JP2006528664A - ポリエンポリケチド、その調製方法及び医薬品としてのその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2003年5月13日に提出された米国仮出願USSN60/469,810号及び、2003年8月1日に提出された米国仮出願USSN60/491,516号の優先権を主張する。上記仮出願は、参照によりその内容すべてが本出願に含まれる。
Sakuda et al., Tetrahedron Letters. Vol. 36, No. 16, 2777‐2870, 1995 Sakuda et al., J. Chem Soc., Perkin Trans. 1, 2315‐2319, 1996
W1及びW2が各々独立して
W3が
W4が
W5が
[式II]
式中、A、B、D及びZが、前述のいずれかの実施形態に記載されている通りである。
I. 定義
・ 本発明のポリケチド化合物
W1及びW2が各々独立して
W3が
W4が
W5が
の6員環アセタールを形成するように、X1、X2、X7、X8、X9、X10、X11、X12、及びX13が、各々独立してH、‐C(O)‐R7及び結合手から選択され、かつR5、R6及びR7が、各々独立してH、C1‐6アルキル、C2‐7アルケニルから選択され;
式中、A、B、D及びZは、前述のいずれかの実施形態に記載されている通りである。
III. 発酵によるポリエンポリケチドの調製方法
VI. 化学修飾によるポリエンポリケチドの調製
理論体系1において、DIPEA(N,N‐ジソプロピルエチルアミン)のような塩基の存在下で、適切な溶媒(例えばN,N‐ジイメチルフォルマミド)に、EDC(1‐(3‐ジメチルアミノプロピル)‐3‐ジイソプロピルエチルカルボジイミド塩酸塩)のような結合試薬を用い、カルボン酸RXC(O)OHをグアニジン残基に連結する。理論体系1を用い、化合物1から化合物3、4、5、及び10が、化合物2から化合物20、21、22、及び27が得られる。
理論体系2において、アルデヒドR1CHOにグアニジン残基を加えることにより、イミン(シッフ塩基)中間体が得られる。この中間体は、適切な溶媒を用いたシアノボロ水酸化ナトリウム(NaBH3CN)溶液のような還元剤により、第2級アミンに変換される。理論体系2を用い、化合物1から化合物6、7、8及び9が、化合物2から化合物23、24、25及び26が得られる。
理論体系3において、mCPBA(3‐クロロ過安息香酸)のような酸化剤でオレフィン基をエポキシ化することにより、エポキシドが得られる。また、かかるエポキシドを塩基性又は酸性の水性状態において開環させると、ジオールが得られる。水素下のパラジウム触媒作用で、水素化されたオレフィンからは、飽和アルキルが得られる。理論体系3を用い、化合物1から化合物12及び33を、化合物2から化合物28及び34が得られる。さらに理論体系3を用い、化合物33から化合物35を、化合物34から化合物36が得られる。
理論体系4において、NaBH3CNのような還元剤でケトン基を還元することにより、第2級アルコールが得られ;ケトン残基の標準的な還元アミノ化によりアミン化合物が得られ;沸騰ベンゼン中にp‐トルエンスルホン酸を溶解したもののような、適切な酸性触媒作用条件において、ケトンにアルコール又はジオールを加え、ディーン・スターク(Dean‐Stark)装置を用いて生成された水を除去することにより、ケタールが得られる。理論体系4を用い、化合物1から化合物13及び14を、化合物12から化合物15及び16が得られる。さらに理論体系4を用い、化合物2から化合物29及び30を、化合物28から化合物31及び32が得られる。またさらに理論体系4を用い、化合物35から化合物39、41、43及び45を、化合物36から化合物40、42、44、及び46が得られる。
理論体系5において、塩基の存在下でR1C(O)ハロ(ハロは、Cl及びBrのような、適切な脱離基)を加えるといった標準的な手順により、アルコールがエステル化され、また酸性触媒作用下で適切なケトン又はアルデヒドとジオールとを反応させ、生成された水を除去することにより、5又は6員の環状ケタ‐ル又はアセタールが得られる。
理論体系6において、末端カルボン酸(例えばアルゴン下の乾燥THF中のジアゾメタン)の標準的なエステル化によりカルボン酸エステルが得られ;酸性水溶液中の硫酸塩残基を加水分解することにより、第2級アルコールが得られる。理論体系6を用い、化合物2から化合物11が、化合物36から化合物47が、化合物1から化合物2が得られる。
