JP2006525355A

JP2006525355A - Pyrazole-amides and sulfonamides as sodium channel modulators

Info

Publication number: JP2006525355A
Application number: JP2006514200A
Authority: JP
Inventors: アトキンソン，ロバート・エヌ; ドリズン，イレーネ; グレツグ，ロバート・ジエイ; グロス，マイケル・エフ; コート，マイケル・イー; シ，リー
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 2003-05-01
Filing date: 2004-04-29
Publication date: 2006-11-09
Also published as: EP1620405A2; MXPA05011775A; CA2525325A1

Abstract

式（Ｉ）

（式中、Ｒ_１はアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ_４は式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）または式（Ｉｆ）である。）を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、アミド、エステルまたはプロドラッグ、或いは式（ＩＩ）（式中、Ｒ_１４は式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）または式（ＸＩＩ）である。）を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、アミド、エステルまたはプロドラッグは哺乳動物においてＰＮ３を調節し、哺乳動物における疼痛の治療において有用である。Formula (I)

(In the formula, _{R 1} is an alkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, haloalkyl, heterocycle, heterocyclealkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl, _{R 4} is formula (Ia), (Ib ), Formula (Ic), formula (Id), formula (Ie) or formula (If)), or a pharmaceutically acceptable salt, amide, ester or prodrug thereof, or formula (II) (Wherein R ₁₄ represents formula (III), formula (IV), formula (V), formula (VI), formula (VII), formula (VIII), formula (IX), formula (X), formula ( XI) or formula (XII)), or a pharmaceutically acceptable salt, amide, ester or prodrug thereof modulates PN3 in a mammal and in a mammal It is useful in the treatment of pain.

Description

本発明は、ＰＮ３を調節し、神経障害性疼痛を治療するために有用である特定のピラゾールアミド及びピラゾールスルホンアミドに関する。 The present invention relates to certain pyrazole amides and pyrazole sulfonamides that are useful for modulating PN3 and treating neuropathic pain.

ナトリウムチャンネルブロッカーは神経障害性疼痛を含めた各種病的状態の治療において有効である。神経障害性疼痛は末梢または中枢神経系の損傷または恒久的変化を伴う疼痛であると記載され得る。神経障害性疼痛の臨床徴候には焼けるようなまたは電気ショックの感覚、身体が歪む感じ、異疼痛及び痛覚過敏が含まれる。 Sodium channel blockers are effective in the treatment of various pathological conditions, including neuropathic pain. Neuropathic pain can be described as pain with peripheral or central nervous system damage or permanent changes. Clinical signs of neuropathic pain include burning or electric shock sensations, feelings of body distortion, allodynia and hyperalgesia.

ナトリウムチャンネルブロッカーは、損傷した末梢及び中枢性ニューロンにおける異常な異所性神経発射を選択的に抑制する。従って、損傷神経内のナトリウムチャンネルの発現レベルまたは分布の変化がこのタイプの外傷を伴う疼痛の病態生理に対して大きな影響を与える。 Sodium channel blockers selectively inhibit abnormal ectopic nerve firing in damaged peripheral and central neurons. Thus, changes in the expression level or distribution of sodium channels within the injured nerve have a major impact on the pathophysiology of pain associated with this type of trauma.

Ｎａｖ１．８（ＰＮ３としても公知）は電位依存性ナトリウムチャンネルファミリーの１つである。ＰＮ３を持たない突然変異マウスは機械的侵害刺激に対して顕著な痛覚消失を示す。ラットの背根神経節中のＰＮ３タンパク質を特定のアンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドで選択的に“ノックダウン”すると、慢性的神経または組織損傷に起因する痛覚過敏及び異疼痛が予防される。神経障害性疼痛のヒト及び動物モデルでは、末梢神経損傷部位でＰＮ３が高発現している。 Nav1.8 (also known as PN3) is one of the voltage-gated sodium channel families. Mutant mice without PN3 show significant analgesia to mechanical nociceptive stimuli. Selectively “knocking down” the PN3 protein in rat dorsal root ganglia with specific antisense oligodeoxynucleotides prevents hyperalgesia and allodynia due to chronic nerve or tissue damage. In human and animal models of neuropathic pain, PN3 is highly expressed at peripheral nerve injury sites.

神経障害性疼痛の患者は非ステロイド性抗炎症薬に応答せず、アヘン剤に対する耐性または非感受性が一般的である。ガバペンチンは神経障害性疼痛に対する優れた市販治療薬である。疼痛に対するその作用メカニズムは未知である。患者の３０％程度の少数しかガバペンチン治療に応答しない。 Patients with neuropathic pain do not respond to non-steroidal anti-inflammatory drugs and resistance or insensitivity to opiates is common. Gabapentin is an excellent over-the-counter treatment for neuropathic pain. Its mechanism of action on pain is unknown. As few as 30% of patients respond to gabapentin treatment.

現在入手可能な薬剤の数が限定されており、入手可能な薬剤の有効レベルが低いことに鑑みて、神経障害性疼痛に関係しているイオンチャンネルの強力で特異的に阻害剤である化合物が緊急に要望されている。本発明は前記化合物、前記化合物の使用方法及び前記化合物を含む組成物を提供する。 In view of the limited number of currently available drugs and the low effective level of available drugs, compounds that are potent and specific inhibitors of ion channels associated with neuropathic pain are available. There is an urgent need. The present invention provides the compound, a method of using the compound, and a composition comprising the compound.

本発明は、ピラゾールアミド及びピラゾールスルホンアミド、前記化合物を用いる哺乳動物におけるＰＮ３の調節方法、哺乳動物における疼痛コントロール方法及び前記化合物を含む医薬組成物を開示する。より詳細には、本発明は、式（Ｉ）： The present invention discloses pyrazole amides and pyrazole sulfonamides, methods for modulating PN3 in mammals using said compounds, methods for pain control in mammals and pharmaceutical compositions comprising said compounds. More particularly, the present invention provides compounds of formula (I):

［式中、
Ｒ_１はアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリーリールアルキルであり、
Ｒ_２及びＲ_３は独立して水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、アリール、アリールアルキル、カルボキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲ_ＡＲ_Ｂまたは（ＮＲ_ＡＲ_Ｂ）カルボニルであり、
Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂは独立して水素、アルキルまたはアルキルカルボニルであり、
Ｒ_４は

[Where:
R ₁ is alkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, haloalkyl, heterocycle, heterocyclealkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl,
R ₂ and R ₃ are independently hydrogen, alkenyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxycarbonyl, alkyl, alkylcarbonyl, alkylcarbonyloxy, alkylthio, alkynyl, aryl, arylalkyl, carboxy, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cyano, Formyl, haloalkoxy, haloalkyl, halogen, hydroxy, hydroxyalkyl, mercapto, nitro, —NR _A R _B or (NR _A R _B ) carbonyl;
R _A and R _B are independently hydrogen, alkyl or alkylcarbonyl;
R ₄ is

であり、
ＸはＯまたはＳであり、
Ｒ_５は水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシまたはヘテロ環アルキルであり、
Ｌ_１は結合またはアルキレンであり、
Ｌ_２は結合またはアルキレンであり、
Ａはアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロ環であり、
Ｂはアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロ環であり、
Ｄは場合によりアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、−ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、（ＮＲ_ＡＲ_Ｂ）カルボニルまたは（ＮＲ_ＡＲ_Ｂ）スルホニルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されているヘテロ環（ここで、ヘテロ環はアゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、アゾカニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはチオモルホリニルである。）である。］
を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、アミド、エステルまたはプロドラッグに関する。

And
X is O or S;
R ₅ is hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl, alkylcarbonyloxy or heterocyclic alkyl;
L ₁ is a bond or alkylene;
L ₂ is a bond or alkylene;
A is aryl, cycloalkyl, heteroaryl or heterocycle;
B is aryl, cycloalkyl, heteroaryl or heterocycle;
D is optionally alkenyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxycarbonyl, alkoxysulfonyl, alkyl, alkylcarbonyl, alkylcarbonyloxy, alkylsulfonyl, alkynyl, carboxy, cyano, formyl, haloalkoxy, haloalkyl, halo, hydroxy, hydroxyalkyl, mercapto , -NR _A R _B , (NR _A R _B ) carbonyl or (NR _A R _B ) sulfonyl independently substituted with 1 to 4 substituents (wherein the heterocycle is Azetidinyl, azepanyl, aziridinyl, azocanyl, 1,1-dioxidethiomorpholinyl, morpholinyl, piperazinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl or thiomorpholinyl). ]
Or a pharmaceutically acceptable salt, amide, ester or prodrug thereof.

別の実施態様で、本発明は、哺乳動物においてＰＮ３を調節し、哺乳動物において疼痛コントロールのために有用である式（ＩＩ）： In another embodiment, the present invention modulates PN3 in a mammal and is useful for pain control in a mammal of formula (II):

［式中、
Ｒ_１２及びＲ_１３は独立して水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、アリール、アリールアルキル、カルボキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲ_ＡＲ_Ｂまたは（ＮＲ_ＡＲ_Ｂ）カルボニルであり、
Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂは独立して水素、アルキルまたはアルキルカルボニルであり、
Ｒ_１４は

[Where:
R ₁₂ and R ₁₃ are independently hydrogen, alkenyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxycarbonyl, alkyl, alkylcarbonyl, alkylcarbonyloxy, alkylthio, alkynyl, aryl, arylalkyl, carboxy, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cyano, Formyl, haloalkoxy, haloalkyl, halogen, hydroxy, hydroxyalkyl, mercapto, nitro, —NR _A R _B or (NR _A R _B ) carbonyl;
R _A and R _B are independently hydrogen, alkyl or alkylcarbonyl;
R ₁₄ is

であり、
ＸはＯまたはＳであり、
Ｒ_１５は水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシまたはヘテロ環アルキルであり、
Ｒ_１６及びＲ_１７は独立して水素、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環またはヘテロ環アルキルであり、
Ｒ_１８はアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、−ＮＲ_ＡＲ_Ｂまたは（ＮＲ_ＡＲ_Ｂ）アルキルであり、
Ｌ_１は結合またはアルキレンであり、
Ｌ_２は不在、結合またはアルキレンであり、
Ａはアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロ環であり、
Ｂは不在、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロ環であり、
Ｄは場合によりアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、−ＮＲ_ＡＲ_Ｂまたは（ＮＲ_ＡＲ_Ｂ）カルボニルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されているヘテロ環（ここで、ヘテロ環はアゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、アゾカニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはチオモルホリニルである）である］
を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、アミド、エステルまたはプロドラッグを開示する。

And
X is O or S;
R ₁₅ is hydrogen, alkyl, alkylcarbonyl, alkylcarbonyloxy or heterocyclic alkyl;
R ₁₆ and R ₁₇ are independently hydrogen, alkenyl, alkoxy, alkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocycle or heterocyclealkyl;
R ₁₈ is alkyl, alkenyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocycle, heterocyclealkyl, —NR _A R _B or (NR _A R _B ) alkyl;
L ₁ is a bond or alkylene;
L ₂ is absent, a bond or alkylene,
A is aryl, cycloalkyl, heteroaryl or heterocycle;
B is absent, aryl, cycloalkyl, heteroaryl or heterocycle;
D is optionally alkenyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxycarbonyl, alkyl, alkylcarbonyl, alkylcarbonyloxy, alkynyl, carboxy, cyano, formyl, haloalkoxy, haloalkyl, halo, hydroxy, hydroxyalkyl, mercapto, —NR _A R _B Or a heterocycle substituted with 1 to 4 substituents independently selected from (NR _A R _B ) carbonyl (wherein the heterocycle is azetidinyl, azepanyl, aziridinyl, azocanyl, 1,1-dioxide) Thiomorpholinyl, morpholinyl, piperazinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl or thiomorpholinyl)]
Or a pharmaceutically acceptable salt, amide, ester or prodrug thereof.

別の実施態様で、本発明は、哺乳動物においてＰＮ３を調節し、哺乳動物において疼痛コントロールのために有用である化合物に関する。これらの化合物には、
１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（３−メチルフェニル）−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（２−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１−（２−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−シクロヘキシル−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−シクロヘキシル−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１−（７−クロロキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−ベンジル−１−（４−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（４−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（４−クロロフェニル）−５−シアノ−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−５−ビニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−５−ビニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
５−アセチル−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
５−アセチル−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、及び
１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（２−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
またはその医薬的に許容され得る塩、アミド、エステルまたはプロドラッグが含まれる。 In another embodiment, the present invention relates to compounds that modulate PN3 in mammals and are useful for pain control in mammals. These compounds include
1- (3-chlorophenyl) -N- [3- (methylsulfonyl) phenyl] -5- (trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide,
1- (3-methylphenyl) -N- [3- (methylsulfonyl) phenyl] -5- (trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide,
1- (4-methylphenyl) -N- [3- (methylsulfonyl) phenyl] -5- (trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide,
1- (2-methoxyphenyl) -5- (trifluoromethyl) -N- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-pyrazole-4-carboxamide,
N- [2- (4-chlorophenyl) ethyl] -1- (2-methoxyphenyl) -5- (trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide;
1-cyclohexyl-5- (trifluoromethyl) -N- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-pyrazole-4-carboxamide,
1-cyclohexyl-N- [3- (methylsulfonyl) phenyl] -5- (trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide,
N- [2- (4-chlorophenyl) ethyl] -1- (7-chloroquinolin-4-yl) -5- (trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide;
1- (4-chlorophenyl) -5-methyl-N- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-pyrazole-4-carboxamide,
1- (4-chlorophenyl) -N- [2- (4-chlorophenyl) ethyl] -5-methyl-1H-pyrazole-3-carboxamide,
1- (4-chlorophenyl) -5-methyl-N- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-pyrazole-3-carboxamide,
1- (4-chlorophenyl) -5-methyl-N- [3- (methylsulfonyl) phenyl] -1H-pyrazole-3-carboxamide,
N-benzyl-1- (4-chlorophenyl) -5-hydroxy-1H-pyrazole-4-carboxamide,
1- (4-chlorophenyl) -5-hydroxy-N- [3- (methylsulfonyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxamide,
1- (4-chlorophenyl) -5-cyano-N- [3- (methylsulfonyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxamide,
1- (4-chlorophenyl) -N- [3- (methylsulfonyl) phenyl] -5-vinyl-1H-pyrazole-4-carboxamide,
1- (4-chlorophenyl) -N- (3,4-dichlorobenzyl) -5-vinyl-1H-pyrazole-4-carboxamide,
5-acetyl-1- (4-chlorophenyl) -N- [3- (methylsulfonyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxamide;
5-acetyl-1- (4-chlorophenyl) -N- (3,4-dichlorobenzyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide;
1- (4-chlorophenyl) -N- (2-methoxybenzyl) -5-methyl-1H-pyrazole-3-carboxamide and 1- (4-chlorophenyl) -5-methyl-N- (2-methylbenzyl) -1H-pyrazole-3-carboxamide,
Or a pharmaceutically acceptable salt, amide, ester or prodrug thereof.

本発明の１実施態様で、式（Ｉ）： In one embodiment of the invention, the formula (I):

であり、
ＸはＯまたはＳであり、
Ｒ_５は水素またはアルキルであり、
Ｌ_１は結合またはアルキレンであり、
Ｌ_２は結合またはアルキレンであり、
Ａはアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロ環であり、
Ｂはアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロ環であり、
Ｄは場合によりアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、−ＮＲ_ＡＲ_Ｂまたは（ＮＲ_ＡＲ_Ｂ）カルボニルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されているヘテロ環（ここで、ヘテロ環はアゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、アゾカニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはチオモルホリニルである。）である。］
を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、アミド、エステルまたはプロドラッグを開示する。

And
X is O or S;
R ₅ is hydrogen or alkyl;
L ₁ is a bond or alkylene;
L ₂ is a bond or alkylene;
A is aryl, cycloalkyl, heteroaryl or heterocycle;
B is aryl, cycloalkyl, heteroaryl or heterocycle;
D is optionally alkenyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxycarbonyl, alkyl, alkylcarbonyl, alkylcarbonyloxy, alkynyl, carboxy, cyano, formyl, haloalkoxy, haloalkyl, halo, hydroxy, hydroxyalkyl, mercapto, —NR _A R _B Or a heterocycle substituted with 1 to 4 substituents independently selected from (NR _A R _B ) carbonyl (wherein the heterocycle is azetidinyl, azepanyl, aziridinyl, azocanyl, 1,1-dioxide) Thiomorpholinyl, morpholinyl, piperazinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl or thiomorpholinyl). ]
Or a pharmaceutically acceptable salt, amide, ester or prodrug thereof.

本発明の別の実施態様で、Ｒ_１はアリールであり、Ｒ_４は In another embodiment of the invention, R ₁ is aryl and R ₄ is

であり、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｘ、Ｄ、Ｂ及びＬ_１は式（Ｉ）に定義した通りである式（Ｉ）の化合物を開示する。

Wherein R ₂ , R ₃ , X, D, B and L ₁ disclose a compound of formula (I) as defined in formula (I).

であり、ＸはＯであり、Ｄはピペラジニルであり、Ｌ_１は結合であり、Ｂはアリールであり、Ｒ_２及びＲ_３は式（Ｉ）に定義した通りである式（Ｉ）の化合物を開示する。

A compound of formula (I) wherein X is O, D is piperazinyl, L ₁ is a bond, B is aryl, and R ₂ and R ₃ are as defined in formula (I) Is disclosed.

本発明の別の実施態様で、Ｒ_１はアリール（ここで、アリールは１個のハロゲン置換基で置換されたフェニルであり、好ましいハロゲン置換基は−Ｃｌである。）であり、Ｒ_２は水素であり、Ｒ_３はハロアルキル（ここで、好ましいハロアルキルはトリフルオロメチルである。）であり、Ｒ_４は In another embodiment of the present invention, (wherein aryl is phenyl substituted with one halogen substituent, preferably halogen substituents are -Cl.) R ₁ is aryl is, R ₂ is Hydrogen, R ₃ is haloalkyl (where the preferred haloalkyl is trifluoromethyl), and R ₄ is

であり、ＸはＯであり、Ｄはピペラジニルであり、Ｌ_１は結合であり、Ｂはアリール（ここで、アリールは１個のハロゲン置換基で置換されたフェニルであり、好ましいハロゲン置換基は−Ｃｌである。）である式（Ｉ）の化合物を開示する。

Wherein X is O, D is piperazinyl, L ₁ is a bond, B is aryl (where aryl is phenyl substituted with one halogen substituent, and preferred halogen substituents are Disclosed are compounds of formula (I), which is -Cl.

であり、ＸはＯであり、Ｄはピペラジニルであり、Ｌ_１は結合であり、Ｂはシクロアルキル（ここで、シクロアルキルはシクロヘキシルである。）である式（Ｉ）の化合物を開示する。

Disclosed are compounds of formula (I), wherein X is O, D is piperazinyl, L ₁ is a bond, and B is cycloalkyl, where cycloalkyl is cyclohexyl.

