JP2006522140A - Polymeric drugs for the treatment of fibrosis - Google Patents

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ベリンカ，ベンジャミン，エー．
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Abstract

線維化組織の生成を遅延させるまたは抑制する薬物を放出させることによって、癒着および線維症を治療するための薬剤および方法。ポリマーから線維化組織抑制剤を放出させるための方法を提供する。ポリマー／薬物の組合せは、液体、ゲルまたはペーストとしてそのまま患部に用いることができる。あるいは、ポリマー／薬物の組合せを好適なビヒクルによって（静脈内、腹腔内または皮下）注入してもよい。Agents and methods for treating adhesions and fibrosis by releasing drugs that delay or inhibit the generation of fibrotic tissue. Methods are provided for releasing a fibrotic tissue inhibitor from a polymer. The polymer / drug combination can be used directly on the affected area as a liquid, gel or paste. Alternatively, the polymer / drug combination may be injected via a suitable vehicle (intravenous, intraperitoneal or subcutaneous).

Description

本発明は、一般に、線維症を処置および／または予防するための薬剤および方法に関する。より詳細には、本発明は、ポリマーマトリックス内部から薬物を放出させることにより線維性疾患を治療するための薬剤および方法に関する。   The present invention relates generally to agents and methods for treating and / or preventing fibrosis. More particularly, the present invention relates to agents and methods for treating fibrotic diseases by releasing drugs from within a polymer matrix.

瘢痕化としても知られている線維症は、多くの臨床的疾患、症状および障害（本明細書ではこれらの用語を同義的に使用した）において現れる。例えば、肝線維症は、通常、慢性肝疾患が原因となって起こり、多くの場合、重篤な変形（硬変）を伴う。心血管線維症は、心室−動脈系の柔軟性を失わせ、収縮期高血圧および鬱血性心不全を伴うことが多い。   Fibrosis, also known as scarring, appears in many clinical diseases, symptoms, and disorders (the terms are used interchangeably herein). For example, liver fibrosis usually occurs due to chronic liver disease and is often accompanied by severe deformation (cirrhosis). Cardiovascular fibrosis loses the flexibility of the ventricular-arterial system and is often accompanied by systolic hypertension and congestive heart failure.

また、外科的介入では、望ましくない副作用として臓器切開部位間に線維性癒着の形成が起こり、その後に矯正外科手術が必要となることが多い。一例として、開腹事例全体の60%に起こる腸閉塞を矯正するための外科的介入では、死亡率が5%〜30%となっている(Ellis, 1997)。婦人科手術後の卵巣または卵管を含む骨盤内癒着によって患者集団の最大45%が不妊症となる(Stangel ら, 1984)。このように、線維症を治療する方法が極めて必要である。   Surgical interventions also often result in the formation of fibrous adhesions between organ incision sites as an undesirable side effect, followed by corrective surgery. As an example, surgical interventions to correct bowel obstruction that occurs in 60% of all open cases have mortality rates of 5% to 30% (Ellis, 1997). Up to 45% of the patient population becomes infertile due to pelvic adhesions involving the ovaries or fallopian tubes after gynecological surgery (Stangel et al., 1984). Thus, a method for treating fibrosis is extremely necessary.

線維性癒着をなす多くの細胞外基質タンパク質のうち、コラーゲンが臨床的線維化に大きく貢献していると思われる。それらは線維性癒着部位において相対的に多く存在する上、コラーゲンのタンパク質分解が細胞外基質での除去に関する律速段階であるように思われる。そのため、細胞外基質タンパク質、特に、コラーゲンの蓄積を遅延させようと、および／または防止しようと多くのアプローチが試みられた。   Of the many extracellular matrix proteins that form fibrillar adhesions, collagen appears to contribute significantly to clinical fibrosis. They appear to be relatively abundant at the site of fibrous adhesions, and collagen proteolysis appears to be the rate limiting step for removal by extracellular matrix. Therefore, many approaches have been attempted to delay and / or prevent the accumulation of extracellular matrix proteins, particularly collagen.

外科手術による外傷を最小限にとどめるために、例えば、種々の吸収性バリアー材料および非吸収性バリアー材料が調査された(Sawhney, ら, 1994; Edward, ら, 1997; Urman, ら, 1991)。この分野で開発がなされたが、臨床的に使用可能である少数の製品（主として、酸化再生セルロースまたはヒアルロン酸のようなバリアー材料）でも、まだその効果はごくわずかである。   To minimize surgical trauma, for example, various absorbent and non-absorbable barrier materials have been investigated (Sawhney, et al., 1994; Edward, et al., 1997; Urman, et al., 1991). Although developed in this area, even a few products that are clinically usable (mainly barrier materials such as oxidized regenerated cellulose or hyaluronic acid) still have little effect.

代替的分子アプローチとして、トランス−ヒドロキシル化プロリンおよびリジン残基を高い割合で含有する、機能的に必要なコラーゲンの三次元構造を変化させた。実際には、ヒドロキシル化がコラーゲン線維形成の必要条件であり、プロコラーゲンの未完成鎖に直接組み込まれる、シス-4-ヒドロキシ-(cHyp)、フルオロ−もしくはブロモ−プロリンまたは3,4-L-デヒドロプロリン(DHP)のようなプロリン類似体が効果的であった(UittoおよびProckop, 1974; UittoおよびProckop, 1977; KaoおよびProckop, 1976; Liotta ら, 1978)。単量体cHypを限定された期間投与することにより、腹部癒着、硬変および肺線維症をはじめとする種々の実験モデル動物においてコラーゲンの蓄積を防止することが分かった(Giri, 1990; Tan ら, 1983)。   As an alternative molecular approach, the functionally required three-dimensional structure of collagen containing a high proportion of trans-hydroxylated proline and lysine residues was altered. In practice, hydroxylation is a prerequisite for collagen fibril formation and is incorporated directly into the unfinished chain of procollagen, cis-4-hydroxy- (cHyp), fluoro- or bromo-proline or 3,4-L- Proline analogs such as dehydroproline (DHP) were effective (Uitto and Prockop, 1974; Uitto and Prockop, 1977; Kao and Prockop, 1976; Liotta et al., 1978). Monoclonal cHyp has been shown to prevent collagen accumulation in various experimental animal models including abdominal adhesions, cirrhosis and pulmonary fibrosis (Giri, 1990; Tan et al.). , 1983).

短期研究では、数種類の抗線維化薬物の有効性が示されたが、このような薬物の予測される長期使用に対しては少なくとも2つの制限がある：(1)一般タンパク質合成への介入によって起こる全身毒性(Eldridge, ら, 1988)、および(2)薬物の迅速な吸収、拡散および／または***。従って、抗線維化剤を線維化組織に向け、かつ／または治療剤の局所保持を強化する処理が必要である。   Short-term studies have shown the effectiveness of several antifibrotic drugs, but there are at least two restrictions on the expected long-term use of such drugs: (1) by intervention in general protein synthesis Systemic toxicity that occurs (Eldridge, et al., 1988), and (2) rapid absorption, diffusion and / or excretion of the drug. Accordingly, there is a need for a treatment that directs the antifibrotic agent to the fibrotic tissue and / or enhances local retention of the therapeutic agent.

