ２Ｓを含有する飽和ＮａＨＣＯ３に注入し、このスラリーをセライトに通して濾過した。フィルタケークをＤＣＭで洗浄した。濾液および洗液の有機層を回収し、水性相をＤＣＭで２回抽出した。併せた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、褐色の残留物を得た。２０％ＥｔＯＡｃ／へキサンで溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によってかすかに緑色の泡沫としてこの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５４２（Ｍ＋Ｈ），５４４．ＨＰＬＣ Ａ：２．６７分。 Stage D. 3-Bromo-4-{[(4-tert-butylcyclohexyl) (5-methoxy-1-methyl-1H-benz-imidazol-2-yl) amino] methyl} methyl benzoate Example 224 in 2 mL DCM To a solution of the title compound of Step C (0.5 mmol, 191 mg) and DIEA (0.6 mmol, 104 μL) was added thiophosgene (0.5 mmol, 38 μL) (exotherm). After 15 minutes, the title compound from Example 14 Step B (0.6 mmol, 91 mg) was added to the reaction mixture followed by DIEA (0.6 mmol, 104 μL). The reaction mixture was left at ambient temperature for 1 hour, then Hg (O 2 CCF 3 ) 2 (0.6 mmol, 256 mg) was added (exothermic) to give a pinkish precipitate. After 30 minutes, the solution was poured into saturated NaHCO 3 containing Na 2 S and the slurry was filtered through celite. The filter cake was washed with DCM. The filtrate and wash organic layers were collected and the aqueous phase was extracted twice with DCM. The combined organic phases were dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure to give a brown residue. Purification by flash chromatography on silica eluting with 20% EtOAc / hexanes gave the product as a faint green foam. MS (ESI): m / z 542 (M + H), 544. HPLC A: 2.67 minutes.

段階Ｅ．３−ブロモ−４−｛［（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］メチル｝安息香酸
２ｍＬのジオキサン中の実施例２２４、段階Ｄの表題化合物（０．０７ｍｍｏｌ、４０ｍｇ）に、１ｍＬのＨ２Ｏ中のＬｉＯＨ（１ｍｍｏｌ、２４ｍｇ）の溶液を添加した。この反応混合物を４０℃で１．５時間攪拌させた。この粗製反応混合物をｐＨ７緩衝溶液／ＥｔＯＡｃに注入し、これを、攪拌後に２つの透明な層が形成するまで、２ＮのＨＣｌで酸性化した。有機相を回収し、水性相をＥｔＯＡｃで２回洗浄した。併せた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮して、かすかに黄緑色の泡沫としてこの生成物を得た。ＨＰＬＣ Ａ：２．３２分。 Stage E. 3-Bromo-4-{[(4-tert-butylcyclohexyl) (5-methoxy-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) amino] methyl} benzoic acid Example 224 in 2 mL of dioxane, step To the title compound of D (0.07 mmol, 40 mg) was added a solution of LiOH (1 mmol, 24 mg) in 1 mL of H 2 O. The reaction mixture was allowed to stir at 40 ° C. for 1.5 hours. The crude reaction mixture was poured into pH 7 buffer solution / EtOAc, which was acidified with 2N HCl until two clear layers formed after stirring. The organic phase was collected and the aqueous phase was washed twice with EtOAc. The combined organic phases were dried over Na 2 SO 4 and then concentrated under reduced pressure to give the product as a faint yellow-green foam. HPLC A: 2.32 minutes.

段階Ｆ．３−ブロモ−４−｛［（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（１Ｈ−テトラアゾール−５−イル）ベンズアミド
１ｍＬのＤＭＦ中の実施例２２３、段階Ｅの表題化合物（０．０７ｍｍｏｌ、４０ｍｇ）、１Ｈ−テトラアゾール−５−アミン・一水和物（０．２ｍｍｏｌ、２１ｍｇ）、ＨＯＢｔ（０．２ｍｍｏｌ、３１ｍｇ）およびＥＤＣ（０．２ｍｍｏｌ、３８ｍｇ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．３ｍｍｏｌ、５２μｇ）を添加した。この反応混合物を２時間、４０℃に温め、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（条件Ｃ）によって精製した。この生成物を凍結乾燥させて、白色の固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．５０（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．５１（ｄｄ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｍ，１Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５９５（Ｍ＋Ｈ），５９７．ＨＰＬＣ Ａ：２．１７分。 Stage F. 3-Bromo-4-{[(4-t-butylcyclohexyl) (5-methoxy-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) amino] methyl} -N- (1H-tetraazol-5-yl ) Benzamide Example 223 in 1 mL DMF, Step E title compound (0.07 mmol, 40 mg), 1H-tetraazole-5-amine monohydrate (0.2 mmol, 21 mg), HOBt (0.2 mmol) , 31 mg) and EDC (0.2 mmol, 38 mg) in a solution of DIEA (0.3 mmol, 52 μg). The reaction mixture was warmed to 40 ° C. for 2 hours and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase chromatography (condition C). The product was lyophilized to give a white solid. 1 H NMR (500 MHz, d 6 -DMSO) δ 12.50 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.98 (dd, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.51 (Dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.76 (s, 3H) , 1.98 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.15 (m, 2H), 1.03 (m, 1H), 0.84 ( s, 9H). MS (ESI): m / z 595 (M + H), 597. HPLC A: 2.17 min.

（実施例２２５）   (Example 225)

Figure 2006528687
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段階Ａ．３−ブロモ−４−｛［（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズ−イミダゾール−２−イル）アミノ］メチル｝安息香酸メチル
Ｎ２下、−７８℃に冷却した１ｍＬのＤＣＭ中の実施例２２４、段階Ｄの表題化合物（０．１ｍｍｏｌ、５４ｍｇ）の攪拌溶液に、ＢＢｒ３（０．３ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中の１Ｍ溶液０．３ｍＬ）を一滴ずつ添加した。この反応混合物を放置して周囲温度に温めた。１時間後、反応混合物を１０ｍＬのＭｅＯＨに吸収させ、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を、５０％ＥｔＯＡｃ／へキサンで溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体としてこの生成物を得た。ＨＰＬＣ Ａ：２．５４分。 Stage A. 3-Bromo-4-{[(4-tert-butylcyclohexyl) (5-hydroxy-1-methyl-1H-benz-imidazol-2-yl) amino] methyl} methyl benzoate under N 2 at −78 ° C. To a stirred solution of the title compound of Example 224, Step D (0.1 mmol, 54 mg) in cooled 1 mL DCM was added BBr 3 (0.3 mmol, 0.3 mL 1 M solution in DCM) dropwise. The reaction mixture was allowed to warm to ambient temperature. After 1 hour, the reaction mixture was taken up in 10 mL of MeOH and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography on silica eluting with 50% EtOAc / hexanes to give the product as a white solid. HPLC A: 2.54 minutes.

段階Ｂ．３−ブロモ−４−｛［（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（５−シクロペンチルオキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズ−イミダゾール−２−イル）アミノ］メチル｝安息香酸メチル
０．７ｍＬのＤＣＭ中の実施例２２５、段階Ａの表題化合物（０．０８ｍｍｏｌ、４３ｍｇ）、シクロペンチルアルコール（０．２５ｍｍｏｌ、２３μＬ）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．２５ｍｍｏｌ、４９μＬ）の溶液に、Ｐｈ３Ｐ（０．２５ｍｍｏｌ、６６ｍｇ）を添加した（発熱）。２時間後、この生成物を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって単離して、黄色のろう様固体を得た。ＨＰＬＣ Ａ：２．９７分。 Stage B. 3-Bromo-4-{[(4-t-butylcyclohexyl) (5-cyclopentyloxy-1-methyl-1H-benz-imidazol-2-yl) amino] methyl} methyl benzoate in 0.7 mL DCM To a solution of Example 225, the title compound of Step A (0.08 mmol, 43 mg), cyclopentyl alcohol (0.25 mmol, 23 μL) and diisopropyl azodicarboxylate (0.25 mmol, 49 μL), Ph 3 P (0.25 mmol, 66 mg) was added (exotherm). After 2 hours, the product was isolated by flash chromatography on silica eluting with 10% EtOAc / hexane then 20% EtOAc / hexane to give a yellow waxy solid. HPLC A: 2.97 minutes.

段階Ｃ．３−ブロモ−４−｛［（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（５−シクロペンチルオキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズ−イミダゾール−２−イル）アミノ］メチル｝安息香酸
２ｍＬのジオキサン中の実施例２２５、段階Ｂの表題化合物（０．０７ｍｍｏｌ、５７ｍｇ）の溶液に、１ｍＬのＨ２Ｏ中のＬｉＯＨ（１ｍｍｏｌ、２４ｍｇ）の溶液を添加した。この反応混合物を４０℃で１０分間攪拌させ、次いで、周囲温度で一晩攪拌させた。この粗製反応混合物をｐＨ７緩衝溶液／ＥｔＯＡｃに注入し、次いで、攪拌後に２つの透明な層が形成するまで２ＮのＨＣｌで酸性化した。有機相を回収し、水性相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮して、油性残留物を得た。この残留物をヘキサン中で研和して、ベージュ色の固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５８２（Ｍ＋Ｈ），５８４。ＨＰＬＣ Ａ：２．６６分。 Stage C. 3-Bromo-4-{[(4-t-butylcyclohexyl) (5-cyclopentyloxy-1-methyl-1H-benz-imidazol-2-yl) amino] methyl} benzoic acid Example 225 in 2 mL dioxane To a solution of the title compound of Step B (0.07 mmol, 57 mg) was added a solution of LiOH (1 mmol, 24 mg) in 1 mL of H 2 O. The reaction mixture was allowed to stir at 40 ° C. for 10 minutes and then allowed to stir overnight at ambient temperature. The crude reaction mixture was poured into pH 7 buffer solution / EtOAc and then acidified with 2N HCl until two clear layers formed after stirring. The organic phase was collected and the aqueous phase was extracted twice with EtOAc. The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 and then concentrated under reduced pressure to give an oily residue. The residue was triturated in hexane to give a beige solid. MS (ESI): m / z 582 (M + H), 584. HPLC A: 2.66 min.

段階Ｄ．３−ブロモ−４−｛［（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（５−シクロペンチルオキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（１Ｈ−テトラアゾール−５−イル）ベンズアミド
１ｍＬのＤＭＦ中の実施例２２５、段階Ｃの表題化合物（０．０６ｍｍｏｌ、３６ｍｇ）、１Ｈ−テトラアゾール−５−アミン・一水和物（０．２ｍｍｏｌ、２１ｍｇ）、ＨＯＢｔ（０．２ｍｍｏｌ、３１ｍｇ）およびＥＤＣ（０．２ｍｍｏｌ、３８ｍｇ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．３ｍｍｏｌ、５２μＬ）を添加した。この反応混合物を１時間、４０℃に温め、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を、逆相クロマトグラフィー（条件Ｄ）によって精製した。凍結乾燥によって白色の固体としてこの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．４９（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，２Ｈ），７．９７（ｄｄ，２Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，１Ｈ），４．８３（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．７４（オーバーラップ型ｍ，４Ｈ），１．５２−１．６４（オーバーラップ型ｍ，４Ｈ），１．１３（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｍ，１Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６４９（Ｍ＋Ｈ），６５１。ＨＰＬＣ Ａ：２．５１分。 Stage D. 3-Bromo-4-{[(4-t-butylcyclohexyl) (5-cyclopentyloxy-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) amino] methyl} -N- (1H-tetraazole-5- Yl) benzamide Example 225 in 1 mL of DMF, the title compound of Step C (0.06 mmol, 36 mg), 1H-tetraazole-5-amine monohydrate (0.2 mmol, 21 mg), HOBt (0. To a solution of 2 mmol, 31 mg) and EDC (0.2 mmol, 38 mg) was added DIEA (0.3 mmol, 52 μL). The reaction mixture was warmed to 40 ° C. for 1 hour and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase chromatography (condition D). The product was obtained as a white solid by lyophilization. 1 H NMR (500 MHz, d 6 -DMSO) δ 12.49 (s, 1H), 8.35 (d, 2H), 7.97 (dd, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.49 (D, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.91 (dd, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.74 (s, 3H) , 3.64 (m, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.64-1.74 (overlapping m, 4H), 1.52-1. 64 (overlapping m, 4H), 1.13 (m, 2H), 1.01 (m, 1H), 0.82 (s, 9H). MS (ESI): m / z 649 (M + H), 651. HPLC A: 2.51 minutes.

実施例１から１６および２２１から２２５について略述した手順に従って、表１０から１２に記載の化合物を調製した。   Following the procedures outlined for Examples 1-16 and 221-225, the compounds listed in Tables 10-12 were prepared.

Figure 2006528687
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Figure 2006528687
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（実施例２７５／２７６）   (Example 275/276)

Figure 2006528687
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段階Ａ．４−｛１−［（トランス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）アミノ］エチル｝安息香酸エチル
無水エタノール（１００ｍＬ）中の４−アセチル安息香酸エチル（３．００ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（９．３０ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）、４−ｔ−ブチルシクロヘキシルアミン（４．８５ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下、室温で１０時間攪拌した。次に、水素化ホウ素ナトリウム（０．８８ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をさらに８時間、室温で攪拌した。アンモニア水（２Ｎ、２２５ｍＬ）の注入により、反応を停止させた。生じた無機沈殿を濾過して除去し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、残った水性層をジクロロメタン（１００ｍＬ）で１回抽出した。併せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃ）によって、４−｛１−［（トランス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）アミノ］エチル｝安息香酸エチルを得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３２．３（Ｍ＋１），Ｒｔ＝２．７４分。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．０２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．１８−２．０６（２Ｈ，ｍ），１．７７−１．６７（４Ｈ，ｍ），１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１．０９−０．８５（４Ｈ，ｍ），０．７９（９Ｈ，ｓ）。 Stage A. 4- {1-[(trans-4-t-butylcyclohexyl) amino] ethyl} ethyl benzoate Ethyl 4-acetylbenzoate (3.00 g, 15.6 mmol), titanium (IV) in absolute ethanol (100 mL) A mixture of isopropoxide (9.30 mL, 31.2 mmol) and 4-t-butylcyclohexylamine (4.85 g, 31.2 mmol) was stirred at room temperature for 10 hours under nitrogen. Next, sodium borohydride (0.88 g, 23.4 mmol) was added and the resulting mixture was stirred for another 8 hours at room temperature. The reaction was stopped by injection of aqueous ammonia (2N, 225 mL). The resulting inorganic precipitate was removed by filtration and washed with dichloromethane (100 mL). The organic layer was separated and the remaining aqueous layer was extracted once with dichloromethane (100 mL). The combined organic extracts were dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. Chromatography (20% EtOAc in hexanes) afforded ethyl 4- {1-[(trans-4-tert-butylcyclohexyl) amino] ethyl} benzoate. HPLC / MS: m / z = 332.3 (M + 1), R t = 2.74 min. 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 8.01 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.0 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.02 (1H, q, J = 6.6 Hz), 2.18-2.06 (2H, m), 1.77-1.67 (4H, m), 1.39 ( 3H, t, J = 7.1 Hz), 1.32 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.22 (1H, br s), 1.09-0.85 (4H, m), 0 79 (9H, s).

