JP2006525989A - Pyrazinone as a CRF1 receptor antagonist for treating CNS disorders - Google Patents
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Abstract
本発明は、ヒトCRF1受容体を含むCRF1受容体アンタゴニストである、式(I)の置換ピラジノン誘導体を提供する。本発明はまた、障害又は症状、例えばCNS障害、特に不安関連障害及び気分障害を治療する、すなわちCRF受容体を拮抗することによって達成するか又は容易にすることができる治療のための本発明の化合物の使用に関する。
Description
発明の分野
本発明は一般に、CRF受容体と結合する化合物、特にCRF1受容体アンタゴニストとしてのピラジノン誘導体に関し、そしてCRF又はCRF1受容体に関連する障害のための治療薬としての該化合物の使用に関する。
FIELD OF THE INVENTION This invention relates generally to compounds that bind to CRF receptors, particularly pyrazinone derivatives as CRF 1 receptor antagonists, and the use of such compounds as therapeutics for disorders associated with CRF or CRF 1 receptors. About.
発明の背景
副腎皮質刺激ホルモン放出因子(CRF)は、41アミノ酸ペプチドである。このペプチドは、プロオピオメラノコルチン(POMC)によって誘導される下垂体前葉からのペプチド分泌の主要な生理学的レギュレーターである[J. Rivier他、Proc. Natl. Acad. Sci(USA) 80:4851(1983); W. Vale他、Science 213:1394(1981)]。下垂体におけるその内分泌の役割に加えて、CRFは、CNS内に幅広い視床下部外分布を有し、脳内の神経伝達物質又は神経モジュレーターの役割と一致する広範囲な自律神経系の挙動作用及び生理学的効果に関与することが知られている[W. Vale他、Rec. Prog. Horm. Res. 39:245(1983); G.F. Koob, Persp. Behav. Med. 2:39(1985); E.B. De Souza他、J. Neurosci. 5:3189(1985)]。中枢神経系におけるCRFニューロンの機能不全に関連するような、鬱病、不安関連障害及び摂食障害を含む精神疾患及び神経系疾患、並びにアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、進行性核上麻痺、及び筋萎縮性側索硬化の病因及び病態生理において、生理学的、心理学的又は免疫学的ストレッサーに対する免疫系内の応答を統合する上で、CRFが重要な役割を演じるという証拠がある[J.E. Blalock, Physiological Reviews 69:1(1989)；J.E. Morley, Life Sci. 41:527(1987);E.B. De Souze, Hosp. Practice 23:59(1988)]。
BACKGROUND OF THE INVENTION Adrenocorticotropic hormone releasing factor (CRF) is a 41 amino acid peptide. This peptide is a major physiological regulator of peptide secretion from the anterior pituitary gland induced by proopiomelanocortin (POMC) [J. Rivier et al., Proc. Natl. Acad. Sci (USA) 80: 4851 (1983 W. Vale et al., Science 213: 1394 (1981)]. In addition to its endocrine role in the pituitary gland, CRF has a wide range of hypothalamic distribution within the CNS and a wide range of autonomic nervous system behavioral effects and physiology consistent with the role of neurotransmitters or neuromodulators in the brain. [W. Vale et al., Rec. Prog. Horm. Res. 39: 245 (1983); GF Koob, Persp. Behav. Med. 2:39 (1985); EB De Souza et al., J. Neurosci. 5: 3189 (1985)]. Psychiatric and nervous system disorders, including depression, anxiety-related disorders and eating disorders, such as those associated with CRF neuron dysfunction in the central nervous system, and Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, progressive supranuclear palsy, and There is evidence that CRF plays an important role in integrating responses within the immune system to physiological, psychological or immunological stressors in the pathogenesis and pathophysiology of amyotrophic lateral sclerosis [JE Blalock Physiological Reviews 69: 1 (1989); JE Morley, Life Sci. 41: 527 (1987); EB De Souze, Hosp. Practice 23:59 (1988)].
CRFが情動障害において所定の役割を演じるという証拠がある。当業者によく認識された、気分障害としても知られている情動障害は、例えば大鬱病、単一エピソード鬱病、再発性鬱病、幼児***による鬱病及び産後鬱症状を含む鬱病；気分変調；双極障害；及び循環気質を含む。情動障害、又は大鬱病にかかった個体の場合、脳脊髄液(CSF)におけるCRFの濃度が著しく増大することが判った[C.B. Nemeroff他、Science 226:1342(1984); C.M. Banki他、Am. J. Psychiatry 144:873(1987); R.D. France他、Bio. Psychiatry 28:86(1988); M. Arato他、Biol. Psychiatry 25:355(1989)]。さらに、CRF受容体の密度は、CRFの分泌過多と一致して、自殺犠牲者の前頭葉において著しく減少する[C.B. Memeroff他、Arch. Gen. Psychiatry 45:577(1988)]。加えて、鬱病患者において、CRF(i.v.投与)に対する副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)応答の鈍麻が観察される[P.W. Gold他、Am. J. Psychiatry 141:619(1984); F. Holsboer他、Psychoneuroendocrinology 9:147(1984)；P.W. Gold他、New Engl. J. Med. 314:1129(1986)]。ラット及びヒト以外の霊長類における前臨床試験において、CRFの分泌過多がヒト鬱病に見られる症状に関与するという仮説が付加的に支持される[R.M. Sapolsky, Arch. Gen. Psychiatry 46:1047(1989)]。また、三環系抗鬱薬がCRFレベルを変化させ、ひいては脳内受容体の数を調整することができるという予備的証拠もある[Grigoriadis他、Neuropsychopharmacology 2:53(1989)]。 There is evidence that CRF plays a role in affective disorders. Emotional disorders, also known as mood disorders, well known to those skilled in the art include depression including, for example, major depression, single episode depression, recurrent depression, depression due to child abuse and postpartum depression symptoms; mood modulation; bipolar disorder And including circulating temperament. In individuals with affective disorder or major depression, the concentration of CRF in the cerebrospinal fluid (CSF) was found to be significantly increased [CB Nemeroff et al., Science 226: 1342 (1984); CM Banki et al., Am. J. Psychiatry 144: 873 (1987); RD France et al., Bio. Psychiatry 28:86 (1988); M. Arato et al., Biol. Psychiatry 25: 355 (1989)]. Furthermore, CRF receptor density is markedly reduced in the frontal lobe of suicide victims, consistent with hypersecretion of CRF [C.B. Memeroff et al., Arch. Gen. Psychiatry 45: 577 (1988)]. In addition, blunting of adrenocorticotropic hormone (ACTH) response to CRF (iv administration) is observed in depressed patients [PW Gold et al., Am. J. Psychiatry 141: 619 (1984); F. Holsboer et al., Psychoneuroendocrinology 9: 147 (1984); PW Gold et al., New Engl. J. Med. 314: 1129 (1986)]. Preclinical studies in rats and non-human primates additionally support the hypothesis that hypersecretion of CRF is involved in the symptoms seen in human depression [RM Sapolsky, Arch. Gen. Psychiatry 46: 1047 (1989 )]. There is also preliminary evidence that tricyclic antidepressants can alter CRF levels and thus modulate the number of receptors in the brain [Grigoriadis et al., Neuropsychopharmacology 2:53 (1989)].
CRFはまた、不安関連障害の病因に関与している。不安関連障害は、不安状態、全般性不安障害、恐怖性障害、社会不安障害、抑鬱病が併存する不安、パニック障害、強迫神経症、心的外傷後ストレス障害、及び非定型不安障害を含む、当業者に認識された疾患群である[The Merck Manual of Diagnosis and Therapy、第16版(1992)]。情動ストレスは多くの場合、不安障害における増悪因子であり、このような障害は一般に、ストレスに対する応答を低下させる薬剤に対して応答する。過剰レベルのCRFは、動物モデルにおいて不安生成作用を生み出すことが知られている[例えばBritton他、1982; Berridge and Dunn, 1986及び1987参照]。ベンゾジアゼピン/非ベンゾジアゼピン抗不安薬とCRFとの相互作用は、種々の挙動的不安モデルにおいて実証されている[D.R. Britton他、Life Sci. 31:363 (1982); C.W. Berridge及びA.J. Dunn, Regul. Peptides 16:83(1986)]。種々の挙動パラダイムにおける推定上のCRF受容体アンタゴニストα-螺旋ヒツジCRF(9-41)を使用した研究は、このアンタゴニストがベンゾジアゼピンと質的に同様の「抗不安様」作用を生み出すことを実証する[C.W. Berridge及びA.J. Dunn, Horm. Behav. 21:393(1987), Brain Research Reviews 15:71(1990); G.F. Koob及びK.T. Britton, 「Corticotropin-Releasing Factor: Basic and Clinical Studies of a Neuropeptide」、E.B. De Souza及びC.B. Nemeroff編、CRC Press第221頁(1990)]。神経化学研究、内分泌研究、及び受容体結合研究は、CRFとベンゾジアゼピン抗不安薬との相互作用を全て実証し、さらにCRFがこれらの障害に関与する証拠を提供する。クロルジアゼポキシドがラットにおいて、葛藤試験[K.T. Britton他、Psychopharmacology 86:170(1985); K.T. Britton他、Psychopharmacology 94:306(1988)]及び音響驚愕試験[N.R. Swerdlow他、Psychopharmacology 88:147(1986)]の両方で、CRFの「不安生成」作用を軽減する。オペラント葛藤試験において単独では挙動活性を有さないベンゾジアゼピン受容体アンタゴニストRo 15-1788は、投与量に依存してCRFの作用を逆転するのに対して、ベンゾジアゼピン逆アゴニストFG 7142は、CRFの作用を高める[K.T. Britton他、Psychopharmacology 94:396(1988)]。 CRF is also involved in the pathogenesis of anxiety related disorders. Anxiety-related disorders include anxiety, generalized anxiety disorder, phobic disorder, social anxiety disorder, anxiety with depression, panic disorder, obsessive compulsive disorder, post-traumatic stress disorder, and atypical anxiety disorder, A group of diseases recognized by those skilled in the art [The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 16th Edition (1992)]. Emotional stress is often an exacerbation factor in anxiety disorders, and such disorders generally respond to drugs that reduce the response to stress. Excessive levels of CRF are known to produce anxiety in animal models [see, eg, Britton et al., 1982; Berridge and Dunn, 1986 and 1987]. Interaction of benzodiazepine / non-benzodiazepine anxiolytics with CRF has been demonstrated in various behavioral anxiety models [DR Britton et al., Life Sci. 31: 363 (1982); CW Berridge and AJ Dunn, Regul. Peptides 16:83 (1986)]. Studies using the putative CRF receptor antagonist α-helical sheep CRF (9-41) in different behavioral paradigms demonstrate that this antagonist produces a qualitatively similar “anti-anxiety-like” effect as benzodiazepines (CW Berridge and AJ Dunn, Horm. Behav. 21: 393 (1987), Brain Research Reviews 15:71 (1990); GF Koob and KT Britton, "Corticotropin-Releasing Factor: Basic and Clinical Studies of a Neuropeptide", EB De Souza and CB Nemeroff, CRC Press, page 221 (1990)]. Neurochemical, endocrine, and receptor binding studies demonstrate all the interactions between CRF and benzodiazepine anxiolytics and provide evidence that CRF is involved in these disorders. Chlordiazepoxide in rats in the conflict test [KT Britton et al., Psychopharmacology 86: 170 (1985); KT Britton et al., Psychopharmacology 94: 306 (1988)] and the acoustic startle test [NR Swerdlow et al., Psychopharmacology 88: 147 (1986)] Both reduce the “anxiety generation” effects of CRF. The benzodiazepine receptor antagonist Ro 15-1788, which has no behavioral activity alone in the operant conflict test, reverses the action of CRF in a dose-dependent manner, whereas the benzodiazepine inverse agonist FG 7142 exerts the action of CRF. [KT Britton et al., Psychopharmacology 94: 396 (1988)].
X症候群の治療のためにCRF1アンタゴニストを使用することは、2000年10月26日付けで出願された米国特許出願第09/696,822号明細書、及び2000年10月26日付けで出願された欧州特許出願第003094414号明細書にも記載されている。鬱血性心不全を治療するためのCRF1アンタゴニストの使用方法は、1999年2月10日付けで出願された米国特許出願第09/248,073号明細書｛現在米国特許第6,043,260号明細書(2000年3月28日)｝に記載されている。 The use of CRF 1 antagonists for the treatment of X syndrome was filed on US patent application Ser. No. 09 / 696,822 filed Oct. 26, 2000, and filed Oct. 26, 2000. It is also described in European Patent Application No. 003094414. A method for using CRF 1 antagonists to treat congestive heart failure is described in US patent application Ser. No. 09 / 248,073 filed Feb. 10, 1999 (currently US Pat. No. 6,043,260 (March 2000). Month 28)}.
CRF1アンタゴニストが関節炎及び炎症障害 [Webster EL他：J Rheumatol 2002 Jun; 29(6):1252-61; Murphy EP他; Arthritis Rheum 2001 Apr;44(4):782-93];ストレス関連胃腸障害[Gabry, K. E.他；Molecular Psychiatry (2002), 7(5), 474-483];及び皮膚障害[Zouboulis, C.C.他：Proc. Natl. Acad. Sci. 2002, 99,7148-7153]を治療するのに有用であることも示唆されている。 CRF 1 antagonists are arthritis and inflammatory disorders [Webster EL et al: J Rheumatol 2002 Jun; 29 (6): 1252-61; Murphy EP et al; Arthritis Rheum 2001 Apr; 44 (4): 782-93]; stress-related gastrointestinal disorders [Gabry, KE et al .; Molecular Psychiatry (2002), 7 (5), 474-483]; and skin disorders [Zouboulis, CC et al .: Proc. Natl. Acad. Sci. 2002, 99, 7148-7153] It is also suggested that it is useful.
動物モデルにおいて、慢性接触皮膚炎のストレスによる悪化が、選択的CRF1アンタゴニストによってブロックされることが最近開示されている。このことは、CRF1が慢性接触皮膚炎のストレスによる悪化に関与すること、及びCRF1アンタゴニストがこの障害を治療するのに有用であることを示唆する[Kaneko K, Kawana S, Arai K, Shibasaki T. Exp Dermatol, 12(1):47-52(2003)]。 In animal models, it has recently been disclosed that the exacerbation of chronic contact dermatitis due to stress is blocked by selective CRF 1 antagonists. This suggests that CRF 1 is involved in stress exacerbation of chronic contact dermatitis and that CRF 1 antagonists are useful in treating this disorder [Kaneko K, Kawana S, Arai K, Shibasaki T. Exp Dermatol, 12 (1): 47-52 (2003)].
国際公開第02/19975号パンフレットは、副腎皮質刺激ホルモン放出因子CRF1受容体アンタゴニストを活性成分として含有する育毛刺激剤を開示している。CRF1受容体アンタゴニスト2-[N-(2-メチルチオ-4-イソプロピルフェニル)-N-エチルアミノ]-4-[4-(3-フルオロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル]-6-メチルピリミジンが、培養されたヒト表皮角化細胞中で角化細胞増殖促進作用を呈することが示された。 WO 02/19975 discloses a hair growth stimulant containing an adrenocorticotropic hormone releasing factor CRF 1 receptor antagonist as an active ingredient. CRF 1 receptor antagonist 2- [N- (2-methylthio-4-isopropylphenyl) -N-ethylamino] -4- [4- (3-fluorophenyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine- It was shown that 1-yl] -6-methylpyrimidine exhibits keratinocyte proliferation promoting action in cultured human epidermal keratinocytes.
国際公開第01/60806号パンフレットは、CRF1受容体のアンタゴニストとしての化合物を開示している。 WO 01/60806 discloses compounds as antagonists of the CRF 1 receptor.
国際公開第01/55115号パンフレットは、カスパーゼのアクチベーター及びアポトーシスのインデューサーとしての化合物を開示している。 WO 01/55115 discloses compounds as caspase activators and inducers of apoptosis.
国際公開第00/59902号パンフレットは、Xa因子インヒビターとしての化合物を開示している。 WO 00/59902 discloses compounds as factor Xa inhibitors.
国際公開第96/39374号パンフレットは、レチノイド様生体活性を有する化合物を開示している。 WO 96/39374 discloses compounds having retinoid-like bioactivity.
下記特許又は特許出願は、ファルネシル-タンパク質トランスフェラーゼのインヒビターとしての化合物を開示している：国際公開第98/29119号、同第97/36886号、同第97/36898号の各パンフレット、並びに米国特許第5872136号、同第5880140号、及び同第5883105号の各明細書。 The following patents or patent applications disclose compounds as inhibitors of farnesyl-protein transferase: WO 98/29119, 97/36886, 97/36898, as well as US patents. The specifications of 5872136, 5880140, and 5883105.
下記特許出願は、化合物、及び液晶混合物中におけるこれらの使用を開示している：国際公開第98/27042号、同第98/27045号、同第98/27179号の各パンフレット。 The following patent applications disclose compounds and their use in liquid crystal mixtures: WO 98/27042, 98/27045, 98/27179.
本発明の目的は、CRF1受容体アンタゴニストである新規のピラジノン誘導体を提供することである。 The object of the present invention is to provide novel pyrazinone derivatives which are CRF 1 receptor antagonists.
本発明の別の目的は、CRF又はCRF1受容体と関連する障害又は状態、例えば不安障害、鬱病、及びストレス関連障害の治療薬として、新規の化合物を提供することである。 Another object of the present invention is to provide novel compounds as therapeutic agents for disorders or conditions associated with CRF or CRF 1 receptors, such as anxiety disorders, depression, and stress related disorders.
本発明の別の目的は、CRF又はCRF1受容体と関連する障害又は状態、例えば不安障害、鬱病、及びストレス関連障害の治療方法を提供することである。 Another object of the present invention is to provide a method for treating disorders or conditions associated with CRF or CRF 1 receptors, such as anxiety disorders, depression, and stress related disorders.
本発明のさらに別の目的は、CRF又はCRF1受容体と関連する障害又は状態、例えば不安障害、鬱病、及びストレス関連障害を治療するのに有用な医薬組成物を提供することである。 Yet another object of the present invention is to provide pharmaceutical compositions useful for treating disorders or conditions associated with CRF or CRF 1 receptors, such as anxiety disorders, depression, and stress related disorders.
本発明の他の目的は、本出願明細書における本発明の説明から明らかになる。 Other objects of the present invention will become clear from the description of the present invention in the specification of the present application.
発明の概要
1観点において、本発明は、式I：
Summary of the Invention
In one aspect, the present invention provides a compound of formula I:
[式中、
Xは、-NR3R4、-OR3、-CR3R5R5、-C(O)R3、-S(O)mR3、-NR3C(O)R4、又は-NR3S(O)mR4から選択され；
R3及びR4は、-Rc、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、置換ヘテロアリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、置換アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、又は置換ヘテロアリールヘテロシクロアルキルから選択され；
R1及びR5は独立して、-H、-CN、-NO2、-ORa、-NRaRa、-C(O)Ra、-C(S)Ra、-C(O)ORa、-C(S)ORa、-C(O)NRaRa、-C(S)NRaRa、-NRaC(O)Ra、-NRaC(S)Ra、-NRaC(O)NRaRa、-NRaC(S)NRaRa、-NRaC(O)ORa、-NRaC(S)ORa、-OC(O)Ra、-OC(S)Ra、-OC(O)NRaRa、-OC(S)NRaRa、-S(O)mNRaRa、-NRaS(O)mRa、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル及び置換シクロアルキルから選択され；
R2は独立して、-C(O)Ra、-C(S)Ra、-C(O)ORa、-C(S)ORa、-C(O)NRaRa、-C(S)NRaRa、-S(O)mNRaRa、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、及び置換ヘテロシクロアルキルから選択され；
mは0、1又は2から選択され；
Raは独立して、-H、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルから選択され、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ場合により、1-5 Rtで置換され；
Arは独立して、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、及び置換ヘテロアリールヘテロシクロアルキルから選択され；
Rtは独立して、Rb、ハロゲン、-NO2、-NRbRb、-ORb、-SRb、-CN、-C(O)NRbRb、-C(O)Rb、-OC(O)NRbRb、-OC(O)Rb、-NRbC(O)Rb、-NRbC(O)NRbRb、-NRbC(O)ORb、-S(O)mRbRb、-NRbS(O)mRb、-S(O)2NRbRb、及び-NRbS(O)2RbRbから選択され；
Rbは独立して、-H、アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルから選択され、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、場合により、アルキル又はハロゲンで置換され；そして、
Rcは独立して、-H、-C(O)アルキル、-C(S)アルキル、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルから選択され、-C(O)アルキル、-C(S)アルキル、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルがそれぞれ場合により、1-5 Rtで置換される。]
で表わされる化合物もしくはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグを提供する。
[Where
X is, -NR 3 R 4, -OR 3 , -CR 3 R 5 R 5, -C (O) R 3, -S (O) m R 3, -NR 3 C (O) R 4, or - Selected from NR 3 S (O) m R 4 ;
R 3 and R 4 are -R c , heterocycloalkyl, substituted heterocycloalkyl, arylcycloalkyl, substituted arylcycloalkyl, heteroarylcycloalkyl, substituted heteroarylcycloalkyl, arylheterocycloalkyl, substituted arylheterocycloalkyl , Heteroarylheterocycloalkyl, or substituted heteroarylheterocycloalkyl;
R 1 and R 5 are independently -H, -CN, -NO 2 , -OR a , -NR a R a , -C (O) R a , -C (S) R a , -C (O ) OR a , -C (S) OR a , -C (O) NR a R a , -C (S) NR a R a , -NR a C (O) R a , -NR a C (S) R a , -NR a C (O) NR a R a , -NR a C (S) NR a R a , -NR a C (O) OR a , -NR a C (S) OR a , -OC (O ) R a , -OC (S) R a , -OC (O) NR a R a , -OC (S) NR a R a , -S (O) m NR a R a , -NR a S (O) selected from m R a , alkyl, substituted alkyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, heterocycloalkyl, substituted heterocycloalkyl, cycloalkyl and substituted cycloalkyl;
R 2 is independently -C (O) R a , -C (S) R a , -C (O) OR a , -C (S) OR a , -C (O) NR a R a ,- C (S) NR a R a , -S (O) m NR a R a , alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, haloalkyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, heterocycloalkyl, And substituted heterocycloalkyl;
m is selected from 0, 1 or 2;
R a is independently selected from —H, alkyl, cycloalkyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, or heterocycloalkyl, where alkyl, cycloalkyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, and heterocycloalkyl are each Replaced by 1-5 R t ;
Ar is independently selected from aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, arylcycloalkyl, substituted arylcycloalkyl, heteroarylheterocycloalkyl, and substituted heteroarylheterocycloalkyl;
R t is independently R b , halogen, -NO 2 , -NR b R b , -OR b , -SR b , -CN, -C (O) NR b R b , -C (O) R b , -OC (O) NR b R b , -OC (O) R b , -NR b C (O) R b , -NR b C (O) NR b R b , -NR b C (O) OR b , -S (O) m R b R b , -NR b S (O) m R b , -S (O) 2 NR b R b , and -NR b S (O) 2 R b R b ;
R b is independently selected from —H, alkyl, cycloalkyl, phenyl, benzyl, heteroaryl, or heterocycloalkyl, where phenyl, benzyl, heteroaryl, and heterocycloalkyl are optionally substituted with alkyl or halogen And; and
R c is independently selected from -H, -C (O) alkyl, -C (S) alkyl, alkyl, cycloalkyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, or heterocycloalkyl, -C (O) alkyl , -C (S), alkyl, cycloalkyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, and heterocycloalkyl are each optionally is substituted with 1-5 R t. ]
Or a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof.
別の観点において、本発明は、式Iの化合物、又はその立体異性体、その薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、又はそのプロドラッグの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。これらの組成物は、錠剤、丸剤、粉剤、キャンディ、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ剤、エアロゾル、及び軟膏のような任意の好適な形態で調製することができる。 In another aspect, the invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of formula I, or a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the prodrug. Offer things. These compositions are prepared in any suitable form such as tablets, pills, powders, candy, sachets, cachets, elixirs, suspensions, emulsions, solutions, syrups, aerosols, and ointments. be able to.
本発明の化合物はCRF1受容体アンタゴニストであり、ヒトCRF1受容体を含む、CRF又はCRF1受容体と関連する障害又は状態を治療するのに有用である。 The compounds of the present invention are CRF 1 receptor antagonists and are useful for treating disorders or conditions associated with CRF or CRF 1 receptors, including human CRF 1 receptor.
