JP2006527722A - 4- (Heterocycle-fused phenyl) -3- (phenyl or pyrid-2-yl) pyrazole as an inhibitor of the ALK-5 receptor - Google Patents
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Abstract
本発明は、形質転換成長因子、(「TGF」)−βシグナル化経路、特に、smad2またはsmad3のI型TGF−βまたはアクチビン様キナーゼ(「ALK」)−5受容体によるリン酸化の阻害剤である、新規ピラゾール誘導体、その製造方法および医薬、特にこの経路により介在される病態の治療および予防におけるその使用に関する。The present invention relates to transforming growth factors, (“TGF”)-β signaling pathway, in particular inhibitors of phosphorylation by smad2 or smad3 type I TGF-β or activin-like kinase (“ALK”)-5 receptor. Relates to novel pyrazole derivatives, processes for their preparation and medicaments, in particular their use in the treatment and prevention of pathologies mediated by this route.
Description
発明の分野
本発明は形質転換成長因子(「TGF」)−βシグナル伝達経路、特に、I型TGF−βまたはアクチビン様キナーゼ(「ALK」)−5受容体によるsmad2またはsmad3のリン酸化の阻害剤である新規ピラゾール誘導体、その製造法および医薬、特にこの経路により介在される症状の治療および予防におけるその使用に関する。
The present invention relates to the inhibition of phosphorylation of smad2 or smad3 by the transforming growth factor (“TGF”)-β signaling pathway, particularly the type I TGF-β or activin-like kinase (“ALK”)-5 receptor The present invention relates to novel pyrazole derivatives which are agents, their preparation and pharmaceuticals, in particular their use in the treatment and prevention of conditions mediated by this route.
発明の背景
TGF−β1は、一回膜貫通型セリン/スレオニンキナーゼ受容体のファミリーを介してシグナルを送る、TGF−β、アクチビン、インヒビン、骨形成タンパク質およびミュラー管阻害物質を含むサイトカインのファミリーの原型メンバーである。これらの受容体は2種のクラス、I型またはアクチビン様キナーゼ(ALK)受容体およびII型受容体に分類することができる。ALK受容体は、(a)セリン/スレオニンが豊富な細胞内尾部を欠くこと、(b)I型受容体間で非常に相同性であるセリン/スレオニンキナーゼドメインを有すること、および(c)グリシンおよびセリン残基が豊富な領域からなるGSドメインと呼ばれる共通の配列モチーフを共有する点で、該ALK受容体はII型受容体から区別される。GSドメインは、細胞内キナーゼドメインのアミノ末端にあり、II型受容体による活性化に重要である。いくつかの研究により、TGF−シグナル伝達はALKとII型受容体の両方を必要とすることが示されている。特に、II型受容体は、TGF−βの存在下で、TGF−β、ALK5のI型受容体のGSドメインをリン酸化する。ついで、ALK5は、細胞質タンパク質smad2およびsmad3を2つのカルボキシ末端セリンでリン酸化する。リン酸化されたsmadタンパク質は核中に転位し、細胞外マトリックスの産生に寄与する遺伝子を活性化する。したがって、本発明の好ましい化合物は、これらがI型受容体、かくしてマトリックス産生を阻害するという点で選択的である。
BACKGROUND OF THE INVENTION TGF-β1 is a member of a family of cytokines, including TGF-β, activin, inhibin, bone morphogenetic protein and Müller tube inhibitors that signal through a single transmembrane serine / threonine kinase receptor family. Prototype member. These receptors can be divided into two classes, type I or activin-like kinase (ALK) receptors and type II receptors. The ALK receptor (a) lacks a serine / threonine-rich intracellular tail, (b) has a serine / threonine kinase domain that is very homologous between type I receptors, and (c) glycine The ALK receptor is distinguished from the type II receptor in that it shares a common sequence motif called a GS domain consisting of a region rich in serine residues. The GS domain is at the amino terminus of the intracellular kinase domain and is important for activation by type II receptors. Several studies have shown that TGF-signaling requires both ALK and type II receptors. In particular, the type II receptor phosphorylates the GS domain of TGF-β, ALK5 type I receptor in the presence of TGF-β. ALK5 then phosphorylates the cytoplasmic proteins smad2 and smad3 with two carboxy terminal serines. Phosphorylated smad protein is translocated into the nucleus and activates genes that contribute to the production of extracellular matrix. Accordingly, preferred compounds of the invention are selective in that they inhibit type I receptors and thus matrix production.
WO02/066462、WO02/062794およびWO02/062787(Glaxo Group Limited)は、形質転換成長因子、(「TGF」)−βシグナリング経路、特にI型TGF−βまたはアクチビン様キナーゼ(「ALK」)−5受容体によるsmad2またはsmad3のリン酸化の阻害剤である新規置換ピラゾール誘導体を開示する。該化合物は、ALK5キナーゼ機構に介在される種々の病態の治療および予防に有効であると言われている。 WO 02/066642, WO 02/062794 and WO 02/062787 (Glaxo Group Limited) are transforming growth factors, (“TGF”)-β signaling pathways, particularly type I TGF-β or activin-like kinase (“ALK”)-5. Disclosed are novel substituted pyrazole derivatives that are inhibitors of phosphorylation of smad2 or smad3 by the receptor. The compounds are said to be effective in the treatment and prevention of various pathologies mediated by the ALK5 kinase mechanism.
WO04/016606(SmithKlineBeecham Corporation)は、形質転換成長因子、(「TGF」)−βシグナリング経路、特にI型TGF−βまたはアクチビン様キナーゼ(「ALK」)−5受容体によるsmad2またはsmad3のリン酸化の阻害剤であるフェニルピリジル置換ピラゾール誘導体を開示する。 WO 04/016606 (SmithKline Beecham Corporation) is a transforming growth factor, (“TGF”)-β signaling pathway, in particular phosphorylation of smad2 or smad3 by type I TGF-β or activin-like kinase (“ALK”)-5 receptors. Phenylpyridyl-substituted pyrazole derivatives that are inhibitors of are disclosed.
WO2004/026306(Pfizer)は、形質転換成長因子、(「TGF」)−βシグナリング経路の強力な阻害剤である新規ピラゾール化合物を開示する。該化合物は、例えば、癌および線維症を含む種々のTGF関連病態の治療に有用であると言われている。 WO 2004/026306 (Pfizer) discloses novel pyrazole compounds that are potent inhibitors of transforming growth factor, (“TGF”)-β signaling pathway. The compounds are said to be useful in the treatment of various TGF-related conditions including, for example, cancer and fibrosis.
発明の概要
意外にも、この度、ALK5キナーゼの強力かつ選択的な非ペプチド阻害剤として機能する一群の新規ピラゾール誘導体が見いだされた。
SUMMARY OF THE INVENTION Surprisingly, a group of novel pyrazole derivatives has now been found that function as potent and selective non-peptide inhibitors of ALK5 kinase.
発明の詳細な記載
第1の態様において、本発明は、式(I):
環Eは、飽和、不飽和または芳香族5または6員のヘテロサイクルであり、該ヘテロサイクルは、炭素に加えて、窒素および酸素から独立して選択される1個以上の環ヘテロ原子を含有し、ここに、該ヘテロサイクルは、いずれの窒素原子上で、適当な場合、C1−6アルキルおよびC1−6アルコキシC1−6アルキルから独立して選択される1個以上のREa基により置換されていてもよく、いずれの炭素原子上で、適当な場合、オキソ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシおよびハロから独立して選択される1個以上のREb基により置換されていてもよく;
Xは、NまたはCHであり;
R2は、水素、C1−6アルキル、ハロ、シアノまたはペルフルオロC1−6アルキルであり;
R3は、水素またはハロである]
で示される化合物、医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体のALK−5阻害により介在される疾患または症状の治療または予防用の医薬の製造における使用を提供する。
Detailed Description of the Invention In a first aspect, the present invention provides compounds of formula (I):
Ring E is a saturated, unsaturated or aromatic 5- or 6-membered heterocycle, which heterocycle contains, in addition to carbon, one or more ring heteroatoms independently selected from nitrogen and oxygen Wherein the heterocycle is, on any nitrogen atom, where appropriate, one or more R Ea independently selected from C 1-6 alkyl and C 1-6 alkoxyC 1-6 alkyl Optionally substituted on any carbon atom, if appropriate, independently of oxo, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy and halo. Optionally substituted by one or more selected R Eb groups;
X is N or CH;
R 2 is hydrogen, C 1-6 alkyl, halo, cyano or perfluoroC 1-6 alkyl;
R 3 is hydrogen or halo]
Or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or derivative thereof for use in the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of a disease or condition mediated by ALK-5 inhibition.
好ましくは、Eを含有するベンゾ縮合環系は、ベンズイミダゾール−6−イル、ベンズイミダゾール−5−イル、ベンゾキサゾール−6−イル、ベンゾキサゾール−5−イル、4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン−6−イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、ベンゾキオキサン−6−イル、キノリン−6−イルおよびベンゾトリアゾール−6−イルから選択される。 Preferably, the benzofused ring system containing E is benzimidazol-6-yl, benzimidazol-5-yl, benzoxazol-6-yl, benzoxazol-5-yl, 4H-benzo [1,4 ] Oxazin-3-one-6-yl, benzo [1,3] dioxol-5-yl, benzoxoxane-6-yl, quinolin-6-yl and benzotriazol-6-yl.
より好ましくは、Eを含有するベンゾ縮合環系は、ベンズイミダゾール−6−イル、ベンズイミダゾール−5−イル、ベンゾキサゾール−6−イル、ベンゾキサゾール−5−イル、4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン−6−イルおよびベンゾキオキサン−6−イルから選択される。 More preferably, the benzofused ring system containing E is benzimidazol-6-yl, benzimidazol-5-yl, benzoxazol-6-yl, benzoxazol-5-yl, 4H-benzo [1, 4] Selected from oxazin-3-one-6-yl and benzoxoxan-6-yl.
好ましくは、Xは、NまたはCHである。より好ましくは、XはNである。
好ましくは、R2は、水素、C1−6アルキル、クロロまたはフルオロである。より好ましくは、R2は、水素、メチル、クロロまたはフルオロである。さらにより好ましくは、R2はメチルである。
好ましくは、R3は水素である。
好ましくは、XがNである場合、R2はメチルである。より好ましくは、XがNであり、R2がメチルである場合、R3はHである。
好ましくは、XがCHである場合、R2はクロロである。より好ましくは、XがCHであり、R2がクロロである場合、R3はHである。
Preferably X is N or CH. More preferably, X is N.
Preferably R 2 is hydrogen, C 1-6 alkyl, chloro or fluoro. More preferably, R 2 is hydrogen, methyl, chloro or fluoro. Even more preferably, R 2 is methyl.
Preferably R 3 is hydrogen.
Preferably, when X is N, R 2 is methyl. More preferably, when X is N and R 2 is methyl, R 3 is H.
Preferably, when X is CH, R 2 is chloro. More preferably, R 3 is H when X is CH and R 2 is chloro.
本発明は、上記した好ましい基のいずれもの組み合わせを有する化合物を含むことを意図することは明らかだろう。 It will be apparent that the invention is intended to include compounds having any combination of the preferred groups described above.