発明の概要
上述の必要性は、本発明によってある程度満たされる。本発明の1つの態様において、式:

Figure 2006522140
SUMMARY OF THE INVENTION The above needs are met to some extent by the present invention. In one embodiment of the invention, the formula:
Figure 2006522140

（式中、
Pは水溶性ポリマーセグメントであり、
Mは水溶性ポリマーセグメントPをコポリマー主鎖と連結させ、かつL-D基をその主鎖と結合させる多官能性部分であり、
Lはリンカーまたは化学結合であり、
Dは線維化組織抑制化合物であり、
Qは多価カプラーであり、
nは3以上の整数であり、
kは2〜1000の整数であり、
PPは-L-D基を結合するための１以上の官能基を有するポリマーであり、
mは整数である）
の薬物／ポリマー複合体を含んでなる線維化組織抑制剤が提供される。Dは抗線維化剤、抗増殖剤および／または線維化組織抑制プロリン類似体:シス-4-ヒドロキシ-L-プロリン(cHyp)、シス-4-ヒドロキシ-Dプロリン、シス-3-ヒドロキシ-DL-プロリン、3,4-デヒドロ-L-プロリン(DHP)、シス-4-フルオロ-L-プロリン、シス-4-クロロ-L-プロリン、シス-4-ブロモ-L-プロリン、L-アゼチジン-2-カルボン酸(AZA)もしくはL-チアゾリジン-4-カルボン酸(THP)であってよい。Dが抗線維化剤である場合には、Dはパーフェニドン、トラニラスト、ハロフジノン、ペントキシフィリン、レラキシン、エストラジオール、インターロイキン10、ピリジン-2または4-ジカルボン酸-ジ（2-メトキシエチル）アミドであってよい。Dが抗増殖剤である場合には、Dは5-フルオロウラシル、マイトマイシン-Cまたはパクリタキセルであってよい。また、Dがレチノイン酸、レチノイン酸類似体、レチノイン酸アンタゴニスト、プラスミノゲンアクチベーター、バスタチンまたは抗ステロイド系抗炎症性化合物であってもよい。DはリンカーLの酵素作用または代謝活性によって放出され得る。ポリマーセグメントPは、ヒドロキシル、アミノ、チオール、二硫化アルキル、二硫化アリール、イソチオシアネート、チオカルボニルイミダゾール、塩化チオカルボニル、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、カルボン酸エステル、スルホン酸、スルホン酸エステル、塩化スルホニル、リン酸、スクシンイミジル炭酸アルキル、スクシンイミジル炭酸アリール、クロロ炭酸アルキル、クロロ炭酸アリール、スクシンイミジルチオ炭酸アルキル、スクシンイミジルチオ炭酸アリール、クロロチオ炭酸アルキル、クロロチオ炭酸アリール、ハロゲン化物およびチオエステルからなる群から選択される、Mと共有結合するための少なくとも2つの官能基を有する化合物から誘導される平均分子量400〜25,000Daのセグメントであってよい。いくつかの実施形態では、Pがポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリ（メタクリル酸2-ヒドロキシエチル）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、ポリ（マレイン酸）、ポリリジン、またはその混合物であってよい。他の実施形態では、Pがポリ（カルボン酸）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（無水物）、プルロニックポリオール、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（アクリレート）、ポリアミド、ポリホスファジン、ポリ（アミノ酸）、ポリペプチド、擬似ポリ（アミノ酸）、PEGを含有する線状もしくは分岐ポリマー、PEGのコポリマー、デンドリマーまたはPEG-デンドリマーである。PPは、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリ（メタクリル酸2-ヒドロキシエチル）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、ポリ（マレイン酸）、ポリリジンまたはその混合物であってもよいし、あるいはポリ（カルボン酸）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（無水物）、プルロニックポリオール、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（アクリレート）、ポリアミド、ポリホスファジン、ポリ（アミノ酸）、ポリペプチド、擬似ポリ（アミノ酸）、PEGを含有する線状もしくは分岐ポリマー、PEGのコポリマー、デンドリマー、PEG-デンドリマー、コラーゲン、ヒアルロン酸、脂肪酸脂質、ポリヒドロキシアルカン酸、コンドロチン硫酸、グリコサミノグリカン、キトサン、アルギン酸塩、デンプン、デキストラン、炭水化物系ポリマー、セルロースまたはセルロース誘導体であってもよい。nは3〜100（両値を含む）の整数であってよく、kは2〜100（両値を含む）の整数であってよく、およびmは1〜100（両値を含む）の整数であってよい。 (Where
P is a water-soluble polymer segment,
M is a polyfunctional moiety that connects the water-soluble polymer segment P to the copolymer backbone and binds the LD group to the backbone;
L is a linker or chemical bond,
D is a fibrotic tissue inhibitor compound,
Q is a multivalent coupler,
n is an integer greater than or equal to 3,
k is an integer from 2 to 1000;
PP is a polymer having one or more functional groups for bonding -LD groups,
m is an integer)
There is provided a fibrotic tissue inhibitor comprising the drug / polymer complex. D is an antifibrotic agent, antiproliferative agent and / or fibrotic tissue inhibitory proline analog: cis-4-hydroxy-L-proline (cHyp), cis-4-hydroxy-D proline, cis-3-hydroxy-DL -Proline, 3,4-dehydro-L-proline (DHP), cis-4-fluoro-L-proline, cis-4-chloro-L-proline, cis-4-bromo-L-proline, L-azetidine- It may be 2-carboxylic acid (AZA) or L-thiazolidine-4-carboxylic acid (THP). When D is an antifibrotic agent, D is perphenidone, tranilast, halofuginone, pentoxifylline, relaxin, estradiol, interleukin 10, pyridine-2 or 4-dicarboxylic acid-di (2-methoxyethyl) amide It may be. When D is an antiproliferative agent, D may be 5-fluorouracil, mitomycin-C or paclitaxel. D may also be retinoic acid, retinoic acid analog, retinoic acid antagonist, plasminogen activator, vastatin or antisteroidal anti-inflammatory compound. D can be released by the enzymatic action or metabolic activity of linker L. Polymer segment P is hydroxyl, amino, thiol, alkyl disulfide, aryl disulfide, isothiocyanate, thiocarbonylimidazole, thiocarbonyl chloride, aldehyde, ketone, carboxylic acid, carboxylic acid ester, sulfonic acid, sulfonic acid ester, sulfonyl chloride , Phosphoric acid, alkyl succinimidyl carbonate, aryl succinimidyl carbonate, alkyl chlorocarbonate, aryl chlorocarbonate, alkyl succinimidyl thiocarbonate, aryl succinimidyl thiocarbonate, alkyl chlorothiocarbonate, aryl chlorothiocarbonate, halide and thioester It may be a segment of average molecular weight 400-25,000 Da derived from a selected compound having at least two functional groups for covalent bonding with M. In some embodiments, P is polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, poly (2-hydroxyethyl methacrylate), poly (acrylic acid), poly (methacrylic acid), poly (maleic acid), polylysine, or mixtures thereof. It's okay. In other embodiments, P is poly (carboxylic acid), poly (orthoester), poly (anhydride), pluronic polyol, poly (vinyl pyrrolidone), poly (acrylate), polyamide, polyphosphadine, poly (amino acid), poly Peptides, pseudopoly (amino acids), linear or branched polymers containing PEG, copolymers of PEG, dendrimers or PEG-dendrimers. PP may be polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, poly (2-hydroxyethyl methacrylate), poly (acrylic acid), poly (methacrylic acid), poly (maleic acid), polylysine or mixtures thereof, or poly (Carboxylic acid), poly (orthoester), poly (anhydride), pluronic polyol, poly (vinyl pyrrolidone), poly (acrylate), polyamide, polyphosphadine, poly (amino acid), polypeptide, pseudo poly (amino acid), PEG Linear or branched polymer containing PEG, dendrimer, PEG-dendrimer, collagen, hyaluronic acid, fatty acid lipid, polyhydroxyalkanoic acid, chondrotin sulfate, glycosaminoglycan, chitosan, alginate, starch, dextran, carbohydrate Polymer may be cellulose or a cellulose derivative. n may be an integer from 3 to 100 (including both values), k may be an integer from 2 to 100 (including both values), and m is an integer from 1 to 100 (including both values) It may be.