であり、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｘ、Ａ、Ｂ、Ｌ_１及びＬ_２は式（Ｉ）に定義した通りである式（Ｉ）の化合物を開示する。

R ₂ , R ₃ , R ₅ , X, A, B, L ₁ and L ₂ disclose compounds of formula (I) as defined in formula (I).

であり、ＸはＯであり、Ｌ_１は結合であり、Ａはピペリジニルであり、Ｌ_２はアルキレンであり、Ｂはアリールであり、Ｒ_５は式（Ｉ）に定義した通りである式（Ｉ）の化合物を開示する。

Wherein X is O, L ₁ is a bond, A is piperidinyl, L ₂ is alkylene, B is aryl, and R ₅ is as defined in formula (I) ( Disclosed are compounds of I).

本発明の別の実施態様で、Ｒ_１はアリール（ここで、アリールは１個のハロゲン置換基で置換されたフェニルであり、好ましいハロゲン置換基は−Ｃｌである。）であり、Ｒ_２は水素であり、Ｒ_３はアルキルであり、Ｒ_４は In another embodiment of the present invention, (wherein aryl is phenyl substituted with one halogen substituent, preferably halogen substituents are -Cl.) R ₁ is aryl is, R ₂ is Hydrogen, R ₃ is alkyl, and R ₄ is

であり、ＸはＯであり、Ｌ_１は結合であり、Ａはピペリジニルであり、Ｌ_２はアルキレンであり、Ｂはアリール（ここで、アリールはフェニルである。）であり、Ｒ_５は式（Ｉ）に定義した通りである式（Ｉ）の化合物を開示する。

X is O, L ₁ is a bond, A is piperidinyl, L ₂ is alkylene, B is aryl (where aryl is phenyl), and R ₅ is a compound of the formula Disclosed are compounds of formula (I) as defined in (I).

であり、ＸはＯであり、Ｌ_１は結合であり、Ａはピペリジニルであり、Ｌ_２はアルキレン（ここで、−ＣＨ_２−が好ましい。）であり、Ｂはアリール（ここで、アリールはフェニルである。）であり、Ｒ_５は水素である式（Ｉ）の化合物を開示する。

X is O, L ₁ is a bond, A is piperidinyl, L ₂ is alkylene (wherein —CH ₂ — is preferred), and B is aryl (where aryl is A compound of formula (I) wherein R ₅ is hydrogen.

本発明の別の実施態様で、式（ＩＩ）： In another embodiment of the invention, the compound of formula (II):

であり、
ＸはＯまたはＳであり、
Ｒ_１５は水素またはアルキルであり、
Ｒ_１６及びＲ_１７は独立して水素、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環またはヘテロ環アルキルであり、
Ｒ_１８はアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、−ＮＲ_ＡＲ_Ｂまたは（ＮＲ_ＡＲ_Ｂ）アルキニルであり、
Ｌ_１は結合またはアルキレンであり、
Ｌ_２は不在、結合またはアルキレンであり、
Ａはアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロ環であり、
Ｂは不在、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロ環であり、
Ｄは場合によりアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、−ＮＲ_ＡＲ_Ｂまたは（ＮＲ_ＡＲ_Ｂ）カルボニルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されているヘテロ環（ここで、ヘテロ環はアゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、アゾカニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはチオモルホリニルである。）である。］
を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、アミド、エステルまたはプロドラッグを開示する。

And
X is O or S;
R ₁₅ is hydrogen or alkyl;
R ₁₆ and R ₁₇ are independently hydrogen, alkenyl, alkoxy, alkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocycle or heterocyclealkyl;
R ₁₈ is alkyl, alkenyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocycle, heterocyclealkyl, —NR _A R _B or (NR _A R _B ) alkynyl;
L ₁ is a bond or alkylene;
L ₂ is absent, a bond or alkylene,
A is aryl, cycloalkyl, heteroaryl or heterocycle;
B is absent, aryl, cycloalkyl, heteroaryl or heterocycle;
D is optionally alkenyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxycarbonyl, alkyl, alkylcarbonyl, alkylcarbonyloxy, alkynyl, carboxy, cyano, formyl, haloalkoxy, haloalkyl, halo, hydroxy, hydroxyalkyl, mercapto, —NR _A R _B Or a heterocycle substituted with 1 to 4 substituents independently selected from (NR _A R _B ) carbonyl (wherein the heterocycle is azetidinyl, azepanyl, aziridinyl, azocanyl, 1,1-dioxide) Thiomorpholinyl, morpholinyl, piperazinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl or thiomorpholinyl). ]
Or a pharmaceutically acceptable salt, amide, ester or prodrug thereof.

本発明の別の実施態様で、Ｌ_１は結合であり、Ａはヘテロ環であり、Ｌ_２はアルキレンであり、Ｂはアリールであり、Ｒ_１４は In another embodiment of the invention, L ₁ is a bond, A is a heterocycle, L ₂ is alkylene, B is aryl, and R ₁₄ is

であり、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１６及びＲ_１７は式（ＩＩ）に定義した通りである式（ＩＩ）の化合物を開示する。

Wherein R ₁₂ , R ₁₃ , R ₁₆ and R ₁₇ are compounds of formula (II) as defined in formula (II).

本発明の別の実施態様で、Ｌ_１は結合であり、Ａはヘテロ環（ここで、ヘテロ環はピペリジニルである。）であり、Ｌ_２はアルキレンであり、Ｂはアリール（ここで、アリールはフェニルである。）であり、Ｒ_１４は In another embodiment of the invention, L ₁ is a bond, A is a heterocycle (where the heterocycle is piperidinyl), L ₂ is alkylene, and B is aryl (where aryl Is phenyl) and R ₁₄ is

であり、ＸはＯであり、Ｒ_１２及びＲ_１６は水素であり、Ｒ_１３はハロアルキルであり、Ｒ_１７はアリール（ここで、アリールは１個のアルキルスルホニル置換基で置換されたフェニルである。）である式（ＩＩ）の化合物を開示する。

X is O, R ₁₂ and R ₁₆ are hydrogen, R ₁₃ is haloalkyl, R ₁₇ is aryl (where aryl is phenyl substituted with one alkylsulfonyl substituent) A compound of formula (II) is disclosed.

本発明の別の実施態様で、Ｌ_１は結合であり、Ａはヘテロ環であり、Ｌ_２及びＢは存在せず、Ｒ_１４は In another embodiment of the invention, L ₁ is a bond, A is a heterocycle, L ₂ and B are absent, R ₁₄ is

本発明の別の実施態様で、Ｌ_１は結合であり、Ａはヘテロ環（ここで、ヘテロ環はテトラヒドロピランである。）であり、Ｌ_２及びＢは存在せず、Ｒ_１４は In another embodiment of the invention, L ₁ is a bond, A is a heterocycle (wherein the heterocycle is tetrahydropyran), L ₂ and B are absent, and R ₁₄ is

であり、Ｒ_１２及びＲ_１６は水素であり、Ｒ_１３はアルキルまたはハロアルキルであり、Ｒ_１７はアリールである式（ＩＩ）の化合物を開示する。

Disclosed are compounds of formula (II), wherein R ₁₂ and R ₁₆ are hydrogen, R ₁₃ is alkyl or haloalkyl, and R ₁₇ is aryl.

本発明の別の実施態様は、治療有効量の式（Ｉ）を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、アミド、エステルまたはプロドラッグを含む医薬組成物に関する。 Another embodiment of the invention relates to a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound having formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, amide, ester or prodrug thereof.

本発明の別の実施態様は、治療有効量の式（ＩＩ）を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、アミド、エステルまたはプロドラッグを含む医薬組成物に関する。 Another embodiment of the invention relates to a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound having formula (II), or a pharmaceutically acceptable salt, amide, ester or prodrug thereof.

本発明の別の実施態様は、治療有効量の式（Ｉ）を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、アミド、エステルまたはプロドラッグを投与することを含む宿主哺乳動物におけるＰＮ３の調節方法に関する。 Another embodiment of the present invention is the modulation of PN3 in a host mammal comprising administering a therapeutically effective amount of a compound having formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, amide, ester or prodrug thereof. Regarding the method.

本発明の別の実施態様は、治療有効量の式（ＩＩ）を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、アミド、エステルまたはプロドラッグを投与することを含む宿主哺乳動物におけるＰＮ３の調節方法に関する。 Another embodiment of the present invention is the modulation of PN3 in a host mammal comprising administering a therapeutically effective amount of a compound having formula (II), or a pharmaceutically acceptable salt, amide, ester or prodrug thereof. Regarding the method.

本発明の別の実施態様は、治療有効量の式（Ｉ）を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、アミド、エステルまたはプロドラッグを投与することを含む疼痛、特に神経障害性疼痛の治療方法に関する。 Another embodiment of the invention is pain, particularly neuropathic pain, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound having formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, amide, ester or prodrug thereof. Relates to a method of treatment.

本発明の別の実施態様は、治療有効量の式（ＩＩ）を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、アミド、エステルまたはプロドラッグを投与することを含む疼痛、特に神経障害性疼痛の治療方法に関する。 Another embodiment of the invention is pain, particularly neuropathic pain, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound having formula (II), or a pharmaceutically acceptable salt, amide, ester or prodrug thereof. Relates to a method of treatment.

用語の定義
本明細書及び請求の範囲中、以下の用語は次の意味を有する。 Definition of Terms In the present specification and claims, the following terms have the following meanings.

本明細書中、用語「アルケニル」は、２個の水素原子の除去により形成される炭素−炭素二重結合を少なくとも１個含む炭素数２〜１０の直鎖もしくは分枝鎖炭化水素を意味する。アルケニルの代表例にはエテニル（ビニル）、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニル及び３−デセニルが含まれるが、これらに限定されない。 In the present specification, the term “alkenyl” means a straight-chain or branched hydrocarbon having 2 to 10 carbon atoms and containing at least one carbon-carbon double bond formed by removing two hydrogen atoms. . Representative examples of alkenyl include ethenyl (vinyl), 2-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 3-butenyl, 4-pentenyl, 5-hexenyl, 2-heptenyl, 2-methyl-1-heptenyl and 3-decenyl. Is included, but is not limited thereto.

本明細書中、用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合している本明細書に定義するアルキル基を意味する。アルコキシの代表例にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ及びヘキシルオキシが含まれるが、これらに限定されない。 As used herein, the term “alkoxy” refers to an alkyl group, as defined herein, attached to the parent molecular moiety through an oxygen atom. Representative examples of alkoxy include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy, 2-propoxy, butoxy, tert-butoxy, pentyloxy and hexyloxy.

本明細書中、用語「アルコキシアルキル」は、本明細書に定義するアルキル基を介して親分子部分に結合している本明細書に定義するアルコキシ基を意味する。アルコキシアルキルの代表例にはｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチル及びメトキシメチルが含まれるが、これらに限定されない。 As used herein, the term “alkoxyalkyl” means an alkoxy group, as defined herein, attached to the parent molecular moiety through an alkyl group, as defined herein. Representative examples of alkoxyalkyl include, but are not limited to, tert-butoxymethyl, 2-ethoxyethyl, 2-methoxyethyl and methoxymethyl.

本明細書中、用語「アルコキシカルボニル」は、本明細書に定義するカルボニル基を介して親分子部分に結合している本明細書に定義するアルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニルの代表例にはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが含まれるが、これらに限定されない。 As used herein, the term “alkoxycarbonyl” means an alkoxy group, as defined herein, attached to the parent molecular moiety through a carbonyl group, as defined herein. Representative examples of alkoxycarbonyl include, but are not limited to, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, and tert-butoxycarbonyl.

本明細書中、用語「アルコキシスルホニル」は、本明細書に定義するスルホニル基を介して親分子部分に結合している本明細書に定義するアルコキシ基を意味する。アルコキシスルホニルの代表例にはメトキシスルホニル、エトキシスルホニル及びプロポキシスルホニルが含まれるが、これらに限定されない。 As used herein, the term “alkoxysulfonyl” means an alkoxy group, as defined herein, attached to the parent molecular moiety through a sulfonyl group, as defined herein. Representative examples of alkoxysulfonyl include, but are not limited to, methoxysulfonyl, ethoxysulfonyl, and propoxysulfonyl.

本明細書中、用語「アルキル」は、炭素数１〜１０の直鎖もしくは分枝鎖炭化水素を意味する。アルキルの代表例にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル及びｎ−デシルが含まれるが、これらに限定されない。 In the present specification, the term “alkyl” means a linear or branched hydrocarbon having 1 to 10 carbon atoms. Representative examples of alkyl include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, 3-methylhexyl, 2,2 -Includes, but is not limited to, -dimethylpentyl, 2,3-dimethylpentyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl and n-decyl.

本明細書中、用語「アルキルカルボニル」は、本明細書に定義するカルボニル基を介して親分子部分に結合している本明細書に定義するアルキル基を意味する。アルキルカルボニルの代表例にはアセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチル及び１−オキソペンチルが含まれるが、これらに限定されない。 As used herein, the term “alkylcarbonyl” means an alkyl group, as defined herein, attached to the parent molecular moiety through a carbonyl group, as defined herein. Representative examples of alkylcarbonyl include, but are not limited to, acetyl, 1-oxopropyl, 2,2-dimethyl-1-oxopropyl, 1-oxobutyl and 1-oxopentyl.

本明細書中、用語「アルキルカルボニルオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合している本明細書に定義するアルキルカルボニル基を意味する。アルキルカルボニルオキシの代表例にはアセチルオキシ、エチルカルボニルオキシ及びｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシが含まれるが、これらに限定されない。 As used herein, the term “alkylcarbonyloxy” means an alkylcarbonyl group, as defined herein, attached to the parent molecular moiety through an oxygen atom. Representative examples of alkylcarbonyloxy include, but are not limited to, acetyloxy, ethylcarbonyloxy, and tert-butylcarbonyloxy.

本明細書中、用語「アルキレン」は、炭素数１〜１０の直鎖もしくは分枝鎖炭化水素から誘導される２価の基を意味する。アルキレンの代表例には−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−及び−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−が含まれるが、これらに限定されない。 In the present specification, the term “alkylene” means a divalent group derived from a linear or branched hydrocarbon having 1 to 10 carbon atoms. Representative examples of alkylene include —CH ₂ —, —CH (CH ₃ ) —, —C (CH ₃ ) ₂ —, —CH ₂ CH ₂ —, —CH ₂ CH ₂ CH ₂ —, —CH ₂ CH ₂ CH. ₂ CH ₂ — and —CH ₂ CH (CH ₃ ) CH ₂ — are included, but not limited to.

本明細書中、用語「アルキルスルホニル」は、本明細書に定義するスルホニル基を介して親分子部分に結合している本明細書に定義するアルキル基を意味する。アルキルスルホニルの代表例にはメチルスルホニル及びエチルスルホニルが含まれるが、これらに限定されない。 As used herein, the term “alkylsulfonyl” means an alkyl group, as defined herein, attached to the parent molecular moiety through a sulfonyl group, as defined herein. Representative examples of alkylsulfonyl include, but are not limited to, methylsulfonyl and ethylsulfonyl.

本明細書中、用語「アルキルチオ」は、硫黄原子を介して親分子部分に結合している本明細書に定義するアルキル基を意味する。アルキルチオの代表例にはメチルチオ、エチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ及びヘキシルチオが含まれるが、これらに限定されない。 As used herein, the term “alkylthio” refers to an alkyl group, as defined herein, attached to the parent molecular moiety through a sulfur atom. Representative examples of alkylthio include, but are not limited to, methylthio, ethylthio, tert-butylthio, and hexylthio.

本明細書中、用語「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む炭素数２〜１０の直鎖もしくは分枝鎖炭化水素基を意味する。アルキニルの代表例にはアセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニル及び１−ブチニルが含まれるが、これらに限定されない。 In the present specification, the term “alkynyl” means a straight or branched hydrocarbon group having 2 to 10 carbon atoms containing at least one carbon-carbon triple bond. Representative examples of alkynyl include, but are not limited to, acetylenyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 3-butynyl, 2-pentynyl and 1-butynyl.

本明細書中、用語「アリール」は、フェニル基、或いは縮合環の１つ以上がフェニル基である二環式または三環式縮合環系を表す。二環式縮合環系の例として、本明細書に定義するシクロアルキル基または別のフェニル基に縮合したフェニル基が挙げられる。三環式縮合環系の例として、本明細書に定義するシクロアルキル基または別のフェニル基に縮合した二環式縮合環系が挙げられる。アリールの代表例にはアントラセニル、アズレニル、フルオレニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル及びテトラヒドロナフチルが含まれるが、これらに限定されない。 As used herein, the term “aryl” refers to a phenyl group or a bicyclic or tricyclic fused ring system in which one or more of the fused rings is a phenyl group. Examples of bicyclic fused ring systems include a phenyl group fused to a cycloalkyl group or another phenyl group as defined herein. Examples of tricyclic fused ring systems include bicyclic fused ring systems fused to a cycloalkyl group or another phenyl group as defined herein. Representative examples of aryl include, but are not limited to, anthracenyl, azulenyl, fluorenyl, indanyl, indenyl, naphthyl, phenyl and tetrahydronaphthyl.

本発明のアリール基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、−ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、（ＮＲ_ＡＲ_Ｂ）カルボニルまたは（ＮＲ_ＡＲ_Ｂ）スルホニルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され得る。 The aryl groups of the present invention are alkenyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxycarbonyl, alkoxysulfonyl, alkyl, alkylcarbonyl, alkylcarbonyloxy, alkylsulfonyl, alkynyl, carboxy, cyano, formyl, haloalkoxy, haloalkyl, halo, hydroxy, hydroxy It may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from alkyl, mercapto, —NR _A R _B , (NR _A R _B ) carbonyl or (NR _A R _B ) sulfonyl.

本明細書中、用語「アリールアルキル」は、本明細書に定義するアルキル基を介して親分子部分に結合している本明細書に定義するアリール基を意味する。アリールアルキルの代表例にはベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル及び２−ナフチル−２−イルエチルが含まれるが、これらに限定されない。 As used herein, the term “arylalkyl” means an aryl group, as defined herein, attached to the parent molecular moiety through an alkyl group, as defined herein. Representative examples of arylalkyl include, but are not limited to, benzyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, and 2-naphthyl-2-ylethyl.

本明細書中、用語「カルボニル」は−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。 In this specification, the term “carbonyl” means a —C (O) — group.

本明細書中、用語「カルボキシ」は−ＣＯ_２Ｈ基を意味する。 In this specification, the term “carboxy” means a —CO ₂ H group.

本明細書中、用語「シアノ」は−ＣＮ基を意味する。 In this specification, the term “cyano” means a —CN group.

本明細書中、用語「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素基を意味する。シクロアルキル基の例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが含まれる。 In the present specification, the term “cycloalkyl” means a saturated cyclic hydrocarbon group having 3 to 8 carbon atoms. Examples of cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl.

本発明のシクロアルキル基は場合により
から選択される１〜４個の置換基で置換されている。 The cycloalkyl groups of the present invention are optionally substituted with 1 to 4 substituents selected from.