「ALK5阻害剤」なる用語は、p38またはII型受容体よりも優先的にALK5受容体を選択的に阻害する、阻害smad、例えばsmad6およびsmad7以外の化合物を意味する。 The term “ALK5 inhibitor” refers to compounds other than inhibitory smads, such as smad6 and smad7, that selectively inhibit the ALK5 receptor preferentially over the p38 or type II receptors.
TGF−β1軸の活性化および細胞外マトリックスの増大は、慢性腎疾患および血管疾患の発症および進行に早期に、そして持続的に関与する。Border W.A., et al, N. Engl. J. Med., 1994; 331(19), 1286-92。さらに、TGF−β1は、TGF−β受容体ALK5によるsmad3のリン酸化作用により、硬化性沈積物の成分である、フィブロネクチンおよびプラスミノーゲンアクチベーター阻害剤−1の形成において一の役割を果たす。Zhang Y., et al, Nature, 1998; 394(6696), 909-13; Usui T., et al, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 1998; 39(11), 1981-9。 Activation of the TGF-β1 axis and increase of the extracellular matrix are involved early and persistently in the development and progression of chronic kidney and vascular diseases. Border W.A., et al, N. Engl. J. Med., 1994; 331 (19), 1286-92. Furthermore, TGF-β1 plays a role in the formation of fibronectin and plasminogen activator inhibitor-1, which are components of sclerotic deposits, through phosphorylation of smad3 by the TGF-β receptor ALK5. Zhang Y., et al, Nature, 1998; 394 (6696), 909-13; Usui T., et al, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 1998; 39 (11), 1981-9.
腎臓および心臓血管系での進行性の線維症は、罹患および死亡の主要な原因であり、かつ健康のケアの費用の重要な原因である。TGF−β1は、多くの腎線維性障害に関係している。Border W.A., et al, N. Engl. J. Med., 1994;331(19), 1286-92。TGF−β1は、急性および慢性糸球体腎炎(Yoshioka K., et al, Lab. Invest., 1993;68(2), 154-63)、糖尿病性ネフロパシー(Yamamoto, T., et al, 1993, PNAS 90, 1814-1818)、同種移植片拒絶反応、HIV性ネフロパシーおよびアンジオテンシン誘導性ネフロパシー(Border W.A., et al, N. Engl. J. Med., 1994; 331(19), 1286-92)において上昇する。これらの疾患において、TGF−β1発現レベルは、細胞外マトリックスの産生と同時に生じる。3系統の証拠が、TGF−β1とマトリックスの産生との間の原因となる関係を示唆している。第1に、正常な糸球体メサンギウム細胞および非腎臓細胞が誘導され、細胞外マトリックスタンパク質が産生され、インビトロで外因性TGF−β1によるプロテアーゼ活性が阻害され得る。第2に、TGF−β1に対する抗体を中和することにより、腎症のラットにおいて細胞外マトリックスの蓄積を妨げることができる。第3に、TGF−β1トランスジェニックマウスまたはインビボでの正常ラットの腎臓へのTGF−β1遺伝子のトランスフェクションにより、糸球体硬化症が早期に発症した。Kopp J.B., et al, Lab. Invest., 1996;74(6), 991-1003。かくして、TGF−β1活性の阻害は、慢性腎疾患の治療的介入として示される。 Progressive fibrosis in the kidney and cardiovascular system is a major cause of morbidity and mortality and an important cause of the cost of health care. TGF-β1 has been implicated in many renal fibrotic disorders. Border W.A., et al, N. Engl. J. Med., 1994; 331 (19), 1286-92. TGF-β1 is expressed in acute and chronic glomerulonephritis (Yoshioka K., et al, Lab. Invest., 1993; 68 (2), 154-63), diabetic nephropathy (Yamamoto, T., et al, 1993, PNAS 90, 1814-1818), allograft rejection, HIV nephropathy and angiotensin-induced nephropathy (Border WA, et al, N. Engl. J. Med., 1994; 331 (19), 1286-92) To rise. In these diseases, TGF-β1 expression levels occur simultaneously with the production of extracellular matrix. Three lines of evidence suggest a causal relationship between TGF-β1 and matrix production. First, normal glomerular mesangial cells and non-renal cells are induced, extracellular matrix proteins are produced, and protease activity by exogenous TGF-β1 can be inhibited in vitro. Second, neutralizing antibodies against TGF-β1 can prevent extracellular matrix accumulation in nephrotic rats. Third, glomerulosclerosis developed early by transfection of TGF-β1 gene into TGF-β1 transgenic mice or normal rat kidneys in vivo. Kopp J.B., et al, Lab. Invest., 1996; 74 (6), 991-1003. Thus, inhibition of TGF-β1 activity is indicated as a therapeutic intervention for chronic kidney disease.
TGF−β1およびその受容体は、傷害を受けた血管で増加し、バルーン血管形成後の新生形成において示される。Saltis J., et al, Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 1996; 23(3), 193-200。さらに、TGF−β1は、インビトロの平滑筋細胞(「SMC」)移動の強力な刺激因子であり、そして動脈壁でのSMCの移動は、アテローム性動脈硬化症および再狭窄の病因に関与する因子である。さらに、内皮細胞産生物の総コレステロールに対する多変量解析において、TGF−β受容体であるALK5は、総コレステロールと相関した(P<0.001)。Blann A.D., et al, Atherosclerosis, 1996; 120(1-2), 221-6。さらに、ヒトアテローム性動脈硬化症の病巣由来のSMCは、ALK5/TGF−βII型受容体の比を増加させる。TGF−β1は、線維増殖性血管の病巣で過剰発現するため、受容体の変異細胞は、細胞外マトリックス成分を過剰産生しながら、ゆっくりであるが非制御の形態で増殖する。McCaffrey T.A., et al, Jr., J. Clin. Invest., 1995; 96(6), 2667-75。TGF−β1は、活性マトリックス合成が生じている場所であるアテローム性動脈硬化症の病巣の非泡沫化マクロファージに免疫局在性であり、このことは、非泡沫化マクロファージが、TGF−β依存性機序を介したアテローム性動脈硬化症のリモデリングにおいて、マトリックス遺伝子の発現の調節に関係することを示唆している。したがって、ALK5でのTGF−β1作用を阻害することは、アテローム性動脈硬化症および再狭窄においても必要とされる。 TGF-β1 and its receptor increase in damaged blood vessels and are shown in neoplasia after balloon angiogenesis. Saltis J., et al, Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 1996; 23 (3), 193-200. Furthermore, TGF-β1 is a potent stimulator of smooth muscle cell (“SMC”) migration in vitro, and migration of SMC in the arterial wall is a factor involved in the pathogenesis of atherosclerosis and restenosis It is. Furthermore, in a multivariate analysis of total endothelial cell product cholesterol, ALK5, a TGF-β receptor, correlated with total cholesterol (P <0.001). Blann A.D., et al, Atherosclerosis, 1996; 120 (1-2), 221-6. Furthermore, SMCs from human atherosclerotic lesions increase the ratio of ALK5 / TGF-β type II receptors. Because TGF-β1 is overexpressed in fibroproliferative vascular lesions, receptor mutant cells proliferate in a slow but uncontrolled manner while overproducing extracellular matrix components. McCaffrey T.A., et al, Jr., J. Clin. Invest., 1995; 96 (6), 2667-75. TGF-β1 is immunolocalized in non-foamed macrophages in atherosclerotic lesions, where active matrix synthesis occurs, indicating that non-foamed macrophages are TGF-β-dependent This suggests that in the remodeling of atherosclerosis via a mechanism, it is involved in the regulation of matrix gene expression. Therefore, inhibiting TGF-β1 action at ALK5 is also required in atherosclerosis and restenosis.
TGF−βは、創傷修復においても必要とされる。TGF−β1抗体の中和を多くのモデルで用い、TGF−β1のシグナル伝達の阻害が、治癒過程の過度の瘢痕形成を制限することにより、損傷後の機能回復で有益であることが示された。例えば、TGF−β1およびTGF−β2抗体を中和することにより瘢痕形成が低減され、ラットの単球およびマクロファージ数が低減し、ならびに皮膚のフィブロネクチンおよびコラーゲン蓄積が減少することにより、新真皮の細胞構築が改善された。Shah M., J. Cell. Sci., 1995, 108, 985-1002。さらに、TGF−β抗体は、ウサギにおいて角膜創傷治癒を改善し(Moller-Pedersen T., Curr. Eye Res., 1998, 17, 736-747)、ラットにおいて胃潰瘍の創傷治癒を速めた(Ernst H., Gut, 1996, 39, 172-175)。これらのデータは、TGF−β活性を制限することは、多くの組織において有益であることを強く示唆し、TGF−βの慢性的上昇を伴う任意の疾患が、smad2およびsmad3シグナル伝達経路を阻害することにより、有益であることを示唆している。 TGF-β is also required in wound repair. Using neutralization of the TGF-β1 antibody in many models, inhibition of TGF-β1 signaling has been shown to be beneficial in functional recovery after injury by limiting excessive scar formation during the healing process. It was. For example, neutralization of TGF-β1 and TGF-β2 antibodies reduces scar formation, reduces the number of rat monocytes and macrophages, and reduces skin fibronectin and collagen accumulation, thereby reducing neodermal cells Construction was improved. Shah M., J. Cell. Sci., 1995, 108, 985-1002. Furthermore, TGF-β antibody improved corneal wound healing in rabbits (Moller-Pedersen T., Curr. Eye Res., 1998, 17, 736-747) and accelerated gastric ulcer wound healing in rats (Ernst H ., Gut, 1996, 39, 172-175). These data strongly suggest that limiting TGF-β activity is beneficial in many tissues and any disease with chronic elevation of TGF-β inhibits smad2 and smad3 signaling pathways By suggesting that it is beneficial.
TGF-βは、また、皮膚の光老化に関する (Fisher GJ. Kang SW. Varani J. Bata-Csorgo Z. Wan YS. Data S. Voorhees JJ. , Mechanisms of photoaging and chronological skin aging, Archives of Dermatology, 138(11):1462-1470, 2002 Nov.およびSchwartz E. Sapadin AN. Kligman LH. 「Ultraviolet B radiation increases steady state mRNA levels for cytokines and integrins in hairless mouse skin- modulation by topical tretinoin」, Archives if Dermatological Research, 290(3):137-144, 1998 Mar.を参照)。 TGF-β is also related to photoaging of the skin (Fisher GJ. Kang SW. Varani J. Bata-Csorgo Z. Wan YS. Data S. Voorhees JJ., Mechanisms of photoaging and chronological skin aging, Archives of Dermatology, 138 (11): 1462-1470, 2002 Nov. and Schwartz E. Sapadin AN. Kligman LH. `` Ultraviolet B radiation increases steady state mRNA levels for cytokines and integrins in hairless mouse skin- modulation by topical tretinoin '', Archives if Dermatological Research, 290 (3): 137-144, 1998 Mar.).