本発明のもう１つの実施形態では、組織の癒着を治療するための方法であって、
手術に起因する癒着または線維症の治療を必要とする組織に、式:

Figure 2006522140
In another embodiment of the invention, a method for treating tissue adhesions comprising:
For tissues that need treatment for adhesions or fibrosis due to surgery, the formula:
Figure 2006522140

（式中、
Pは水溶性ポリマーセグメントであり、
Mは水溶性ポリマーセグメントPをコポリマー主鎖と連結させ、かつ-L-D基をその主鎖と結合させる多官能性部分であり、
Lはリンカーまたは化学結合であり、
Dは線維化組織抑制化合物であり、
Qは多価カプラーであり、
nは3以上の整数であり、
kは2〜1000の整数であり、
PPは-L-D基を結合するための１以上の官能基を有するポリマーであり、および
mは整数である）
の薬物／ポリマー複合体を含んでなる線維化組織抑制剤の有効量を投与することを含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、mが2以上の整数であり、他の実施形態では、mが1〜1000の整数である。薬剤は吸入によるかまたは注射によって局所的に投与し得、その薬剤は腐食性(eroding)ポリマーにカプセル封入(encapsulate)されていてもよいし、またはポリマーマトリックスに捕捉(entrap)されていてもよい。 (Where
P is a water-soluble polymer segment,
M is a polyfunctional moiety that connects the water-soluble polymer segment P to the copolymer backbone and connects the -LD group to the backbone;
L is a linker or chemical bond,
D is a fibrotic tissue inhibitor compound,
Q is a multivalent coupler,
n is an integer greater than or equal to 3,
k is an integer from 2 to 1000;
PP is a polymer having one or more functional groups for bonding -LD groups, and
m is an integer)
There is provided a method comprising administering an effective amount of a fibrotic tissue inhibitor comprising a drug / polymer complex of: In some embodiments, m is an integer greater than or equal to 2, and in other embodiments, m is an integer from 1 to 1000. The drug may be administered topically by inhalation or by injection, and the drug may be encapsulated in an eroding polymer or enraped in a polymer matrix. .

発明の詳細な説明
本明細書において記載する組成物および方法は、線維化組織抑制(fibrotic tissue inhibiting)（「抗線維化(anti-fibrotic)」とも呼ばれる）薬物の送達を増進することができるものであり、薬物の半減期を延長し、その放出を持続させ、代謝活性によって薬物を放出し、および／または炎症部位にてそれを放出することによってそれを行う。このような線維化組織抑制薬物送達の増進は、薬物をポリマーと組み合わせることにより実現できる。いかなる抗線維化剤でも線維化組織および／または癒着を予防および治療するための本発明の組成物および方法に組み込むことができる。 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The compositions and methods described herein are capable of enhancing the delivery of a fibrotic tissue inhibiting (also referred to as “anti-fibrotic”) drug. This is done by extending the half-life of the drug, sustaining its release, releasing the drug by metabolic activity, and / or releasing it at the site of inflammation. Such enhanced fibrotic tissue-suppressing drug delivery can be achieved by combining the drug with a polymer. Any anti-fibrotic agent can be incorporated into the compositions and methods of the present invention for preventing and treating fibrotic tissue and / or adhesions.

一例として、線維化組織抑制薬物としては、限定されるものではないが、例えば、シス-4-ヒドロキシ-L-プロリン、シス-4-ヒドロキシ-D-プロリン、シス-3-ヒドロキシ-DL-プロリン、3,4-デヒドロ-L-プロリン、シス-4-フルオロ-L-プロリン、シス-4-クロロ-L-プロリン、シス-4-ブロモ-L-プロリン、L-アゼチジン-2-カルボン酸(AZA)およびL-チアゾリジン-4-カルボン酸(THP)のようなプロリン類似体が挙げられる。パーフェニドン、トラニラスト、ハロフジノン、ペントキシフィリン、レラキシン、エストラジオール、インターロイキン10、ピリジン-2,4-ジカルボン酸-ジ（2-メトキシエチル）アミドをはじめとする抗線維化薬物も本明細書にて開示する送達形式に組み込む薬物として有用である。加えて、5-フルオロウラシル、マイトマイシン-Cおよびパクリタキセルのような抗増殖薬物を使用してもよい。レチノイン酸、レチノイン酸類似体、レチノイン酸アンタゴニスト、プラスミノゲンアクチベーター、バスタチンおよび／または抗ステロイド系抗炎症性薬のような抗線維化作用を示す薬物もまた使用できる。   As an example, the fibrosis inhibiting drug includes, but is not limited to, for example, cis-4-hydroxy-L-proline, cis-4-hydroxy-D-proline, cis-3-hydroxy-DL-proline 3,4-dehydro-L-proline, cis-4-fluoro-L-proline, cis-4-chloro-L-proline, cis-4-bromo-L-proline, L-azetidine-2-carboxylic acid ( AZA) and proline analogues such as L-thiazolidine-4-carboxylic acid (THP). Also disclosed herein are anti-fibrotic drugs including pirfenidone, tranilast, halofuginone, pentoxyphyllin, relaxin, estradiol, interleukin 10, pyridine-2,4-dicarboxylic acid-di (2-methoxyethyl) amide. It is useful as a drug to be incorporated into a delivery format. In addition, antiproliferative drugs such as 5-fluorouracil, mitomycin-C and paclitaxel may be used. Drugs that exhibit anti-fibrotic effects such as retinoic acid, retinoic acid analogs, retinoic acid antagonists, plasminogen activators, vastatin and / or antisteroidal anti-inflammatory drugs can also be used.

本発明の１つの実施形態では、線維化組織抑制薬物が合成ポリマーまたは天然に存在するポリマーと共有結合されている。薬物をポリマーと結合させることにより、薬物／ポリマー複合体に、炎症部位における蓄積の増大、いわゆる、「透過性および滞留性の亢進」(Maeda, H, 2001)；高疎水性薬物の可溶化の向上（ポリマー自体が可溶性である場合）；薬物の半減期の延長および／または持続的送達をはじめとする多くの特性が与えられる。高分子サイズの薬物／ポリマー複合体が薬物の半減期および生体内分布に影響を与える可能性がある。   In one embodiment of the invention, the fibrotic tissue inhibitor drug is covalently linked to a synthetic polymer or a naturally occurring polymer. By linking the drug to the polymer, the drug / polymer complex has an increased accumulation at the site of inflammation, the so-called “enhanced permeability and retention” (Maeda, H, 2001); Improvement (when the polymer itself is soluble); many properties are conferred, including extended half-life and / or sustained delivery of the drug. High molecular size drug / polymer complexes can affect drug half-life and biodistribution.

薬物をポリマーへと結び付けるリンカーは、酵素によって切断され得る（あるいは、薬物とリンカーとの間に、pH、イオンもしくは酸化還元条件の変化のような局所的代謝活性および／または化学的活性により薬物が放出される化学結合を使用してもよい）か、または加水分解、還元反応、酸化反応、pH変動、光分解もしくはその組合せのようなin situ環境に対する反応により解離され、その結果として活性薬物が放出され得る、１以上の化学結合を含んでいる。薬物／ポリマー複合体の薬物は、酵素活性と非酵素活性の組合せにより放出させることができる。好ましい実施形態では、癒着の形成に関連する条件により抗線維化薬物がポリマーから放出される。   The linker linking the drug to the polymer can be cleaved by the enzyme (or the drug can be cleaved between the drug and the linker by local metabolic and / or chemical activity such as changes in pH, ions or redox conditions. Released chemical bonds may be used) or dissociated by reactions to in situ environments such as hydrolysis, reduction reactions, oxidation reactions, pH fluctuations, photolysis or combinations thereof, resulting in active drug It contains one or more chemical bonds that can be released. The drug in the drug / polymer complex can be released by a combination of enzymatic and non-enzymatic activities. In a preferred embodiment, the anti-fibrotic drug is released from the polymer by conditions associated with adhesion formation.

