JP2006527254A - 化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
た。公知のクラスIII 抗不整脈薬 アンバシリド(ambasilide)(Feng et al., 1997)、キニジン(Wang et al., 1995)、クロフィリウム(clofilium)(Malayev et al., 1995)、およびベルトサミル(bertosamil)(Godreau et al., 2002)は、全てヒト心房筋細胞におけるKv(ur)のカリウムチャネル遮断薬であることが報告された。新規ベンゾピラン誘導体NIP-142は、インビボでのイヌ・モデルにおいて、Kv1.5チャネルをブロックし、心房の不応期を延長し、心房細動および動揺を終結させ(Matsuda et al., 2001)、S9947は、アフリカツメガエル卵細胞およびチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞において安定に発現されるKv1.5を、および天然のラットおよびヒト心臓筋細胞におけるKv(ur)を阻害した(Bachmann et al., 2001)。他でも、Kv1.5またはKv(ur)をターゲットするその他の新規のカリウムチャネル・モジュレーターが、心臓不整脈の治療のために記載されており、これらには、ビフェニル(Peukert et al 2003)、チオフェンカルボン酸アミド(WO0248131)、ビスアリール誘導体(WO0244137、WO0246162)、カルボンアミド誘導体(WO0100573、WO0125189)アントラニル酸アミド(WO2002100825、WO02088073、WO02087568)、ジヒドロピリミジン(WO0140231)、シクロアルキル(cycloakyl)誘導体(WO03063797)、インダン誘導体(WO0146155 WO9804521)、テトラリンベンゾシクロヘプタン誘導体(WO9937607)、チアゾリドンおよびメタチアザノン誘導体(WO9962891)、ベンズアミド誘導体(WO0025774)、イソキノリン誘導体(WO0224655)、ピリダジノン誘導体(WO9818475 WO9818476)、クロマン誘導体(WO9804542)、ベンゾピラン誘導体(WO0121610(WO03000675、WO0121609、WO0125224、WO02064581)、ベンゾキサジン誘導体(WO0012492)および海洋物質から精製された新規化合物A1998(Xu及びXu、2000)を含む。
R1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアルキルであり;
R2は、H、アルキル、ニトロ、CO2R7、CONR4R5、またはハロであり;
R3は、H、NR4R5、NC(O)R8、ハロ、トリフルオロメチル、アルキル、ニトリル、またはアルコキシであり;
R4およびR5は、同じであっても、もしくは異なっていてもよく、かつH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはシクロアルキルであってもよく;またはR4およびR5は、飽和した、不飽和の、または部分的に飽和した4〜7員環を共に形成してもよく、前記環は、N、O、またはSから選択される1つまたは複数のさらなるヘテロ原子を任意に含んでもよく;
Xは、O、S、またはNR6であり;
R6は、Hまたはアルキルであり;
R7は、水素、メチル、またはエチルであり;
R8は、メチルまたはエチルであり;
Lは、(CH2)nであり;nは、1、2、または3であり;並びに、
Yは、アリール、a ヘテロ環状の基、アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルであり;
ただし、Yがフェニル、Clもしくはメトキシによって一置換されたフェニル、フラニル、テトラヒドロフラニル(tetrahydrofurayl)、ピリミジニル、ピロリジニル、または1,3-ベンゾジオキソリルであるときは、R1は、フェニル、ハロゲンによって一置換されたフェニル、またはメチルによって置換されたフェニルではなく;
かつ、前記化合物は、以下のものではないことを条件とする:
N-ブチル-5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
5-フェニル-N-(ピリジン-2-イルメチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
5-(4-クロロフェニル)-N-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
5-(4-クロロフェニル)-N-(ピリジン-2-イルメチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
5-(4-クロロフェニル)-N-(2-シクロhex-1-エン-1-イルエチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
5-(4-クロロフェニル)-N-(ピリジン-3-イルメチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
5-(4-クロロフェニル)-N-(2-フリルメチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
5-(4-フルオロフェニル)-N-(ピリジン-3-イルメチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
N-アリル-5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
5-(4-メチルフェニル)-N-(2-チエン-2-イルエチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
N-(2-フリルメチル)-5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
5-(4-クロロフェニル)-N-(2-チエン-2-イルエチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
5-(4-フルオロフェニル)-N-(2-チエン-2-イルエチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
N-アリル-5-(4-クロロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
5-(4-クロロフェニル)-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
5-フェニル-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
5-(4-ブロモフェニル)-N-(ピリジン-3-イルメチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
N-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]-5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
1-(2-{[5-(4-メチルフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル)イミダゾリジン-2-オン;または、
N-(2-フリルメチル)-5-(4-メチルフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン。
2-{5-フェニル-4-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}-プロパン-1,3-ジオール;
2-{5-(4-フルオロフェニル)-4-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ}-エタノール;
ピリジン-2-イルメチル-(5-p-トリル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミン;
2-{5-フェニル-4-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ}-エタノール;
2-{5-フェニル-4-[(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}エタノール;
2-((2-ヒドロキシ-エチル)-{5-フェニル-4-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}-アミノ)-エタノール;
2-メチル-N-(2-ピリジル)メチル-5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミン;
2-{4-[(フラン-2-イルメチル)-アミノ]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}-エタノール;
[2-(2-メトキシ-エトキシ)-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-ピリジン-2-イルメチル-アミン;
(2-メトキシ-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピリジン-2-イルメチル-アミン;
5-(4-フルオロフェニル)-N2-(2-メトキシ-エチル)-N4-ピリジン-2-イルメチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;
[5-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-ピリジン-2-イルメチル-アミン;
5-(4-フルオロフェニル)-N2,N2-ジメチル-N4-ピリジン-2-イルメチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;
ピリジン-2-イルメチル-[5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-アミン;