本明細書中、用語「シクロアルキルアルキル」は、本明細書に定義するアルキル基を介して親分子部分に結合している本明細書に定義するシクロアルキル基を意味する。シクロアルキルアルキルの代表例にはシクロプロピルメチル、２−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル及び４−シクロヘプチルブチルが含まれるが、これらに限定されない。 As used herein, the term “cycloalkylalkyl” means a cycloalkyl group, as defined herein, attached to the parent molecular moiety through an alkyl group, as defined herein. Representative examples of cycloalkylalkyl include, but are not limited to, cyclopropylmethyl, 2-cyclobutylethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, and 4-cycloheptylbutyl.

本明細書中、用語「ホルミル」は−Ｃ（Ｏ）Ｈ基を意味する。 As used herein, the term “formyl” means a —C (O) H group.

本明細書中、用語「ハロ」または「ハロゲン」は−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆを意味する。 In this specification, the term “halo” or “halogen” means —Cl, —Br, —I or —F.

本明細書中、用語「ハロアルコキシ」は、本明細書に定義するアルコキシ基を介して親分子部分に結合している少なくとも１個の本明細書に定義するハロゲンを意味する。ハロアルコキシの代表例にはクロロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ及びペンタフルオロエトキシが含まれるが、これらに限定されない。 As used herein, the term “haloalkoxy” means at least one halogen, as defined herein, attached to the parent molecular moiety through an alkoxy group, as defined herein. Representative examples of haloalkoxy include, but are not limited to, chloromethoxy, 2-fluoroethoxy, trifluoromethoxy, and pentafluoroethoxy.

本明細書中、用語「ハロアルキル」は、本明細書に定義するアルキル基を介して親分子部分に結合している少なくとも１個の本明細書に定義するハロゲンを意味する。ハロアルキルの代表例にはクロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル及び２−クロロ−３−フルオロペンチルが含まれるが、これらに限定されない。 As used herein, the term “haloalkyl” means at least one halogen, as defined herein, attached to the parent molecular moiety through an alkyl group, as defined herein. Representative examples of haloalkyl include, but are not limited to, chloromethyl, 2-fluoroethyl, trifluoromethyl, pentafluoroethyl, and 2-chloro-3-fluoropentyl.

本明細書中、用語「ヘテロアリール」は、１〜４個のヘテロ原子がＮ、ＯまたはＳから独立して選択される芳香族５〜６員環を指す。５員環は２個の二重結合を有し、６員環は３個の二重結合を有する。ヘテロアリール基は炭素または窒素原子を介して親分子部分に結合している。用語「ヘテロリール」には、ヘテロアリール環がフェニル基、本明細書に定義する単環式シクロアルキル基、本明細書に定義するヘテロ環基または別のヘテロアリール基に縮合している二環式系；及び二環式環系がフェニル基、本明細書に定義する単環式シクロアルキル基、本明細書に定義するヘテロ環基または別のヘテロアリール基に縮合している三環式環系が含まれる。ヘテロアリールの代表例にはベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、フロピリジニル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエノピリジニル、チエニル、トリアゾリル及びトリアジニルが含まれるが、これらに限定されない。 As used herein, the term “heteroaryl” refers to an aromatic 5 to 6 membered ring in which 1 to 4 heteroatoms are independently selected from N, O or S. The 5-membered ring has 2 double bonds and the 6-membered ring has 3 double bonds. A heteroaryl group is attached to the parent molecular moiety through a carbon or nitrogen atom. The term “heteroreel” includes a bicyclic ring in which a heteroaryl ring is fused to a phenyl group, a monocyclic cycloalkyl group, as defined herein, a heterocyclic group, as defined herein, or another heteroaryl group. And a tricyclic ring in which the bicyclic ring system is fused to a phenyl group, a monocyclic cycloalkyl group as defined herein, a heterocyclic group as defined herein, or another heteroaryl group The system is included. Representative examples of heteroaryl include benzothienyl, benzooxadiazolyl, cinnolinyl, dibenzofuranyl, furopyridinyl, furyl, imidazolyl, indazolyl, indolyl, isoxazolyl, isoquinolinyl, isothiazolyl, naphthyridinyl, oxadiazolyl, oxazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyramidinyl, pyrazinyl , Pyrazolyl, pyrrolyl, quinolinyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, thiazolyl, thienopyridinyl, thienyl, triazolyl and triazinyl.

本発明のヘテロアリール基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、−ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、（ＮＲ_ＡＲ_Ｂ）カルボニルまたは（ＮＲ_ＡＲ_Ｂ）スルホニルから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている。 The heteroaryl groups of the present invention are alkenyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxycarbonyl, alkoxysulfonyl, alkyl, alkylcarbonyl, alkylcarbonyloxy, alkylsulfonyl, alkynyl, carboxy, cyano, formyl, haloalkoxy, haloalkyl, halo, hydroxy, Substituted with 0 to 4 substituents independently selected from hydroxyalkyl, mercapto, —NR _A R _B , (NR _A R _B ) carbonyl or (NR _A R _B ) sulfonyl.

本明細書中、用語「ヘテロアリールアルキル」は、本明細書に定義するアルキル基を介して親分子部分に結合している本明細書に定義するヘテロアリールを意味する。ヘテロアリールアルキルの代表例にはピリジン−３−イルメチル及び２−ピリミジン−２−イルプロピルが含まれるが、これらに限定されない。 As used herein, the term “heteroarylalkyl” refers to a heteroaryl, as defined herein, attached to the parent molecular moiety through an alkyl group, as defined herein. Representative examples of heteroarylalkyl include, but are not limited to, pyridin-3-ylmethyl and 2-pyrimidin-2-ylpropyl.

本明細書中、用語「ヘテロ環」は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜８員環を意味する。３員環は０個の二重結合を有する。４員環及び５員環は０または１個の二重結合を有する。６員環は０〜２個の二重結合を有する。７〜８員環は０〜３個の二重結合を有する。本発明のヘテロ環基は炭素原子または窒素原子を介して親分子部分に結合し得る。ヘテロ環の代表例にはアゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、アゾカニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル及びチオモルホリニルが含まれるが、これらに限定されない。 In the present specification, the term “heterocycle” means a 3- to 8-membered ring containing 1 to 3 heteroatoms independently selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur. The 3-membered ring has 0 double bonds. The 4-membered ring and the 5-membered ring have 0 or 1 double bond. The 6-membered ring has 0 to 2 double bonds. The 7-8 membered ring has 0-3 double bonds. The heterocyclic groups of the present invention can be attached to the parent molecular moiety through a carbon atom or a nitrogen atom. Representative examples of heterocycles include, but are not limited to, azetidinyl, azepanyl, aziridinyl, azocanyl, morpholinyl, piperazinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydropyranyl and thiomorpholinyl.

本発明のヘテロ環は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、オキソ、−ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、（ＮＲ_ＡＲ_Ｂ）カルボニルまたは（ＮＲ_ＡＲ_Ｂ）スルホニルから独立して選択される０〜４個の置換基で置換されている。 The heterocycles of the present invention are alkenyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxycarbonyl, alkoxysulfonyl, alkyl, alkylcarbonyl, alkylcarbonyloxy, alkylsulfonyl, alkynyl, carboxy, cyano, formyl, haloalkoxy, haloalkyl, halo, hydroxy, hydroxy Substituted with 0 to 4 substituents independently selected from alkyl, mercapto, oxo, —NR _A R _B , (NR _A R _B ) carbonyl or (NR _A R _B ) sulfonyl.

本明細書中、用語「ヘテロ環アルキル」は、本明細書に定義するアルキル基を介して親分子部分に結合している本明細書に定義するヘテロ環を意味する。ヘテロ環アルキルの代表例にはピリジン−３−イルメチル及び２−ピリミジン−２−イルプロピルが含まれるが、これらに限定されない。 As used herein, the term “heterocyclic alkyl” means a heterocycle, as defined herein, attached to the parent molecular moiety through an alkyl group, as defined herein. Representative examples of heterocyclic alkyl include, but are not limited to, pyridin-3-ylmethyl and 2-pyrimidin-2-ylpropyl.

本明細書中、用語「ヒドロキシ」は−ＯＨ基を意味する。 As used herein, the term “hydroxy” means an —OH group.

本明細書中、用語「ヒドロキシアルキル」は、本明細書に定義するアルキル基を介して親分子部分に結合している少なくとも１個の本明細書に定義するヒドロキシ基を指す。ヒドロキシアルキルの代表例にはヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシペンチル及び２−エチル−４−ヒドロキシヘプチルが含まれるが、これらに限定されない。 As used herein, the term “hydroxyalkyl” refers to at least one hydroxy group, as defined herein, attached to the parent molecular moiety through an alkyl group, as defined herein. Representative examples of hydroxyalkyl include, but are not limited to, hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2,3-dihydroxypentyl and 2-ethyl-4-hydroxyheptyl.

本明細書中、用語「メルカプト」は−ＳＨ基を意味する。 In this specification, the term “mercapto” means a —SH group.

本明細書中、用語「ニトロ」は−ＮＯ_２基を意味する。 As used herein, the term “nitro” means a —NO ₂ group.

本明細書中、用語「−ＮＲ_ＡＲ_Ｂ」は窒素原子を介して親分子部分に結合している２個の基Ｒ_１及びＲ_２を意味する。Ｒ_１及びＲ_２はそれぞれ独立して水素、アルキルまたはアルキルカルボニルである。−ＮＲ_ＡＲ_Ｂの代表例にはアミノ、メチルアミノ、アセチルアミノ及びアセチルメチルアミノが含まれるが、これらに限定されない。 As used herein, the term “—NR _A R _B ” means _two groups R ₁ and R ₂ bonded to the parent molecular moiety through a nitrogen atom. R ₁ and R ₂ are each independently hydrogen, alkyl or alkylcarbonyl. Representative examples of —NR _A R _B include, but are not limited to, amino, methylamino, acetylamino, and acetylmethylamino.

本明細書中、用語「（ＮＲ_ＡＲ_Ｂ）カルボニル」は本明細書に定義するカルボニル基を介して親分子部分に結合している本明細書に定義する−ＮＲ_ＡＲ_Ｂ基を意味する。（ＮＲ_ＡＲ_Ｂ）カルボニルの代表例にはアミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニル及び（エチルメチルアミノ）カルボニルが含まれるが、これらに限定されない。 As used herein, the term “(NR _A R _B ) carbonyl” means a —NR _A R _B group, as defined herein, which is attached to the parent molecular moiety through a carbonyl group, as defined herein. . Representative examples of (NR _A R _B ) carbonyl include, but are not limited to, aminocarbonyl, (methylamino) carbonyl, (dimethylamino) carbonyl, and (ethylmethylamino) carbonyl.

本明細書中、用語「（ＮＲ_ＡＲ_Ｂ）スルホニル」は本明細書に定義するスルホニル基を介して親分子部分に結合している本明細書に定義する−ＮＲ_ＡＲ_Ｂ基を意味する。（ＮＲ_ＡＲ_Ｂ）スルホニルの代表例にはアミノスルホニル、（メチルアミノ）スルホニル、（ジメチルアミノ）スルホニル及び（エチルメチルアミノ）スルホニルが含まれるが、これらに限定されない。 As used herein, the term “(NR _A R _B ) sulfonyl” means a —NR _A R _B group, as defined herein, attached to the parent molecular moiety through a sulfonyl group, as defined herein. . Representative examples of (NR _A R _B ) sulfonyl include, but are not limited to, aminosulfonyl, (methylamino) sulfonyl, (dimethylamino) sulfonyl, and (ethylmethylamino) sulfonyl.

本明細書中、用語「オキソ」は、＝Ｏ部分を意味する。 As used herein, the term “oxo” means a ═O moiety.

本明細書中、用語「スルホニル」は、−ＳＯ_２基を意味する。 In the present specification, the term “sulfonyl” means a —SO ₂ group.

本発明化合物は、不斉またはキラル中心が存在する立体異性体として存在し得る。立体異性体は、キラル炭素原子の周りの置換基の立体配置に応じて（Ｒ）または（Ｓ）で表される。本明細書中で使用される用語（Ｒ）または（Ｓ）はＩＵＰＡＣ１９７４セクションＥの提唱，「基本的立体化学（ＦｕｎｄａｍｅｎｔａｌＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」，ＰｕｒｅＡｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，４５：１３−３０（１９７６）に定義されている立体配置である。本発明は各種の立体異性体及びその混合物を包含し、特に本発明の範囲内に含まれる。立体異性体にはエナンチオマー、ジアステレオマー、及びエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物が含まれる。化合物の各立体異性体は、不斉またはキラル中心を含む市販の出発物質から合成することにより、ラセミ混合物を作成後当業者に公知の技術で分割することにより製造され得る。分割の方法として、（１）エナンチオマー混合物をキラル助剤に結合し、生じたジアステレオマー混合物を再結晶またはクロマトグラフィーにより分離し、光学的に純粋な生成物を前記助剤から遊離させる方法、（２）光学エナンチオマーの混合物をキラルクロマトグラフィーカラムを用いて直接分離する方法、または（３）ジアステレオマー塩を形成した後ジアステレオマー塩の１つを選択的再結晶する方法が例示される。 The compounds of the present invention may exist as stereoisomers with asymmetric or chiral centers. Stereoisomers are represented by (R) or (S) depending on the configuration of substituents around the chiral carbon atom. As used herein, the terms (R) or (S) are proposed in IUPAC 1974 Section E, “Fundamental Stereochemistry”, Pure Appl. Chem. 45: 13-30 (1976). The present invention includes various stereoisomers and mixtures thereof and is particularly included within the scope of the present invention. Stereoisomers include enantiomers, diastereomers, and mixtures of enantiomers or diastereomers. Each stereoisomer of a compound can be prepared by synthesis from commercially available starting materials containing asymmetric or chiral centers, followed by resolution by techniques known to those skilled in the art after making the racemic mixture. Resolution methods include: (1) coupling the enantiomeric mixture to a chiral auxiliary, separating the resulting diastereomeric mixture by recrystallization or chromatography, and releasing the optically pure product from said auxiliary; (2) A method of directly separating a mixture of optical enantiomers using a chiral chromatography column, or (3) a method of selectively recrystallizing one of the diastereomeric salts after forming a diastereomeric salt. .

略語
以下のスキーム及び実施例の記載中に使用されている略語Ａｃはアセチル、ＤＭＡＰはＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｅｔはエチルである。 Abbreviations The abbreviation Ac used in the description of the schemes and examples below is acetyl, DMAP is N, N-dimethylaminopyridine, and Et is ethyl.

本発明化合物の製造
本発明の化合物及び方法は、本発明化合物を製造し得る方法を例示する以下の合成スキーム及び実施例に関連してよりうまく理解されるであろう。更に本明細書中の引例はすべて援用により本明細書に含まれるとする。 Preparation of the Compounds of the Invention The compounds and methods of the invention will be better understood in connection with the following synthetic schemes and examples that illustrate how the compounds of the invention can be prepared. Further, all references in this specification are hereby incorporated by reference.

一般式（８）（式中、Ｒ_１、Ｒ_５、Ｌ_１、Ａ、Ｌ_２及びＢは式（Ｉ）に定義した通りであり、Ｒ_２はアルケニル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルコキシまたはハロアルキルである）のピラゾールはスキーム１に記載されているように製造され得る。Ｍｅｌｌｏｒら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５６：７２５５−７２６７（２０００）に記載されているようにエチルビニルエーテルを一般式（１）の無水物、水性メチルアミン及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンで処理すると、一般式（２）のエナンチオマーが得られ得る。一般式（２）のエナンチオマーを一般式（１）の無水物及びピリジンで処理すると、一般式（３）の化合物が得られ得る。一般式（３）の化合物を一般式（４）のヒドラジンで処理すると、ピラゾールが得られ得、これを水性塩基（この非限定例には、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムが含まれる）で処理すると、一般式（５）の酸が得られ得る。一般式（５）の酸を塩化オキサリルで処理すると、一般式（６）の酸クロリドが得られ得る。一般式（６）の酸クロリドを一般式（７）のアミン及びトリエチルアミンまたはジイプロピルエチルアミンで処理すると、一般式（８）のピラゾールが得られ得る。 General formula (8) (wherein R ₁ , R ₅ , L ₁ , A, L ₂ and B are as defined in formula (I), R ₂ is alkenyl, alkyl, alkynyl, aryl, arylalkyl, Cycloazoles (which are cycloalkyl, cycloalkylalkyl, haloalkoxy or haloalkyl) can be prepared as described in Scheme 1. Treatment of ethyl vinyl ether with an anhydride of general formula (1), aqueous methylamine and N, N-dimethylaminopyridine as described in Mellor et al., Tetrahedron, 56: 7255-7267 (2000). The enantiomer of 2) can be obtained. When the enantiomer of general formula (2) is treated with the anhydride of general formula (1) and pyridine, the compound of general formula (3) can be obtained. Treatment of a compound of general formula (3) with hydrazine of general formula (4) can give a pyrazole, which is treated with an aqueous base (this non-limiting example includes potassium hydroxide or sodium hydroxide). Then, an acid of the general formula (5) can be obtained. When the acid of general formula (5) is treated with oxalyl chloride, the acid chloride of general formula (6) can be obtained. Treatment of an acid chloride of general formula (6) with an amine of general formula (7) and triethylamine or dipropylethylamine can give a pyrazole of general formula (8).

一般式（５）の酸を一般式（７）のアミン、カルボジイミド（この非限定例には、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）またはジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）が含まれる）及びトリエチルアミンで処理して、一般式（８）のピラゾールを得ることもできる。 The acid of general formula (5) is an amine of general formula (7), carbodiimide (in this non-limiting example, 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCl) or dicyclohexylcarbodiimide (DCC) And pyrethylazole of general formula (8) can also be obtained by treatment with triethylamine.

一般式（８）（式中、Ｒ_１、Ｒ_５、Ｌ_１、Ａ、Ｌ_２及びＢは式（Ｉ）に定義した通りであり、Ｒ_２はアルケニル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルコキシまたはハロアルキルである）のピラゾールはスキーム２に記載されているように製造され得る。一般式（１０）のケトエステルをＮ−（ジメトキシメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン及び酸（この非限定例には、ｐ−トルエンスルホン酸が含まれる）で処理すると、一般式（１１）の化合物が得られ得る。Ｍｅｎｏｚｚｉら，Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，２４：１６６９（１９８７）に記載されているように一般式（１１）の化合物を一般式（４）のヒドラジンで処理すると、一般式（１２）のエステルが得られ得る。一般式（１２）のエステルを水性塩基（この非限定例には、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムが含まれる）で処理すると、一般式（５）の酸が得られ得る。一般式（５）の酸をスキーム１に記載されているように処理すると、一般式（８）のピラゾールが得られ得る。 General formula (8) (wherein R ₁ , R ₅ , L ₁ , A, L ₂ and B are as defined in formula (I), R ₂ is alkenyl, alkyl, alkynyl, aryl, arylalkyl, Cycloazoles (which are cycloalkyl, cycloalkylalkyl, haloalkoxy or haloalkyl) can be prepared as described in Scheme 2. Treatment of a ketoester of general formula (10) with N- (dimethoxymethyl) -N, N-dimethylamine and an acid (this non-limiting example includes p-toluenesulfonic acid) Compounds can be obtained. Menozzi et al., J. MoI. Het. Chem. , 24: 1669 (1987), treatment of a compound of general formula (11) with hydrazine of general formula (4) can give an ester of general formula (12). Treatment of the ester of general formula (12) with an aqueous base (non-limiting examples include potassium hydroxide or sodium hydroxide) can provide the acid of general formula (5). Treatment of the acid of general formula (5) as described in Scheme 1 can give the pyrazole of general formula (8).