本発明のいくつかの実施形態では、薬物／ポリマー複合体がポリ[D-L-M-P]（式中、Mは規則的な繰返しの線状コポリマー主鎖を形成するために水溶性ポリマーセグメントPを連結し、さらにリンカーLを介して線維化組織抑制薬物Dを結合させるための化学置換基を提供するのに使用される多官能性化学的部分であり、およびnはD-L-M-Pの繰り返し数である）タイプのポリマーを含んでなる。線維化組織抑制薬物Dは、リンカーLと共有結合してもよいし、またはMと直接結合して、そのポリマーがポリ[D-M-P]となってもよい。水溶性ポリマーセグメントPは、多官能性化学的部分Mと共有結合するために使用される少なくとも2つの同種化学官能基（例えば、限定されるものではないが、ヒドロキシル、アミノ、チオール、二硫化アルキルもしくは二硫化アリール、イソチオシアネート、チオカルボニルイミダゾール、塩化チオカルボニル、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、カルボン酸エステル、スルホン酸、スルホン酸エステル、塩化スルホニル、リン酸、スクシンイミジル炭酸アルキルもしくはスクシンイミジル炭酸アリール、クロロ炭酸アルキルもしくはクロロ炭酸アリール、スクシンイミジルチオ炭酸アルキルもしくはスクシンイミジルチオ炭酸アリール、クロロチオ炭酸アルキルもしくはクロロチオ炭酸アリール、ハロゲン化物またはチオエステルを含む）を有する比較的短い水溶性ポリマー系（例えば、平均分子量400〜25,000Da）からなる。   In some embodiments of the invention, the drug / polymer complex is poly [DLMP], wherein M is a water-soluble polymer segment P linked to form a regular repeating linear copolymer backbone, In addition, a polyfunctional chemical moiety used to provide a chemical substituent for attaching the fibrotic tissue inhibitory drug D via linker L, and n is the number of DLMP repeats) type polymer Comprising. Fibrotic tissue inhibitory drug D may be covalently bonded to linker L, or directly bonded to M, and the polymer may be poly [D-M-P]. The water-soluble polymer segment P includes at least two homologous chemical functional groups used to covalently bond with the multifunctional chemical moiety M (eg, but not limited to hydroxyl, amino, thiol, alkyl disulfide). Or aryl disulfide, isothiocyanate, thiocarbonylimidazole, thiocarbonyl chloride, aldehyde, ketone, carboxylic acid, carboxylic acid ester, sulfonic acid, sulfonic acid ester, sulfonyl chloride, phosphoric acid, alkyl succinimidyl carbonate or aryl succinimidyl carbonate, chlorocarbonic acid Including alkyl or aryl chlorocarbonates, alkyl succinimidylthioalkyls or arylsuccinimidylthiocarbonates, alkyl chlorothiocarbonates or arylchlorochlorocarbonates, halides or thioesters) Relatively short water-soluble polymer system having (e.g., average molecular weight 400～25,000Da) consists.

Pは、限定されるものではないが、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（メタクリル酸2-ヒドロキシエチル）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、ポリ（マレイン酸）、ポリ（リジン）等、またはこれらの混合物で構成されているコポリマー、あるいは、場合によって有機官能基で置換されている他のポリマー存在物であり得る。同様に、Q-(P-L-D)k（式中、Qはk個の短い水溶性ポリマーセグメント、Pと結合するように設計されている）タイプのポリマーも本発明に使用することができる。このポリマーの場合、線維化組織抑制薬物Dは、リンカーLと共有結合してもよいし、またはPと直接結合して、そのポリマーがQ-(P-D)kとなってもよい。

Figure 2006522140
P is not limited to poly (ethylene glycol), poly (vinyl alcohol), poly (2-hydroxyethyl methacrylate), poly (acrylic acid), poly (methacrylic acid), poly (maleic acid) , Poly (lysine), or the like, or copolymers composed of mixtures thereof, or other polymer entities optionally substituted with organic functional groups. Similarly, polymers of the type Q- (PLD) k (where Q is designed to bind k short water-soluble polymer segments, P) can also be used in the present invention. In the case of this polymer, the fibrotic tissue suppressing drug D may be covalently bonded to the linker L, or directly bonded to P, and the polymer may be Q- (PD) k .
Figure 2006522140

本発明の線維化組織抑制薬物の共有結合に好適な他のポリマーとしては、限定されるものではないが、ポリ（カルボン酸）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（無水物）、ポリ（ビニルアルコール）、プルロニックポリオール、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（アクリレート）、ポリ（アミド）、ポリホスファゼン、ポリ（アミノ酸）、分枝鎖ポリペプチド、擬似ポリ（アミノ酸）、ポリ（エチレングリコール）、PEGを含有する分岐ポリマー、PEGのコポリマーおよび他の記述したポリマー、PEG-デンドリマー、ならびに他のデンドリマーのような合成ポリマー；コラーゲン、ヒアルロン酸、脂肪酸、脂質、ポリヒドロキシアルカン酸、コンドロチン硫酸、グリコサミノグリカン、キトサン、アルギン酸塩、デンプン、デキストラン、セルロースおよびその誘導体、ならびに他の炭水化物系ポリマーのような天然ポリマーが挙げられる。   Other polymers suitable for covalent bonding of the fibrotic tissue inhibitory drug of the present invention include, but are not limited to, poly (carboxylic acid), poly (orthoester), poly (anhydride), poly (vinyl alcohol) ), Pluronic polyol, poly (vinyl pyrrolidone), poly (acrylate), poly (amide), polyphosphazene, poly (amino acid), branched polypeptide, pseudopoly (amino acid), poly (ethylene glycol), PEG Branched polymers, PEG copolymers and other described polymers, PEG-dendrimers, and other synthetic polymers such as dendrimers; collagen, hyaluronic acid, fatty acids, lipids, polyhydroxyalkanoic acids, chondrotin sulfate, glycosaminoglycans, Chitosan, alginate, starch, dextran, cellulose And its derivatives, as well as natural polymers such as other carbohydrate-based polymers.

薬物／ポリマー複合体は、注射によって用いてもよいし、または局所的に投与してもよい。薬物／ポリマー複合体を腐食性ポリマーにカプセル封入して、注射によって用いてもよいし、または局所的に投与してもよい。薬物／ポリマー複合体を合成ポリマーまたは天然に存在するポリマーを用いたポリマーマトリックスに捕捉させて、注射によるか、または移植によって局所的に投与してもよい。   The drug / polymer complex may be used by injection or may be administered topically. The drug / polymer complex may be encapsulated in a corrosive polymer and used by injection or administered locally. The drug / polymer complex may be entrapped in a polymer matrix using a synthetic polymer or a naturally occurring polymer and administered locally by injection or by implantation.

抗線維化薬物Dまたは架橋基／薬物D-Lは、これまでに記載されている方法により上述のポリマーの多くと共有結合され、PP-(D-L)nのような系を形成する（この際、PPは分子量1,000〜1,000,000ダルトンの上述のポリマーのうちの1つであり、架橋基／薬物複合体D-Lのn個のコピーを結合するのに使用される化学基である）。 Antifibrotic drug D or cross-linking group / drug DL is covalently linked to many of the above-mentioned polymers by the methods previously described to form a system such as PP- (DL) n (where PP Is one of the above mentioned polymers with a molecular weight of 1,000-1,000,000 daltons, which is a chemical group used to attach n copies of the crosslinker / drug complex DL).

線維化組織抑制薬物を共有結合するために使用されるポリマーは、癒着の形成または線維症を伴う組織または細胞種をターゲッティングすることが可能な部分も有し得る。好ましい実施形態では、ポリマーがT-R-P-L-Dタイプ、(T-R)q-ポリ[D-L-M-P]タイプ、(T-R)q-ポリ[D-M-P]タイプ、(T-R)q-Q-(P-L-D)kタイプ、(T-R)q-Q-(P-D)kタイプ、ポリ[D-L-M]-ポリ[T-R-M]（ペンダント鎖はランダムに繰り返されるか、または連続的に繰り返される）タイプおよびポリ[D-M]-ポリ[T-R-M]（ペンダント鎖はランダムに繰り返されるか、または連続的に繰り返される）タイプ（式中、Tは標的化薬剤であり（例えば、抗体、受容体結合剤または酵素結合剤）、RはTをポリマーと連結させる化学基であり、およびqはT-Rの繰り返し数である）タイプのものである。

Figure 2006522140
The polymer used to covalently bind the fibrotic tissue inhibitory drug may also have a moiety capable of targeting tissues or cell types with adhesion formation or fibrosis. In a preferred embodiment, the polymer is TRPLD type, (TR) q -poly [DLMP] type, (TR) q -poly [DMP] type, (TR) q -Q- (PLD) k type, (TR) q- Q- (PD) k- type, poly [DLM] -poly [TRM] (the pendant chain is repeated randomly or continuously) type and poly [DM] -poly [TRM] (the pendant chain is random) Or T is a targeting agent (eg, an antibody, a receptor binding agent or an enzyme binding agent), and R is a chemical group that links T to the polymer. Yes, and q is the number of repetitions of TR).
Figure 2006522140

いくつかの実施形態では、線維化組織抑制薬物を合成ポリマーまたは天然に存在するポリマーを用いてカプセル封入することができる。ポリマー複合体は、薬物コアを取り囲む、注射、移植または局所的送達に使用できるミクロスフェアのような粒子形態であってよい。カプセル封入用ポリマーが酵素により分解されるか、pH、イオンもしくは酸化還元条件の変化のような局所的代謝活性により、または薬物が加水分解、還元反応、酸化反応、pH変動、光分解もしくはその組合せのようなin situ環境に対する反応により放出される。好ましい実施形態では、癒着の形成に関連する条件により薬物がポリマーから放出される。   In some embodiments, the fibrotic tissue inhibitor drug can be encapsulated with a synthetic polymer or a naturally occurring polymer. The polymer conjugate may be in the form of particles, such as microspheres, that can be used for injection, implantation or topical delivery surrounding the drug core. Encapsulating polymer is degraded by enzymes, or by local metabolic activity such as changes in pH, ions or redox conditions, or the drug is hydrolyzed, reduced, oxidized, pH fluctuated, photodegraded or a combination thereof Are released by reaction to an in situ environment such as In a preferred embodiment, the drug is released from the polymer by conditions associated with the formation of adhesions.