[5-(1H-インドール-6-イル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-ピリジン-2-イルメチル-アミン;
(5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピリジン-2-イルメチル-アミン;
2-{5-フェニル-4-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ}-プロパン-1,3-ジオール;
3-{5-フェニル-4-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ}-プロパン-1,2-ジオール;
N-メチル-2-{5-フェニル-4-[(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}アセトアミド;または、
6-メチル-N-[(6-メチルピリジン-2-イル)メチル]-5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン。
R1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアルキルであり;
R2は、H、アルキル、ニトロ、CO2R7、CONR4R5、またはハロであり;
R3は、H、NR4R5、NC(O)R8、ハロ、トリフルオロメチル、アルキル、ニトリル、またはアルコキシであり;
R4およびR5は、同じでもよく、または異なってもよく、およびH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであってもよく;またはR4およびR5は、飽和した、不飽和の、または部分的に飽和した4〜7員環を共に形成してもよく、前記環は、N、O、またはSから選択される1つまたは複数のさらなるヘテロ原子を任意に含んでもよく;
Xは、O、S、またはNR6であり;
R6は、Hまたはアルキルであり;
R7は、水素、メチル、またはエチルであり;
R8は、メチルまたはエチルであり;
Lは、(CH2)nであって、nは、1、2、または3であり;並びに、
Yは、アリール、複素環基、アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルであり;
ただし、Yがフェニル、Clもしくはメトキシによって一置換されたフェニル、フラニル、テトラヒドロフラニル(tetrahydrofurayl)、ピリミジニル、ピロリジニル、または1,3-ベンゾジオキソリルであるときは、R1は、フェニル、ハロゲンによって一置換されたフェニル、またはメチルによって置換されたフェニルではない。
R1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアルキルであり;
R2は、H、アルキル、ニトロ、CO2R7、CONR4R5、またはハロであり;
R3は、H、NR4R5、NC(O)R8、ハロ、トリフルオロメチル、アルキル、ニトリルまたはアルコキシであり;
R4およびR5は、同じでもよく、または異なってもよく、およびH、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであってもよく;またはR4およびR5は、飽和した、不飽和の、または部分的に飽和した4〜7員環を共に形成してもよく、前記環は、N、O、またはSから選択される1つまたは複数のさらなるヘテロ原子を任意に含んでもよく;
Xは、O、S、またはNR6であり;
R6は、Hまたはアルキルであり;
R7は、水素、メチル、またはエチルであり;
R8は、メチルまたはエチルであり;
Lは、(CH2)nであって、nは、1、2、または3であり;並びに、
Yは、アリール、複素環基、アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルであり;
ただし、Yがフェニル、Clもしくはメトキシによって一置換されたフェニル、フラニル、テトラヒドロフラニル(tetrahydrofurayl)、ピリミジニル、ピロリジニル、または1,3-ベンゾジオキソリルであるときは、R1は、フェニル、ハロゲンによって一置換されたフェニル、またはメチルによって置換されたフェニルではない。
(i)カリウムチャネル阻害を必要とする障害、例えば不整脈を治療または予防する方法であって、被検者に対して少なくとも1つの化合物または前記少なくとも1つの化合物と任意に1つまたは複数の賦形剤、希釈液、および/またはキャリアを含む薬学的組成物の有効な量を投与することを含み、化合物が、以下の式を有するか、またはこれらの薬学的に許容される塩である方法:
R1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアルキルであり;
R2は、H、アルキル、ニトロ、CO2R7、CONR4R5、またはハロであり;
R3は、H、NR4R5、NC(O)R8、ハロ、トリフルオロメチル、アルキル、ニトリル、またはアルコキシであり;
R4およびR5は、同じでもよく、もしくは異なってもよく、およびH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはシクロアルキルであってもよく;またはR4およびR5は、飽和した、不飽和の、または部分的に飽和した4〜7員環を共に形成してもよく、前記環は、N、O、またはSから選択される1つまたは複数のさらなるヘテロ原子を任意に含んでもよく;
Xは、O、S、またはNR6であり;
R6は、Hまたはアルキルであり;
R7は、水素、メチル、またはエチルであり;
R8は、メチルまたはエチルであり;
Lは、(CH2)nであって、nは、1、2、または3であり;並びに、
Yは、アリール、複素環基、アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルであり;
ただし、Yがフェニル、Clもしくはメトキシによって一置換されたフェニル、フラニル、テトラヒドロフラニル(tetrahydrofurayl)、ピリミジニル、ピロリジニル、または1,3-ベンゾジオキソリルであるときは、R1は、フェニル、ハロゲンによって一置換されたフェニル、またはメチルによって置換されたフェニルではない;並びに、
(ii)カリウムチャネル阻害に使用される薬物の製造における本発明の化合物の使用であって;化合物が、以下の式を有するか、またはこれらの薬学的に許容される塩である使用を提供する:
R1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアルキルであり;
R2は、H、アルキル、ニトロ、CO2R7、CONR4R5、またはハロであり;
R3は、H、NR4R5、NC(O)R8、ハロ、トリフルオロメチル、アルキル、ニトリル、またはアルコキシであり;
R4およびR5は、同じでもよく、もしくは異なってもよく、およびH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはシクロアルキルであってもよく;またはR4およびR5は、飽和した、不飽和の、または部分的に飽和した4〜7員環を共に形成してもよく、前記環は、N、O、またはSから選択される1つまたは複数のさらなるヘテロ原子を任意に含んでもよく;
Xは、O、S、またはNR6であり;
R6は、Hまたはアルキルであり;
R7は、水素、メチル、またはエチルであり;
R8は、メチルまたはエチルであり;
Lは、(CH2)nであって、nは、1、2、または3であり;並びに、
Yは、アリール、複素環基、アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルである。
本明細書において概説した情報を使用して、以下の化合物を合成することができ、これは例示のみの方法で与えられる。本発明の化合物の薬理学的プロファイルは、本明細書において、およびFord et al., 2002に詳述するものによって例示される手順および技術などのルーチン試験を使用して、当業者によって容易に評価することができる。
2-シアノ-3-フェニル、しかし、2-エン酸エチルエステル
アセトフェノン(180g、1.5mol)、シアノ酢酸エチル(170g、1.3mol)、酢酸アンモニウム(23.1g)、酢酸(72g)およびトルエン(300ml)の撹拌混合物を還流下で18時間加熱し、一方で水を共沸蒸留によって反応から除去した。混合物を環境温度に冷却さえて、トルエン(100ml)を添加し、混合物を水(3×100ml)で洗浄した。合わせた水性洗浄物をトルエン(50ml)と共に振盪し、合わせたトルエン溶液を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を真空中で除去した。残油を減圧下で蒸留し、油として2-アミノ-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸エチルエステルを得て、さらに精製することなく使用した。
2-アミノ-4-フェニル-チオフェン-3-カルボン酸エチルエステル
2-シアノ-3-フェニル-but-2-エン酸エチルエステル(513.25g、2.3mol)を粉末状硫黄(76g、2.3mol)のエタノール(500ml)溶液の活発に撹拌した懸濁液に外界温度で添加した。ジエチルアミン(200ml)を20分にわたって一部に添加し、その間に反応温度を62℃まで上昇した。混合物を36℃に冷却させて、これを50℃まで加熱し、その温度で撹拌を1時間続けた。この時間の後、撹拌を中止して、熱い溶液を反応していない硫黄から容器を傾けて上清を移すことによって除き、これを環境温度に冷却させた。生じる固体を濾過することによって収集して、少しの冷却エタノールで洗浄して、真空中で乾燥させ、橙色固体として2-アミノ-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸エチルエステルを得て、さらに精製することなく使用した。
5-フェニル-3H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-オン