段階Ｂ．４−｛１−［（トランス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］エチル｝安息香酸エチル
乾燥ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の４−｛１−［（トランス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）アミノ］エチル｝安息香酸エチル（０．５５ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３５ｍＬ、１．９９ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、チオホスゲン（０．１３ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。０℃で１０分間攪拌し、次いで、室温で４５分間攪拌した後、乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＮ−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（０．２２ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３５ｍＬ、１．９９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応混合物を周囲温度で１時間攪拌し、次いで、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈して、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、２０ｍＬ）に注入した。有機層を分離し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、２０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、濃縮乾固させた。残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸水銀（ＩＩ）（０．８０ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を３０分間、室温で攪拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。この有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。クロマトグラフィー（ヘキサン中１５％のＥｔＯＡｃ）によって、４−｛１−［（トランス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］エチル｝安息香酸エチルを得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６２．４（Ｍ＋１），Ｒｔ＝３．４６分。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２８（３Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．７２（３Ｈ，ｓ），２．８６（１Ｈ，ｍ），２．１４（１Ｈ，ｍ），１．９４（１Ｈ，ｍ），１．７２−１．６４（２Ｈ，ｍ），１．４８（１Ｈ，ｍ），１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），０．９５−０．７５（４Ｈ，ｍ），０．７３（９Ｈ，ｓ）。 Stage B. 4- {1-[(trans-4-t-butylcyclohexyl) (1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) amino] ethyl} ethyl benzoate 4- {1- [in dry dichloromethane (15 mL) To a 0 ° C. solution of (trans-4-tert-butylcyclohexyl) amino] ethyl} ethyl benzoate (0.55 g, 1.66 mmol) and DIEA (0.35 mL, 1.99 mmol) was added thiophosgene (0.13 mL, 1 .66 mmol) was added slowly. Stir at 0 ° C. for 10 minutes and then at room temperature for 45 minutes before N-methylbenzene-1,2-diamine (0.22 g, 1.83 mmol) and DIEA (0.35 mL) in dry dichloromethane (5 mL). Of 1.99 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at ambient temperature for 1 hour, then diluted with dichloromethane (20 mL) and poured into aqueous HCl (1N, 20 mL). The organic layer was separated and washed with aqueous HCl (1N, 20 mL), saturated aqueous NaHCO 3 (20 mL), brine (20 mL), dried over Na 2 SO 4 and then concentrated to dryness. The residue was dissolved in dichloromethane (20 mL) and mercury (II) trifluoroacetate (0.80 g, 1.86 mmol) was added. The reaction mixture was stirred for 30 minutes at room temperature and then filtered through Celite. The organic solution was washed with saturated NaHCO 3 (20 mL), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. Chromatography (15% EtOAc in hexanes) gave ethyl 4- {1-[(trans-4-tert-butylcyclohexyl) (1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) amino] ethyl} benzoate. Obtained. HPLC / MS: m / z = 462.4 (M + 1), R t = 3.46 min. 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ): δ 8.03 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.78 (1H, m), 7.52 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7 .28 (3H, m), 4.80 (1H, q, J = 6.5 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.72 (3H, s), 2.86 (1H, m), 2.14 (1H, m), 1.94 (1H, m), 1.72-1.64 (2H, m), 1.48 (1H, m), 1.41 ( 3H, t, J = 7.5 Hz), 1.17 (3H, d, J = 6.5 Hz), 0.95-0.75 (4H, m), 0.73 (9H, s).

段階Ｃ．４−｛１−［（トランス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］エチル｝−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルベンズアミド、異性体ＡおよびＢ。   Stage C. 4- {1-[(trans-4-tert-butylcyclohexyl) (1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) amino] ethyl} -N-1H-tetrazol-5-ylbenzamide, isomer A and B.

４−｛１−［（トランス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］エチル｝安息香酸エチル（０．２２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ／ｎ−ヘプタン（１：１、９ｍＬ）に溶解し、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤカラムを用いてｎ−ヘプタン中５％のイソプロパノールで溶離した。移動が速い成分を異性体Ａとして、移動が遅い成分を異性体Ｂとして回収した。   4- {1-[(trans-4-t-butylcyclohexyl) (1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) amino] ethyl} ethyl benzoate (0.22 g, 0.48 mmol) was added to EtOH / n. -Dissolved in heptane (1: 1, 9 mL) and eluted with 5% isopropanol in n-heptane using a ChiralPak AD column. The fast moving component was recovered as isomer A, and the slow moving component was recovered as isomer B.

４−｛１−［（トランス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］エチル｝安息香酸エチル、異性体Ａ（０．１０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、６ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ水溶液（１．０Ｍ、３ｍＬ）を添加した。室温で１６時間攪拌した後、この反応混合物を、沈殿が出現し始めるまで、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、３．５ｍＬ）で中和した。得られた混合物をブライン（１０ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を併せ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、濃縮した。残留物を乾燥ＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解し、標準条件（ＤＭＦ中ＥＤＣ／ＨＯＢｔ／ＤＩＥＡ）下での５−アミノテトラゾール、β−アラニンメチルエステルおよびβ−ヒドロキシルβ−アラニンメチルエステル、それぞれとのアミドカップリング反応のために、３つの部分に分けた。テトラゾールカップリングについては、反応混合物をＨＰＬＣ（ＷａｔｅｒｓからのＸｔｅｒｒａ Ｃ１８カラム）に直接充填し、０．１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮ（１２分かけて２０％から９５％）で溶離した。生成物をジオキサンから白色の粉末として凍結乾燥した。β−アラニンメチルエステルおよびβ−アラニンヒドロキシルβ−アラニンメチルエステルとのカップリング反応については、生成物をシリカゲルで精製した（ヘキサン中３５％から４５％のＥｔＯＡｃ）。次に、メチルエステルをＴＨＦ／ＭｅＯＨ中、１．０ＭのＬｉＯＨ水溶液で除去した。生じたカルボン酸をさらに精製せずに得た。 4- {1-[(trans-4-t-butylcyclohexyl) (1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) amino] ethyl} ethyl benzoate, isomer A (0.10 g, 0.22 mmol) Was dissolved in THF / MeOH (1: 1, 6 mL) and aqueous LiOH (1.0 M, 3 mL) was added. After stirring at room temperature for 16 hours, the reaction mixture was neutralized with aqueous HCl (1N, 3.5 mL) until a precipitate began to appear. The resulting mixture was poured into brine (10 mL) and extracted with EtOAc (3 × 10 mL). The organic extracts were combined, dried over Na 2 SO 4 and then concentrated. Dissolve the residue in dry DMF (6 mL) and amide with 5-aminotetrazole, β-alanine methyl ester and β-hydroxyl β-alanine methyl ester, respectively, under standard conditions (EDC / HOBt / DIEA in DMF). The coupling reaction was divided into three parts. For tetrazole coupling, the reaction mixture was loaded directly onto HPLC (Xterra C 18 column from Waters) and CH 3 CN in H 2 O containing 0.1% TFA (20% to 95% over 12 minutes). ). The product was lyophilized from dioxane as a white powder. For the coupling reaction with β-alanine methyl ester and β-alanine hydroxyl β-alanine methyl ester, the product was purified on silica gel (35% to 45% EtOAc in hexane). The methyl ester was then removed with 1.0 M aqueous LiOH in THF / MeOH. The resulting carboxylic acid was obtained without further purification.

異性体 Ａ．ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０１．４（Ｍ＋１），Ｒｔ＝３．０１分。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．４０（１Ｈ，ｓ），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７０−７．６７（２Ｈ，ｍ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４７−７．４２（２Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），２．５３（３Ｈ，ｓ），２．０２（２Ｈ，ｍ），１．６８（２Ｈ，ｍ），１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３２−１．２４（１Ｈ，ｍ），１．１３−１．０６（１Ｈ，ｍ），０．９６−０．７８（３Ｈ，ｍ），０．７３（９Ｈ，ｓ）。 Isomers A. HPLC / MS: m / z = 501.4 (M + 1), R t = 3.01 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.40 (1H, s), 8.07 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.70-7.67 (2H, m), 7.66 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.47-7.42 (2H, m), 4.90 (1H, q, J = 6.5 Hz), 3.14 (1H, t, J = 11.5 Hz), 2.53 (3H, s), 2.02 (2H, m), 1.68 (2H, m), 1.35 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.32 -1.24 (1H, m), 1.13-1.06 (1H, m), 0.96-0.78 (3H, m), 0.73 (9H, s).

異性体 Ｂ．ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０１．４（Ｍ＋１），Ｒｔ＝３．０２分。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．４０（１Ｈ，ｓ），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７０−７．６７（２Ｈ，ｍ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４７−７．４２（２Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），２．５３（３Ｈ，ｓ），２．０２（２Ｈ，ｍ），１．６８（２Ｈ，ｍ），１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３２−１．２４（１Ｈ，ｍ），１．１３−１．０６（１Ｈ，ｍ），０．９６−０．７８（３Ｈ，ｍ），０．７３（９Ｈ，ｓ）。 Isomers B. HPLC / MS: m / z = 501.4 (M + 1), R t = 3.02 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.40 (1H, s), 8.07 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.70-7.67 (2H, m), 7.66 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.47-7.42 (2H, m), 4.90 (1H, q, J = 6.5 Hz), 3.14 (1H, t, J = 11.5 Hz), 2.53 (3H, s), 2.02 (2H, m), 1.68 (2H, m), 1.35 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.32 -1.24 (1H, m), 1.13-1.06 (1H, m), 0.96-0.78 (3H, m), 0.73 (9H, s).

（実施例２７７／２７８）   (Example 277/278)

Figure 2006528687
Figure 2006528687

段階Ａ．（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）（トランス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）アミン
無水エタノール（２００ｍＬ）中の５−ブロモインダン−１−オン（６．３３ｇｍ３０．０ｍｍｏｌ）、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１７．８ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）、４−ｔ−ブチルシクロヘキシルアミン（９．３２ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下、室温で１２時間攪拌した。次に、水素化ホウ素ナトリウム（１．７０ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をさらに８時間、室温で攪拌した。アンモニア水（２Ｎ、３００ｍＬ）への注入により、反応を停止させた。生じた無機沈殿を濾過して除去し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、残った水性層をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で１回抽出した。併せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。クロマトグラフィー（ヘキサン中１０％から２０％のＥｔＯＡｃ）によって、（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）（トランス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）アミンおよび対応するシス生成物（極性が低いほう）を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５０．１（Ｍ＋１），Ｒｔ＝３．０１分。 Stage A. (5-Bromo-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) (trans-4-tert-butylcyclohexyl) amine 5-bromoindan-1-one (6.33 gm30.) In absolute ethanol (200 mL). 0 mmol), titanium (IV) isopropoxide (17.8 mL, 60.0 mmol), 4-t-butylcyclohexylamine (9.32 g, 60.0 mmol) was stirred at room temperature for 12 hours under nitrogen. Next, sodium borohydride (1.70 g, 45.0 mmol) was added and the resulting mixture was stirred for another 8 hours at room temperature. The reaction was stopped by injection into aqueous ammonia (2N, 300 mL). The resulting inorganic precipitate was removed by filtration and washed with dichloromethane (150 mL). The organic layer was separated and the remaining aqueous layer was extracted once with dichloromethane (150 mL). The combined organic extracts were dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. Chromatography (10% to 20% EtOAc in hexanes) gave (5-bromo-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) (trans-4-tert-butylcyclohexyl) amine and the corresponding cis formation A product (which has a lower polarity) was obtained. HPLC / MS: m / z = 350.1 (M + 1), R t = 3.01 min.

段階Ｂ．１−［（トランス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）アミノ］インダン−５−カルボン酸メチル
（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）（トランス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）アミン（１．２０ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）をトルエン中の乾燥ＴＨＦから共沸乾燥させ（３回）、使用前に高真空下で２時間保持した。次に、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液、８．４０ｍＬ、１３．６８ｍｍｏｌ）を１５分かけて添加した。−７８℃で３０分間攪拌した後、過剰のドライアイスキューブを添加した。この反応混合物を放置してゆっくりと温め、次いで、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）を用いて−２０℃で反応を停止させた。ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）での抽出、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、および溶媒の除去によって、粗製カルボン酸を得た。この粗製カルボン酸をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：２、１０ｍＬ）に溶解し、次いで、ガスの泡立ちが治まり、黄色が持続するまで（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中の２．０Ｍ溶液）を添加した。濃縮およびクロマトグラフィー（ヘキサン中３５％のＥｔＯＡｃ）によって、１−［（トランス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）アミノ］インダン−５−カルボン酸メチルを得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３０．３（Ｍ＋１），Ｒｔ＝２．８５分。 Stage B. 1-[(trans-4-tert-butylcyclohexyl) amino] indane-5-carboxylate (5-bromo-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) (trans-4-tert-butylcyclohexyl) ) Amine (1.20 g, 3.42 mmol) was azeotropically dried from dry THF in toluene (3 times) and kept under high vacuum for 2 hours before use. It was then dissolved in anhydrous THF (20 mL) and cooled to -78 ° C. n-Butyllithium (1.6M solution in hexane, 8.40 mL, 13.68 mmol) was added over 15 minutes. After stirring at −78 ° C. for 30 minutes, excess dry ice cubes were added. The reaction mixture was allowed to warm slowly and then quenched at −20 ° C. with saturated aqueous NH 4 Cl (20 mL). Extraction with EtOAc (3 × 15 mL), drying (Na 2 SO 4 ), filtration, and removal of the solvent gave the crude carboxylic acid. This crude carboxylic acid was dissolved in MeOH / DCM (1: 2, 10 mL) and then (trimethylsilyl) diazomethane (2.0 M solution in hexane) was added until gas bubbling ceased and the yellow color persisted. Concentration and chromatography (35% EtOAc in hexanes) afforded methyl 1-[(trans-4-tert-butylcyclohexyl) amino] indane-5-carboxylate. HPLC / MS: m / z = 330.3 (M + 1), R t = 2.85 min.