他の実施形態では、線維化組織抑制薬物を合成ポリマーまたは天然に存在するポリマーを用いてポリマーマトリックスに捕捉させることができる。薬物はポリマー全体にわたって均等に分布する。線維化組織抑制薬物は、マトリックス内のポリマーと架橋結合する（結果として、薬物とポリマーとの間に共有結合を生じる）か、または非共有結合力により所定の位置に保持される。ポリマー／薬物複合体は、粒子（例えば、ミクロスフェア、注射によって用いられるか、または局所的に投与される）、ゲル（インプラントとして使用されるか、または局所的に用いられる）またはフィルム（インプラントとして使用されるか、または局所的に用いられる）形態であってよい。特に、捕捉用ポリマーが酵素により分解されるか、pH、イオンもしくは酸化還元条件の変化のような局所的代謝活性により放出されるか、または薬物が加水分解、還元反応、酸化反応、pH変動、光分解もしくはその組合せのようなin situ環境に対する反応により放出される。好ましい実施形態では、癒着の形成に関連する条件により薬物がポリマーから放出される。   In other embodiments, the fibrotic tissue-suppressing drug can be entrapped in the polymer matrix using a synthetic polymer or a naturally occurring polymer. The drug is evenly distributed throughout the polymer. Fibrotic tissue-inhibiting drugs cross-link with the polymer in the matrix (resulting in a covalent bond between the drug and polymer) or are held in place by non-covalent forces. The polymer / drug complex can be particles (eg, microspheres, used by injection or administered locally), gel (used as an implant, or used locally) or film (as an implant). Used or used topically). In particular, the capture polymer is degraded by enzymes, released by local metabolic activities such as changes in pH, ions or redox conditions, or the drug is hydrolyzed, reduced, oxidized, pH fluctuations, Released by reaction to an in situ environment such as photolysis or a combination thereof. In a preferred embodiment, the drug is released from the polymer by conditions associated with the formation of adhesions.

A. ポリマーの合成
ポリ[D-M-P]nタイプの種々のポリマー構造を合成し、抗線維化剤の制御放出について調べた。これらのものには、種々のサブユニット長を有するPEG(PEG1000、PEG2000、PEG4000およびPEG8000)、ならびにデス−アミノチロシル−チロシンとコポリマー化したPEG2000(PEG2000-TT)を用いた代替ポリエチレングリコール(PEG)およびリジン（PEG-リジン）コポリマーが含まれていた。 A. Polymer synthesis Poly (DMP) n- type various polymer structures were synthesized and investigated for controlled release of antifibrotic agents. These include PEG (PEG1000, PEG2000, PEG4000 and PEG8000) with various subunit lengths, and alternative polyethylene glycol (PEG) using PEG2000 (PEG2000-TT) copolymerized with des-aminotyrosyl-tyrosine and Lysine (PEG-lysine) copolymer was included.

一例を挙げれば、ポリ[ポリ(PEG-Lys-cHyp)]複合体を合成し、in vitro試験および制限in vivo試験により調べ、効果のあることが分かった。この場合のPは平均分子量2000ダルトンを有するポリ（エチレングリコール）(PEG-2000)のセグメントであり、L-リジン(Lys)がMであり、およびシス-4-ヒドロキシ-L-プロリン(cHyp)がDである。出発物質をLys-CHYPジペプチドとし、鎖伸長はビス（スクシンイミジル）ポリ（エチレングリコール）(BSC-PEG)のcHyp-Lysジペプチドのα-およびε-アミンとのコポリマー化により実施した。鎖伸長をより効率的に行うため、ビス（スクシンイミジル）ポリ（エチレングリコール）(BSC-PEG)を用いるCHYP構築物が99.99%を超える二官能性であることが好ましい；PEGの単官能性混入物質は連鎖停止剤として作用し得る。ビス（スクシンイミジル）ポリ（エチレングリコール）(BSC-PEG) MW=1000のいくつかの商業的供給源には単官能性混入物質が0.1%より多く含有されていることが分かった。ビス（スクシンイミジル）ポリ（エチレングリコール）(BSC-PEG) MW=2000の供給源にはこのような問題はないように思われた。より長いPEGビルディングブロック(MW=4000Daおよび8000Da)では、CHYP収容能力がより制限され、薬物の効果に認め得るほどの改善は示されなかった。

Figure 2006522140
As an example, poly [poly (PEG-Lys-cHyp)] conjugates were synthesized and examined by in vitro and limited in vivo tests and found to be effective. P in this case is a segment of poly (ethylene glycol) (PEG-2000) having an average molecular weight of 2000 Daltons, L-lysine (Lys) is M, and cis-4-hydroxy-L-proline (cHyp) Is D. The starting material was Lys-CHYP dipeptide, and chain extension was performed by copolymerization of bis (succinimidyl) poly (ethylene glycol) (BSC-PEG) with c-Hyp-Lys dipeptide with α- and ε-amines. For more efficient chain extension, CHYP constructs using bis (succinimidyl) poly (ethylene glycol) (BSC-PEG) are preferably more than 99.99% bifunctional; PEG monofunctional contaminants are Can act as a chain terminator. Bis (succinimidyl) poly (ethylene glycol) (BSC-PEG) Some commercial sources with MW = 1000 were found to contain more than 0.1% monofunctional contaminants. The source of bis (succinimidyl) poly (ethylene glycol) (BSC-PEG) MW = 2000 did not appear to have this problem. Longer PEG building blocks (MW = 4000 Da and 8000 Da) have more limited CHYP capacity and no appreciable improvement in drug effect.
Figure 2006522140

プロリン類似体は、それらのイミノ基を介して結合され、リジンのカルボキシル基とペプチド結合を形成する。異なる長さのPEGについて換算し、屈折率により検出するカラムでのゲル透過クロマトグラフィーによる測定に基づき、最終構築物は分子量20〜35kDa間であった。しかしながら、分子量は約10〜約200kDaの範囲である。アミノ酸含量およびLys対プロリン類似体の比率をアミノ酸解析により決定した。平均複合体分子量およびPEGサブユニットの既知サイズからの評価に基づき、コポリマーは、一般に、構築物につき8〜12個のペンダントアミノ酸を含有していた。例えば、PEG（分子量2000「PEG2000」）を含有するポリ(PEG-Lys-cHyp)の平均分子量は25,000Daであり、それ故、それは平均11個のPEGユニットと11個のペンダントCHYPを含有している。ポリ(PEG-Lys-cHyp)についての平均多分散性は1.6である。   Proline analogs are linked through their imino group to form a peptide bond with the lysine carboxyl group. The final construct was between 20 and 35 kDa in molecular weight based on gel permeation chromatography measurements on columns that were converted for different lengths of PEG and detected by refractive index. However, the molecular weight ranges from about 10 to about 200 kDa. The amino acid content and the ratio of Lys to proline analogue were determined by amino acid analysis. Based on average complex molecular weight and evaluation from known sizes of PEG subunits, copolymers generally contained 8-12 pendant amino acids per construct. For example, the average molecular weight of poly (PEG-Lys-cHyp) containing PEG (molecular weight 2000 “PEG2000”) is 25,000 Da, therefore it contains an average of 11 PEG units and 11 pendant CHYPs Yes. The average polydispersity for poly (PEG-Lys-cHyp) is 1.6.

in vitro研究では、種々のPEG鎖長(MW=1000、2000および4000Da)のポリ(PEG-Lys-cHyp)製剤がコラーゲン生成の阻害に効果的であり得ることが示された。図1は、種々の形態のポリ(PEG-Lys-cHyp)についてのラット肺線維芽細胞増殖の阻害を示している。この設計により、PEG1000ポリマー複合体ではPEG4000薬剤よりも4倍多いcHypの送達がなされ、PEG2000ポリマー複合体ではPEG4000薬剤よりも2倍多いcHypの送達がなされる。   In vitro studies have shown that poly (PEG-Lys-cHyp) formulations of various PEG chain lengths (MW = 1000, 2000 and 4000 Da) can be effective in inhibiting collagen production. FIG. 1 shows the inhibition of rat lung fibroblast proliferation for various forms of poly (PEG-Lys-cHyp). This design provides 4 times more cHyp delivery with PEG1000 polymer conjugates than PEG4000 medication, and 2 times more cHyp delivery with PEG2000 polymer conjugates than PEG4000 medication.