2-アミノ-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸エチルエステル(350.43g、1.535mol)、ホルムアミジンアセテート(799.13g、7.7mol)、およびエタノール(1500ml)の撹拌混合物を還流下で18時間加熱し、次いで環境温度を冷却させた。生じる固体を濾過することによって収集して、少しの寒冷エタノールで洗浄し、次いでエタノールから結晶化して、固体の黄色として5-フェニル-3H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-オンを得て、これをさらに精製することなく使用した。
2-メチル-5-フェニル-3H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-オン
2-アミノ-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸エチルエステル(350.43g、1.54mol)、アセトアミジンハイドロクロライド(725.13g、7.676mol)、およびエタノール(1500ml)の撹拌混合物を、還流下で18時間加熱し、次いで環境温度を冷却させた。生じる固体を濾過することによって収集し、少しの冷却エタノールで洗浄し、次いでエタノールから結晶化して、固体の黄色として2-メチル-5-フェニル-3H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-オンを得て、これをさらに精製することなく使用した。
4-フェニル-2-プロピオニルアミノチオフェン-3-カルボン酸アミド
2-アミノ-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸アミド(3.0g、13.8mmol)およびピリジン無水物(12ml)の混合物をプロピオン酸クロライド(1.32ml、15.2mmol)で処理して、3時間外界温度で撹拌した。過剰なピリジンを真空中で除去して残渣を得て、これをエタノール(50ml)およびナトリウムメトキシド(2.24g、41.4mmol)で処理して、生じる混合物を還流下で18時間加熱した。次いで、冷却した混合物を水(300ml)で希釈し、濃塩酸で酸性化した。生じる固体を濾過することによって収集して、水で洗浄し、真空中で乾燥させて4-フェニル-2-プロピオニルアミノチオフェン-3-カルボン酸アミドを得た。
2-エチル-5-フェニル-3H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-オン
固体の4-フェニル-2-プロピオニルアミノチオフェン-3-カルボン酸アミドをエタノール(50ml)およびナトリウムメトキシド(2.24g)の混合物に添加し、結果として生じる混合物を還流下で18時間撹拌しながら加熱した。冷却した混合物を水(300ml)で希釈し、濃塩酸で酸性化した。生じる固体を濾過することによって収集し、水で、続いてアセトニトリルで洗浄して、真空中で乾燥させて、2-エチル-5-フェニル-3H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-オン(2.38g)を得て、これをさらに精製することなく使用した。
5-フェニル-2-トリフルオロメチル-3H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-オン
2-アミノ-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸エチルエステル(350.43g、1.535mol)、トリフルオロメチルアセトアミジンハイドロクロライド(1167.36g、7.676mol)、およびエタノール(1500ml)の撹拌混合物を還流下で18時間加熱し、次いで環境温度に冷却させた。生じる固体を濾過することによって収集し、少しの冷却エタノールで洗浄し、次いでエタノールから結晶化して、固体の黄色として5-フェニル-2-トリフルオロメチル-3H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-オンを得て、これをさらに精製することなく使用した。
2-イソプロピル-5-フェニル-3H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-オン
2-アミノ-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸エチルエステル(350.43g、1.54mol)、イソプロピルアセトアミジンハイドロクロライド(958.75g、7.7mol)、およびエタノール(1500ml)の撹拌混合物を還流下で18時間加熱し、次いで環境温度に冷却させた。生じる固体を濾過することによって収集し、少しの冷却エタノールで洗浄し、次いでエタノールから結晶化して、固体の黄色として2-イソプロピル-5-フェニル-3H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-オンを得て、これをさらに精製することなく使用した。
4-クロロ-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
5-フェニル-3H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-オン(294.6g、1.29mol)を撹拌した塩化ホスホリル(1000ml)に一部に添加し、撹拌懸濁液を還流温度に穏やかに暖め、4時間還流下で加熱し、外界温度で18時間静置させた。生じる暗い溶液を固体残留物からデカンテーションによって除き、真空濃縮して、粘着性固体を得た。2つの固体を合わせて圧砕した氷(1000ml)に添加した。生成物をジクロロメタン(3×500ml)に抽出し、合わせた抽出物を水(2×300ml)および飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液(500ml)で洗浄し、乾燥し、脱色した(MgSO4 +炭)。溶媒を真空中で除いて、黄色/橙色固体として4-クロロ-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジンを得て、これをさらに精製することなく使用した。
フラン-2-イルメチル-(5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミン
4-クロロ-5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン(2.2g、0.009mol)、フルフリルアミン(furfurylamine)(1.26g、0.013mol)、トリエチルアミン(1.3g)、およびエタノール(20ml)の攪拌混合物を還流下で2時間加熱し、次いで外界温度に冷却させて、水(50ml)に注いだ。生じる固体を濾過することによって収集して、水(30ml)で洗浄し、真空中で乾燥させて、ヘキサンおよびトルエンの混合物から結晶化させ、固体の淡黄色としてフラン-2-イルメチル-(5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミンを得た。m.pt.77-79℃。
2-メチル-N-(2-ピリジル)メチル-5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミン
10mlのガラス管に2-メチル-4-クロロ-5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミン(0.076g、0.293 mmol)、2-(アミノメチル)ピリジン(0.0364g、0.03mmol)およびエタノール(2.5ml)を入れた。容器を膜で封着し、マイクロ波キャビティに入れた。200Wのマイクロ波照射を使用し、温度を室温から150℃まで増大させた。一旦150℃が達されたら、反応混合物をこの温度で10分間保持した。外界温度に冷却した後に、水(4ml)を添加して、混合物を2.5時間撹拌した。生じる固体を濾過することによって収集して、水で洗浄して、真空中で乾燥させ、オフホワイトの固体として2-メチル-N-(2-ピリジル)メチル-5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミン(0.084g)を得た。m.pt 110-112℃。
5-フェニル-1,3H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4ジオン
エチル2-アミノ-4-フェニル-チオフェン-3-カルボキシラート(2.0g、8.1 mmol)およびシアン酸カリウム(2.0g、24.3mmol)の氷酢酸(20ml)溶液の混合物を外界温度で72時間撹拌した。結果として生じる固体成分を濾過した。濾液を水(50ml)で希釈し、沈殿した固体を濾過した。2つの固体を合わせて、水(100ml)に懸濁し、濃縮された水酸化ナトリウム溶液を添加することによってアルカリ性にした。結果として生じる懸濁液を撹拌しながら100℃で2時間の加熱し、次いで外界温度に冷却させて、氷酢酸を添加することによって酸性化した。生じる固体を濾過することによって収集し、白色固体として5-フェニル-1,3H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4ジオン(1.1g)を得て、これをさらに精製することなく使用した。
2,4-ジクロロ-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
5-フェニル-1,3H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4ジオン(1.07g、4.39 mmol)およびおよびフェニルホスホン酸ジクロリド(10ml)の攪拌混合物を150℃で7時間加熱し、次いで、外界温度で18時間静置させた。生じる暗い溶液を氷水に注ぎ、ジクロロメタン(3×150ml)で抽出した。合わせた抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(150ml)で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を真空下で除き、油状残渣を40-60℃のガソリンで粉砕し、淡黄色の固体として2,4-ジクロロ-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン(0.82g)を得て、これをさらに精製することなく使用した。