こうして、別の観点において、本発明は温血動物のCRF1受容体に拮抗する方法であって、CRF1受容体に拮抗するのに有効な量で、本発明の化合物を動物に投与することを含む方法を提供する。 Thus, in another aspect, the present invention provides a method of antagonizing a warm-blooded animal CRF 1 receptor, wherein the compound of the present invention is administered to the animal in an amount effective to antagonize the CRF 1 receptor. A method comprising:
さらに別の観点において、本発明はCRF1受容体のリガンドをスクリーニングする方法であって、該方法が：a) CRF1受容体、検出可能な標識を付けられた式I化合物、及び候補リガンドを用いて、競合結合アッセイを実施し；及びb) 前記候補リガンドが前記ラベル付き化合物に取ってかわる能力を決定することを含む方法を提供する。 In yet another aspect, the present invention provides a method for screening for ligands for CRF 1 receptors, said method comprising: a) CRF 1 receptor, Formula I compounds attached a detectable label, and a candidate ligand Using a competitive binding assay; and b) determining the ability of the candidate ligand to replace the labeled compound.
さらに別の観点において、本発明は、組織内のCRF1受容体を検出する方法であって：a)化合物と組織との結合を可能にする条件下で、検出可能な標識を付けられた式I化合物と組織とを接触させ；及びb)組織に結合された標識付き化合物を検出することを含む方法を提供する。 In yet another aspect, the present invention is a method for detecting CRF 1 receptor in tissue comprising: a) a labeled formula that is detectable under conditions that allow binding of the compound to the tissue. A method comprising contacting a compound with a tissue; and b) detecting a labeled compound bound to the tissue.
さらに別の観点において、本発明は、CRFとCRF1受容体との結合をin vitroで阻害する方法であって、該方法が、本発明の化合物と、CRF1受容体、例えばIMR32細胞を発現させる細胞を含む溶液とを接触させることを含み、該化合物が、CRFとCRF1受容体との結合を阻害するのに十分な濃度で該溶液中に存在する方法を提供する。 In yet another aspect, the present invention provides a method for inhibiting the binding of CRF and CRF 1 receptor in vitro, wherein the method expresses a compound of the present invention and a CRF 1 receptor, such as IMR32 cells. Contacting with a solution containing the cells to be reacted, wherein the compound is present in the solution at a concentration sufficient to inhibit binding of CRF to the CRF 1 receptor.
本発明の化合物は、温血動物、具体的に哺乳動物、そしてより具体的にはヒトにおいて、CRF又はCRF1受容体と関連する種々の障害、又はCRF1受容体に拮抗することにより治療を達成するか又は容易にすることができる障害を治療するのに有用である。このような障害の例は、不安関連障害(例えば不安状態、全般性不安障害、恐怖性障害、社会不安障害、抑鬱病が併存する不安、パニック障害、強迫神経症、心的外傷後ストレス障害、及び非定型不安障害)；情動障害としても知られている気分障害(例えば大鬱病、単一エピソード鬱病、再発性鬱病、幼児***による鬱病及び産後鬱症状を含む鬱病；気分変調；双極性障害；及び循環気質)；核上麻痺；免疫抑制；炎症性障害(例えば関節リウマチ及び変形性関節症)；不妊症を含む受精能の問題；疼痛；喘息；アレルギー；ストレスによる睡眠障害；疼痛知覚(例えば線維筋痛)；慢性疲労症候群；ストレスによる頭痛；癌；ヒト免疫不全ウィルス(HIV)感染症；神経変性疾患(例えばアルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病)；胃腸疾患(潰瘍、過敏性腸症候群、クローン病、けいれん性結腸、下痢、術後イレウス、及び精神病理学的障害又はストレスに関連する慢性過敏症)；摂食障害(例えば食欲不振及び多食症及びその他の摂食障害)；出血ストレス；ストレスによる精神病的エピソード；甲状腺正常性疾病症候群；抗利尿ホルモン(ADH)不適合症候群；肥満症；頭部外傷；脊髄損傷；虚血性ニューロン損傷(例えば脳海馬虚血のような脳虚血)；興奮毒性ニューロン損傷；癲癇；心臓血管及び心臓関連の障害(例えば高血圧、頻脈、鬱血性心不全、及び発作)；ストレスによる免疫機能不全を含む免疫機能不全(例えばストレスによる熱、ブタのストレス症候群、ウシ輸送熱、ウマ発作性細動、及びニワトリにおける閉込めによる機能不全、ヒツジにおける刈込みストレス、又はイヌにおけるヒト-動物交流関連ストレス)；筋肉痙攣；尿失禁；アルツハイマー型老年痴呆；多発脳梗塞性痴呆；筋萎縮性側索硬化；薬物依存及び薬物中毒(例えばアルコール、コカイン、ヘロイン、ベンゾジアゼピン、又はその他の薬物に対する依存)；骨粗鬆症；心理社会的小人症、低血糖症、及び皮膚障害(例えば座瘡、乾癬、慢性接触皮膚炎、及びストレスによって悪化する皮膚障害)を含む。これらの化合物は、禁煙及び育毛の促進、又は脱毛治療にも有用である。 The compounds of the present invention, warm-blooded animals, specifically mammals, and more specifically in humans, the treatment by antagonizing a variety of disorders, or CRF 1 receptors associated with CRF or CRF 1 receptors Useful for treating disorders that can be achieved or facilitated. Examples of such disorders include anxiety related disorders (e.g., anxiety, generalized anxiety disorder, phobic disorder, social anxiety disorder, anxiety with depression, panic disorder, obsessive compulsive disorder, post-traumatic stress disorder, Mood disorders also known as affective disorders (eg major depression, single episode depression, recurrent depression, depression due to child abuse and depression and postpartum depression symptoms; mood modulation; bipolar disorder; Supranuclear paralysis; immunosuppression; inflammatory disorders (eg rheumatoid arthritis and osteoarthritis); fertility problems including infertility; pain; asthma; allergy; stress-induced sleep disorders; (Fibromyalgia); chronic fatigue syndrome; stress headache; cancer; human immunodeficiency virus (HIV) infection; neurodegenerative diseases (eg Alzheimer's disease, Parkinson's disease and Huntington's disease); Ulcers, irritable bowel syndrome, Crohn's disease, convulsive colon, diarrhea, postoperative ileus, and psychopathological disorders or chronic hypersensitivity related to stress); eating disorders (eg anorexia and bulimia and other eating disorders) Eating disorders); hemorrhagic stress; psychotic episodes due to stress; thyroid normal disease syndrome; antidiuretic hormone (ADH) incompatibility syndrome; obesity; head injury; spinal cord injury; Excitotoxic neuronal damage; epilepsy; cardiovascular and heart related disorders (eg hypertension, tachycardia, congestive heart failure, and stroke); immune dysfunction including stress-induced immune dysfunction (eg, stress-induced heat) , Pig stress syndrome, cattle fever, equine paroxysmal fibrillation, and dysfunction due to confinement in chickens, pruning stress in sheep, or in dogs (Human-animal exchange-related stress); muscle spasms; urinary incontinence; Alzheimer-type senile dementia; multiple cerebral infarction dementia; amyotrophic lateral sclerosis; Dependence on drugs); osteoporosis; psychosocial dwarfism, hypoglycemia, and skin disorders such as acne, psoriasis, chronic contact dermatitis, and skin disorders that are exacerbated by stress. These compounds are also useful for quitting smoking and promoting hair growth or treating hair loss.
こうしてさらに別の観点において、本発明は、CRF1受容体に拮抗することにより治療を達成するか又は容易にすることができる、温血動物における障害を治療する方法であって、該方法は、これを必要とする患者に、式I化合物の有効量を投与することを含む。具体的の実施態様では、本発明はCRFの分泌過多を顕在化する障害を治療するための方法を提供する。本発明の化合物で治療することができる障害の例は、全般性不安障害；社会不安障害；不安；強迫神経症；抑鬱病が併存する不安；パニック障害；及び気分障害、例えば大鬱病、単一エピソード鬱病、再発性鬱病、幼児***による鬱病及び産後鬱症状を含む鬱病、脱毛、及び接触皮膚炎を含む。温血動物は哺乳動物であることが好ましく、そして、動物はヒトであることがより好ましい。 Thus, in yet another aspect, the present invention is a method of treating a disorder in a warm-blooded animal that can achieve or facilitate treatment by antagonizing the CRF 1 receptor, the method comprising: Administering an effective amount of a compound of formula I to a patient in need thereof. In a specific embodiment, the present invention provides a method for treating a disorder that manifests hypersecretion of CRF. Examples of disorders that can be treated with the compounds of the present invention include generalized anxiety disorder; social anxiety disorder; anxiety; obsessive compulsive disorder; anxiety associated with depression; panic disorder; and mood disorders such as major depression, single Includes episodic depression, recurrent depression, depression due to child abuse and depression, including postpartum depression symptoms, hair loss, and contact dermatitis. The warm-blooded animal is preferably a mammal, and more preferably the animal is a human.
発明の詳細な説明
第1の観点において、本発明は上記式Iの化合物を提供する。
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION In a first aspect, the present invention provides a compound of formula I above.
下記のものは本発明の具体的な化合物の例である。それぞれの化合物は、化学名と、その化学名のすぐ下の構造式との両方によって特定される：
3-(2,4-ジクロロフェニル)-6-｛[(1R,2S)-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]アミノ｝-5-エチル-1-メチルピラジン-2(1H)-オン
The following are examples of specific compounds of the present invention. Each compound is identified by both a chemical name and a structural formula immediately below the chemical name:
3- (2,4-dichlorophenyl) -6-{[(1R, 2S) -2-ethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] amino} -5-ethyl-1-methylpyrazine- 2 (1H) -ON
(1R,2S)-1-｛[5-(2,4-ジクロロフェニル)-3-エチル-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル]アミノ｝-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアセテート (1R, 2S) -1-{[5- (2,4-dichlorophenyl) -3-ethyl-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl] amino} -2,3- Dihydro-1H-inden-2-yl acetate
3-(2,4-ジクロロフェニル)-6-｛[(1R,2S)-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]アミノ｝-1,5-ジエチルピラジン-2(1H)-オン 3- (2,4-Dichlorophenyl) -6-{[(1R, 2S) -2-ethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] amino} -1,5-diethylpyrazine-2 ( 1H) -ON
(1R,2S)-1-｛[5-(2,4-ジクロロフェニル)-1,3-ジエチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル]アミノ｝-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアセテート (1R, 2S) -1-{[5- (2,4-dichlorophenyl) -1,3-diethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl] amino} -2,3-dihydro- 1H-Inden-2-yl acetate
3-(2,4-ジクロロフェニル)-6-｛[(1R,2S)-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]アミノ｝-1,5-ジメチルピラジン-2(1H)-オン 3- (2,4-Dichlorophenyl) -6-{[(1R, 2S) -2-ethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] amino} -1,5-dimethylpyrazine-2 ( 1H) -ON
(1R,2S)-1-｛[5-(2,4-ジクロロフェニル)-1,3-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル]アミノ｝-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアセテート (1R, 2S) -1-{[5- (2,4-dichlorophenyl) -1,3-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl] amino} -2,3-dihydro- 1H-Inden-2-yl acetate
3-(2,4-ジクロロフェニル)-6-｛[(1R,2S)-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]アミノ｝-1-エチル-5-メチルピラジン-2(1H)-オン 3- (2,4-dichlorophenyl) -6-{[(1R, 2S) -2-ethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] amino} -1-ethyl-5-methylpyrazine- 2 (1H) -ON
(1R,2S)-1-｛[5-(2,4-ジクロロフェニル)-1-エチル-3-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル]アミノ｝-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアセテート (1R, 2S) -1-{[5- (2,4-Dichlorophenyl) -1-ethyl-3-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl] amino} -2,3- Dihydro-1H-inden-2-yl acetate
3-(2,4-ジクロロフェニル)-6-｛[(1S,2S)-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]アミノ｝-5-エチル-1-メチルピラジン-2(1H)-オン 3- (2,4-dichlorophenyl) -6-{[(1S, 2S) -2-ethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] amino} -5-ethyl-1-methylpyrazine- 2 (1H) -ON
3-(2,4-ジクロロフェニル)-6-｛[(1R,2R)-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]アミノ｝-5-エチル-1-メチルピラジン-2(1H)-オン 3- (2,4-dichlorophenyl) -6-{[(1R, 2R) -2-ethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] amino} -5-ethyl-1-methylpyrazine- 2 (1H) -ON
3-(2-クロロ-4-メトキシフェニル)-6-｛[(1R,2S)-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]アミノ｝-5-エチル-1-メチルピラジン-2(1H)-オン 3- (2-Chloro-4-methoxyphenyl) -6-{[(1R, 2S) -2-ethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] amino} -5-ethyl-1- Methylpyrazin-2 (1H) -one
(1R,2S)-1-｛[5-(2-クロロ-4-メトキシフェニル)-3-エチル-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル]アミノ｝-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアセテート (1R, 2S) -1-{[5- (2-Chloro-4-methoxyphenyl) -3-ethyl-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl] amino} -2 , 3-Dihydro-1H-inden-2-yl acetate
3-(2-クロロ-4-メトキシフェニル)-6-｛[(1R,2S)-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]アミノ｝-1,5-ジエチルピラジン-2(1H)-オン 3- (2-Chloro-4-methoxyphenyl) -6-{[(1R, 2S) -2-ethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] amino} -1,5-diethylpyrazine -2 (1H) -ON
(1R,2S)-1-｛[5-(2-クロロ-4-メトキシフェニル)-1,3-ジエチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル]アミノ｝-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアセテート (1R, 2S) -1-{[5- (2-Chloro-4-methoxyphenyl) -1,3-diethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl] amino} -2,3 -Dihydro-1H-inden-2-yl acetate
3-(2-クロロ-4-メトキシフェニル)-6-｛[(1R,2S)-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]アミノ｝-1,5-ジエチルピラジン-2(1H)-オン； 3- (2-Chloro-4-methoxyphenyl) -6-{[(1R, 2S) -2-ethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] amino} -1,5-diethylpyrazine -2 (1H) -on;
(1R,2S)-1-｛[5-(2-クロロ-4-メトキシフェニル)-1,3-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル]アミノ｝-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアセテート (1R, 2S) -1-{[5- (2-Chloro-4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl] amino} -2,3 -Dihydro-1H-inden-2-yl acetate
3-(2-クロロ-4-メトキシフェニル)-6-｛[(1R,2S)-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]アミノ｝-1-エチル-5-メチルピラジン-2(1H)-オン 3- (2-Chloro-4-methoxyphenyl) -6-{[(1R, 2S) -2-ethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] amino} -1-ethyl-5- Methylpyrazin-2 (1H) -one
(1R,2S)-1-｛[5-(2-クロロ-4-メトキシフェニル)-1-エチル-3-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル]アミノ｝-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアセテート (1R, 2S) -1-{[5- (2-Chloro-4-methoxyphenyl) -1-ethyl-3-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl] amino} -2 , 3-Dihydro-1H-inden-2-yl acetate
3-[2-クロロ-4-(ジメチルアミノ)フェニル]-6-｛[(1R,2S)-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]アミノ｝-5-エチル-1-メチルピラジン-2(1H)-オン 3- [2-Chloro-4- (dimethylamino) phenyl] -6-{[(1R, 2S) -2-ethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] amino} -5-ethyl -1-methylpyrazin-2 (1H) -one
(1R,2S)-1-(｛5-[2-クロロ-4-(ジメチルアミノ)フェニル]-3-エチル-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル｝アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアセテート (1R, 2S) -1-({5- [2-Chloro-4- (dimethylamino) phenyl] -3-ethyl-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl} amino ) -2,3-Dihydro-1H-inden-2-yl acetate
3-[2-クロロ-4-(ジメチルアミノ)フェニル]-6-｛[(1R,2S)-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]アミノ｝-1,5-ジエチルピラジン-2(1H)-オン 3- [2-Chloro-4- (dimethylamino) phenyl] -6-{[(1R, 2S) -2-ethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] amino} -1,5 -Diethylpyrazine-2 (1H) -one
(1R,2S)-1-(｛5-[2-クロロ-4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,3-ジエチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル｝アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアセテート (1R, 2S) -1-({5- [2-chloro-4- (dimethylamino) phenyl] -1,3-diethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl} amino)- 2,3-Dihydro-1H-inden-2-yl acetate
3-[2-クロロ-4-(ジメチルアミノ)フェニル]-6-｛[(1R,2S)-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]アミノ｝-1,5-ジメチルピラジン-2(1H)-オン 3- [2-Chloro-4- (dimethylamino) phenyl] -6-{[(1R, 2S) -2-ethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] amino} -1,5 -Dimethylpyrazine-2 (1H) -one
(1R,2S)-1-(｛5-[2-クロロ-4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,3-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル｝アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアセテート (1R, 2S) -1-({5- [2-chloro-4- (dimethylamino) phenyl] -1,3-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl} amino)- 2,3-Dihydro-1H-inden-2-yl acetate
3-[2-クロロ-4-(ジメチルアミノ)フェニル]-6-｛[(1R,2S)-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]アミノ｝-1-エチル-5-メチルピラジン-2(1H)-オン； 3- [2-Chloro-4- (dimethylamino) phenyl] -6-{[(1R, 2S) -2-ethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] amino} -1-ethyl -5-methylpyrazin-2 (1H) -one;
(1R,2S)-1-(｛5-[2-クロロ-4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1-エチル-3-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル｝アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアセテート (1R, 2S) -1-({5- [2-Chloro-4- (dimethylamino) phenyl] -1-ethyl-3-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl} amino ) -2,3-Dihydro-1H-inden-2-yl acetate
3-[6-(ジメチルアミノ)-4-メチルピリジン-3-イル]-6-｛[(1R,2S)-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]アミノ｝-5-エチル-1-メチルピラジン-2(1H)-オン 3- [6- (Dimethylamino) -4-methylpyridin-3-yl] -6-{[(1R, 2S) -2-ethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] amino} -5-Ethyl-1-methylpyrazin-2 (1H) -one
(1R,2S)-1-(｛5-[6-(ジメチルアミノ)-4-メチルピリジン-3-イル]-3-エチル-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル｝アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアセテート (1R, 2S) -1-({5- [6- (Dimethylamino) -4-methylpyridin-3-yl] -3-ethyl-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazine-2 -Il} amino) -2,3-dihydro-1H-inden-2-yl acetate
3-[6-(ジメチルアミノ)-4-メチルピリジン-3-イル]-6-｛[(1R,2S)-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]アミノ｝-1,5-ジエチルピラジン-2(1H)-オン 3- [6- (Dimethylamino) -4-methylpyridin-3-yl] -6-{[(1R, 2S) -2-ethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] amino} -1,5-diethylpyrazin-2 (1H) -one
(1R,2S)-1-(｛5-[6-(ジメチルアミノ)-4-メチルピリジン-3-イル]-1,3-ジエチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル｝アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアセテート (1R, 2S) -1-({5- [6- (Dimethylamino) -4-methylpyridin-3-yl] -1,3-diethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl } Amino) -2,3-dihydro-1H-inden-2-yl acetate
3-[6-(ジメチルアミノ)-4-メチルピリジン-3-イル]-6-｛[(1R,2S)-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]アミノ｝-1,5-ジメチルピラジン-2(1H)-オン 3- [6- (Dimethylamino) -4-methylpyridin-3-yl] -6-{[(1R, 2S) -2-ethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] amino} -1,5-dimethylpyrazin-2 (1H) -one
(1R,2S)-1-(｛5-[6-(ジメチルアミノ)-4-メチルピリジン-3-イル]-1,3-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル｝アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアセテート (1R, 2S) -1-({5- [6- (Dimethylamino) -4-methylpyridin-3-yl] -1,3-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl } Amino) -2,3-dihydro-1H-inden-2-yl acetate
3-[6-(ジメチルアミノ)-4-メチルピリジン-3-イル]-6-｛[(1R,2S)-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]アミノ｝-1-エチル-5-メチルピラジン-2(1H)-オン 3- [6- (Dimethylamino) -4-methylpyridin-3-yl] -6-{[(1R, 2S) -2-ethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] amino} -1-ethyl-5-methylpyrazin-2 (1H) -one
(1R,2S)-1-(｛5-[6-(ジメチルアミノ)-4-メチルピリジン-3-イル]-1-エチル-3-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル｝アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアセテート (1R, 2S) -1-({5- [6- (Dimethylamino) -4-methylpyridin-3-yl] -1-ethyl-3-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazine-2 -Il} amino) -2,3-dihydro-1H-inden-2-yl acetate
6-｛[(1R,2S)-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]アミノ｝-5-エチル-3-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-メチルピラジン-2(1H)-オン 6-{[(1R, 2S) -2-Ethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] amino} -5-ethyl-3- (4-methoxy-2-methylphenyl) -1- Methylpyrazin-2 (1H) -one
(1R,2S)-1-｛[3-エチル-5-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル]アミノ｝-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアセテート (1R, 2S) -1-{[3-Ethyl-5- (4-methoxy-2-methylphenyl) -1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl] amino} -2 , 3-Dihydro-1H-inden-2-yl acetate
3-(2,4-ジメトキシフェニル)-6-｛[(1R,2S)-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]アミノ｝-5-エチル-1-メチルピラジン-2(1H)-オン 3- (2,4-Dimethoxyphenyl) -6-{[(1R, 2S) -2-ethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] amino} -5-ethyl-1-methylpyrazine -2 (1H) -ON
(1R,2S)-1-｛[5-(2,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル]アミノ｝-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアセテート (1R, 2S) -1-{[5- (2,4-dimethoxyphenyl) -3-ethyl-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl] amino} -2,3 -Dihydro-1H-inden-2-yl acetate
3-(2,6-ジメトキシピリジン-3-イル)-6-｛[(1R,2S)-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]アミノ｝-5-エチル-1-メチルピラジン-2(1H)-オン 3- (2,6-Dimethoxypyridin-3-yl) -6-{[(1R, 2S) -2-ethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] amino} -5-ethyl- 1-Methylpyrazin-2 (1H) -one
(1R,2S)-1-｛[5-(2,6-ジメトキシピリジン-3-イル)-3-エチル-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル]アミノ｝-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアセテート (1R, 2S) -1-{[5- (2,6-dimethoxypyridin-3-yl) -3-ethyl-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl] amino} -2,3-Dihydro-1H-inden-2-yl acetate