B. ポリマーの安定性
ヒト血漿および37℃の生理的リン酸バッファー中でインキュベートし、続いて、所定の時間間隔でポリマーの分子量についてのGPC分析を行って、48時間にわたるポリ(PEG-[14C]-Lys)の安定性を測定した。48時間にわたり分子量および分子量あたりの放射能（比放射能）に目立った変化はなかった。ヒト血漿、37℃の生理的リン酸バッファー、トリプシン、トロンビン、プラスミンまたはコラーゲナーゼ中でインキュベートした後のポリ(PEG-Lys-cHyp)のHPLC分析により、ポリマーからCHYPが放出されていないことが分かった。 B. Polymer Stability Incubation in human plasma and physiological phosphate buffer at 37 ° C followed by GPC analysis of the molecular weight of the polymer at predetermined time intervals yields poly (PEG- [ 14 The stability of C] -Lys) was measured. There was no noticeable change in molecular weight and radioactivity per molecular weight (specific radioactivity) over 48 hours. HPLC analysis of poly (PEG-Lys-cHyp) after incubation in human plasma, physiological phosphate buffer at 37 ° C, trypsin, thrombin, plasmin or collagenase reveals that CHYP is not released from the polymer It was.

C. 細胞増殖の阻害およびin vitroにおける細胞毒性
種々のプロリン類似体を単独にて、ペプチド性プロドラッグとして、およびポリマー結合プロドラッグ構築物として、マイクロタイタープレートで単層として増殖させたラット線維芽細胞 RFL-6細胞において試験した。培養開始時から試験化合物を連続希釈物に添加した。4日時点に、テトラゾリウム生存力指示染料(Dojindo)を用いて生存力を評価した。 C. Inhibition of cell proliferation and cytotoxicity in vitro Rat fibroblasts grown as monolayers on microtiter plates, as various proline analogs alone, as peptide prodrugs, and as polymer-bound prodrug constructs Tested in RFL-6 cells. Test compounds were added to serial dilutions from the beginning of the culture. At 4 days, viability was assessed using tetrazolium viability indicator dye (Dojindo).

典型的なIC50試験を図2に示している。この試験では、PEGと結合しているシス−ヒドロキシプロリン(CHYP)の異なる2合成バッチを遊離CHYPとともに調べた。示すように、ポリマー構築物（1および2）と遊離アミノ酸は同程度にラット線維芽細胞の増殖を阻害する。ポリ(PEG-Lys-cHyp)2バッチ間の差は有意ではなかった。さらに重要なことには、遊離CHYPの活性と複合体化したCHYPの活性との間に差がないことから、RFL-6細胞がポリマー主鎖からCHYPを容易に加水分解することが分かる。他のPro類似体を用いた同様の試験を以下の表1に要約している。 A typical IC 50 test is shown in FIG. In this study, two different synthetic batches of cis-hydroxyproline (CHYP) conjugated with PEG were examined along with free CHYP. As shown, the polymer constructs (1 and 2) and free amino acids inhibit rat fibroblast proliferation to the same extent. The difference between 2 batches of poly (PEG-Lys-cHyp) was not significant. More importantly, there is no difference between the activity of free and complexed CHYP, indicating that RFL-6 cells readily hydrolyze CHYP from the polymer backbone. Similar tests with other Pro analogs are summarized in Table 1 below.

表1：遊離プロリン類似体、リシルジペプチドおよびPEG構築物についてのIC50結果のまとめ

Figure 2006522140
Table 1: Summary of IC 50 results for free proline analogs, lysyl dipeptides and PEG constructs
Figure 2006522140

遊離アミノ酸CHYPは、RFL-6培養物で試験した細胞毒性の最も低いプロリン類似体であるが、リシル-ジペプチドおよびPEG複合体形態でのその効果は他のプロリン類似体のものと同程度である。このことからCHYP-Lys結合を容易に切断する細胞の能力が示される。この能力は他の類似体と異なっており、AZC、DHPおよびTHPは、遊離薬物としてのCHYP、ならびにリシル-ジペプチド形態のCHYPよりも細胞毒性がはるかに強いが、PEG構築物としてのそれらの細胞毒性は、遊離アミノ酸と比べて、それぞれ、4倍、8倍および12倍低下している。   The free amino acid CHYP is the least cytotoxic proline analogue tested in RFL-6 cultures, but its effect in lysyl-dipeptide and PEG complex forms is comparable to that of other proline analogues . This indicates the ability of the cell to easily cleave the CHYP-Lys bond. This ability is different from other analogues, AZC, DHP and THP are much more cytotoxic than CHYP as the free drug and CHYP in the lysyl-dipeptide form, but their cytotoxicity as PEG constructs Are 4 times, 8 times and 12 times lower than the free amino acids, respectively.

細胞増殖には足場依存性線維芽細胞によるコラーゲン合成が必要である。細胞増殖の阻害と細胞毒性とを区別するため、プレーンウェルまたはコラーゲンでプレコーティングしたウェルで増殖させたRFL-6細胞に及ぼすプロリン類似体の効果を調べた。培養物を阻害性の認められる濃度のプロリン類似体の存在下または不在下でインキュベートした（表1を参照）。CHYPおよびDHPは、プレーンウェルでの細胞増殖を阻害したが、コラーゲンでコーティングしたウェルでの増殖は阻害しなかった。このことは、コラーゲンでウェルをプレコーティングすることでこれらのプロリン類似体の効果を無効にしているという事実を立証している（図3）。THPは、あらゆる効果を観察するために試験した濃度では、両面に対する細胞毒性があまりにも高かった。   Cell proliferation requires collagen synthesis by anchorage-dependent fibroblasts. To distinguish between cell growth inhibition and cytotoxicity, the effect of proline analogs on RFL-6 cells grown in plain wells or collagen precoated wells was examined. Cultures were incubated in the presence or absence of concentrations of proline analogs that were found to be inhibitory (see Table 1). CHYP and DHP inhibited cell growth in plain wells, but did not inhibit growth in collagen-coated wells. This demonstrates the fact that pre-coating wells with collagen negates the effects of these proline analogs (Figure 3). THP was too cytotoxic to both sides at concentrations tested to observe any effect.

D. ポリ(PEG-Lys-cHyp)イムノアッセイ
キーホール・リンペット・ヘモシアニン(KLH)と結合したポリ(PEG-Lys-cHyp)で免疫化したウサギにてポリクローナル抗血清を作製した。免疫前、免疫および追加免疫した血漿サンプルを固相ポリ(PEG-Lys-cHyp)（1μgポリ(PEG-Lys-cHyp)／ウェルをImmulon マイクロタイタープレートに吸着させた）と結合する能力について試験した。競合するハプテンとともにプレインキュベートした後、固定されている複合体と結合する抗体の能力によって特異性を決定した。競合するハプテンとしては、ポリ(PEG-Lys-cHyp)自体、遊離CHYP、PEG-Lys（ポリ(PEG-Lys-cHyp)の実際のコポリマー主鎖）、CHYP-Lys、ならびにヒドロキシプロリンの構造類似体（デヒドロプロリン、すなわちDHP、およびアゼチジンカルボン酸、すなわちACA）が含まれた。これらの競合-結合研究から、抗血清が無傷のポリ(PEG-Lys-cHyp)分子だけを認識することが分かった（2〜5μg/mlにて50%阻害）。他の分子は効果的に競合しなかった（>50μg/mlにて50%阻害）。 D. Poly (PEG-Lys-cHyp) Immunoassay Polyclonal antiserum was prepared in rabbits immunized with poly (PEG-Lys-cHyp) conjugated with keyhole limpet hemocyanin (KLH). Pre-immune, immunized and boosted plasma samples were tested for the ability to bind to solid phase poly (PEG-Lys-cHyp) (1 μg poly (PEG-Lys-cHyp) / well adsorbed to Immulon microtiter plates) . After preincubation with competing haptens, specificity was determined by the ability of the antibody to bind to the immobilized complex. Competing haptens include poly (PEG-Lys-cHyp) itself, free CHYP, PEG-Lys (the actual copolymer backbone of poly (PEG-Lys-cHyp)), CHYP-Lys, and structural analogs of hydroxyproline (Dehydroproline or DHP, and azetidine carboxylic acid or ACA) were included. These competition-binding studies showed that the antiserum recognizes only intact poly (PEG-Lys-cHyp) molecules (50% inhibition at 2-5 μg / ml). Other molecules did not compete effectively (50% inhibition at> 50 μg / ml).