(2-クロロ-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピリジン-2-イルメチル-アミン
2,4-ジクロロ-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン(0.82g、2.92 mmol)、2-(アミノメチル)ピリジン(0.35g、3.21 mmol)、トリエチルアミン(0.32g、0.45ml、3.21 mmol)、およびプロパン-2-オール(20 ml)を外界温度で72時間撹拌した。水(50ml)を反応混合物に添加し、有機相をジクロロメタン(3×50ml)を使用して抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を真空中で除き、白色固体として2-クロロ-N-(2-ピリジル)メチル-5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミン(1.0g)を得て、これをさらに精製することなく使用した。
N2-シクロプロピルメチル-5-フェニル-N4-ピリジン-2-イルメチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
10mlのガラス管に2-クロロ-N-(2-ピリジル)メチル-5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミン(0.03g、0.0852 mmol)およびシクロプロピルメチルアミン(0.5ml)を入れた。容器を膜で封着し、マイクロ波キャビティに入れた。200Wのマイクロ波照射は使用し、温度を室温から200℃まで増大させた。一旦200℃が達されたら、反応混合物をこの温度で40分間保持した。外界温度に冷却した後に、水(4ml)を添加して、混合物がを2.5時間撹拌した。生じる固体を濾過することによって収集して、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、黄色固体としてN2-シクロプロピルメチル-5-フェニル-N4-ピリジン-2-イルメチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジアミン(0.025g)を得た。m.p.t109-111℃。
(4-オキソ-5-フェニル-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)酢酸エチルエステル
塩化水素ガスを2-アミノ-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸エチルエステル(4.94g、0.02mol)のエチルシアノアセテート(50ml)溶液の撹拌した反応混合物を通して2時間泡立たせた。まず最初に厚い懸濁液を形成し、これを穏やかに加温でゆっくりと溶解した。混合物を外界温度で18時間静置させた。過剰な塩化水素は、反応混合物を通して窒素を泡立てることによって除去し、大部分の過剰なシアノ酢酸エチルは、減圧で蒸留した。固体残留物をエタノールから再結晶し、(4-オキソ-5-フェニル-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)酢酸エチルエステル(3.64g)を得て、これをさらに精製することなく使用した。
(4-クロロ-5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)酢酸エチルエステル
4-オキソ-5-フェニル-3,4-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)酢酸エチルエステル(1.0g、3.185mmol)、酢酸エチルエステル(1.0g、3.185mmol)、塩化ホスホリル(15ml)およびN,N-ジメチルアニリン(4.8ml)の撹拌溶液を還流下で6時間加熱して、外界温度で18時間静置したままにした。過剰な塩化ホスホリルを真空中で除去し、暗い残渣を得て、これをジクロロメタン(100ml)に溶解し、次いで水(2×50ml)で、続いて飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50ml)で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、溶媒を真空中で除去して、粗生成物を得た。ジクロロメタンと40°〜60°石油エーテル(3:1)で溶出するフラッシュクロマトグラフィ(二酸化ケイ素)による精製により、淡黄色の固体として、(4-クロロ-5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)酢酸エチルエステル(0.86g)を得た。
{5-フェニル-4-[(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}酢酸エチルエステル
(4-クロロ-5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)酢酸エチルエステル(0.36g、1.08mmol)、2-アミノメチルピリジン(0.12ml、1.19mmol)、トリエチルアミン(0.17ml、1.19mmol)、およびエタノール(8ml)の撹拌混合物を還流下で4時間加熱した。次いで、溶液を外界温度に冷却し、水(100ml)を注いで、ジクロロメタン(3×50ml)で抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、溶媒を真空中で除去して、粗生成物を得た。酢酸エチルと40°〜60°石油エーテル(1:2)で溶出するフラッシュクロマトグラフィ(二酸化ケイ素)による精製により、無色のゴムとして{5-フェニル-4-[(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}酢酸エチルエステル(0.41g)を得た。
2-{5-フェニル-4-[(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}エタノール
{5-フェニル-4-[(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}酢酸エチルエステル(0.10g、0.248mmol)のテトラヒドロフラン無水物(1ml)溶液の撹拌溶液を氷浴で冷却し、窒素雰囲気下で、ジイソブチルアルミニウムヒドリド(ヘキサンの1Mの溶液、1.04ml、1.04mmol)を約15分にわたって処理した。反応混合物を暖めて、外界温度で3時間撹拌したままにした。次いで、生じる混合物を氷浴で冷却し、メタノール(0.5ml)を、続いて水(1ml)をゆっくりと添加することによってクエンチした。次いで
、混合物を2Mの水酸化ナトリウム溶液(10ml)で希釈し、酢酸エチル(3x20ml)で抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、溶媒を真空中で除去して、粗生成物を得た。酢酸エチルと40°〜60°石油エーテル(4:1)で溶出するフラッシュクロマトグラフィ(二酸化ケイ素)による精製により、オフホワイトの固体として2-{5-フェニル-4-[(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}エタノール(0.05g)を得た。m.p.90℃〜92℃。
2-{5-フェニル-4-[(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}マロン酸ジエチルエステル
水素化ナトリウム(油中に60%分散、64mg、1.59mmol)を{5-フェニル-4-[(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}酢酸エチルエステル(0.43g、1.06mmol)の炭酸ジエチル(2.5ml)溶液で処理した。生じる懸濁液を外界温度で5時間撹拌し、18時間整地したままにした。次いで、混合物を水性塩化アンモニウム溶液(50ml)でクエンチし、ジエチルエーテル(3×50ml)で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し(MgSO4)、溶媒を減圧中で除き、粗生成物を得た。ジクロロメタン、続くジクロロメタンと酢酸エチル(5:1)で溶出するフラッシュクロマトグラフィ(二酸化ケイ素)によ留精製により、無色のゴムとして2-{5-フェニル-4-[(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}マロン酸ジエチルエステル(0.32g)を得た。
2-{5-フェニル-4-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}-プロパン-1,3-ジオール
2-{5-フェニル-4-[(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}マロン酸ジエチルエステル(0.32g、0.672mmol)のテトラヒドロフラン無水物(10ml)溶液の撹拌溶液を氷浴で冷却し、窒素雰囲気下で、15分にわたってジイソブチルアルミニウムヒドリド(ヘキサンの1Mの溶液、5.52ml、5.52mmol)で処理した。反応混合物を暖めて、外界温度で3時間撹拌したままにした。次いで、生じる混合物を氷浴で冷却し、メタノール(5ml)を、続いて水(10ml)をゆっくりと添加することによってクエンチした。次いで、混合物を2Mの水酸化ナトリウム溶液(50ml)で希釈し、酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し(MgSO4)、溶媒を減圧中で除き、粗生成物を得た。固体の(0.08g)淡黄色(m.p.)として、合わせた有機抽出液は乾燥した(MgSO4)、および溶媒は粗生成物を与えるために減圧中を除去した。5%メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するフラッシュクロマトグラフィ(二酸化ケイ素)による精製により、黄色の固体として2-{5-フェニル-4-[(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}プロパン-1,3-ジオールを得た(0.08g)、m.p.137℃〜139℃。