3-(2,6-ジメトキシピリジン-3-イル)-6-｛[(1R,2S)-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]アミノ｝-1,5-ジエチルピラジン-2(1H)-オン 3- (2,6-Dimethoxypyridin-3-yl) -6-{[(1R, 2S) -2-ethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] amino} -1,5- Diethylpyrazine-2 (1H) -one
(1R,2S)-1-｛[5-(2,6-ジメトキシピリジン-3-イル)-3-エチル-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル]アミノ｝-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアセテート (1R, 2S) -1-{[5- (2,6-dimethoxypyridin-3-yl) -3-ethyl-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl] amino} -2,3-Dihydro-1H-inden-2-yl acetate
3-(2,6-ジメトキシピリジン-3-イル)-6-｛[(1R,2S)-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]アミノ｝-1,5-ジエチルピラジン-2(1H)-オン 3- (2,6-Dimethoxypyridin-3-yl) -6-{[(1R, 2S) -2-ethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] amino} -1,5- Diethylpyrazine-2 (1H) -one
(1R,2S)-1-｛[5-(2,6-ジメトキシピリジン-3-イル)-1,3-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル]アミノ｝-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアセテート (1R, 2S) -1-{[5- (2,6-dimethoxypyridin-3-yl) -1,3-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl] amino} -2 , 3-Dihydro-1H-inden-2-yl acetate
3-(2,6-ジメトキシピリジン-3-イル)-6-｛[(1R,2S)-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]アミノ｝-1-エチル-5-メチルピラジン-2(1H)-オン 3- (2,6-dimethoxypyridin-3-yl) -6-{[(1R, 2S) -2-ethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] amino} -1-ethyl- 5-Methylpyrazin-2 (1H) -one
(1R,2S)-1-｛[5-(2,6-ジメトキシピリジン-3-イル)-1-エチル-3-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル]アミノ｝-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアセテート (1R, 2S) -1-{[5- (2,6-dimethoxypyridin-3-yl) -1-ethyl-3-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl] amino} -2,3-Dihydro-1H-inden-2-yl acetate
6-｛[(1R,2S)-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]アミノ｝-5-エチル-3-(6-メトキシ-2-メチルピリジン-3-イル)-1-メチルピラジン-2(1H)-オン 6-{[(1R, 2S) -2-Ethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] amino} -5-ethyl-3- (6-methoxy-2-methylpyridin-3-yl ) -1-Methylpyrazin-2 (1H) -one
(1R,2S)-1-｛[3-エチル-5-(6-メトキシ-2-メチルピリジン-3-イル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル]アミノ｝-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアセテート (1R, 2S) -1-{[3-Ethyl-5- (6-methoxy-2-methylpyridin-3-yl) -1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl] Amino} -2,3-dihydro-1H-inden-2-yl acetate
6-｛[(1R,2S)-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]アミノ｝-1,5-ジエチル-3-(6-メトキシ-2-メチルピリジン-3-イル)ピラジン-2(1H)-オン 6-{[(1R, 2S) -2-Ethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] amino} -1,5-diethyl-3- (6-methoxy-2-methylpyridine-3 -Il) pyrazine-2 (1H) -one
(1R,2S)-1-｛[1,3-ジエチル-5-(6-メトキシ-2-メチルピリジン-3-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル]アミノ｝-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアセテート (1R, 2S) -1-{[1,3-Diethyl-5- (6-methoxy-2-methylpyridin-3-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl] amino} -2,3-Dihydro-1H-inden-2-yl acetate
6-｛[(1R,2S)-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]アミノ｝-3-(6-メトキシ-2-メチルピリジン-3-イル)-1,5-ジメチルピラジン-2(1H)-オン 6-{[(1R, 2S) -2-ethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] amino} -3- (6-methoxy-2-methylpyridin-3-yl) -1, 5-Dimethylpyrazin-2 (1H) -one
(1R,2S)-1-｛[5-(6-メトキシ-2-メチルピリジン-3-イル)-1,3-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル]アミノ｝-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアセテート (1R, 2S) -1-{[5- (6-Methoxy-2-methylpyridin-3-yl) -1,3-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl] amino} -2,3-Dihydro-1H-inden-2-yl acetate
6-｛[(1R,2S)-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]アミノ｝-1-エチル-3-(6-メトキシ-2-メチルピリジン-3-イル)-5-ジメチルピラジン-2(1H)-オン 6-{[(1R, 2S) -2-Ethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] amino} -1-ethyl-3- (6-methoxy-2-methylpyridin-3-yl ) -5-Dimethylpyrazin-2 (1H) -one
(1R,2S)-1-｛[1-エチル-5-(6-メトキシ-2-メチルピリジン-3-イル)-3-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル]アミノ｝-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアセテート (1R, 2S) -1-{[1-Ethyl-5- (6-methoxy-2-methylpyridin-3-yl) -3-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl] Amino} -2,3-dihydro-1H-inden-2-yl acetate
ベンジル(3R,4S)-3-｛[5-(2,4-ジクロロフェニル)-3-エチル-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル]アミノ｝-4-エトキシピロリジン-1-カルボキシレート Benzyl (3R, 4S) -3-{[5- (2,4-dichlorophenyl) -3-ethyl-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl] amino} -4-ethoxy Pyrrolidine-1-carboxylate
3-(2,4-ジクロロフェニル)-6-｛[(3R,4S)-4-エトキシピロリジン-3-イル]アミノ｝-5-エチル-1-メチルピラジン-2(1H)-オン 3- (2,4-Dichlorophenyl) -6-{[(3R, 4S) -4-ethoxypyrrolidin-3-yl] amino} -5-ethyl-1-methylpyrazin-2 (1H) -one
メチル(3R,4S)-3-｛[5-(2,4-ジクロロフェニル)-3-エチル-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル]アミノ｝-4-エトキシピロリジン-1-カルボキシレート Methyl (3R, 4S) -3-{[5- (2,4-dichlorophenyl) -3-ethyl-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl] amino} -4-ethoxy Pyrrolidine-1-carboxylate
O-メチル(3R,4S)-3-｛[5-(2,4-ジクロロフェニル)-3-エチル-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル]アミノ｝-4-エトキシピロリジン-1-カルボチオエート O-methyl (3R, 4S) -3-{[5- (2,4-dichlorophenyl) -3-ethyl-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl] amino} -4 -Ethoxypyrrolidine-1-carbothioate
6-｛[(3R,4S)-1-アセチル-4-エトキシピロリジン-3-イル]アミノ｝-3-(2,4-ジクロロフェニル)-5-エチル-1-メチルピラジン-2(1H)-オン 6-{[(3R, 4S) -1-acetyl-4-ethoxypyrrolidin-3-yl] amino} -3- (2,4-dichlorophenyl) -5-ethyl-1-methylpyrazine-2 (1H)- on
エチル(3R,4S)-3-｛[5-(2,4-ジクロロフェニル)-3-エチル-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル]アミノ｝-4-エトキシピロリジン-1-カルボキシレート Ethyl (3R, 4S) -3-{[5- (2,4-dichlorophenyl) -3-ethyl-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl] amino} -4-ethoxy Pyrrolidine-1-carboxylate
イソプロピル(3R,4S)-3-｛[5-(2,4-ジクロロフェニル)-3-エチル-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル]アミノ｝-4-エトキシピロリジン-1-カルボキシレート Isopropyl (3R, 4S) -3-{[5- (2,4-dichlorophenyl) -3-ethyl-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl] amino} -4-ethoxy Pyrrolidine-1-carboxylate
(3R,4S)-3-｛[5-(2,4-ジクロロフェニル)-3-エチル-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル]アミノ｝-4-エトキシ-N-メチルピロリジン-1-カルボキサミド (3R, 4S) -3-{[5- (2,4-dichlorophenyl) -3-ethyl-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl] amino} -4-ethoxy- N-methylpyrrolidine-1-carboxamide
(3R,4S)-3-｛[5-(2,4-ジクロロフェニル)-3-エチル-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル]アミノ｝-4-エトキシ-N-メチルピロリジン-1-カルボチオアミド (3R, 4S) -3-{[5- (2,4-dichlorophenyl) -3-ethyl-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl] amino} -4-ethoxy- N-methylpyrrolidine-1-carbothioamide
ベンジル(3R,4S)-3-｛[5-(2-クロロ-4-メトキシフェニル)-3-エチル-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル]アミノ｝-4-エトキシピロリジン-1-カルボキシレート Benzyl (3R, 4S) -3-{[5- (2-chloro-4-methoxyphenyl) -3-ethyl-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl] amino}- 4-Ethoxypyrrolidine-1-carboxylate
メチル(3R,4S)-3-｛[5-(2-クロロ-4-メトキシフェニル)-3-エチル-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル]アミノ｝-4-エトキシピロリジン-1-カルボキシレート； Methyl (3R, 4S) -3-{[5- (2-chloro-4-methoxyphenyl) -3-ethyl-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl] amino}- 4-ethoxypyrrolidine-1-carboxylate;
ベンジル(3R,4S)-3-(｛5-[2-クロロ-4-(ジメチルアミノ)フェニル]-3-エチル-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル｝アミノ)-4-エトキシピロリジン-1-カルボキシレート Benzyl (3R, 4S) -3-({5- [2-chloro-4- (dimethylamino) phenyl] -3-ethyl-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl} Amino) -4-ethoxypyrrolidine-1-carboxylate
メチル(3R,4S)-3-(｛5-[2-クロロ-4-(ジメチルアミノ)フェニル]-3-エチル-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル｝アミノ)-4-エトキシピロリジン-1-カルボキシレート Methyl (3R, 4S) -3-({5- [2-chloro-4- (dimethylamino) phenyl] -3-ethyl-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl} Amino) -4-ethoxypyrrolidine-1-carboxylate
ベンジル(3R,4S)-3-(｛5-[6-(ジメチルアミノ)-4-メチルピリジン-3-イル]-3-エチル-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル｝アミノ)-4-エトキシピロリジン-1-カルボキシレート Benzyl (3R, 4S) -3-({5- [6- (dimethylamino) -4-methylpyridin-3-yl] -3-ethyl-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazine- 2-yl} amino) -4-ethoxypyrrolidine-1-carboxylate
メチル(3R,4S)-3-(｛5-[6-(ジメチルアミノ)-4-メチルピリジン-3-イル]-3-エチル-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル｝アミノ)-4-エトキシピロリジン-1-カルボキシレート Methyl (3R, 4S) -3-({5- [6- (dimethylamino) -4-methylpyridin-3-yl] -3-ethyl-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazine- 2-yl} amino) -4-ethoxypyrrolidine-1-carboxylate
ベンジル(3R,4S)-3-｛[5-(2,6-ジメトキシピリジン-3-イル)-3-エチル-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル]アミノ｝-4-エトキシピロリジン-1-カルボキシレート； Benzyl (3R, 4S) -3-{[5- (2,6-dimethoxypyridin-3-yl) -3-ethyl-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl] amino } -4-Ethoxypyrrolidine-1-carboxylate;
メチル(3R,4S)-3-｛[5-(2,6-ジメトキシピリジン-3-イル)-3-エチル-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル]アミノ｝-4-エトキシピロリジン-1-カルボキシレート Methyl (3R, 4S) -3-{[5- (2,6-dimethoxypyridin-3-yl) -3-ethyl-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl] amino } -4-Ethoxypyrrolidine-1-carboxylate
ベンジル(3R,4S)-3-エトキシ-4-｛[3-エチル-5-(6-メトキシ-2-メチルピリジン-3-イル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル]アミノ｝ピロリジン-1-カルボキシレート Benzyl (3R, 4S) -3-ethoxy-4-{[3-ethyl-5- (6-methoxy-2-methylpyridin-3-yl) -1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazine -2-yl] amino} pyrrolidine-1-carboxylate
メチル(3R,4S)-3-エトキシ-4-｛[3-エチル-5-(6-メトキシ-2-メチルピリジン-3-イル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル]アミノ｝ピロリジン-1-カルボキシレート Methyl (3R, 4S) -3-ethoxy-4-{[3-ethyl-5- (6-methoxy-2-methylpyridin-3-yl) -1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazine -2-yl] amino} pyrrolidine-1-carboxylate
3-(2,4-ジクロロフェニル)-6-｛[(3R,4S)-4-エトキシ-1-ピリジン-2-イルピロリジン-3-イル]アミノ｝-5-エチル-1-メチルピラジン-2(1H)-オン 3- (2,4-dichlorophenyl) -6-{[(3R, 4S) -4-ethoxy-1-pyridin-2-ylpyrrolidin-3-yl] amino} -5-ethyl-1-methylpyrazine-2 (1H) -ON
3-(2-クロロ-4-メトキシフェニル)-6-｛[(3R,4S)-4-エトキシ-1-ピリジン-2-イルピロリジン-3-イル]アミノ｝-5-エチル-1-メチルピラジン-2(1H)-オン 3- (2-Chloro-4-methoxyphenyl) -6-{[(3R, 4S) -4-ethoxy-1-pyridin-2-ylpyrrolidin-3-yl] amino} -5-ethyl-1-methyl Pyrazine-2 (1H) -one
3-(2,4-ジクロロフェニル)-6-｛[(3R,4S)-4-エトキシ-1-ピリミジン-2-イルピロリジン-3-イル]アミノ｝-5-エチル-1-メチルピラジン-2(1H)-オン 3- (2,4-Dichlorophenyl) -6-{[(3R, 4S) -4-ethoxy-1-pyrimidin-2-ylpyrrolidin-3-yl] amino} -5-ethyl-1-methylpyrazine-2 (1H) -ON
3-(2-クロロ-4-メトキシフェニル)-6-｛[(3R,4S)-4-エトキシ-1-ピリミジン-2-イルピロリジン-3-イル]アミノ｝-5-エチル-1-メチルピラジン-2(1H)-オン 3- (2-Chloro-4-methoxyphenyl) -6-{[(3R, 4S) -4-ethoxy-1-pyrimidin-2-ylpyrrolidin-3-yl] amino} -5-ethyl-1-methyl Pyrazine-2 (1H) -one
3-(2,4-ジクロロフェニル)-6-｛[(3R,4S)-4-エトキシ-1-(1,3-トリアゾル-2-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ｝-5-エチル-1-メチルピラジン-2(1H)-オン 3- (2,4-dichlorophenyl) -6-{[(3R, 4S) -4-ethoxy-1- (1,3-triazol-2-yl) pyrrolidin-3-yl] amino} -5-ethyl- 1-Methylpyrazin-2 (1H) -one
3-(2-クロロ-4-メトキシフェニル)-6-｛[(3R,4S)-4-エトキシ-1-(1,3-トリアゾル-2-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ｝-5-エチル-1-メチルピラジン-2(1H)-オン 3- (2-Chloro-4-methoxyphenyl) -6-{[(3R, 4S) -4-ethoxy-1- (1,3-triazol-2-yl) pyrrolidin-3-yl] amino} -5 -Ethyl-1-methylpyrazin-2 (1H) -one
本発明の化合物は、下記チャートA、B、C及びDに示された反応を用いて、調製することができる。これらのチャートに記載された手順によって、又は有機化学の当業者によく知られた手順によって、出発材料を調製することができる。 The compounds of the present invention can be prepared using the reactions shown in charts A, B, C and D below. Starting materials can be prepared by the procedures described in these charts or by procedures well known to those skilled in the art of organic chemistry.
一般チャートA(R1は式Iに関して定義された通りである)によれば、好適な遷移金属触媒、例えばパラジウム(II)アセテート又はトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、リガンド、例えば1,1'-ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィン)-1,1'-ビナフチル、ジシクロヘキシル(2-ビフェニル)ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、又はトリ-tert-ブチルホスフィン、及び不活性溶剤、例えばトルエン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジグライム、DMF又はN-メチルピロリジノン中で、塩基、例えばナトリウム又はカリウムtert-ブトキシドの存在において、周囲温度〜100℃の温度で、化合物A-I及びアミンから化合物IIを調製することができる。不活性溶剤、例えばTHF、DMF、N-メチルピロリジノン、又はメチルスルホキシド中のアルコール又はチオールのナトリウム又はカリウム塩で、周囲温度又は採用された溶剤の沸点まで上昇させた温度においてA-1を処理することにより、(チオ)アルコキシピラジンを調製することができる。当業者に知られた種々の方法によって、A-IIをハロゲン化することによりA-IIIを製造することができる。これらの方法は、溶剤、例えばジクロロメタン、酢酸又はメチルスルホキシド中のN-クロロスクシニミド、臭素、N-ブロモスクシニミド、ピリジニウムトリブロミド、トリフェニルホスフィンジブロミド、ヨウ素及びN-ヨードスクシニミドによる処理を含む。メタロアリール試薬(G-[M])との遷移金属触媒されたカップリング反応により、ハロピラジンA-IIIをアリールピラジンA-IVに変換することができる。最も一般に採用される試薬/触媒対は、アリールボロン酸/パラジウム(0)を含む(Suzuki反応;N. Miyaura及びA. Suzuki、Chemical Review 1995, 95, 2457)、アリールトリアルキルスタンナン/パラジウム(0)(Stille反応；T.N. Mitchell, Synthesis 1992, 803)、アリール亜鉛/パラジウム(0)及びアリール・グリニャール/ニッケル(II)を含む。パラジウム(0)は金属/リガンド対の種々の組み合わせから成る触媒系を表す。金属/リガンド対の一例としては、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、パラジウム(II)アセテート/トリ(o-トリル)ホスフィン、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)/トリ-tert-ブチルホスフィン、及びジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン]パラジウム(0)が挙げられる。ニッケル(II)は、ニッケル含有触媒、例えば[1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]ジクロロニッケル(II)及び[1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]ジクロロニッケル(II)を表す。XがNHであるアリールピラジンA-IVはさらに、N-アルキル化によってVに変化させることができる。不活性溶剤、例えばTHF、DMF又はメチルスルホキシド中の強塩基、例えばアルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミド、又はアルカリ金属アルコキシドによって、N-H基を脱プロトン化する。ハロゲン化アルキル、好適には臭化アルキル又はヨウ化アルキルを用いて、0℃〜100℃の温度でアルキル化を行うことができる。当業者に知られた種々の酸化剤を使用することにより、A-IVの立体障害が小さい方の窒素を酸化して、A-Vを提供することができる。これらの酸化剤は、m-クロロ過安息香酸、トリフルオロ過酢酸、過酸化水素及びモノパーオキシフタル酸を含む。無水酸、例えば無水酢酸による処理時にN-酸化物を転位させることにより、ピラジノンA-VIを提供することができる(N. Bashir及びD. G. I. Kingston, Heterocycles 1989, 29, 1127)。当業者に知られた種々の方法によって、ピラジノンA-VIをアルキル化することができる。これらの方法は、好適な溶剤、例えばメタノール、ジエチルエーテル、又はジメチルホルムアミド中の好適な塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、又は水素化ナトリウムの存在において、好適な求電子物質、例えばハロゲン化アルキル、アルキルメシレート、又はアルキルトリフレートで処理することを含む。或いは、ジアゾメタンを使用することにより、上述の変化を達成することができる。この場合R2はメチル基となる(Dutcher, J. Biol. Chem. 1947, 171, 321)。 According to general chart A (R 1 is as defined for formula I), suitable transition metal catalysts such as palladium (II) acetate or tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), ligands such as 1 , 1'-bis (diphenylphosphine) ferrocene, 2,2'-bis (diphenylphosphine) -1,1'-binaphthyl, dicyclohexyl (2-biphenyl) phosphine, tricyclohexylphosphine, or tri-tert-butylphosphine, and Compound from compound AI and amine in an inert solvent such as toluene, ethylene glycol dimethyl ether, diglyme, DMF or N-methylpyrrolidinone in the presence of a base such as sodium or potassium tert-butoxide at a temperature between ambient and 100 ° C II can be prepared. Treat A-1 with an inert solvent such as THF, DMF, N-methylpyrrolidinone, or a sodium or potassium salt of an alcohol or thiol in methyl sulfoxide at ambient or elevated temperature to the boiling point of the solvent employed. (Thio) alkoxypyrazine can be prepared. A-III can be produced by halogenating A-II by various methods known to those skilled in the art. These methods include N-chlorosuccinimide, bromine, N-bromosuccinimide, pyridinium tribromide, triphenylphosphine dibromide, iodine and N-iodosuccinimide in solvents such as dichloromethane, acetic acid or methyl sulfoxide. Including processing by. A halopyrazine A-III can be converted to an arylpyrazine A-IV by a transition metal catalyzed coupling reaction with a metalloaryl reagent (G- [M]). The most commonly employed reagent / catalyst pairs include arylboronic acid / palladium (0) (Suzuki reaction; N. Miyaura and A. Suzuki, Chemical Review 1995, 95, 2457), aryltrialkylstannane / palladium ( 0) (Stille reaction; TN Mitchell, Synthesis 1992, 803), aryl zinc / palladium (0) and aryl Grignard / nickel (II). Palladium (0) represents a catalyst system consisting of various combinations of metal / ligand pairs. Examples of metal / ligand pairs include tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), palladium (II) acetate / tri (o-tolyl) phosphine, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) / tri-tert- Butylphosphine and dichloro [1,1′-bis (diphenylphosphine) ferrocene] palladium (0). Nickel (II) represents a nickel-containing catalyst such as [1,2-bis (diphenylphosphino) ethane] dichloronickel (II) and [1,3-bis (diphenylphosphino) propane] dichloronickel (II) . Arylpyrazine A-IV where X is NH can be further converted to V by N-alkylation. The NH group is deprotonated with a strong base such as an alkali metal hydride, alkali metal amide, or alkali metal alkoxide in an inert solvent such as THF, DMF or methyl sulfoxide. Alkylation can be carried out at temperatures between 0 ° C. and 100 ° C. using alkyl halides, preferably alkyl bromides or iodides. By using various oxidizing agents known to those skilled in the art, it is possible to oxidize the nitrogen having the smaller steric hindrance of A-IV to provide AV. These oxidizing agents include m-chloroperbenzoic acid, trifluoroperacetic acid, hydrogen peroxide and monoperoxyphthalic acid. Pyrazinone A-VI can be provided by rearranging the N-oxide upon treatment with an acid anhydride, such as acetic anhydride (N. Bashir and DGI Kingston, Heterocycles 1989, 29, 1127). Pyrazinone A-VI can be alkylated by various methods known to those skilled in the art. These methods are suitable electrophiles in the presence of a suitable base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium methoxide or sodium hydride in a suitable solvent such as methanol, diethyl ether or dimethylformamide. Treatment with, for example, an alkyl halide, an alkyl mesylate, or an alkyl triflate. Alternatively, the above changes can be achieved by using diazomethane. In this case, R 2 is a methyl group (Dutcher, J. Biol. Chem. 1947, 171, 321).
チャートBは代わりの合成を示す。チャートAに記載されたように調製されたA-Vを、周囲温度〜100℃の温度でオキシ塩化リンで処理して転位させることにより、クロロピラジンB-Iを提供する。当業者に知られた種々の方法によって、塩化物の置換によりB-IIを製造することができる。これらの方法は、好適な溶剤、例えばメタノール、ジエチルエーテル、又はジメチルホルムアミド中で、好適な塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、N-メチルピロリジノン又は水素化ナトリウムの存在において、好適なアルコール、例えばメタノール又はベンジルアルコールで処理することを含む。当業者に知られた種々の方法によって、B-IIをピラジノンB-IIIに変化させることができる。これらの方法は、好適なルイス酸、例えば三臭化ホウ素又はヨウ化トリメチルシリルによる処理、好適な塩基、例えばトリメチルシラノエートによる処理、又は水素添加分解による処理を含む。チャートAに記載されたように、B-IIIをアルキル化することにより、B-IVを製造する。 Chart B shows an alternative composition. A-V prepared as described in Chart A is rearranged by treatment with phosphorus oxychloride at a temperature between ambient and 100 ° C. to provide chloropyrazine B-I. B-II can be prepared by chloride substitution by various methods known to those skilled in the art. These methods are carried out in the presence of a suitable base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium methoxide, N-methylpyrrolidinone or sodium hydride in a suitable solvent such as methanol, diethyl ether or dimethylformamide. Treatment with a suitable alcohol, such as methanol or benzyl alcohol. B-II can be converted to pyrazinone B-III by various methods known to those skilled in the art. These methods include treatment with a suitable Lewis acid, such as boron tribromide or trimethylsilyl iodide, treatment with a suitable base, such as trimethylsilanoate, or hydrogenolysis. B-IV is prepared by alkylating B-III as described in Chart A.