TGF−βは、腹膜の癒着においても関与する。Saed G.M., et al, Wound Repair Regeneration, 1999 Nov-Dec, 7(6), 504-510。したがって、ALK5の阻害剤は、外科処置後の腹膜および皮下の線維性癒着の予防において有益だろう。 TGF-β is also involved in peritoneal adhesions. Saed G.M., et al, Wound Repair Regeneration, 1999 Nov-Dec, 7 (6), 504-510. Thus, inhibitors of ALK5 would be beneficial in preventing peritoneal and subcutaneous fibrous adhesions after surgery.
したがって、ALK−5阻害により介在される疾患または症状は、好ましくは、慢性腎疾患、急性腎疾患、創傷治癒、関節炎、骨粗鬆症、腎臓病、鬱血性心不全、潰瘍(糖尿病性潰瘍、慢性潰瘍、胃潰瘍、および十二指腸潰瘍を含む)、眼疾患、角膜創、糖尿病性ネフロパシー、神経機能障害、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、腹膜癒着、皮下癒着および光老化、線維症が主な要因である疾患(限定するものではないが、肺線維症および肝臓線維症を含む)、例えば、B型肝炎ウイルス(HBV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、アルコール誘発肝炎、血色素症および原発性胆汁性肝硬変、再狭窄、後腹膜線維症、腸間膜線維症、子宮内膜症およびケロイドから選択される。 Thus, the disease or condition mediated by ALK-5 inhibition is preferably chronic kidney disease, acute kidney disease, wound healing, arthritis, osteoporosis, kidney disease, congestive heart failure, ulcer (diabetic ulcer, chronic ulcer, gastric ulcer) , And duodenal ulcers), eye diseases, corneal wounds, diabetic nephropathy, neurological dysfunction, Alzheimer's disease, atherosclerosis, peritoneal adhesions, subcutaneous adhesions and photoaging, fibrosis Including but not limited to pulmonary fibrosis and liver fibrosis), eg, hepatitis B virus (HBV), hepatitis C virus (HCV), alcohol-induced hepatitis, hemochromatosis and primary biliary cirrhosis, relapse Selected from stenosis, retroperitoneal fibrosis, mesenteric fibrosis, endometriosis and keloid.
より好ましくは、ALK−5阻害により介在される疾患または症状は、線維症である。好ましくは、腎臓線維症である。 More preferably, the disease or condition mediated by ALK-5 inhibition is fibrosis. Preferably, it is kidney fibrosis.
式(I)で示される化合物のほとんどが新規である。したがって、第2の態様により、本発明は、第1の態様に定義した化合物を提供する:ただし、式(I)で示される化合物は:
1,3−ジエチル−1,3−ジヒドロ−5−[3−(3−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
1,3−ジヒドロ−1,3−ジエチル−5−(3−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
1,3−ジエチル−1,3−ジヒドロ−5−(3−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
1−エチル−1,3−ジヒドロ−3−メチル−5−[3−(3−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
1,3−ジエチル−5−[3−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
1,3−ジエチル−5−[3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
1,3−ジエチル−1,3−ジヒドロ−5−[3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
1−エチル−6−[3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ベンズイミダゾール;
1−エチル−5−[3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ベンズイミダゾール;
6−[3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1−(1−メチルエチル)−1H−ベンズイミダゾール;
5−[3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1−(1−メチルエチル)−1H−ベンズイミダゾール;
6−[3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1−(2−プロポキシエチル)−1H−ベンズイミダゾール;
6−[3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1−(1−プロポキシエチル)−1H−ベンズイミダゾール;
6−[3−(4−ブロモフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール;
6−[3−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール;
1−メチル−6−[3−(2−ピリジニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ベンズイミダゾール;
6−[3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール;または
5−[3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール
以外である。
Most of the compounds of formula (I) are novel. Thus, according to a second aspect, the present invention provides a compound as defined in the first aspect: provided that the compound of formula (I) is:
1,3-diethyl-1,3-dihydro-5- [3- (3-methylphenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -2H-benzimidazol-2-one;
1,3-dihydro-1,3-diethyl-5- (3-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) -2H-benzimidazol-2-one;
1,3-diethyl-1,3-dihydro-5- (3-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) -2H-benzimidazol-2-one;
1-ethyl-1,3-dihydro-3-methyl-5- [3- (3-methylphenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -2H-benzimidazol-2-one;
1,3-diethyl-5- [3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one;
1,3-diethyl-5- [3- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one;
1,3-diethyl-1,3-dihydro-5- [3- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazol-4-yl] -2H-benzimidazol-2-one;
1-ethyl-6- [3- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1H-benzimidazole;
1-ethyl-5- [3- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1H-benzimidazole;
6- [3- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1- (1-methylethyl) -1H-benzimidazole;
5- [3- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1- (1-methylethyl) -1H-benzimidazole;
6- [3- (4-Fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1- (2-propoxyethyl) -1H-benzimidazole;
6- [3- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1- (1-propoxyethyl) -1H-benzimidazole;
6- [3- (4-Bromophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1-methyl-1H-benzimidazole;
6- [3- (4-chlorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1-methyl-1H-benzimidazole;
1-methyl-6- [3- (2-pyridinyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1H-benzimidazole;
6- [3- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1-methyl-1H-benzimidazole; or 5- [3- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl ] -1-Methyl-1H-benzimidazole.
第3の態様において、本発明は、第1の態様において定義した化合物を提供する:ただし、a)Eを含有するベンゾ縮合環系が、1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン−5−イルである場合、XはCH以外であり;b)Eを含有するベンゾ縮合環系が、ベンズイミダゾール−5−イルまたはベンズイミダゾール−6−イルであり、XがCHである場合、R3はハロゲン以外であり、およびc)Eを含有するベンゾ縮合環系が、ベンズイミダゾール−6−イルであり、XがNである場合、R2は水素以外である。 In a third aspect, the invention provides a compound as defined in the first aspect: wherein a) the benzofused ring system containing E is 1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one When it is -5-yl, X is other than CH; b) the benzofused ring system containing E is benzimidazol-5-yl or benzimidazol-6-yl and X is CH; R 3 is other than halogen, and c) when the benzofused ring system containing E is benzimidazol-6-yl and X is N, R 2 is other than hydrogen.
第4の態様において、本発明は、第1の態様において定義した化合物を提供する:ただし、a)Eを含有するベンゾ縮合環系が1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン−5−イルである場合、XはCH以外であり;およびb)Eを含有するベンゾ縮合環系がベンズイミダゾール−5−イルまたはベンズイミダゾール−6−イルであり、R2は水素である。 In a fourth aspect, the present invention provides a compound as defined in the first aspect: wherein a) the benzofused ring system containing E is 1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one- If a 5-yl, X is is other than CH; a and b) benzo-fused ring systems benzimidazol-5-yl or benzimidazol-6-yl containing E, R 2 is hydrogen.
TGF−βの過剰発現により特徴付けられる障害の治療または予防において有用な薬剤として特に興味がある式(I)で示される化合物は:
4−[1−エチル−ベンズイミダゾール−6−イル]−3−[6−メチルピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール(実施例1);
4−[1−(2−メトキシエチル)−ベンズイミダゾール−6−イル]−3−[6−メチルピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール(実施例2);
4−[1−(メチル)−ベンズイミダゾール−6−イル]−3−[6−メチルピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール(実施例3);
4−[2−(メチル)−ベンゾキサゾール−6−イル]−3−[ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール(実施例4);
4−[2−(メチル)−ベンゾキサゾール−6−イル]−3−[6−メチルピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール(実施例5);
4−[ベンゾキサゾール−6−イル]−3−[ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール(実施例6);
4−[ベンゾキサゾール−6−イル]−3−[6−メチルピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール(実施例7);
4−[ベンゾキサゾール−5−イル]−3−[6−メチルピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール(実施例8);
4−[2−メチル−ベンゾキサゾール−5−イル]−3−[6−メチルピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール(実施例9);
4−[4−メチル−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン−6−イル]−3−(6−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール(実施例10);
4−[4−エチル−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン−6−イル]−3−(6−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール(実施例11);
4−[4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン−6−イル]−3−(3−クロロフェニル)−1H−ピラゾール(実施例12);
4−[4−エチル−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン−6−イル]−3−(3−クロロフェニル)−1H−ピラゾール(実施例13);
およびその医薬上許容される塩、溶媒和物および誘導体から選択される。
Compounds of formula (I) of particular interest as agents useful in the treatment or prevention of disorders characterized by overexpression of TGF-β are:
4- [1-Ethyl-benzimidazol-6-yl] -3- [6-methylpyridin-2-yl] -1H-pyrazole (Example 1);
4- [1- (2-methoxyethyl) -benzimidazol-6-yl] -3- [6-methylpyridin-2-yl] -1H-pyrazole (Example 2);
4- [1- (methyl) -benzimidazol-6-yl] -3- [6-methylpyridin-2-yl] -1H-pyrazole (Example 3);
4- [2- (Methyl) -benzoxazol-6-yl] -3- [pyridin-2-yl] -1H-pyrazole (Example 4);
4- [2- (Methyl) -benzoxazol-6-yl] -3- [6-methylpyridin-2-yl] -1H-pyrazole (Example 5);
4- [Benzoxazol-6-yl] -3- [pyridin-2-yl] -1H-pyrazole (Example 6);
4- [Benzoxazol-6-yl] -3- [6-methylpyridin-2-yl] -1H-pyrazole (Example 7);
4- [Benzoxazol-5-yl] -3- [6-methylpyridin-2-yl] -1H-pyrazole (Example 8);
4- [2-Methyl-benzoxazol-5-yl] -3- [6-methylpyridin-2-yl] -1H-pyrazole (Example 9);
4- [4-Methyl-4H-benzo [1,4] oxazin-3-one-6-yl] -3- (6-methylpyridin-2-yl) -1H-pyrazole (Example 10);
4- [4-Ethyl-4H-benzo [1,4] oxazin-3-one-6-yl] -3- (6-methylpyridin-2-yl) -1H-pyrazole (Example 11);
4- [4H-benzo [1,4] oxazin-3-one-6-yl] -3- (3-chlorophenyl) -1H-pyrazole (Example 12);
4- [4-Ethyl-4H-benzo [1,4] oxazin-3-one-6-yl] -3- (3-chlorophenyl) -1H-pyrazole (Example 13);
And pharmaceutically acceptable salts, solvates and derivatives thereof.
本明細書で用いられる場合、「C1−6アルキル」なる用語は、それ自体または他の基の一部であっても、鎖長を限定しないかぎり、1〜6個の炭素原子の直鎖または分枝鎖飽和脂肪族炭化水素ラジカルを意味し、限定するものではないが、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。 As used herein, the term “C 1-6 alkyl”, whether itself or part of another group, is a straight chain of 1 to 6 carbon atoms, unless the chain length is limited. Or a branched saturated aliphatic hydrocarbon radical, including but not limited to methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl and hexyl .
基または他の基の一部として、「アルコキシ」なる用語は、アルキルエーテルラジカルを意味し、ここに、「アルキル」なる用語は上記と同意義である。かかるアルコキシ基は、特に、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、iso−プロポキシ、n−ブトキシ、iso−ブトキシ、sec−ブトキシおよびtert−ブトキシを含む。 As part of a group or other group, the term “alkoxy” means an alkyl ether radical, wherein the term “alkyl” is as defined above. Such alkoxy groups include in particular methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy and tert-butoxy.