N-メチル-2-{5-フェニル-4-[{ピリジン-2-イルメチル)アミノ]チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}アセトアミド
{5-フェニル-4-[(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}酢酸エチルエステル(35mg、0.088mmol)およびメチルアミンの飽和溶液のエタノール(2.0ml)溶液を10mlのガラス管に入れた。管を膜で封着し、マイクロ波キャビティに入れた。200Wのマイクロ波照射を使用し、温度を室温から100℃まで増大させた。一旦100℃に達したら、反応混合物をこの温度で30分間保持した。次いで、温度を150℃まで増大させて、反応混合物をこの温度でさらに30分間保持した。生じる混合物を水(50ml)で希釈し、ジクロロメタン(3×50ml)で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し(MgSO4)、溶媒を減圧中で除いて、残渣を得て、これを5%のメタノールのジクロロメタン溶液で溶出するフラッシュクロマトグラフィ(二酸化ケイ素)によって精製し、N-メチル-2-{5-フェニル-4-[{ピリジン-2-イルメチル)アミノ]チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}アセトアミド(2mg)を得た。
2-クロロメチル-5-フェニル-3H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-オン
塩化水素ガスは、2-アミノ-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸エチルエステル(4.94g、0.02mol)およびクロロアセトニトリル(1.4ml、0.022mol)の1,4-ジオキサン(60ml)無水物の撹拌溶液を通して約4時間泡立てた。まず最初に厚い懸濁液を形成し、ゆっくりと溶解した。混合物を水(250ml)に注いだ後、1外界温度で8時間撹拌し、炭酸水素ナトリウムを添加することによって塩基性にした(pH 8)。次いで、デキャンテーションして粘着性固体を残し、水性エタノールで粉砕して、黄色固体として2-クロロメチル-5-フェニル-3H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-オン(3.70g)を得て、これをさらに精製することなく使用した。
4-クロロ-2-クロロメチル-5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン
2-クロロメチル-5-フェニル-3H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-オン(1.5g、5.42mmol)および塩化ホスホリル(23ml)の撹拌懸濁液を還流下で7時間加熱し、外界温度で18時間静置させたままにした。過剰な塩化ホスホリルを真空中で除去し、暗い残基を得て、これをジクロロメタン(100ml)に溶解し、次いで飽和した水(2×100ml)で、続いて炭酸水素ナトリウム溶液(100ml)で洗浄した。有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、溶媒を真空中で除去して、粗生成物を得た。ジクロロメタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィ(二酸化ケイ素)による精製により、淡黄色固体として4-クロロ-2-クロロメチル-5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン(1.42g)を得た。
(2-クロロメチル-5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピリジン-2-イルメチルアミン
4-クロロ-2-クロロメチル-5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン(0.50g、1.69mmol)、2-アミノメチルピリジン(0.17ml、1.69mmol)、トリエチルアミン(0.26ml、1.86mmol)、およびプロパン-2-オール(15ml)の反応混合物を外界温度で4日間撹拌した。次いで、溶液を水(150ml)に注ぎ、酢酸エチル(3×75ml)で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し(MgSO4)、溶媒を減圧中で除去し、粗生成物を得た。酢酸エチルと40°〜60°石油エーテル(1:4)で溶出するフラッシュクロマトグラフィ(二酸化ケイ素)による精製によって、黄色固体として(2-クロロメチル-5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピリジン-2-イルメチルアミン(0.17g)を得た。m.p.97°〜99℃。
(2-ジメチルアミノメチル-5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピリジン-2-イルメチルアミン
(2-クロロメチル-5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピリジン-2-イルメチルアミン(50mg、0.136mmol)およびジメチルアミンの飽和溶液のエタノール(2.0ml)溶液を10mlのガラス管に入れた。管を膜で封着し、マイクロ波キャビティにおいて配置した。200Wのマイクロ波照射を使用し、温度を室温から150℃まで増大させた。一旦150℃に達したら、反応混合物をこの温度で10分間保持した。生じる混合物を水(50ml)で希釈し、ジクロロメタン(3×50ml)で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し(MgSO4)、溶媒を減圧中で除去し、粗生成物を得た。4%のトリエチルアミンの酢酸エチル溶液で溶出するフラッシュクロマトグラフィ(二酸化ケイ素)による精製によって、黄色いガムとして(2-ジメチルアミノメチル-5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピリジン-2-イルメチルアミン(36mg)を得た。
(2-メトキシメチル-5-フェニルチエン[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピリジン-2-イルメチルアミン
((2-Methoxymethyl-5-phenylthien[2,3-d]primidin-4-yl)pyridin-2-ylmethylamine)
無水メタノール(1ml)を10mlのガラス管に入れた。これを氷浴で冷却し、水素化ナトリウム(油中の60%分散、6mg、0.147mmol)で処理した。約10分間撹拌した後に、2-クロロメチル-5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピリジン-2-イルメチルアミン(36mg、0.098mmol)を添加した。管を膜で封着し、マイクロ波キャビティに入れた。200Wのマイクロ波照射は使用し、温度を室温から150℃まで増大させた。一旦150℃に達したら、反応混合物をこの温度で10分間保持した。生じる混合物を水(50ml)で希釈し、ジクロロメタン(3×50ml)で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し(MgSO4)、溶媒を減圧中で除去し、粗生成物を得た。酢酸エチルと40°〜60°石油エーテル(3:2)で溶出するフラッシュクロマトグラフィ(二酸化ケイ素)による精製により、薄い茶色のゴムとして(2-メトキシメチル-5-フェニルチエン[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピリジン-2-イルメチルアミン((2-methoxymethyl-5-phenylthien[2,3-d]primidin-4-yl)pyridin-2-ylmethylamine)(1mg)を得た。
6-ブロモ-3H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-オン
3H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-オン(7.68g、0.056mol)の氷酢酸(75ml)溶液を臭素(7.5ml)で処理し、外界温度で4時間撹拌した。生じる固体を濾過することによって収集して、水で洗浄して、真空中で乾燥させ、褐色固体として6-ブロモ-3H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-オン(11.64g)を得て、これをさらに精製することなく使用した。
6-ブロモ-4-クロロチエノ[2,3-d]ピリミジン
6-ブロモ-3H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-オン(11.64g、0.05mol)を塩化ホスホリル(220ml)に部分的に添加して、生じる混合物を還流下で6時間加熱した。次いで、過剰な塩化ホスホリルを真空中で除去した。生じる残渣をジクロロメタン(250ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100ml)で、続いて水(2×100ml)で洗浄した。次いで、有機層を乾燥し(MgSO4)、溶媒を真空中で除去して、固体の黄色として6-ブロモ-4-クロロチエノ[2,3-d]ピリミジン(9.06g)を得て、これをさらに精製することなく使用した。
5-ブロモ-4-クロロチエノ[2,3-d]ピリミジン
