JP2006528131A - 糖尿病の治療または予防するためのジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としてのシクロヘキシルグリシン誘導体 - Google Patents
糖尿病の治療または予防するためのジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としてのシクロヘキシルグリシン誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
Description
[式中:
各nは、独立して0、1、2、または3であり:
Wは、CH2、CHF、およびCF2からなる群から選択され;
Xは、S、S(O)、S(O)2、CH2、CHF、およびCF2からなる群から選択され;
YおよびZは、O、S、N、およびNR7からなる群から各々独立して選択され、但し、YおよびZの少なくとも1つはNであり、;
R1は、水素またはシアノであり;
R2は、
水素
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシ、
アルキルが非置換であるかまたは1個から5個のハロゲンで置換されているC1〜6アルキル、
アルコキシが非置換であるかまたは1個から5個のハロゲンで置換されているC1〜6アルコキシ、
(CH2)n−COOH、
(CH2)n−COOC1〜6アルキル、
(CH2)n−CONR3R4、
(CH2)n−COR3R4、
(CH2)n−NR6SO2R5、
(CH2)n−NR6CONR3R4、
(CH2)n−NR6COR6、
(CH2)n−NR6CO2R5、
(CH2)n−アリール、(ここで、アリールは、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、CO2H、C1〜6アルキルオキシカルボニル、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシから独立して選択される1つから5つの置換基で置換されている(ここで、アルキルおよびアルコキシは、非置換であるか、または1個から5個のハロゲンで置換されている。)。)
からなる群から選択され
R2における任意のメチレン(CH2)炭素原子は独立して、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、および(非置換であるか、または1個から5個のハロゲンで置換されている)C1〜4アルキルから独立して選択される1つから2つの基で置換されており;
R3およびR4は独立して、
水素、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−C3〜6シクロアルキル、および
C1〜6アルキル(ここで、アルキルは、非置換であるか、または1個から5個のハロゲンで置換されている(ここで、フェニルおよびシクロアルキルは、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、およびC1〜6アルコキシから独立して選択される1つから5つの置換基で置換されている(ここで、アルキルおよびアルコキシは非置換であるか、または1個から5個のハロゲンで置換されている。)。)。)
からなる群から選択され;
R3とR4は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、およびモルホリンから選択される複素環を形成しており(前記複素環は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、およびC1〜6アルコキシから独立して選択される1つから3つの置換基で置換されている(ここで、アルキルおよびアルコキシは非置換であるか、または1個から5個のハロゲンで置換されている。)。);
R5は、各々独立して(CH2)n−フェニル、(CH2)n−C3〜6シクロアルキル、およびC1〜6アルキルからなる群から選択され(ここで、アルキルは、非置換であるか、または1個から5個のハロゲンで置換されている(ここで、フェニルおよびシクロアルキルは、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、およびC1〜6アルコキシから独立して選択される1つから5つの置換基で置換されており、式中、アルキルおよびアルコキシは非置換であるか、または1個から5個のハロゲンで置換されており、また、R5における任意のメチレン(CH2)炭素原子は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、および(非置換であるか、1個から5個のハロゲンで置換されている)C1〜4アルキルから独立して選択される1つから2つの基で置換されている。)。);
各R6は、水素またはR5であり;
R7は、
水素、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−C3〜6シクロアルキル、および
C1〜6アルキル(ここで、アルキルは、非置換であるか、または1個から5個のハロゲンで置換されている(ここで、フェニルおよびシクロアルキルは、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、およびC1〜6アルコキシから独立して選択される1つから5つの置換基で置換されている(ここで、アルキルおよびアルコキシは非置換であるか、または1個から5個のハロゲンで置換されている。)。)。)
からなる群から選択される。]
(a)他のジペプチジルペプチダーゼIV(DP−IV)阻害剤;