本明細書で用いられる場合、「ペルフルオロアルキル」なる用語は、トリフルオロメチルのような化合物を含む。
「ハロ」または「ハロゲン」なる用語は、本明細書において同義的に用いられ、塩素、フッ素、ヨウ素および臭素から誘導されるラジカルを意味する。
As used herein, the term “perfluoroalkyl” includes compounds such as trifluoromethyl.
The terms “halo” or “halogen” are used interchangeably herein and refer to a radical derived from chlorine, fluorine, iodine and bromine.
疑念を回避するために、特記しない限り、「置換された」なる用語は、1つまたはそれ以上の特定の基により置換されていることを意味する。基が、多くの別の基から選択される場合、選択される基は同じであっても異なっていてもよい。 For the avoidance of doubt, unless otherwise indicated, the term “substituted” means substituted by one or more specific groups. If the group is selected from many other groups, the selected groups may be the same or different.
疑念を回避するために、用語は、1個以上の置換基を多くの可能性ある置換基から選択する場合、これらの置換基は同じであっても、異なっていてもよい。 For the avoidance of doubt, the terminology may be the same or different when one or more substituents are selected from many possible substituents.
本明細書で用いられる場合、「医薬上許容される誘導体」なる用語は、式(I)で示される化合物の、医薬上許容される塩、溶媒和物、エステルまたはアミド、あるいはかかるエステルまたはアミドの塩または溶媒和物、あるいは、受容者に投与した場合に、式(I)で示される化合物またはその活性代謝物もしくは残基を提供することができる(直接的または間接的に)他のいずれかの化合物、例えばプロドラッグを意味する。本発明の好ましい医薬上許容される誘導体は、いずれの医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグである。 As used herein, the term “pharmaceutically acceptable derivative” refers to a pharmaceutically acceptable salt, solvate, ester or amide, or such ester or amide of a compound of formula (I). Or any other capable of providing a compound of formula (I) or an active metabolite or residue thereof (directly or indirectly) when administered to a recipient Such compounds, for example prodrugs. Preferred pharmaceutically acceptable derivatives of the present invention are any pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug.
式(I)で示される化合物の適当な医薬上許容される塩は、酸性塩、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム塩、または、例えば適当な酸、例えば有機カルボン酸、例えば酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびクエン酸;有機スルホン酸、例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸p−トルエンスルホン酸および無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸とのモノまたはジ塩基性塩を含む。本発明の化合物のいくつかは、水性および有機溶媒のような溶媒から結晶化または再結晶することができる。かかる場合において、溶媒和物が形成されていてもよい。本発明は、水和物を含む化学量論的溶媒和物ならびに凍結乾燥の処理により生じうる種々の量の水を含有する化合物をその範囲内に含む。 Suitable pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula (I) are acidic salts, such as sodium, potassium, calcium, magnesium salts, or, for example, suitable acids such as organic carboxylic acids such as acetic acid, lactic acid, Tartaric acid, malic acid, isethionic acid, lactobionic acid and citric acid; organic sulfonic acids such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid p-toluenesulfonic acid and inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and sulfamic acid And mono- or dibasic salts. Some of the compounds of the present invention can be crystallized or recrystallized from solvents such as aqueous and organic solvents. In such a case, a solvate may be formed. The present invention includes within its scope stoichiometric solvates including hydrates as well as compounds containing various amounts of water that can be generated by lyophilization processing.
以下、本明細書において、本発明のいずれの態様において定義される、化合物、その医薬上許容される塩、その溶媒和物および多形体(化学工程における中間体化合物を除く)は、「本発明の化合物」として称する。 Hereinafter, in the present specification, a compound, a pharmaceutically acceptable salt, a solvate and a polymorph thereof (excluding an intermediate compound in a chemical process) as defined in any aspect of the present invention, As a "compound of".
本発明の化合物は、光学異性体、例えば、ジアステレオマーおよびすべての比でのその混合物、例えばラセミ混合物で存在することができる。本発明は、すべてのかかる形態、特に、純粋な異性体形態を含む。別個の異性体形態を、慣用的な方法により他から分離または分割することができるか、あるいは、所定のいずれの異性体を、慣用的な合成方法により、または立体特異的または不斉合成により得ることができる。 The compounds according to the invention can exist in optical isomers, for example diastereomers and mixtures thereof in all ratios, for example racemic mixtures. The present invention includes all such forms, particularly the pure isomeric forms. Separate isomeric forms can be separated or resolved from others by conventional methods, or any given isomer can be obtained by conventional synthetic methods or by stereospecific or asymmetric synthesis be able to.
本発明の化合物は、1種またはそれ以上の互変異性体形態で存在することができる。すべての互変異性体およびその混合物は、本発明の範囲に含まれる。 The compounds of the invention can exist in one or more tautomeric forms. All tautomers and mixtures thereof are included within the scope of the present invention.
本発明の化合物は、医薬組成物において用いることを意図しているので、これらは、各々、好ましくは、実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも60%の純度、より適当には、少なくとも75%の純度、好ましくは、少なくとも85%、特に、少なくとも98%の純度(重量に基づく重量%)で提供されることは、容易に理解されるだろう。化合物の純粋でない調製物は、医薬組成物で用いられるより純粋な形を製造するために用いることができ;化合物の純度が劣る調製物は、少なくとも1%、より適当には、少なくとも5%、好ましくは、10〜59%の本発明の化合物を含有すべきである。 Since the compounds of the invention are intended for use in pharmaceutical compositions, they are each preferably in a substantially pure form, eg, at least 60% pure, more suitably at least 75% It will be readily appreciated that it is provided in a purity of preferably at least 85%, in particular at least 98% (weight% based on weight). Impure preparations of the compounds can be used to produce the purer forms used in pharmaceutical compositions; preparations with inferior compound purity are at least 1%, more suitably at least 5%, Preferably, it should contain 10-59% of a compound of the invention.
本発明の化合物は、公知の種々の方法で調製することができる。下記反応スキームおよび以下において、特記しない限り、R1〜R3、XおよびEは、第1の態様の記載と同意義である。これらの工程は、本発明のさらなる態様を形成する。 The compounds of the present invention can be prepared by various known methods. In the following reaction scheme and the following, unless otherwise specified, R 1 to R 3 , X and E are as defined in the first embodiment. These steps form a further aspect of the invention.
本明細書を通じて、一般式は、ローマ数字(I)、(II)、(III)、(IV)等で指定する。これら一般式のサブセットは、(Ia)、(Ib)、(Ic)・・・(IVa)、(IVb)、(IVc)等として定義される。 Throughout this specification, general formulas are designated by Roman numerals (I), (II), (III), (IV), etc. A subset of these general formulas is defined as (Ia), (Ib), (Ic)... (IVa), (IVb), (IVc), etc.
式(Ia)で示される化合物、すなわち、Eを含有するベンゾ縮合環系がベンズイミダゾール−6−イルである一般式(I)で示される化合物は、式(II)で示される化合物から、反応スキーム1に従って、(II)をN,N−ジメチルホルムアミドジエチルアセタールで、THFおよび酢酸中室温にて処理し、ついで、ヒドラジンを室温で加えることにより調製することができる。 The compound represented by the formula (Ia), that is, the compound represented by the general formula (I) in which the benzofused ring system containing E is benzimidazol-6-yl is reacted with the compound represented by the formula (II) from the reaction According to Scheme 1, (II) can be prepared by treatment with N, N-dimethylformamide diethyl acetal in THF and acetic acid at room temperature, followed by the addition of hydrazine at room temperature.
式(Ib)で示される化合物、すなわち、Eを含有するベンゾ縮合環系がベンゾキサゾール−6−イルである一般式(I)で示される化合物は、式(III)で示される化合物から、反応スキーム2に従って、(III)を、Pd/Cの存在下、適当な溶媒、例えばエタノールまたはテトラヒドロフラン中室温にて水素で処理し、ついで、式(IV)で示される化合物で、適当な溶媒、例えばエタノール中高温で処理することにより調製することができる。 The compound represented by the formula (Ib), that is, the compound represented by the general formula (I) in which the benzofused ring system containing E is benzoxazol-6-yl is derived from the compound represented by the formula (III): According to Reaction Scheme 2, (III) is treated with hydrogen in the presence of Pd / C in a suitable solvent such as ethanol or tetrahydrofuran at room temperature and then with a compound of formula (IV) with a suitable solvent, For example, it can prepare by processing at high temperature in ethanol.
式(Ic)で示される化合物、すなわち、Eを含有するベンゾ縮合環系がベンゾキサゾール−5−イルである一般式(I)で示される化合物は、式(V)で示される化合物から、反応スキーム3に従って、(V)を、Pd/Cの存在下、溶媒、例えばエタノールまたはテトラヒドロフラン中室温にて水素で処理し、ついで、式(IV)で示される化合物で、適当な溶媒、例えばエタノール中高温で処理することにより調製することができる。 The compound represented by the formula (Ic), that is, the compound represented by the general formula (I) in which the benzo-fused ring system containing E is benzoxazol-5-yl is derived from the compound represented by the formula (V): According to Reaction Scheme 3, (V) is treated with hydrogen in a solvent such as ethanol or tetrahydrofuran at room temperature in the presence of Pd / C and then with a compound of formula (IV) in a suitable solvent such as ethanol. It can be prepared by processing at medium and high temperatures.
式(Id)で示される化合物、すなわち、Eを含有するベンゾ縮合環系が4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン−6−イルである一般式(I)で示される化合物は、式(VI)で示される化合物から、反応スキーム4に従って、(VI)を、R溶媒、例えばアセトン中、塩基、例えば炭酸セシウムの存在下高温で、Ea−Hal(ここに、Halはハロゲンである)で処理し、ついで、溶媒、例えばアルコール中還流温度にて、塩酸で処理することにより調製することができる。 A compound of formula (Id), ie a compound of general formula (I) in which the benzofused ring system containing E is 4H-benzo [1,4] oxazin-3-one-6-yl, From a compound of formula (VI), according to Reaction Scheme 4, (VI) is converted to Ea- Hal (where Hal is a halogen) in an R solvent, for example acetone, at elevated temperature in the presence of a base, for example cesium carbonate. And then with hydrochloric acid at a reflux temperature in a solvent such as an alcohol.
式(VI)で示される化合物は、式(VII)で示される化合物から、反応スキーム5に従って、(VII)を、溶媒、例えばアセトン中、塩基、例えば炭酸セシウムの存在下室温にて、ブロモ酢酸エチルで処理し、ついで、酢酸中高温にて、鉄で処理する事により調製することができる。 The compound of formula (VI) is prepared from the compound of formula (VII) according to reaction scheme 5 by reacting (VII) with bromoacetic acid in a solvent such as acetone in the presence of a base such as cesium carbonate at room temperature. It can be prepared by treating with ethyl and then treating with iron at high temperature in acetic acid.
式(VII)で示される化合物は、式(V)で示される化合物から、反応スキーム6に従って、(V)を、溶媒、例えば塩化メチレン中、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下室温にて、塩化トリチルで処理する事により調製することができる。 The compound of formula (VII) is obtained from the compound of formula (V) according to reaction scheme 6 by reacting (V) with trityl chloride in a solvent such as methylene chloride at room temperature in the presence of a base such as triethylamine. It can prepare by processing with.