6-ブロモ-4-クロロチエノ[2,3-d]ピリミジン(4.0g、0.016mol)のテトラヒドロフラン無水物(100ml)溶液の撹拌溶液をドライアイス/アセトン浴槽で冷却し、窒素雰囲気下で、約20分にわたってリチウムジイソプロピルアミド(テトラヒドロフランの1.8Mの溶液、9.0ml、0.016mol)で処理した。生じる暗い溶液を寒冷において1時間撹拌し、次いで約20分にわたって水(5ml)およびテトラヒドロフラン(20ml)の混合物で処理した。次いで、混合物を水(250ml)に注いだ後、約0℃までを暖めて、ジクロロメタン(3×100ml)で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し(MgSO4)、溶媒を減圧中で除去し、粗生成物を得た。ジクロロメタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィ(二酸化ケイ素)による精製によって、薄い茶色固体として5-ブロモ-4-クロロチエノ[2,3-d]ピリミジン(3.8g)を得た。
(5-ブロモチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピリジン-2-イルメチルアミン
5-ブロモ-4-クロロチエノ[2,3-d]ピリミジン(3.8g、15.2mmol)、エタノール(250ml)、トリエチルアミン(2.32ml、16.7mmol)および2-アミノメチルピリジン(1.72ml、16.7mmol)の撹拌混合物を還流下で2.5時間加熱した。次いで、溶液を外界温度に冷却し、水(300ml)に注いで、ジクロロメタン(3×150ml)で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し(MgSO4)、溶媒を減圧中で除去し、粗生成物を得た。酢酸エチルと40°〜60°石油エーテル(1:1)40で溶出するフラッシュクロマトグラフィ(二酸化ケイ素)による精製によって、黄色固体として(5-ブロモチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピリジン-2-イルメチルアミン(3.12g)を得た。m.pt.127°-129℃。
[5-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-イルメチルアミン
5-ブロモチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピリジン-2-イルメチルアミン(47mg、0.146mmol)、N-メチルインドール-5-ホウ酸(51mg、0.294mmol)、重合体結合トリフェニルホスフィン-Pd(0)(Argonaut PS-PPh3-Pd、0.13mmol/g,146mg、0.0146mmol)、炭酸ナトリウム(46mg、0.440mmol)、ジメトキシエタン(0.75ml)、エタノール(0.75ml)、および水(0.5ml)を10mlのガラス管に入れた。管を膜で封着し、マイクロ波キャビティに配置した。200Wのマイクロ波照射は使用し、温度を室温から150℃まで増大させた。一旦150℃に達したら、反応混合物をこの温度で1時間保持した。生じる混合物をキースラガー(Kieselguhr)を通して濾過し、濾過された固体を水およびジクロロメタンを通して洗浄した。次いで、濾液をジクロロメタン(3×50ml)で抽出し、有機抽出液を乾燥した(MgSO4)。溶媒を真空中で除去して粗生成物を得た。酢酸エチルおよび40°〜60°石油エーテル(2:1)で溶出するフラッシュクロマトグラフィ(二酸化ケイ素)による精製によって、黄色固体として[5-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-イルメチルアミン(25mg)を得た。m.pt.184〜185℃。
5-ブロモ-6-メチル-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4ジオン
茶色のガラス丸底フラスコを6-メチル-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4ジオン(2.70g、14.8mmol)および氷酢酸(30ml)で満たした。臭素(2.70ml)を添加して、混合物を外界温度で4時間撹拌した。生じる混合物を水(30ml)で希釈し、固体を濾過することによって収集し、水で完全に洗浄して、真空中で乾燥し、茶色固体として5-ブロモ-6-メチル-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4ジオン(2.43g)を得て、これをさらに精製することなく使用した。
5-ブロモ-2,4-ジクロロ-6-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン
5-ブロモ-6-メチル-1H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4ジオン(2.43g、9.3mmol)およびフェニルホスホン酸ジクロリド(15ml)の撹拌混合物を塩化カルシウム乾燥管によって保護されている容器中で150℃の温度で6時間加熱した。反応混合物を外界温度に冷却させて、氷水(250ml)に注いだ。45分間撹拌した後に、生じる混合物をジクロロメタン(3×100ml)で抽出した。合わせた有機抽出液を水(100ml)で、続いて飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100ml)で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を真空中で除き、ジクロロメタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィ(二酸化ケイ素)による精製によって黄色固体としての2.02gの5-ブロモ-2,4-ジクロロ-6-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジンを得た。
5-ブロモ-2-クロロ-6-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピリジン-2-イルメチルアミン
5-ブロモ-2,4-ジクロロ-6-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン(1.0g、3.35mmol)、エタノール(40ml)、2-アミノメチルピリジン(0.40ml、3.69mmol)、およびトリエチルアミン(0.50ml、3.69mmol)の撹拌混合物を60℃の温度で1時間加熱した。次いで、反応混合物を外界温度に冷却し、水(100ml)で希釈し、ジクロロメタン(3×50ml)で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し(MgSO4)、溶媒を減圧中で除去して、残渣を得た。ジクロロメタンで、続いて5%の酢酸エチルのジクロロメタン溶液で溶出するフラッシュクロマトグラフィ(二酸化ケイ素)による精製によって、白色固体(0.99g)として(5-ブロモ-2-クロロ-6-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピリジン-2-イルメチルアミンを得た。
2-[{5-ブロモ-6-メチル-4-[(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}-(2-ヒドロキシエチル)アミノ]エタノール
5-ブロモ-2-クロロ-6-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピリジン-2-イルメチルアミン(0.10g、0.27mmol)およびジエタノールアミン(0.80ml)を10mlのガラス管に入れた。管を膜で封着し、マイクロ波キャビティにおいて配置した。200Wのマイクロ波照射は使用し、温度を室温から200℃まで増大させた。一旦200℃に達したら、反応混合物をこの温度で30分間保持した。外界温度に冷却した後に、水(50ml)を添加して、混合物をジクロロメタン(3×50 ml)で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し(MgSO4)、溶媒を減圧中で除き、粗生成物を得て、これをジクロロメタンから再結晶し、白色固体として2-[{5-ブロモ-6-メチル-4-[(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}-(2-ヒドロキシエチル)アミノ]エタノールを得た(0.71g)m.pt.152℃。
2-((2-ヒドロキシエチル)-{6-メチル-5-フェニル-4-[(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}アミノ)エタノール
2-[{5-ブロモ-6-メチル-4-[(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}-(2-ヒドロキシエチル)アミノ]エタノール(32mg、0.073mmol)、フェニルホウ酸(20mg、0.166mmol)、炭酸ナトリウム(26mg、0.249mmol)、トリフェニルホスフィン(7mg、0.025mmol)、パラジウム(II)アセテート(2mg、0.008mmol)、ジメトキシエタン(0.75ml)および水(0.25ml)を10mlのガラス管にいれた。管を膜で封着し、マイクロ波キャビティにおいて配置した。200Wのマイクロ波照射は使用し、温度を室温から150℃まで増大させた。一旦150℃に達したら、反応混合物をこの温度で1時間保持した。生じる混合物を水(50ml)で希釈して、ジクロロメタン(3×50ml)で抽出し、合わせた有機抽出液を乾燥した(MgSO4)。溶媒を真空中で除き、粗生成物を得て、これを酢酸エチルで、続く5%のメタノールの酢酸エチル溶液で溶出するフラッシュクロマトグラフィ(二酸化ケイ素)による精製によって、茶色のゴムとして2-((2-ヒドロキシエチル)-{6-methl-5-フェニル-4-[(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}アミノ)エタノール(7mg)を得た。
生物検定-Kv1.5 Rb+流出アッセイ法