目標分子に至る別のルートがチャートCに示されている。不活性溶剤、例えばTHF、DMF、N-メチルピロリジノン、又はメチルスルホキシド中のアミン塩基で、周囲温度又は採用された溶剤の沸点まで上昇させた温度においてC-1を処理する。不活性溶剤、例えばTHF、DMF、N-メチルピロリジノン、又はメチルスルホキシド中のアルコール又はチオールのナトリウム又はカリウム塩で、周囲温度又は採用された溶剤の沸点まで上昇させた温度においてC-1を処理することにより、(チオ)アルコキシピラジンを調製することができる。当業者に知られた種々の方法によって、C-IIから残留塩化物を置換することができる。これらの方法は、好適な溶剤、例えばメタノール、ジエチルエーテル、又はジメチルホルムアミド中の好適な塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、N-メチルピロリジノン又は水素化ナトリウムの存在において、好適なアルコール、例えばメタノール又はベンジルアルコールで処理することを含む。当業者に知られた種々の方法によって、C-IIIをハロゲン化することによりC-IVを製造することができる。これらの方法は、溶剤、例えばジクロロメタン、酢酸又はメチルスルホキシド中のN-クロロスクシニミド、臭素、N-ブロモスクシニミド、ピリジニウムトリブロミド、トリフェニルホスフィンジブロミド、ヨウ素及びN-ヨードスクシニミドによる処理を含む。メタロアリール試薬(G-[M])との遷移金属触媒されたカップリング反応により、ハロピラジンC-IVをアリールピラジンC-Vに変換することができる。最も一般に採用される試薬/触媒対は、アリールボロン酸/パラジウム(0)を含む(Suzuki反応;N. Miyaura及びA. Suzuki、Chemical Review 1995, 95, 2457)、アリールトリアルキルスズ/パラジウム(0)(Stille反応；T.N. Mitchell, Synthesis 1992, 803)、アリール亜鉛/パラジウム(0)及びアリール・グリニャール/ニッケル(II)を含む。パラジウム(0)は金属/リガンド対の種々の組み合わせから成る触媒系を表す。金属/リガンド対の一例としては、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、パラジウム(II)アセテート/トリ(o-トリル)ホスフィン、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)/トリ-tert-ブチルホスフィン、及びジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン]パラジウム(0)が挙げられる。ニッケル(II)は、ニッケル含有触媒、例えば[1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]ジクロロニッケル(II)及び[1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]ジクロロニッケル(II)を表す。XがNHであるアリールピラジンC-Vはさらに、N-アルキル化によって変化させることができる。不活性溶剤、例えばTHF、DMF又はメチルスルホキシド中の強塩基、例えばアルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミド、又はアルカリ金属アルコキシドによって、N-H基を脱プロトン化する。ハロゲン化アルキル、好適には臭化アルキル又はヨウ化アルキルを用いて、0℃〜100℃の温度でアルキル化を行うことができる。前述のようにC-Vを再びハロゲン化することができる。Stilleカップリング又はSuzukiカップリングを用いてC-VIIを調製する。当業者に知られた種々の方法によって、C-VIIをピラジノンC-VIIIに変化させることができる。これらの方法は、好適なルイス酸、例えば三臭化ホウ素又はヨウ化トリメチルシリルによる処理、トリメチルシラノエートによる処理、又は水素添加分解による処理を含む。チャートAに記載されたように、C-IIIをアルキル化することにより、C-IXを製造する。 Another route to the target molecule is shown in Chart C. C-1 is treated with an inert solvent such as THF, DMF, N-methylpyrrolidinone, or an amine base in methyl sulfoxide at ambient temperature or elevated to the boiling point of the solvent employed. Treat C-1 with an inert solvent such as THF, DMF, N-methylpyrrolidinone, or a sodium or potassium salt of an alcohol or thiol in methyl sulfoxide at ambient or elevated temperature to the boiling point of the solvent employed. (Thio) alkoxypyrazine can be prepared. Residual chloride can be displaced from C-II by various methods known to those skilled in the art. These methods are suitable in the presence of a suitable base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium methoxide, N-methylpyrrolidinone or sodium hydride in a suitable solvent such as methanol, diethyl ether, or dimethylformamide. Treatment with pure alcohols such as methanol or benzyl alcohol. C-IV can be produced by halogenating C-III by various methods known to those skilled in the art. These methods include N-chlorosuccinimide, bromine, N-bromosuccinimide, pyridinium tribromide, triphenylphosphine dibromide, iodine and N-iodosuccinimide in solvents such as dichloromethane, acetic acid or methyl sulfoxide. Including processing by. A halopyrazine C-IV can be converted to an arylpyrazine CV by a transition metal catalyzed coupling reaction with a metalloaryl reagent (G- [M]). The most commonly employed reagent / catalyst pairs include aryl boronic acid / palladium (0) (Suzuki reaction; N. Miyaura and A. Suzuki, Chemical Review 1995, 95, 2457), aryl trialkyl tin / palladium (0 ) (Stille reaction; TN Mitchell, Synthesis 1992, 803), aryl zinc / palladium (0) and aryl Grignard / nickel (II). Palladium (0) represents a catalyst system consisting of various combinations of metal / ligand pairs. Examples of metal / ligand pairs include tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), palladium (II) acetate / tri (o-tolyl) phosphine, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) / tri-tert- Butylphosphine and dichloro [1,1′-bis (diphenylphosphine) ferrocene] palladium (0). Nickel (II) represents a nickel-containing catalyst such as [1,2-bis (diphenylphosphino) ethane] dichloronickel (II) and [1,3-bis (diphenylphosphino) propane] dichloronickel (II) . Arylpyrazine CV where X is NH can be further altered by N-alkylation. The N—H group is deprotonated with a strong base such as an alkali metal hydride, alkali metal amide, or alkali metal alkoxide in an inert solvent such as THF, DMF, or methyl sulfoxide. Alkylation can be carried out at temperatures between 0 ° C. and 100 ° C. using alkyl halides, preferably alkyl bromides or iodides. C-V can be halogenated again as described above. C-VII is prepared using Stille coupling or Suzuki coupling. C-VII can be converted to pyrazinone C-VIII by various methods known to those skilled in the art. These methods include treatment with a suitable Lewis acid such as boron tribromide or trimethylsilyl iodide, treatment with trimethylsilanoate, or hydrogenolysis. C-IX is prepared by alkylating C-III as described in Chart A.
チャートDに記載されたように、ピロリジニル置換型ピラジノンを調製することができる。好適な遷移金属触媒、例えばパラジウム(II)アセテート又はトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、リガンド、例えば1,1'-ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィン)-1,1'-ビナフチル、ジシクロヘキシル(2-ビフェニル)ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、又はトリ-tert-ブチルホスフィン、及び、不活性溶剤、例えばトルエン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジグリム、DMF又はN-メチルピロリジノン中の塩基、例えばナトリウム又はカリウムtert-ブトキシドの存在において、周囲温度〜100℃の温度で、化合物D-I及びピロリジニルアミンから化合物D-IIを調製することができる。前述のように、D-IIをハロゲン化することによりD-IIIを産出することができる。前述のような遷移金属触媒されたカップリング反応によって、ハロピラジンD-IIIをアリールピラジンD-IVに変換することができる。不活性溶剤、例えばTHF、DMF又はメチルスルホキシド中で、塩基、例えばアルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミド、又はアルカリ金属アルコキシドで脱プロトン化することにより、アルコールD-IVをD-Vに変換することができる。ハロゲン化アルキル、好適には臭化アルキル又はヨウ化アルキルを用いて、0℃〜100℃の温度でアルキル化を行うことができる。当業者に知られた種々の酸化剤を使用することにより、D-Vの立体障害が少ない方の窒素を酸化して、D-VIを提供することができる。酸化剤は、m-クロロ過安息香酸、トリフルオロ過酢酸、過酸化水素及びモノパーオキシフタル酸を含む。前述のように、無水酸による処理時にN-酸化物を転位させることにより、ピラジノンD-VIIを提供することができる。D-VIIからアセトアミドを加水分解することにより、D-VIIIを提供する。当業者に知られた種々の方法によって、ピラジノンD-VIIIをアルキル化することができる。これらの方法は、好適な溶剤、例えばメタノール、ジエチルエーテル、又はジメチルホルムアミド中で、好適な塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、又は水素化ナトリウムの存在において、好適な求電子物質、例えばハロゲン化アルキル、アルキルメシレート、又はアルキルトリフレートで処理することを含む。或いは、ジアゾメタンを使用することにより、上述の変化を達成することができる。この場合R2はメチル基となる(Dutcher, J. Biol. Chem. 1947, 171, 321)。種々の還元法によって、D-IXからCBZ-保護基を除去することができる。これらの還元法は例えば、水素添加分解又はトリエチルシランによる処理を含む。D-Xのアシル化は、好適なハロゲン化アシル、及び非反応性溶剤、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド又は塩化メチレン中の塩基の存在において、0℃〜100℃の温度で進行する。或いはD-Xは、パラジウム(II)アセテート又はトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、リガンド、例えば1,1'-ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィン)-1,1'-ビナフチル、ジシクロヘキシル(2-ビフェニル)ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、又はトリ-tert-ブチルホスフィン、及び、不活性溶剤、例えばトルエン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジグライム、DMF又はN-メチルピロリジノン中の塩基、例えばナトリウム又はカリウムtert-ブトキシドの存在において、周囲温度〜100℃の温度で、アリールボロン酸と反応させることにより誘導体化することもできる。 As described in Chart D, pyrrolidinyl substituted pyrazinones can be prepared. Suitable transition metal catalysts such as palladium (II) acetate or tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), ligands such as 1,1′-bis (diphenylphosphine) ferrocene, 2,2′-bis (diphenylphosphine) -1,1'-binaphthyl, dicyclohexyl (2-biphenyl) phosphine, tricyclohexylphosphine, or tri-tert-butylphosphine and an inert solvent such as toluene, ethylene glycol dimethyl ether, diglyme, DMF or N-methylpyrrolidinone Compound D-II can be prepared from Compound DI and pyrrolidinylamine in the presence of a base such as sodium or potassium tert-butoxide at a temperature between ambient and 100 ° C. As mentioned above, D-III can be produced by halogenating D-II. Halopyrazine D-III can be converted to arylpyrazine D-IV by a transition metal catalyzed coupling reaction as described above. Alcohol D-IV can be converted to DV by deprotonation with a base such as an alkali metal hydride, alkali metal amide, or alkali metal alkoxide in an inert solvent such as THF, DMF or methyl sulfoxide. . Alkylation can be carried out at temperatures between 0 ° C. and 100 ° C. using alkyl halides, preferably alkyl bromides or iodides. By using various oxidizing agents known to those skilled in the art, the nitrogen with less steric hindrance of DV can be oxidized to provide D-VI. Oxidizing agents include m-chloroperbenzoic acid, trifluoroperacetic acid, hydrogen peroxide and monoperoxyphthalic acid. As described above, pyrazinone D-VII can be provided by rearranging the N-oxide during the treatment with acid anhydride. Hydrolysis of acetamide from D-VII provides D-VIII. Pyrazinone D-VIII can be alkylated by various methods known to those skilled in the art. These methods are suitable electrophiles in the presence of a suitable base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium methoxide or sodium hydride in a suitable solvent such as methanol, diethyl ether or dimethylformamide. Treatment with a material such as an alkyl halide, alkyl mesylate, or alkyl triflate. Alternatively, the above changes can be achieved by using diazomethane. In this case, R 2 is a methyl group (Dutcher, J. Biol. Chem. 1947, 171, 321). The CBZ-protecting group can be removed from D-IX by various reduction methods. These reduction methods include, for example, hydrogenolysis or treatment with triethylsilane. The acylation of DX proceeds at a temperature between 0 ° C. and 100 ° C. in the presence of a suitable acyl halide and a base in a non-reactive solvent such as tetrahydrofuran, diethyl ether, dimethylformamide or methylene chloride. Alternatively, DX is palladium (II) acetate or tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), a ligand such as 1,1′-bis (diphenylphosphine) ferrocene, 2,2′-bis (diphenylphosphine) -1, 1'-binaphthyl, dicyclohexyl (2-biphenyl) phosphine, tricyclohexylphosphine, or tri-tert-butylphosphine and a base in an inert solvent such as toluene, ethylene glycol dimethyl ether, diglyme, DMF or N-methylpyrrolidinone, It can also be derivatized by reacting with an aryl boronic acid, for example in the presence of sodium or potassium tert-butoxide at a temperature between ambient and 100 ° C.
本発明はまた、式I化合物の薬学的に許容される塩を含む。薬学的に許容される塩の例は無機酸又は有機酸、例えば塩基性残基(例えばアミン)の無機酸又は有機酸、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸(barbaric acid)、及びp-トルエンスルホン酸などから調製された塩；及び酸性残基、例えばカルボン酸のアルカリ又は有機塩、例えば下記塩基から誘導されるアルカリ及びアルカリ土類金属塩：水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、アンモニア、トリメチルアンモニア、トリエチルアンモニア、エチレンジアミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、n-ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス(ヒドロキシメチル)-アミノメタン、テトラメチルアンモニウムヒドロキシドなどである。 The present invention also includes pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula I. Examples of pharmaceutically acceptable salts are inorganic or organic acids, such as inorganic or organic acids of basic residues (e.g. amines), such as acetic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, camphorsulfonic acid, citric acid, ethene. Sulfonic acid, fumaric acid, gluconic acid, glutamic acid, hydrobromic acid, hydrochloric acid, isethionic acid, lactic acid, maleic acid, malic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, mucus acid, nitric acid, pamonic acid, pantothenic acid, phosphoric acid, Salts prepared from succinic acid, sulfuric acid, barbaric acid, p-toluenesulfonic acid and the like; and acidic residues, eg alkali or organic salts of carboxylic acids, eg alkalis and alkaline earths derived from the following bases Metal salts: sodium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, aluminum hydroxide, lithium hydroxide, magnesium hydroxide , Zinc hydroxide, ammonia, trimethylammonia, triethylammonia, ethylenediamine, lysine, arginine, ornithine, choline, N, N'-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, diethanolamine, procaine, n-benzylphenethylamine, diethylamine, piperazine, tris (Hydroxymethyl) -aminomethane, tetramethylammonium hydroxide and the like.
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、コンベンショナルな化学的方法によって調製することができる。一般に、このような塩は例えば、水中又は有機溶剤中、又はこれら2つの混合物中で、これらの化合物の遊離酸又は塩基の形態と、化学量論的な量の好適な塩基又は酸とを反応させることにより調製され、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。好適な塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences, 第17版、Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, 第1418頁に見いだされる。この開示内容を本明細書中に引用する。 Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of this invention can be prepared by conventional chemical methods. In general, such salts react the free acid or base form of these compounds with a stoichiometric amount of a suitable base or acid, for example, in water or in an organic solvent, or in a mixture of the two. In general, non-aqueous media such as ether, ethyl acetate, ethanol, isopropanol, or acetonitrile are preferred. A list of suitable salts can be found in Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, page 1418. This disclosure is incorporated herein by reference.
別の観点では、本発明は、化学式Iの化合物のプロドラッグを提供する。プロドラッグは、化学的安定性の改善、患者の受容性及びコンプライアンスの改善、生体利用効率の改善、作用継続期間の延長、器官選択性の改善(脳浸透度の改善を含む)、調剤の改善(例えば水溶性の増大)、及び/又は副作用(例えば毒性)の減少の目的で調製される。例えば、T. Higuchi及びV. Stella,「Prodrug as Novel Delivery Systems」A.C.S. Symposium Series第14巻；Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche編、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987)を参照されたい。プロドラッグの一例としては、ヒドロキシ、アミン又はスルフヒドリル基が、もしもこれらが存在するならば、患者への投与時に開裂して遊離ヒドロキシル基、遊離アミノ基又は遊離スルフヒドリル基をそれぞれ形成する任意の基に結合される、式Iの化合物から誘導される化合物が挙げられる。選択された例の一例としては、アルコール及びアミン官能基の生体加水分解性アミド及び生体加水分解性エステル、及び生体加水分解性カルバメート、カーボネート、アセテート、ホルメート及びベンゾエート誘導体が挙げられる。 In another aspect, the present invention provides prodrugs of compounds of formula I. Prodrugs improve chemical stability, improve patient acceptance and compliance, improve bioavailability, extend duration of action, improve organ selectivity (including improved brain penetration), improve formulation Prepared for the purpose of (eg, increasing water solubility) and / or reducing side effects (eg, toxicity). See, for example, T. Higuchi and V. Stella, “Prodrug as Novel Delivery Systems” A.C.S. Symposium Series Volume 14; Bioreversible Carriers in Drug Design, edited by Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987). An example of a prodrug is a hydroxy, amine or sulfhydryl group, if present, on any group that cleaves upon administration to a patient to form a free hydroxyl group, a free amino group, or a free sulfhydryl group, respectively. Included are compounds derived from compounds of Formula I that are coupled. Examples of selected examples include biohydrolyzable amides and biohydrolyzable esters of alcohol and amine functions, and biohydrolyzable carbamate, carbonate, acetate, formate and benzoate derivatives.
プロドラッグは、当業者に知られた方法を用いて、式Iの化合物から容易に調製することができる。例えばNotari, R. E.,「Theory and Practice of Prodrug Kinetics」 Methods in Enzymology, 112:309-323 (1985); Bodor, N.,「Novel Approaches in Prodrug Design」 Drugs of the Future, 6(3);165-182(1981)；及びBundgaard, H.,「Design of Prodrugs: Bioreversible-Derivatives for Various Functional Groups and Chemical Entities」Design of Prodrugs (H. Bundgaard編), Elsevier, N.Y.(1985); Burger's Medicinal Chemistry and Drug Chemistry第5版、第1巻、第172-178頁、第949-982頁(1995)を参照されたい。例えば、ヒドロキシ基又はカルボキシ基のうちの1つ又は2つ以上をエステルに変換することにより、式Iの化合物をプロドラッグに変化させることができる。 Prodrugs can be readily prepared from compounds of formula I using methods known to those skilled in the art. For example, Notari, RE, `` Theory and Practice of Prodrug Kinetics '' Methods in Enzymology, 112: 309-323 (1985); Bodor, N., `` Novel Approaches in Prodrug Design '' Drugs of the Future, 6 (3); 165- 182 (1981); and Bundgaard, H., "Design of Prodrugs: Bioreversible-Derivatives for Various Functional Groups and Chemical Entities" Design of Prodrugs (Edited by H. Bundgaard), Elsevier, NY (1985); Burger's Medicinal Chemistry and Drug Chemistry See 5th edition, volume 1, pages 172-178, pages 949-982 (1995). For example, compounds of formula I can be converted to prodrugs by converting one or more of the hydroxy or carboxy groups to esters.
本発明はまた、同位体標識付き化合物を含む。これらの化合物は、自然の状態で通常見いだされる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって、1つ又は2つ以上の原子が置換されているという事実を除けば、式Iに示した化合物と同一である。本発明の化合物に取り込むことができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素及び塩素、例えば3H、11C、14C、18F、123I及び125Iの同位体を含む。その他の原子の上述の同位体及び/又はその他の同位体を含有する式Iの化合物も、本発明の範囲に含まれる。本発明の同位体標識付き化合物、例えば放射性同位体、例えば3C及び14Cが組み込まれた化合物は、薬物及び/又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化された同位体、すなわち3Hと、炭素-14、すなわち14C同位体とがPET(陽電子放出断層撮影)において特に有用であり、及び125I同位体がSPECT(単光子放出コンピュータ断層撮影)において特に有用であり、全てが脳画像形成において有用である。さらに、より重い同位体、例えばジューテリウム、すなわち2Hと置換すると、より高い代謝安定性、例えばin vivo半減期の増大、又は投与要件の軽減により、或る特定の治療上の利点をもたらすことができ、ひいては2Hとの置換は、或る特定の環境においておそらく好ましい。本発明の式Iの同位体標識付き化合物は、非同位体標識付き試薬の代わりに同位体標識付き試薬を使用して合成手順を実施することによって一般に調製することができる。 The present invention also includes isotopically labeled compounds. These compounds have the formula except for the fact that one or more atoms are replaced by an atom having an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number normally found in nature. Identical to the compound shown in I. Examples of isotopes that can be incorporated into the compounds of the present invention are hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, fluorine, iodine and chlorine, such as 3 H, 11 C, 14 C, 18 F, 123 I and 125 I. Contains isotopes. Also included within the scope of the invention are compounds of Formula I that contain the aforementioned isotopes of other atoms and / or other isotopes. The isotopically labeled compounds of the present invention, such as those incorporating radioactive isotopes such as 3 C and 14 C, are useful in drug and / or substrate tissue distribution assays. Tritiated isotopes, ie 3 H, and carbon-14, ie 14 C isotopes, are particularly useful in PET (positron emission tomography) and 125 I isotopes in SPECT (single photon emission computed tomography) ), And all are useful in brain imaging. Furthermore, substitution of heavier isotopes such as deuterium, i.e. 2 H, may provide certain therapeutic benefits due to higher metabolic stability, e.g. increased in vivo half-life or reduced dosing requirements. A substitution with 2 H is therefore likely preferred in certain circumstances. The isotopically labeled compounds of formula I of the present invention can generally be prepared by performing synthetic procedures using isotope labeled reagents instead of non-isotopically labeled reagents.
式I化合物は、CRFとCRF1受容体との特異的結合を阻害し、そしてCRF1受容体と関連する活性に拮抗することができる、CRF1受容体におけるアンタゴニストである。CRF受容体アンタゴニストとしての化合物の効果は、種々のアッセイ法によって決定することができる。式Iの化合物は、この目的で一般に受け入れられる1種又は2種以上のアッセイによって、CRFアンタゴニストとしての活性に関して評価することができる。これらのアッセイは例えば、DeSouza他(J. Neuroscience 7:88, 1987)及びBattaglia他(Synapse 1:572, 1987)によって開示されたアッセイを含む。CRF受容体のアフィニティは、放射性標識付きCRF(例えば[125I]チロシン-CFR)とその受容体(ラット大脳皮質膜から調製された受容体)との結合を阻害する化合物の能力を測定する結合研究によって、決定することができる。DeSouza他(前出、1987)によって記載された放射性リガンド結合アッセイは、CFR受容体に対する化合物のアフィニティを決定するためのアッセイを提供する。このような活性は、受容体から放射性標識付きリガンドの50%を押し退けるのに必要な化合物の濃度としてのIC50から計算されるのが典型的であり、「Ki」値として報告される。当業者に知られる標準的な方法、例えば非線形曲線-適合プログラムGraphPad Prism(PraphPad Sofware, San Diego, CA)を用いて、IC50及びKi値を計算する。或る化合物においてCRF1受容体の阻害のためのKiが約10マイクロモーラー(μM)未満である場合、この化合物は活性であると考えられる。Ki値として表される式I化合物の結合アフィニティは一般に、約0.5ナノモーラー〜約10マイクロモーラーである。式I化合物は1マイクロモーラー以下のKi値を示すのが好ましく、式I化合物は100ナノモーラー未満のKi値を示すのがより好ましく、そして式I化合物は10ナノモーラー未満のKi値を示すのがさらにより好ましい。 Formula I compounds can inhibit specific binding of CRF and CRF 1 receptors, and antagonize the activity associated with CRF 1 receptors, are antagonists of CRF 1 receptors. The effect of a compound as a CRF receptor antagonist can be determined by various assays. Compounds of formula I can be evaluated for activity as CRF antagonists by one or more commonly accepted assays for this purpose. These assays include, for example, those disclosed by DeSouza et al. (J. Neuroscience 7:88, 1987) and Battaglia et al. (Synapse 1: 572, 1987). CRF receptor affinity is a measure of the ability of a compound to inhibit the binding of a radiolabeled CRF (eg, [ 125 I] tyrosine-CFR) to its receptor (a receptor prepared from rat cerebral cortex membranes). It can be determined by research. The radioligand binding assay described by DeSouza et al. (Supra, 1987) provides an assay for determining the affinity of a compound for the CFR receptor. Such activity is typically calculated from the IC 50 as the concentration of compound required to displace 50% of the radiolabeled ligand from the receptor and is reported as the “Ki” value. IC 50 and Ki values are calculated using standard methods known to those skilled in the art, such as the non-linear curve-fit program GraphPad Prism (PraphPad Sofware, San Diego, Calif.). A compound is considered active if the Ki for inhibition of the CRF 1 receptor is less than about 10 micromolar (μM) in a compound. The binding affinity of a compound of formula I expressed as a Ki value is generally from about 0.5 nanomolar to about 10 micromolar. The Formula I compound preferably exhibits a Ki value of 1 micromolar or less, the Formula I compound more preferably exhibits a Ki value of less than 100 nanomolar, and the Formula I compound further exhibits a Ki value of less than 10 nanomolar. More preferred.