段階Ｃ．１−［（トランス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］インダン−５−カルボン酸メチル
乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１−［（トランス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）アミノ］インダン−５−カルボン酸メチル（０．４３ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２７ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、チオホスゲン（０．１１ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。０℃で１０分、次いで、室温で４５分攪拌した後、乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＮ−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（０．３８ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．５３ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応混合物を１時間、室温で攪拌し、次いで、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈して、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、３０ｍＬ）に注入した。有機層を分離し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、３０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、濃縮乾固させた。残留物をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸水銀（ＩＩ）（０．６１ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を３０分間、室温で攪拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。この有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。クロマトグラフィー（ヘキサン中１５％のＥｔＯＡｃ）によって、１−［（トランス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］インダン−５−カルボン酸メチルを得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６０．３（Ｍ＋１），Ｒｔ＝３．４６分。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８５（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２５−７．１８（３Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．０Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．４８（３Ｈ，ｓ），３．２４（１Ｈ，ｍ），３．１０（１Ｈ，ｍ），２．８３（１Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｍ），２．３９（１Ｈ，ｍ），２．２１（１Ｈ，ｍ），１．９４（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．５０（１Ｈ，ｍ），１．３６（１Ｈ，ｍ），１．１０−０．９４（２Ｈ，ｍ），０．８４（９Ｈ，ｓ）。 Stage C. 1-[(trans-4-t-butylcyclohexyl) (1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) amino] indan-5-carboxylate 1-[(trans-4 in dry dichloromethane (20 mL) -T-Butylcyclohexyl) amino] indane-5-carboxylate (0.43 g, 1.30 mmol) and DIEA (0.27 mL, 1.56 mmol) in a 0 ° C. solution to thiophosgene (0.11 mL, 1.36 mmol ) Was added slowly. After stirring at 0 ° C. for 10 minutes and then at room temperature for 45 minutes, N-methylbenzene-1,2-diamine (0.38 g, 3.12 mmol) and DIEA (0.53 mL, 3 mL) in dry dichloromethane (5 mL). .12 mmol) solution was added. The reaction mixture was stirred for 1 h at room temperature, then diluted with dichloromethane (30 mL) and poured into aqueous HCl (1 N, 30 mL). The organic layer was separated and washed with aqueous HCl (1N, 30 mL), saturated aqueous NaHCO 3 (30 mL), brine (30 mL), dried over Na 2 SO 4 and then concentrated to dryness. The residue was dissolved in dichloromethane (30 mL) and mercury (II) trifluoroacetate (0.61 g, 1.43 mmol) was added. The reaction mixture was stirred for 30 minutes at room temperature and then filtered through Celite. The organic solution was washed once with saturated NaHCO 3 (30 mL), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. Chromatography (15% EtOAc in hexanes) gives methyl 1-[(trans-4-tert-butylcyclohexyl) (1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) amino] indane-5-carboxylate. It was. HPLC / MS: m / z = 460.3 (M + 1), R t = 3.46 min. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 7.85 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.71 (1H, m), 7.27 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.25-7.18 (3H, m), 5.04 (1H, dd, J = 7.5, 5.0 Hz), 3.90 (3H, s), 3.48. (3H, s), 3.24 (1H, m), 3.10 (1H, m), 2.83 (1H, m), 2.66 (1H, m), 2.39 (1H, m) , 2.21 (1H, m), 1.94 (1H, m), 1.85-1.75 (2H, m), 1.50 (1H, m), 1.36 (1H, m), 1.10-0.94 (2H, m), 0.84 (9H, s).

段階Ｄ．１−［（トランス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルインダン−５−カルボキサミド。   Stage D. 1-[(trans-4-t-butylcyclohexyl) (1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) amino] -N-1H-tetrazol-5-ylindan-5-carboxamide.

１−［（トランス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］インダン−５−カルボン酸メチル（０．４３ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ／ｎ−ヘプタン（１：１、９ｍＬ）に溶解し、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤカラムを用いてｎ−ヘプタン中５％のイソプロパノールで溶離した。移動が早い成分をＡ異性体として、移動が遅い成分をＢ異性体として回収した。   Methyl 1-[(trans-4-t-butylcyclohexyl) (1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) amino] indane-5-carboxylate (0.43 g, 0.48 mmol) was added to EtOH / n- Dissolved in heptane (1: 1, 9 mL) and eluted with 5% isopropanol in n-heptane using a ChiralPak AD column. The component having a fast migration was recovered as the A isomer, and the component having a slow migration was recovered as the B isomer.

１−［（トランス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］インダン−５−カルボン酸メチル、異性体Ａ（０．１０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、６ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ水溶液（１．０Ｍ、３ｍＬ）を添加した。１６時間室温で攪拌した後、この反応混合物を、白色の沈殿が出現し始めるまでＨＣｌ水溶液（１Ｎ、３．５ｍＬ）で中和した。得られた混合物をブライン（１０ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を併せ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残留物を乾燥ＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解し、標準条件（ＤＭＦ中、ＥＤＣ／ＨＯＢｔ／ＤＩＥＡ）下での５−アミノテトラゾール、β−アラニンメチルエステルおよびβ−ヒドロキシルβ−アラニンメチルエステル、それぞれとのアミドカップリング反応のために、３つの部分に分けた。テトラゾールカップリングについては、反応混合物をＨＰＬＣ（ＷａｔｅｒｓからのＸｔｅｒｒａ Ｃ１８カラム）に直接充填し、０．１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮ（１２分かけて５％から７０％）で溶離した。生成物をジオキサンから白色の粉末として凍結乾燥した。β−アラニンメチルエステルおよびβ−アラニンヒドロキシルβ−アラニンメチルエステルとのカップリング反応については、生成物をシリカゲルで精製した（ヘキサン中５０％から６０％のＥｔＯＡｃ）。次に、メチルエステルをＴＨＦ／ＭｅＯＨ中、１．０ＭのＬｉＯＨ水溶液で除去した。生じたカルボン酸をさらに精製せずに得た。 1-[(trans-4-tert-butylcyclohexyl) (1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) amino] indane-5-carboxylate, isomer A (0.10 g, 0.22 mmol) Dissolved in THF / MeOH (1: 1, 6 mL) and added aqueous LiOH (1.0 M, 3 mL). After stirring for 16 hours at room temperature, the reaction mixture was neutralized with aqueous HCl (1N, 3.5 mL) until a white precipitate began to appear. The resulting mixture was poured into brine (10 mL) and extracted with EtOAc (3 × 10 mL). The organic extracts were combined, dried over Na 2 SO 4 and concentrated. Dissolve the residue in dry DMF (6 mL) and with 5-aminotetrazole, β-alanine methyl ester and β-hydroxyl β-alanine methyl ester under standard conditions (EDC / HOBt / DIEA in DMF), respectively. The amide coupling reaction was divided into three parts. For tetrazole coupling, the reaction mixture was loaded directly on HPLC (Xterra C 18 column from Waters) and CH 3 CN in H 2 O containing 0.1% TFA (5% to 70% over 12 minutes). ). The product was lyophilized from dioxane as a white powder. For the coupling reaction with β-alanine methyl ester and β-alanine hydroxyl β-alanine methyl ester, the product was purified on silica gel (50% to 60% EtOAc in hexane). The methyl ester was then removed with 1.0 M aqueous LiOH in THF / MeOH. The resulting carboxylic acid was obtained without further purification.

異性体 Ａ：ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１３．３（Ｍ＋１），Ｒｔ＝３．０９分。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．９７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．９２（１Ｈ，ｓ），７．７８（Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４０−７．３３（２Ｈ，ｍ），５．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．７４−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．２４−３．１８（１Ｈ，ｍ），３．０１−２．９４（１Ｈ，ｍ），２．６４−２．５８（２Ｈ，ｍ），２．０９（２Ｈ，ｍ），１．８７（２Ｈ，ｍ），１．６８（２Ｈ，ｍ），１．６５（２Ｈ，ｍ），１．０５（１Ｈ，ｍ），０．８７（９Ｈ，ｓ）。 Isomer A: HPLC / MS: m / z = 513.3 (M + 1), R t = 3.09 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 10.97 (1 H, br s), 7.92 (1 H, s), 7.78 (H, d, J = 7.7 Hz), 7.60 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.40-7.33 (2H, m ), 5.35 (1H, t, J = 7.8 Hz), 3.72 (3H, s), 3.74-3.52 (2H, m), 3.24-3.18 (1H, m ), 3.01-2.94 (1H, m), 2.64-2.58 (2H, m), 2.09 (2H, m), 1.87 (2H, m), 1.68 ( 2H, m), 1.65 (2H, m), 1.05 (1H, m), 0.87 (9H, s).

異性体 Ｂ：ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１３．３（Ｍ＋１），Ｒｔ＝３．１０分。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．９７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．９２（１Ｈ，ｓ），７．７８（Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４０−７．３３（２Ｈ，ｍ），５．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．７４−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．２４−３．１８（１Ｈ，ｍ），３．０１−２．９４（１Ｈ，ｍ），２．６４−２．５８（２Ｈ，ｍ），２．０９（２Ｈ，ｍ），１．８７（２Ｈ，ｍ），１．６８（２Ｈ，ｍ），１．６５（２Ｈ，ｍ），１．０５（１Ｈ，ｍ），０．８７（９Ｈ，ｓ）。 Isomer B: HPLC / MS: m / z = 513.3 (M + 1), R t = 3.10 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 10.97 (1 H, br s), 7.92 (1 H, s), 7.78 (H, d, J = 7.7 Hz), 7.60 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.40-7.33 (2H, m ), 5.35 (1H, t, J = 7.8 Hz), 3.72 (3H, s), 3.74-3.52 (2H, m), 3.24-3.18 (1H, m ), 3.01-2.94 (1H, m), 2.64-2.58 (2H, m), 2.09 (2H, m), 1.87 (2H, m), 1.68 ( 2H, m), 1.65 (2H, m), 1.05 (1H, m), 0.87 (9H, s).

上に略述した手順に従って、表１３から１４に記載の化合物を調製した。   Following the procedure outlined above, the compounds listed in Tables 13-14 were prepared.

Figure 2006528687
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（実施例２８７）   (Example 287)

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段階Ａ．１−［（４−シクロヘキシルフェニル）アミノ］インダン−５−カルボン酸ブチル
３０ｍＬの無水ＭｅＯＨ中の１−オキソインダン−５−カルボン酸ブチル（２．０ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）および４−シクロヘキシルアミン（２．２８ｇ、２０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、室温で、デカボランＢＣ１０Ｈ１４（０．３２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１６から４８時間攪拌した。生成物１−［（４−シクロヘキシルフェニル）アミノ］インダン−５−カルボン酸ブチルを濾過により白色の粉末として回収した。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９２．３（Ｍ＋１），Ｒｔ＝４．９７分。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８０（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．９２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．１０（１Ｈ，ｍ），２．９７（１Ｈ，ｍ），２．６９（１Ｈ，ｍ），２．４９（１Ｈ，ｍ），２．０２−１．８０（８Ｈ，ｍ），１．６０−１．３１（７Ｈ，ｍ），１．０８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。 Stage A. 1-[(4-Cyclohexylphenyl) amino] indan-5-carboxylate butyl 1-oxoindane-5-carboxylate (2.0 g, 8.60 mmol) and 4-cyclohexylamine (2. 28 g, 20.64 mmol) was added decaborane BC 10 H 14 (0.32 g, 2.6 mmol) at room temperature under nitrogen. The resulting solution was stirred at room temperature for 16 to 48 hours. The product 1-[(4-cyclohexylphenyl) amino] indane-5-carboxylate butyl was collected by filtration as a white powder. HPLC / MS: m / z = 392.3 (M + 1), R t = 4.97 min. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 7.80 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.74 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.07 (1H, t, J = 7.1 Hz), 4.39 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.92 (1H, brs), 3.10 (1H, m), 2.97 (1H, m), 2.69 (1H, m), 2.49 (1H, m), 2.02-1.80 (8H, m), 1.60-1.31 (7H, m), 1.08 (3H, t, J = 7.3 Hz).

段階Ｂ．１−［（４−シクロヘキシルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］インダン−５−カルボン酸ブチル
乾燥ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の１−［（４−シクロヘキシルフェニル）アミノ］インダン−５−カルボン酸ブチル（０．５０ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３３ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、チオホスゲン（０．１０ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。０℃で１０分間、次いで、室温で１時間攪拌した後、乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＮ−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（０．２３ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３３ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応混合物を１時間、室温で攪拌し、次いで、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈して、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、３０ｍＬ）に注入した。有機層を分離し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、３０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、濃縮乾固させた。残留物をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、過剰のトリフルオロ酢酸水銀（ＩＩ）を添加した。この反応混合物を３０分間、室温攪拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。この有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。クロマトグラフィー（ヘキサン中８から１５％のＥｔＯＡｃ）によって、１−［（４−シクロヘキシルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］インダン−５−カルボン酸ブチルを得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５２．４（Ｍ＋１），Ｒｔ＝２．５８分。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２７−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．２１（３Ｈ，ｓ），２．９１−２．８５（１Ｈ，ｍ），２．７７−２．６４（２Ｈ，ｍ），２．４６−２．３４（２Ｈ，ｍ），１．８６−１．７５（８Ｈ，ｍ），１．５４（２Ｈ，ｍ），１．４１−１．２４（６Ｈ，ｍ），１．０４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。 Stage B. 1-[(4-cyclohexylphenyl) (1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) amino] indan-5-carboxylate 1-[(4-cyclohexylphenyl) amino] in dry dichloromethane (15 mL) To a 0 ° C. solution of butyl indan-5-carboxylate (0.50 g, 1.27 mmol) and DIEA (0.33 mL, 1.90 mmol) was slowly added thiophosgene (0.10 mL, 1.34 mmol). After stirring at 0 ° C. for 10 minutes and then at room temperature for 1 hour, N-methylbenzene-1,2-diamine (0.23 g, 1.90 mmol) and DIEA (0.33 mL, 1 mL) in dry dichloromethane (5 mL). .90 mmol) solution was added. The reaction mixture was stirred for 1 h at room temperature, then diluted with dichloromethane (30 mL) and poured into aqueous HCl (1 N, 30 mL). The organic layer was separated and washed with aqueous HCl (1N, 30 mL), saturated aqueous NaHCO 3 (30 mL), brine (30 mL), dried over Na 2 SO 4 and then concentrated to dryness. The residue was dissolved in dichloromethane (30 mL) and excess mercury (II) trifluoroacetate was added. The reaction mixture was stirred for 30 minutes at room temperature and then filtered through Celite. The organic solution was washed with saturated NaHCO 3 (30 mL), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. Chromatography (8-15% EtOAc in hexanes) gave butyl 1-[(4-cyclohexylphenyl) (1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) amino] indane-5-carboxylate. HPLC / MS: m / z = 552.4 (M + 1), R t = 2.58 min. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 7.96 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.91 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.55 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.27-7.20 (2H, m), 7.18 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.67 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.20 (1H, t, J = 7.5 Hz), 4.37 (1H, t, J = 6.5 Hz), 3.21 (3H, s), 2.91-2.85 (1H, m), 2.77-2.64 (2H, m), 2.46-2.34 (2H, m), 1. 86-1.75 (8H, m), 1.54 (2H, m), 1.41-1.24 (6H, m), 1.04 (3H, t, J = 7.5 Hz).

段階Ｃ．１−［（４−シクロヘキシルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルインダン−５−カルボキサミド、異性体Ｂ。   Stage C. 1-[(4-cyclohexylphenyl) (1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) amino] -N-1H-tetrazol-5-ylindan-5-carboxamide, isomer B.

１−［（４−シクロヘキシルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］インダン−５−カルボン酸ブチル（０．１０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ／ｎ−ヘプタン（１：１、４ｍＬ）に溶解し、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤカラムを用いてｎ−ヘプタン中１０％のイソプロパノールで溶離した。移動が早い成分を異性体Ａとして、移動が遅い成分を異性体Ｂとして回収した。   1-[(4-Cyclohexylphenyl) (1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) amino] indane-5-carboxylate (0.10 g, 0.18 mmol) was added to EtOH / n-heptane (1: 1, 4 mL) and eluted with 10% isopropanol in n-heptane using a ChiralPak AD column. The component having a fast migration was recovered as isomer A, and the component having a slow migration as isomer B was recovered.