カリウムチャネルの孔は、Rb+およびTl+などのその他の一価カチオンも透過する。カリウムチャネル透過性イオンの細胞流出の解析により、カリウムチャネル活性を直接モニターすることが可能になる。ヒトKv1.5のcDNA(pEF6::VA-His-TOPOにおいて)を安定にトランスフェクトした細胞は、10%のウシ胎児血清(FCS)、20μl/mlペニシリン(5000U/ml)、ストレプトマイシン(5000μg/ml)、10μl/ml[100×]グルタミン、およびブラストサイジン(7.5g/ml)を補ったダルベッコ修正イーグル培地(DMEM)アルファ注で培養した。細胞を96穴のcellstar TCプレートにま分配し、コンフルエントな単層が見えるまで培養させた。アッセイ法を実行する朝に、冷却培地をTECANプレート・ワッシャを使用して吸引し、び2μCi/ml(37kBq/ml)86Rb+を含む50μlの培地スパイク(media spike)を、Shallow-Well Matrix Platemateを使用して細胞を含むそれぞれのウェルに添加した。プレートを37℃で少なくとも3時間インキュベーターに配置した。「ホット」培地中のロードされていない(unloaded)86Rb+を吸引し、それぞれのウェルを、5mMのKCl、140mMのNaCl、2mMのCaCl2、1mMのMgSO4、10mMのHEPES、および5mMのグルコース、pH 7.4、290-300mOsmを含むEarls Balanced Salt Solution(EBSS)で4×250μlで洗浄した。次いで、これらの細胞を室温で10分50μlのEBSS +/-試験化合物と共にプレインキュベートした。10分のインキュベーション後、145mMのKCl、2mMのCaCl2、1mMのMgSO4、10mMのHEPES、5mMのグルコース、pH 7.4、290-300mOsmを含む50μlの修飾EBSSを添加して、細胞を室温でさらに10分間インキュベートした。Kv1.5チャネルを活性化する膜電位に細胞を脱分極するために、高KCl EBSSを使用した。最終的なインキュベーションの後、それぞれのウェルから80μl/100μlの反応液をPackard 「Optiplate」ホワイト96ウェルプレートの同じウェルに移して、チェレンコフ放射によりPackard TopCount液体シンチレーションカウンターデカ運とした。
Kv1.5自動パッチ電気生理学方法
外部浴溶液(external bathing solution)は以下を含んだ(mMで):150のNaCl、10のKCl、100のグルコン酸カリウム、3MgのCl2、1のCaCl2、10のHEPES、pH 7.4。パッチ・ピペットは、以下の組成(mMで)の電極溶液で満たした:160のKCl、0.5のMgCl2、10のHEPES、1のEGTA、KOHでpH 7.4。
100μlの細胞再懸濁溶液を使用するまで4℃(ペルチェに基づいた温度調節装置を使用する)でベンチ上で貯蔵した。
Kv(ur) 心臓超迅速遅延整流
CHO チャイニーズハムスター卵巣細胞
DMEM ダルベッコ修正イーグル培地
FCS ウシ胎児血清
EBSS Earls Balanced Salt Solution
WCPC 細胞全体パッチクランプ
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Claims (15)
- 式(I)の化合物または薬学的に許容されるこれらの塩:
R1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアルキルであり;
R2は、H、アルキル、ニトロ、CO2R7、CONR4R5、またはハロであり;
R3は、H、NR4R5、NC(O)R8、ハロ、トリフルオロメチル、アルキル、ニトリル、またはアルコキシであり;
R4およびR5は、同じであっても、もしくは異なっていてもよく、かつH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはシクロアルキルであってもよく;またはR4およびR5は、飽和した、不飽和の、または部分的に飽和した4〜7員環を共に形成してもよく、前記環は、N、O、またはSから選択される1つまたは複数のさらなるヘテロ原子を任意に含んでもよく;
Xは、O、S、またはNR6であり;
R6は、Hまたはアルキルであり;
R7は、水素、メチル、またはエチルであり;
R8は、メチルまたはエチルであり;
Lは、(CH2)nであり;nは、1、2、または3であり;並びに、
Yは、アリール、a ヘテロ環状の基、アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルであり;
ただし、Yがフェニル、Clもしくはメトキシによって一置換されたフェニル、フラニル、テトラヒドロフラニル(tetrahydrofurayl)、ピリミジニル、ピロリジニル、または1,3-ベンゾジオキソリルであるときは、R1は、フェニル、ハロゲンによって一置換されたフェニル、またはメチルによって置換されたフェニルではなく;
かつ、前記化合物は、以下のものではないことを条件とする:
N-ブチル-5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
5-フェニル-N-(ピリジン-2-イルメチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
5-(4-クロロフェニル)-N-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
5-(4-クロロフェニル)-N-(ピリジン-2-イルメチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
5-(4-クロロフェニル)-N-(2-シクロhex-1-エン-1-イルエチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
5-(4-クロロフェニル)-N-(ピリジン-3-イルメチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
5-(4-クロロフェニル)-N-(2-フリルメチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
5-(4-フルオロフェニル)-N-(ピリジン-3-イルメチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
N-アリル-5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
5-(4-メチルフェニル)-N-(2-チエン-2-イルエチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
N-(2-フリルメチル)-5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
5-(4-クロロフェニル)-N-(2-チエン-2-イルエチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
5-(4-フルオロフェニル)-N-(2-チエン-2-イルエチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
N-アリル-5-(4-クロロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
5-(4-クロロフェニル)-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
5-フェニル-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
5-(4-ブロモフェニル)-N-(ピリジン-3-イルメチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
N-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]-5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
1-(2-{[5-(4-メチルフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]アミノ}エチル)イミダゾリジン-2-オン;または、
N-(2-フリルメチル)-5-(4-メチルフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン。 - R1がアリールまたはヘテロアリールであり、R2がHまたはアルキルであり、R3がH、NR4R5、アルコキシまたはアルキルであり、XがOまたはNR6であり、R6がHであり、nが1または2であり、およびYがアルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- R1がアリールまたはヘテロアリールであり、R2がHまたはメチルであり、R3がH、NR4R5、アルコキシ、またはアルキルであり、XがNR6であり、R6がHであり、nが1であり、およびYがヘテロアリールである、請求項2に記載の化合物。
- Yがフラニル、チエニルまたはピリジルである、求項1〜3のいずれか1項請に記載の化合物。
- Yが置換されていてもよいフラン-2-イルまたは置換されていてもよいピリジン-2-イルである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- 2-{5-フェニル-4-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}-プロパン-1,3-ジオール;
2-{5-(4-フルオロフェニル)-4-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ}-エタノール;
ピリジン-2-イルメチル-(5-p-トリル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-アミン;
2-{5-フェニル-4-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ}-エタノール;
2-{5-フェニル-4-[(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}エタノール;