VII. ポリエンポリケチドを含む医薬組成物
ストレプトマイセス・メラノスポラファシエンスNRRL B−12234の凍結胞子を含むバイアルを冷凍庫から取り出し、ドライアイス上に保持した。無菌条件下で、1ループ分の凍結胞子を取り出し、トマトペースト‐オートミール寒天(ATCC培地1360)皿の表面に筋状に塗布し、胞子形成が起きるまで、28℃で5〜7日間インキュベートした。
実施例1のバッフルドフラスコの発酵ブロスから前記化合物を集菌する30分前に、実施例1の全部の発酵ブロスに、再生し、水で洗浄したDiaion HP‐20(登録商標)を、ウェットパック体積(wet‐packed volume)で当初の発酵ビール体積の12%に相等する量だけ加え、30分間緩やかに攪拌し続けた。集菌に際し、実施例1の各々の発酵ブロスを遠心分離にかけ、その上清を前記樹脂及びペレット状の菌糸体からデカントした。かかるペレットを、水中(もとの発酵ビール体積の半分)に再懸濁し、緩やかに攪拌し、再度遠心分離にかけ、残留物から上清をデカントした。かかる残留物を、2度目も水を用いて同様の方法で、3度目は水とメタノール(3:1V/V)で、それぞれ最初の発酵液体積の50%の体積で、同様の方法で洗浄し、再洗浄された残留物を得た。かかる再洗浄された残留物をさらに3回同様の方法で、当初の発酵ビール体積の20%の体積で洗浄し、続いてメタノールと水(1:1V/V)でさらに2回洗浄し、最後の1回は、メタノールと水(7:3V/V)で洗浄し、十分に洗浄された残留物を得た。かかる十分に洗浄された菌糸体と樹脂との残留物を、100%のメタノールで3回抽出したところ、各々のエキスは最初のビールの体積の20%であった。かかる3つのエキスを混合し、回転式蒸発装置上で、乾燥するまで真空濃縮した。かかる半固体の残留物である粗化合物1及び2は、それぞれ生成化合物に対する割合が、90%を上回り、これら2つの化合物は、総残留物の約25%を占めた。
化合物1の構造を、NMR質量分析を含む分光学的データにより決定した。図1の質量スペクトルに示されているように、エレクトロスプレー質量分析法により、分子量は、1217であると決定された。エレクトロスプレー法(ESI)及び大気圧化学イオン化法(APCI)の機能を備えた、Finnigan(商標名)社製のTSQ7000トリプルステージ4重極型質量分析機上において、陽イオンモードで、図1の質量スペクトルを測定した。陰イオンモードで測定したスペクトルを裏付けとし、質量/電荷比が1240.6486のピークを、M+Na+イオンと同定できる。Waters(商標名)社製の996ダイオードアレイ検出器を使用して、化合物1のエタノール溶液について測定したUVスペクトル(図2)は、295、307、324、342、359及び380nmのあたりで、lmaxを示した。最後の3つの強いピークは、直鎖共役ヘキサエンの特徴的な発色団である。化合物1の1H NMRスペクトル(図3)及び多次元パルスシーケンスの実験、gDQCOSY(図5)、gHSQC(図6)及びgHMBC(図7)について、MeOH‐d4に溶解した試料をおよそ500MHzで測定した。13C NMRスペクトル(図4)については、MeOH‐d4に溶解した試料を、125MHzで測定した。図15a及び15bは、化合物1の選択された1H NMR及び13C NMRの割り当てを示すものである。
化合物2の構造を、NMR質量分析を含む分光学的データにより決定した。図8の質量スペクトルに示されているように、エレクトロスプレー質量分析により、分子量は、約1137であると決定された。図8の質量スペクトルは、エレクトロスプレー(ESI)及び大気圧化学イオン化法(APCI)を装備するトリプルステージ四重極型Fennigan(商標名)社製TSQ7000質量分析器上において、陽イオンモードで測定した。図9のUVスペクトルに示されるように、化合物2のUV lmaxは、約296、約307、約325、約341、約358及び約380であると決定された。化合物2のUVスペクトルは、Waters(商標名)社製996ダイオードアレイ検出器上において、アセトニトリル水溶液中で測定した。化合物2の1H NMRスペクトル(図10)及び多次元パルスシーケンスの実験、gCOSY(図12)、gHSQC(図13)及びgHMBC(図14)について、MeOH‐d4に溶解した試料を500MHzで測定した。13C NMRスペクトル(図14b)については、MeOH‐d4に溶解した試料を、125MHzで測定した。図16a及び16bは、化合物2の選択された1H NMR及び13C NMRの割り当てを示すものである。