(b)(i)グリタゾン類(例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、MCC−555、ロシグリタゾンなど)などのPPARγアゴニストおよびKRP−297などのPPARα/γデュアルアゴニスト、フェノフィブリック酸誘導体(ゲンフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベンザフィブレート)などのPPARαアゴニスト、などの他のPPARリガンド類、(ii)メトフォルミンおよびフェンホルミンなどのビグアニド類、および(iii)蛋白チロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害剤を含むインスリン感作物質;
(c)インスリンまたはインスリン擬似物質;
(d)トルブタミドグリブリド、グリピジド、グリメピリド、およびレパグリニドなどのメグリチニド類など、スルホニル尿素または他のインスリン分泌促進物質;
(e)α−グルコシダーゼ阻害剤(アカルボースおよびミグリトールなど);
(f)WO 98/04528、WO 99/01423、WO 00/39088、およびWO 00/69810に開示されたものなどのグルカゴン受容体アンタゴニスト類;
(g)WO00/42026およびWO00/59887に開示されたものなどのGLP−1、GLP−1擬似物質、またはGLP−1受容体アゴニスト類;
(h)WO00/58360に開示されたものなどのGIP、GIP擬似物質、GIP受容体アゴニスト類;
(i)WO 01/23420に開示されたものなどのPACAP、PACAP擬似物質、またはPACAP受容体アゴニスト類;
(j)(i)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤(ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ロスバスタチン、および他のスタチン類)、(ii)金属イオン封鎖剤(コレスチラミン、コレスチポール、および架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体)、(iii)ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはその塩、(iv)フェノフィブリック酸誘導体(ゲンフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベンザフィブレート)などのPPARαアゴニスト、(v)KRP−297などのPPARα/γデュアルアゴニスト、(vi)ベータ−シトステロールおよびエゼチミベなどのコレステロール吸収阻害剤、(vii)アシルCoA:アバシミベなどのコレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、および(viii)プロブコールなどの抗酸化剤などのコレステロール低下剤;
(k)WO97/28149に開示されたものなどのPPARδアゴニスト類;
(l)フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、ニューロペプチドY1またはY5アンタゴニスト類、CB1受容体インバースアゴニスト類およびアンタゴニスト類、β3アドレナリン受容体アゴニスト類、メラノコルチン受容体アゴニスト類、特にメラノコルチン−4受容体アゴニスト類、グレリンアンタゴニスト類、およびメラニン濃厚ホルモン(MCH)受容体アゴニスト類;などの
抗肥満性化合物;
(m)回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤;
(n)アスピリン、非ステロイド系抗炎症薬、グルココルチコイド類、アズルフィジン、および選択的シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤などの炎症状態の使用に意図された薬剤;および
(o)ACE阻害剤(エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル)、A−II受容体ブロッカー類(ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン)、ベータブロッカー類およびカルシウムチャネルブロッカー類などの降圧剤。
または輸液、皮下注射、または移植)により、また、吸入スプレー投与経路、経鼻投与経路、膣投与経路、直腸投与経路、舌下投与経路、または局所投与経路により投与でき、単独、または各投与経路に適切な従来の非毒性の薬剤として許容できる担体、アジュバントおよび媒体と一緒に製剤化できる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどの温血動物に加えて、本発明の化合物は、ヒトへの使用に有効である。
中間体1
20mL(230mmol)の塩化アセチルの400mLメタノール溶液に、0℃で20g(120mmol)の(S)−4−ヒドロキシフェニルグリシンを加えた。この混合物を、周囲温度で16時間撹拌し、40℃で2時間加熱し、冷却して減圧濃縮した。水を加え、この混合物を、ジクロロメタンで3回抽出した。有機相を合わせて、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して粗製のメチルエステル体を得た。この物質を、400mLのジクロロメタンに溶解し、28.8g(132mmol)のジ−t−ブチルジカルボネートおよび31.4mL(180mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)を加えた。混合物を周囲温度で20時間撹拌し、減圧濃縮し、400mLの酢酸エチルに溶解した。有機相を、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、およびブラインで連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗製の固体を、200mLの1:4のエーテル:ヘキサンで粉砕して30gのBocカルバメート体を得、これを30mLの酢酸に溶解した。この溶液に、2.2gの酸化白金(IV)を加え、この反応液を水素(48psi)雰囲気下で2時間振とうし、ろ過し、減圧濃縮した。