１−［（４−シクロヘキシルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］インダン−５−カルボン酸ブチル、異性体Ｂ（４４．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、６ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ水溶液（１．０Ｍ、３ｍＬ）を添加した。室温で１６時間攪拌した後、この反応混合物を、白色の沈殿が出現し始めるまでＨＣｌ水溶液（１Ｎ、３．５ｍＬ）で中和した。得られた混合物をブライン（１０ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を併せ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残留物を乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、５−アミノテトラゾールとカップリングさせた。生成物を、０．１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮ（１２分かけて５％から８０％）を用いてＨＰＬＣ（ＷａｔｅｒｓからのＸｔｅｒｒａ Ｃ１８カラム）で精製して、１−［（４−シクロヘキシルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルインダン−５−カルボキサミド、異性体Ｂを得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３３．４（Ｍ＋１），Ｒｔ＝２．０５分。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．３８（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．５Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｍ），７．３１（２Ｈ，ｍ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．１７（３Ｈ，ｓ），２．９１−２．８４（１Ｈ，ｍ），２．７２（１Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｍ），２．４６（１Ｈ，ｍ），２．３３（１Ｈ，ｍ），１．７７−１．１８（１１Ｈ，ｍ）。 1-[(4-Cyclocyclohexylphenyl) (1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) amino] indane-5-carboxylate, isomer B (44.0 mg, 0.07 mmol) was dissolved in THF / MeOH ( 1: 1, 6 mL) and aqueous LiOH (1.0 M, 3 mL) was added. After stirring at room temperature for 16 hours, the reaction mixture was neutralized with aqueous HCl (1N, 3.5 mL) until a white precipitate began to appear. The resulting mixture was poured into brine (10 mL) and extracted with EtOAc (3 × 10 mL). The organic extracts were combined, dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was dissolved in dry DMF (2 mL) and coupled with 5-aminotetrazole. The product was purified by HPLC (Xterra C 18 column from Waters) using CH 3 CN (5% to 80% over 12 minutes) in H 2 O containing 0.1% TFA. -[(4-Cyclohexylphenyl) (1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) amino] -N-1H-tetrazol-5-ylindan-5-carboxamide, isomer B was obtained. HPLC / MS: m / z = 533.4 (M + 1), R t = 2.05 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.38 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.96 (1H, s), 7.77 (1H, d , J = 7.5 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 6.0, 3.5 Hz), 7.51 (1H, m), 7.31 (2H, m), 7.17 (2H , D, J = 8.5 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.0 Hz), 5.98 (1H, t, J = 7.5 Hz), 3.17 (3H, s), 2 91-2.84 (1H, m), 2.72 (1H, m), 2.61 (1H, m), 2.46 (1H, m), 2.33 (1H, m), 1. 77-1.18 (11H, m).

（実施例２８８）   (Example 288)

Figure 2006528687
Figure 2006528687

段階Ａ．１−［（トランス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］インダン−５−カルボン酸ブチル
無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１−［（トランス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）アミノ］インダン−５−カルボン酸ブチル（０．９３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．５２ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）の０℃溶液にチオホスゲン（０．２０ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。０℃で３０分間攪拌した後、乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中の４−メトキシ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（０．４６ｇ、３．００ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．５２ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応混合物を３０分間、室温で攪拌し、次いで、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈して、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３０ｍＬ）に注入した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮乾固させた。クロマトグラフィーによって、２つのチオ尿素中間体の混合物０．９４ｇ（６６％）を得た。この二つのチオ尿素の混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸水銀（ＩＩ）（０．７８ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１時間、室温で攪拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。クロマトグラフィー（ヘキサン中１５％から２０％のＥｔＯＡｃ）によって、１−［（トランス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］インダン−５−カルボン酸ブチルを得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３２．４（Ｍ＋１），Ｒｔ＝３．９２分。 Stage A. 1-[(trans-4-t-butylcyclohexyl) (5-methoxy-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) amino] indan-5-carboxylate 1- [in anhydrous dichloromethane (20 mL) To a 0 ° C. solution of (trans-4-tert-butylcyclohexyl) amino] indan-5-carboxylate (0.93 g, 2.5 mmol) and DIEA (0.52 mL, 3.00 mmol) thiophosgene (0.20 mL, 2.60 mmol) was added slowly. After stirring at 0 ° C. for 30 minutes, 4-methoxy-N 1 -methylbenzene-1,2-diamine (0.46 g, 3.00 mmol) and DIEA (0.52 mL, 3.00 mmol) in dry dichloromethane (5 mL). ) Was added. The reaction mixture was stirred for 30 minutes at room temperature, then diluted with dichloromethane (30 mL) and poured into saturated aqueous NaHCO 3 (30 mL). The organic layer was separated, dried over Na 2 SO 4 and concentrated to dryness. Chromatography gave 0.94 g (66%) of a mixture of two thiourea intermediates. The mixture of the two thioureas was dissolved in dichloromethane (50 mL) and mercury (II) trifluoroacetate (0.78 g, 1.82 mmol) was added. The reaction mixture was stirred for 1 hour at room temperature and then filtered through Celite. The filtrate was washed once with saturated NaHCO 3 (30 mL), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. Chromatography (15% to 20% EtOAc in hexanes) gave 1-[(trans-4-tert-butylcyclohexyl) (5-methoxy-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) amino] indane- The butyl 5-carboxylate was obtained. HPLC / MS: m / z = 532.4 (M + 1), R t = 3.92 min.

段階Ｂ．１−［（トランス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］インダン−５−カルボン酸ブチル
−７８℃で、２０ｍＬの無水ジクロロメタン中の１−［（トランス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］インダン−５−カルボン酸ブチル（０．４０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２中の１．０Ｍ溶液、３．８ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を１０分かけてゆっくりと添加した。この反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで、冷却浴を取り外した。２０分後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を併せ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。クロマトグラフィーによって、１−［（トランス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］インダン−５−カルボン酸ブチルを得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１８．４（Ｍ＋１），Ｒｔ＝２．４５分。 Stage B. 1-[(trans-4-tert-butylcyclohexyl) (5-hydroxy-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) amino] indan-5-carboxylate at 78 ° C. in 20 mL anhydrous dichloromethane Of 1-[(trans-4-tert-butylcyclohexyl) (5-methoxy-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) amino] indane-5-carboxylate (0.40 g, 0.75 mmol) To the solution was slowly added BBr 3 (1.0 M solution in CH 2 Cl 2 , 3.8 mL, 3.8 mmol) over 10 minutes. The reaction mixture was stirred at −78 ° C. for 30 minutes and then the cooling bath was removed. After 20 minutes, the reaction was quenched with saturated aqueous NaHCO 3 (20 mL) and extracted with EtOAc (3 × 15 mL). The organic layers were combined, dried over Na 2 SO 4 and concentrated. Chromatography gave butyl 1-[(trans-4-tert-butylcyclohexyl) (5-hydroxy-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) amino] indane-5-carboxylate. HPLC / MS: m / z = 518.4 (M + 1), R t = 2.45 min.

段階Ｃ．１−［（トランス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（１−メチル−５−プロポキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］インダン−５−カルボン酸ブチル
乾燥ジクロロメタン中の１−［（トランス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］インダン−５−カルボン酸ブチル（４９．０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の溶液に、１−プロパノール（１８．０□Ｌ、０．２４ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（３７．０μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（５０．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間攪拌した後、溶媒を除去した。クロマトグラフィー（ヘキサン中１５％のＥｔＯＡｃ）によって、１−［（トランス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（１−メチル−５−プロポキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］インダン−５−カルボン酸ブチルを得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６０．５（Ｍ＋１），Ｒｔ＝２．４３分。 Stage C. 1-[(trans-4-tert-butylcyclohexyl) (1-methyl-5-propoxy-1H-benzimidazol-2-yl) amino] indan-5-carboxylate 1-[(trans- To a solution of 4-t-butylcyclohexyl) (5-hydroxy-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) amino] indan-5-carboxylate (49.0 mg, 0.095 mmol) was added 1-propanol. (18.0 □ L, 0.24 mmol), diisopropyl azodicarboxylate (37.0 μL, 0.19 mmol) and Ph 3 P (50.0 mg, 0.19 mmol) were added. After stirring at room temperature for 2 hours, the solvent was removed. Chromatography (15% EtOAc in hexanes) gave 1-[(trans-4-tert-butylcyclohexyl) (1-methyl-5-propoxy-1H-benzimidazol-2-yl) amino] indane-5-carbon. Acid butyl was obtained. HPLC / MS: m / z = 560.5 (M + 1), R t = 2.43 min.

段階Ｄ．１−［（トランス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（１−メチル−５−プロポキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルインダン−５−カルボキサミド
１−［（トランス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（１−メチル−５−プロポキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］インダン−５−カルボン酸ブチル（３６．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、６ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ水溶液（１．０Ｍ、３ｍＬ）を添加した。室温で１６時間攪拌した後、この反応混合物を、白色の沈殿が出現し始めるまでＨＣｌ水溶液（１Ｎ、３．５ｍＬ）で中和した。得られた混合物をブライン（１０ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を併せ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残留物を乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、５−アミノテトラゾールとカップリングさせた（ＥＤＣ／ＨＯＢｔ／ＤＩＥＡ）。生成物を、０．１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮ（１２分かけて２０％から９５％）を用いてＨＰＬＣ（ＷａｔｅｒｓからのＸｔｅｒｒａ Ｃ１８カラム）で精製し、ジオキサンから凍結乾燥させて、１−［（トランス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（１−メチル−５−プロポキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルインダン−５−カルボキサミドを得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７１．５（Ｍ＋１），Ｒｔ＝２．１６分。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．３４（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．３０（１Ｈ，ｍ），３．６７−３．４５（２Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．３６（１Ｈ，ｍ），３．１６−３．１１（１Ｈ，ｍ），２．９５−２．８８（１Ｈ，ｍ），２．５６（２Ｈ，ｍ），２．００（２Ｈ，ｍ），１．７９−１．７０（４Ｈ，ｍ），１．６６−１．５１（２Ｈ，ｍ），１．１２−１．０５（２Ｈ，ｍ），０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．８２（９Ｈ，ｓ）。 Stage D. 1-[(trans-4-tert-butylcyclohexyl) (1-methyl-5-propoxy-1H-benzimidazol-2-yl) amino] -N-1H-tetrazol-5-ylindan-5-carboxamide 1- [ (Trans-4-t-butylcyclohexyl) (1-methyl-5-propoxy-1H-benzimidazol-2-yl) amino] indane-5-carboxylate (36.0 mg, 0.06 mmol) in THF / MeOH (1: 1, 6 mL) and LiOH aqueous solution (1.0 M, 3 mL) was added. After stirring at room temperature for 16 hours, the reaction mixture was neutralized with aqueous HCl (1N, 3.5 mL) until a white precipitate began to appear. The resulting mixture was poured into brine (10 mL) and extracted with EtOAc (3 × 10 mL). The organic extracts were combined, dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was dissolved in dry DMF (2 mL) and coupled with 5-aminotetrazole (EDC / HOBt / DIEA). The product was purified by HPLC (Xterra C 18 column from Waters) using CH 3 CN (20% to 95% over 12 minutes) in H 2 O containing 0.1% TFA and from dioxane. Lyophilized to give 1-[(trans-4-tert-butylcyclohexyl) (1-methyl-5-propoxy-1H-benzimidazol-2-yl) amino] -N-1H-tetrazol-5-ylindan-5. -Carboxamide was obtained. HPLC / MS: m / z = 571.5 (M + 1), R t = 2.16 min. 1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 12.34 (1H, s), 7.98 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.52 (1H, m ), 7.42 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.03 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.98 (1H, d, J = 7.5 Hz), 5.30 (1H, m), 3.67-3.45 (2H, m), 3.95 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.71 (3H, s), 3.36 (1H, m ), 3.16-3.11 (1H, m), 2.95-2.88 (1H, m), 2.56 (2H, m), 2.00 (2H, m), 1.79- 1.70 (4H, m), 1.66 to 1.51 (2H, m), 1.12 to 1.05 (2H, m), 0.98 (3H, t, J = 7.5 Hz), 0.82 (9H, s).

生物学的アッセイ
グルカゴンの結合を阻害する本発明の化合物の能力ならびに２型糖尿病および関連した状態の治療または予防におけるこれらの有用性は、以下のインビトロアッセイによって証明することができる。 Biological Assays The ability of the compounds of the invention to inhibit glucagon binding and their utility in the treatment or prevention of type 2 diabetes and related conditions can be demonstrated by the following in vitro assays.

グルカゴン受容体結合アッセイ
クローン化ヒトグルカゴン受容体を発現している安定なＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞系統を記載されている（Ｃｈｉｃｃｈｉら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７２，７７６５−９（１９９７）；Ｃａｓｃｉｅｒｉら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７４，８６９４−７（１９９９））とおり維持した。化合物の拮抗的結合親和性を判定するために、これらの細胞からの細胞膜０．００２ｍｇを、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＥＤＴＡ、１２％のグリセロールおよび０．２００ｍｇのＷＧＡ被覆ＰＢＴ ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）、＋／−化合物または０．００１ｍＭの非標識グルカゴンを含有するバッファ中で、１２５Ｉ−グルカゴン（マサチューセッツ州のＮｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ）とともにインキュベーションした。室温で３時間インキュベーションした後、細胞膜に結合した放射能を放射能放射検出カウンタ（Ｗａｌｌａｃ−Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ）で検出した。ＧｒａｐｈＰａｄからのソフトウェアプログラムＰｒｉｓｍ（登録商標）を使用してデータを解析した。ＩＣ５０値は、シングルサイト競合を想定する非線形回帰分析を使用して計算した。 Glucagon receptor binding assay A stable CHO (Chinese hamster ovary) cell line expressing the cloned human glucagon receptor has been described (Chicchi et al., J. Biol. Chem., 272, 7765-9 (1997). Cascieri et al., J. Biol. Chem., 274, 8694-7 (1999)). To determine the antagonistic binding affinity of a compound, 0.002 mg of cell membrane from these cells was added to 50 mM Tris-HCl (pH 7.5), 5 mM MgCl 2 , 2 mM EDTA, 12% glycerol and 0 Incubated with 125 I-glucagon (New England Nuclear, Mass.) In buffer containing 200 mg WGA-coated PBT SPA beads (Amersham), +/− compound or 0.001 mM unlabeled glucagon. After 3 hours incubation at room temperature, the radioactivity bound to the cell membrane was detected with a radioactivity detection counter (Wallac-Microbeta). Data was analyzed using the software program Prism® from GraphPad. IC 50 values were calculated using non-linear regression analysis assuming single site competition.