一般式（１８）（式中、Ｒ_１、Ｒ_５、Ｌ_１、Ａ、Ｌ_２及びＢは式（Ｉ）に定義した通りであり、Ｒ_２はアルケニル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルコキシまたはハロアルキルである）のピラゾールはスキーム３に記載されているように製造され得る。Ｋｏｒｄｉｋら，Ｂｉｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ．，１１：２２８７−２２９０（２００１）に記載されているように一般式（１４）のケトエステルを一般式（４）のヒドラジンで処理すると、一般式（１５）のエステルが得られ得る。一般式（１５）のエステルを水性塩基（この非限定例には、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムが含まれる）で処理すると、一般式（１６）の酸が得られ得る。一般式（１６）の酸を塩化オキサリルで処理すると、一般式（１７）の酸クロリドが得られ得る。一般式（１７）の酸クロリドを一般式（７）のアミン及びトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンで処理すると、一般式（１８）のピラゾールが得られ得る。 General formula (18) (wherein R ₁ , R ₅ , L ₁ , A, L ₂ and B are as defined in formula (I), R ₂ is alkenyl, alkyl, alkynyl, aryl, arylalkyl, Cycloazoles (which are cycloalkyl, cycloalkylalkyl, haloalkoxy or haloalkyl) can be prepared as described in Scheme 3. Kordik et al., Bio. Med. Chem. Let. 11: 2287-2290 (2001), treatment of ketoesters of general formula (14) with hydrazines of general formula (4) can give esters of general formula (15). Treatment of the ester of general formula (15) with an aqueous base (non-limiting examples include potassium hydroxide or sodium hydroxide) can provide the acid of general formula (16). When the acid of the general formula (16) is treated with oxalyl chloride, the acid chloride of the general formula (17) can be obtained. Treatment of an acid chloride of general formula (17) with an amine of general formula (7) and triethylamine or diisopropylethylamine can give a pyrazole of general formula (18).

一般式（２３）（式中、Ｒ_１、Ｒ_５、Ｌ_１、Ａ、Ｌ_２及びＢは式（Ｉ）に定義した通りである）のピラゾールはスキーム４に記載されているように製造され得る。Ｂｅｃｋら，Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，２６７：２６７−２７０（１９８７）に記載されている手順を用いて製造される一般式（２０）のエステルを水性塩基（この非限定例には、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムが含まれる）で処理すると、一般式（２１）の酸が得られ得る。一般式（２１）の酸を塩化オキサリルで処理すると、一般式（２２）の酸クロリドが得られ得る。一般式（２２）の酸クロリドを一般式（７）のアミン及びトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンで処理すると、一般式（２３）のピラゾールが得られ得る。 Pyrazoles of general formula (23) (wherein R ₁ , R ₅ , L ₁ , A, L ₂ and B are as defined in formula (I)) are prepared as described in Scheme 4. obtain. Beck et al. Het. Chem. 267: 267-270 (1987), esters of general formula (20) prepared with an aqueous base (non-limiting examples include potassium hydroxide or sodium hydroxide) To give an acid of general formula (21). When the acid of general formula (21) is treated with oxalyl chloride, the acid chloride of general formula (22) can be obtained. Treatment of an acid chloride of general formula (22) with an amine of general formula (7) and triethylamine or diisopropylethylamine can give a pyrazole of general formula (23).

一般式（２９）（式中、Ｒ_１、Ｒ_５、Ｌ_１、Ａ、Ｌ_２及びＢは式（Ｉ）に定義した通りである）のピラゾールはスキーム５に記載されているように製造され得る。一般式（２５）のエステルをシアン化カリウムまたはシアン化ナトリウムで処理すると、一般式（２６）のエステルが得られ得る。一般式（２６）のエステルを水性塩基（この非限定例には、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムが含まれる）で処理すると、一般式（２７）の酸が得られ得る。一般式（２７）の酸を塩化オキサリルで処理すると、一般式（２８）の酸クロリドが得られ得る。一般式（２８）の酸クロリドを一般式（７）のアミン及びトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンで処理すると、一般式（２９）のピラゾールが得られ得る。 Pyrazoles of general formula (29) (wherein R ₁ , R ₅ , L ₁ , A, L ₂ and B are as defined in formula (I)) are prepared as described in Scheme 5. obtain. Treatment of the ester of general formula (25) with potassium cyanide or sodium cyanide can give the ester of general formula (26). Treatment of the ester of general formula (26) with an aqueous base (non-limiting examples include potassium hydroxide or sodium hydroxide) can provide the acid of general formula (27). When the acid of the general formula (27) is treated with oxalyl chloride, the acid chloride of the general formula (28) can be obtained. Treatment of an acid chloride of general formula (28) with an amine of general formula (7) and triethylamine or diisopropylethylamine can give a pyrazole of general formula (29).

一般式（８）（式中、Ｒ_１、Ｒ_５、Ｌ_１、Ａ、Ｌ_２及びＢは式（Ｉ）に定義した通りであり、Ｒ_２はアルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキニルまたはアリールである）のピラゾールはスキーム６に記載されているように製造され得る。一般式（２０）のエステルをパラジウム触媒（この非限定例には、ジクロロビス［トリ（ｏ−トリル）ホスフィン］パラジウム（ＩＩ）が含まれる）及び一般式（３０）（式中、Ｒ_２はアルケニル、アルキル、アルキニルまたはアリールである）のスズ化合物またはビニルエーテル（この非限定例には、エトキシビニルが含まれる）で処理すると、一般式（３１）のエステルが得られ得る。一般式（３１）のエステルを水性塩基（この非限定例には、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムが含まれる）で処理すると、一般式（３２）の酸が得られ得る。一般式（３２）の酸を塩化オキサリルで処理すると、一般式（３３）の酸クロリドが得られ得る。一般式（３３）の酸クロリドを一般式（７）のアミン及びトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンで処理すると、一般式（８）（式中、Ｒ_２はアルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキニルまたはアリールである）のピラゾールが得られ得る。 General formula (8) (wherein R ₁ , R ₅ , L ₁ , A, L ₂ and B are as defined in formula (I), R ₂ is alkenyl, alkyl, alkylcarbonyl, alkynyl or aryl; Certain) pyrazoles can be prepared as described in Scheme 6. An ester of general formula (20) is converted to a palladium catalyst (this non-limiting example includes dichlorobis [tri (o-tolyl) phosphine] palladium (II)) and general formula (30) wherein R ₂ is an alkenyl Treatment with tin compounds or vinyl ethers (which are non-limiting examples include ethoxyvinyl), can be esters of general formula (31). Treatment of the ester of general formula (31) with an aqueous base (non-limiting examples include potassium hydroxide or sodium hydroxide) can provide the acid of general formula (32). When the acid of the general formula (32) is treated with oxalyl chloride, the acid chloride of the general formula (33) can be obtained. When the acid chloride of general formula (33) is treated with an amine of general formula (7) and triethylamine or diisopropylethylamine, general formula (8) (wherein R ₂ is alkenyl, alkyl, alkylcarbonyl, alkynyl or aryl). Of pyrazole can be obtained.

スキーム６に例示した合成における反応の順序は並べ変えることができると理解されたい。例えば、スズカップリング反応は一般式（８）（式中、Ｒ_２はアルケニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキニルまたはアリールである）のピラゾールを得るための最終ステップとして実施され得る。 It should be understood that the order of the reactions in the synthesis illustrated in Scheme 6 can be altered. For example, a tin coupling reaction can be carried out as a final step to obtain a pyrazole of general formula (8), wherein R ₂ is alkenyl, alkyl, alkylcarbonyl, alkynyl or aryl.

実施例１
１−（３−クロロフェニル）−４−｛［１−（４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］カルボニル｝ピペラジン塩酸塩
実施例１Ａ：４−ジメチルアミノ−１，１，１−トリフルオロ−ブタ−３−エン−２−オン
トリフルオロ酢酸無水物（２．０ｇ，９．５ミリモル）をジクロロメタン（２０ｍｌ）中に溶解し、混合物を氷浴を用いて０℃に冷却した。エチルビニルエーテル（０．６９ｇ，９．５ミリモル）及び触媒量のＤＭＡＰを添加し、混合物を３０分間撹拌した。氷浴を外し、混合物を周囲温度まで加温し、更に２時間撹拌した。混合物を氷／ブライン浴を用いて−５℃に冷却し、４０％（ｗ／ｖ）水性ジメチルアミン（３．５ｍｌ）を添加した。混合物を−５℃で１０分間撹拌した後、ジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈した。有機相をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、シリカゲルの１／２インチプラグを介して濾過した。シリカゲルプラグをＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で洗浄し、混合物を減圧下で濃縮し、冷Ｅｔ_２Ｏ／ヘキサン（１：５０）から再結晶して、１．０ｇの所望生成物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ１６８（Ｍ＋Ｈ）^＋。 Example 1
1- (3-Chlorophenyl) -4-{[1- (4-chlorophenyl) -5- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl] carbonyl} piperazine hydrochloride
Example 1A : 4-Dimethylamino-1,1,1-trifluoro-but-3-en-2-one trifluoroacetic anhydride (2.0 g, 9.5 mmol) dissolved in dichloromethane (20 ml) And the mixture was cooled to 0 ° C. using an ice bath. Ethyl vinyl ether (0.69 g, 9.5 mmol) and a catalytic amount of DMAP were added and the mixture was stirred for 30 minutes. The ice bath was removed and the mixture was warmed to ambient temperature and stirred for an additional 2 hours. The mixture was cooled to −5 ° C. using an ice / brine bath and 40% (w / v) aqueous dimethylamine (3.5 ml) was added. The mixture was stirred at −5 ° C. for 10 minutes and then diluted with dichloromethane (20 ml). The organic phase was washed with brine (20 ml), dried over Na ₂ SO ₄ and filtered through a 1/2 inch plug of silica gel. The silica gel plug was washed with EtOAc (150 ml) and the mixture was concentrated under reduced pressure and recrystallized from cold Et ₂ O / hexane (1:50) to give 1.0 g of the desired product. _{MS (DCI / NH 3) m} / z 168 (M + H) +.

実施例１Ｂ：３−ジメチルアミノメチレン−１，１，１，５，５，５−ヘキサフルオロ−ペンタン−２，４−ジオン
実施例１Ａからの生成物（１．０ｇ，６．０ミリモル）をジクロロメタン（７ｍｌ）中に溶解し、氷／ブライン浴を用いて−５℃に冷却した。ピリジン（０．６１ｇ，７．７ミリモル）及びトリフルオロ酢酸無水物（１．６ｇ，７．７ミリモル）を添加し、混合物を−５℃で１０分間撹拌した。混合物を周囲温度まで加温し、水（７５ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（７５ｍｌ）で２回抽出した。合わせた抽出物を減圧下で濃縮して、１．３ｇの所望生成物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２６４（Ｍ＋Ｈ）^＋。 Example 1B : 3-Dimethylaminomethylene-1,1,1,5,5,5-hexafluoro-pentane-2,4-dione The product from Example 1A (1.0 g, 6.0 mmol) was Dissolved in dichloromethane (7 ml) and cooled to −5 ° C. using an ice / brine bath. Pyridine (0.61 g, 7.7 mmol) and trifluoroacetic anhydride (1.6 g, 7.7 mmol) were added and the mixture was stirred at −5 ° C. for 10 minutes. The mixture was warmed to ambient temperature, diluted with water (75 ml) and extracted twice with dichloromethane (75 ml). The combined extracts were concentrated under reduced pressure to give 1.3 g of the desired product. _{MS (DCI / NH 3) m} / z 264 (M + H) +.

実施例１Ｃ：１−（４−クロロフェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩、実施例１Ｂからの生成物及びトリエチルアミンをアセトニトリル（１２ｍｌ）中に溶解し、周囲温度において１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗な物質をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）中に溶解し、１／２インチシリカゲルフリットを介して濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗な物質を１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）中に溶解した。水性ＫＯＨを添加し、混合物を３０分間還流加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、２ＮＨＣｌ（６ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で２回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗な物質をヘキサンと粉砕して、所望生成物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２９１（Ｍ＋Ｈ）^＋。 Example 1C : 1- (4-Chlorophenyl) -5-trifluoromethyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid 4-chlorophenylhydrazine hydrochloride, the product from Example 1B and triethylamine are dissolved in acetonitrile (12 ml). And stirred at ambient temperature for 16 hours. The solvent was removed under reduced pressure and the crude material was dissolved in EtOAc / hexane (1: 1) and filtered through a 1/2 inch silica gel frit. The solvent was removed under reduced pressure and the crude material was dissolved in 1,4-dioxane (15 ml). Aqueous KOH was added and the mixture was heated at reflux for 30 minutes. The mixture was cooled to ambient temperature, diluted with 2N HCl (6 ml) and extracted twice with EtOAc (20 ml). The combined extracts were washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated under reduced pressure. The crude material was triturated with hexanes to give the desired product. _{MS (DCI / NH 3) m} / z 291 (M + H) +.

実施例１Ｄ：１−（３−クロロフェニル）−４−｛［１−（４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］カルボニル｝ピペラジン塩酸塩
ジクロロメタン（１５ｍｌ）中に実施例１Ｃからの生成物を含む溶液を塩化オキサリル及び触媒量のＤＭＦで処理した。混合物を周囲温度において１時間撹拌し、溶媒及び過剰の塩化オキサリルを減圧下で除去した。物質をジクロロメタン（１５ｍｌ）中に再溶解し、１−（３−クロロフェニル）ピペラジン及びトリエチルアミンで処理し、周囲温度において１時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ_３（１０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）で２回抽出した。合わせた抽出物を乾燥し、減圧下で濃縮して、物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。精製した物質をＥｔ_２Ｏ中に溶解し、エタノール性ＨＣｌで処理して、塩を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ４６９（Ｍ−ＨＣｌ）^＋。 Example 1D : 1- (3-Chlorophenyl) -4-{[1- (4-chlorophenyl) -5- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl] carbonyl} piperazine hydrochloride in dichloromethane (15 ml) A solution containing the product from Example 1C was treated with oxalyl chloride and a catalytic amount of DMF. The mixture was stirred at ambient temperature for 1 hour and the solvent and excess oxalyl chloride were removed under reduced pressure. The material was redissolved in dichloromethane (15 ml), treated with 1- (3-chlorophenyl) piperazine and triethylamine and stirred at ambient temperature for 1 hour. The mixture was diluted with NaHCO ₃ (10 ml) and extracted twice with EtOAc (15 ml). The combined extracts were dried, concentrated under reduced pressure and the material was purified by silica gel chromatography. The purified material was dissolved in Et ₂ O and treated with ethanolic HCl to give the salt. _{MS (DCI / NH 3) m} / z 469 (M-HCl) +.

実施例２
１−｛［１−（４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］カルボニル｝−４−シクロヘキシルピペラジン
実施例１Ｃからの生成物の溶液びＮ−シクロヘキシルピペラジンを実施例１Ｄに記載されているように処理して、所望生成物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ４４１（Ｍ−ＨＣｌ）^＋。 Example 2
1-{[1- (4-Chlorophenyl) -5- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl] carbonyl} -4-cyclohexylpiperazine A solution of the product from Example 1C and N-cyclohexylpiperazine Processing as described in Example 1D gave the desired product. _{MS (DCI / NH 3) m} / z 441 (M-HCl) +.

実施例３
１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例３Ａ：１−（３−クロロフェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
３−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩、実施例１Ｂからの生成物及びトリエチルアミンを実施例１Ｃに記載されているように処理して、所望生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ２８９（Ｍ−Ｈ）⁻。 Example 3
1- (3-Chlorophenyl) -N- [3- (methylsulfonyl) phenyl] -5- (trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide
Example 3A : 1- (3-Chlorophenyl) -5-trifluoromethyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid 3-chlorophenylhydrazine hydrochloride, the product from Example 1B and triethylamine are described in Example 1C. To give the desired product. MS (ESI-) m / z 289 (M-H) ^- .

実施例３Ｂ：１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例３Ａからの生成物の溶液及び３−（メタンスルホニル）アニリンを実施例１Ｄに記載されているように処理して、所望生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４４４（Ｍ＋Ｈ）^＋。 Example 3B : 1- (3-Chlorophenyl) -N- [3- (methylsulfonyl) phenyl] -5- (trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide Solution of product from Example 3A and 3 -(Methanesulfonyl) aniline was treated as described in Example 1D to give the desired product. MS (ESI +) m / z 444 (M + H) ^<+> .

実施例４
１−（３−メチルフェニル）−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例４Ａ：１−（３−メチルフェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
３−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩、実施例１Ｂからの生成物及びトリエチルアミンを実施例１Ｃに記載されているように処理して、所望生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ２６９（Ｍ−Ｈ）⁻。 Example 4
1- (3-Methylphenyl) -N- [3- (methylsulfonyl) phenyl] -5- (trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide
Example 4A 1- (3-Methylphenyl) -5-trifluoromethyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid 3-methylphenylhydrazine hydrochloride, the product from Example 1B and triethylamine are described in Example 1C Treatment as described gave the desired product. MS (ESI-) m / z 269 (M-H) ^- .

実施例４Ｂ：１−（３−メチルフェニル）−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例４Ａからの生成物の溶液及び３−（メタンスルホニル）アニリンを実施例１Ｄに記載されているように処理して、所望生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４４１（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。 Example 4B : 1- (3-Methylphenyl) -N- [3- (methylsulfonyl) phenyl] -5- (trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide Solution of the product from Example 4A and 3- (Methanesulfonyl) aniline was treated as described in Example 1D to give the desired product. MS (ESI +) m / z 441 (M + NH 4) +.

実施例５
１−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例５Ａ：１−（４−メチルフェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
４−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩、実施例１Ｂからの生成物及びトリエチルアミンを実施例１Ｃに記載されているように処理して、所望生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ２６９（Ｍ−Ｈ）⁻。 Example 5
1- (4-Methylphenyl) -N- [3- (methylsulfonyl) phenyl] -5- (trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide
Example 5A : 1- (4-Methylphenyl) -5-trifluoromethyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid 4-methylphenylhydrazine hydrochloride, product from Example 1B and triethylamine are described in Example 1C Treatment as described gave the desired product. MS (ESI-) m / z 269 (M-H) ^- .

実施例５Ｂ：１−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例５Ａからの生成物の溶液及び３−（メタンスルホニル）アニリンを実施例１Ｄに記載されているように処理して、所望生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４４１（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。 Example 5B : 1- (4-Methylphenyl) -N- [3- (methylsulfonyl) phenyl] -5- (trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide Solution of the product from Example 5A and 3- (Methanesulfonyl) aniline was treated as described in Example 1D to give the desired product. MS (ESI +) m / z 441 (M + NH 4) +.