式(III)で示される化合物(スキーム2を参照)は、式(VIII)で示される化合物から、反応スキーム7に従って、反応スキーム1と類似の方法を用いて調製することができる。 A compound of formula (III) (see Scheme 2) can be prepared from a compound of formula (VIII) according to Reaction Scheme 7 using a method analogous to Reaction Scheme 1.
式(V)で示される化合物(スキーム3を参照)は、式(IX)で示される化合物から、反応スキーム8に従って、反応スキーム1と類似の方法を用いて調製することができる。 A compound of formula (V) (see Scheme 3) can be prepared from a compound of formula (IX) according to Reaction Scheme 8 using a method analogous to Reaction Scheme 1.
式(II)で示される化合物(スキーム1を参照)は、反応スキーム9に従って、式(X)で示されるアルデヒドを、式(XI)で示されるN,Pアセタールと反応させ、ついで、得られたエナミンを加水分解することにより調製することができる(M. Journet, Tetrahedron Letters, 1998, 39, 1717-1720およびI. W. Davies et al., J. Org. Chem., 2000, 65, 8415-8420を参照)。好ましい反応条件は、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフランおよびイソプロピルアルコール中での適当な塩基、例えば炭酸セシウムまたはカリウムtert−ブトキシドでの処理を含む。エナミンは、塩酸で加水分解することができる。 A compound of formula (II) (see Scheme 1) is obtained according to reaction scheme 9 by reacting an aldehyde of formula (X) with an N, P acetal of formula (XI) and then (M. Journet, Tetrahedron Letters, 1998, 39, 1717-1720 and IW Davies et al., J. Org. Chem., 2000, 65, 8415-8420). reference). Preferred reaction conditions include treatment with a suitable base such as cesium carbonate or potassium tert-butoxide in a suitable solvent such as tetrahydrofuran and isopropyl alcohol. Enamines can be hydrolyzed with hydrochloric acid.
式(VIII)で示される化合物(スキーム7を参照)は、式(XII)で示されるアルデヒドおよび式(XI)で示されるN,Pアセタールから、反応スキーム10に従って、反応スキーム9に記載の条件と同様の条件を用いて調製することができる。 The compound of formula (VIII) (see Scheme 7) is prepared from the aldehyde of formula (XII) and the N, P acetal of formula (XI) according to Reaction Scheme 10 under the conditions described in Reaction Scheme 9. Can be prepared using the same conditions.
式(IX)で示される化合物(スキーム8を参照)は、4−ヒドロキシ−3−ニトロベンズアルデヒド(XIII)および式(XI)で示されるN,Pアセタールから、反応スキーム11に従って、反応スキーム10と類似の方法を用いて調製することができる。 A compound of formula (IX) (see Scheme 8) can be prepared from 4-hydroxy-3-nitrobenzaldehyde (XIII) and N, P acetal of formula (XI) according to Reaction Scheme 11 and Similar methods can be used to prepare.
式(XI)で示される化合物は、式(XIV)で示される化合物から、反応スキーム12に従って、式(XIV)で示される化合物を、アニリンおよび亜リン酸ジフェニルで、適当な溶媒、例えばイソプロパノール中で処理することにより調製することができる。 The compound of formula (XI) is obtained from the compound of formula (XIV) according to reaction scheme 12 with the compound of formula (XIV) with aniline and diphenyl phosphite in a suitable solvent such as isopropanol. It can prepare by processing with.
式(X)で示される化合物(スキーム9を参照)は、スキーム13に記載の一般方法に従って調製することができる。 Compounds of formula (X) (see Scheme 9) can be prepared according to the general method described in Scheme 13.
式(I)で示される化合物の製造法のさらなる詳細は実施例に示す。 Further details of the preparation of the compounds of formula (I) are given in the examples.
本発明の化合物は、単一または少なくとも2個、例えば5〜1,000個の化合物、より好ましくは10〜100個の化合物を含む化合物ライブラリーとして調製することができる。本発明の化合物のライブラリーは、コンビナトリアル「スプリットおよびミックス」手法により、または溶液相もしくは固相化学のいずれかを用いるマルチプル・パラレル合成により、当業者に既知の手法によって調製することができる。かくして、本発明のさらなる態様は、少なくとも2個の本発明の化合物を含む化合物ライブラリーを提供する。 The compounds of the present invention can be prepared as a single or a compound library comprising at least 2, for example, 5-1,000 compounds, more preferably 10-100 compounds. Libraries of compounds of the invention can be prepared by techniques known to those skilled in the art by combinatorial “split and mix” techniques or by multiple parallel synthesis using either solution phase or solid phase chemistry. Thus, a further aspect of the invention provides a compound library comprising at least two compounds of the invention.
本明細書において治療なる言及は、予防ならびに確立した症状の治療にも及ぶことは明らかだろう。さらに、本明細書における、TGF−βの過剰発現により特徴付けられる障害の治療または予防なる言及は、TGF−β関連疾患、例えば線維症、特に肝臓および腎臓線維症、癌進行、骨機能異常および炎症性障害および瘢痕の治療または予防を含むべきであることは明らかだろう。 It will be apparent that reference herein to treatment extends to prophylaxis as well as treatment of established symptoms. Furthermore, reference herein to the treatment or prevention of disorders characterized by overexpression of TGF-β refers to TGF-β related diseases such as fibrosis, particularly liver and kidney fibrosis, cancer progression, bone dysfunction and It should be clear that treatment or prevention of inflammatory disorders and scars should be included.
本発明により治療することができる他の病理学的症状は、本明細書の導入部に記載してある。本発明の化合物は、特に、線維症および関連症状の治療に適している。 Other pathological conditions that can be treated according to the present invention are described in the introductory part of this specification. The compounds of the invention are particularly suitable for the treatment of fibrosis and related conditions.
本発明の化合物は、他の治療剤、例えば、肝臓疾患用の抗ウイルス剤と組み合わせて、または腎臓病用のACE阻害剤またはアンギオテンシンII受容体アンタゴニストと組み合わせて投与することができる。 The compounds of the present invention can be administered in combination with other therapeutic agents, such as antiviral agents for liver disease, or with ACE inhibitors or angiotensin II receptor antagonists for kidney disease.
本発明の化合物は、当業者によく知られた慣用的な方法に従って、本発明の化合物を標準的な医薬担体または賦形剤と組み合わせることにより調製される慣用的な剤形で投与することができる。これらの方法は、混合、造粒および圧搾または、要すれば成分を所望の製剤に溶解することを含みうる。 The compounds of the invention can be administered in conventional dosage forms prepared by combining the compounds of the invention with standard pharmaceutical carriers or excipients according to conventional methods well known to those skilled in the art. it can. These methods can include mixing, granulating and pressing or, if necessary, dissolving the ingredients in the desired formulation.
本発明の医薬組成物は、いずれの経路による投与用に処方してもよく、ヒトを含む哺乳動物に経口、局所または非経口で投与するのに適した形態を含みうる。 The pharmaceutical compositions of the present invention may be formulated for administration by any route and may include forms suitable for oral, topical or parenteral administration to mammals, including humans.
組成物は、いずれの経路による投与用に処方することができる。これらの組成物は、錠剤、カプセル、散剤、顆粒、ロゼンジ、クリームまたは液体製剤、例えば経口または滅菌非経口溶液または懸濁液の形態であってもよい。 The composition can be formulated for administration by any route. These compositions may be in the form of tablets, capsules, powders, granules, lozenges, creams or liquid formulations such as oral or sterile parenteral solutions or suspensions.
本発明の局所処方は、例えば、軟膏、クリームまたはローション、眼用軟膏および眼または耳用滴剤、含浸包帯およびエアロゾルとして提供され、適当な慣用的な添加剤、例えば油およびクリームにおいて、保存剤、薬剤の浸透を補助する溶媒、軟化剤を含有していてもよい。 The topical formulations of the present invention are provided, for example, as ointments, creams or lotions, ophthalmic ointments and eye or ear drops, impregnated dressings and aerosols, preservatives in suitable conventional additives such as oils and creams Further, it may contain a solvent and a softening agent that assist the penetration of the drug.
また、処方は、適合する慣用的な担体、例えばクリームまたは軟膏基剤およびローション用のエタノールまたはオレイルアルコールを含有していてもよい。かかる担体は処方の約1%〜約98%として存在することができる。より一般的には、これらは処方の約80%までである。 The formulations may also contain compatible conventional carriers, such as cream or ointment bases and ethanol or oleyl alcohol for lotions. Such carriers can be present as from about 1% to about 98% of the formulation. More generally, these are up to about 80% of the formulation.
経口投与用の錠剤およびカプセルは、単位投与剤形であってもよく、慣用的な賦形剤、例えば結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン;充填剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン;錠剤滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ;崩壊剤、例えば、ポテトスターチ;または許容される湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを含有していてもよい。錠剤は、通常の医薬手法でよく知られた方法に従ってコートすることができる。経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、あるいは、使用前に水または他のビヒクルで復元するための乾燥製剤として提供することもできる。かかる液体製剤は、慣用的な賦形剤、例えば懸濁化剤、例えばソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用油、乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレアートまたはアカシア;非水性ビヒクル(ここに、食用油を含んでいてもよい)、例えばアーモンド油、油性エステル、例えばグリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコール;保存剤、例えばp−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルまたはソルビン酸、所望により、慣用的なフレーバーまたは着色剤を含有していてもよい。 Tablets and capsules for oral administration may be in unit dosage form, with conventional excipients such as binders such as syrup, acacia, gelatin, sorbitol, tragacanth or polyvinylpyrrolidone; fillers such as Lactose, sugar, corn starch, calcium phosphate, sorbitol or glycine; tablet lubricants such as magnesium stearate, talc, polyethylene glycol or silica; disintegrants such as potato starch; or acceptable wetting agents such as sodium lauryl sulfate May be contained. The tablets can be coated according to methods well known in normal pharmaceutical practice. Oral liquid formulations may be, for example, in the form of an aqueous or oily suspension, solution, emulsion, syrup or elixir, or provided as a dry formulation for reconstitution with water or other vehicle prior to use. You can also. Such liquid preparations are prepared using conventional excipients such as suspending agents such as sorbitol, methylcellulose, glucose syrup, gelatin, hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose, aluminum stearate gel or hardened edible oil, emulsifiers such as lecithin, sorbitan mono Oleate or acacia; non-aqueous vehicles (which may include edible oils) such as almond oil, oily esters such as glycerin, propylene glycol or ethyl alcohol; preservatives such as methyl or propyl p-hydroxybenzoate Or it may contain sorbic acid, if desired, conventional flavors or colorants.
坐剤は、慣用的な坐剤基剤、例えばココアバターまたは他のグリセライドを含有するだろう。 Suppositories will contain conventional suppository bases, eg cocoa-butter or other glyceride.