グルカゴン誘発細胞内ｃＡＭＰ形成の阻害
ヒトグルカゴン受容体を発現している指数増殖性ＣＨＯ細胞を、酵素不含分離培地（Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｍｅｄｉａ）を利用して回収し、低速でペレット化して、ｔｈｅ Ｆｌａｓｈ Ｐｌａｔｅ ｃＡＭＰ ｋｉｔ（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ，ＳＭＰ０００４Ａ）に含まれているｔｈｅ Ｃｅｌｌ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒに再び浮遊させた。アデニル酸シクラーゼアッセイを製造業者のインストラクションどおりに準備した。簡単に言うと、ストックからの化合物をＤＭＳＯで希釈し、５％の最終ＤＭＳＯ濃度で細胞に添加した。上記のとおり準備した細胞を、抗ｃＡＭＰ抗体（ＮＥＮ）で被覆したフラッシュプレート内で、化合物またはＤＭＳＯ対照の存在下、３０分間、プレインキュベートし、次いで、さらに３０分間、グルカゴン（２５０ｐＭ）で刺激した。溶解バッファならびに１２５Ｉ標識ｃＡＭＰトレーサー（ＮＥＮ）を含有する等量の検出バッファの添加により、この細胞刺激を停止させた。室温で３時間インキュベーションした後、液体シンチレーションカウンタ（ＴｏｐＣｏｕｎｔ−Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）で、結合した放射能を判定した。ＤＭＳＯ対照を使用して基礎活性（１００％阻害）を決定し、一方、０％阻害は、２５０ｐＭのグルカゴンによって生じるｐｍｏｌ ｃＡＭＰの量で定義した。 Inhibition of glucagon-induced intracellular cAMP formation Exponentially proliferating CHO cells expressing the human glucagon receptor are recovered using enzyme-free separation medium (Specialty Media), pelleted at low speed, and the Flash Plate cAMP. It was resuspended in the Cell Stimulation Buffer included in the kit (New England Nuclear, SMP0004A). An adenylate cyclase assay was prepared as per manufacturer's instructions. Briefly, compounds from stock were diluted in DMSO and added to cells at a final DMSO concentration of 5%. Cells prepared as described above were preincubated for 30 minutes in the presence of compound or DMSO control in flash plates coated with anti-cAMP antibody (NEN) and then stimulated with glucagon (250 pM) for an additional 30 minutes. . The cell stimulation was stopped by the addition of lysis buffer and an equal volume of detection buffer containing 125 I-labeled cAMP tracer (NEN). After 3 hours incubation at room temperature, bound radioactivity was determined with a liquid scintillation counter (TopCount-Packard Instruments). DMSO control was used to determine basal activity (100% inhibition), while 0% inhibition was defined by the amount of pmol cAMP produced by 250 pM glucagon.

本発明の一定の実施態様を詳細に説明したが、非常の多数の他の実施態様が、本発明の範囲に入ると考えられる。従って、本特許請求の範囲は、本明細書で説明した特定の実施態様に限定されない。本明細書に引用されている特許、特許出願およびあらゆる種類の出版物のすべてが、これら全体として、本明細書に参考として援用されている。   Although certain embodiments of the present invention have been described in detail, numerous other embodiments are considered to be within the scope of the present invention. Accordingly, the claims are not limited to the specific embodiments described herein. All patents, patent applications and publications of all types cited herein are hereby incorporated by reference in their entirety.

Claims (10)