CRF受容体の結合を阻害するのに加えて、化合物のCRF受容体アンタゴニスト活性は、CRF関連の活性に拮抗する化合物の能力によって確立することができる。例えばCRFは、アデニル酸シクラーゼ活性を含む種々の生化学プロセスを刺激することが知られている。従って、例えばcAMPレベルを測定することにより、CRFで刺激されたアデニル酸シクラーゼ活性に拮抗する能力によって、化合物をCRFアンタゴニストとして評価することができる。Battaglia他(前出1987)によって記載されたCRF刺激型アデニル酸シクラーゼ活性アッセイは、CRF活性に拮抗する化合物の能力を見極めるためのアッセイを可能にする。或いは、Applied Biosystems (Bedford, MA)から入手したcAMP競合的ELISAシステムを、提供されたプロトコルに従って利用して、アデニル酸シクラーゼ活性又はcAMP産生を96/384-ウェル・フォーマット内で評価することができる。手短にいえば、インヒビターの存在又は不存在において、CRFで刺激された細胞に由来する試料を含有する96又は386-ウェル・プレートに、固定量の希釈cAMP-アルカリ・ホスファターゼ複合体(cAMP-AP)を添加する。この混合物に抗cAMP抗体を添加し、そして1時間にわたってインキュベートする。連続する洗浄工程後、化学発光基質/エンハンサー溶液を添加し、これは次いで光シグナルを生成する。この光シグナルは、マイクロプレート・シンチレーション・カウンター、例えばPackard TopCountを使用して検出することができる。細胞によって生成されたcAMPは、cAMP-AP複合体を抗体から押し退け、検出可能なシグナルの減少をもたらす。CRF刺激型アデニル酸シクラーゼ活性アッセイの一例が、下記実施例Cで提供される。 In addition to inhibiting CRF receptor binding, the CRF receptor antagonist activity of a compound can be established by the ability of the compound to antagonize CRF-related activity. For example, CRF is known to stimulate various biochemical processes, including adenylate cyclase activity. Thus, compounds can be evaluated as CRF antagonists by their ability to antagonize CRF-stimulated adenylate cyclase activity, for example by measuring cAMP levels. The CRF-stimulated adenylate cyclase activity assay described by Battaglia et al. (Supra, 1987) allows an assay to determine the ability of a compound to antagonize CRF activity. Alternatively, a cAMP competitive ELISA system obtained from Applied Biosystems (Bedford, MA) can be used according to the provided protocol to assess adenylate cyclase activity or cAMP production in a 96 / 384-well format. . Briefly, 96 or 386-well plates containing samples derived from cells stimulated with CRF in the presence or absence of inhibitors were loaded with a fixed amount of diluted cAMP-alkaline phosphatase complex (cAMP-AP ) Is added. Anti-cAMP antibody is added to this mixture and incubated for 1 hour. After successive washing steps, a chemiluminescent substrate / enhancer solution is added, which in turn generates a light signal. This optical signal can be detected using a microplate scintillation counter, such as a Packard TopCount. CAMP produced by the cell pushes the cAMP-AP complex away from the antibody, resulting in a decrease in detectable signal. An example of a CRF-stimulated adenylate cyclase activity assay is provided in Example C below.
こうして、別の観点において、本発明は温血動物におけるCRF1受容体に拮抗する方法であって、CRF1受容体に拮抗するのに有効な量で、本発明の化合物を動物に投与することを含む方法を提供する。温血動物は、好ましくは哺乳動物であり、そしてより好ましくはヒトである。 Thus, in another aspect, the present invention is a method of antagonizing CRF 1 receptor in a warm-blooded animal, comprising administering to the animal a compound of the present invention in an amount effective to antagonize CRF 1 receptor. A method comprising: The warm-blooded animal is preferably a mammal and more preferably a human.
別の観点において、本発明は、CRFの分泌過多を顕在化する、温血動物における障害、又は、CRF1受容体に拮抗することにより治療を達成するか又は容易にすることができる障害を治療する方法であって、本発明の化合物の有効量を該動物に投与することを含む方法を提供する。温血動物は、好ましくは哺乳動物であり、そしてより好ましくはヒトである。 In another aspect, the invention treats disorders in warm-blooded animals that manifest hypersecretion of CRF or disorders that can be achieved or facilitated by antagonizing the CRF 1 receptor. A method comprising administering to the animal an effective amount of a compound of the invention. The warm-blooded animal is preferably a mammal and more preferably a human.
別の観点において、本発明はCRF1受容体のリガンドをスクリーニングする方法であって：a)CRF1受容体、検出可能な標識を付けられた式I化合物、及び候補リガンドによる競合的結合アッセイを実施し;及びb)前記標識付き化合物を押し退ける前記候補リガンドの能力を見極めることを含む方法を提供する。競合的結合アッセイのアッセイ手順は、当業者によく知られており、そして実施例Aにおいて例示されている。 In another aspect, the present invention provides a method for screening for ligands for CRF 1 receptors: a) CRF 1 receptor, Formula I compounds attached a detectable label, and a competitive binding assay with a candidate ligand And b) determining the ability of the candidate ligand to displace the labeled compound. Assay procedures for competitive binding assays are well known to those of skill in the art and are illustrated in Example A.
別の観点において、本発明は組織中のCRF1受容体を検出する方法であって：a)検出可能な標識を付けられた式I化合物と組織とを、化合物と組織との結合を可能にする条件下で接触させ；及びb)組織に結合された標識付き化合物を検出することを含む方法を提供する。組織中の受容体を検出するためのアッセイ手順が当業者によく知られている。 In another aspect, the present invention is a method for detecting CRF 1 receptor in a tissue comprising: a) a detectable labeled I compound and a tissue, allowing the compound to bind tissue And b) detecting the labeled compound bound to the tissue. Assay procedures for detecting receptors in tissues are well known to those skilled in the art.
別の観点において、本発明はCRFとCRF1受容体との結合を阻害する方法であって、本発明の化合物と、CRF1受容体を発現させる細胞を含む溶液とを接触させることを含み、該化合物が、CRFとCRF1受容体との結合を阻害するのに十分な濃度で溶液中に存在する方法を提供する。CRF1受容体を発現させ、in vitroアッセイに使用することができる細胞系の一例は、当業者に知られたIMR32細胞である。 In another aspect, the present invention is a method of inhibiting the binding of CRF and CRF 1 receptor, comprising contacting a compound of the present invention with a solution containing cells that express the CRF 1 receptor, Provided is a method wherein the compound is present in solution at a concentration sufficient to inhibit binding of CRF to the CRF 1 receptor. An example of a cell line that expresses the CRF 1 receptor and can be used for in vitro assays is IMR32 cells known to those skilled in the art.
式(I)化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグは、CRFの分泌過多を顕在化する温血動物における障害の治療、又は、CRF1受容体に拮抗することにより達成するか又は容易にすることができる障害の治療に有用である。このような障害の例は上述した通りである。これらはまた、禁煙促進又は育毛促進に有用である。 A compound of formula (I), or a stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt, or prodrug thereof, treats a disorder in a warm-blooded animal that manifests hypersecretion of CRF, or antagonizes the CRF 1 receptor Is useful in the treatment of disorders that can be achieved or facilitated. Examples of such failures are as described above. They are also useful for promoting smoking cessation or promoting hair growth.
こうして、さらに別の観点において、本発明は、上述の障害を治療する方法であって、本発明の化合物の治療上有効な量を温血動物に投与することを含む方法を提供する。温血動物は好ましくは哺乳動物、具体的にはヒトである。 Thus, in yet another aspect, the present invention provides a method for treating the disorders described above, comprising administering to a warm-blooded animal a therapeutically effective amount of a compound of the present invention. The warm-blooded animal is preferably a mammal, specifically a human.
本発明の方法によって治療することができる具体的な障害は、好ましくは下記のものを含む：不安関連障害(例えば全般性不安障害；社会不安障害；抑鬱病が併存する不安、強迫神経症及びパニック障害)；気分障害(例えば大鬱病、単一エピソード鬱病、再発性鬱病、幼児***による鬱病及び産後鬱症状を含む鬱病)；双極性障害；心的外傷後ストレス障害；薬物乱用障害(例えばニコチン、コカイン、エタノール、アヘン又はその他の薬物)；炎症性障害(例えば関節リウマチ及び変形性関節症)；胃腸疾患(過敏性腸症候群、潰瘍、クローン病、けいれん性結腸、下痢、術後イレウス、及び精神病理学的障害又はストレスに関連する慢性過敏症)；炎症性障害；及び皮膚障害(例えば座瘡、乾癬、及び慢性接触皮膚炎)。 Specific disorders that can be treated by the methods of the present invention preferably include: anxiety related disorders (eg, generalized anxiety disorder; social anxiety disorder; anxiety associated with depression, obsessive compulsive disorder and panic) Disorder); mood disorders (eg major depression, single episode depression, recurrent depression, depression including infant abuse and depression including postpartum depression symptoms); bipolar disorder; post-traumatic stress disorder; drug abuse disorders (eg nicotine, Cocaine, ethanol, opium or other drugs); inflammatory disorders (eg rheumatoid arthritis and osteoarthritis); gastrointestinal disorders (irritable bowel syndrome, ulcers, Crohn's disease, convulsive colon, diarrhea, postoperative ileus, and psychosis) Chronic hypersensitivity associated with physical disorders or stress); inflammatory disorders; and skin disorders (eg acne, psoriasis and chronic contact dermatitis).
本発明の方法によって治療することができる具体的な障害は、より好ましくは下記のものである：不安関連障害；気分障害；炎症障害；及び慢性接触皮膚炎。 Specific disorders that can be treated by the methods of the present invention are more preferably the following: anxiety related disorders; mood disorders; inflammatory disorders; and chronic contact dermatitis.
本発明の方法によって治療することができる具体的な障害は、さらにより好ましくは下記のものである：不安関連障害、具体的には全般性不安、及び気分障害、具体的には鬱病。 Specific disorders that can be treated by the methods of the present invention are even more preferably: anxiety related disorders, specifically generalized anxiety, and mood disorders, specifically depression.
温血動物における上述の疾患又は障害を治療するための本発明の化合物の治療上有効な量は、当業者に知られた種々の方法で、例えば特定の症状を患う動物に種々の量の特定薬剤を投与し、次いでその動物に対する効果を決定することにより、決定することができる。典型的には、本発明の化合物の治療上有効な量は、体重1kg当たり0.002〜200 mgの活性成分の投与量で毎日経口投与することができる。普通、0.01〜10 mg/kgの投与量を1日当たり1〜4回に分けて、又は徐放剤中で投与することが、所望の薬理学的効果を得る上で効果的となる。しかし言うまでもなく、任意の特定の患者に対する具体的な投与量レベルは、種々のファクターに依存する。これらのファクターは、採用された具体的な化合物の活性、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与ルート、及び***率、薬物の組み合わせ、及び特定の疾患の重症度を含む。投与頻度は、使用される化合物、及び治療される特定の疾患に応じて種々様々であってもよい。しかし、大抵のCNS障害の治療のためには、1日4回以下の投与計画が好ましい。ストレス及び鬱病の治療のためには、1日1回又は2回の投与計画が特に好ましい。 Therapeutically effective amounts of the compounds of the present invention for treating the above-mentioned diseases or disorders in warm-blooded animals can be determined in various ways known to those skilled in the art, for example, various amounts specified for animals suffering from a particular condition. This can be determined by administering the drug and then determining the effect on the animal. Typically, a therapeutically effective amount of a compound of the invention can be administered orally daily at a dosage of 0.002 to 200 mg of active ingredient per kg body weight. Usually, it is effective to obtain a desired pharmacological effect by administering a dose of 0.01 to 10 mg / kg in 1 to 4 times per day or in a sustained release agent. However, it will be appreciated that the specific dosage level for any particular patient will depend on various factors. These factors determine the activity, age, weight, general health status, sex, diet, time of administration, route of administration, and excretion rate of the particular compound employed, the combination of drugs, and the severity of the particular disease. Including. The frequency of administration may vary depending on the compound used and the particular disease being treated. However, for treatment of most CNS disorders, a dosage regimen of 4 times daily or less is preferred. For treatment of stress and depression, a once or twice daily dosing regime is particularly preferred.
活性物質と、哺乳動物の体内における活性物質の作用部位とを接触させる手段により、例えば経口、局所、皮膚、非経口、又は直腸投与によって、又は適当な投与形態を用いた吸入又はスプレーによって上記障害を治療するために、本発明の化合物を投与することができる。本明細書中に使用された「非経口」と言う用語は、皮下注射、静脈、筋内、胸骨内注射又は輸液技術を含む。この化合物は単独で投与することができ、しかし一般には、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とともに投与される。 Said disorder by means of bringing the active substance into contact with the active substance's site of action in the mammalian body, for example by oral, topical, dermal, parenteral or rectal administration, or by inhalation or spraying with a suitable dosage form In order to treat, the compounds of the invention can be administered. The term “parenteral” as used herein includes subcutaneous injections, intravenous, intramuscular, intrasternal injection or infusion techniques. The compound can be administered alone, but is generally administered with a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient.
さらに別の観点において、本発明は、式Iの化合物、その立体異性体、その薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、又はそのプロドラッグの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。1実施態様の場合、医薬組成物はさらに、薬学的に許容されるキャリヤ、希釈剤又は賦形剤を含む。「薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤」は、哺乳動物、例えばヒトに生体活性物質を送達するための、当業者に概ね受け入れられている媒質である。このような担体は一般に、当業者の技術範囲内で十分に決定して明らかにすることができる数多くのファクターに基づいて調製される。これらのファクターは、例えば、調製される活性物質のタイプ及び性質；活性物質含有組成物が投与されるべき患者；組成物の意図される投与経路；及び標的とされる治療徴候を含む。薬学的に許容される担体及び賦形剤は、水性及び非水性液体媒質、並びに種々の固形及び半固形投与形態を含む。このような担体は、活性物質に加えて、多くの異なる成分及び添加剤を含むことができる。このような付加的な成分は、当業者によく知られた種々の理由、例えば活性物質の安定化のために配合物中に含まれる。好適な薬学的に許容される担体、及びこれらの選択に関与するファクターの説明は、容易に入手可能な種々の情報源、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 第17版、Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985に見いだされる。この文献の内容を参考のために本明細書中に引用する。 In yet another aspect, the invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of Formula I, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the prodrug. Offer things. In one embodiment, the pharmaceutical composition further comprises a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient. A “pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient” is a medium generally accepted by those skilled in the art for delivering bioactive substances to mammals, eg, humans. Such carriers are generally prepared based on a number of factors that can be well determined and revealed within the skill of the art. These factors include, for example, the type and nature of the active substance being prepared; the patient to whom the active substance-containing composition is to be administered; the intended route of administration of the composition; and the targeted therapeutic indication. Pharmaceutically acceptable carriers and excipients include aqueous and non-aqueous liquid media, and various solid and semi-solid dosage forms. Such carriers can contain many different ingredients and additives in addition to the active substance. Such additional ingredients are included in the formulation for various reasons well known to those skilled in the art, for example for the stabilization of the active substance. Descriptions of suitable pharmaceutically acceptable carriers and factors involved in their selection can be found in various readily available sources such as Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985. To be found. The contents of this document are incorporated herein by reference.
経口で使用するように意図された組成物は、錠剤、トローチ剤、キャンディ、水性又は油性懸濁液、分散性粉剤又は顆粒剤、エマルジョン、硬質又は軟質カプセル剤、又はシロップ剤又はエリキシル剤の形態を成していてよく、そして当業者に知られた方法に従って調製することができる。このような組成物は、甘味剤、矯味剤、着色剤及び保存剤から成る群から選択された1種又は2種以上の物質を含有することにより、薬学的に的確で口当たりのよい調製物を提供することができる。 Compositions intended for oral use are in the form of tablets, troches, candy, aqueous or oily suspensions, dispersible powders or granules, emulsions, hard or soft capsules, or syrups or elixirs And can be prepared according to methods known to those skilled in the art. Such compositions contain a pharmaceutically accurate and palatable preparation by containing one or more substances selected from the group consisting of sweeteners, flavoring agents, coloring agents and preservatives. Can be provided.
錠剤は、非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混和物中に活性成分を含有する。これらの賦形剤は錠剤の製造に適している。これらの賦形剤は、例えば不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウム；造粒剤及び崩壊剤、例えばコーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えば澱粉、ゼラチン又はアカシア、及び滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってよい。錠剤はコーティングされていなくてよく、或いは、錠剤を周知の技術によってコーティングすることにより、胃腸管における崩壊及び吸収を遅らせることができ、そして遅延材料、例えばモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルを採用することができる。 Tablets contain the active ingredient in admixture with non-toxic pharmaceutically acceptable excipients. These excipients are suitable for the manufacture of tablets. These excipients include, for example, inert diluents such as calcium carbonate, sodium carbonate, lactose, calcium phosphate, or sodium phosphate; granulating and disintegrating agents such as corn starch or alginic acid; binders such as starch, gelatin or acacia And lubricants such as magnesium stearate, stearic acid or talc. Tablets may be uncoated, or may be delayed disintegration and absorption in the gastrointestinal tract by coating the tablets with well known techniques, and employing a delayed material such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate be able to.
経口使用のための配合物は、硬質ゼラチン・カプセル剤として提供することもできる。この場合、活性成分は不活性固形希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合される。或いは経口使用のための配合物は、軟質ゼラチン・カプセル剤として提供することもできる。この場合には、活性成分は水又は油媒質、例えば落花生油、液状パラフィン又はオリーブ油と混合される。 Formulations for oral use can also be provided as hard gelatin capsules. In this case, the active ingredient is mixed with an inert solid diluent such as calcium carbonate, calcium phosphate or kaolin. Alternatively, formulations for oral use can be provided as soft gelatin capsules. In this case, the active ingredient is mixed with water or an oil medium, such as peanut oil, liquid paraffin or olive oil.
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混和物中に活性材料を含有する。このような賦形剤は、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカント・ゴム及びアラビア・ゴムであり、分散剤又は湿潤剤は自然発生型ホスファチド、例えばレシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、又は、エチレンオキシドと長脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシタールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシタール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。水性懸濁液は1種又は2種以上の保存剤、例えばエチル、又はn-プロピルp-ヒドロキシベンゾエート、1種又は2種以上の着色剤、1種又は2種以上の甘味剤、例えばスクロース又はサッカリンを含有することもできる。 Aqueous suspensions contain the active materials in admixture with excipients suitable for the manufacture of aqueous suspensions. Such excipients are suspending agents such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydropropylmethylcellulose, sodium alginate, polyvinylpyrrolidone, tragacanth gum and gum arabic, and dispersing or wetting agents are naturally occurring phosphatides, For example, from lecithin, or a condensation product of an alkylene oxide and a fatty acid, such as polyoxyethylene stearate, or a condensation product of ethylene oxide and a long aliphatic alcohol, such as heptadecaethyleneoxycetanol, or ethylene oxide, and a fatty acid and hexital. Condensation products with derived partial esters, such as polyoxyethylene sorbitol monooleate, or ethylene oxide with partial esters derived from fatty acids and hexital anhydrides. Condensation products of Le, for example polyethylene sorbitan monooleate. Aqueous suspensions contain one or more preservatives such as ethyl or n-propyl p-hydroxybenzoate, one or more colorants, one or more sweeteners such as sucrose or Saccharin can also be contained.
活性成分を植物油、例えば落花生油、オリーブ油、大豆油、胡麻油又はココナッツ油中に、又は鉱物油、例えば流動パラフィン中に懸濁することにより配合することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィン又はセチルアルコールを含有することができる。上述のような甘味剤及び矯味剤を添加することにより、口当たりのよい経口用調製物を提供することができる。これらの組成物は、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸の添加によって保存することができる。 The active ingredient can be formulated by suspending it in a vegetable oil such as peanut oil, olive oil, soybean oil, sesame oil or coconut oil, or in a mineral oil such as liquid paraffin. The oily suspensions can contain a thickening agent, for example beeswax, hard paraffin or cetyl alcohol. By adding a sweetening agent and a flavoring agent as described above, a palatable oral preparation can be provided. These compositions can be preserved by the addition of an anti-oxidant such as ascorbic acid.
水の添加により水性懸濁液を調製するのに適した分散性粉剤及び顆粒剤は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び1種又は2種以上の保存剤との混和剤中の活性成分を提供する。好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、既に上述したものによって例示される。付加的な賦形剤、例えば甘味剤、矯味剤及び着色剤が存在してもよい。 Dispersible powders and granules suitable for preparation of an aqueous suspension by the addition of water are active ingredients in admixtures with dispersants or wetting agents, suspending agents and one or more preservatives. I will provide a. Suitable dispersing or wetting agents and suspending agents are exemplified by those already mentioned above. Additional excipients, for example sweetening, flavoring and coloring agents, may be present.
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形態を成していてもよい。油性相は植物油、例えばオリーブ油又は落花生油、又は鉱物油、例えば流動パラフィン又はこれらの混合物であってよい。好適な乳化剤は、自然発生型ゴム、例えばアラビア・ゴム又はトラガカント・ゴム、自然発生型ホスファチド、例えば大豆、レシチン、及び脂肪酸とヘキシタールとから誘導されたエステル又は部分エステル、無水物、例えばソルビタンモノオレエート、及び前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。これらのエマルジョンは甘味剤及び矯味剤を含有することもできる。 The pharmaceutical composition of the present invention may be in the form of an oil-in-water emulsion. The oily phase may be a vegetable oil, for example olive oil or arachis oil, or a mineral oil, for example liquid paraffin or mixtures of these. Suitable emulsifiers include naturally occurring gums such as gum arabic or tragacanth gum, naturally occurring phosphatides such as soybeans, lecithin, and esters or partial esters derived from fatty acids and hexital, anhydrides such as sorbitan monooles. And the condensation products of the partial esters and ethylene oxide, such as polyoxyethylene sorbitan monooleate. These emulsions can also contain sweetening and flavoring agents.
シロップ剤及びエリキシル剤には、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースが配合されてよい。このような配合物は、粘滑剤、保存剤、矯味剤及び着色剤を含有することもできる。 Syrups and elixirs may be formulated with sweetening agents, for example glycerol, propylene glycol, sorbitol or sucrose. Such formulations can also contain a demulcent, a preservative, flavoring and coloring agents.
本発明の化合物を直腸投与するための座剤は、化合物と好適な非刺激性賦形剤とを混合することにより調製することができる。この賦形剤は通常温度では固形であるが、直腸の温度では液状であり、従って直腸内で融解されることにより薬物を放出する。このような材料はカカオバター及びポリエチレングリコールである。 Suppositories for rectal administration of the compounds of the present invention can be prepared by mixing the compound with a suitable nonirritating excipient. This excipient is solid at normal temperature, but is liquid at rectal temperature and thus releases the drug when melted in the rectum. Such materials are cocoa butter and polyethylene glycol.
医薬組成物は、水性又は油性の滅菌注射懸濁液の形態を成してよい。この懸濁液は、上述の好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、当業者に従って調製することができる。滅菌注射溶液又は懸濁液は、非経口で受け入れられる非毒性の希釈剤又は溶剤中で、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液として調製することができる。採用することができる許容可能なビヒクル及び溶剤には水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌固定油が溶剤又は懸濁媒体として好都合に採用される。この目的で、合成モノ又はジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油を採用することができる。加えて、脂肪酸、例えばオレイン酸が注射液の調製に使用される。 The pharmaceutical compositions may be in the form of an aqueous or oily sterile injection suspension. This suspension may be prepared according to those skilled in the art using the suitable dispersing or wetting agents and suspending agents described above. Sterile injectable solutions or suspensions can be prepared in parenterally acceptable non-toxic diluents or solvents, for example as solutions in 1,3-butanediol. Among the acceptable vehicles and solvents that can be employed are water, Ringer's solution and isotonic sodium chloride solution. In addition, sterile fixed oils are conveniently employed as the solvent or suspending medium. For this purpose any bland fixed oil can be employed including synthetic mono- or diglycerides. In addition, fatty acids such as oleic acid are used in the preparation of injectable solutions.
投与に適した投与形態は一般に、1単位当り1 mg〜約100 mgの活性成分を含有する。これらの医薬組成物において、活性成分は通常、組成物総重量を基準にして、約0.5〜95重量%の量で存在することになる。本発明の化合物の投与形態例は下記のものを含む：(1)カプセル。標準的な2ピース型硬質ゼラチン・カプセルに100 mgの粉末活性成分、150 mgのラクトース、50 mgのセルロース、及び6 mgのステアリン酸マグネシウムをそれぞれ充填することにより、多数の単位カプセルを調製する；(2)軟質ゼラチン・カプセル。消化性油、例えば大豆油、綿実油、又はオリーブ油中の活性成分の混合物を調製し、容積式によりゼラチン内に注入することにより、活性成分100 mgを含有する軟質ゼラチン・カプセルを形成する。これらのカプセルを洗浄して乾燥させる；(3)錠剤。単位投与量が100 mgの活性成分、0.2 mgのコロイド状二酸化ケイ素、5 mgのステアリン酸マグネシウム、275 mgの微結晶性セルロース、11 mgの澱粉、及び98.8 mgのラクトースとなるように、コンベンショナルな手順によって、多数の錠剤を調製する。好適なコーティングを塗布して、口当たりをより良くし、又は吸着を遅らせることができる。 Dosage forms suitable for administration generally contain from 1 mg to about 100 mg of active ingredient per unit. In these pharmaceutical compositions, the active ingredient will usually be present in an amount of about 0.5 to 95% by weight, based on the total weight of the composition. Examples of dosage forms of the compounds of the present invention include: (1) Capsules. A number of unit capsules are prepared by filling standard 2 piece hard gelatin capsules with 100 mg powdered active ingredient, 150 mg lactose, 50 mg cellulose, and 6 mg magnesium stearate, respectively; (2) Soft gelatin capsule. A mixture of active ingredients in a digestible oil such as soybean oil, cottonseed oil, or olive oil is prepared and injected into gelatin by volumetric formula to form soft gelatin capsules containing 100 mg of active ingredient. These capsules are washed and dried; (3) tablets. Conventional dosage is 100 mg active ingredient, 0.2 mg colloidal silicon dioxide, 5 mg magnesium stearate, 275 mg microcrystalline cellulose, 11 mg starch, and 98.8 mg lactose. A number of tablets are prepared by the procedure. Appropriate coatings can be applied to improve mouthfeel or delay adsorption.