粗製物を、酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、およびブラインで連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中20%から40%酢酸エチル)により精製して、標題のシス化合物を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ5.05(bd、1H、J=12Hz)、4.33〜4.27(m、1H)、4.05(bs、1H)、3.78(s、3H)、1.89〜1.78(m、2H)、1.63〜1.38(m、16H)。溶出を続けると標題のトランス化合物を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ5.04(bd、1H、J=12Hz)、4.30〜4.23(m、1H)、3.78(s、3H)、3.59〜3.51(m、1H)、2.08〜2.00(m、2H)、1.79〜1.50(m、3H)、1.43(s、9H)、1.33〜1.04(m、4H)。
10g(35mmol)の中間体1の525mLTHF溶液に、174mL(174mmol)の1N水酸化リチウム水溶液を加えた。この反応混合物を、周囲温度で2時間撹拌してから、減圧濃縮した。残渣を400mLの5%塩酸で酸性にし、混合物を400mLの酢酸エチルで2回抽出した。有機相を合わせて、500mLの5%塩酸および500mLのブラインで連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。2.5gサンプル(11mmol)の粗製の酸を、100mLのジクロロメタンに溶解し、978mg(1.2g、9.2mmol)の塩酸(S)−2−フルオロピロリドン(1.8g、9.6mmol)、EDC(1.2g、9.2mmol)、HOBt(1.2g、9.2mmol)およびDIEA(1.7mL、9.6mmol)を加えた。反応混合物を、窒素下、周囲温度で12時間撹拌した。次にジクロロメタン(300mL)を加え、この反応混合物を、400mLの5%塩酸、400mLの飽和重炭酸ナトリウム水溶液および400mLのブラインで連続して洗浄してから、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、100%酢酸エチルから10%メタノール/酢酸エチルの勾配溶出)により精製して、標題化合物を得た。MS367.2(M+23)。
2.0g(5.9mmol)の中間体2の100mLジクロロメタン溶液に、2.7g(7.4mmol)のDess−Martinペリオジナン試薬を加えた。この反応混合物を、周囲温度で3時間撹拌してから、50mLの飽和亜硫酸ナトリウム水溶液でクエンチした。この混合物を5分間撹拌してから、50mLの飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、この混合物をさらに15分間撹拌した。次に、有機相を、100mLの飽和亜硫酸ナトリウム水溶液、100mLの飽和重炭酸ナトリウム水溶液、および100mLのブラインで連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配溶出、80%酢酸エチル/へキサンから20%メタノール/酢酸エチル)により精製して、標題化合物を得た。MS243.1(M+1−BOC)。
1.6g(4.7mmol)の中間体3に、20mLのジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸の1:1混液を加えた。この溶液を30分間撹拌してから、減圧濃縮した。この粗製残渣に、60mLのTHFに次いで20mLの飽和重炭酸ナトリウム水溶液および0.67mL(4.7mmol)のクロロギ酸ベンジルを加えた。この反応混合物を、周囲温度で90分間撹拌した。酢酸エチル(200mL)を加え、この溶液を200mLの水、200mLの5%塩酸、および200mLのブラインで連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配溶出、60%酢酸エチル/へキサンから100%酢酸エチル)により精製して、標題化合物を得た。MS377.2(M+1)。
0.69g(1.8mmol)の中間体4の25mLTHF溶液に、1.32g(3.5mmol)のフェニルトリメチルアンモニウムペルブロミドを0℃で加えた。反応混合物を撹拌し、一晩ゆっくりと周囲温度に温めた。飽和重炭酸ナトリウム溶液(35mL)を加え、反応混合物を60mLの酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合わせて、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して標題化合物を得た。MS456.2(M+1)。
0.085g(0.19mmol)の中間体5に、2mLの無水エタノールと0.029g(0.38mmol)のチオ尿素を加え、反応混合物を、窒素下、80℃で一晩撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。粗製物を、直接Gilsonの逆相分取HPLC(YMC−Pack Pro C18、勾配溶出、20mL/分で9分の10%アセトニトリル/水から90%アセトニトリル/水)で精製してアミノチアゾール体を得た。MS433.3(M+1)。
中間体7を、中間体5および6の手法に本質的に従って中間体3から形成した。ジアステレオマー混合物を、ChiralCel OJ4.6x250mm 10ミクロンカラム(70%エタノール/ヘキサン)を用いて分割した。より速い溶出のジアステレオマーに関して、MS399.5(M+1)。より遅い溶出のジアステレオマーに関して、MS399.5(M+1)。
中間体6を、ChiralCel OJ4.6x250mm 10ミクロンカラム(70%エタノール/ヘキサン)を用いて分割して、中間体6のそれぞれの純粋なジアステレオマーを得た。