式Ｉ：
Figure 2006528687
 （式中、
Ｒ１は、Ｈを表すか、
ａ）ＯＨ、ハロ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、ＣＮまたはＳ（Ｏ）ｐＲｄ；
ｂ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＯＣ１−１０アルキル、ＯＣ３−１０アルケニルおよびＯＣ３−１０アルキニル｛前記基は、（１）過ハロアルキル基までの１から５個のハロ基；（２）１個のオキソ基；（３）１から２個のＯＨ基；（４）１から２個のＣ１−１０アルコキシ基（各々、５個までのハロまたは過ハロアルコキシ、１個のＯＨまたはＣＯ２Ｒａ基で場合により置換されている。）；（５）１個のＣＯ２ＲａまたはＳ（Ｏ）ｐＲｄ；（６）１から２個のアリール、ＨｅｔｃｙまたはＨＡＲ基［各々、場合により次のように置換されている：（ａ）１から５個のハロ基、（ｂ）１個のＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２またはＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ基、（ｃ）１から２個のＣ１−１０アルキルまたはアルコキシ基（各々、過ハロアルキルまでの１から５個のハロおよび１から２個のＯＨまたはＣＯ２Ｒａ基で場合により置換されている。）ならびに（ｄ）１から２個のフェニル環（各々、場合により次のように置換されている：過ハロまでの１から５個のハロ基、１から３個のＣ１−１０アルキルもしくはアルコキシ基（各々、過ハロまでの１から５個のハロで場合によりさらに置換されている。）または１から２個のヒドロキシもしくはＣＯ２Ｒａ基。）、（ｅ）−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、（ｆ）−ＮＲａ−ＣＯ２Ｒｃ、（ｇ）−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、（ｈ）−ＮＲｂＲｃ、（ｉ）−ＮＲａＳＯ２Ｒｃ、（ｊ）−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃおよび（ｌ）−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ。］で場合により置換されている。｝；
ｃ）アリール、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ＨＡＲおよび−Ｏ−Ｈｅｔｃｙ｛各々、場合により下に示すように置換されている：（１）１から３個のＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルまたはＣ２−１０アルキニル基［これらは、１から５個のハロ基、１から２個のＯＨ基、フェニル（このフェニルは、１から３個のハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシ基で場合により置換されており、前記アルキルおよびアルコキシ基は１から３個のハロ基で場合によりさらに置換されている。）、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮまたはＳ（Ｏ）ｐＲｄ基で場合により置換されている。］；ならびに（２）１から３個のＣ１−１０アルコキシ基［このアルキル部分は、１から５個のハロ基、１から２個のＯＨ、フェニル（このフェニルは、１から３個のハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシで場合により置換されており、前記アルキルおよびアルコキシ基は、１から３個のハロ基で場合によりさらに置換されている。）、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮまたはＳ（Ｏ）ｐＲｄ基で場合により置換されている。］。｝；
から成る群より独立して選択され；
この場合、前記アリール、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ＨＡＲおよび−Ｏ−Ｈｅｔｃｙ基ｃ）は、（３）１から５個のハロ基；（４）１から２個のＯＨ基；（５）１個のＳ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２またはＣＮ基；（６）１から２個のＣＯ２Ｒａ；（７）−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ；（８）−ＮＲａ−ＣＯ２Ｒｃ；（９）−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；（１０）−ＮＲｂＲｃ；（１１）−ＮＲａＳＯ２Ｒｃ；（１２）−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ；および（１３）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃから成る群より選択される基によって炭素上で場合によりさらに置換されており；ならびにＲ１が窒素原子を含有するＨｅｔｃｙを表すとき、前記窒素原子は、（ａ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ；（ｂ）−ＣＯ２Ｒｃ；（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；および（ｄ）−ＳＯ２Ｒｃから成る群より選択される構成員で場合により置換されていてもよく；
各Ｒ２は、Ｈを表すか、
ａ）ＯＨ、ハロ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、ＣＮまたはＳ（Ｏ）ｐＲｄ；
ｂ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＯＣ１−１０アルキル、ＯＣ３−１０アルケニルおよびＯＣ３−１０アルキニル｛前記基は、（１）過ハロアルキル基までの１から５個のハロ基；（２）１個のオキソ基；（３）１個のＯＨ基；（４）１個のＣ１−１０アルコキシ基（各々、５個までのハロまたは過ハロアルコキシ、１個のＯＨまたはＣＯ２Ｒａ基で場合により置換されている。）；（５）１個のＣＯ２ＲａまたはＳ（Ｏ）ｐＲｄ；（６）１個のアリール、ＨｅｔｃｙまたはＨＡＲ基［各々、場合により次のように置換されている：（ａ）１から５個のハロ基、（ｂ）１個のＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２またはＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ基、（ｃ）１から２個のＣ１−１０アルキルまたはアルコキシ基（各々、過ハロアルキルまでの１から５個のハロおよび１から２個のＯＨまたはＣＯ２Ｒａ基で場合により置換されている。）、ならびに（ｄ）１から２個のフェニル環（各々、場合により次のように置換されている：過ハロまでの１から５個のハロ基、１から３個のＣ１−１０アルキルもしくはアルコキシ基（各々、過ハロまでの１から５個のハロで場合によりさらに置換されている。）、または１から２個のヒドロキシもしくはＣＯ２Ｒａ基。）。］で場合により置換されている。｝；
ｃ）アリール、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ＨＡＲおよび−Ｏ−Ｈｅｔｃｙ［各々、場合により下に示すように置換されている：（１）１から３個のＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルまたはＣ２−１０アルキニル基（これらは、１から５個のハロ基、１から２個のＯＨ、フェニル、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮまたはＳ（Ｏ）ｐＲｄ基で場合により置換されている。）；（２）１から３個のＣ１−１０アルコキシ基（このアルキル部分は、１から５個のハロ基、１から２個のＯＨ、フェニル、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮまたはＳ（Ｏ）ｐＲｄ基で場合により置換されている。）。］；
から成る群より独立して選択され；
前記アリール、ＨＡＲまたはＨｅｔｃｙ基ｃ）は、（３）過ハロまでの１から５個のハロ基、（４）１個のＯＨ基；（５）１個のＳ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２またはＣＮ基；（６）１個のＣＯ２Ｒａから成る群より選択される基によって炭素上で場合によりさらに置換されており；
Ｒ３は、Ｈを表すか、
ａ）Ｃ１−１０アルキルまたはＣ２−１０アルケニル［各々、過ハロまでの１から５個のハロ基、１から２個のＯＨ、Ｃ１−３アルコキシまたはハロＣ１−３アルコキシ基、１から２個のＮＲｃＲｄ基、および１から２個のアリール、ＨＡＲまたはＨｅｔｃｙ基（各々、１から３個のハロ基で、ならびにＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびハロＣ１−３アルコキシ基から選択される１から２個の基で場合により置換されている。）で場合により置換されている。］；ならびに
ｂ）アリール、ＨＡＲまたはＨｅｔｃｙ（各々、１から３個のハロ基で、ならびにＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびハロＣ１−３アルコキシ基から選択される１から２個の基で場合により置換されている。）；
から成る群より選択され；
Ｒ４は、
ａ）Ｃ１−１４アルキル、Ｃ２−１０アルケニルおよびＣ２−１０アルキニル｛前記基は、（１）過ハロアルキルまでの１から５個のハロ基；（２）１個のオキソ基；（３）１から２個のＯＨ基；（４）１から２個のアルコキシ基（各々、５個までのハロまたは過ハロアルコキシ、１個のＯＨまたはＣＯ２Ｒａ基で場合により置換されている。）；（５）１個のＣＯ２ＲａまたはＳ（Ｏ）ｐＲｄ；（６）１から２個のアリール、ＨｅｔｃｙまたはＨＡＲ基［各々、場合により次のように置換されている：（ｉ）１から５個のハロ基、（ｉｉ）１個のＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２またはＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ基、（ｉｉｉ）１から２個のＣ１−１０アルキルまたはアルコキシ基（各々、過ハロアルキルまでの１から５個のハロ基、および１から２個のＯＨまたはＣＯ２Ｒａ基で場合により置換されている。）、ならびに（ｉｖ）１から２個のフェニル環（各々、場合により次のように置換されている：過ハロまでの１から５個のハロ基、１から３個のＣ１−１０アルキルもしくはアルコキシ基（各々、過ハロまでの１から５個のハロ基または１から２個のヒドロキシもしくはＣＯ２Ｒａ基で場合によりさらに置換されている。）。）。］で場合により置換されている。｝；
ｂ）アリール、ＨＡＲまたはＨｅｔｃｙ｛各々、場合により次のように置換されている：（１）１から３個のＣ１−１４アルキル、Ｃ２−１０アルケニルまたはＣ２−１０アルキニル基［各々、１から５個のハロ基、１から２個のＯＨ基、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮもしくはＳ（Ｏ）ｐＲｄ基またはフェニル（このフェニルは、場合により次のように置換されている：過ハロまでの１から５個のハロ基；１から３個のＣ１−１０アルキルもしくはアルコキシ基（各々、過ハロまでの１から５個のハロ基；または１から２個のヒドロキシもしくはＣＯ２Ｒａ基で場合によりさらに置換されている。）。）で場合により置換されている。］；（２）１から３個のＣ１−１０アルコキシ基［このアルキル部分は、１から５個のハロ基、１から２個のＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、およびフェニル（フェニルは、場合により次のように置換されている：過ハロまでの１から５個のハロ基、１から３個のＣ１−１０アルキルもしくはアルコキシ基（各々、過ハロまでの１から５個のハロ基、または１から２個のヒドロキシもしくはＣＯ２Ｒａ基で場合によりさらに置換されている。）。）で場合により置換されている。］；（３）１から２個のアリール、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ、Ｏアリール、ＯＨＡＲまたはＯＨｅｔｃｙ［各々、場合により次のように置換されている：（ｉ）１から３個のハロ基；（ｉｉ）１から２個のＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルまたはＣ２−１０アルキニル基（各々、１から５個のハロ基、１から２個のＯＨ、フェニル、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮまたはＳ（Ｏ）ｐＲｄ基で場合により置換されている。）；（ｉｉｉ）１から２個のＣ１−１０アルコキシ基（このアルキル部分は、１から５個のハロ基、１から２個のＯＨ、フェニル、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮまたはＳ（Ｏ）ｐＲｄ基で場合により置換されている。）；ならびに（ｉｖ）１から２個のＣＯ２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＣＮ、ＮＲｂＲｃ、ＮＯ２またはＯＨ基。］。｝；
から成る群より独立して選択され；
前記アリール、ＨＡＲまたはＨｅｔｃｙ基ｂ）は、（４）１から５個のハロ基；（５）１から２個のＯＨ基；（６）１個のＳ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２またはＣＮ基；（７）１から２個のＣＯ２Ｒａ；（８）−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ；（９）−ＮＲａ−ＣＯ２Ｒｃ；（１０）−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；（１１）−ＮＲｂＲｃ；（１２）−ＮＲａＳＯ２Ｒｃ；（１３）−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ；（１４）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃおよび−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃから成る群より選択される基により炭素上で場合によりさらに置換されており；ならびに
Ｒ４が、窒素原子を含有するＨｅｔｃｙを表すとき、前記窒素原子は、（ａ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ；（ｂ）−ＣＯ２Ｒｃ；（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；および（ｄ）−ＳＯ２Ｒｃから成る群より選択される構成員で、場合によりさらに置換されていてもよく；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、ＦまたはＣ１−３アルキルから成る群より選択され；
Ｒ７は、ＨまたはＦであるか、Ｒ６およびＲ７は、組み合わさって、オキソを表し；
Ｒ８は、Ｈ、または場合によりＯＨ基および過ハロまでの１から５個のハロ基で置換されているＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、場合により過ハロまでの１から５個のハロ基で置換されているＣ１−６アルキル、または場合により過ハロまでの１から３個のハロ基で置換されているＣ１−６アルコキシを表すか、
Ｒ９が、ベンジル基に対してオルトであるとき、Ｒ８およびＲ９は、一緒になって、−（ＣＨ２）２−４−または−Ｏ−（ＣＨ２）１−３−基を表すことができ；
Ｒａは、Ｈ、または場合によりフェニル、ＯＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキルおよび１から３個のハロ基で置換されているＣ１−１０アルキルを表し；
Ｒｂは、ＨまたはＣ１−１０アルキルを表し；
Ｒｃは、Ｈであるか、
（ａ）Ｃ１−１０アルキル（ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキルおよび１から３個のハロ基で場合により置換されている。）；
（ｂ）アリールまたはＡｒ−Ｃ１−６アルキル［各々、１から５個のハロで、ならびにＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−１０アルキルおよびＯＣ１−１０アルキル（前記アルキルおよびアルコキシは、過ハロまでの１から５個のハロ基で場合によりさらに置換されている。）から成る群より選択される１から３個の構成員で場合により置換されている。］；
（ｃ）ＨｅｔｃｙまたはＨｅｔｃｙ−Ｃ１−６アルキル［１から５個のハロ基で、ならびにオキソ、Ｃ１−１０アルキルおよびＯＣ１−１０アルキル（前記アルキルおよびアルコキシは、過ハロまでの１から５個のハロ基で場合によりさらに置換されている。）から選択される１から３個の基で場合によりさらに置換されている。］；ならびに
（ｄ）ＨＡＲまたはＨＡＲ−Ｃ１−６アルキル［１から５個のハロ基で、ならびにＣ１−１０アルキルおよびＯＣ１−１０アルキル（前記アルキルおよびアルコキシは、過ハロまでの１から５個のハロ基で場合によりさらに置換されている。）から選択される１から３個の基で、場合により置換されている。］；
から独立して選択され；
Ｒｄは、Ｃ１−１０アルキル、アリールまたはＡｒ−Ｃ１−１０アルキルであり；
ｍは、０、１および２から選択される整数であり；
ｎは、０から６より選択される整数であり；
ｐは、０、１および２から選択される整数であり；ならびに
ｍおよびｎの少なくとも一方が、０以外であるとき、Ｚは、ＣＯ２Ｒａ、５−テトラゾリルおよび５−（２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル）から選択され、ｍとｎの両方が、０であるとき、Ｚは、５−テトラゾリルおよび５−（２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル）から選択される。）
によって表される化合物またはこの医薬適合性の塩もしくは溶媒和物。 Formula I:
Figure 2006528687
 (Where
R 1 represents H or
a) OH, halo, CO 2 R a, C ( O) NR b R c, NR b R c, CN or S (O) p R d;
b) C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkynyl, OC 1-10 alkyl, OC 3-10 alkenyl and OC 3-10 alkynyl {wherein the group is up to (1) a perhaloalkyl group 1 to 5 halo groups; (2) 1 oxo group; (3) 1 to 2 OH groups; (4) 1 to 2 C 1-10 alkoxy groups (each up to 5 halo groups) Or perhaloalkoxy, optionally substituted with one OH or CO 2 R a group.); (5) one CO 2 R a or S (O) p R d ; (6) 1-2 Aryl, Hetcy or HAR groups [each optionally substituted as follows: (a) 1 to 5 halo groups, (b) 1 OH, CO 2 R a , CN, S ( O) p R d, NO 2 or C (O) NR b R c group, c) 1 from two C 1-10 alkyl or alkoxy groups (each optionally substituted from 1-5 halo and 1 to perhaloalkyl in two OH or CO 2 R a group.) And (d) 1 to 2 phenyl rings, each optionally substituted as follows: 1 to 5 halo groups to perhalo, 1 to 3 C 1-10 alkyl or alkoxy groups (each being further optionally substituted with from 1 up to per halo 5 halo.) or 1 to 2 hydroxy or CO 2 R a group.), (e) -NR a -C (O) -NR b R c, (f) -NR a -CO 2 R c, (g) -NR a -C (O) R c, (h) -NR b R c, (i) -NR a SO 2 R c, (j) -SO 2 -NR b R c, (k) -C (O NR b R c and (l) -OC (O) -NR b R c. ] In some cases. };
c) Aryl, HAR, Hetcy, —O-aryl, —O-HAR and —O-Hetcy {each optionally substituted as indicated below: (1) 1 to 3 C 1-10 alkyl , C 2-10 alkenyl or C 2-10 alkynyl groups [these are 1 to 5 halo groups, 1 to 2 OH groups, phenyl (this phenyl is 1 to 3 halo, C 1-6 Optionally substituted with an alkyl or C 1-6 alkoxy group, said alkyl and alkoxy groups optionally further substituted with 1 to 3 halo groups.), CO 2 R a , CN or S (O ) optionally substituted with p R d groups. And (2) 1 to 3 C 1-10 alkoxy groups [the alkyl moiety is 1 to 5 halo groups, 1 to 2 OH, phenyl (the phenyl is 1 to 3 halo groups] , C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy, wherein the alkyl and alkoxy groups are optionally further substituted with 1 to 3 halo groups.), CO 2 R a , Optionally substituted with a CN or S (O) p R d group. ]. };
Independently selected from the group consisting of:
In this case, said aryl, HAR, Hetcy, -O-aryl, -O-HAR and -O-Hetcy group c) are (3) 1 to 5 halo groups; (4) 1 to 2 OH groups (5) one S (O) p R d , NO 2 or CN group; (6) one to two CO 2 R a ; (7) —NR a —C (O) —NR b R c; (8) —NR a —CO 2 R c ; (9) —NR a —C (O) R c ; (10) —NR b R c ; (11) —NR a SO 2 R c ; containing and R 1 is a nitrogen atom; -SO 2 -NR b R c; and (13) -C (O) NR b by a group selected from the group consisting of R c are optionally further substituted on a carbon The nitrogen atom is (a) -C (O) NR b R c ; (b) —CO 2 R optionally substituted with a member selected from the group consisting of: c ; (c) —C (O) R c ; and (d) —SO 2 R c ;
Each R 2 represents H or
a) OH, halo, CO 2 R a, C ( O) NR b R c, NR b R c, CN or S (O) p R d;
b) C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkynyl, OC 1-10 alkyl, OC 3-10 alkenyl and OC 3-10 alkynyl {wherein the groups up to (1) perhaloalkyl 1 to 5 halo groups; (2) 1 oxo group; (3) 1 OH group; (4) 1 C 1-10 alkoxy group (each up to 5 halo or perhaloalkoxy Optionally substituted with one OH or CO 2 R a group)); (5) one CO 2 R a or S (O) p R d ; (6) one aryl, Hetcy or HAR groups [each optionally substituted as follows: (a) 1 to 5 halo groups, (b) 1 OH, CO 2 R a , CN, S (O) p R d , NO 2 or C (O) NR b R c group, one to two (c) 1-10 alkyl or alkoxy groups (each optionally substituted from 1-5 halo and 1 to perhaloalkyl in two OH or CO 2 R a group.), And (d) 1 to 2 1 phenyl ring (each optionally substituted as follows: 1 to 5 halo groups up to perhalo, 1 to 3 C 1-10 alkyl or alkoxy groups (each up to perhalo Optionally further substituted with 1 to 5 halo), or 1 to 2 hydroxy or CO 2 R a groups.). ] In some cases. };
c) Aryl, HAR, Hetcy, —O-aryl, —O-HAR and —O-Hetcy, each optionally substituted as indicated below: (1) 1 to 3 C 1-10 alkyl , C 2-10 alkenyl or C 2-10 alkynyl groups (which are 1 to 5 halo groups, 1 to 2 OH, phenyl, CO 2 R a , CN or S (O) p R d groups Optionally substituted.); (2) 1 to 3 C 1-10 alkoxy groups wherein the alkyl moiety is 1 to 5 halo groups, 1 to 2 OH, phenyl, CO 2 R a , CN or S (O) p R d group optionally substituted). ];
Independently selected from the group consisting of:
Said aryl, HAR or Hetcy group c) is (3) 1 to 5 halo groups up to perhalo, (4) 1 OH group; (5) 1 S (O) p R d , NO 2 or CN group; (6) optionally further substituted on carbon with a group selected from the group consisting of 1 CO 2 R a ;
R 3 represents H or