E. 送達ビヒクルの開発
ヒアルロン酸(HA)は、種々の医薬品の一成分となる天然に存在するバイオポリマーである。一般に、HAは、線維芽細胞および関連細胞種の移動および増殖を遅延させることが分かっている生体適合性材料である。組織平面間のバリアーを本質的に形成しているヒアルロン酸ゲルおよびフィルムのin vivo研究では、手術による癒着の形成を無効にすることが証明されている。 E. Development of Delivery Vehicle Hyaluronic acid (HA) is a naturally occurring biopolymer that is a component of various pharmaceuticals. In general, HA is a biocompatible material that has been shown to retard migration and proliferation of fibroblasts and related cell types. In vivo studies of hyaluronic acid gels and films that essentially form a barrier between tissue planes have proven to invalidate the formation of surgical adhesions.

ポリ(PEG-Lys-cHyp)活性剤のような抗線維化剤を含有するHAビーズを作製することができる。HAビーズは、噴霧乾燥またはHAを沈降させるための非水性溶媒（例えば、アルコール）の使用のような多くの標準的な技術により製造することができる。HAビーズは、ビーズの安定性を高め、生体吸収速度を調節するために、続いて、多くの標準的な化学的方法を利用して架橋結合する場合がある。ビーズの最終形態は、自由に流動する凍結乾燥粉末であってよい。   HA beads containing antifibrotic agents such as poly (PEG-Lys-cHyp) active agents can be made. HA beads can be produced by a number of standard techniques such as spray drying or the use of non-aqueous solvents (eg, alcohols) to precipitate HA. HA beads may then be cross-linked using a number of standard chemical methods to increase bead stability and regulate bioabsorption rates. The final form of the beads may be a free flowing lyophilized powder.

ヒアルロン酸ビーズからのポリ(PEG-Lys-cHyp)の最適な放出特性を決定するために、多くの形成変数を調べた。表2は種々のHA/ポリ(PEG-Lys-cHyp)ビーズ製剤とそれらの放出速度論を示している：
表2：種々のポリマー製剤の放出速度論

Figure 2006522140
A number of formation variables were examined to determine the optimal release characteristics of poly (PEG-Lys-cHyp) from hyaluronic acid beads. Table 2 shows various HA / poly (PEG-Lys-cHyp) bead formulations and their release kinetics:
Table 2: Release kinetics of various polymer formulations
Figure 2006522140

続いて、表2に挙げたHA/ポリ(PEG-Lys-cHyp)ビーズを別々に、各変数につき3動物で試験し、14日時点を過ぎた後観察した。いずれの材料からも目立った有害反応はなかった。よって、HA/ポリ(PEG-Lys-cHyp)ビーズを種々のin vivoモデルにて調査した。   Subsequently, the HA / poly (PEG-Lys-cHyp) beads listed in Table 2 were separately tested in 3 animals for each variable and observed after 14 days. There were no noticeable adverse reactions from any of the materials. Therefore, HA / poly (PEG-Lys-cHyp) beads were investigated in various in vivo models.

F. in vivo結果
癒着剥離モデル
成熟雌ウサギの右腹壁（約2×5cmの領域から周囲部および第1筋層を切除）、右腹壁に隣接した盲腸（漿膜の切除）および右子宮角擦過傷に損傷を作製した。意図しない癒着を最小限に抑えるため、手術の間膀胱を保護した。側壁損傷を電気焼灼し；耳静脈から約2〜3ccの血液を採取し、創傷にかけた。動物を回復させ；3週間後に第2開腹術を実施し、各動物について、各癒着の発生率、重症度および範囲に評点をつけた（癒着評点方式については表3を参照）。癒着が生じていない動物はこの研究から外した。癒着を分離し、動物を処置し、回復させた。癒着剥離術および処置から3週後、最終開腹観察を実施し、その観察によって各癒着の発生率、重症度および範囲に再度評点をつけ、初回観察時と比較した。対照群では、分離した全癒着の88%が再形成した（表4）。 F. In vivo results Adhesion detachment model For the right abdominal wall (resecting the surrounding and first muscle layer from an approximately 2 x 5 cm area), the cecum adjacent to the right abdominal wall (resecting the serosa), and right uterine horn abrasion Damage was created. The bladder was protected during surgery to minimize unintentional adhesions. Sidewall damage was electrocauterized; approximately 2-3 cc of blood was collected from the ear vein and applied to the wound. Animals were allowed to recover; a second laparotomy was performed 3 weeks later and each animal was scored for the incidence, severity and extent of each adhesion (see Table 3 for adhesion scoring system). Animals with no adhesions were excluded from this study. The adhesions were isolated and the animals were treated and recovered. Three weeks after adhesion detachment and treatment, a final laparotomy observation was performed, and the incidence, severity, and range of each adhesion were re-scored by that observation, and compared with the initial observation. In the control group, 88% of all isolated adhesions reformed (Table 4).

表3：手術による癒着の評価尺度

Figure 2006522140
Table 3: Assessment scale for surgical adhesions
Figure 2006522140

この一連の研究では、粘性ポリマー溶液を持続放出性ポリマー、ポリ(PEG-Lys-cHyp)の担体ゲルとして使用した。粘性ポリマー溶液は、α-ヒドロキシ酸PLAおよびPGAにグラフトされたPEGからなり、いったん水和させて半固体ゲルに分相した。ゲルによりポリ(PEG-Lys-cHyp)の制御放出が提供された。4種類の製剤を開発して癒着剥離モデルで試験した：A. ゲル；B. ゲルおよび2mg/mlポリ(PEG-Lys-cHyp)；C. ゲルおよび8mg/mlポリ(PEG-Lys-cHyp)；ならびにD. ゲルおよび2mg/ml遊離cHyp。外科医を「ブラインドする」ために、全ての処置チューブをコード化した。   In this series of studies, the viscous polymer solution was used as a carrier gel for the sustained release polymer, poly (PEG-Lys-cHyp). The viscous polymer solution consisted of PEG grafted to α-hydroxy acid PLA and PGA, once hydrated and phase separated into a semi-solid gel. The gel provided controlled release of poly (PEG-Lys-cHyp). Four formulations were developed and tested in the adhesion release model: A. Gel; B. Gel and 2 mg / ml poly (PEG-Lys-cHyp); C. Gel and 8 mg / ml poly (PEG-Lys-cHyp) And D. Gel and 2 mg / ml free cHyp. All treatment tubes were coded to “blind” the surgeon.