真菌生物のMIC判定は、承認基準ガイドラインM27‐A;酵母のブロス希釈抗真菌感受性試験の標準的方法である、米国臨床検査標準化委員会(NCCLS)M27‐A(vol. 17 No. 9, 1997)に準じたブロス微量希釈分析法を用いて実施した。
表4に一覧とした細胞壁は、化合物1及び2の細胞毒性効果を特徴づけるために用いた。これらの細胞壁が、マイコプラズマに感染していないことを確認し、図4に示す適切な培地上に維持し、5%のCO2で37℃という条件下において、10%の熱不活性化ウシ胎児血清と、1%のペニシリン‐ストレプトマイシンとを追加した。細胞を、1週あたり2〜3回継代した。トリパンブルーで染色して細胞生存率を調べ、生存度が95%よりも高かった唯一のフラスコを、化合物1及び2の細胞毒性効果を判定するために用いた。
急激に増殖している細胞(100mlあたり1‐3×103の細胞)を、96ウェルプレートに植菌し、16時間インキュベートした。続いて細胞を、血清添加培地の中で様々な濃度の化合物1に連続して曝露した。96時間後、前記培地に代えてpH7.4の、4 - (2 - ヒドロキシエチル) - 1 - ピペラジンエタンスルホン酸の緩衝液10mMを含有する新鮮な培地150mlを用い、細胞生存率を評価した。次に、pH7.4の、2.5mg/mlの濃度の3 - (4,5 - ジメチルチアゾ - 2 - イル) - 2, 5 - ジフェニルテトラゾリウムブロミド(MTT; Sigma, St. Louis, MO)のリン酸緩衝溶液50mlを加えた。37℃で3〜4時間インキュベートした後、前記培地とMTTを取り除き、ジメチルスルホキシド200mlを加えて還元されたMTTの沈殿物を溶解し、続いてグリシン緩衝液(0.1Mのグリシンと0.1Mの塩化ナトリウム、pH10.5)を加えた。吸光度は、マイクロプレートリーダー(BIO‐RAD社製)で、570nmと判定された。細胞生存率は、溶媒のみで処理された細胞の百分率(%)で評価した。化合物1及び化合物2の、細胞毒性効果の結果を、それぞれ表5及び6に示す。
メタ‐クロロ過安息香酸を加える。反応物を、氷浴で冷却し、0℃で1〜2時間攪拌する。次に反応混合物を蒸発、乾燥させ、メタノール中に再溶解し、Sephadex LH - 20カラム上で液体クロマトグラフィーにかけ、化合物33又は化合物34をそれぞれ単離した。
Claims (24)
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式中、AがNHC(O)R1、N=CR2R3、又はNHR3から選択され、かつR1、R2及びR3が、独立してH、C1‐6アルキル、C2‐6アルケニル、C3‐6シクロアルキル、C3‐6ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、かつ前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールが、ハロゲン、オキソ、OH、C2‐6アルケニル、NO2、NH2、シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールから選択される基により任意に置換され、前記C2‐6アルケニル、ヘテロアリール及びアリールが、さらにハロゲン、OH、C1‐3アルキルNO2又はNH2から独立して選択される1又は2以上の基により任意に置換され;
Bが
DがOH又は1〜2のフェニル基によって任意に置換されたC1‐6アルコキシから選択され、かつ前記フェニル基がC1‐6アルキル又はハロにより任意に置換され;
W1及びW2が
W3が
W4が
W5が
かつX1、X2、X7、X8、X9、X10、X11、X12及びX13のうち、隣り合う2つのいずれかが結合手である場合には、その隣り合う2つの酸素原子とそれらに結合する炭素原子とが共に、式:
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、Y11、Y12、Y13、及びY14が、各々独立して‐CH2‐CH2‐、‐CH=CH‐、
Zが、OH、C3‐6シクロアルキル、C3‐6ヘテロシクロアルキル、NHR8、
R8がH、C1‐6アルキル、C2‐6アルケニル又はC3‐6シクロアルキルから選択され;
R15、R16及びR17が、各々独立してHまたはCH3から選択される;