a) C 1-10 alkyl or C 2-10 alkenyl [each 1 to 5 halo groups up to perhalo, 1 to 2 OH, C 1-3 alkoxy or halo C 1-3 alkoxy groups, 1 To 2 NR c R d groups, and 1 to 2 aryl, HAR or Hetcy groups (each with 1 to 3 halo groups, and CN, NO 2 , C 1-3 alkyl, halo C 1- Optionally substituted with 1 to 2 groups selected from 3 alkyl, C 1-3 alkoxy and haloC 1-3 alkoxy groups. ]; And b) aryl, HAR or Hetcy (each 1 from 3 halo groups, and CN, NO 2, C 1-3 alkyl, halo C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy and halo C 1 Optionally substituted with 1 to 2 groups selected from -3 alkoxy groups);
Selected from the group consisting of;
R 4 is
a) C 1-14 alkyl, C 2-10 alkenyl and C 2-10 alkynyl {wherein the groups are (1) 1 to 5 halo groups up to perhaloalkyl; (2) 1 oxo group; ) 1 to 2 OH groups; (4) 1 to 2 alkoxy groups (each optionally substituted with up to 5 halo or perhaloalkoxy, 1 OH or CO 2 Ra groups). ); (5) 1 CO 2 R a or S (O) p R d ; (6) 1 to 2 aryl, Hetcy or HAR groups, each optionally substituted as follows: i) 1 to 5 halo groups, (ii) 1 OH, CO 2 R a , CN, S (O) p R d , NO 2 or C (O) NR b R c group, (iii) 1 of two C 1-10 alkyl or alkoxy groups (each perhaloalkyl or Optionally substituted with 1-5 halo groups, and from one to two OH or CO 2 R a group.), And (iv) from 1 to 2 phenyl rings (each optionally follows 1 to 5 halo groups up to perhalo, 1 to 3 C 1-10 alkyl or alkoxy groups (1 to 5 halo groups up to perhalo or 1 to 2 respectively) Optionally further substituted with a hydroxy or CO 2 R a group)). ] In some cases. };
b) Aryl, HAR or Hetcy {each optionally substituted as follows: (1) 1 to 3 C 1-14 alkyl, C 2-10 alkenyl or C 2-10 alkynyl groups [each 1 to 5 halo groups, 1 to 2 OH groups, CO 2 R a , CN or S (O) p R d groups or phenyl (this phenyl is optionally substituted as follows: 1 to 5 halo groups up to halo; 1 to 3 C 1-10 alkyl or alkoxy groups (1 to 5 halo groups up to perhalo, respectively; or 1 to 2 hydroxy or CO 2 R optionally further substituted with a group))). (2) 1 to 3 C 1-10 alkoxy groups [this alkyl moiety is 1 to 5 halo groups, 1 to 2 OH, CO 2 R a , CN, S (O) p R] d and phenyl (phenyl is optionally substituted as follows: 1 to 5 halo groups up to perhalo, 1 to 3 C 1-10 alkyl or alkoxy groups, each up to perhalo Optionally further substituted with 1 to 5 halo groups, or 1 to 2 hydroxy or CO 2 R a groups. (3) 1 to 2 aryl, HAR, Hetcy, Oaryl, OHAR or OHetcy [each optionally substituted as follows: (i) 1 to 3 halo groups; (ii) 1 to 2 C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl or C 2-10 alkynyl groups (1 to 5 halo groups, 1 to 2 OH, phenyl, CO 2 R a , CN or Optionally substituted with a S (O) p R d group.); (Iii) 1 to 2 C 1-10 alkoxy groups, wherein the alkyl moiety is 1 to 5 halo groups, 1 to 2 Optionally substituted with an OH, phenyl, CO 2 R a , CN or S (O) p R d group of); and (iv) 1 to 2 CO 2 R a , S (O) p R d , CN, NR b R c , NO 2 or O H group. ]. };
Independently selected from the group consisting of:
Said aryl, HAR or Hetcy group b) comprises (4) 1 to 5 halo groups; (5) 1 to 2 OH groups; (6) 1 S (O) p R d , NO 2 or CN group; (7) 1 to 2 CO 2 R a ; (8) —NR a —C (O) —NR b R c ; (9) —NR a —CO 2 R c ; (10) —NR a -C (O) R c; (11) -NR b R c; (12) -NR a SO 2 R c; (13) -SO 2 -NR b R c; (14) -C (O) NR optionally further substituted on the carbon with a group selected from the group consisting of b R c and —OC (O) —NR b R c ; and when R 4 represents Hetcy containing a nitrogen atom, nitrogen atom, (a) -C (O) NR b R c; (b) -CO 2 R c; (c) -C (O) R c; And (d) in a member selected from the group consisting of -SO 2 R c, it may be further optionally substituted;
R 5 represents H or C 1-6 alkyl;
R 6 is selected from the group consisting of H, OH, F or C 1-3 alkyl;
R 7 is H or F, or R 6 and R 7 in combination represent oxo;
R 8 represents H or C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 5 halo groups from OH group to perhalo;
R 9 is H, halo, OH, C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 5 halo groups up to perhalo, or optionally substituted with 1 to 3 halo groups up to perhalo Represents C 1-6 alkoxy,
When R 9 is ortho to the benzyl group, R 8 and R 9 together represent a — (CH 2 ) 2-4- — or —O— (CH 2 ) 1-3 — group. It is possible;
R a represents H or C 1-10 alkyl optionally substituted with phenyl, OH, OC 1-6 alkyl, CO 2 H, CO 2 C 1-6 alkyl and 1 to 3 halo groups. ;
R b represents H or C 1-10 alkyl;
R c is H or
(A) C 1-10 alkyl (optionally substituted with OH, OC 1-4 alkyl, CO 2 H, CO 2 C 1-6 alkyl and 1 to 3 halo groups);
(B) aryl or Ar—C 1-6 alkyl [each with 1 to 5 halo, and CN, OH, C 1-10 alkyl and OC 1-10 alkyl (wherein the alkyl and alkoxy are Optionally further substituted with 1 to 5 halo groups.) Optionally substituted with 1 to 3 members selected from the group consisting of: ];
(C) Hetcy or Hetcy-C 1-6 alkyl [with 1 to 5 halo groups, and oxo, C 1-10 alkyl and OC 1-10 alkyl, wherein said alkyl and alkoxy are 1 to 5 perhalo Optionally further substituted with 1 to 3 groups selected from: halo. And (d) HAR or HAR-C 1-6 alkyl [with 1 to 5 halo groups, and C 1-10 alkyl and OC 1-10 alkyl (wherein the alkyl and alkoxy are from 1 to perhalo) Optionally further substituted with 5 halo groups) optionally substituted with 1 to 3 groups selected from: ];
Selected independently from;
R d is C 1-10 alkyl, aryl or Ar—C 1-10 alkyl;
m is an integer selected from 0, 1 and 2;
n is an integer selected from 0 to 6;
p is an integer selected from 0, 1 and 2; and when at least one of m and n is other than 0, Z is CO 2 R a , 5-tetrazolyl and 5- (2-oxo- 1,3,4-oxadiazolyl) and when both m and n are 0, Z is selected from 5-tetrazolyl and 5- (2-oxo-1,3,4-oxadiazolyl) . )
Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. Ｒ１が、Ｈを表す、請求項１に記載の化合物。 2. A compound according to claim 1, wherein R < 1 > represents H. 一方のＲ２が、Ｈ、ハロまたはＣ１−６アルキルを表し、他方が、Ｈ；ハロ；ＯＨ；場合により１から３個のハロ基で置換されているＣ１−６アルキル；場合により１から３個のハロ基または１個のフェニルまたは複素環で置換されているＣ１−６アルコキシ；Ｃ２−４アルケニル；またはＯＣ２−４アルケニルから成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。 One R 2 represents H, halo or C 1-6 alkyl, the other is H; halo; OH; C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 halo groups; optionally 1 2. Selected from the group consisting of: C 1-6 alkoxy substituted with 3 halo groups or 1 phenyl or heterocycle; C 2-4 alkenyl; or OC 2-4 alkenyl. Compound. Ｒ３が、Ｈ、Ｃ２−４アルケニルおよびＣ１−４アルキル（これらは、場合により次のように置換されている：ａ）３個までのハロ基；ｂ）ＮＲｃＲｄ（ＲｃおよびＲｄは、ＨまたはＣ１−４アルキルである。）；ｃ）ＯＨ；およびｄ）アリール（１から３個のハロ基、Ｃ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ハロＣ１−３アルキルまたはＯ−ハロＣ１−３アルキルで場合により置換されている。）。）から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。 R 3 is H, C 2-4 alkenyl and C 1-4 alkyl, which are optionally substituted as follows: a) up to 3 halo groups; b) NR c R d (R c And R d is H or C 1-4 alkyl.); C) OH; and d) aryl (1 to 3 halo groups, C 1-3 alkyl, OC 1-3 alkyl, CN, NO 2 Optionally substituted with halo C 1-3 alkyl or O-halo C 1-3 alkyl. 2. The compound of claim 1 selected from the group consisting of: Ｒ４が、
（ａ）Ｃ１−１４アルキル｛（１）過ハロアルキルまでの１から５個のハロ基；（２）１から２個のＣ１−１０アルコキシ基（各々、過ハロアルキルまでの１から５個のハロで場合により置換されている。）；（３）１から２個のアリール基［各々、場合により次のように置換されている：（ｉ）１から５個のハロ基；（ｉｉ）ＣＮまたはＮＯ２；（ｉｉｉ）１から２個のＣ１−１０アルキルまたはアルコキシ基（各々、過ハロアルキルまでの１から５個のハロで場合により置換されている。）。］で場合により置換されている。｝；ならびに
（ｂ）アリール、ＨＡＲまたはＨｅｔｃｙ｛各々、場合により次のように置換されている：（１）１から２個のＣ１−１０アルキルまたはＣ２−１０アルケニル基（１から５個のハロ基、フェニルまたはＣＯ２Ｒａ基で場合により置換されている。）；（２）１から２個のＣ１−１０アルコキシ基（このアルキル部分は、１から５個のハロ基で場合により置換されている。）；（３）１から２個のアリール、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ、Ｏアリール、ＯＨＡＲまたはＯＨｅｔｃｙ基［各々、場合により次のように置換されている：（ｉ）１から３個のハロ基；（ｉｉ）１から２個のＣ１−１０アルキルまたはＣ２−１０アルケニル（各々、１から３個のハロ基で場合により置換されている。）；（ｉｉｉ）１から２個のＣ１−１０アルコキシ基（このアルキル部分は、１から３個のハロ基で場合により置換されている。）；ならびに（ｉｖ）１から２個のＣＯ２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＣＮ、ＮＲｂＲｃ、ＮＯ２またはＯＨ基。］。｝；
から成る群より独立して選択され；
前記アリール、ＨＡＲまたはＨｅｔｃｙ基ｂ）が、（４）１から５個のハロ基；（５）１から２個のＯＨ基；（６）１個のＳ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２またはＣＮ基；（７）１から２個のＣＯ２Ｒａ；（８）−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ；（９）−ＮＲａ−ＣＯ２Ｒｃ；（１０）−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；（１１）−ＮＲｂＲｃ；（１２）−ＮＲａＳＯ２Ｒｃ；（１３）−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ；（１４）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃおよび（１５）−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃから成る群より選択される基によって炭素上で場合によりさらに置換されており；ならびに
Ｒ４が、窒素原子を含有するＨｅｔｃｙを表すとき、前記窒素原子は、（ａ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ；（ｂ）−ＣＯ２Ｒｃ；（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；および（ｄ）−ＳＯ２Ｒｃから成る群より選択される構成員で場合により置換されていてもよい、
請求項１に記載の化合物。 R 4 is
(A) C 1-14 alkyl {(1) 1 to 5 halo groups up to perhaloalkyl; (2) 1 to 2 C 1-10 alkoxy groups (each 1 to 5 halo groups up to perhaloalkyl Optionally substituted with halo.); (3) 1 to 2 aryl groups [each optionally substituted as follows: (i) 1 to 5 halo groups; (ii) CN Or NO 2 ; (iii) 1 to 2 C 1-10 alkyl or alkoxy groups, each optionally substituted with 1 to 5 halo up to perhaloalkyl. ] In some cases. And (b) aryl, HAR or Hetcy {each optionally substituted as follows: (1) 1 to 2 C 1-10 alkyl or C 2-10 alkenyl groups (1 to 5 Optionally substituted with a halo group, a phenyl or CO 2 R a group.); (2) 1 to 2 C 1-10 alkoxy groups, wherein the alkyl moiety is 1 to 5 halo groups (3) 1 to 2 aryl, HAR, Hetcy, Oaryl, OHAR or OHetcy groups [each optionally substituted as follows: (i) 1 to 3 (Ii) 1 to 2 C 1-10 alkyl or C 2-10 alkenyl (each optionally substituted with 1 to 3 halo groups); (iii) 1 to 2 C 1-1 0 alkoxy group (wherein the alkyl moiety is optionally substituted with 1 to 3 halo groups); and (iv) 1 to 2 CO 2 R a , S (O) p R d , CN, NR b R c , NO 2 or OH group. ]. };
Independently selected from the group consisting of:
Said aryl, HAR or Hetcy group b) is (4) 1 to 5 halo groups; (5) 1 to 2 OH groups; (6) 1 S (O) p R d , NO 2 or CN group; (7) 1 to 2 CO 2 R a ; (8) —NR a —C (O) —NR b R c ; (9) —NR a —CO 2 R c ; (10) —NR a -C (O) R c; (11) -NR b R c; (12) -NR a SO 2 R c; (13) -SO 2 -NR b R c; (14) -C (O) NR b R c and (15) -OC (O) -NR b by a group selected from the group consisting of R c are optionally further substituted on a carbon; and R 4 is represented a Hetcy containing a nitrogen atom when the nitrogen atom, (a) -C (O) NR b R c; (b) -CO 2 R c; (c) -C (O R c; optionally with and (d) a member selected from the group consisting of -SO 2 R c may be substituted,
The compound of claim 1. 式Ｉ：
Figure 2006528687
 （式中、
Ｒ１は、Ｈを表し；
一方のＲ２は、Ｈ、ハロまたはＣ１−６アルキルを表し、他方は、Ｈ；ハロ；ＯＨ；場合により１から３個のハロ基で置換されているＣ１−６アルキル；場合により１から３個のハロ基または１個のフェニルもしくは複素環で置換されているＣ１−６アルコキシ；Ｃ２−４アルケニルまたはＯＣ２−４アルケニルから成る群より選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ２−４アルケニルおよびＣ１−６アルキル［場合により次のとおり置換されている：ａ）３個までのハロ基；ｂ）ＮＲｃＲｄ（ＲｃおよびＲｄは、ＨまたはＣ１−４アルキルである。）；ｃ）ＯＨ；およびｄ）アリール（１から３個のハロ基、Ｃ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ハロＣ１−３アルキルまたはＯ−ハロＣ１−３アルキルで場合により置換されている。）。］から成る群より選択され；
Ｒ４は、
（ａ）Ｃ１−１４アルキル｛（１）過ハロアルキルまでの１から５個のハロ基；（２）１から２個のＣ１−１０アルコキシ基（各々、過ハロアルキルまでの１から５個のハロ基で場合により置換されている。）；（３）１から２個のアリール基［各々、場合により次のように置換されている：（ｉ）１から５個のハロ基、（ｉｉ）ＣＮまたはＮＯ２、（ｉｉｉ）１から２個のＣ１−１０アルキルまたはアルコキシ基（各々、過ハロアルキルまでの１から５個のハロ基で場合により置換されている。）。］で場合により置換されている。｝；ならびに
（ｂ）アリール、ＨＡＲまたはＨｅｔｃｙｌ｛各々、場合により、次のように置換されている：（１）１から２個のＣ１−１０アルキルまたはＣ２−１０アルケニル（１から５個のハロ基、フェニルまたはＣＯ２Ｒａ基で場合により置換されている。）；（２）１から２個のＣ１−１０アルコキシ基（このアルキル部分は、１から５個のハロ基で場合により置換されている。）；（３）１から２個のアリール、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ、Ｏアリール、ＯＨＡＲまたはＯＨｅｔｃｙ基［各々、場合により次のように置換されている：（ｉ）１から３個のハロ基；（ｉｉ）１から２個のＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル（各々、１から３個のハロ基で場合により置換されている。）；（ｉｉｉ）１から２個のＣ１−１０アルコキシ基（このアルキル部分は、１から３個のハロ基で場合により置換されている。）；ならびに（ｉｖ）１から２個のＣＯ２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＣＮ、ＮＲｂＲｃ、ＮＯ２またはＯＨ基。］。｝；
から成る群より独立して選択され；
前記アリール、ＨＡＲまたはＨｅｔｃｙ基ｂ）は、（４）１から５個のハロ基；（５）１から２個のＯＨ基；（６）１個のＳ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２またはＣＮ基；（７）１から２個のＣＯ２Ｒａ；（８）−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ；（９）−ＮＲａ−ＣＯ２Ｒ；（１０）−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；（１１）−ＮＲｂＲｃ；（１２）−ＮＲａＳＯ２Ｒｃ；（１３）−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ；（１４）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃおよび（１５）−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃから成る群より選択される基により炭素上で場合によりさらに置換されており；ならびに
Ｒ４が、窒素原子を含有するＨｅｔｃｙを表すとき、前記窒素原子は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ；（ｂ）−ＣＯ２Ｒｃ；（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；および−ＳＯ２Ｒｃから成る群より選択される構成員で、場合により置換されていてもよく；
Ｒ８は、ＨまたはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ９は、Ｈまたはハロを表し；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、ＦまたはＣ１−３アルキルから成る群より選択され；
Ｒ７は、ＨまたはＦであるか、Ｒ６およびＲ７は、組み合わさって、オキソを表し；
Ｒａは、Ｈ、または場合によりフェニル、ＯＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキルおよび１から３個のハロ基で置換されているＣ１−１０アルキルであり；
Ｒｂは、ＨまたはＣ１−１０アルキルであり；
Ｒｃは、Ｈであるか、
（ａ）Ｃ１−１０アルキル（ＯＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキルおよび１から３個のハロ基で場合により置換されている。）；
（ｂ）アリールまたはＡｒ−Ｃ１−６アルキル［１から５個のハロで、ならびにＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−１０アルキルおよびＯＣ１−１０アルキル（各々、前記アルキルおよびアルコキシは、過ハロまでの１から５個のハロ基で場合によりさらに置換されている。）から成る群より選択される１から３個の構成員で場合により置換されている。］；
（ｃ）ＨｅｔｃｙまたはＨｅｔｃｙ−Ｃ１−６アルキル［１から５個のハロ基で、ならびにオキソ、Ｃ１−１０アルキルおよびＯＣ１−１０アルキル（前記アルキルおよびアルコキシは、過ハロまでの１から５個のハロ基で場合によりさらに置換されている。）から選択される１から３個の基で場合によりさらに置換されている。］；ならびに
（ｄ）ＨＡＲまたはＨＡＲ−Ｃ１−６アルキル［１から５個のハロ基で、ならびにＣ１−１０アルキルおよびＯＣ１−１０アルキル（前記アルキルおよびアルコキシは、過ハロまでの１から５個のハロ基で場合によりさらに置換されている。）から選択される１から３個の基で場合により置換されている。］；