2mLDMF中の0.17g(0.38mmol)のα−ブロモケトン中間体5に、42mg(0.56mmol)のチオアセトアミドを加えた。反応混合物を窒素下、80℃で約16時間撹拌した。この反応混合物を、25mLの酢酸エチルで3回抽出し、有機相を、50mLの水で2回および50mLのブラインで1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配溶出、25%酢酸エチル/へキサンから75%酢酸エチル/へキサン)により精製して、45mgのジアステレオマー混合物を得た。この混合物を、50%エタノール/ヘキサンと共にChiralCel OJ4.6x250mm 10ミクロンカラムを用いるHPLCにより分割した。この純粋なジアステレオマーは、本質的に実施例1に記載された手法に従ってヨードトリメチルシランを用いて脱保護した。生成物をGilsonの逆相分取HPLC(YMC−Pack Pro C18、勾配溶出、20mL/分で9分の10%アセトニトリル/水から90%アセトニトリル/水)により精製して各ジアステレオマーを得た。より速い溶出のジアステレオマーからの生成物、MS298.1(M+1)。より遅い溶出のジアステレオマーからの生成物、MS298.1(M+1)。
2mLDMF中の0.070g(0.15mmol)のα−ブロモケトン中間体5に、47mg(0.23mmol)の4−(トリフルオロメチル)チオベンズアセトアミドを加えた。反応混合物を窒素下、100℃で約16時間撹拌してから20mLの水で希釈した。この反応混合物を、25mLの酢酸エチルで3回抽出し、有機相を合わせて、50mLの水で2回および50mLのブラインで1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配溶出、25%酢酸エチル/へキサンから75%酢酸エチル/へキサン)により精製して、35mgのジアステレオマー混合物を得た。この混合物を、50%エタノール/ヘキサンと共にChiralCel AS4.6x250mm 10ミクロンカラムを用いるHPLCにより分割した。この純粋なジアステレオマーは、ヨードトリメチルシランを用いて実施例1のとおり脱保護した。生成物をGilsonの逆相分取HPLC(YMC−Pack Pro C18、勾配溶出、20mL/分で9分の10%アセトニトリル/水から90%アセトニトリル/水)により精製して標題化合物の各ジアステレオマーを得た。より速い溶出のジアステレオマーからの生成物に関して、MS428.3(M+1)。より遅い溶出のジアステレオマーからの生成物に関して、MS428.3(M+1)。
中間体6(40mg、0.092mmol)を、1mLのジクロロメタンに溶解し、0.048mL(0.28mmol)のDIEAに次いで0.021mL(0.14mmol)の塩化4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾイルを加えた。反応混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。この反応混合物を、200mgのPSA Bond Elut樹脂を通してろ過した。樹脂を、10mLの10%メタノール/ジクロロメタンで洗浄し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を、Gilsonの逆相分取HPLC(YMC−Pack Pro C18、勾配溶出、20mL/分で9分の10%アセトニトリル/水から90%アセトニトリル/水)により精製した。ジアステレオマー混合物を、50%エタノール/ヘキサンと共にChiralCel AS4.6x250mm 10ミクロンカラムを用いるHPLCにより分割した。保護基は、ヨードトリメチルシランを用いて実施例1の手法に従って除去し、生成物をGilsonの逆相分取HPLC(YMC−Pack Pro C18、勾配溶出、20mL/分で9分の10%アセトニトリル/水から90%アセトニトリル/水)により精製して標題化合物の各ジアステレオマーを得た。より速い溶出のジアステレオマーからの生成物に関して、MS489.2(M+1)。より遅い溶出のジアステレオマーからの生成物に関して、MS489.2(M+1)。
中間体7(19mg、0.075mmol)のより速い溶出のジアステレオマーを、0.040mL(0.23mmol)のDIEAおよび0.011mL(0.15mmol)の塩化アセチルと共に1mLのジクロロメタンに溶解した。反応混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。この反応混合物を、200mgのPSA Bond Elut樹脂を通してろ過した。樹脂を、10mLの10%メタノール/ジクロロメタンで洗浄し、ろ液を減圧濃縮し、Gilsonの逆相分取HPLC(YMC−Pack Pro C18、勾配溶出、20mL/分で9分の10%アセトニトリル/水から90%アセトニトリル/水)により精製した。生成物を、5mLのジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸の1:1混液に溶解し、周囲温度で30分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を、Gilsonの逆相分取HPLC(YMC−Pack Pro C18、勾配溶出、20mL/分で9分の10%アセトニトリル/水から90%アセトニトリル/水)により精製して標題化合物を得た。MS341.1(M+1)。