ことを特徴とする、式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩。 - Zがオキソであることを特徴とする、請求項1記載の化合物。
- Aが
- Dが、‐OHであることを特徴とする、請求項1、2、又は3記載の化合物。
-
A、B、D、及びZが、請求項1に定義されていることを特徴とする、式IIの化合物又は薬学的に許容されるその塩。 - Zがオキソであることを特徴とする、請求項5記載の化合物。
- Aが
- Dが‐OHであることを特徴とする、請求項5、6、又は7記載の化合物。
-
-
からなる群から選択される化合物又は薬学的に許容されるその塩。 - ストレプトマイセス・メラノスポラファシエンス菌株に由来する細胞を培養し;該培養細胞を、少なくとも1つの炭素原子源と、少なくとも1つの窒素原子源とを含有する増殖培地中で、請求項10記載の前記化合物の製造に要する期間、好気的にインキュベートし;前記培地を溶媒とともに抽出し;該粗抽出物から請求項10記載の化合物を精製する手順を含む、請求項1〜10のいずれか記載の化合物の製造方法。
- 前記ストレプトマイセス・メラノスポラファシエンス菌株が、NRRL B−12234又はそのミュータントであることを特徴とする、請求項11記載の方法。
- 治療上有効な量の、請求項1〜10のいずれか記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
- 治療上有効な量の化合物
又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。 - 治療上有効な量の化合物
又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。 - 腫瘍増殖に罹患した対象に、治療上有効な量の請求項1〜10のいずれか記載の化合物を投与することを含む、対象の腫瘍増殖の治療方法。
- 前記腫瘍増殖が、白血病、非小細胞肺がん、直腸がん、中枢神経系(CNS)がん、黒色腫、卵巣がん、腎臓がん、前立腺がん、及び乳がんを含む群から選択されることを特徴とする、請求項16記載の方法。
- 真菌感染症に罹患した哺乳動物に、治療上有効な量の請求項1〜10のいずれか記載の化合物を投与することを含む、哺乳動物の真菌感染症の治療方法。
- 前記真菌感染症が、カンジダ・アルビカンス(C. albicans)により引き起こされることを特徴とする、請求項18記載の方法。
- 前記真菌感染症が、カンジダ菌種(Candida sp.)により引き起こされ、かつ該カンジダ菌種が、カンジダ・グラブラタ(C. glabrata);カンジダ・ルシタニエ(C. lusitaniae);カンジダ・パラプシロシス(C. parapsilosis);カンジダ・クルセイ(C. krusei);及びカンジダ・トロピカリス(C. tropicalis)からなる群から選択されることを特徴とする、請求項18記載の方法。
- 前記真菌感染症が、フサリウム属菌(Fusarium spp.);セドスポリウム属菌(Scedosporium spp.);クリプトコッカス属菌(Cryptococcus spp.);ムコール亜種(Mucor ssp.);ヒストプラズマ属菌(Histoplasma spp.)、トリコスポロン属菌(Trichosporon spp.);ブラストミセス属菌(Blastomyces spp.)又はサッカロミセス・セレビシエ(S. cerevisiae)によって引き起こされることを特徴とする、請求項20記載の方法。
- 真菌感染症に罹患した対象に、治療上有効な量の請求項1〜10のいずれか記載の化合物を投与することを含む、対象の真菌感染症の治療方法。
- 前記真菌感染症が、カンジダ・アルビカンス;カンジダ菌種;アスペルギルス菌種(Aspergillus sp.);フサリウム属菌;セドスポリウム属菌;クリプトコッカス属菌;ムコール亜種;ヒストプラズマ属菌;トリコスポロン属菌;ブラストミセス属菌;及びサッカロミセス・セレビシエからなる群から選択される真菌によって引き起こされることを特徴とする、請求項22記載の方法。
- 前記カンジダ菌種が、カンジダ・グラブラタ;カンジダ・ルシタニエ;カンジダ・パラプシロシス;カンジダ・クルセイ;及びカンジダ・トロピカリスからなる群から選択されることを特徴とする、請求項22記載の方法。
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