非経口投与に関して、流動体単位剤形は、化合物および滅菌ビヒクル、好ましくは水を利用して調製される。化合物は、使用するビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁または溶解することができる。溶液の調製において、化合物は、注射用水に溶解し、濾過滅菌し、ついで、濾液を適当なバイアルに充填し、シールすることができる。 For parenteral administration, fluid unit dosage forms are prepared utilizing the compound and a sterile vehicle, preferably water. The compound can be suspended or dissolved in the vehicle, depending on the vehicle and concentration used. In preparing the solution, the compound can be dissolved in water for injection and filter sterilized before filling the filtrate into a suitable vial and sealing.
別法として、局所麻酔剤、保存剤および緩衝化剤のような薬剤も、ビヒクル中に溶解させることができる。安定性を増強させるために、組成物をバイアルに充填した後冷凍し、減圧下で水を除去することができる。ついで、凍結乾燥した粉末をバイアル中に密封し、注射用水のバイアルと一緒に提供して、使用前に液体に復元することができる。非経口懸濁液は、化合物をビヒクル中に溶解する代わりに懸濁させ、滅菌が濾過により行えないこと以外は、実質的に同様の方法で調製する。化合物は、滅菌ビヒクル中に懸濁する前に、エチレンオキシドに暴露することにより滅菌することができる。有利には、界面活性剤または湿潤剤が、化合物の均一な分散を粗鋼心するために組成物中に含まれる。 Alternatively, agents such as local anesthetics, preservatives and buffering agents can be dissolved in the vehicle. To enhance the stability, the composition can be frozen after filling into the vial and the water removed under reduced pressure. The lyophilized powder can then be sealed in a vial and provided with a vial of water for injection to reconstitute it into a liquid prior to use. Parenteral suspensions are prepared in substantially the same manner except that the compound is suspended in the vehicle instead of being dissolved and sterilization cannot be accomplished by filtration. The compound can be sterilized by exposure to ethylene oxide before suspending in the sterile vehicle. Advantageously, a surfactant or wetting agent is included in the composition to roughen the uniform dispersion of the compound.
組成物は、投与方法に応じて、0.1重量%、好ましくは10〜60重量%の活性物質を含有することができる。組成物が単位投与量を含む場合、各々のユニットは、好ましくは、50〜500mgの活性成分を含有するだろう。成人に用いられる場合の投与量は、投与経路および頻度に応じて、好ましくは、1日あたり100〜3000mg、例えば1日あたり1500mgの範囲であるだろう。かかる投与量は、1日あたり1.5〜50mg/kgに対応する。適当には、投与量は、1日あたり5〜20mg/kgである。 The composition may contain 0.1% by weight, preferably 10-60% by weight, of the active substance, depending on the method of administration. When the composition comprises unit dosage, each unit will preferably contain 50-500 mg of active ingredient. Depending on the route of administration and frequency, the dosage when used in an adult will preferably be in the range of 100 to 3000 mg per day, for example 1500 mg per day. Such a dosage corresponds to 1.5-50 mg / kg per day. Suitably the dosage is 5-20 mg / kg per day.
本発明の化合物の各々の投与の最適な量および間隔は、治療する症状の性質および広がり、投与の形態、経路および部位、および治療する特定の哺乳動物により決定されるだろうこと、およびかかる最適化は、慣用的な方法により決定されうることは、当業者には明らかだろう。治療の最適な方法、すなわち、所定の日数、1日あたりに投与される本発明の化合物の投与回数は、治療決定試験の慣用的な方法を用いて当業者により確認されうることは明らかだろう。 The optimal amount and interval of administration of each of the compounds of the present invention will be determined by the nature and extent of the condition being treated, the mode of administration, the route and site, and the particular mammal being treated, and such optimal It will be apparent to those skilled in the art that the conversion can be determined by conventional methods. It will be apparent that the optimal method of treatment, i.e., the number of administrations of the compound of the invention administered per day for a given number of days, can be ascertained by one skilled in the art using conventional methods of treatment decision testing. .
本発明の化合物を上記投与量範囲で投与する場合、毒性効果は示されなかった。 When the compound of the present invention was administered in the above dosage range, no toxic effect was shown.
限定するものではないが、本明細書において示される特許および特許出願を含むすべての刊行物は、出典明示により本明細書に組み入れる。 All publications, including but not limited to the patents and patent applications cited herein, are hereby incorporated by reference.
本発明は、以下のさらなる態様を含むことは明らかだろう。第1の態様に関して記載した好ましい具体例は、これらのさらなる態様にまで及ぶ:
i)本発明の化合物および医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物;
ii)医薬として用いるための本発明の化合物;
iii)哺乳動物の、慢性腎疾患、急性腎疾患、創傷治癒、関節炎、骨粗鬆症、腎臓病、鬱血性心不全、潰瘍(糖尿病性潰瘍、慢性潰瘍、胃潰瘍および十二指腸潰瘍を含む)、眼疾患、角膜創、糖尿病性ネフロパシー、神経機能障害、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、腹膜および皮下癒着、線維症が主な要因である疾患(限定するものではないが、肺線維症および肝臓線維症を含む)、例えば、B型肝炎ウイルス(HBV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、アルコール誘発肝炎、血色素症および原発性胆汁性肝硬変、再狭窄、後腹膜線維症、腸間膜線維症、子宮内膜症、ケロイド、癌、骨機能異常、炎症性障害、瘢痕および光老化から選択される障害の治療または予防方法であって、該治療を必要とする哺乳動物に、有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法;および
iv)本発明の化合物と、ACE阻害剤またはアンジオテンシンII受容体アンタゴニストとの組み合わせ。
It will be clear that the invention includes the following further aspects. Preferred embodiments described with respect to the first aspect extend to these further aspects:
i) a pharmaceutical composition comprising a compound of the invention and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent;
ii) a compound of the invention for use as a medicament;
iii) mammalian chronic kidney disease, acute kidney disease, wound healing, arthritis, osteoporosis, kidney disease, congestive heart failure, ulcers (including diabetic ulcers, chronic ulcers, gastric ulcers and duodenal ulcers), eye diseases, corneal wounds Diabetic nephropathy, neurological dysfunction, Alzheimer's disease, atherosclerosis, peritoneal and subcutaneous adhesions, diseases where fibrosis is a major factor (including but not limited to pulmonary fibrosis and liver fibrosis) For example, hepatitis B virus (HBV), hepatitis C virus (HCV), alcohol-induced hepatitis, hemochromatosis and primary biliary cirrhosis, restenosis, retroperitoneal fibrosis, mesenteric fibrosis, endometriosis A method of treating or preventing a disorder selected from: keloids, cancer, bone dysfunction, inflammatory disorders, scars and photoaging, wherein a mammal in need thereof is treated with an effective amount of The method comprises administering a bright compound; a compound of and iv) the present invention, the combination of an ACE inhibitor or angiotensin II receptor antagonists.
下記非限定実施例は本発明を説明する。
略語
APTS−p−トルエンスルホン酸
Binap−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル
CH2Cl2−ジクロロメタン
CDCl3−重クロロホルム
CH3CN−アセトニトリル
DMF・DMA−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
EtOH−エタノール
EtOAc−酢酸エチル
iPrOH−イソプロパノール
MeOH−メタノール
NaOH−水酸化ナトリウム
NaHCO3−炭酸水素ナトリウム
Na2SO4−硫酸ナトリウム
THF−テトラヒドロフラン
TEA−トリエチルアミン
DME−ジメトキシエタン
Pd/C−活性炭素担持パラジウム
Pd2(dba)3−トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム
SnCl2・2H2O−塩化スズ(II)二水和物
The following non-limiting examples illustrate the invention.
Abbreviations APTS-p-toluenesulfonic acid Binap-2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl CH 2 Cl 2 -dichloromethane CDCl 3 -deuterated chloroform CH 3 CN-acetonitrile DMF · DMA-dimethylformamide Dimethyl acetal EtOH-ethanol EtOAc-ethyl acetate iPrOH-isopropanol MeOH-methanol NaOH-sodium hydroxide NaHCO 3 -sodium bicarbonate Na 2 SO 4 -sodium sulfate THF-tetrahydrofuran TEA-triethylamine DME-dimethoxyethane Pd / C-activated carbon support Palladium Pd 2 (dba) 3 -tris (dibenzylideneacetone) dipalladium SnCl 2 .2H 2 O-tin (II) chloride dihydrate
中間体1:2,4−ジブロモ−ニトロベンゼン
硫酸(200ml)中の1,3−ジブロモベンゼン(10g、42.3mmol)の氷***液に、硝酸アンモニウム(3.39g、42.3mmol)を滴下し、混合物を0℃で10分間撹拌し、ついで、水に注いだ。CH2Cl2で抽出した後、有機相を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。ペンタンでトリチュレーションした後、標題化合物を淡黄色固体として得た(8g、67.2%);NMR H1(300MHz,CDCl3,ppm)δ:7.95(s,1H),7.75(d,1H),7.6(d,1H)。
Intermediate 1: To an ice-cooled solution of 1,3-dibromobenzene (10 g, 42.3 mmol) in 2,4-dibromo-nitrobenzenesulfuric acid (200 ml), ammonium nitrate (3.39 g, 42.3 mmol) was added dropwise, The mixture was stirred at 0 ° C. for 10 minutes and then poured into water. After extraction with CH 2 Cl 2 , the organic phase was washed with saturated NaHCO 3 solution, dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. After trituration with pentane, the title compound was obtained as a pale yellow solid (8 g, 67.2%); NMR H 1 (300 MHz, CDCl 3 , ppm) δ: 7.95 (s, 1H), 7. 75 (d, 1H), 7.6 (d, 1H).