実施例６
１−（２−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例６Ａ：１−（２−メトキシフェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
２−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩、実施例１Ｂからの生成物及びトリエチルアミンを実施例１Ｃに記載されているように処理して、所望生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ２８５（Ｍ−Ｈ）⁻。 Example 6
1- (2-methoxyphenyl) -5- (trifluoromethyl) -N- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-pyrazole-4-carboxamide
Example 6A : 1- (2-methoxyphenyl) -5-trifluoromethyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid 2-methoxyphenylhydrazine hydrochloride, product from Example 1B and triethylamine are described in Example 1C. Treatment as described gave the desired product. MS (ESI-) m / z 285 (M-H) ^- .

実施例６Ｂ：１−（２−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例６Ａからの生成物の溶液及び３−トリフルオロメチルベンジルアミンを実施例１Ｄに記載されているように処理して、所望生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４４４（Ｍ＋Ｈ）^＋。 Example 6B : 1- (2-Methoxyphenyl) -5- (trifluoromethyl) -N- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-pyrazole-4-carboxamide Solution of product from Example 6A And 3-trifluoromethylbenzylamine were treated as described in Example 1D to give the desired product. MS (ESI +) m / z 444 (M + H) ^<+> .

実施例７
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１−（２−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例６Ａからの生成物の溶液及び２−（４−クロロフェニル）エチルアミンを実施例１Ｄに記載されているように処理して、所望生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２４（Ｍ＋Ｈ）^＋。 Example 7
N- [2- (4-Chlorophenyl) ethyl] -1- (2-methoxyphenyl) -5- (trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide A solution of the product from Example 6A and 2- ( 4-Chlorophenyl) ethylamine was treated as described in Example 1D to give the desired product. MS (ESI +) m / z 424 (M + H) ^<+> .

実施例８
１−シクロヘキシル−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例８Ａ：１−シクロヘキシル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
シクロヘキシルヒドラジン塩酸塩、実施例１Ｂからの生成物及びトリエチルアミンを実施例１Ｃに記載されているように処理して、所望生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２８１（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。 Example 8
1-cyclohexyl-5- (trifluoromethyl) -N- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-pyrazole-4-carboxamide
Example 8A : 1-cyclohexyl-5-trifluoromethyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid cyclohexylhydrazine hydrochloride, the product from Example 1B and triethylamine were treated as described in Example 1C. The desired product was obtained. MS (ESI +) m / z 281 (M + NH 4) +.

実施例８Ｂ：１−シクロヘキシル−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例８Ａからの生成物の溶液及び３−トリフルオロメチルベンジルアミンを実施例１Ｄに記載されているように処理して、所望生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２０（Ｍ＋Ｈ）^＋。 Example 8B : 1-cyclohexyl-5- (trifluoromethyl) -N- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-pyrazole-4-carboxamide Solution of product from Example 8A and 3-trifluoro Methylbenzylamine was treated as described in Example 1D to give the desired product. MS (ESI +) m / z 420 (M + H) ^<+> .

実施例９
１−シクロヘキシル−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例８Ａからの生成物の溶液及び３−（メタンスルホニル）アニリンを実施例１Ｄに記載されているように処理して、所望生成物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ４３３（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。 Example 9
1-cyclohexyl-N- [3- (methylsulfonyl) phenyl] -5- (trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide A solution of the product from Example 8A and 3- (methanesulfonyl) aniline Processing as described in Example 1D gave the desired product. _{MS (DCI / NH 3) m} / z 433 (M + NH 4) +.

実施例１０
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１−（７−クロロキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例１０Ａ：１−（７−クロロキノリン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（７−クロロキノリン−７−イル）ヒドラジン塩酸塩、実施例１Ｂからの生成物及びトリエチルアミンを実施例１Ｃに記載されているように処理して、所望生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４２（Ｍ＋Ｈ）^＋。 Example 10
N- [2- (4-Chlorophenyl) ethyl] -1- (7-chloroquinolin-4-yl) -5- (trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide
Example 10A : 1- (7-Chloroquinolin-4-yl) -5-trifluoromethyl-1H-pyrazol-4-carboxylic acid (7-chloroquinolin-7-yl) hydrazine hydrochloride, from Example 1B The product and triethylamine were treated as described in Example 1C to give the desired product. MS (ESI +) m / z 342 (M + H) ^<+> .

実施例１０Ｂ：Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１−（７−クロロキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例１０Ａからの生成物の溶液及び２−（４−クロロフェニル）エチルアミンを実施例１Ｄに記載されているように処理して、所望生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４７９（Ｍ）^＋。 Example 10B : N- [2- (4-Chlorophenyl) ethyl] -1- (7-chloroquinolin-4-yl) -5- (trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide Example 10A The product solution and 2- (4-chlorophenyl) ethylamine were treated as described in Example 1D to give the desired product. MS (ESI +) m / z 479 (M) ^<+> .

実施例１１
１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例１１Ａ：１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−ヒドラジン二塩酸塩、実施例１Ｂからの生成物及びトリエチルアミンを実施例１Ｃに記載されているように処理して、所望生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３５４（Ｍ＋Ｈ）^＋。 Example 11
1- (1-Benzylpiperidin-4-yl) -N- [3- (methylsulfonyl) phenyl] -5- (trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide
Example 11A : 1- (1-Benzylpiperidin-4-yl) -5-trifluoromethyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (1-benzylpiperidin-4-yl) -hydrazine dihydrochloride, Example 1B The product from and triethylamine were treated as described in Example 1C to give the desired product. MS (ESI +) m / z 354 (M + H) ^<+> .

実施例１１Ｂ：１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例１１Ａからの生成物の溶液及び３−（メチルスルホニル）アニリンを実施例１Ｄに記載されているように処理して、所望生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５０６（Ｍ）^＋。 Example 11B : 1- (1-Benzylpiperidin-4-yl) -N- [3- (methylsulfonyl) phenyl] -5- (trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide Formation from Example 11A The product solution and 3- (methylsulfonyl) aniline were treated as described in Example 1D to give the desired product. MS (ESI +) m / z 506 (M) ^<+> .

実施例１２
１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例１２Ａ：２−アセチル−３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチル
アセト酢酸エチル（３．９ｇ，３０ミリモル）、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（触媒量）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５．３ｇ，４５ミリモル）の混合物を１００℃で１．５時間撹拌した。この混合物を真空（１０トル）下で蒸留した。１４５〜１６５℃で集めた留出物は３．１ｇの所望化合物を黄色油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８６（Ｍ＋Ｈ）^＋。 Example 12
1- (4-Chlorophenyl) -5-methyl-N- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-pyrazole-4-carboxamide
Example 12A: 2-Acetyl-3- (dimethylamino) ethyl ethyl acetoacetate acrylic acid (3.9 g, 30 mmol), p-toluenesulfonic acid monohydrate (catalytic amount) and N, N- dimethylformamide dimethyl A mixture of acetals (5.3 g, 45 mmol) was stirred at 100 ° C. for 1.5 hours. The mixture was distilled under vacuum (10 torr). The distillate collected at 145-165 ° C. gave 3.1 g of the desired compound as a yellow oil. MS (ESI) m / z 186 (M + H) ^<+> .

実施例１２Ｂ：１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
実施例１２Ａからの生成物（０．８７ｇ，４．７ミリモル）及びトリエチルアミン（６５０μｌ，４．７０ミリモル）のアセトニトリル溶液をアセトニトリル（２０ｍｌ）中に４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩（０．８４ｇ，４．７ミリモル）を含む懸濁液に添加した。反応混合物を２５℃で１０時間撹拌した。溶液を濃縮し、残さを１４％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．２２ｇの所望生成物を黄褐色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２６５（Ｍ＋Ｈ）^＋。 Example 12B : 1- (4-Chlorophenyl) -5-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester The product from Example 12A (0.87 g, 4.7 mmol) and triethylamine (650 μl, 4. 70 mmol) in acetonitrile was added to a suspension of 4-chlorophenylhydrazine hydrochloride (0.84 g, 4.7 mmol) in acetonitrile (20 ml). The reaction mixture was stirred at 25 ° C. for 10 hours. The solution was concentrated and the residue was purified by silica gel flash column chromatography eluting with 14% ethyl acetate / hexanes to give 1.22 g of the desired product as a tan oil. MS (ESI +) m / z 265 (M + H) ^<+> .

実施例１２Ｃ：１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例１２Ｂからの生成物（１．２ｇ，４５ミリモル）をメタノール（１０ｍｌ）中に溶解し、ＴＨＦ（１２ｍｌ）、２０％ＫＯＨ（１２ｍｌ）及びメタノール（１２ｍｌ）の溶媒混合物で処理した。溶液を２５℃で１０時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍｌ）と水（３００ｍｌ）に分配した。水性層をｐＨ２まで酸性化し、ジクロロメタン（２００ｍｌ）と水（２５０ｍｌ）に再分配した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮して、１．１ｇの所望生成物を白色固体として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２３７（Ｍ＋Ｈ）^＋。 Example 12C : 1- (4-Chlorophenyl) -5-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid The product from Example 12B (1.2 g, 45 mmol) was dissolved in methanol (10 ml) and THF. (12 ml), treated with a solvent mixture of 20% KOH (12 ml) and methanol (12 ml). The solution was stirred at 25 ° C. for 10 hours. The reaction mixture was then diluted with ethyl acetate (100 ml) and partitioned between ethyl acetate (150 ml) and water (300 ml). The aqueous layer was acidified to pH 2 and redistributed between dichloromethane (200 ml) and water (250 ml). The organic layer was dried (sodium sulfate) and concentrated in vacuo to give 1.1 g of the desired product as a white solid. _{MS (DCI / NH 3) m} / z 237 (M + H) +.

実施例１２Ｄ：１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリド
ＤＭＦ（１滴）を触媒として、ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の実施例１２Ｃからの生成物（５７０ｍｇ，２．４０ミリモル）を塩化オキサリル（２３０μｌ，２．６０ミリモル）で処理した。反応混合物を２５℃で３時間撹拌し、溶媒を蒸発させて、６１０ｍｇの標記化合物を白色固体として得た。 Example 12D : 1- (4-Chlorophenyl) -5-methyl-1H-pyrazole-4-carbonyl chloride The product from Example 12C (570 mg, 2 in DMF (1 drop) in dichloromethane (30 ml) .40 mmol) was treated with oxalyl chloride (230 μl, 2.60 mmol). The reaction mixture was stirred at 25 ° C. for 3 hours and the solvent was evaporated to give 610 mg of the title compound as a white solid.

実施例１２Ｅ：１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例１２Ｄからの生成物の溶液及び４−シクロヘクシルピペリジンを実施例１Ｄに記載されているように処理して、所望生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９４（Ｍ＋Ｈ）^＋。 Example 12E : 1- (4-Chlorophenyl) -5-methyl-N- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-pyrazole-4-carboxamide Solution of product from Example 12D and 4-cyclohex Silpiperidine was treated as described in Example 1D to give the desired product. MS (ESI) m / z 394 (M + H) ^<+> .

実施例１３
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例１２Ｄからの生成物の溶液及び１−ベンジルピペリジン−４−イルアミンを実施例１Ｄに記載されているように処理して、所望生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０９（Ｍ＋Ｈ）^＋。 Example 13
N- (1-Benzylpiperidin-4-yl) -1- (4-chlorophenyl) -5-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide Solution of product from Example 12D and 1-benzylpiperidin-4-ylamine Was processed as described in Example 1D to give the desired product. MS (ESI) m / z 409 (M + H) ^<+> .

実施例１４
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例１４Ａ：１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩（１．０ｇ，５．６ミリモル及びトリエチルアミン（７８０μｌ，５．６０ミリモル））のアセトニトリル溶液（２５ｍｌ）にアセトピルビン酸エチル（８２０μｌ，５．６０ミリモル）を添加した。溶液を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２００ｍｌ）で希釈し、水（２５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮し、残さを２５％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．６７ｇの標記化合物を淡黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６５（Ｍ＋Ｈ）^＋。 Example 14
1- (4-Chlorophenyl) -N- [2- (4-chlorophenyl) ethyl] -5-methyl-1H-pyrazole-3-carboxamide
Example 14A : 1- (4-Chlorophenyl) -5-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester 4-chlorophenylhydrazine hydrochloride (1.0 g, 5.6 mmol and triethylamine (780 μl, 5.60 mmol) )) In acetonitrile (25 ml) was added ethyl acetopyruvate (820 μl, 5.60 mmol). The solution was stirred at 25 ° C. for 12 hours. The reaction mixture was diluted with dichloromethane (200 ml) and washed with water (250 ml). The organic layer was dried (sodium sulfate), concentrated and the residue was purified by silica gel flash column chromatography eluting with 25% ethyl acetate / hexanes to give 0.67 g of the title compound as a pale yellow oil. . MS (ESI) m / z 265 (M + H) ^<+> .

実施例１４Ｂ：１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
実施例１４Ａからの生成物の溶液を実施例１２Ｃに記載されているように処理して、所望生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３７（Ｍ＋Ｈ）^＋。 Example 14B : 1- (4-Chlorophenyl) -5-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid A solution of the product from Example 14A is treated as described in Example 12C to give the desired product. I got a thing. MS (ESI) m / z 237 (M + H) ^<+> .

実施例１４Ｃ：１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロリド
実施例１４Ｂからの生成物の溶液を実施例１２Ｄに記載されているように処理して、所望生成物を得た。 Example 14C : 1- (4-Chlorophenyl) -5-methyl-1H-pyrazole-3-carbonyl chloride A solution of the product from Example 14B was treated as described in Example 12D to give the desired product. I got a thing.

実施例１４Ｄ：１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例１４Ｄからの生成物の溶液及び４−クロロフェネチルアミンを実施例１Ｄに記載されているように処理して、所望生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９０（Ｍ＋Ｈ）^＋。 Example 14D : 1- (4-Chlorophenyl) -N- [2- (4-chlorophenyl) ethyl] -5-methyl-1H-pyrazole-3-carboxamide Solution of product from Example 14D and 4-chlorophenethylamine Was processed as described in Example 1D to give the desired product. MS (ESI) m / z 390 (M + H) ^<+> .

実施例１５
１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例１４Ｄからの生成物の溶液及び３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを実施例１Ｄに記載されているように処理して、所望生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９４（Ｍ＋Ｈ）^＋。 Example 15
1- (4-Chlorophenyl) -5-methyl-N- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-pyrazole-3-carboxamide Solution of product from Example 14D and 3- (trifluoromethyl) benzyl The amine was treated as described in Example 1D to give the desired product. MS (ESI) m / z 394 (M + H) ^<+> .

実施例１６
１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例１４Ｄからの生成物の溶液及び３−（メタンスルホニル）アニリンを実施例１Ｄに記載されているように処理して、所望生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０７（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。 Example 16
1- (4-Chlorophenyl) -5-methyl-N- [3- (methylsulfonyl) phenyl] -1H-pyrazole-3-carboxamide A solution of the product from Example 14D and 3- (methanesulfonyl) aniline Processing as described in Example 1D gave the desired product. MS (ESI) m / z 407 (M + NH 4) +.

実施例１７
Ｎ−ベンジル−１−（４−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例１７Ａ：１−（４−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＥｔＯＨ（４０ｍｌ）中の１−（４−クロロフェニル）−５−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．５ｇ，１．３ミリモル）（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，２６７：２６７−２７０（１９８７））を室温において２０％ＫＯＨ（１０ｍｌ）で１時間処理した。反応混合物を濃縮し、残さをＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏに分配した。水性層をｐＨ５に酸性化し、生じた沈殿を濾別して、０．２ｇの１−（４−クロロフェニル）−５−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸と１−（４−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の（１：３）混合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３８（Ｍ）^＋。 Example 17
N-benzyl-1- (4-chlorophenyl) -5-hydroxy-1H-pyrazole-4-carboxamide
Example 17A : 1- (4-Chlorophenyl) -5-hydroxy-1H-pyrazole-4-carboxylic acid 1- (4-chlorophenyl) -5-iodo-1H-pyrazole-4 -carboxylic acid in EtOH (40 ml) Ethyl ester (0.5 g, 1.3 mmol) (J. Heterocycl. Chem., 267: 267-270 (1987)) was treated with 20% KOH (10 ml) at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated and the residue was partitioned between EtOAc / H ₂ O. The aqueous layer was acidified to pH 5 and the resulting precipitate was filtered off to give 0.2 g of 1- (4-chlorophenyl) -5-iodo-1H-pyrazole-4-carboxylic acid and 1- (4-chlorophenyl) -5- A (1: 3) mixture of hydroxy-1H-pyrazole-4-carboxylic acid was obtained. MS (ESI) m / z 238 (M) ^<+> .

実施例１７Ｂ：１−（４−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリド
触媒としてＤＭＦ（数滴）を添加して、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）中の実施例１７Ａ（０．０６ｇ，０．３ミリモル）を塩化オキサリル（０．１ｍｌ）で処理した。反応混合物を室温において１時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて、酸クロリドを得た。 Example 17B : Example 17A (0 ml) in CH ₂ Cl ₂ (5 ml) with the addition of DMF (a few drops) as 1- (4-chlorophenyl) -5-hydroxy-1H-pyrazole-4-carbonyl chloride catalyst. .06 g, 0.3 mmol) was treated with oxalyl chloride (0.1 ml). After the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour, the solvent was evaporated to give the acid chloride.

実施例１７Ｃ：Ｎ−ベンジル−１−（４−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキミド
実施例１７ＢをＴＨＦ（３ｍｌ）中に溶解し、トリエチルアミン（０．１ｍｌ）及び触媒量のＤＭＡＰの存在下でベンジルアミン（０．５０ｇ，０．４５ミリモル）と反応させた。反応混合物を周囲温度において１６時間撹拌し、溶媒を真空中で蒸発させて、残さを５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３２９（Ｍ＋Ｈ）^＋。 Example 17C : N-benzyl-1- (4-chlorophenyl) -5-hydroxy-1H-pyrazole-4-carboximide Example 17B was dissolved in THF (3 ml) and triethylamine (0.1 ml) and a catalytic amount of Reacted with benzylamine (0.50 g, 0.45 mmol) in the presence of DMAP. The reaction mixture was stirred at ambient temperature for 16 hours, the solvent was evaporated in vacuo and the residue was purified by silica gel chromatography eluting with 50% EtOAc / hexanes to give the title compound. _{MS (DCI / NH 3) m} / z 329 (M + H) +.

実施例１８
１−（４−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例１７Ｂの溶液を実施例１７Ｃに記載されているようにトリエチルアミン及び触媒量のＤＭＡＰの存在下で３−（メチルスルホニル）アニリン塩酸塩で処理して、標記化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ３９３（Ｍ＋Ｈ）^＋。 Example 18
1- (4-Chlorophenyl) -5-hydroxy-N- [3- (methylsulfonyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxamide Triethylamine and catalyst as described in Example 17C Treatment with 3- (methylsulfonyl) aniline hydrochloride in the presence of an amount of DMAP gave the title compound. _{MS (DCI / NH 3) m} / z 393 (M + H) +.