2-((2-ヒドロキシ-エチル)-{5-フェニル-4-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}-アミノ)-エタノール;
2-メチル-N-(2-ピリジル)メチル-5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミン;
2-{4-[(フラン-2-イルメチル)-アミノ]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}-エタノール;
[2-(2-メトキシ-エトキシ)-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-ピリジン-2-イルメチル-アミン;
(2-メトキシ-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピリジン-2-イルメチル-アミン;
5-(4-フルオロフェニル)-N2-(2-メトキシ-エチル)-N4-ピリジン-2-イルメチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;
[5-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-ピリジン-2-イルメチル-アミン;
5-(4-フルオロフェニル)-N2,N2-ジメチル-N4-ピリジン-2-イルメチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;
ピリジン-2-イルメチル-[5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-アミン;
[5-(1H-インドール-6-イル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-ピリジン-2-イルメチル-アミン;
(5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピリジン-2-イルメチル-アミン;
2-{5-フェニル-4-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ}-プロパン-1,3-ジオール;
3-{5-フェニル-4-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ}-プロパン-1,2-ジオール;
N-メチル-2-{5-フェニル-4-[(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル}アセトアミド;もしくは、
6-メチル-N-[(6-メチルピリジン-2-イル)メチル]-5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
である請求項1に記載の化合物およびこれらの薬学的に許容される塩。 - 少なくとも1つの化合物と、任意に1つまたは複数の賦形剤、希釈液、および/またはキャリアとを含む薬学的組成物であって、前記化合物は、以下の式を有する化合物またはこれらの薬学的に許容される塩である薬学的組成物:
R1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアルキルであり;
R2は、H、アルキル、ニトロ、CO2R7、CONR4R5、またはハロであり;
R3は、H、NR4R5、NC(O)R8、ハロ、トリフルオロメチル、アルキル、ニトリル、またはアルコキシであり;
R4およびR5は、同じでもよく、または異なってもよく、およびH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであってもよく;または、R4およびR5は、飽和した、不飽和の、または部分的に飽和した4〜7員環を共に形成してもよく、前記環は、N、O、またはSから選択される1つまたは複数のさらなるヘテロ原子を任意に含んでもよく;
Xは、O、S、またはNR6であり;
R6は、Hまたはアルキルであり;
R7は、水素、メチルまたはエチルであり;
R8は、メチルまたはエチルであり;
Lは、(CH2)nであって、nは、1、2、または3であり;並びに、
Yは、アリール、複素環基、アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルであり;
ただし、Yがフェニル、Clもしくはメトキシによって一置換されたフェニル、フラニル、テトラヒドロフラニル(tetrahydrofurayl)、ピリミジニル、ピロリジニル、または1,3-ベンゾジオキソリルであるときは、R1は、フェニル、ハロゲンによって一置換されたフェニル、またはメチルによって置換されたフェニルではない。 - 前記化合物が請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物である、請求項8に記載の薬学的組成物。
- 化合物が、以下の式を有する化合物またはこれらの薬学的に許容される塩である、医薬に使用するための化合物または前記化合物を含む薬学的組成物:
R1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアルキルであり;
R2は、H、アルキル、ニトロ、CO2R7、CONR4R5、またはハロであり;
R3は、H、NR4R5、NC(O)R8、ハロ、トリフルオロメチル、アルキル、ニトリル、またはアルコキシであり;
R4およびR5は、同じでもよく、もしくは異なってもよく、およびH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはシクロアルキルであってもよく;またはR4およびR5は、飽和した、不飽和の、または部分的に飽和した4〜7員環を共に形成してもよく、前記環は、N、Oま、たはSから選択される1つまたは複数のさらなるヘテロ原子を任意に含んでもよく;
Xは、O、S、またはNR6であり;
R6は、H、またはアルキルであり;
R7は、水素、メチル、またはエチルであり;
R8は、メチルまたはエチルであり;
Lは、(CH2)nであって、nは、1、2、または3であり;並びに、
Yは、アリール、複素環基、アルキル、アルケニルまたはシクロアルキルであり;
ただし、Yがフェニル、Clもしくはメトキシによって一置換されたフェニル、フラニル、テトラヒドロフラニル(tetrahydrofurayl)、ピリミジニル、ピロリジニル、または1,3-ベンゾジオキソリルであるときは、R1は、フェニル、ハロゲンによって一置換されたフェニル、またはメチルによって置換されたフェニルではない。 - 前記化合物が、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物である、請求項10に記載の化合物または薬学的組成物。
- カリウムチャネル阻害を必要とする障害を治療または予防する方法であって、被検者に対して少なくとも1つの化合物または前記少なくとも1つの化合物と任意に1つまたは複数の賦形剤、希釈液、および/またはキャリアを含む薬学的組成物の有効な量を投与することを含み、化合物が、以下の式を有するか、またはこれらの薬学的に許容される塩である方法:
R1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアルキルであり;
R2は、H、アルキル、ニトロ、CO2R7、CONR4R5、またはハロであり;
R3は、H、NR4R5、NC(O)R8、ハロ、トリフルオロメチル、アルキル、ニトリル、またはアルコキシであり;
R4およびR5は、同じでもよく、もしくは異なってもよく、およびH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはシクロアルキルであってもよく;またはR4およびR5は、飽和した、不飽和の、または部分的に飽和した4〜7員環を共に形成してもよく、前記環は、N、O、またはSから選択される1つまたは複数のさらなるヘテロ原子を任意に含んでもよく;
Xは、O、S、またはNR6であり;
R6は、Hまたはアルキルであり;
R7は、水素、メチル、またはエチルであり;
R8は、メチルまたはエチルであり;
Lは、(CH2)nであって、nは、1、2、または3であり;並びに、
Yは、アリール、複素環基、アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルであり;
ただし、Yがフェニル、Clもしくはメトキシによって一置換されたフェニル、フラニル、テトラヒドロフラニル(tetrahydrofurayl)、ピリミジニル、ピロリジニル、または1,3-ベンゾジオキソリルであるときは、R1は、フェニル、ハロゲンによって一置換されたフェニル、またはメチルによって置換されたフェニルではない。 - 前記障害が不整脈である、請求項12に記載の方法。
- カリウムチャンネル阻害に使用するための医薬の製造における、以下の式を有する化合物またはこれらの薬学的に許容される塩の使用:
R1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアルキルであり;
R2は、H、アルキル、ニトロ、CO2R7、CONR4R5、またはハロであり;
R3は、H、NR4R5、NC(O)R8、ハロ、トリフルオロメチル、アルキル、ニトリル、またはアルコキシであり;
R4およびR5は、同じでもよく、もしくは異なってもよく、およびH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはシクロアルキルであってもよく;またはR4およびR5は、飽和した、不飽和の、または部分的に飽和した4〜7員環を共に形成してもよく、前記環は、N、O、またはSから選択される1つまたは複数のさらなるヘテロ原子を任意に含んでもよく;
Xは、O、S、またはNR6であり;
R6は、Hまたはアルキルであり;
R7は、水素、メチル、またはエチルであり;
R8は、メチルまたはエチルであり;
Lは、(CH2)nであって、nは、1、2、または3であり;並びに、
Yは、アリール、複素環基、アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルである。 - 前記医薬が、不整脈の治療または予防に使用される、請求項14に記載の使用。
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