さらに別の観点において、本発明は製造品であって：a)包装材料；b)前記包装材料内部に含有された本発明の化合物を含む製剤；及びc)上述の障害を治療するために前記製剤を使用できることを指示するラベル又はパッケージ挿入物を含む製造品を提供する。 In yet another aspect, the present invention is an article of manufacture comprising: a) a packaging material; b) a formulation comprising a compound of the present invention contained within said packaging material; and c) said treatment for treating the disorders described above. An article of manufacture is provided that includes a label or package insert indicating that the formulation can be used.
定義及び慣例
下記の定義は、特に断りのない限り、本出願全体にわたって用いられる。
Definitions and conventions The following definitions are used throughout this application unless otherwise indicated.
「アルキル」という用語は、任意には1つ又は2つ以上の二重又は三重結合を含有する炭素原子数1〜10の直鎖部分及び分岐鎖部分の両方を意味する。 The term “alkyl” means both straight and branched chain moieties of 1 to 10 carbon atoms, optionally containing one or more double or triple bonds.
「置換アルキル」は、ハロゲン、-NO2、-CN、-Ra、-ORa、-S(O)mRa、-NRaRa、-C(O)NRaRa、-C(S)NRaRa、-S(O)mNRaRa、-NRaS(O)mRa、-NRaC(O)ORa、-OC(O)NRaRa、-NRaC(O)NRaRa、-NRaC(S)NRaRa、-C(O)ORa、-C(S)ORa、及び-OC(O)ORaから独立して選択された1〜5つの置換基を有するアルキル基を意味する。 `` Substituted alkyl '' refers to halogen, --NO 2 , --CN, --R a , --OR a , --S (O) m R a , --NR a R a , --C (O) NR a R a , --C (S) NR a R a , -S (O) m NR a R a , -NR a S (O) m R a , -NR a C (O) OR a , -OC (O) NR a R a , Independent from -NR a C (O) NR a R a , -NR a C (S) NR a R a , -C (O) OR a , -C (S) OR a , and -OC (O) OR a And an alkyl group having 1 to 5 substituents selected.
「ハロアルキル」という用語は、1〜(2V+1)個の独立して選択されたハロゲン置換基を有するアルキル部分を意味する。vはこの部分における炭素原子数である。 The term “haloalkyl” refers to an alkyl moiety having 1 to (2V + 1) independently selected halogen substituents. v is the number of carbon atoms in this part.
「シクロアルキル」という用語は、任意には1〜2つの二重結合を含有する、炭素原子数3〜10の単環式非芳香族炭化水素部分、又は炭素原子数4〜10の二環式非芳香族アルキル部分を意味する。 The term “cycloalkyl” is a monocyclic non-aromatic hydrocarbon moiety having 3 to 10 carbon atoms or a bicyclic having 4 to 10 carbon atoms, optionally containing 1 to 2 double bonds. Means a non-aromatic alkyl moiety.
「置換シクロアルキル」という用語は、ハロゲン、-NO2、-CN、-Ra、-ORa、-S(O)mRa、-NRaRa、-C(O)NRaRa、-C(S)NRaRa、-S(O)mNRaRa、-NRaS(O)mRa、-NRaC(O)ORa、-OC(O)NRaRa、-NRaC(O)NRaRa、-NRaC(S)NRaRa、-C(O)ORa、-C(S)ORa、及び-OC(O)ORaから独立して選択された1〜5つの置換基を有するシクロアルキル基を意味する。 The term `` substituted cycloalkyl '' refers to halogen, --NO 2 , --CN, --R a , --OR a , --S (O) m R a , --NR a R a , --C (O) NR a R a , -C (S) NR a R a , -S (O) m NR a R a , -NR a S (O) m R a , -NR a C (O) OR a , -OC (O) NR a R a , -NR a C (O) NR a R a , -NR a C (S) NR a R a , -C (O) OR a , -C (S) OR a , and -OC (O) OR It means a cycloalkyl group having 1 to 5 substituents independently selected from a.
「アリール」は独立してフェニル及びナフチルから選択される。 “Aryl” is independently selected from phenyl and naphthyl.
「置換アリール」という用語は、ハロゲン、オキソ(=O)、チオン(=S)、-NO2、-CN、-Ra、-ORa、-S(O)mRa、-NRaRa、-C(O)NRaRa、-C(S)NRaRa、-S(O)mNRaRa、-NRaS(O)mRa、-NRaC(O)ORa、-OC(O)NRaRa、-NRaC(O)NRaRa、-NRaC(S)NRaRa、-C(O)ORa、-C(S)ORa、及び-OC(O)ORaから独立して選択された1〜5つの置換基と置換されたアリール基を意味する。 The term “substituted aryl” refers to halogen, oxo (═O), thione (═S), —NO 2 , —CN, —R a , —OR a , —S (O) m R a , —NR a R a , -C (O) NR a R a , -C (S) NR a R a , -S (O) m NR a R a , -NR a S (O) m R a , -NR a C (O ) OR a , -OC (O) NR a R a , -NR a C (O) NR a R a , -NR a C (S) NR a R a , -C (O) OR a , -C (S ) OR a and an aryl group substituted with 1 to 5 substituents independently selected from —OC (O) OR a .
「アリールシクロアルキル」という用語は、炭素原子数8〜14の二環式環系であって、一方の環がアリールであり、そして他方の環がアリール環と縮合されていて、アリール環と縮合された環部分において完全又は部分的に飽和されていてよく、どちらの環も結合点として作用することができる二環式環系を意味する。 The term “arylcycloalkyl” is a bicyclic ring system of 8 to 14 carbon atoms, where one ring is aryl and the other ring is fused with an aryl ring, fused with an aryl ring Means a bicyclic ring system which may be fully or partially saturated in the ring part, and either ring can act as a point of attachment.
「置換アリールシクロアルキル」という用語は、ハロゲン、オキソ(=O)、チオン(=S)、-NO2、-CN、-Ra、-ORa、-S(O)mRa、-NRaRa、-C(O)NRaRa、-C(S)NRaRa、-S(O)mNRaRa、-NRaS(O)mRa、-NRaC(O)ORa、-OC(O)NRaRa、-NRaC(O)NRaRa、-NRaC(S)NRaRa、-C(O)ORa、-C(S)ORa、及び-OC(O)ORaから独立して選択された1〜5つの置換基を有するアリールシクロアルキル基を意味する。 The term “substituted arylcycloalkyl” refers to halogen, oxo (═O), thione (═S), —NO 2 , —CN, —R a , —OR a , —S (O) m R a , —NR a R a , -C (O) NR a R a , -C (S) NR a R a , -S (O) m NR a R a , -NR a S (O) m R a , -NR a C (O) OR a , -OC (O) NR a R a , -NR a C (O) NR a R a , -NR a C (S) NR a R a , -C (O) OR a , -C It means an arylcycloalkyl group having 1 to 5 substituents independently selected from (S) OR a and —OC (O) OR a .
「ヘテロアリールシクロアルキル」という用語は、原子数8〜14の二環式環系であって、一方の環がヘテロアリールであり、そして他方の環がヘテロアリール環と縮合されていて、ヘテロアリール環と縮合された環部分において完全又は部分的に飽和されていてよく、但し、どちらの環も結合点として作用することができるものとする、二環式環系を意味する。 The term “heteroarylcycloalkyl” is a bicyclic ring system of 8 to 14 atoms in which one ring is heteroaryl and the other ring is fused with a heteroaryl ring, Means a bicyclic ring system that may be fully or partially saturated in the ring portion fused to the ring, provided that either ring may act as the point of attachment.
「置換ヘテロアリールシクロアルキル」という用語は、ハロゲン、オキソ(=O)、チオン(=S)、-NO2、-CN、-Ra、-ORa、-S(O)mRa、-NRaRa、-C(O)NRaRa、-C(S)NRaRa、-S(O)mNRaRa、-NRaS(O)mRa、-NRaC(O)ORa、-OC(O)NRaRa、-NRaC(O)NRaRa、-NRaC(S)NRaRa、-C(O)ORa、-C(S)ORa、及び-OC(O)ORaから独立して選択された1〜5つの置換基を有するヘテロアリールシクロアルキル基を意味する。 The term `` substituted heteroarylcycloalkyl '' refers to halogen, oxo (═O), thione (═S), —NO 2 , —CN, —R a , —OR a , —S (O) m R a , — NR a R a , -C (O) NR a R a , -C (S) NR a R a , -S (O) m NR a R a , -NR a S (O) m R a , -NR a C (O) OR a , -OC (O) NR a R a , -NR a C (O) NR a R a , -NR a C (S) NR a R a , -C (O) OR a ,- A heteroarylcycloalkyl group having 1 to 5 substituents independently selected from C (S) OR a and —OC (O) OR a .
「アリールヘテロシクロアルキル」という用語は、炭素原子数8〜14の二環式環系であって、一方の環がアリールであり、そして他方の環がヘテロシクロアルキルであり、どちらの環も結合点として作用することができる二環式環系を意味する。 The term “arylheterocycloalkyl” is a bicyclic ring system of 8 to 14 carbon atoms in which one ring is aryl and the other ring is heterocycloalkyl, both rings being attached By bicyclic ring system that can act as a point.
「置換アリールヘテロシクロアルキル」という用語は、ハロゲン、オキソ(=O)、チオン(=S)、-NO2、-CN、-Ra、-ORa、-S(O)mRa、-NRaRa、-C(O)NRaRa、-C(S)NRaRa、-S(O)mNRaRa、-NRaS(O)mRa、-NRaC(O)ORa、-OC(O)NRaRa、-NRaC(O)NRaRa、-NRaC(S)NRaRa、-C(O)ORa、-C(S)ORa、及び-OC(O)ORaから独立して選択された1〜5つの置換基を有するアリールヘテロシクロアルキル基を意味する。 The term `` substituted arylheterocycloalkyl '' refers to halogen, oxo (═O), thione (═S), —NO 2 , —CN, —R a , —OR a , —S (O) m R a , — NR a R a , -C (O) NR a R a , -C (S) NR a R a , -S (O) m NR a R a , -NR a S (O) m R a , -NR a C (O) OR a , -OC (O) NR a R a , -NR a C (O) NR a R a , -NR a C (S) NR a R a , -C (O) OR a ,- It means an arylheterocycloalkyl group having 1 to 5 substituents independently selected from C (S) OR a and —OC (O) OR a .
「ヘテロアリールヘテロシクロアルキル」という用語は、炭素原子数8〜14の二環式環系であって、一方の環がヘテロアリールであり、そして他方の環がヘテロシクロアルキルであり、どちらの環も結合点として作用することができる二環式環系を意味する。 The term “heteroarylheterocycloalkyl” is a bicyclic ring system of 8 to 14 carbon atoms in which one ring is heteroaryl and the other ring is heterocycloalkyl, which ring Also means a bicyclic ring system that can act as a point of attachment.
「置換ヘテロアリールヘテロシクロアルキル」という用語は、ハロゲン、オキソ(=O)、チオン(=S)、-NO2、-CN、-Ra、-ORa、-S(O)mRa、-NRaRa、-C(O)NRaRa、-C(S)NRaRa、-S(O)mNRaRa、-NRaS(O)mRa、-NRaC(O)ORa、-OC(O)NRaRa、-NRaC(O)NRaRa、-NRaC(S)NRaRa、-C(O)ORa、-C(S)ORa、及び-OC(O)ORaから独立して選択された1〜5つの置換基を有するヘテロアリールヘテロシクロアルキル基を意味する。 The term “substituted heteroarylheterocycloalkyl” refers to halogen, oxo (═O), thione (═S), —NO 2 , —CN, —R a , —OR a , —S (O) m R a , -NR a R a , -C (O) NR a R a , -C (S) NR a R a , -S (O) m NR a R a , -NR a S (O) m R a , -NR a C (O) OR a , -OC (O) NR a R a , -NR a C (O) NR a R a , -NR a C (S) NR a R a , -C (O) OR a , A heteroarylheterocycloalkyl group having 1 to 5 substituents independently selected from —C (S) OR a and —OC (O) OR a .
「ヘテロアリール」という用語は、原子価要件を満たすのに適した結合を伴う、炭素と、非過酸化物O、S、Nから成る基からそれぞれ選択された1〜4つのヘテロ原子とから成る環原子数5又は6の単環式芳香族環のラジカルを意味し、その結合は、環炭素、又は窒素が存在する場合には環窒素を介して形成されてよい。「ヘテロアリール」という用語はまた、原子価要件を満たすのに適した結合を伴う、炭素と、非過酸化物O、S、Nからそれぞれ選択された1〜6つのヘテロ原子とから成る環原子数8〜10の縮合二環式複素芳香族環のラジカルをも含み、その結合は、環炭素、又は窒素が存在する場合には環窒素を介して形成されてよい。ヘテロアリールの例は、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、チアゾリル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、及びベンゾキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、イソキノリニル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピドリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフトリジニル、及びフロピリジニルを含む。 The term “heteroaryl” consists of carbon and 1 to 4 heteroatoms each selected from the group consisting of non-peroxides O, S, N, with bonds suitable to meet valence requirements Means a radical of a monocyclic aromatic ring having 5 or 6 ring atoms, the bond of which may be formed via ring carbon, or ring nitrogen if nitrogen is present. The term “heteroaryl” also includes a ring atom composed of carbon and 1 to 6 heteroatoms each selected from non-peroxides O, S, N, with a bond suitable to meet valence requirements. It also includes radicals of fused bicyclic heteroaromatic rings of the number 8-10, the linkages of which may be formed via ring carbon or ring nitrogen if nitrogen is present. Examples of heteroaryl are thienyl, benzothienyl, pyridyl, thiazolyl, quinolyl, pyrazinyl, pyrimidyl, imidazolyl, furanyl, benzofuranyl, benzothiazolyl, isothiazolyl, benzisothiazolyl, benzisoxazolyl, benzimidazolyl, indolyl, and benzoxazolyl, pyrazolyl , Triazolyl, tetrazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, pyrrolyl, isoquinolinyl, cinolinyl, indazolyl, indolizinyl, phthalazinyl, pyridodazinyl, triazinyl, isoindolyl, purinyl, oxadiazolyl, furazanyl, benzofurazanyl, benzothioazolyl, quinazolinyl, quinazolinyl, quinazolinyl, quinazolinyl, quinazolinyl, quinazolinyl, quinazolinyl, quinazolinyl, quinazolinyl Including.
「置換ヘテロアリール」という用語は、ハロゲン、オキソ(=O)、チオン(=S)、-NO2、-CN、-Ra、-ORa、-S(O)mRa、-NRaRa、-C(O)NRaRa、-C(S)NRaRa、-S(O)mNRaRa、-NRaS(O)mRa、-NRaC(O)ORa、-OC(O)NRaRa、-NRaC(O)NRaRa、-NRaC(S)NRaRa、-C(O)ORa、-C(S)ORa、及び-OC(O)ORaから独立して選択された1〜5つの置換基を有するヘテロアリール基を意味する。 The term “substituted heteroaryl” refers to halogen, oxo (═O), thione (═S), —NO 2 , —CN, —R a , —OR a , —S (O) m R a , —NR a R a , -C (O) NR a R a , -C (S) NR a R a , -S (O) m NR a R a , -NR a S (O) m R a , -NR a C ( O) OR a , -OC (O) NR a R a , -NR a C (O) NR a R a , -NR a C (S) NR a R a , -C (O) OR a , -C ( It means a heteroaryl group having 1 to 5 substituents independently selected from S) OR a and —OC (O) OR a .
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、3〜8員単環式非芳香族環、又は4〜8員二環式非芳香族環であって、1つ以上の炭素原子が、任意には1〜3つの二重結合を含有する酸素、窒素、-NH-、又は-S(O)m-(mはゼロ、1又は2である)から選択されたヘテロ原子と置換されており、そして環結合は環炭素又は環窒素原子で発生することができるものを意味する。ヘテロシクロアルキルの例は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、[2.2.1]-アザ二環式環、[2.2.2]-アザ二環式環、[3.3.1]-二環式環、キヌクリジニル、アゼチジニル、アゼチジノニル、オキシンドリル、ジヒドロイミダゾリル、及びピロリジノニルを含む。 The term “heterocycloalkyl” is a 3-8 membered monocyclic non-aromatic ring or a 4-8 membered bicyclic non-aromatic ring, wherein one or more carbon atoms are optionally 1 to Substituted with a heteroatom selected from oxygen, nitrogen, —NH—, or —S (O) m — (where m is zero, 1 or 2) containing three double bonds, and a ring bond Means what can be generated at a ring carbon or ring nitrogen atom. Examples of heterocycloalkyl are tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, [2.2.1] -azabicyclic ring, [2.2.2] -azabicyclic ring, [3.3.1 ] -Bicyclic rings, including quinuclidinyl, azetidinyl, azetidinonyl, oxindolyl, dihydroimidazolyl, and pyrrolidinonyl.
「置換ヘテロシクロアルキル」という用語は、ハロゲン、オキソ(=O)、チオン(=S)、-NO2、-CN、-Ra、-ORa、-S(O)mRa、-NRaRa、-C(O)NRaRa、-C(S)NRaRa、-S(O)mNRaRa、-NRaS(O)mRa、-NRaC(O)ORa、-OC(O)NRaRa、-NRaC(O)NRaRa、-NRaC(S)NRaRa、-C(O)ORa、-C(S)ORa、及び-OC(O)ORaから独立して選択された1〜5つの置換基を有するヘテロシクロアルキル基を意味する。 The term “substituted heterocycloalkyl” refers to halogen, oxo (═O), thione (═S), —NO 2 , —CN, —R a , —OR a , —S (O) m R a , —NR a R a , -C (O) NR a R a , -C (S) NR a R a , -S (O) m NR a R a , -NR a S (O) m R a , -NR a C (O) OR a , -OC (O) NR a R a , -NR a C (O) NR a R a , -NR a C (S) NR a R a , -C (O) OR a , -C (S) OR a and a heterocycloalkyl group having 1 to 5 substituents independently selected from —OC (O) OR a .
「ハロゲン」という用語は、-F、-Cl、-Br、-Iから選択された基を意味する。 The term “halogen” means a group selected from —F, —Cl, —Br, —I.
mは0、1又は2から選択される。 m is selected from 0, 1 or 2.
Raは、それぞれ場合により、1-5 Rtで置換された、-H、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルから選択される。 R a is selected from —H, alkyl, cycloalkyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, or heterocycloalkyl, each optionally substituted with 1-5 R t .
Rtは、Rb、ハロゲン、-NO2、-NRbRb、-ORb、-SRb、-CN、-C(O)NRbRb、-C(O)Rb、-OC(O)NRbRb、-OC(O)Rb、-NRbC(O)Rb、-NRbC(O)NRbRb、-NRbC(O)ORb、-S(O)mRbRb、-NRbS(O)mRb、-S(O)2NRbRb、及び-NRbS(O)2RbRbから選択される。 R t is R b , halogen, -NO 2 , -NR b R b , -OR b , -SR b , -CN, -C (O) NR b R b , -C (O) R b , -OC (O) NR b R b , -OC (O) R b , -NR b C (O) R b , -NR b C (O) NR b R b , -NR b C (O) OR b , -S (O) m R b R b , it is selected from -NR b S (O) m R b, -S (O) 2 NR b R b, and -NR b S (O) 2 R b R b.
Rbは独立して、-H、アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルから選択され、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、アルキル又はハロゲンと場合により、置換することができる。 R b is independently selected from —H, alkyl, cycloalkyl, phenyl, benzyl, heteroaryl, or heterocycloalkyl, where phenyl, benzyl, heteroaryl, and heterocycloalkyl are optionally substituted with alkyl or halogen. can do.
mは0, 1又は2である。 m is 0, 1 or 2.
「薬学的に許容される」という用語は特に断りのない限り、的確な医療診断の範囲においてヒト及び動物の組織との接触に使用するのに適した、適度な利益/リスク比に見合った化合物、材料、組成物及び/又は投与形態であって、過剰の毒性、刺激、アレルギー応答、又は他の問題又は合併症を伴わないものを意味する。 Unless otherwise stated, the term “pharmaceutically acceptable” is a compound commensurate with a reasonable benefit / risk ratio suitable for use in contact with human and animal tissues within the scope of an appropriate medical diagnosis. Means materials, compositions and / or dosage forms without excessive toxicity, irritation, allergic response, or other problems or complications.
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の生物学的効果及び特性を維持し、そして生物学的な点又はその他の点で不都合でない塩を意味する。 The term “pharmaceutically acceptable salts” refers to salts that retain the biological effectiveness and properties of the compounds of this invention and which are not biologically or otherwise undesirable.
「立体異性体」は、同じ結合によって結合された同じ原子から形成されているが、しかし相互に入換えることはできない異なる三次元構造を有する化合物を意味する。三次元構造は立体配置と呼ばれる。本明細書中に使用される「鏡像異性体」という用語は、互いの鏡像を重ね合わせることができない分子を有する2つの立体異性体を意味する。「キラル中心」という用語は、4つの異なる基が結合された炭素原子を意味する。本明細書中に使用される「ジアステレオマー」という用語は、鏡像異性体でない立体異性体を意味する。加えて、唯1つのキラル中心において異なる立体配置を有する2つのジアステレオマーは、本明細書において「エピマー」と呼ばれる。「ラセミ化合物」、「ラセミ混合物」又は「ラセミ体」という用語は、鏡像異性体の等しい部分の混合物を意味する。 “Stereoisomer” means compounds having different three-dimensional structures that are formed from the same atoms joined by the same bonds but are not interchangeable. The three-dimensional structure is called a configuration. As used herein, the term “enantiomer” refers to two stereoisomers having molecules that are not superimposable on each other. The term “chiral center” means a carbon atom to which four different groups are attached. The term “diastereomers” as used herein refers to stereoisomers that are not enantiomers. In addition, two diastereomers that have different configurations at only one chiral center are referred to herein as “epimers”. The terms “racemate”, “racemic mixture” or “racemate” mean a mixture of equal parts of enantiomers.
「プロドラッグ」という用語は、in vivoで変化させられることにより式I化合物を産生する化合物を意味する。この変化は、種々のメカニズム、例えば血中の加水分解によって生じることができる。 The term “prodrug” means a compound that is altered in vivo to produce a compound of formula I. This change can occur by various mechanisms, such as hydrolysis in the blood.
「治療上有効な量」、「有効量」、「治療量」又は「有効投与量」は、所望の薬理学的効果又は治療上の効果を発揮するのに十分な量であって、ひいてはその疾患を効果的に予防又は治療する量を意味する。 A “therapeutically effective amount”, “effective amount”, “therapeutic amount” or “effective dose” is an amount sufficient to exert a desired pharmacological or therapeutic effect, and thus its An amount that effectively prevents or treats the disease.
「発明の化合物」、「本発明の化合物」、「本発明の複数の化合物」、又は「式Iに基づく化合物」などは、式Iの化合物、又はその立体異性体、その薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、又は式I化合物のプロドラッグの薬学的に許容される塩を意味する。 “Compounds of the invention”, “compounds of the invention”, “compounds of the invention”, “compounds based on the formula I”, etc. Or a pharmaceutically acceptable salt of a prodrug thereof, or a prodrug of a compound of formula I.