実施例１９
１−（４−クロロフェニル）−５−シアノ−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例１９Ａ：１−（４−クロロフェニル）−５−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
アセトニトリル（３０ｍｌ）中の５−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，２６７：２６７−２７０（１９８７））（０．２４ｇ，０．８０ミリモル）をシアン化カリウム（０．１２ｇ，１．８ミリモル）及び１８−クラウン−６（０．５ｇ）と一緒に還流下で１６時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残さを２：１ヘキサン−エーテルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、０．２ｇの標記化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２９２（Ｍ＋Ｈ）^＋。 Example 19
1- (4-Chlorophenyl) -5-cyano-N- [3- (methylsulfonyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxamide
Example 19A : 1- (4-Chlorophenyl) -5-cyano-1H-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester 5-chloro-1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrazole-4-in acetonitrile (30 ml) Ethyl carboxylate (J. Heterocycl. Chem., 267: 267-270 (1987)) (0.24 g, 0.80 mmol) was added to potassium cyanide (0.12 g, 1.8 mmol) and 18-crown-6 (0 0.5g) and stirred at reflux for 16 hours. The solvent was evaporated in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel eluting with 2: 1 hexane-ether to give 0.2 g of the title compound. _{MS (DCI / NH 3) m} / z 292 (M + H) +.

実施例１９Ｂ：１−（４−クロロフェニル）−５−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
実施例１９Ａ（０．２ｇ，０．７ミリモル）をＥｔＯＨ（１０ｍｌ）及び２０％ＫＯＨ（５ｍｌ）中室温において１時間撹拌した。エーテルを真空中で蒸発させ、残さを水中に溶解し、酸性化して、０．１２ｇの標記化合物を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２６５（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。 Example 19B : 1- (4-Chlorophenyl) -5-cyano-1H-pyrazole-4-carboxylic acid Example 19A (0.2 g, 0.7 mmol) in EtOH (10 ml) and 20% KOH (5 ml) Stir at room temperature for 1 hour. The ether was evaporated in vacuo and the residue was dissolved in water and acidified to give 0.12 g of the title compound as a tan solid. _{MS (DCI / NH 3) m} / z 265 (M + NH 4) +.

実施例１９Ｃ：１−（４−クロロフェニル）−５−シアノ−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
触媒としてＤＭＦを添加して、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の実施例１９Ｂ（０．１ｇ，０．４ミリモル）を塩化オキサリル（０．１ｍｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度において２時間撹拌し、溶媒を真空中で除去し、得られた酸クロリドをＴＨＦ（３ｍｌ）中に溶解し、トリエチルアミン（０．１４ｍｌ，１．０ミリモル）及び触媒量のＤＭＡＰの存在下で３−メチルスルホニルアニリン塩酸塩（０．１ｇ，０．５ミリモル）と反応させた。反応混合物を周囲温度において１６時間撹拌し、蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ４１８（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。 Example 19C : Implementation in CH ₂ Cl ₂ with addition of DMF as 1- (4-chlorophenyl) -5-cyano-N- [3- (methylsulfonyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxamide catalyst. Example 19B (0.1 g, 0.4 mmol) was treated with oxalyl chloride (0.1 ml). The reaction mixture is stirred at ambient temperature for 2 hours, the solvent is removed in vacuo, the resulting acid chloride is dissolved in THF (3 ml), triethylamine (0.14 ml, 1.0 mmol) and a catalytic amount of DMAP. In the presence of 3-methylsulfonylaniline hydrochloride (0.1 g, 0.5 mmol). The reaction mixture was stirred at ambient temperature for 16 hours, evaporated and purified by chromatography to give the title compound as a tan solid. _{MS (DCI / NH 3) m} / z 418 (M + NH 4) +.

実施例２０
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−５−ビニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例２０Ａ：１−（４−クロロフェニル）−５−ビニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
１−（４−クロロフェニル）−５−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．７６ｇ，２ミリモル）（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，２６７：２６７−２７０（１９８７））をトリブチルビニルスズ（０．９５ｇ，３．０ミリモル）及びジクロロビス［トリ（ｏ−トリル）ホスフィン］パラジウム（ＩＩ）（１６ｍｇ）と一緒にトルエン（１０ｍｌ）中で５時間還流加熱した。反応混合物を真空中で蒸発させ、得られた残さを１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、０．６０ｇの標記化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２７７（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。 Example 20
1- (4-Chlorophenyl) -N- [3- (methylsulfonyl) phenyl] -5-vinyl-1H-pyrazole-4-carboxamide
Example 20A : 1- (4-Chlorophenyl) -5-vinyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester 1- (4-chlorophenyl) -5-iodo-1H-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester (0 .76 g, 2 mmol) (J. Heterocycl. Chem., 267: 267-270 (1987)) with tributylvinyltin (0.95 g, 3.0 mmol) and dichlorobis [tri (o-tolyl) phosphine] palladium ( II) (16 mg) was heated to reflux in toluene (10 ml) for 5 hours. The reaction mixture was evaporated in vacuo and the resulting residue was chromatographed on silica gel eluting with 10% EtOAc / hexane to give 0.60 g of the title compound. _{MS (DCI / NH 3) m} / z 277 (M + NH 4) +.

実施例２０Ｂ：１−（４−クロロフェニル）−５−ビニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の実施例２０Ａ（０．６ｇ，２．２ミリモル）を周囲温度において２０％ＫＯＨ（２ｍｌ）で２時間処理した。エタノールを蒸発させ、水性層を酸性化して、０．４ｇの標記化合物を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２４９（Ｍ＋Ｈ）^＋。 Example 20B : Example 20A (0.6 g, 2.2 mmol) in 1- (4-chlorophenyl) -5-vinyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid EtOH (5 ml) at ambient temperature with 20% KOH (2 ml) for 2 hours. Ethanol was evaporated and the aqueous layer was acidified to give 0.4 g of the title compound as a tan solid. _{MS (DCI / NH 3) m} / z 249 (M + H) +.

実施例２０Ｃ：１−（４−クロロフェニル）−５−ビニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリド
ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）中の実施例２０Ｂからの生成物（０．４ｇ，１．６ミリモル）を触媒量のＤＭＦの存在下で塩化オキサリル（０．５ｍｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度において２時間撹拌した。この時点で溶媒を蒸発させて、標記化合物を得た。 Example 20C: 1- (4- chlorophenyl) -5-vinyl -1H- pyrazole-4-carbonyl chloride CH _₂ Cl ₂ (5ml) product from Example 20B in (0.4 g, 1.6 mmol) Was treated with oxalyl chloride (0.5 ml) in the presence of a catalytic amount of DMF. The reaction mixture was stirred at ambient temperature for 2 hours. At this point the solvent was evaporated to give the title compound.

実施例２０Ｄ：１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−５−ビニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
ＴＨＦ（３ｍｌ）中の実施例２０Ｃ（０．０５４ｇ，０．２０ミリモル）を周囲温度においてトリエチルアミン（０．７ｍｌ，０．５ミリモル）及び触媒量のＤＭＡＰの存在下で３−メチルスルホニルアニリン塩酸塩（０．０５２ｇ，０．２５ミリモル）と一緒に１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させ、残さをクロマトグラフィーにかけて、標記化合物を固体として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ４１９（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。 Example 20D : Example 20C (0.054 g, 0 ) in 1- (4-chlorophenyl) -N- [3- (methylsulfonyl) phenyl] -5-vinyl-1H-pyrazole-4-carboxamide THF (3 ml). 20 mmol) for 16 hours with 3-methylsulfonylaniline hydrochloride (0.052 g, 0.25 mmol) in the presence of triethylamine (0.7 ml, 0.5 mmol) and catalytic amount of DMAP at ambient temperature. Stir. The reaction mixture was evaporated in vacuo and the residue was chromatographed to give the title compound as a solid. _{MS (DCI / NH 3) m} / z 419 (M + NH 4) +.

実施例２１
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−５−ビニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
ＴＨＦ（３ｍｌ）中の実施例２０Ｃからの生成物（０．０５４ｇ，０．２０ミリモル）を周囲温度においてトリエチルアミン（０．３５ｍｌ，０．２５ミリモル）及び触媒量のＤＭＡＰの存在下で３，４−ジクロロベンジルアミン（０．０４４ｇ，０．２５ミリモル）と一緒に１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させ、残さをクロマトグラフィーにかけて、標記化合物を固体として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ４０６（Ｍ＋Ｈ）^＋。 Example 21
1- (4-Chlorophenyl) -N- (3,4-dichlorobenzyl) -5-vinyl-1H-pyrazole-4-carboxamide product from Example 20C (0.054 g,. 20 mmol) is stirred at ambient temperature with 3,4-dichlorobenzylamine (0.044 g, 0.25 mmol) in the presence of triethylamine (0.35 ml, 0.25 mmol) and a catalytic amount of DMAP for 16 hours. did. The reaction mixture was evaporated in vacuo and the residue was chromatographed to give the title compound as a solid. _{MS (DCI / NH 3) m} / z 406 (M + H) +.

実施例２２
５−アセチル−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例２２Ａ：５−アセチル−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
１−（４−クロロフェニル）−５−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．７６ｇ，２ミリモル）（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，２６７：２６７−２７０（１９８７））をトリブチル（１−エトキシビニル）スズ（１．０ｍｌ，３．０ミリモル）及びジクロロビス［トリ（ｏ−トリル）ホスフィン］パラジウム（ＩＩ）（１６ｍｇ）と一緒にトルエン（１０ｍｌ）中で２時間還流加熱した。反応混合物を真空中で蒸発させ、得られた残さを周囲温度において１：１ＴＨＦ−２ＮＨＣｌ（５ｍｌ）中で１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、得られた残さを１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、０．２０ｇの標記化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２９３（Ｍ＋Ｎ）^＋。 Example 22
5-acetyl-1- (4-chlorophenyl) -N- [3- (methylsulfonyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxamide
Example 22A : 5-acetyl-1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester 1- (4-chlorophenyl) -5-iodo-1H-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester (0 .76 g, 2 mmol) (J. Heterocycl. Chem., 267: 267-270 (1987)) with tributyl (1-ethoxyvinyl) tin (1.0 ml, 3.0 mmol) and dichlorobis [tri (o-tolyl) ) Phosphine] palladium (II) (16 mg) in toluene (10 ml) heated at reflux for 2 hours. The reaction mixture was evaporated in vacuo and the resulting residue was stirred in 1: 1 THF-2N HCl (5 ml) at ambient temperature for 16 hours. The reaction mixture was evaporated and the resulting residue was chromatographed on silica gel eluting with 10% EtOAc / hexane to give 0.20 g of the title compound. _{MS (DCI / NH 3) m} / z 293 (M + N) +.

実施例２２Ｂ：５−アセチル−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の実施例２２Ａ（０．２ｇ，０．７ミリモル）を周囲温度において２０％ＫＯＨ（２ｍｌ）で２時間処理した。エタノールを蒸発させ、水性層を酸性化して、０．１４ｇの標記化合物を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２６６（Ｍ＋Ｎ）^＋。 Example 22B : Example 22A (0.2 g, 0.7 mmol) in 5-acetyl-1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid EtOH (5 ml) at 20% KOH at ambient temperature (2 ml) for 2 hours. Ethanol was evaporated and the aqueous layer was acidified to give 0.14 g of the title compound as a tan solid. _{MS (DCI / NH 3) m} / z 266 (M + N) +.

実施例２２Ｃ：５−アセチル−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリド
ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）中の実施例２２Ｂ（０．２ｇ，０．８ミリモル）を触媒量のＤＭＦの存在下で塩化オキサリル（０．４ｍｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度において２時間撹拌した。この時点で溶媒を蒸発させて、標記化合物を得た。 Example 22C : Example 22B (0.2 g, 0.8 mmol) in 5-acetyl-1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrazole-4-carbonyl chloride CH ₂ Cl ₂ (5 ml) was added in catalytic amounts. Treated with oxalyl chloride (0.4 ml) in the presence of DMF. The reaction mixture was stirred at ambient temperature for 2 hours. At this point the solvent was evaporated to give the title compound.

実施例２２Ｄ：５−アセチル−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
ＴＨＦ（３ｍｌ）中の実施例２２Ｃ（０．０４８ｇ，０．１７ミリモル）を周囲温度においてトリエチルアミン（０．７ｍｌ，０．５ミリモル）及び触媒量のＤＭＡＰの存在下で３−（メチルスルホニル）アニリン塩酸塩（０．０４３ｇ，０．２１ミリモル）と一緒に１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させ、残さをクロマトグラフィーにかけて、標記化合物を固体として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ４３５（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。 Example 22D : Example 22C in 5-acetyl-1- (4-chlorophenyl) -N- [3- (methylsulfonyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxamide THF (3 ml) (0.048 g, 0 .17 mmol) together with 3- (methylsulfonyl) aniline hydrochloride (0.043 g, 0.21 mmol) in the presence of triethylamine (0.7 ml, 0.5 mmol) and a catalytic amount of DMAP at ambient temperature. Stir for 16 hours. The reaction mixture was evaporated in vacuo and the residue was chromatographed to give the title compound as a solid. _{MS (DCI / NH 3) m} / z 435 (M + NH 4) +.

実施例２３
５−アセチル−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
ＴＨＦ（３ｍｌ）中の実施例２２Ｃ（０．０４８ｇ，０．１７ミリモル）を周囲温度においてトリエチルアミン（０．３５ｍｌ，０．２５ミリモル）及び触媒量のＤＭＡＰの存在下で３，４−ジクロロベンジルアミン（０．０３５ｇ，０．２０ミリモル）と一緒に１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させ、残さをクロマトグラフィーにかけて、標記化合物を固体として得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ４２３（Ｍ＋Ｈ）^＋。 Example 23
Example 22C (0.048 g, 0.17 mmol) in 5-acetyl-1- (4-chlorophenyl) -N- (3,4-dichlorobenzyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide THF (3 ml) was prepared. Stir at ambient temperature with 3,4-dichlorobenzylamine (0.035 g, 0.20 mmol) for 16 hours in the presence of triethylamine (0.35 ml, 0.25 mmol) and a catalytic amount of DMAP. The reaction mixture was evaporated in vacuo and the residue was chromatographed to give the title compound as a solid. _{MS (DCI / NH 3) m} / z 423 (M + H) +.

実施例２４
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例１４Ｄからの生成物の溶液及び２−メトキシベンジルアミンを実施例１Ｄに記載されているように処理して、所望生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５６（Ｍ＋Ｈ）^＋。 Example 24
1- (4-Chlorophenyl) -N- (2-methoxybenzyl) -5-methyl-1H-pyrazole-3-carboxamide A solution of the product from Example 14D and 2-methoxybenzylamine are described in Example 1D. To give the desired product. MS (ESI) m / z 356 (M + H) ^<+> .

実施例２５
１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（２−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例１４Ｄからの生成物の溶液及び２−メチルベンジルアミンを実施例１Ｄに記載されているように処理して、所望生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４０（Ｍ＋Ｈ）^＋。 Example 25
1- (4-Chlorophenyl) -5-methyl-N- (2-methylbenzyl) -1H-pyrazole-3-carboxamide A solution of the product from Example 14D and 2-methylbenzylamine are described in Example 1D. To give the desired product. MS (ESI) m / z 340 (M + H) ^<+> .

神経障害性疼痛モデルにおけるテトロドトキシン抵抗性（ＴＴＸ−Ｒ）流に対する機能的研究
末梢神経系におけるナトリウムチャンネルの異常活性は慢性疼痛の病態生理において役割を果たす。ナトリウムチャンネルは神経や筋肉のような興奮組織での作用ポテンシャルの伝達における重要な要素であり、そのまま多くの生理学的プロセスに関与している。感覚ニューロン特異的ナトリウムチャンネル（例えば、Ｎａｖ１．８）の最近の同定、その発現が慢性疼痛状態で変化しているという観察及びＮａｖ１．８アンチセンスは動物モデルにおいて疼痛を緩和するという証拠から、前記ナトリウムチャンネルが薬物発見の魅力的な標的であることが示唆される。前記チャンネルの限定的な発現パターンを仮定すれば、選択的ブロッカーは原則非選択的ナトリウムチャンネルブロッカーで観察される望ましくない副作用を示さない有効な鎮痛剤であり得る。感覚ニューロンの興奮性は各種受容体及びイオンチャンネルプロセスにより調節され得るが、ナトリウムチャンネルはニューロン興奮性を直接調節する。 Functional studies on tetrodotoxin resistance (TTX-R) flow in a neuropathic pain model Abnormal activity of sodium channels in the peripheral nervous system plays a role in the pathophysiology of chronic pain. Sodium channels are an important element in the transmission of action potentials in excitable tissues such as nerves and muscles, and are directly involved in many physiological processes. From the recent identification of sensory neuron-specific sodium channels (eg, Nav1.8), the observation that its expression is altered in chronic pain states and the evidence that Nav1.8 antisense relieves pain in animal models, It is suggested that sodium channels are attractive targets for drug discovery. Given the limited expression pattern of the channel, selective blockers can be effective analgesics that do not exhibit the undesirable side effects observed with non-selective sodium channel blockers in principle. While sensory neuron excitability can be regulated by various receptor and ion channel processes, sodium channels directly regulate neuronal excitability.

背根神経節（ＤＲＧ）ニューロンにおける自然発生的異所性活動電位発射（ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｌｙｅｃｔｏｐｉｃａｃｔｉｏｎｐｏｔｅｎｔｉａｌｆｉｒｉｎｇ）が神経損傷後に神経障害性疼痛を誘発する根本的メカニズムであると考えられている。慢性疼痛ではテトロドトキシン抵抗性（ＴＸ−Ｒ）流が増加していることがかなりの間認識されており、幾つかの研究でこの増加した流れの原因である主チャンネルとしてのＮａｖ１．８が暗示されていた。 It is believed that spontaneous ectopic action potential firing in dorsal root ganglion (DRG) neurons is the underlying mechanism for inducing neuropathic pain after nerve injury. It has been recognized for some time that tetrodotoxin resistance (TX-R) flow is increasing in chronic pain, and several studies have implicated Nav1.8 as the main channel responsible for this increased flow. It was.

機能的効果を調べるために、ＴＴＸ−Ｒナトリウム流を脊髄神経結紮から１４日後のラットの背根神経節（ＤＲＧ）ニューロンにおいて研究した。Ｌ４及びＬ５ＤＲＧからの小さいニューロン（Ｃ−繊維ニューロン＜２５μｍ）をラットから分離し、Ｎａ^＋流を１００ｎＭＴＴＸの存在下で全細胞流記録により測定した。全Ｎａ^＋流密度は、ＳＮＬラットからのＬ５ＤＲＧニューロンでは偽手術ラットからのＬ５ＤＲＧニューロンに比して４２％低下した。この流れ密度の低下はＴＴＸ−感受性流ではなくＴＴＸ−抵抗性流の有意な減少に起因した。更に、このＴＴＸ−Ｒ流の減少はＬ５損傷領域のみで観察され、Ｌ４非損傷領域ではＴＴＸ−Ｒ流は有意に増加した。 To examine the functional effects, TTX-R sodium flow was studied in rat dorsal root ganglion (DRG) neurons 14 days after spinal nerve ligation. Small neurons (C-fiber neurons <25 μm) from L4 and L5 DRGs were isolated from rats and Na ⁺ current was measured by whole cell flow recording in the presence of 100 nM TTX. Total Na ⁺ flow density was reduced by 42% in L5 DRG neurons from SNL rats compared to L5 DRG neurons from sham-operated rats. This decrease in flow density was attributed to a significant decrease in TTX-resistant flow but not TTX-sensitive flow. Furthermore, this decrease in TTX-R flow was observed only in the L5 damaged region, and TTX-R flow was significantly increased in the L4 non-damaged region.