中間体7(60mg、0.15mmol)のより速い溶出のジアステレオマーを、1mLのジクロロメタンおよび0.24mLのピリジン(3mmol)に溶解し、次いで0.17mL(0.15mmol)の塩化2,2,2−トリフルオロエタンスルホルを加えた。反応混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。この反応混合物を、200mgのPSA Bond Elut樹脂を通してろ過した。樹脂を、10mLの10%メタノール/ジクロロメタンで洗浄し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をGilsonの逆相分取HPLC(YMC−Pack Pro C18、勾配溶出、20mL/分で9分の10%アセトニトリル/水から90%アセトニトリル/水)により精製した。生成物を、5mLのジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸の1:1混液に溶解し、この混合物を周囲温度で30分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣を、Gilsonの逆相分取HPLC(YMC−Pack Pro C18、勾配溶出、20mL/分で9分の10%アセトニトリル/水から90%アセトニトリル/水)により精製して標題化合物を得た。MS445.1(M+1)。
標題化合物は、本質的に実施例6に記載された手法に従って、中間体7のより速い溶出のジアステレオマーおよび塩化メタンスルホニルから調製された。MS377.2(M+1)。
経口用薬剤組成物の具体的実施形態として、100mgの効力錠剤は、100mgの任意の本発明化合物、268mgの微結晶セルロース、20mgのクロスカルメロースナトリウム、および4mgのステアリン酸マグネシウムから構成される。有効成分、微結晶セルロース、およびクロスカルメロースナトリウムを先ず混合する。次いでこの混合物を、ステアリン酸マグネシウムにより潤滑し、錠剤に圧縮する。
Claims (31)
- 構造式Iの化合物:
各nは、独立して0、1、2、または3であり:
Wは、CH2、CHF、およびCF2からなる群から選択され;
Xは、S、S(O)、S(O)2、CH2、CHF、およびCF2からなる群から選択され;
YおよびZは、O、S、N、およびNR7からなる群から各々独立して選択され、但し、YおよびZの少なくとも1つはNであり、;
R1は、水素またはシアノであり;
R2は、
水素
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシ、
アルキルが非置換であるかまたは1個から5個のハロゲンで置換されているC1〜6アルキル、
アルコキシが非置換であるかまたは1個から5個のハロゲンで置換されているC1〜6アルコキシ、
(CH2)n−COOH、
(CH2)n−COOC1〜6アルキル、
(CH2)n−CONR3R4、
(CH2)n−NR3R4、
(CH2)n−NR6SO2R5、
(CH2)n−NR6CONR3R4、
(CH2)n−NR6COR6、
(CH2)n−NR6CO2R5、
(CH2)n−アリール(ここで、アリールは、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、CO2H、C1〜6アルキルオキシカルボニル、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、およびC1〜6アルコキシから独立して選択される1つから5つの置換基で置換されている(ここで、アルキルおよびアルコキシは、非置換であるか、または1個から5個のハロゲンで置換されている。)。)
からなる群から選択され;
R2における任意のメチレン(CH2)炭素原子は独立して、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、および(非置換であるか、または1個から5個のハロゲンで置換されている)C1〜4アルキルから独立して選択される1つから2つの基で置換されており;
R3およびR4は独立して、
水素、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−C3〜6シクロアルキル、および
C1〜6アルキル(ここで、アルキルは、非置換であるか、または1個から5個のハロゲンで置換されている(ここで、フェニルおよびシクロアルキルは、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、およびC1〜6アルコキシから独立して選択される1つから5つの置換基で置換されている(ここで、アルキルおよびアルコキシは非置換であるか、または1個から5個のハロゲンで置換されている。)。)。)
からなる群から選択され;
R3とR4は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、およびモルホリンから選択される複素環を形成しており(前記複素環は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、およびC1〜6アルコキシから独立して選択される1つから3つの置換基で置換されている(ここで、アルキルおよびアルコキシは非置換であるか、または1個から5個のハロゲンで置換されている。)。);
各R5は、独立して(CH2)n−フェニル、(CH2)n−C3〜6シクロアルキル、およびC1〜6アルキルからなる群から選択され(ここで、アルキルは、非置換であるか、または1個から5個のハロゲンで置換されている(ここで、フェニルおよびシクロアルキルは、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、およびC1〜6アルコキシから独立して選択される1つから5つの置換基で置換されている(ここで、アルキルおよびアルコキシは非置換であるか、または1個から5個のハロゲンで置換されており、また、R5における任意のメチレン(CH2)炭素原子は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、および(非置換であるか、1個から5個のハロゲンで置換されている)C1〜4アルキルから独立して選択される1つから2つの基で置換されている。)。);
各R6は、水素またはR5であり;
R7は、
水素、
(CH2)n−フェニル、
(CH2)n−C3〜6シクロアルキル、および