「治療」、「治療する」及び「治療すること」は、障害の進行を遅くするか又は逆転すること、並びに障害を治すことの両方を含むものとする。これらの用語はまた、障害又は状態が実際には排除されなくても、そして障害又は状態の進行それ自体が遅らされるか又は逆転されなくても、その障害又は状態の1つ又は2つ以上の症状を緩和、改善、軽減、排除、又は低減することをも含む。「治療」などの用語は、防止(例えば予防)及び苦痛緩和治療をも含む。疾患の予防は、疾患の症状の開始を延期又は遅延させることにより、明らかにされる。 “Treatment”, “treating” and “treating” are intended to include both slowing or reversing the progression of the disorder and curing the disorder. These terms also refer to one or two of the faults or conditions, even if the fault or condition is not actually excluded and the progression of the fault or condition itself is not delayed or reversed. It also includes alleviating, improving, reducing, eliminating or reducing the above symptoms. Terms such as “treatment” also include prevention (eg, prevention) and palliative treatment. Disease prevention is manifested by postponing or delaying the onset of disease symptoms.
これ以上詳述することなしに、当業者ならば、前述の説明を用いて本発明を最大限に実施できると考えられる。本発明の化合物の生物学的特性を決定するために用いることができる生物学的アッセイを示すために、実施例A-Dが提供される。これらの実施例は、本発明を説明するために提供されるものであって、本明細書中に記載された具体的な手順に、本発明の範囲又は思想を限定するものとして解釈すべきではない。当業者ならば、実施例に記載された手順から、適切な改変形をすぐに認識することができる。 Without further elaboration, it is believed that one skilled in the art will be able to best practice the invention using the foregoing description. Examples AD are provided to illustrate biological assays that can be used to determine the biological properties of the compounds of the invention. These examples are provided to illustrate the present invention and should not be construed as limiting the scope or spirit of the invention to the specific procedures described herein. Absent. One skilled in the art can readily recognize suitable modifications from the procedures described in the examples.
実施例A:
生体活性の評価のためのin vitro CRF 1 受容体結合アッセイ
以下に、CRF1受容体に対する試験化合物の生体活性を評価するための標準的なin vitro結合アッセイを説明する。このアッセイは、De Souza(De Souza, 1987)によって記載された改変プロトコルに基づく。
Example A:
In vitro CRF 1 receptor binding assay for assessment of bioactivity The following describes a standard in vitro binding assay for assessing the bioactivity of a test compound for CRF 1 receptor. This assay is based on a modified protocol described by De Souza (De Souza, 1987).
結合アッセイは、一般にはラットから採取された脳膜を利用する。結合アッセイのための脳膜を調製する際に、ラットの前頭皮質を10mLの氷冷組織緩衝液(10 mMのMgCl2、2 mMのEGTA、1 μg/mLのアプロチニン、1 μg/mLのロイペプチン及び1 μg/mLのペプスタチンを含有する50 mM HEPES緩衝液 pH 7.0)中で均質化する。ホモジェネートを48,000 x gで10分間にわたって遠心分離し、結果として得られたぺレットを10 mLの組織緩衝液中で再均質化する。48,000 x gで10分間にわたって付加的に遠心分離した後、ぺレットをタンパク質濃度300 μg/mLまで再懸濁する。 Binding assays generally utilize brain membranes collected from rats. When preparing brain membranes for binding assays, the rat frontal cortex was treated with 10 mL ice-cold tissue buffer (10 mM MgCl 2 , 2 mM EGTA, 1 μg / mL aprotinin, 1 μg / mL leupeptin). And 50 mM HEPES buffer (pH 7.0) containing 1 μg / mL pepstatin. The homogenate is centrifuged at 48,000 xg for 10 minutes and the resulting pellet is rehomogenized in 10 mL tissue buffer. After additional centrifugation at 48,000 xg for 10 minutes, the pellet is resuspended to a protein concentration of 300 μg / mL.
結合アッセイは最終容積300 μLで96ウェル・プレート内で行う。アッセイは、125I-ヒツジ-CRF(最終濃度150 pM)と種々の濃度のインヒビターとを含有する150 μLのアッセイ緩衝液に、150 μLの膜懸濁液を添加することにより開始される。アッセイ緩衝液は、膜調製に関して上述したものと同じであり、これに0.1% オボアルブミン及び0.15 mM バシトラシンを添加する。Packard細胞収穫器を用いてPackard GF/Cユニフィルター・プレート(0.3 %ポリエチレンイミンを予め浸す)を通して濾過することにより、室温で2時間後に放射性リガンド結合を終了させる。0.01 % Triton X-100を含有する氷冷リン酸緩衝食塩水pH 7.0で、3回にわたってフィルターを洗浄する。Packard TopCount内でフィルターの放射能を評価する。 Binding assays are performed in 96 well plates with a final volume of 300 μL. The assay is initiated by adding 150 μL of the membrane suspension to 150 μL of assay buffer containing 125 I-sheep-CRF (final concentration 150 pM) and various concentrations of inhibitors. The assay buffer is the same as described above for membrane preparation, to which 0.1% ovalbumin and 0.15 mM bacitracin are added. Radioligand binding is terminated after 2 hours at room temperature by filtration through a Packard GF / C unifilter plate (presoaked with 0.3% polyethyleneimine) using a Packard cell harvester. Wash the filter 3 times with ice-cold phosphate buffered saline pH 7.0 containing 0.01% Triton X-100. Evaluate filter radioactivity within Packard TopCount.
或いは、CRF受容体を自然の状態で発現させる組織及び細胞、例えばIMR-32ヒト神経芽細胞腫細胞(ATCC; Hogg他、1996)を、上述のものと類似の結合アッセイに採用することもできる。 Alternatively, tissues and cells that naturally express the CRF receptor, such as IMR-32 human neuroblastoma cells (ATCC; Hogg et al., 1996), can be employed in binding assays similar to those described above. .
或る化合物において、CRFを阻害するためのIC50値が約10 μM未満である場合に、その化合物は活性であると考えられる。過剰(10 μM)のα-螺旋CRFの存在において、非特異的結合が決定される。 A compound is considered active if the IC 50 value for inhibiting CRF is less than about 10 μM. Nonspecific binding is determined in the presence of excess (10 μM) α-helical CRF.
実施例B：
生体活性の評価のためのex vivo CRF 1 受容体結合アッセイ
以下に、CRF1受容体に対する試験化合物の生体活性を評価するための典型的なex vivo CRF1受容体結合アッセイを説明する。
Example B:
The following ex vivo CRF 1 receptor binding assay for the assessment of biological activity, an exemplary ex vivo CRF 1 receptor binding assay to evaluate the biological activity of the test compounds against CRF 1 receptors.
断食させた雄のHarlen品種のSprague-Dawleyラット(170〜210 g)に、12:30 PMと2:00 PMとの間に、胃洗浄を介して、試験化合物又はビヒクルを経口投与した。化合物をビヒクル(通常、dH20中の10 %の大豆油、5 %のポリソルベート80)中で調製した。薬物投与から2時間後、断頭によりラットを犠牲にし、前頭皮質を直ちに解剖し、そしてドライアイス上に置き、次いでアッセイ実施まで-80℃で凍結し、胴体の血液をヘパリン処理された管内に捕集し、遠心分離により血漿を分離し(20分間にわたって2500 RPM)、そして-20℃で凍結した。 Fasted male Harlen breed Sprague-Dawley rats (170-210 g) were orally administered a test compound or vehicle between 12:30 PM and 2:00 PM via gastric lavage. Compounds were prepared in vehicle (usually 10% soybean oil in dH20, 5% polysorbate 80). Two hours after drug administration, rats were sacrificed by decapitation, the frontal cortex was immediately dissected and placed on dry ice and then frozen at -80 ° C until the assay was performed, and the torso blood was collected in heparinized tubes. Collected, separated plasma by centrifugation (2500 RPM for 20 minutes) and frozen at -20 ° C.
結合アッセイ当日に、組織試料を秤量し、そして氷冷50 mM Hepes緩衝液(10 mMのMgCl2、2 mMのEGTA、1 μg/mLのアプロチニン、1 μg/mLのロイペプチン・ヘミスルフェート、及び1 μg/mLのペプスタチンA、0.15 mMのバシトラシン、及び0.1 %のオバルブミンを含有、23℃でpH = 7.0)中で解凍させておき、次いで30秒間にわたって、設定値5で均質化した(KinematicaによるPolytron)。アッセイ緩衝液(上述の通り)又はDMP-904(10 μM)の存在において、ホモジェネートを[125I]CRF(0.15 nM, NEN)と一緒にインキュベートした(暗所において2時間、23℃)。濾過によりアッセイを終了させ(Packard FiterMate, GF/Cフィルター・プレート)；プレートをPackard TopCount LSC内でカウントし；DPMから総fモル及び非特異的fモルを算出した。データをビヒクル対照の%として表す(結合された特異的fモル)。スチューデントのt検定を用いて統計的有意性を決定した。 On the day of the binding assay, tissue samples were weighed and ice-cold 50 mM Hepes buffer (10 mM MgCl 2 , 2 mM EGTA, 1 μg / mL aprotinin, 1 μg / mL leupeptin hemisulfate, and 1 μg / mL pepstatin A, 0.15 mM bacitracin, and 0.1% ovalbumin, pH = 7.0 at 23 ° C.) and then homogenized at setpoint 5 for 30 seconds (Polytron by Kinematica) . The homogenate was incubated with [ 125 I] CRF (0.15 nM, NEN) in the presence of assay buffer (as described above) or DMP-904 (10 μM) (2 hours in the dark, 23 ° C.). The assay was terminated by filtration (Packard FiterMate, GF / C filter plate); plates were counted in a Packard TopCount LSC; total and non-specific fmoles were calculated from DPM. Data are expressed as% of vehicle control (specific fmol bound). Statistical significance was determined using Student's t test.
実施例C:
CRF刺激型アデニル酸シクラーゼ活性の阻害
CRF刺激型アデニル酸シクラーゼ活性を、既述のように阻害することができる[G. Battaglia他、Synapse 1:572 (1987)]。手短に言えば、100 mMのTris-HCl(37℃でpH 7.4)、10 mMのMgCl2、0.4 mMのEGTA、0.1 %のBSA、1 mMのイソブチルメチルキサンチン(IBMX)、250単位/mLのホスホクレアチン・キナーゼ、5 mMのクレアチン・ホスフェート、100 mMのグアノシン5'-トリホスフェート、100 nM o-CRF、アンタゴニスト・ペプチド(種々の濃度)及び0.8 mgの元の湿潤重量の組織(ほぼ40〜60 mgタンパク質)を含有する緩衝液200 mL中に10分間にわたって37℃でアッセイを行う。1 mM ATP/[32P]ATP(ほぼ2〜4 mCi/管)を添加することにより、反応を開始し、そして100 mLの50 mM Tris-HCl及び2%のナトリウムドデシルスルフェートを添加することにより、反応を終了させる。cAMPの回収をモニタリングするために1 mLの[3H]cAMP(約40,000 dpm)を分離前にそれぞれの管に添加する。Dowex及びアルミナ・カラムを介して連続希釈することにより、[32P]cAMPを[32P]ATPから分離する。
Example C:
Inhibition of CRF-stimulated adenylate cyclase activity
CRF-stimulated adenylate cyclase activity can be inhibited as previously described [G. Battaglia et al., Synapse 1: 572 (1987)]. Briefly, 100 mM (pH 7.4 at 37 ℃) Tris-HCl of, 10 mM of MgCl 2, the 0.4 mM EGTA, 0.1% BSA, 1 mM isobutyl methyl xanthine (IBMX), 250 units / mL Phosphocreatine kinase, 5 mM creatine phosphate, 100 mM guanosine 5′-triphosphate, 100 nM o-CRF, antagonist peptide (various concentrations) and 0.8 mg of original wet weight tissue (approximately 40-- Assay at 37 ° C. for 10 minutes in 200 mL of buffer containing 60 mg protein). Start the reaction by adding 1 mM ATP / [ 32 P] ATP (approximately 2-4 mCi / tube) and add 100 mL of 50 mM Tris-HCl and 2% sodium dodecyl sulfate. To terminate the reaction. To monitor cAMP recovery, 1 mL of [ 3 H] cAMP (approximately 40,000 dpm) is added to each tube prior to separation. [ 32 P] cAMP is separated from [ 32 P] ATP by serial dilution through a Dowex and alumina column.
或いは、NEN Life Sciencesから入手したAdenylyl Cyclase Activation FlashPlate Assayを、提供されたプロトコルに従って利用して、96ウェル・フォーマット内でアデニル酸シクラーゼ活性を評価することもできる。手短に言えば、抗環状AMP抗体が前コーティングされた96ウェル・プレートに、固定量の放射性標識付きcAMPを添加する。インヒビターの存在又は不存在において、細胞又は組織を添加して刺激する。細胞によって生成された無標識cAMPは、抗体から放射性標識付きcAMPを押し退けることになる。結合された放射性標識付きcAMPは、マイクロプレート・シンチレーション・カウンター、例えばPackard TopCountを使用して検出することができる光シグナルを生成する。無標識cAMPの量が増大する結果、設定インキュベーション時間(2〜24時間)にわたって、検出可能なシグナルが減少する。 Alternatively, Adenylyl Cyclase Activation FlashPlate Assay obtained from NEN Life Sciences can be used according to the provided protocol to assess adenylate cyclase activity in a 96 well format. Briefly, a fixed amount of radiolabeled cAMP is added to a 96-well plate precoated with anti-cyclic AMP antibody. Cells or tissues are added and stimulated in the presence or absence of inhibitors. Unlabeled cAMP produced by the cells will push the radiolabeled cAMP away from the antibody. The bound radiolabeled cAMP produces a light signal that can be detected using a microplate scintillation counter, such as a Packard TopCount. Increasing the amount of unlabeled cAMP results in a decrease in detectable signal over the set incubation time (2-24 hours).
実施例D:
in vivo生物学的アッセイ
当業者において利用可能であり且つ受け入れられる生物学的アッセイのうちのいずれか1つを用いて、本発明の化合物のin vivo活性を評価することができる。これらの試験の一例は、音響驚愕アッセイ、階段昇り試験、及び長期投与アッセイを含む。本発明の化合物の試験に有用なこれらのモデル及びその他のモデルの概要は、C.W. Berridge及びA.J. Dunn Brain Research Review 15:71(1990)に記載されている。齧歯動物又は小型哺乳動物のいずれの種においても、化合物を試験することができる。
Example D:
In vivo biological assays Any one of the biological assays available and accepted by those skilled in the art can be used to assess the in vivo activity of the compounds of the invention. Examples of these tests include acoustic startle assays, stair climbing tests, and long-term dosing assays. A summary of these and other models useful for testing compounds of the present invention is described in CW Berridge and AJ Dunn Brain Research Review 15:71 (1990). Compounds can be tested in either rodent or small mammal species.
Claims (15)
Xは、-NR3R4、-OR3、-CR3R5R5、-C(O)R3、-S(O)mR3、-NR3C(O)R4、又は-NR3S(O)mR4から選択され；
R3及びR4は、-Rc、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、置換ヘテロアリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、置換アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、又は置換ヘテロアリールヘテロシクロアルキルから選択され；
R1及びR5は独立して、-H、-CN、-NO2、-ORa、-NRaRa、-C(O)Ra、-C(S)Ra、-C(O)ORa、-C(S)ORa、-C(O)NRaRa、-C(S)NRaRa、-NRaC(O)Ra、-NRaC(S)Ra、-NRaC(O)NRaRa、-NRaC(S)NRaRa、-NRaC(O)ORa、-NRaC(S)ORa、-OC(O)Ra、-OC(S)Ra、-OC(O)NRaRa、-OC(S)NRaRa、-S(O)mNRaRa、-NRaS(O)mRa、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル及び置換シクロアルキルから選択され；
R2は独立して、-C(O)Ra、-C(S)Ra、-C(O)ORa、-C(S)ORa、-C(O)NRaRa、-C(S)NRaRa、-S(O)mNRaRa、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、及び置換ヘテロシクロアルキルから選択され；
mは0、1又は2から選択され；
Raは独立して、それぞれ場合により、1-5 Rtで置換された、-H、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルから選択され；
Arは独立して、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、及び置換ヘテロアリールヘテロシクロアルキルから選択され；
Rtは独立して、Rb、ハロゲン、-NO2、-NRbRb、-ORb、-SRb、-CN、-C(O)NRbRb、-C(O)Rb、-OC(O)NRbRb、-OC(O)Rb、-NRbC(O)Rb、-NRbC(O)NRbRb、-NRbC(O)ORb、-S(O)mRbRb、-NRbS(O)mRb、-S(O)2NRbRb、及び-NRbS(O)2RbRbから選択され；
Rbは独立して、-H、アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルから選択され、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、場合により、アルキル又はハロゲンで置換されてもよく；及び、
Rcは独立して、それぞれ場合により、1-5 Rtで置換された、-H、-C(O)アルキル、-C(S)アルキル、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルから選択される。]
で表わされる化合物もしくはその立体異性体、その薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ。 Formula I:
X is, -NR 3 R 4, -OR 3 , -CR 3 R 5 R 5, -C (O) R 3, -S (O) m R 3, -NR 3 C (O) R 4, or - Selected from NR 3 S (O) m R 4 ;
R 3 and R 4 are -R c , heterocycloalkyl, substituted heterocycloalkyl, arylcycloalkyl, substituted arylcycloalkyl, heteroarylcycloalkyl, substituted heteroarylcycloalkyl, arylheterocycloalkyl, substituted arylheterocycloalkyl , Heteroarylheterocycloalkyl, or substituted heteroarylheterocycloalkyl;
R 1 and R 5 are independently -H, -CN, -NO 2 , -OR a , -NR a R a , -C (O) R a , -C (S) R a , -C (O ) OR a , -C (S) OR a , -C (O) NR a R a , -C (S) NR a R a , -NR a C (O) R a , -NR a C (S) R a , -NR a C (O) NR a R a , -NR a C (S) NR a R a , -NR a C (O) OR a , -NR a C (S) OR a , -OC (O ) R a , -OC (S) R a , -OC (O) NR a R a , -OC (S) NR a R a , -S (O) m NR a R a , -NR a S (O) selected from m R a , alkyl, substituted alkyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, heterocycloalkyl, substituted heterocycloalkyl, cycloalkyl and substituted cycloalkyl;
R 2 is independently -C (O) R a , -C (S) R a , -C (O) OR a , -C (S) OR a , -C (O) NR a R a ,- C (S) NR a R a , -S (O) m NR a R a , alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, haloalkyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, heterocycloalkyl, And substituted heterocycloalkyl;
m is selected from 0, 1 or 2;
R a is independently selected from —H, alkyl, cycloalkyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, or heterocycloalkyl, each optionally substituted with 1-5 R t ;
Ar is independently selected from aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, arylcycloalkyl, substituted arylcycloalkyl, heteroarylheterocycloalkyl, and substituted heteroarylheterocycloalkyl;
R t is independently R b , halogen, -NO 2 , -NR b R b , -OR b , -SR b , -CN, -C (O) NR b R b , -C (O) R b , -OC (O) NR b R b , -OC (O) R b , -NR b C (O) R b , -NR b C (O) NR b R b , -NR b C (O) OR b , -S (O) m R b R b , -NR b S (O) m R b , -S (O) 2 NR b R b , and -NR b S (O) 2 R b R b ;
R b is independently selected from —H, alkyl, cycloalkyl, phenyl, benzyl, heteroaryl, or heterocycloalkyl, where phenyl, benzyl, heteroaryl, and heterocycloalkyl are optionally substituted with alkyl or halogen And; and
R c is independently -H, -C (O) alkyl, -C (S) alkyl, alkyl, cycloalkyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, each optionally substituted with 1-5 R t Or selected from heterocycloalkyl. ]
Or a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof.