ＴＴＸ−Ｒ流はＬ５神経節において有意に減少したが、Ｌ４神経節における増加したＴＴＸ−Ｒ流は神経障害性疼痛の発射及び感覚に関与し得る。Ｎａｖ１．８チャンネル阻害剤は、Ｌ４ＤＲＧニューロンの流れをブロックし、侵害末梢ターミナルで発生する流れをブロックすることにり神経障害性疼痛を弱め得る。本発明の代表的化合物は約５０ｎＭ〜約３μＭのＩＣ_５０を示した。 Although TTX-R flow was significantly reduced in the L5 ganglion, increased TTX-R flow in the L4 ganglion may be involved in neuropathic pain firing and sensation. Nav1.8 channel inhibitors can attenuate neuropathic pain by blocking the flow of L4 DRG neurons and blocking the flow occurring at the nociceptive peripheral terminal. Representative compounds of the present invention exhibited an IC ₅₀ of about ₅₀ nM to about 3 μM.

本発明化合物はＰＮ３ナトリウムチャンネルを阻害し、よって神経障害性疼痛の鎮痛剤として有用である。 The compounds of the present invention inhibit PN3 sodium channels and are therefore useful as analgesics for neuropathic pain.

本発明はまた、本発明化合物を含む医薬組成物を提供する。前記医薬組成物は本発明化合物を１つ以上の非毒性の医薬的に許容され得る担体と一緒に含む。 The present invention also provides a pharmaceutical composition comprising the compound of the present invention. Said pharmaceutical composition comprises a compound of the invention together with one or more non-toxic pharmaceutically acceptable carriers.

本発明の医薬組成物はヒト及び他の哺乳動物に対して経口、直腸、非経口、槽内、膣内、局所（散剤、軟膏剤または滴剤として）、頬側、口腔または鼻スプレーとして投与され得る。本明細書中、用語「非経口」は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下及び関節内注射並びに注入を含む投与モードを指す。 The pharmaceutical composition of the present invention is administered to humans and other mammals as oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, topical (as a powder, ointment or drops), buccal, buccal or nasal spray Can be done. As used herein, the term “parenteral” refers to modes of administration including intravenous, intramuscular, intraperitoneal, intrasternal, subcutaneous and intraarticular injection and infusion.

本明細書中、用語「医薬的に許容され得る担体」は、任意のタイプの非毒性で不活性の固体、半固体または液体充填剤、希釈剤、カプセル化材または処方助剤を意味する。医薬的に許容され得る担体として役立ち得る材料の数例は糖（この非限定例は、ラクトース、グルコース及びスクロースである）；スターチ（この非限定例は、コーンスターチ及びポテトスターチである）；セルロース及びその誘導体（この非限定例は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及び酢酸セルロースである）；トラガント末；マルト；ゼラチン；タルク；賦形剤（この非限定例は、カカオ脂及び座剤ワックス）；油（この非限定例は、落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及び大豆油である）；グリコール（この例は、プロピレングリコールである）；エステル（この非限定例は、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルである）；寒天；緩衝剤（この非限定例は、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムである）；アルギン酸；発熱物質非含有水；等張性食塩液；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；及び他の非毒性の適合性滑沢剤（この非限定例は、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムである）である。また、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、着香料、パフューム、保存料及び酸化防止剤を処方者の判断に従って組成物中に存在させることもできる。 As used herein, the term “pharmaceutically acceptable carrier” means any type of non-toxic, inert solid, semi-solid or liquid filler, diluent, encapsulant or formulation aid. Some examples of materials that can serve as pharmaceutically acceptable carriers are sugars (non-limiting examples are lactose, glucose and sucrose); starches (non-limiting examples are corn starch and potato starch); cellulose and Derivatives thereof (non-limiting examples are sodium carboxymethyl cellulose, ethyl cellulose and cellulose acetate); tragacanth powder; malt; gelatin; talc; excipients (non-limiting examples are cocoa butter and suppository wax); Non-limiting examples are peanut oil, cottonseed oil, safflower oil, sesame oil, olive oil, corn oil and soybean oil); glycol (this example is propylene glycol); ester (this non-limiting example is oleic acid) Ethyl and laurate); agar; buffer (a non-limiting example is a hydroxide mag Alginic acid; pyrogen-free water; isotonic saline; Ringer's solution; ethyl alcohol; phosphate buffer; and other non-toxic compatible lubricants (a non-limiting example is , Sodium lauryl sulfate and magnesium stearate). Coloring agents, mold release agents, coating agents, sweeteners, flavoring agents, perfumes, preservatives and antioxidants can also be present in the composition according to the judgment of the formulator.

本発明の非経口注射用医薬組成物は、医薬的に許容され得る滅菌の水性または非水性溶液、分散液、懸濁液またはエマルション；及び使用直前に滅菌の注射可能な溶液または分散液に再構成するための滅菌粉末からなる。適当な水性及び非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例には水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、植物油（例えば、オリーブ油）、注射可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）及びその適当な混合物が含まれる。適切な流動性は、例えばコーティング材料（例えば、レシチン）を使用することにより、分散液の場合には所要粒度を維持することにより、界面活性剤を使用することにより維持され得る。 The parenteral injectable pharmaceutical composition of the present invention can be reconstituted into a pharmaceutically acceptable sterile aqueous or non-aqueous solution, dispersion, suspension or emulsion; and a sterile injectable solution or dispersion immediately before use. Consists of sterilized powder to make up. Examples of suitable aqueous and non-aqueous carriers, diluents, solvents or vehicles include water, ethanol, polyols (eg glycerol, propylene glycol, polyethylene glycol etc.), vegetable oils (eg olive oil), injectable organic esters (eg , Ethyl oleate) and suitable mixtures thereof. The proper fluidity can be maintained, for example, by using a surfactant, for example by using a coating material (e.g. lecithin), in the case of dispersion by maintaining the required particle size.

前記組成物は佐剤、例えば保存料、湿潤剤、乳化剤及び分散剤をも含み得る。微生物の作用は各種の抗菌剤及び抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等）を配合することにより確実に防止され得る。等張剤（例えば、糖、塩化ナトリウム等）を配合することが望ましいこともある。注射可能な薬剤の長期間吸収は、吸収を遅らす物質（例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン）を配合することによりもたらされ得る。 The composition may also contain adjuvants such as preservatives, wetting agents, emulsifying agents and dispersing agents. The action of microorganisms can be reliably prevented by incorporating various antibacterial and antifungal agents (for example, parabens, chlorobutanol, phenol sorbic acid, etc.). It may be desirable to incorporate isotonic agents (eg, sugars, sodium chloride, etc.). Prolonged absorption of injectable agents can be brought about by formulating substances that delay absorption such as aluminum monostearate and gelatin.

幾つかの場合には、薬物の効果を延長させるために皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らすことが望ましい。これは、難水溶性結晶質または非晶質材料の液体懸濁液を用いることにより達成され得る。この場合、薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、また薬物の溶解速度は結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。また、非経口投与される剤形の吸収は薬物を油性ビヒクル中に溶解または懸濁することにより遅延させる。 In some cases, it is desirable to delay the absorption of the drug from subcutaneous or intramuscular injection in order to prolong the effect of the drug. This can be achieved by using a liquid suspension of poorly water soluble crystalline or amorphous material. In this case, the absorption rate of the drug depends on its dissolution rate, and the dissolution rate of the drug can depend on the crystal size and crystal form. Also, absorption of parenterally administered dosage forms is delayed by dissolving or suspending the drug in an oil vehicle.

注射可能なデポ剤は、生分解性ポリマー（例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド）中に薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより作成される。薬物／ポリマーの比及び使用する特定ポリマーの種類に依存して、薬物の放出速度がコントロールされ得る。他の生分解性ポリマーの例にはポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が含まれる。注射用可能なデポ剤は、薬物を体組織に適合し得るリポソームまたはマイクロエマルションで捕捉することによっても作成される。 Injectable depot forms are made by forming microencapsule matrices of the drug in biodegradable polymers such as polylactide-polyglycolide. Depending on the drug / polymer ratio and the type of specific polymer used, the rate of drug release can be controlled. Examples of other biodegradable polymers include poly (orthoesters) and poly (anhydrides). Injectable depots are also made by entrapping the drug in liposomes or microemulsions that can fit into body tissues.

注射製剤は、例えば細菌保持フィルターを介して濾過することにより、または使用直前に滅菌水または他の滅菌注射可能媒体中に溶解または分散され得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を配合することにより滅菌され得る。 Injectable preparations are made, for example, by filtration through a bacteria-retaining filter, or by formulating a sterilizing agent in the form of a sterile solid composition that can be dissolved or dispersed in sterile water or other sterile injectable medium immediately before use. Can be sterilized.

経口投与用固体剤形にはカプセル剤、錠剤、ピル剤、散剤及び顆粒剤が含まれる。これらの固体剤形中、活性化合物は少なくとも１つの不活性で医薬的に許容され得る担体または賦形剤（例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸ジカルシウム）及び／またはａ）充填剤または増量剤（例えば、スターチ、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸）、ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアカシア）、ｃ）保湿剤（例えば、グリセロール）、ｄ）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカ澱粉、アルギン酸、特定のシリケート及び炭酸ナトリウム）、ｅ）溶解遅延剤（例えば、パラフィン）、ｆ）吸収促進剤（例えば、第４級アンモニウム化合物）、ｇ）湿潤剤（例えば、セチルアルコール及びグリセロールモノステアレート）、ｈ）吸収剤（例えば、カオリン及びベントナイトクレー）及びｉ）滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びその混合物）と混合され得る。カプセル剤、錠剤及びピル剤の場合、剤形は緩衝剤をも含み得る。 Solid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, pills, powders and granules. In these solid dosage forms, the active compound is at least one inert, pharmaceutically acceptable carrier or excipient (eg, sodium citrate or dicalcium phosphate) and / or a) a filler or bulking agent ( Eg starch, lactose, sucrose, glucose, mannitol and silicic acid), b) binders (eg carboxymethylcellulose, alginate, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose and acacia), c) humectants (eg glycerol), d) Disintegrants (eg agar, calcium carbonate, potato or tapioca starch, alginic acid, certain silicates and sodium carbonate), e) dissolution retardants (eg paraffin), f) absorption enhancers (eg quaternary ammonium compounds) G) wetting agent (eg cetyl alcohol) Glycerol monostearate), h) absorbents (eg kaolin and bentonite clay) and i) lubricants (eg talc, calcium stearate, magnesium stearate, solid polyethylene glycol, sodium lauryl sulfate and mixtures thereof) Can be done. In the case of capsules, tablets and pills, the dosage forms may also contain buffering agents.

類似タイプの固体組成物は、ラクトース、乳糖、高分子量ポリエチレングリコール等のような担体を用いて軟質及び硬質ゼラチンカプセル中のフィラーとしても使用され得る。 Similar types of solid compositions can also be used as fillers in soft and hard gelatin capsules using carriers such as lactose, lactose, high molecular weight polyethylene glycols and the like.

錠剤、糖衣錠、カプセル剤、ピル剤及び顆粒剤の固体剤形は、コーティングやシェル（例えば、腸溶性コーティング及び製薬業界で公知の他のコーティング）を用いて調製され得る。これらの剤形は場合により不透明化剤を含み得、１つ以上の活性成分を単独または優先的に腸管の特定部分に場合により遅延的に放出するような組成物であり得る。使用され得る包埋組成物はポリマー物質及びワックスが含まれる。 The solid dosage forms of tablets, dragees, capsules, pills, and granules can be prepared with coatings and shells such as enteric coatings and other coatings known in the pharmaceutical industry. These dosage forms can optionally contain opacifiers and can be compositions that release one or more active ingredients alone or preferentially to a specific portion of the intestinal tract, optionally in a delayed manner. Embedding compositions that can be used include polymeric substances and waxes.

活性化合物は、適当ならば１つ以上の上記担体を用いてマイクロカプセル化形態をとり得る。 The active compound may be in microencapsulated form, if appropriate, with one or more of the above carriers.

経口投与用液体剤形には医薬的に許容され得るエマルション、液剤、懸濁液、シロップ剤及びエリキシル剤が含まれる。液体剤形は、活性化合物に加えて当業界で通常使用されている不活性希釈剤（例えば、水または他の溶媒）、可溶化剤及び乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル及びその混合物を含み得る。 Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs. Liquid dosage forms comprise active compounds plus inert diluents commonly used in the art (eg, water or other solvents), solubilizers and emulsifiers (eg, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, acetic acid) Ethyl, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide, oil (especially cottonseed oil, peanut oil, corn oil, germ oil, olive oil, castor oil and sesame oil), glycerol, tetrahydrofurfuryl Alcohols, polyethylene glycols, fatty acid esters of sorbitan and mixtures thereof may be included.

経口組成物は、不活性希釈剤に加えて佐剤、例えば湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、着香料及びパフュームをも含み得る。 Oral compositions can also contain adjuvants such as wetting agents, emulsifying agents, suspending agents, sweetening agents, flavoring agents and perfumes in addition to the inert diluent.

懸濁液は、活性化合物に加えて懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン及びソルビタンエステル、結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガント及びその混合物を含み得る。 Suspensions may contain, in addition to the active compound, suspending agents such as ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitan and sorbitan esters, crystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar, tragacanth and mixtures thereof.

直腸または膣投与用組成物としては、本発明化合物を室温で固体であるが、体温で液体であり、よって直腸または膣腔で溶融して活性化合物を放出する適当な非刺激性担体（例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは座剤ワックス）と混合することにより調製され得る座剤が好ましい。 For compositions for rectal or vaginal administration, the compounds of the present invention are solid at room temperature, but are liquid at body temperature, and thus suitable non-irritating carriers that melt in the rectum or vaginal cavity to release the active compound (eg, Suppositories which can be prepared by mixing with cocoa butter, polyethylene glycol or suppository waxes are preferred.

本発明化合物はリポソームの形態でも投与され得る。当業界で公知のように、リポソームは通常リン脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水性媒体中に分散している単層または多層水和液晶により形成される。リポソームを形成し得る非毒性で生理学的に許容され得る代謝可能な脂質が使用され得る。リポソーム形態の本発明の組成物は、本発明化合物に加えて安定剤、保存料、賦形剤等を含み得る。好ましい脂質は、別々にまたは一緒に使用される天然及び合成のリン脂質及びホスファチジルコリン（レシチン）である。 The compounds of the present invention can also be administered in the form of liposomes. As is known in the art, liposomes are usually derived from phospholipids or other lipid substances. Liposomes are formed by mono- or multi-lamellar hydrated liquid crystals that are dispersed in an aqueous medium. Non-toxic, physiologically acceptable and metabolizable lipids capable of forming liposomes can be used. The composition of the present invention in liposome form may contain a stabilizer, preservative, excipient and the like in addition to the compound of the present invention. Preferred lipids are natural and synthetic phospholipids and phosphatidylcholines (lecithins) used separately or together.

リポソームの形成方法は当業界で公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ編，「細胞生物学における方法（ＭｅｔｈｏｄｓｉｎＣｅｌｌＢｉｏｌｏｄｙ）」，第ＸＩＶ巻，ニューヨーク州ニューヨーンに所在のＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ（１９７６年）発行，ｐ．３３以降を参照されたい。 Methods for forming liposomes are known in the art. See, for example, Prescott, "Methods in Cell Biology", Volume XIV, Academic Press (1976), New York, NY, p. See 33 and after.

本発明化合物の局所投与用剤形には散剤、スプレー剤、軟膏剤及び吸入剤が含まれる。活性化合物を滅菌条件下で医薬的に許容され得る担体及び所要により必要な保存料、緩衝剤または噴射剤と混合され得る。眼科用製剤、眼軟膏剤、散剤及び液剤も本発明の範囲内に包含される。 Dosage forms for topical administration of the compounds of this invention include powders, sprays, ointments and inhalants. The active compound may be mixed under sterile conditions with a pharmaceutically acceptable carrier and any needed preservatives, buffers or propellants which may be required. Ophthalmic formulations, eye ointments, powders and solutions are also included within the scope of the present invention.

本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の用量レベルは、特定患者、組成物及び投与モードに対して所望される治療応答を達成するのに有効な活性化合物の量が得られるように変更され得る。選択される用量レベルは特定化合物の活性、投与ルート、治療対象の状態の重篤度及び治療される患者の病歴に依存する。 The actual dosage level of the active ingredient in the pharmaceutical composition of the invention will be altered to provide an amount of active compound that will be effective to achieve the desired therapeutic response for the particular patient, composition and mode of administration. Can be done. The dose level selected will depend on the activity of the particular compound, the route of administration, the severity of the condition being treated and the medical history of the patient being treated.

上記治療または他の治療に使用するとき、治療有効量の１つの本発明化合物は純粋な形態で、または医薬的に許容され得る塩、エステルまたはプロドラッグの形態が存在する場合にはその形態で使用され得る。本発明化合物の「治療有効量」は、医学的治療に適用し得る合理的な損益比で疾患を治療するのに十分な化合物の量を意味する。しかしながら、本発明の化合物及び組成物の１日総用量はしっかりした医学的判断の範囲で担当医により決定されると理解される。特定患者に対する具体的治療有効量は、治療対象の疾患及び該疾患の重篤度；使用する特定化合物の活性；患者の年齢、体重、全身健康状態、性別及び食事；使用する特定化合物の投与時期、投与ルート及び***率；治療期間；使用する特定化合物と一緒にまたは同時に使用される薬物；及び医学会で公知の類似要因を含めた各種要因に依存する。 When used in the above or other therapies, a therapeutically effective amount of one of the compounds of the invention is in pure form or, if present, in the form of a pharmaceutically acceptable salt, ester or prodrug. Can be used. A “therapeutically effective amount” of a compound of the invention means an amount of the compound sufficient to treat the disease with a reasonable profit / loss ratio applicable to medical treatment. It will be understood, however, that the total daily dosage of the compounds and compositions of the present invention will be decided by the attending physician within the scope of sound medical judgment. The specific therapeutically effective amount for a specific patient is the disease to be treated and the severity of the disease; the activity of the specific compound used; the age, weight, general health, sex and diet of the patient; , Route of administration and excretion rate; duration of treatment; drugs used with or at the same time as the particular compound used; and various factors including similar factors known in the medical community.