C1〜6アルキル(ここで、アルキルは、非置換であるか、または1個から5個のハロゲンで置換されている(ここで、フェニルおよびシクロアルキルは、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、およびC1〜6アルコキシから独立して選択される1つから5つの置換基で置換されている(ここで、アルキルおよびアルコキシは非置換であるか、または1個から5個のハロゲンで置換されている。)。)。)
からなる群から選択される。] - Xが、CH2、CHF、またはCF2であり、R1が水素である請求項3に記載の化合物。
- Xが、CH2、CHF、またはCF2であり、R1が水素である請求項6に記載の化合物。
- Xが、CH2、CHF、またはCF2であり、R1が水素である請求項9に記載の化合物。
- Xが、CH2、CHF、またはCF2であり、R1が水素である請求項12に記載の化合物。
- Xが、CH2、CHF、またはCF2であり、R1が水素である請求項15に記載の化合物。
- Xが、CH2、CHF、またはCF2であり、R1が水素である請求項18に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物および薬剤として許容できる担体を含む薬剤組成物。
- 請求項1に記載の化合物の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む糖尿病の治療を必要とする哺乳動物において糖尿病を治療する方法。
- 請求項1に記載の化合物の治療有効量を哺乳動物に投与することを含むインスリン非依存性(2型)糖尿病の治療を必要とする哺乳動物においてインスリン非依存性(2型)糖尿病を治療する方法。
- 請求項1に記載の化合物の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む高血糖症の治療を必要とする哺乳動物において高血糖症を治療する方法。
- 請求項1に記載の化合物の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む肥満症の治療を必要とする哺乳動物において肥満症を治療する方法。
- 請求項1に記載の化合物の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDLおよび高LDLの群から選択される1つ以上の脂質障害の治療を必要とする哺乳動物において異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDLおよび高LDLの群から選択される1つ以上の脂質障害を治療する方法。
- 治療を必要とする哺乳動物において(1)高血糖症、(2)低耐糖性、(3)インスリン耐性、(4)肥満症、(5)脂質障害、(6)異脂肪血症、(7)高脂血症、(8)高トリグリセリド血症、(9)高コレステロール血症、(10)低HDL濃度、(11)高LDL濃度、(12)アテローム性動脈硬化症およびその続発症、(13)血管再狭窄、(14)過敏腸症候群、(15)クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、(16)他の炎症性状態、(17)膵炎、(18)腹部肥満症、(19)神経変性疾患、(20)網膜症、(21)腎障害、(22)神経障害、(23)症候群X、(24)卵巣高アンドロゲン症(多嚢胞性卵巣症候群)、およびインスリン耐性が構成要素である他の障害からなる群から選択される1つ以上の状態の治療方法であって、請求項1に記載の化合物の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む方法。
- (a)第2のジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤;
(b)PPARγアゴニスト、PPARα/γデュアルアゴニスト、PPARαアゴニスト、ビグアニド、および蛋白チロシンホスファターゼ−1B阻害剤からなる群から選択されるインスリン感作物質;
(c)インスリンまたはインスリン擬似物質;
(d)スルホニル尿素または他のインスリン分泌促進物質;
(e)α−グルコシダーゼ阻害剤;
(f)グルカゴン受容体アンタゴニスト;
(g)GLP−1、GLP−1擬似物質、またはGLP−1受容体アゴニスト;
(h)GIP、GIP擬似物質、GIP受容体アゴニスト;
(i)PACAP、PACAP擬似物質、またはPACAP受容体アゴニスト;
(j)(i)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、(ii)金属イオン封鎖剤、(iii)ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはその塩、(iv)PPARαアゴニスト、(v)PPARα/γデュアルアゴニスト、(vi)コレステロール吸収阻害剤、(vii)アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、および(viii)抗酸化剤などのコレステロール低下剤;
(k)PPARδアゴニスト;
(l)抗肥満性化合物;
(m)回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤;
(n)抗炎症剤;および
(o)降圧剤
からなる群から選択される1つ以上の追加の有効成分をさらに含む請求項21に記載の薬剤組成物。 - PPARα/γデュアルアゴニストがKRP−297である請求項28に記載の薬剤組成物。
- PPARα/γデュアルアゴニストKRP−297と併用して請求項1に記載の化合物の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む糖尿病の治療を必要とする哺乳動物において糖尿病を治療する方法。
- インスリン感作物質またはインスリン分泌促進物質と併用して請求項1に記載の化合物の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む糖尿病の制御または治療を必要とする哺乳動物において糖尿病を制御または治療する方法。
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