(1R,2S)-1-｛[5-(2,4-ジクロロフェニル)-3-エチル-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル]アミノ｝-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアセテート;
3-(2,4-ジクロロフェニル)-6-｛[(1R,2S)-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]アミノ｝-1,5-ジエチルピラジン-2(1H)-オン；
(1R,2S)-1-｛[5-(2,4-ジクロロフェニル)-1,3-ジエチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル]アミノ｝-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアセテート;
3-(2,4-ジクロロフェニル)-6-｛[(1R,2S)-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]アミノ｝-1,5-ジメチルピラジン-2(1H)-オン；
(1R,2S)-1-｛[5-(2,4-ジクロロフェニル)-1,3-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル]アミノ｝-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアセテート;
3-(2,4-ジクロロフェニル)-6-｛[(1R,2S)-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]アミノ｝-1-エチル-5-メチルピラジン-2(1H)-オン；
(1R,2S)-1-｛[5-(2,4-ジクロロフェニル)-1-エチル-3-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル]アミノ｝-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアセテート;
3-(2,4-ジクロロフェニル)-6-｛[(1S,2S)-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]アミノ｝-5-エチル-1-メチルピラジン-2(1H)-オン；
3-(2,4-ジクロロフェニル)-6-｛[(1R,2R)-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]アミノ｝-5-エチル-1-メチルピラジン-2(1H)-オン；
3-(2-クロロ-4-メトキシフェニル)-6-｛[(1R,2S)-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]アミノ｝-5-エチル-1-メチルピラジン-2(1H)-オン；
(1R,2S)-1-｛[5-(2-クロロ-4-メトキシフェニル)-3-エチル-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル]アミノ｝-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアセテート;
3-(2-クロロ-4-メトキシフェニル)-6-｛[(1R,2S)-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]アミノ｝-1,5-ジエチルピラジン-2(1H)-オン；
(1R,2S)-1-｛[5-(2-クロロ-4-メトキシフェニル)-1,3-ジエチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル]アミノ｝-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアセテート;
3-(2-クロロ-4-メトキシフェニル)-6-｛[(1R,2S)-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]アミノ｝-1,5-ジエチルピラジン-2(1H)-オン；
(1R,2S)-1-｛[5-(2-クロロ-4-メトキシフェニル)-1,3-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル]アミノ｝-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアセテート;
3-(2-クロロ-4-メトキシフェニル)-6-｛[(1R,2S)-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]アミノ｝-1-エチル-5-メチルピラジン-2(1H)-オン；
(1R,2S)-1-｛[5-(2-クロロ-4-メトキシフェニル)-1-エチル-3-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル]アミノ｝-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアセテート;
3-[2-クロロ-4-(ジメチルアミノ)フェニル]-6-｛[(1R,2S)-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]アミノ｝-5-エチル-1-メチルピラジン-2(1H)-オン；
(1R,2S)-1-(｛5-[2-クロロ-4-(ジメチルアミノ)フェニル]-3-エチル-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル｝アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアセテート;
3-[2-クロロ-4-(ジメチルアミノ)フェニル]-6-｛[(1R,2S)-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]アミノ｝-1,5-ジエチルピラジン-2(1H)-オン；
(1R,2S)-1-(｛5-[2-クロロ-4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,3-ジエチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル｝アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアセテート;
3-[2-クロロ-4-(ジメチルアミノ)フェニル]-6-｛[(1R,2S)-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]アミノ｝-1,5-ジメチルピラジン-2(1H)-オン；
(1R,2S)-1-(｛5-[2-クロロ-4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,3-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル｝アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアセテート;
3-[2-クロロ-4-(ジメチルアミノ)フェニル]-6-｛[(1R,2S)-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]アミノ｝-1-エチル-5-メチルピラジン-2(1H)-オン；
(1R,2S)-1-(｛5-[2-クロロ-4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1-エチル-3-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル｝アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアセテート;
3-[6-(ジメチルアミノ)-4-メチルピリジン-3-イル]-6-｛[(1R,2S)-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]アミノ｝-5-エチル-1-メチルピラジン-2(1H)-オン；
(1R,2S)-1-(｛5-[6-(ジメチルアミノ)-4-メチルピリジン-3-イル]-3-エチル-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル｝アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアセテート;
3-[6-(ジメチルアミノ)-4-メチルピリジン-3-イル]-6-｛[(1R,2S)-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]アミノ｝-1,5-ジエチルピラジン-2(1H)-オン；
(1R,2S)-1-(｛5-[6-(ジメチルアミノ)-4-メチルピリジン-3-イル]-1,3-ジエチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル｝アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアセテート;
3-[6-(ジメチルアミノ)-4-メチルピリジン-3-イル]-6-｛[(1R,2S)-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]アミノ｝-1,5-ジメチルピラジン-2(1H)-オン；
(1R,2S)-1-(｛5-[6-(ジメチルアミノ)-4-メチルピリジン-3-イル]-1,3-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル｝アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアセテート;
3-[6-(ジメチルアミノ)-4-メチルピリジン-3-イル]-6-｛[(1R,2S)-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]アミノ｝-1-エチル-5-メチルピラジン-2(1H)-オン；
(1R,2S)-1-(｛5-[6-(ジメチルアミノ)-4-メチルピリジン-3-イル]-1-エチル-3-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル｝アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアセテート；
6-｛[(1R,2S)-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]アミノ｝-5-エチル-3-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-メチルピラジン-2(1H)-オン；
(1R,2S)-1-｛[3-エチル-5-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル]アミノ｝-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアセテート；
3-(2,4-ジメトキシフェニル)-6-｛[(1R,2S)-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]アミノ｝-5-エチル-1-メチルピラジン-2(1H)-オン；
(1R,2S)-1-｛[5-(2,4-ジメトキシフェニル)-3-エチル-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル]アミノ｝-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアセテート；
3-(2,6-ジメトキシピリジン-3-イル)-6-｛[(1R,2S)-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]アミノ｝-5-エチル-1-メチルピラジン-2(1H)-オン；
(1R,2S)-1-｛[5-(2,6-ジメトキシピリジン-3-イル)-3-エチル-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル]アミノ｝-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアセテート;
3-(2,6-ジメトキシピリジン-3-イル)-6-｛[(1R,2S)-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]アミノ｝-1,5-ジエチルピラジン-2(1H)-オン；
(1R,2S)-1-｛[5-(2,6-ジメトキシピリジン-3-イル)-3-エチル-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル]アミノ｝-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアセテート；
3-(2,6-ジメトキシピリジン-3-イル)-6-｛[(1R,2S)-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]アミノ｝-1,5-ジエチルピラジン-2(1H)-オン；
(1R,2S)-1-｛[5-(2,6-ジメトキシピリジン-3-イル)-1,3-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル]アミノ｝-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアセテート;
3-(2,6-ジメトキシピリジン-3-イル)-6-｛[(1R,2S)-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]アミノ｝-1-エチル-5-メチルピラジン-2(1H)-オン；
(1R,2S)-1-｛[5-(2,6-ジメトキシピリジン-3-イル)-1-エチル-3-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル]アミノ｝-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアセテート；
6-｛[(1R,2S)-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]アミノ｝-5-エチル-3-(6-メトキシ-2-メチルピリジン-3-イル)-1-メチルピラジン-2(1H)-オン；
(1R,2S)-1-｛[3-エチル-5-(6-メトキシ-2-メチルピリジン-3-イル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル]アミノ｝-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアセテート；
6-｛[(1R,2S)-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]アミノ｝-1,5-ジエチル-3-(6-メトキシ-2-メチルピリジン-3-イル)ピラジン-2(1H)-オン；
(1R,2S)-1-｛[1,3-ジエチル-5-(6-メトキシ-2-メチルピリジン-3-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル]アミノ｝-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアセテート；
6-｛[(1R,2S)-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]アミノ｝-3-(6-メトキシ-2-メチルピリジン-3-イル)-1,5-ジメチルピラジン-2(1H)-オン；
(1R,2S)-1-｛[5-(6-メトキシ-2-メチルピリジン-3-イル)-1,3-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル]アミノ｝-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアセテート；
6-｛[(1R,2S)-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]アミノ｝-1-エチル-3-(6-メトキシ-2-メチルピリジン-3-イル)-5-ジメチルピラジン-2(1H)-オン；
(1R,2S)-1-｛[1-エチル-5-(6-メトキシ-2-メチルピリジン-3-イル)-3-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル]アミノ｝-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアセテート；
ベンジル(3R,4S)-3-｛[5-(2,4-ジクロロフェニル)-3-エチル-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル]アミノ｝-4-エトキシピロリジン-1-カルボキシレート；
3-(2,4-ジクロロフェニル)-6-｛[(3R,4S)-4-エトキシピロリジン-3-イル]アミノ｝-5-エチル-1-メチルピラジン-2(1H)-オン；
メチル(3R,4S)-3-｛[5-(2,4-ジクロロフェニル)-3-エチル-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル]アミノ｝-4-エトキシピロリジン-1-カルボキシレート；
O-メチル(3R,4S)-3-｛[5-(2,4-ジクロロフェニル)-3-エチル-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル]アミノ｝-4-エトキシピロリジン-1-カルボチオエート；
6-｛[(3R,4S)-1-アセチル-4-エトキシピロリジン-3-イル]アミノ｝-3-(2,4-ジクロロフェニル)-5-エチル-1-メチルピラジン-2(1H)-オン；
エチル(3R,4S)-3-｛[5-(2,4-ジクロロフェニル)-3-エチル-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル]アミノ｝-4-エトキシピロリジン-1-カルボキシレート
イソプロピル(3R,4S)-3-｛[5-(2,4-ジクロロフェニル)-3-エチル-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル]アミノ｝-4-エトキシピロリジン-1-カルボキシレート；
(3R,4S)-3-｛[5-(2,4-ジクロロフェニル)-3-エチル-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル]アミノ｝-4-エトキシ-N-メチルピロリジン-1-カルボキサミド；
(3R,4S)-3-｛[5-(2,4-ジクロロフェニル)-3-エチル-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル]アミノ｝-4-エトキシ-N-メチルピロリジン-1-カルボチオアミド；
ベンジル(3R,4S)-3-｛[5-(2-クロロ-4-メトキシフェニル)-3-エチル-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル]アミノ｝-4-エトキシピロリジン-1-カルボキシレート；
メチル(3R,4S)-3-｛[5-(2-クロロ-4-メトキシフェニル)-3-エチル-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル]アミノ｝-4-エトキシピロリジン-1-カルボキシレート；
ベンジル(3R,4S)-3-(｛5-[2-クロロ-4-(ジメチルアミノ)フェニル]-3-エチル-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル｝アミノ)-4-エトキシピロリジン-1-カルボキシレート；
メチル(3R,4S)-3-(｛5-[2-クロロ-4-(ジメチルアミノ)フェニル]-3-エチル-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル｝アミノ)-4-エトキシピロリジン-1-カルボキシレート；
ベンジル(3R,4S)-3-(｛5-[6-(ジメチルアミノ)-4-メチルピリジン-3-イル]-3-エチル-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル｝アミノ)-4-エトキシピロリジン-1-カルボキシレート；
メチル(3R,4S)-3-(｛5-[6-(ジメチルアミノ)-4-メチルピリジン-3-イル]-3-エチル-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル｝アミノ)-4-エトキシピロリジン-1-カルボキシレート；
ベンジル(3R,4S)-3-｛[5-(2,6-ジメトキシピリジン-3-イル)-3-エチル-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル]アミノ｝-4-エトキシピロリジン-1-カルボキシレート；
メチル(3R,4S)-3-｛[5-(2,6-ジメトキシピリジン-3-イル)-3-エチル-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル]アミノ｝-4-エトキシピロリジン-1-カルボキシレート；
ベンジル(3R,4S)-3-エトキシ-4-｛[3-エチル-5-(6-メトキシ-2-メチルピリジン-3-イル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル]アミノ｝ピロリジン-1-カルボキシレート；
メチル(3R,4S)-3-エトキシ-4-｛[3-エチル-5-(6-メトキシ-2-メチルピリジン-3-イル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル]アミノ｝ピロリジン-1-カルボキシレート；
3-(2,4-ジクロロフェニル)-6-｛[(3R,4S)-4-エトキシ-1-ピリジン-2-イルピロリジン-3-イル]アミノ｝-5-エチル-1-メチルピラジン-2(1H)-オン；
3-(2-クロロ-4-メトキシフェニル)-6-｛[(3R,4S)-4-エトキシ-1-ピリジン-2-イルピロリジン-3-イル]アミノ｝-5-エチル-1-メチルピラジン-2(1H)-オン；
3-(2,4-ジクロロフェニル)-6-｛[(3R,4S)-4-エトキシ-1-ピリミジン-2-イルピロリジン-3-イル]アミノ｝-5-エチル-1-メチルピラジン-2(1H)-オン；
3-(2-クロロ-4-メトキシフェニル)-6-｛[(3R,4S)-4-エトキシ-1-ピリミジン-2-イルピロリジン-3-イル]アミノ｝-5-エチル-1-メチルピラジン-2(1H)-オン；
3-(2,4-ジクロロフェニル)-6-｛[(3R,4S)-4-エトキシ-1-(1,3-トリアゾル-2-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ｝-5-エチル-1-メチルピラジン-2(1H)-オン；
3-(2-クロロ-4-メトキシフェニル)-6-｛[(3R,4S)-4-エトキシ-1-(1,3-トリアゾル-2-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ｝-5-エチル-1-メチルピラジン-2(1H)-オン；及び前記化合物のうちの任意の化合物の薬学的に許容される塩
から成る群から選択される、請求項1に記載の化合物。 3- (2,4-dichlorophenyl) -6-{[(1R, 2S) -2-ethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] amino} -5-ethyl-1-methylpyrazine- 2 (1H) -on;
(1R, 2S) -1-{[5- (2,4-dichlorophenyl) -3-ethyl-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl] amino} -2,3- Dihydro-1H-inden-2-yl acetate;
3- (2,4-Dichlorophenyl) -6-{[(1R, 2S) -2-ethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] amino} -1,5-diethylpyrazine-2 ( 1H) -On;
(1R, 2S) -1-{[5- (2,4-dichlorophenyl) -1,3-diethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl] amino} -2,3-dihydro- 1H-inden-2-yl acetate;
3- (2,4-Dichlorophenyl) -6-{[(1R, 2S) -2-ethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] amino} -1,5-dimethylpyrazine-2 ( 1H) -On;
(1R, 2S) -1-{[5- (2,4-dichlorophenyl) -1,3-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl] amino} -2,3-dihydro- 1H-inden-2-yl acetate;
3- (2,4-dichlorophenyl) -6-{[(1R, 2S) -2-ethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] amino} -1-ethyl-5-methylpyrazine- 2 (1H) -on;
(1R, 2S) -1-{[5- (2,4-Dichlorophenyl) -1-ethyl-3-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl] amino} -2,3- Dihydro-1H-inden-2-yl acetate;
3- (2,4-dichlorophenyl) -6-{[(1S, 2S) -2-ethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] amino} -5-ethyl-1-methylpyrazine- 2 (1H) -on;
3- (2,4-dichlorophenyl) -6-{[(1R, 2R) -2-ethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] amino} -5-ethyl-1-methylpyrazine- 2 (1H) -on;
3- (2-Chloro-4-methoxyphenyl) -6-{[(1R, 2S) -2-ethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] amino} -5-ethyl-1- Methylpyrazin-2 (1H) -one;
(1R, 2S) -1-{[5- (2-Chloro-4-methoxyphenyl) -3-ethyl-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl] amino} -2 , 3-Dihydro-1H-inden-2-yl acetate;
3- (2-Chloro-4-methoxyphenyl) -6-{[(1R, 2S) -2-ethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] amino} -1,5-diethylpyrazine -2 (1H) -on;
(1R, 2S) -1-{[5- (2-Chloro-4-methoxyphenyl) -1,3-diethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl] amino} -2,3 -Dihydro-1H-inden-2-yl acetate;
3- (2-Chloro-4-methoxyphenyl) -6-{[(1R, 2S) -2-ethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] amino} -1,5-diethylpyrazine -2 (1H) -on;
(1R, 2S) -1-{[5- (2-Chloro-4-methoxyphenyl) -1,3-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl] amino} -2,3 -Dihydro-1H-inden-2-yl acetate;
3- (2-Chloro-4-methoxyphenyl) -6-{[(1R, 2S) -2-ethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] amino} -1-ethyl-5- Methylpyrazin-2 (1H) -one;
(1R, 2S) -1-{[5- (2-Chloro-4-methoxyphenyl) -1-ethyl-3-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl] amino} -2 , 3-Dihydro-1H-inden-2-yl acetate;
3- [2-Chloro-4- (dimethylamino) phenyl] -6-{[(1R, 2S) -2-ethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] amino} -5-ethyl -1-methylpyrazin-2 (1H) -one;
(1R, 2S) -1-({5- [2-Chloro-4- (dimethylamino) phenyl] -3-ethyl-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl} amino ) -2,3-dihydro-1H-inden-2-yl acetate;
3- [2-Chloro-4- (dimethylamino) phenyl] -6-{[(1R, 2S) -2-ethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] amino} -1,5 -Diethylpyrazin-2 (1H) -one;
(1R, 2S) -1-({5- [2-chloro-4- (dimethylamino) phenyl] -1,3-diethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl} amino)- 2,3-dihydro-1H-inden-2-yl acetate;
3- [2-Chloro-4- (dimethylamino) phenyl] -6-{[(1R, 2S) -2-ethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] amino} -1,5 -Dimethylpyrazin-2 (1H) -one;
(1R, 2S) -1-({5- [2-chloro-4- (dimethylamino) phenyl] -1,3-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl} amino)- 2,3-dihydro-1H-inden-2-yl acetate;
3- [2-Chloro-4- (dimethylamino) phenyl] -6-{[(1R, 2S) -2-ethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] amino} -1-ethyl -5-methylpyrazin-2 (1H) -one;
(1R, 2S) -1-({5- [2-Chloro-4- (dimethylamino) phenyl] -1-ethyl-3-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl} amino ) -2,3-dihydro-1H-inden-2-yl acetate;
3- [6- (Dimethylamino) -4-methylpyridin-3-yl] -6-{[(1R, 2S) -2-ethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] amino} -5-ethyl-1-methylpyrazin-2 (1H) -one;
(1R, 2S) -1-({5- [6- (Dimethylamino) -4-methylpyridin-3-yl] -3-ethyl-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazine-2 -Yl} amino) -2,3-dihydro-1H-inden-2-yl acetate;
3- [6- (Dimethylamino) -4-methylpyridin-3-yl] -6-{[(1R, 2S) -2-ethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] amino} -1,5-diethylpyrazin-2 (1H) -one;
(1R, 2S) -1-({5- [6- (Dimethylamino) -4-methylpyridin-3-yl] -1,3-diethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl } Amino) -2,3-dihydro-1H-inden-2-yl acetate;
3- [6- (Dimethylamino) -4-methylpyridin-3-yl] -6-{[(1R, 2S) -2-ethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] amino} -1,5-dimethylpyrazin-2 (1H) -one;
(1R, 2S) -1-({5- [6- (Dimethylamino) -4-methylpyridin-3-yl] -1,3-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl } Amino) -2,3-dihydro-1H-inden-2-yl acetate;
3- [6- (Dimethylamino) -4-methylpyridin-3-yl] -6-{[(1R, 2S) -2-ethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] amino} -1-ethyl-5-methylpyrazin-2 (1H) -one;
(1R, 2S) -1-({5- [6- (Dimethylamino) -4-methylpyridin-3-yl] -1-ethyl-3-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazine-2 -Yl} amino) -2,3-dihydro-1H-inden-2-yl acetate;
6-{[(1R, 2S) -2-Ethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] amino} -5-ethyl-3- (4-methoxy-2-methylphenyl) -1- Methylpyrazin-2 (1H) -one;
(1R, 2S) -1-{[3-Ethyl-5- (4-methoxy-2-methylphenyl) -1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl] amino} -2 , 3-Dihydro-1H-inden-2-yl acetate;
3- (2,4-Dimethoxyphenyl) -6-{[(1R, 2S) -2-ethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] amino} -5-ethyl-1-methylpyrazine -2 (1H) -on;
(1R, 2S) -1-{[5- (2,4-dimethoxyphenyl) -3-ethyl-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl] amino} -2,3 -Dihydro-1H-inden-2-yl acetate;
3- (2,6-Dimethoxypyridin-3-yl) -6-{[(1R, 2S) -2-ethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] amino} -5-ethyl- 1-methylpyrazin-2 (1H) -one;
(1R, 2S) -1-{[5- (2,6-dimethoxypyridin-3-yl) -3-ethyl-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl] amino} -2,3-dihydro-1H-inden-2-yl acetate;
3- (2,6-Dimethoxypyridin-3-yl) -6-{[(1R, 2S) -2-ethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] amino} -1,5- Diethylpyrazin-2 (1H) -one;
(1R, 2S) -1-{[5- (2,6-dimethoxypyridin-3-yl) -3-ethyl-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl] amino} -2,3-dihydro-1H-inden-2-yl acetate;
3- (2,6-Dimethoxypyridin-3-yl) -6-{[(1R, 2S) -2-ethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] amino} -1,5- Diethylpyrazin-2 (1H) -one;
(1R, 2S) -1-{[5- (2,6-dimethoxypyridin-3-yl) -1,3-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl] amino} -2 , 3-Dihydro-1H-inden-2-yl acetate;
3- (2,6-dimethoxypyridin-3-yl) -6-{[(1R, 2S) -2-ethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] amino} -1-ethyl- 5-methylpyrazin-2 (1H) -one;
(1R, 2S) -1-{[5- (2,6-dimethoxypyridin-3-yl) -1-ethyl-3-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl] amino} -2,3-dihydro-1H-inden-2-yl acetate;
6-{[(1R, 2S) -2-Ethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] amino} -5-ethyl-3- (6-methoxy-2-methylpyridin-3-yl ) -1-methylpyrazin-2 (1H) -one;
(1R, 2S) -1-{[3-Ethyl-5- (6-methoxy-2-methylpyridin-3-yl) -1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl] Amino} -2,3-dihydro-1H-inden-2-yl acetate;
6-{[(1R, 2S) -2-Ethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] amino} -1,5-diethyl-3- (6-methoxy-2-methylpyridine-3 -Yl) pyrazin-2 (1H) -one;
(1R, 2S) -1-{[1,3-Diethyl-5- (6-methoxy-2-methylpyridin-3-yl) -6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl] amino} -2,3-dihydro-1H-inden-2-yl acetate;
6-{[(1R, 2S) -2-ethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] amino} -3- (6-methoxy-2-methylpyridin-3-yl) -1, 5-dimethylpyrazin-2 (1H) -one;
(1R, 2S) -1-{[5- (6-Methoxy-2-methylpyridin-3-yl) -1,3-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl] amino} -2,3-dihydro-1H-inden-2-yl acetate;
6-{[(1R, 2S) -2-Ethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] amino} -1-ethyl-3- (6-methoxy-2-methylpyridin-3-yl ) -5-dimethylpyrazin-2 (1H) -one;
(1R, 2S) -1-{[1-Ethyl-5- (6-methoxy-2-methylpyridin-3-yl) -3-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl] Amino} -2,3-dihydro-1H-inden-2-yl acetate;
Benzyl (3R, 4S) -3-{[5- (2,4-dichlorophenyl) -3-ethyl-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl] amino} -4-ethoxy Pyrrolidine-1-carboxylate;
3- (2,4-dichlorophenyl) -6-{[(3R, 4S) -4-ethoxypyrrolidin-3-yl] amino} -5-ethyl-1-methylpyrazin-2 (1H) -one;
Methyl (3R, 4S) -3-{[5- (2,4-dichlorophenyl) -3-ethyl-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl] amino} -4-ethoxy Pyrrolidine-1-carboxylate;
O-methyl (3R, 4S) -3-{[5- (2,4-dichlorophenyl) -3-ethyl-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl] amino} -4 -Ethoxypyrrolidine-1-carbothioate;
6-{[(3R, 4S) -1-acetyl-4-ethoxypyrrolidin-3-yl] amino} -3- (2,4-dichlorophenyl) -5-ethyl-1-methylpyrazine-2 (1H)- on;
Ethyl (3R, 4S) -3-{[5- (2,4-dichlorophenyl) -3-ethyl-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl] amino} -4-ethoxy Pyrrolidine-1-carboxylate isopropyl (3R, 4S) -3-{[5- (2,4-dichlorophenyl) -3-ethyl-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl] Amino} -4-ethoxypyrrolidine-1-carboxylate;
(3R, 4S) -3-{[5- (2,4-dichlorophenyl) -3-ethyl-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl] amino} -4-ethoxy- N-methylpyrrolidine-1-carboxamide;
(3R, 4S) -3-{[5- (2,4-dichlorophenyl) -3-ethyl-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl] amino} -4-ethoxy- N-methylpyrrolidine-1-carbothioamide;
Benzyl (3R, 4S) -3-{[5- (2-chloro-4-methoxyphenyl) -3-ethyl-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl] amino}- 4-ethoxypyrrolidine-1-carboxylate;
Methyl (3R, 4S) -3-{[5- (2-chloro-4-methoxyphenyl) -3-ethyl-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl] amino}- 4-ethoxypyrrolidine-1-carboxylate;
Benzyl (3R, 4S) -3-({5- [2-chloro-4- (dimethylamino) phenyl] -3-ethyl-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl} Amino) -4-ethoxypyrrolidine-1-carboxylate;
Methyl (3R, 4S) -3-({5- [2-chloro-4- (dimethylamino) phenyl] -3-ethyl-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl} Amino) -4-ethoxypyrrolidine-1-carboxylate;
Benzyl (3R, 4S) -3-({5- [6- (dimethylamino) -4-methylpyridin-3-yl] -3-ethyl-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazine- 2-yl} amino) -4-ethoxypyrrolidine-1-carboxylate;
Methyl (3R, 4S) -3-({5- [6- (dimethylamino) -4-methylpyridin-3-yl] -3-ethyl-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazine- 2-yl} amino) -4-ethoxypyrrolidine-1-carboxylate;
Benzyl (3R, 4S) -3-{[5- (2,6-dimethoxypyridin-3-yl) -3-ethyl-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl] amino } -4-Ethoxypyrrolidine-1-carboxylate;
Methyl (3R, 4S) -3-{[5- (2,6-dimethoxypyridin-3-yl) -3-ethyl-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazin-2-yl] amino } -4-Ethoxypyrrolidine-1-carboxylate;
Benzyl (3R, 4S) -3-ethoxy-4-{[3-ethyl-5- (6-methoxy-2-methylpyridin-3-yl) -1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazine -2-yl] amino} pyrrolidine-1-carboxylate;
Methyl (3R, 4S) -3-ethoxy-4-{[3-ethyl-5- (6-methoxy-2-methylpyridin-3-yl) -1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrazine -2-yl] amino} pyrrolidine-1-carboxylate;
3- (2,4-dichlorophenyl) -6-{[(3R, 4S) -4-ethoxy-1-pyridin-2-ylpyrrolidin-3-yl] amino} -5-ethyl-1-methylpyrazine-2 (1H) -On;
3- (2-Chloro-4-methoxyphenyl) -6-{[(3R, 4S) -4-ethoxy-1-pyridin-2-ylpyrrolidin-3-yl] amino} -5-ethyl-1-methyl Pyrazin-2 (1H) -one;
3- (2,4-Dichlorophenyl) -6-{[(3R, 4S) -4-ethoxy-1-pyrimidin-2-ylpyrrolidin-3-yl] amino} -5-ethyl-1-methylpyrazine-2 (1H) -On;
3- (2-Chloro-4-methoxyphenyl) -6-{[(3R, 4S) -4-ethoxy-1-pyrimidin-2-ylpyrrolidin-3-yl] amino} -5-ethyl-1-methyl Pyrazin-2 (1H) -one;
3- (2,4-dichlorophenyl) -6-{[(3R, 4S) -4-ethoxy-1- (1,3-triazol-2-yl) pyrrolidin-3-yl] amino} -5-ethyl- 1-methylpyrazin-2 (1H) -one;
3- (2-Chloro-4-methoxyphenyl) -6-{[(3R, 4S) -4-ethoxy-1- (1,3-triazol-2-yl) pyrrolidin-3-yl] amino} -5 -Ethyl-1-methylpyrazin-2 (1H) -one; and pharmaceutically acceptable salts of any of the compounds
2. The compound of claim 1, selected from the group consisting of:
a) CRF1受容体、検出可能な標識を付けられた請求項1に記載の化合物、及び候補リガンドを用いて、競合結合アッセイを実施すること；及び
b) 前記候補リガンドが前記ラベル付き化合物に取ってかわる能力を決定すること
を含む、前記方法。 A method for screening for ligands of the CRF 1 receptor comprising the following steps:
a) performing a competitive binding assay using the CRF 1 receptor, the compound of claim 1 labeled with a detectable label, and a candidate ligand; and
b) determining the ability of the candidate ligand to replace the labeled compound.
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