本明細書中、用語「医薬的に許容され得る塩」は、無機酸もしくは有機酸から誘導される塩を意味する。前記塩は、本発明化合物の最終単離・精製過程中にその場で、または本発明化合物の遊離塩基を無機酸もしくは有機酸と反応させることにより製造され得る。代表的な酸付加塩には酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、（Ｌ）酒石酸塩、（Ｄ）酒石酸塩、（ＤＬ）酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びウンデカン酸塩が含まれるが、これらに限定されない。代表例にはＮ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩、Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（Ｌ）酒石酸塩またはＮ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドベンゼンスルホン酸塩が含まれるが、これらに限定されない。 As used herein, the term “pharmaceutically acceptable salt” means a salt derived from an inorganic or organic acid. The salt may be produced in situ during the final isolation / purification process of the compound of the present invention or by reacting the free base of the compound of the present invention with an inorganic acid or an organic acid. Typical acid addition salts include acetate, adipate, alginate, citrate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate, hydrosulfate, butyrate, camphorate, camphorsulfonate Salt, digluconate, glycerophosphate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, fumarate, hydrochloride, dihydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfone Acid salt (isethionate), lactate, maleate, fumarate, methanesulfonate, nicotinate, 2-naphthalenesulfonate, oxalate, pamoate, pectate, persulfate , 3-phenylpropionate, picrate, pivalate, propionate, succinate, sulfate, (L) tartrate, (D) tartrate, (DL) tartrate, thiocyanate, Emissions salt, glutamate, bicarbonate salts include, but are p- toluenesulfonate and undecanoate, and the like. Representative examples include N- (1-benzylpiperidin-4-yl) -5-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carboxamide hydrochloride, N- (1-benzylpiperidin-4-yl) -5 Methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide (L) tartrate or N- (1-benzylpiperidin-4-yl) -5-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamide benzenesulfonic acid Salts are included, but are not limited to these.

用語「医薬的に許容され得るエステル」はインビボで加水分解する本発明化合物のエステルを意味し、人体中で容易に分解して親化合物またはその塩を残すものが含まれる。本発明の医薬的に許容され得る非毒性のエステルの例にはＣ_１−６アルキルエステル及びＣ_５−７シクロアルキルエステルが含まれるが、Ｃ_１−４アルキルエステルが好ましい。本発明化合物のエステルは慣用の方法に従って製造され得る。代表例には４−（４−｛［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］カルボニル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）安息香酸エチルまたは４−（４−｛［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］カルボニル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）安息香酸メチルが含まれるが、これらに限定されない。 The term “pharmaceutically acceptable ester” means an ester of a compound of the present invention that hydrolyzes in vivo and includes those that readily decompose in the human body to leave the parent compound or a salt thereof. Examples of pharmaceutically acceptable non-toxic esters of the present invention include C _1-6 alkyl esters and C _5-7 cycloalkyl esters, with C _1-4 alkyl esters being preferred. Esters of the compounds of the present invention can be prepared according to conventional methods. Representative examples include ethyl 4- (4-{[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] carbonyl} -5-methyl-1H-pyrazol-1-yl) benzoate or 4- (4-{[( 1-benzylpiperidin-4-yl) amino] carbonyl} -5-methyl-1H-pyrazol-1-yl) methyl benzoate includes, but is not limited to.

本明細書中、用語「医薬的に許容され得るアミド」はアンモニア、第１級Ｃ_１−６アルキルアミン及び第２級Ｃ_１−６ジアルキルアミンから誘導される本発明の非毒性アミドを意味する。第２級アミンの場合、アミンは１個の窒素原子を含有する５〜６員ヘテロ環の形態であってもよい。アンモニア、Ｃ_１−３アルキル第１級アミド及びＣ_１−２ジアルキル第２級アミドから誘導されるアミドが好ましい。本発明化合物のアミドは慣用の方法に従って製造され得る。代表例には１−［４−（アミノカルボニル）フェニル］−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドまたはＮ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１−｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］フェニル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドが含まれるが、これらに限定されない。 As used herein, the term “pharmaceutically acceptable amide” means a non-toxic amide of the present invention derived from ammonia, a primary C _1-6 alkylamine and a secondary C _1-6 dialkylamine. . In the case of secondary amines, the amine may be in the form of a 5-6 membered heterocycle containing one nitrogen atom. Amides derived from ammonia, C _1-3 alkyl primary amides and C _1-2 dialkyl secondary amides are preferred. Amides of the compounds of the present invention can be prepared according to conventional methods. Representative examples include 1- [4- (aminocarbonyl) phenyl] -N- (1-benzylpiperidin-4-yl) -5-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide or N- (1-benzylpiperidine-4 -Yl) -1- {4-[(dimethylamino) carbonyl] phenyl} -5-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide, but is not limited to.

本明細書中、用語「医薬的に許容され得るプロドラッグ」または「プロドラッグ」はしっかりした医学的判断の範囲で過度の毒性、刺激及びアレルギー反応等を呈することなくヒト及び下級動物の組織と接触させて使用するのに適している本発明化合物のプロドラッグを表す。本発明のプロドラッグはインビボで、例えば血液中での加水分解により本発明化合物に容易に変換され得る。代表例にはＮ−アセチル−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カメボキサミド、Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドまたは１−ベンジルピペリジン−４−イル［（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）カルボニル］カルバミン酸エチルが含まれるが、これらに限定されない。 In the present specification, the term “pharmaceutically acceptable prodrug” or “prodrug” refers to the tissue of human and lower animal without exhibiting excessive toxicity, irritation and allergic reaction, etc. within the scope of sound medical judgment. Represents a prodrug of a compound of the present invention that is suitable for use in contact. The prodrugs of the present invention can be readily converted into the compounds of the present invention in vivo, for example by hydrolysis in blood. Representative examples include N-acetyl-N- (1-benzylpiperidin-4-yl) -5-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-cameboxamide, N- (1-benzylpiperidin-4-yl)- N- (2,2-dimethylpropanoyl) -5-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carboxamide or 1-benzylpiperidin-4-yl [(5-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole- 4-yl) carbonyl] ethyl carbamate, but is not limited to.

本発明は、合成手段により形成される本発明化合物またはインビボ生体内変化により形成される本発明化合物を包含する。 The present invention includes a compound of the present invention formed by synthetic means or a compound of the present invention formed by in vivo biotransformation.

本発明化合物は、非溶媒和形態、または半水和物のような水和形態を含めた溶媒和形態で存在し得る。通常、医薬的に許容され得る溶媒（例えば、特に水及びエタノール）との溶媒和形態は本発明の目的で非溶媒和形態と均等である。 The compounds of the invention may exist in unsolvated forms or solvated forms, including hydrated forms such as hemihydrate. In general, the solvated forms with pharmaceutically acceptable solvents such as water and ethanol are equivalent to the unsolvated forms for the purposes of this invention.

ヒトまたは下級動物に投与される本発明化合物の１日総用量は約０．０１〜約１２５ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。経口投与の場合、約０．１〜約１５０ｍｇ／ｋｇ／日の用量がより好ましい。所望により、１日有効用量は投与目的で複数回に分けられ得る。従って、１回量投与組成物は、前記量または１日用量を構成するようなその約数を含み得る。 The total daily dose of the compounds of this invention administered to a human or lower animal may be from about 0.01 to about 125 mg / kg / day. For oral administration, a dose of about 0.1 to about 150 mg / kg / day is more preferred. If desired, the effective daily dose can be divided into multiple doses for purposes of administration. Thus, a single dose composition may comprise such an amount or its divisor that constitutes a daily dose.

Claims

式（Ｉ）：

であり、
ＸはＯまたはＳであり、
Ｒ_５は水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシまたはヘテロ環アルキルであり、
Ｌ_１は結合またはアルキレンであり、
Ｌ_２は結合またはアルキレンであり、
Ａはアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロ環であり、
Ｂはアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロ環であり、
Ｄは場合によりアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、−ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、（ＮＲ_ＡＲ_Ｂ）カルボニルまたは（ＮＲ_ＡＲ_Ｂ）スルホニルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されているヘテロ環（ここで、ヘテロ環はアゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、アゾカニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはチオモルホリニルである。）である。］
を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、アミド、エステルまたはプロドラッグ。 Formula (I):

Ｒ_１はアリールであり、Ｒ_４は

である請求項１に記載の化合物。 R ₁ is aryl and R ₄ is

The compound according to claim 1, wherein

Ｒ_１はアリールであり、Ｒ_４は

であり、ＸはＯであり、Ｄはピペラジニルであり、Ｌ_１は結合であり、Ｂはアリールである請求項１に記載の化合物。 R ₁ is aryl and R ₄ is

The compound of claim 1, wherein X is O, D is piperazinyl, L ₁ is a bond, and B is aryl.

Ｒ_１はアリール（ここで、アリールは１個のハロゲン置換基で置換されたフェニルである。）であり、Ｒ_２は水素であり、Ｒ_３はハロアルキルであり、Ｒ_４は

であり、ＸはＯであり、Ｄはピペラジニルであり、Ｌ_１は結合であり、Ｂはアリール（ここで、アリールは１個のハロゲン置換基で置換されたフェニルである。）である請求項１に記載の化合物。 R ₁ is aryl (where aryl is phenyl substituted with one halogen substituent), R ₂ is hydrogen, R ₃ is haloalkyl, and R ₄ is

Wherein X is O, D is piperazinyl, L ₁ is a bond, and B is aryl (wherein aryl is phenyl substituted with one halogen substituent). 1. The compound according to 1.

１−（３−クロロフェニル）−４−｛［１−（４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］カルボニル｝ピペラジンである請求項４に記載の化合物。 The compound according to claim 4, which is 1- (3-chlorophenyl) -4-{[1- (4-chlorophenyl) -5- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl] carbonyl} piperazine.

であり、ＸはＯであり、Ｄはピペラジニルであり、Ｌ_１は結合であり、Ｂはシクロアルキル（ここで、シクロアルキルはシクロヘキシルである。）である請求項１に記載の化合物。 R ₁ is aryl (where aryl is phenyl substituted with one halogen substituent), R ₂ is hydrogen, R ₃ is haloalkyl, and R ₄ is

The compound of claim 1, wherein X is O, D is piperazinyl, L ₁ is a bond, and B is cycloalkyl, where cycloalkyl is cyclohexyl.

１−｛［１−（４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］カルボニル｝−４−シクロヘキシルピペラジンである請求項４に記載の化合物。 The compound according to claim 4, which is 1-{[1- (4-chlorophenyl) -5- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl] carbonyl} -4-cyclohexylpiperazine.

Ｒ_１はアリールであり、Ｒ_４は

である請求項１に記載の化合物。 R ₁ is aryl and R ₄ is

The compound according to claim 1, wherein

Ｒ_１はアリールであり、Ｒ_４は

であり、ＸはＯであり、Ｌ_１は結合であり、Ａはピペリジニルであり、Ｌ_２はアルキレンであり、Ｂはアリールである請求項１に記載の化合物。 R ₁ is aryl and R ₄ is

The compound of claim 1, wherein X is O, L ₁ is a bond, A is piperidinyl, L ₂ is alkylene, and B is aryl.

Ｒ_１はアリール（ここで、アリールは１個のハロゲン置換基で置換されたフェニルである。）であり、Ｒ_２は水素であり、Ｒ_３はアリールであり、Ｒ_４は

であり、ＸはＯであり、Ｌ_１は結合であり、Ａはピペリジニルであり、Ｌ_２はアルキレンであり、Ｂはアリール（ここで、アリールはフェニルである。）である請求項１に記載の化合物。 R ₁ is aryl (where aryl is phenyl substituted with one halogen substituent), R ₂ is hydrogen, R ₃ is aryl, and R ₄ is

And a, X is O, L ₁ is a bond, A is piperidinyl, L ₂ is alkylene, B is aryl (wherein aryl is phenyl.) According to claim 1 which is Compound.

Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドである請求項４に記載の化合物。 The compound according to claim 4, which is N- (1-benzylpiperidin-4-yl) -1- (4-chlorophenyl) -5-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide.

式（ＩＩ）：

であり、
ＸはＯまたはＳであり、
Ｒ_１５は水素またはアルキルであり、
Ｒ_１６及びＲ_１７は独立して水素、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環またはヘテロ環アルキルであり、
Ｒ_１８はアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、−ＮＲ_ＡＲ_Ｂまたは（ＮＲ_ＡＲ_Ｂ）アルキニルであり、
Ｌ_１は結合またはアルキレンであり、
Ｌ_２は不在、結合またはアルキレンであり、
Ａはアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロ環であり、
Ｂは不在、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロ環であり、
Ｄは場合によりアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、−ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、（ＮＲ_ＡＲ_Ｂ）カルボニルまたは（ＮＲ_ＡＲ_Ｂ）スルホニルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されているヘテロ環（ここで、ヘテロ環はアゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、アゾカニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはチオモルホリニルである。）である。］
を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、アミド、エステルまたはプロドラッグ。 Formula (II):

And
X is O or S;
R ₁₅ is hydrogen or alkyl;
R ₁₆ and R ₁₇ are independently hydrogen, alkenyl, alkoxy, alkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocycle or heterocyclealkyl;
R ₁₈ is alkyl, alkenyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocycle, heterocyclealkyl, —NR _A R _B or (NR _A R _B ) alkynyl;
L ₁ is a bond or alkylene;
L ₂ is absent, a bond or alkylene,
A is aryl, cycloalkyl, heteroaryl or heterocycle;
B is absent, aryl, cycloalkyl, heteroaryl or heterocycle;
D is optionally alkenyl, alkoxy, alkoxyalkyl, alkoxycarbonyl, alkoxysulfonyl, alkyl, alkylcarbonyl, alkylcarbonyloxy, alkylsulfonyl, alkynyl, carboxy, cyano, formyl, haloalkoxy, haloalkyl, halo, hydroxy, hydroxyalkyl, mercapto , -NR _A R _B , (NR _A R _B ) carbonyl or (NR _A R _B ) sulfonyl independently substituted with 1 to 4 substituents (wherein the heterocycle is Azetidinyl, azepanyl, aziridinyl, azocanyl, 1,1-dioxidethiomorpholinyl, morpholinyl, piperazinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl or thiomorpholinyl). ]
Or a pharmaceutically acceptable salt, amide, ester or prodrug thereof.

Ｌ_１は結合であり、Ａはヘテロ環であり、Ｌ_２はアルキレンであり、Ｂはアリールであり、Ｒ_１４は

である請求項１２に記載の化合物。 L ₁ is a bond, A is a heterocycle, L ₂ is alkylene, B is aryl, and R ₁₄ is

The compound according to claim 12.

Ｌ_１は結合であり、Ａはヘテロ環（ここで、ヘテロ環はピペリジニルである。）であり、Ｌ_２はアルキレンであり、Ｂはアリール（ここで、アリールはフェニルである。）であり、Ｒ_１４は

であり、ＸはＯであり、Ｒ_１２及びＲ_１６は水素であり、Ｒ_１３はハロアルキルであり、Ｒ_１７はアリール（ここで、アリールは１個のアルキルスルホニル置換基で置換されたフェニルである。）である請求項１２に記載の化合物。 L ₁ is a bond, A is a heterocycle (where the heterocycle is piperidinyl), L ₂ is alkylene, B is aryl (where aryl is phenyl), R ₁₄ is

X is O, R ₁₂ and R ₁₆ are hydrogen, R ₁₃ is haloalkyl, R ₁₇ is aryl (where aryl is phenyl substituted with one alkylsulfonyl substituent) 13. The compound of claim 12, which is

１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドである請求項１４に記載の化合物。 15. The compound of claim 14, which is 1- (1-benzylpiperidin-4-yl) -N- [3- (methylsulfonyl) phenyl] -5- (trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide.

Ｌ_１は結合であり、Ａはヘテロ環であり、Ｌ_２及びＢは存在せず、Ｒ_１４は

である請求項１２に記載の化合物。 L ₁ is a bond, A is a heterocycle, L ₂ and B are absent, and R ₁₄ is

The compound according to claim 12.

Ｌ_１は結合であり、Ａはヘテロ環（ここで、ヘテロ環はテトラヒドロピランである。）であり、Ｌ_２及びＢは存在せず、Ｒ_１４は

である請求項１２に記載の化合物。 L ₁ is a bond, A is a heterocycle (wherein the heterocycle is tetrahydropyran), L ₂ and B are absent, and R ₁₄ is

The compound according to claim 12.

１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（３−メチルフェニル）−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（２−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１−（２−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−シクロヘキシル−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−シクロヘキシル−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１−（７−クロロキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−ベンジル−１−（４−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（４−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（４−クロロフェニル）−５−シアノ−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−５−ビニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−５−ビニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
５−アセチル−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
５−アセチル−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、または
１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（２−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
である化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、アミド、エステルまたはプロドラッグ。 1- (3-chlorophenyl) -N- [3- (methylsulfonyl) phenyl] -5- (trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide,
1- (3-methylphenyl) -N- [3- (methylsulfonyl) phenyl] -5- (trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide,
1- (4-methylphenyl) -N- [3- (methylsulfonyl) phenyl] -5- (trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide,
1- (2-methoxyphenyl) -5- (trifluoromethyl) -N- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-pyrazole-4-carboxamide,
N- [2- (4-chlorophenyl) ethyl] -1- (2-methoxyphenyl) -5- (trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide;
1-cyclohexyl-5- (trifluoromethyl) -N- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-pyrazole-4-carboxamide,
1-cyclohexyl-N- [3- (methylsulfonyl) phenyl] -5- (trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide,
N- [2- (4-chlorophenyl) ethyl] -1- (7-chloroquinolin-4-yl) -5- (trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide;
1- (4-chlorophenyl) -5-methyl-N- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-pyrazole-4-carboxamide,
1- (4-chlorophenyl) -N- [2- (4-chlorophenyl) ethyl] -5-methyl-1H-pyrazole-3-carboxamide,
1- (4-chlorophenyl) -5-methyl-N- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-pyrazole-3-carboxamide,
1- (4-chlorophenyl) -5-methyl-N- [3- (methylsulfonyl) phenyl] -1H-pyrazole-3-carboxamide,
N-benzyl-1- (4-chlorophenyl) -5-hydroxy-1H-pyrazole-4-carboxamide,
1- (4-chlorophenyl) -5-hydroxy-N- [3- (methylsulfonyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxamide,
1- (4-chlorophenyl) -5-cyano-N- [3- (methylsulfonyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxamide,
1- (4-chlorophenyl) -N- [3- (methylsulfonyl) phenyl] -5-vinyl-1H-pyrazole-4-carboxamide,
1- (4-chlorophenyl) -N- (3,4-dichlorobenzyl) -5-vinyl-1H-pyrazole-4-carboxamide,
5-acetyl-1- (4-chlorophenyl) -N- [3- (methylsulfonyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxamide;
5-acetyl-1- (4-chlorophenyl) -N- (3,4-dichlorobenzyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide;
1- (4-chlorophenyl) -N- (2-methoxybenzyl) -5-methyl-1H-pyrazole-3-carboxamide or 1- (4-chlorophenyl) -5-methyl-N- (2-methylbenzyl) A compound that is -1H-pyrazole-3-carboxamide, or a pharmaceutically acceptable salt, amide, ester or prodrug thereof.