中間体2:4−ブロモ−2−(メチルアミノ)−ニトロベンゼン
中間体3:4−ブロモ−2−(エチルアミノ)−ニトロベンゼン
中間体4:4−ブロモ−2−(2−メトキシエチルアミノ)−ニトロベンゼン
中間体5:1−メチル−6−ブロモ−ベンズイミダゾール
中間体6:1−エチル−6−ブロモ−ベンズイミダゾール
中間体7:1−(2−メトキシエチル)−6−ブロモ−ベンズイミダゾール
中間体8:1−メチル−6−ビニル−ベンズイミダゾール
中間体9:1−エチル−6−ビニル−ベンズイミダゾール
中間体10:1−(2−メトキシエチル)−6−ビニル−ベンズイミダゾール
中間体11:1−メチル−6−ホルミル−ベンズイミダゾール
中間体12:1−エチル−6−ホルミル−ベンズイミダゾール
中間体13:1−(2−メトキシエチル)−6−ホルミル−ベンズイミダゾール
中間体14:(フェニルアミノ−ピリジン−2−イル−メチル)−ホスホン酸ジフェニルエステル
中間体15:[(6−メチルピリジン−2−イル)−フェニルアミノ−メチル]−ホスホン酸ジフェニルエステル
中間体16:2−[3−ヒドロキシ−4−ニトロフェニル]−1−[6−メチルピリジン−2−イル]−エタノン
中間体17:2−[3−ヒドロキシ−4−ニトロフェニル]−1−[ピリジン−2−イル]−エタノン
中間体18:2−[4−ヒドロキシ−3−ニトロフェニル]−1−[6−メチルピリジン−2−イル]−エタノン
中間体19:2−[1−メチル−ベンズイミダゾール−6−イル]−1−[6−メチルピリジン−2−イル]−エタノン
中間体20:2−[1−エチル−ベンズイミダゾール−6−イル]−1−[6−メチルピリジン−2−イル]−エタノン
中間体21:2−[1−(2−メトキシエチル)−ベンズイミダゾール−6−イル]−1−[6−メチルピリジン−2−イル]−エタノン
中間体22:4−[3−ヒドロキシ−4ニトロ−フェニル]−3−[ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール
中間体23:4−[3−ヒドロキシ−4ニトロ−フェニル]−3−[6−メチルピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール
中間体24:4−[4−ヒドロキシ−3−ニトロ−フェニル]−3−[6−メチルピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール
中間体25:4−[4−アミノ−3−ヒドロキシ−フェニル]−3−[ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール
中間体26:4−[4−アミノ−3−ヒドロキシ−フェニル]−3−[6−メチルピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール
中間体27:4−[3−アミノ−4−ヒドロキシ−フェニル]−3−[6−メチルピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール
中間体28:4−[4−ヒドロキシ−3−ニトロ−フェニル]−3−[6−メチルピリジン−2−イル]−1−トリチル−1H−ピラゾール
中間体29:4−[4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン−6−イル]−3−[6−メチルピリジン−2−イル]−1−トリチル−1H−ピラゾール
中間体30:[(3−クロロフェニル)(フェニルアミノ)メチル]ホスホン酸ジフェニルエステル
中間体31:1−(3−クロロフェニル)−2−[4−(メトキシ)−3−ニトロフェニル]エタノン
中間体32:3−(3−クロロフェニル)−4−[4−(メトキシ)−3−ニトロフェニル]−1H−ピラゾール
中間体33:3−(3−クロロフェニル)−4−[4−ヒドロキシ−3−ニトロフェニル]−1−トリチル−1H−ピラゾール
中間体34:({4−[3−(3−クロロフェニル)−1−トリチル−1H−ピラゾール−4−イル]−2−ニトロフェニル}オキシ)酢酸エチル
実施例
実施例1:4−[1−エチル−ベンズイミダゾール−6−イル]−3−[6−メチルピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール
Example 1: 4- [1-Ethyl-benzimidazol-6-yl] -3- [6-methylpyridin-2-yl] -1H-pyrazole
実施例2:4−[1−(2−メトキシエチル)−ベンズイミダゾール−6−イル]−3−[6−メチルピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール
実施例3:4−[1−(メチル)−ベンズイミダゾール−6−イル]−3−[6−メチルピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール
実施例4:4−[2−(メチル)−ベンゾキサゾール−6−イル]−3−[ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール
実施例5:4−[2−(メチル)−ベンゾキサゾール−6−イル]−3−[6−メチルピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール
実施例6:4−[ベンゾキサゾール−6−イル]−3−[ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール
実施例7:4−[ベンゾキサゾール−6−イル]−3−[6−メチルピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール
実施例8:4−[ベンゾキサゾール−5−イル]−3−[6−メチルピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール
実施例9:4−[2−メチル−ベンゾキサゾール−5−イル]−3−[6−メチルピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール
実施例10:4−[4−メチル−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン−6−イル]−3−(6−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール
実施例11:4−[4−エチル−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン−6−イル]−3−(6−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール
実施例12:4−[4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン−6−イル]−3−(3−クロロフェニル)−1H−ピラゾール
実施例13:4−[4−エチル−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン−6−イル]−3−(3−クロロフェニル)−1H−ピラゾール
生物学
本発明の化合物の生物学的活性は、下記のアッセイを用いて評価することができる。
Biology The biological activity of the compounds of the present invention can be assessed using the following assays.
アッセイ1(細胞転写アッセイ)
本発明の化合物がTGF−βシグナル伝達を阻害する可能性は、例えば、下記のインビトロアッセイを用いて示すことができる。
該アッセイは、ルシフェラーゼ(ホタル)レポーター遺伝子に連結したPAI−1プロモーター(強力なTGF−β応答プロモーターとして知られている)で安定にトランスフェクトされたHepG2細胞において行った。化合物は、TGF−βに曝露された細胞におけるルシフェラーゼ活性を阻害する能力に関して選択された。さらに、細胞を、TGF−β応答プロモーターにより動かされず、毒性対照として用いられる第2のルシフェラーゼ(ウミシイタケ)遺伝子でトランスフェクトした。
Assay 1 (cell transcription assay)
The possibility that the compounds of the present invention inhibit TGF-β signaling can be demonstrated, for example, using the following in vitro assay.
The assay was performed in HepG2 cells stably transfected with a PAI-1 promoter (known as a strong TGF-β responsive promoter) linked to a luciferase (firefly) reporter gene. The compounds were selected for their ability to inhibit luciferase activity in cells exposed to TGF-β. In addition, cells were transfected with a second luciferase (Renilla) gene that was not driven by a TGF-β responsive promoter and was used as a toxicity control.
マルチドロップ装置を用いて、安定にトランスフェクトされた細胞株を200μlの血清含有培地中1ウェルあたり35000細胞の濃度で、96ウェルマイクロプレートに播種した。これらのプレートを細胞インキュベーター中に置いた。 Using a multidrop apparatus, stably transfected cell lines were seeded in 96-well microplates at a concentration of 35000 cells per well in 200 μl of serum-containing medium. These plates were placed in a cell incubator.
18〜24時間後(2日目)、細胞インキュベーション法を開始した。細胞を、TGF−βおよび50nM〜10μM(DMSO1%の最終濃度)の濃度範囲の候補化合物と一緒にインキュベートした。該試験に用いられたTGF−β(rhTGFβ−1)の最終濃度は、1ng/mLであった。細胞を候補化合物と一緒に15〜30分インキュベートし、ついで、TGF−βを添加した。試験反応物の最終容量は150μlであった。各々のウェルは、ただ1つの候補化合物を含有し、そのPAI−1プロモーターに対する効果をモニターした。 After 18-24 hours (Day 2), the cell incubation method was started. Cells were incubated with candidate compounds in a concentration range of TGF-β and 50 nM to 10 μM (DMSO 1% final concentration). The final concentration of TGF-β (rhTGFβ-1) used in the test was 1 ng / mL. Cells were incubated with candidate compounds for 15-30 minutes, then TGF-β was added. The final volume of the test reaction was 150 μl. Each well contained only one candidate compound and its effect on the PAI-1 promoter was monitored.
カラム11および12を対照として用いた。カラム11は8ウェルを含み、その中で細胞を、TGF−βの存在下、候補化合物を用いずにインキュベートした。カラム11を用いて、「参照TGF−β誘導性ホタルルシフェラーゼ値」を決定し、該値と試験ウェル(阻害活性を定量するための)における測定値を比較した。ウェルA12〜D12中において、細胞をTGF−β不含培地で増殖した。これらの位置から得られたホタルルシフェラーゼ値は、「基底ホタルルシフェラーゼ活性」を表す。ウェルE12〜H12中において、細胞を、TGF−βおよび500μMの細胞毒性化合物CPO(シクロペンテノン、Sigma)の存在下で培養した。毒性は、減少したホタルおよびウミシイタケルシフェラーゼ活性(カラム11において得られた活性の約50%)により示した。 Columns 11 and 12 were used as controls. Column 11 contained 8 wells in which the cells were incubated without the candidate compound in the presence of TGF-β. Column 11 was used to determine the “reference TGF-β-inducible firefly luciferase value” and to compare this value with the measured value in the test well (to quantify inhibitory activity). Cells were grown in TGF-β-free medium in wells A12-D12. Firefly luciferase values obtained from these positions represent “basal firefly luciferase activity”. Cells were cultured in wells E12-H12 in the presence of TGF-β and 500 μM cytotoxic compound CPO (cyclopentenone, Sigma). Toxicity was indicated by reduced firefly and Renilla luciferase activity (about 50% of the activity obtained in column 11).
12〜18時間後(3日目)、ルシフェラーゼ定量法を開始した。デュアル・ルシフェラーゼ・アッセイ・キット(Promega)から得られた試薬を用いて、下記の反応を行った。細胞を洗浄し、10μlのPassive Lysis Buffer(Promega)で溶解した。振盪(15〜30分)後、プレートのルシフェラーゼ活性を、デュアル−インジェクター・ルミノメーター(BMG lumistar)で読み取った。この目的のため、50μlのルシフェラーゼアッセイ試薬および50μlの「Stop&Glo」バッファーを連続的に注入して、両方のルシフェラーゼ活性を定量した。適当なソフトウェアを用いて、該測定から得られたデータを、処理し、分析した。ウェルA11〜H11(カラム11、TGF−βのみ)において得られた平均ルシフェラーゼ活性値は、100%を示すと考え、ウェルA12〜D12(培地のみにおける細胞)において得られた値は基底レベル(0%)を与えると考えた。試験した各々の化合物に関して、濃度応答曲線を構築し、それからIC50値をグラフを用いて決定した。 After 12 to 18 hours (day 3), the luciferase assay was started. The following reaction was performed using the reagent obtained from the dual luciferase assay kit (Promega). Cells were washed and lysed with 10 μl Passive Lysis Buffer (Promega). After shaking (15-30 minutes), the luciferase activity of the plates was read on a dual-injector luminometer (BMG luminstar). For this purpose, 50 μl of luciferase assay reagent and 50 μl of “Stop & Glo” buffer were injected sequentially to quantify both luciferase activities. Data obtained from the measurements was processed and analyzed using appropriate software. The average luciferase activity value obtained in wells A11-H11 (column 11, TGF-β only) is considered to indicate 100%, and the values obtained in wells A12-D12 (cells in medium only) are basal levels (0 %). For each compound tested, a concentration response curve was constructed from which IC 50 values were determined graphically.
アッセイ2(Alk5蛍光偏光アッセイ)
フルオロフォアに結合したキナーゼ阻害化合物を蛍光リガンドとして用いて、他の化合物の所定のキナーゼへのATP競合的結合をモニターすることができる。該結合リガンドの溶液中への放出によって引き起こされる平面偏光の偏光解消の増加が偏光/異方性値として測定される。該プロトコールは、組み換え型GST−ALK5(残基198−503)を用いるアッセイのためのローダミングリーン標識リガンドの使用を詳述する。
Assay 2 (Alk5 fluorescence polarization assay)
A kinase inhibitor compound bound to a fluorophore can be used as a fluorescent ligand to monitor ATP competitive binding of other compounds to a given kinase. The increase in depolarization of plane polarized light caused by the release of the bound ligand into solution is measured as the polarization / anisotropy value. The protocol details the use of rhodamine green labeled ligand for assays using recombinant GST-ALK5 (residues 198-503).