から独立して選択され；
Ｒｄは、Ｃ１−１０アルキル、アリールまたはＡｒ−Ｃ１−１０アルキルであり；
ｍは、０、１および２から選択される整数であり；
ｎは、０から６より選択される整数であり；
ｐは、０、１および２から選択される整数であり；ならびに
ｍおよびｎの少なくとも一方が、０以外であるとき、Ｚは、ＣＯ２Ｒａ、５−テトラゾリルおよび５−（２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル）から選択され、ｍとｎの両方が、０であるとき、Ｚは、５−テトラゾリルおよび５−（２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル）から選択される。）
によって表される化合物またはこの医薬適合性の塩もしくは溶媒和物。 Formula I:
Figure 2006528687
 (Where
R 1 represents H;
One R 2 represents H, halo or C 1-6 alkyl, the other is H; halo; OH; C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 halo groups; optionally 1 Selected from the group consisting of C 1-6 alkoxy substituted with 3 halo groups or 1 phenyl or heterocycle; C 2-4 alkenyl or OC 2-4 alkenyl;
R 3 is H, C 2-4 alkenyl and C 1-6 alkyl [optionally substituted as follows: a) up to 3 halo groups; b) NR c R d (R c and R d are C) OH; and d) aryl (1 to 3 halo groups, C 1-3 alkyl, OC 1-3 alkyl, CN, NO 2 , halo C 1 , H or C 1-4 alkyl). optionally substituted with -3 alkyl or O- halo C 1-3 alkyl.). Selected from the group consisting of:
R 4 is
(A) C 1-14 alkyl {(1) 1 to 5 halo groups up to perhaloalkyl; (2) 1 to 2 C 1-10 alkoxy groups (each 1 to 5 halo groups up to perhaloalkyl Optionally substituted with a halo group.); (3) 1 to 2 aryl groups [each optionally substituted as follows: (i) 1 to 5 halo groups, (ii) CN or NO 2, (iii) 1 of two C 1-10 alkyl or alkoxy group (optionally substituted by each 1-5 halo groups up to perhaloalkyl.). ] In some cases. And (b) aryl, HAR or Hetcyl {each optionally substituted as follows: (1) 1 to 2 C 1-10 alkyl or C 2-10 alkenyl (1 to 5 Optionally substituted with a halo group, a phenyl or CO 2 R a group.); (2) 1 to 2 C 1-10 alkoxy groups, wherein the alkyl moiety is 1 to 5 halo groups (3) 1 to 2 aryl, HAR, Hetcy, Oaryl, OHAR or OHetcy groups [each optionally substituted as follows: (i) 1 to 3 (Ii) 1 to 2 C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl (each optionally substituted with 1 to 3 halo groups); (iii) 1 to 2 C 1-10 An alkoxy group (this alkyl moiety is optionally substituted with 1 to 3 halo groups); and (iv) 1 to 2 CO 2 R a , S (O) p R d , CN, NR b R c , NO 2 or OH group. ]. };
Independently selected from the group consisting of:
Said aryl, HAR or Hetcy group b) comprises (4) 1 to 5 halo groups; (5) 1 to 2 OH groups; (6) 1 S (O) p R d , NO 2 or CN group; (7) 1 to 2 CO 2 R a ; (8) —NR a —C (O) —NR b R c ; (9) —NR a —CO 2 R; (10) —NR a -C (O) R c; ( 11) -NR b R c; (12) -NR a SO 2 R c; (13) -SO 2 -NR b R c; (14) -C (O) NR b Optionally further substituted on the carbon by a group selected from the group consisting of R c and (15) -OC (O) —NR b R c ; and when R 4 represents Hetcy containing a nitrogen atom the nitrogen atom, -C (O) NR b R c; (b) -CO 2 R c; (c) -C (O) R c; Contact In member selected from the group consisting of finely -SO 2 R c, it may be optionally substituted;
R 8 represents H or C 1-6 alkyl;
R 9 represents H or halo;
R 5 represents H or C 1-6 alkyl;
R 6 is selected from the group consisting of H, OH, F or C 1-3 alkyl;
R 7 is H or F, or R 6 and R 7 in combination represent oxo;
R a is H or C 1-10 alkyl optionally substituted with phenyl, OH, OC 1-6 alkyl, CO 2 H, CO 2 C 1-6 alkyl and 1 to 3 halo groups. ;
R b is H or C 1-10 alkyl;
R c is H or
(A) C 1-10 alkyl (optionally substituted with OH, OC 1-6 alkyl, CO 2 H, CO 2 C 1-6 alkyl and 1 to 3 halo groups);
(B) aryl or Ar—C 1-6 alkyl [with 1 to 5 halo, and CN, OH, C 1-10 alkyl and OC 1-10 alkyl, respectively, wherein the alkyl and alkoxy are Optionally further substituted with 1 to 5 halo groups.) Optionally substituted with 1 to 3 members selected from the group consisting of: ];
(C) Hetcy or Hetcy-C 1-6 alkyl [with 1 to 5 halo groups, and oxo, C 1-10 alkyl and OC 1-10 alkyl, wherein said alkyl and alkoxy are 1 to 5 perhalo Optionally further substituted with 1 to 3 groups selected from: halo. And (d) HAR or HAR-C 1-6 alkyl [with 1 to 5 halo groups, and C 1-10 alkyl and OC 1-10 alkyl (wherein the alkyl and alkoxy are from 1 to perhalo) Optionally further substituted with 5 halo groups) optionally substituted with 1 to 3 groups selected from: ];
Selected independently from;
R d is C 1-10 alkyl, aryl or Ar—C 1-10 alkyl;
m is an integer selected from 0, 1 and 2;
n is an integer selected from 0 to 6;
p is an integer selected from 0, 1 and 2; and when at least one of m and n is other than 0, Z is CO 2 R a , 5-tetrazolyl and 5- (2-oxo- 1,3,4-oxadiazolyl) and when both m and n are 0, Z is selected from 5-tetrazolyl and 5- (2-oxo-1,3,4-oxadiazolyl) . )
Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. 式Ｉ：
Figure 2006528687
 （式中、
Ｒ１は、Ｈを表し；
一方のＲ２は、Ｈ、ハロまたはＣ１−６アルキルを表し、他方は、Ｈ；ハロ；ＯＨ；場合により１から３個のハロ基で置換されているＣ１−６アルキル；場合により１から３個のハロ基または１個のフェニルもしくは複素環で置換されているＣ１−６アルコキシ；Ｃ２−４アルケニル；またはＯＣ２−４アルケニルから成る群より選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ２−４アルケニルおよびＣ１−６アルキル［場合により次のとおり置換されている：ａ）３個までのハロ基；ｂ）ＮＲｃＲｄ（ＲｃおよびＲｄは、ＨまたはＣ１−４アルキルである。）；ｃ）ＯＨ；およびｄ）アリール（１から３個のハロ基、Ｃ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ハロＣ１−３アルキルまたはＯ−ハロＣ１−３アルキルで、場合により置換されている。）。］から成る群より選択され；
Ｒ４は、
ａ）Ｃ１−１４アルキル｛（１）過ハロアルキルまでの１から５個のハロ基；（２）１から２個のＣ１−１０アルコキシ基（各々、過ハロアルキルまでの１から５個のハロ基で場合により置換されている。）；（３）１から２個のアリール基［各々、場合により次のように置換されている：（ｉ）１から５個のハロ基、（ｉｉ）ＣＮまたはＮＯ２、および（ｉｉｉ）１から２個のＣ１−１０アルキルまたはアルコキシ基（各々、過ハロアルキルまでの１から５個のハロ基で場合により置換されている。）。］で場合により置換されている。｝；ならびに
ｂ）アリール、ＨＡＲまたはＨｅｔｃｙｌ｛各々、場合により次のように置換されている：（１）１から２個のＣ１−１０アルキルまたはＣ２−１０アルケニル（１から５個のハロ基、フェニルまたはＣＯ２Ｒａ基で場合により置換されている。）；（２）１から２個のＣ１−１０アルコキシ基（このアルキル部分は、１から５個のハロ基で場合により置換されている。）；（３）１から２個のアリール、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ、Ｏアリール、ＯＨＡＲまたはＯＨｅｔｃｙ基［各々、場合により次のように置換されている：（ａ）１から３個のハロ基；（ｂ）１から２個のＣ１−１０アルキルまたはＣ２−１０アルケニル（各々、１から３個のハロ基で場合により置換されている。）。］。｝；
（ｃ）１から２個のＣ１−１０アルコキシ基（このアルキル部分は、１から３個のハロ基で場合により置換されている。）；ならびに
（ｄ）１から２個のＣＯ２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＣＮ、ＮＲｂＲｃ、ＮＯ２またはＯＨ基；
から成る群より独立して選択され；
前記アリール、ＨＡＲまたはＨｅｔｃｙ基ｂ）は、（４）１から５個のハロ基；（５）１から２個のＯＨ基；（６）１個のＳ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２またはＣＮ基；（７）１から２個のＣＯ２Ｒａ；（８）−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ；（９）−ＮＲａ−ＣＯ２Ｒｃ；（１０）−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；（１１）−ＮＲｂＲｃ；（１２）−ＮＲａＳＯ２Ｒｃ；（１３）−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ；（１４）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃおよび（１５）−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃから成る群より選択される基により炭素上で場合によりさらに置換されており；ならびに
Ｒ４が、窒素原子を含有するＨｅｔｃｙを表すとき、前記窒素原子は、（ａ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ；（ｂ）−ＣＯ２Ｒｃ；（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；および（ｄ）−ＳＯ２Ｒｃから成る群より選択される構成員で、場合により置換されていてもよく；
Ｒ８およびＲ９は、組み合わさって、−（ＣＨ２）２−４−を表し；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、ＦまたはＣ１−３アルキルから成る群より選択され；
Ｒ７は、ＨまたはＦであるか、Ｒ６およびＲ７は、組み合わさって、オキソを表し；
Ｒａは、Ｈ、または場合によりフェニル、ＯＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキルおよび１から３個のハロ基で置換されているＣ１−１０アルキルであり；
Ｒｂは、ＨまたはＣ１−１０アルキルであり；
Ｒｃは、Ｈであるか、
（ａ）Ｃ１−１０アルキル（ＯＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキルおよび１から３個のハロ基で場合により置換されている。）；
（ｂ）アリールまたはＡｒ−Ｃ１−６アルキル［各々、１から５個のハロで、ならびにＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−１０アルキルおよびＯＣ１−１０アルキル（前記アルキルおよびアルコキシは、過ハロまでの１から５個のハロ基で場合によりさらに置換されている。）から成る群より選択される１から３個の構成員で場合により置換されている。］；
（ｃ）ＨｅｔｃｙまたはＨｅｔｃｙ−Ｃ１−６アルキル［１から５個のハロ基で、ならびにオキソ、Ｃ１−１０アルキルおよびＯＣ１−１０アルキル（前記アルキルおよびアルコキシは、過ハロまでの１から５個のハロ基で場合によりさらに置換されている。）から選択される１から３個の基で場合によりさらに置換されている。］；ならびに
（ｄ）ＨＡＲまたはＨＡＲ−Ｃ１−６アルキル［１から５個のハロ基で、ならびにＣ１−１０アルキルおよびＯＣ１−１０アルキル（前記アルキルおよびアルコキシは、過ハロまでの１から５個のハロ基で場合によりさらに置換されている。）から選択される１から３個の基で場合により置換されている。］；
から独立して選択され；
Ｒｄは、Ｃ１−１０アルキル、アリールまたはＡｒ−Ｃ１−１０アルキルであり；
ｍは、０、１および２から選択される整数であり；
ｎは、０から６より選択される整数であり；
ｐは、０、１および２から選択される整数であり；ならびに
ｍおよびｎの少なくとも一方が、０以外であるとき、Ｚは、ＣＯ２Ｒａ、５−テトラゾリルおよび５−（２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル）から選択され、ｍとｎの両方が、０であるとき、Ｚは、５−テトラゾリルおよび５−（２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル）から選択される。）
によって表される化合物またはこの医薬適合性の塩もしくは溶媒和物。 Formula I:
Figure 2006528687
 (Where
R 1 represents H;
One R 2 represents H, halo or C 1-6 alkyl, the other is H; halo; OH; C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 halo groups; optionally 1 Selected from the group consisting of: C 1-6 alkoxy substituted with 3 halo groups or 1 phenyl or heterocycle; C 2-4 alkenyl; or OC 2-4 alkenyl;
R 3 is H, C 2-4 alkenyl and C 1-6 alkyl [optionally substituted as follows: a) up to 3 halo groups; b) NR c R d (R c and R d are C) OH; and d) aryl (1 to 3 halo groups, C 1-3 alkyl, OC 1-3 alkyl, CN, NO 2 , halo C 1 , H or C 1-4 alkyl). -3 alkyl or O- halo C 1-3 alkyl, optionally substituted.). Selected from the group consisting of:
R 4 is
a) C 1-14 alkyl {(1) 1 to 5 halo groups to perhaloalkyl; (2) 1 to 2 C 1-10 alkoxy groups (each 1 to 5 halo to perhaloalkyl Optionally substituted with groups.); (3) 1 to 2 aryl groups [each optionally substituted as follows: (i) 1 to 5 halo groups, (ii) CN Or NO 2 and (iii) 1 to 2 C 1-10 alkyl or alkoxy groups, each optionally substituted with 1 to 5 halo groups up to perhaloalkyl. ] In some cases. And b) aryl, HAR or Hetcyl {each optionally substituted as follows: (1) 1 to 2 C 1-10 alkyl or C 2-10 alkenyl (1 to 5 halo Optionally substituted with a group, phenyl or CO 2 R a group.); (2) 1 to 2 C 1-10 alkoxy groups (wherein the alkyl moiety is optionally substituted with 1 to 5 halo groups). (3) 1 to 2 aryl, HAR, Hetcy, Oaryl, OHAR or OHetcy group [each optionally substituted as follows: (a) 1 to 3 halo A group; (b) 1 to 2 C 1-10 alkyl or C 2-10 alkenyl, each optionally substituted with 1 to 3 halo groups. ]. };
(C) 1 to 2 C 1-10 alkoxy groups (the alkyl portion is optionally substituted with 1 to 3 halo groups); and (d) 1 to 2 CO 2 R a , S (O) p R d , CN, NR b R c , NO 2 or an OH group;
Independently selected from the group consisting of:
Said aryl, HAR or Hetcy group b) comprises (4) 1 to 5 halo groups; (5) 1 to 2 OH groups; (6) 1 S (O) p R d , NO 2 or CN group; (7) 1 to 2 CO 2 R a ; (8) —NR a —C (O) —NR b R c ; (9) —NR a —CO 2 R c ; (10) —NR a -C (O) R c; (11) -NR b R c; (12) -NR a SO 2 R c; (13) -SO 2 -NR b R c; (14) -C (O) NR b R c and (15) -OC (O) -NR b by a group selected from the group consisting of R c are optionally further substituted on a carbon; and R 4 is represented a Hetcy containing a nitrogen atom when the nitrogen atom, (a) -C (O) NR b R c; (b) -CO 2 R c; (c) -C (O) c; and (d) in a member selected from the group consisting of -SO 2 R c, may be optionally substituted;
R 8 and R 9 in combination represent — (CH 2 ) 2-4 —;
R 5 represents H or C 1-6 alkyl;
R 6 is selected from the group consisting of H, OH, F or C 1-3 alkyl;
R 7 is H or F, or R 6 and R 7 in combination represent oxo;
R a is H or C 1-10 alkyl optionally substituted with phenyl, OH, OC 1-6 alkyl, CO 2 H, CO 2 C 1-6 alkyl and 1 to 3 halo groups. ;
R b is H or C 1-10 alkyl;
R c is H or
(A) C 1-10 alkyl (optionally substituted with OH, OC 1-6 alkyl, CO 2 H, CO 2 C 1-6 alkyl and 1 to 3 halo groups);
(B) aryl or Ar—C 1-6 alkyl [each with 1 to 5 halo, and CN, OH, C 1-10 alkyl and OC 1-10 alkyl (wherein the alkyl and alkoxy are Optionally further substituted with 1 to 5 halo groups.) Optionally substituted with 1 to 3 members selected from the group consisting of: ];
(C) Hetcy or Hetcy-C 1-6 alkyl [with 1 to 5 halo groups, and oxo, C 1-10 alkyl and OC 1-10 alkyl, wherein said alkyl and alkoxy are 1 to 5 perhalo Optionally further substituted with 1 to 3 groups selected from: halo. And (d) HAR or HAR-C 1-6 alkyl [with 1 to 5 halo groups, and C 1-10 alkyl and OC 1-10 alkyl (wherein the alkyl and alkoxy are from 1 to perhalo) Optionally further substituted with 5 halo groups) optionally substituted with 1 to 3 groups selected from: ];
Selected independently from;
R d is C 1-10 alkyl, aryl or Ar—C 1-10 alkyl;
m is an integer selected from 0, 1 and 2;
n is an integer selected from 0 to 6;
p is an integer selected from 0, 1 and 2; and when at least one of m and n is other than 0, Z is CO 2 R a , 5-tetrazolyl and 5- (2-oxo- 1,3,4-oxadiazolyl) and when both m and n are 0, Z is selected from 5-tetrazolyl and 5- (2-oxo-1,3,4-oxadiazolyl) . )
Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. 下の表の中に入っている化合物またはこの医薬適合性の塩もしくは溶媒和物：
Figure 2006528687
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The compounds in the table below or their pharmaceutically acceptable salts or solvates:
Figure 2006528687
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Figure 2006528687
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Figure 2006528687
Figure 2006528687
 医薬適合性の担体との組み合わせでの請求項１に記載の化合物から成る医薬組成物。   A pharmaceutical composition comprising the compound of claim 1 in combination with a pharmaceutically compatible carrier. 請求項１に記載の化合物を、２型糖尿病を治療するために有効な量で患者に投与することを含む、２型糖尿病の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法。   A method of treating type 2 diabetes in a mammalian patient in need of such treatment comprising administering to the patient an amount of the compound of claim 1 in an amount effective to treat type 2 diabetes.
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