アッセイバッファー成分:62.5mMのHepes(pH7.5)(Sigma H−4034)、1mMのDTT(Sigma D−0632)、12.5mMのMgCl2(Sigma M−9272)、1.25mMのCHAPS(Sigma C−3023) Assay buffer components: 62.5 mM of Hepes (pH7.5) (Sigma H- 4034), 1mM of DTT (Sigma D-0632), MgCl 2 (Sigma M-9272) of 12.5 mM, CHAPS the 1.25 mM ( Sigma C-3023)
プロトコール:固形化合物ストックを100%DMSO中に1mM濃度まで溶解し、U底の96ウェルポリプロピレンプレート(Costar #3365)のカラム1、A−H列に移して化合物プレートを作成した。該プレートのカラム11まで化合物を連続希釈(100%DMSO中3倍)して、各試験化合物につき11段階の濃度を得た。カラム12はDMSOのみを含有した。Rapidplate(登録商標)−96を用いて、各ウェルから1μlの試料をU底の黒色96ウェル未処理プレート(Costar #3792)中に移して、アッセイプレートを作成した。 Protocol: A solid compound stock was dissolved in 100% DMSO to a concentration of 1 mM and transferred to column 1, rows AH of a U-bottom 96-well polypropylene plate (Costar # 3365) to create a compound plate. Compounds were serially diluted (3 times in 100% DMSO) to column 11 of the plate to give 11 concentrations for each test compound. Column 12 contained only DMSO. Using Rapidplate®-96, 1 μl of sample from each well was transferred into a U-bottomed black 96-well untreated plate (Costar # 3792) to create an assay plate.
最終ALK5濃度が該酵素の活性部位滴定に基づいて10nMになるように、ALK5を上記成分および1nMのローダミングリーン標識リガンドを含有するアッセイバッファーに加えた。該酵素/リガンド試薬(39μl)を予め調製したアッセイプレートの各ウェルに添加した。低対照値のために、対照化合物(1μl)をカラム12のE−H列に添加した。直ちに該プレートを、各々、485nm、530nmおよび505nmの励起、発光およびダイクロイック・フィルターを有するLJL Acquest蛍光リーダー(Molecular Devices, serial number AQ1048)上で読み取った。各ウェルの蛍光偏光をAcquestリーダーによって算出し、ついで、濃度応答曲線の構築のための曲線適合ソフトウェア中に取り込んだ。標準化した応答は、高対照(カラム12、A−D列中における1μlのDMSO)および低対照(カラム12、E−H列中における1μl対照化合物)に相対的に決定された。ついで、IC50値を各化合物につき算出した。 ALK5 was added to the assay buffer containing the above components and 1 nM rhodamine green labeled ligand such that the final ALK5 concentration was 10 nM based on the active site titration of the enzyme. The enzyme / ligand reagent (39 μl) was added to each well of a pre-prepared assay plate. A control compound (1 μl) was added to the EH row of column 12 for low control values. Immediately the plates were read on an LJL Acquest fluorescence reader (Molecular Devices, serial number AQ1048) with 485 nm, 530 nm and 505 nm excitation, emission and dichroic filters, respectively. The fluorescence polarization of each well was calculated with an Acquest reader and then incorporated into curve fitting software for the construction of concentration response curves. Normalized responses were determined relative to the high control (column 12, 1 μl DMSO in rows A-D) and the low control (column 12, 1 μl control compound in rows E-H). IC 50 values were then calculated for each compound.
上記のアッセイを用いて、本発明のすべての実施例が、ALK5受容体のモジュレーター活性(1〜100nMの範囲のIC50値を有する)およびTGF−β細胞活性(0.001〜10μMの範囲のIC50値を有する)を示す。 Using the assay described above, all examples of the present invention were tested for ALK5 receptor modulator activity (with IC 50 values in the range of 1-100 nM) and TGF-β cell activity (in the range of 0.001-10 μM). IC 50 value).
4−[1−エチル−ベンズイミダゾール−6−イル]−3−[6−メチルピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール(実施例1)は、25nMのALK5受容体モジュレーター活性および20nMのTGF−β細胞活性を示した。 4- [1-Ethyl-benzimidazol-6-yl] -3- [6-methylpyridin-2-yl] -1H-pyrazole (Example 1) has 25 nM ALK5 receptor modulator activity and 20 nM TGF- β-cell activity was shown.
4−[4−メチル−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン−6−イル]−3−(6−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール(実施例10)は、32nMのALK5受容体モジュレーター活性および20nMのTGF−β細胞活性を示した。 4- [4-Methyl-4H-benzo [1,4] oxazin-3-one-6-yl] -3- (6-methylpyridin-2-yl) -1H-pyrazole (Example 10) is 32 nM ALK5 receptor modulator activity and 20 nM TGF-β cell activity.
Claims (18)
環Eは、飽和、不飽和または芳香族の5または6員のヘテロサイクルであり、該ヘテロサイクルは、炭素に加えて、窒素および酸素から独立して選択される1個以上の環ヘテロ原子を含有し、該ヘテロサイクルは、いずれの窒素原子上で、適当な場合、C1−6アルキルおよびC1−6アルコキシC1−6アルキルから独立して選択される1個以上のREa基により置換されていてもよく、適当な場合、いずれの炭素原子上で、オキソ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシおよびハロから独立して選択される1個以上のREb基により選択されていてもよく;
Xは、NまたはCHであり;
R2は、水素、C1−6アルキル、ハロ、シアノまたはペルフルオロC1−6アルキルであり;
R3は、水素またはハロである]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体:ただし、式(I)で示される化合物は:
1,3−ジエチル−1,3−ジヒドロ−5−[3−(3−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
1,3−ジヒドロ−1,3−ジエチル−5−(3−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
1,3−ジエチル−1,3−ジヒドロ−5−(3−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
1−エチル−1,3−ジヒドロ−3−メチル−5−[3−(3−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
1,3−ジエチル−5−[3−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
1,3−ジエチル−5−[3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
1,3−ジエチル−1,3−ジヒドロ−5−[3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]−2H−ベンズイミダゾール−2−オン;
1−エチル−6−[3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ベンズイミダゾール;
1−エチル−5−[3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ベンズイミダゾール;
6−[3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1−(1−メチルエチル)−1H−ベンズイミダゾール;
5−[3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1−(1−メチルエチル)−1H−ベンズイミダゾール;
6−[3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1−(2−プロポキシエチル)−1H−ベンズイミダゾール;
6−[3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1−(1−プロポキシエチル)−1H−ベンズイミダゾール;
6−[3−(4−ブロモフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール;
6−[3−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール;
1−メチル−6−[3−(2−ピリジニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−ベンズイミダゾール;
6−[3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール;または
5−[3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール、
以外の化合物。 Formula (I):
Ring E is a saturated, unsaturated or aromatic 5- or 6-membered heterocycle, which in addition to carbon contains one or more ring heteroatoms independently selected from nitrogen and oxygen And wherein the heterocycle is on any nitrogen atom, if appropriate, by one or more R Ea groups independently selected from C 1-6 alkyl and C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl Optionally substituted on any carbon atom, if appropriate, independently selected from oxo, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy and halo One or more R Eb groups may be selected;
X is N or CH;
R 2 is hydrogen, C 1-6 alkyl, halo, cyano or perfluoroC 1-6 alkyl;
R 3 is hydrogen or halo]
Or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or derivative thereof: wherein the compound of formula (I) is:
1,3-diethyl-1,3-dihydro-5- [3- (3-methylphenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -2H-benzimidazol-2-one;
1,3-dihydro-1,3-diethyl-5- (3-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) -2H-benzimidazol-2-one;
1,3-diethyl-1,3-dihydro-5- (3-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) -2H-benzimidazol-2-one;
1-ethyl-1,3-dihydro-3-methyl-5- [3- (3-methylphenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -2H-benzimidazol-2-one;
1,3-diethyl-5- [3- (4-fluoro-3-methylphenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one;
1,3-diethyl-5- [3- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one;
1,3-diethyl-1,3-dihydro-5- [3- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazol-4-yl] -2H-benzimidazol-2-one;
1-ethyl-6- [3- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1H-benzimidazole;
1-ethyl-5- [3- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1H-benzimidazole;
6- [3- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1- (1-methylethyl) -1H-benzimidazole;
5- [3- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1- (1-methylethyl) -1H-benzimidazole;
6- [3- (4-Fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1- (2-propoxyethyl) -1H-benzimidazole;
6- [3- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1- (1-propoxyethyl) -1H-benzimidazole;
6- [3- (4-Bromophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1-methyl-1H-benzimidazole;
6- [3- (4-chlorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1-methyl-1H-benzimidazole;
1-methyl-6- [3- (2-pyridinyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1H-benzimidazole;
6- [3- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1-methyl-1H-benzimidazole; or 5- [3- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl 1-methyl-1H-benzimidazole,
Non-compounds.
4−[1−(2−メトキシエチル)−ベンズイミダゾール−6−イル]−3−[6−メチルピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール;
4−[1−(メチル)−ベンズイミダゾール−6−イル]−3−[6−メチルピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール;
4−[2−(メチル)−ベンゾキサゾール−6−イル]−3−[ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール;
4−[2−(メチル)−ベンゾキサゾール−6−イル]−3−[6−メチルピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール;
4−[ベンゾキサゾール−6−イル]−3−[ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール;
4−[ベンゾキサゾール−6−イル]−3−[6−メチルピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール;
4−[ベンゾキサゾール−5−イル]−3−[6−メチルピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール;
4−[2−メチル−ベンゾキサゾール−5−イル]−3−[6−メチルピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール;
4−[4−メチル−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン−6−イル]−3−(6−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール;
4−[4−エチル−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン−6−イル]−3−(6−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール;
4−[4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン−6−イル]−3−(3−クロロフェニル)−1H−ピラゾール;
4−[4−エチル−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン−6−イル]−3−(3−クロロフェニル)−1H−ピラゾール;
から選択される請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体。 4- [1-ethyl-benzimidazol-6-yl] -3- [6-methylpyridin-2-yl] -1H-pyrazole;
4- [1- (2-methoxyethyl) -benzimidazol-6-yl] -3- [6-methylpyridin-2-yl] -1H-pyrazole;
4- [1- (methyl) -benzimidazol-6-yl] -3- [6-methylpyridin-2-yl] -1H-pyrazole;
4- [2- (methyl) -benzoxazol-6-yl] -3- [pyridin-2-yl] -1H-pyrazole;
4- [2- (methyl) -benzoxazol-6-yl] -3- [6-methylpyridin-2-yl] -1H-pyrazole;
4- [benzoxazol-6-yl] -3- [pyridin-2-yl] -1H-pyrazole;
4- [benzoxazol-6-yl] -3- [6-methylpyridin-2-yl] -1H-pyrazole;
4- [benzoxazol-5-yl] -3- [6-methylpyridin-2-yl] -1H-pyrazole;
4- [2-methyl-benzoxazol-5-yl] -3- [6-methylpyridin-2-yl] -1H-pyrazole;
4- [4-Methyl-4H-benzo [1,4] oxazin-3-one-6-yl] -3- (6-methylpyridin-2-yl) -1H-pyrazole;
4- [4-ethyl-4H-benzo [1,4] oxazin-3-one-6-yl] -3- (6-methylpyridin-2-yl) -1H-pyrazole;
4- [4H-benzo [1,4] oxazin-3-one-6-yl] -3- (3-chlorophenyl) -1H-pyrazole;
4- [4-ethyl-4H-benzo [1,4] oxazin-3-one-6-yl] -3- (3-chlorophenyl) -1H-pyrazole;
The compound according to claim 1 selected from: or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or derivative thereof.
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