表4は、この試験でのデータの概要を示している。各処置群には6箇所以上の癒着が存在しており、それらが処置された。処置した群での1動物あたりの平均発生率は1.75であった（例えば、平均して、1動物あたり約2箇所の癒着があった）。初回観察では、癒着の65%を超えるものが評点2以上であった（癒着剥離術および処置）。表4では、3週後に行った処置後の観察を示している（図4および5にて図示した）。群A〜Dを合わせた1動物あたりの平均処置後癒着発生率は1未満であった。この値は初回観察時の平均発生率に対し統計的に有意な差がある(p<0.05)。群BおよびC（持続放出性製剤）の場合の癒着数は処置後実質的に少なくなった。この値は初回観察時の癒着数に対し統計的に有意な差(p<0.05)がある。   Table 4 summarizes the data from this study. There were more than 6 adhesions in each treatment group that were treated. The average incidence per animal in the treated group was 1.75 (eg, on average, there were about 2 adhesions per animal). At initial observation, more than 65% of adhesions scored 2 or more (adhesion detachment and treatment). Table 4 shows the observations after treatment performed after 3 weeks (illustrated in FIGS. 4 and 5). The average post-treatment adhesion incidence per animal combined for Groups A to D was less than 1. This value is statistically significant (p <0.05) compared to the average incidence at the first observation. The number of adhesions for groups B and C (sustained release formulations) was substantially reduced after treatment. There is a statistically significant difference (p <0.05) in the number of adhesions at the first observation.

表4：最終観察（癒着剥離術から3週間後）

Figure 2006522140
Table 4: Final observation (3 weeks after adhesion peeling)
Figure 2006522140

群BおよびCでは、癒着再発率も対照よりまたは群AまたはDよりも有意に低かった（図9Aを参照）。群C（8mg/ml持続放出性ポリマー）と群B（2mg/ml持続放出性ポリマー）との間にも統計的に有意な差があり、このことにより持続放出性ポリマーが用量依存的に作用することが示唆される。各癒着を重症度と範囲について評価し；初回観察での評点を最終観察での評点と比較して、各群の組合せ平均点を図9Bに示している。癒着再発率と同様に、群BおよびCでは、癒着の範囲および重症度が対照または群AもしくはDと比べて有意に低下している。   In groups B and C, the rate of adhesion recurrence was also significantly lower than controls or groups A or D (see FIG. 9A). There is also a statistically significant difference between Group C (8 mg / ml sustained release polymer) and Group B (2 mg / ml sustained release polymer), which causes the sustained release polymer to act dose-dependently. It is suggested to do. Each adhesion is evaluated for severity and extent; the score from the first observation is compared to the score from the final observation, and the combined mean score for each group is shown in FIG. 9B. Similar to the rate of adhesion recurrence, groups B and C have a significantly reduced range and severity of adhesions compared to controls or groups A or D.

平行研究では、この場合も癒着剥離および処置モデルを使用して、癒着防止用の現在の主要製品、SEPRAFILM（商標）(Genzyme)を対照（癒着剥離術、処置せず）と比較した。SEPRAFILM（商標）は架橋ヒアルロン酸フィルムである。表8は、この試験でのデータの概要を示している。各処置群には6箇所以上の癒着が存在しており、それらが処置された（表5-A）。処置した群での平均発生率は1.2であり、対照群での平均発生率は2.25であった。初回観察では、癒着の65%を超えるものが評点2以上であり（癒着剥離術および処置）、この点については上述の試験の場合と同じである。   In a parallel study, the current main product for prevention of adhesion, SEPRAFILM ™ (Genzyme), was again compared to the control (adhesion detachment, no treatment) using an adhesion detachment and treatment model. SEPRAFILM ™ is a cross-linked hyaluronic acid film. Table 8 summarizes the data from this study. There were more than 6 adhesions in each treatment group and they were treated (Table 5-A). The average incidence in the treated group was 1.2 and the average incidence in the control group was 2.25. At the first observation, more than 65% of adhesions have a score of 2 or more (adhesion detachment and treatment), which is the same as in the above study.

表5-Bでは、3週後に行った処置後の観察を示している。Seprafilm群の場合の1動物あたりの平均処置後癒着発生率は0.8であった。この値は初回観察時の平均発生率に対し統計的に有意な差はない(p<0.05)。対照群の場合の平均処置後癒着発生率は1.75であった。この値は初回観察時の平均発生率に対し統計的に有意な差はない(p<0.05)。Seprafilm群の場合の再発癒着数は66.7%であった。この値は対照群に対し統計的に差はない(p<0.05)。対照群の場合のこの試験における再形成率は77.8%であった。Seprafilm群では癒着再形成のなかった動物が1個体存在した。Seprafilm群の残る動物のうち3個体において癒着の重症度が1評点分低下した。   Table 5-B shows the observations after treatment performed after 3 weeks. The average post-treatment adhesion incidence per animal in the Seprafilm group was 0.8. This value is not statistically significant (p <0.05) compared to the average incidence at the first observation. The average post-treatment adhesion incidence for the control group was 1.75. This value is not statistically significant (p <0.05) compared to the average incidence at the first observation. The number of recurrent adhesions in the Seprafilm group was 66.7%. This value is not statistically different from the control group (p <0.05). The reconstitution rate in this test for the control group was 77.8%. In the Seprafilm group, there was one animal that had no adhesion reformation. In 3 of the remaining animals in the Seprafilm group, the severity of adhesion decreased by 1 score.

表5-A：癒着剥離術および処置時の癒着観察

Figure 2006522140
表5-B：癒着剥離術および処置から3週後の癒着観察
Figure 2006522140
 表4および5に記載のように、HA/ポリ(PEG-Lys-cHyp)ビーズを使用して同様の癒着剥離術研究を実施した。この研究では、製剤HA/中濃度X（活性剤を含まない）とHA/活性剤/低濃度X、HA/活性剤/中濃度X（表2を参照）を使用した。ビーズ材料を各創傷の上に置いて、完全に常に被覆した（1創傷当たり約100mg）。各ビーズ製剤は組織に比較的強く付着し、その後すぐに水和し始めた。ビーズは約15分後にペースト状のフィルムを形成した。 Table 5-A: Adhesion peeling and adhesion observation during treatment
Figure 2006522140
 Table 5-B: Adhesion observation 3 weeks after adhesion removal and treatment
Figure 2006522140
 Similar adhesion release studies were performed using HA / poly (PEG-Lys-cHyp) beads as described in Tables 4 and 5. In this study, formulation HA / medium concentration X (without active agent) and HA / active agent / low concentration X, HA / active agent / medium concentration X (see Table 2) were used. A bead material was placed on each wound and was always fully covered (approximately 100 mg per wound). Each bead formulation adhered relatively strongly to the tissue and soon began to hydrate. The beads formed a pasty film after about 15 minutes.

処置から3週間後に観察を行った。これまでに観察されたように、送達部位において材料による目に見える副作用はなかった。HA/活性剤/中濃度Xで処理した2動物にカプセル封入したポリマー（恐らく、HA）が残留していた。ポリマーが残留する部位には軽い炎症があった。   Observations were made 3 weeks after treatment. As has been observed so far, there were no visible side effects from the material at the delivery site. Residual polymer (possibly HA) remained in 2 animals treated with HA / activator / medium concentration X. There was mild inflammation at the site where the polymer remained.

表6は、この試験でのデータの概要を示している。各処置群には6箇所以上の癒着が存在しており、それらが処置された。処置した群での1動物あたりの平均発生率は1.85であり、対照群での平均発生率は2.1であった。初回観察では、最初の癒着の65%を超えるものが評点2以上であり（癒着剥離術および処置）、この点については上述の試験の場合と同じである3週後に行った処置後の観察では、対照群において癒着剥離術後の再発癒着発生率が高い(91.54%)ことが確認された。平均癒着発生率と癒着再発率は、各適用群に効果があったということを示していた。平均発生率または癒着再発率において、HA/活性剤/中濃度XとHA/活性剤/低濃度Xとの間には統計的に差はなかった(p<0.05)。しかしながら、群HA/中濃度X（HAビーズにポリ(PEG-Lys-cHyp)を含まない）は、ポリ(PEG-Lys-cHyp)を含む2群ほどの効果はないように思われた。   Table 6 summarizes the data from this study. There were more than 6 adhesions in each treatment group that were treated. The average incidence per animal in the treated group was 1.85 and the average incidence in the control group was 2.1. In the initial observation, more than 65% of the initial adhesions have a score of 2 or more (adhesion detachment and treatment), which is the same as in the above study, after the treatment after 3 weeks In the control group, it was confirmed that the incidence of recurrent adhesion after adhesion detachment was high (91.54%). Mean adhesion incidence and adhesion recurrence rates indicated that each application group was effective. There was no statistical difference between HA / active agent / medium concentration X and HA / active agent / low concentration X in mean incidence or adhesion recurrence rate (p <0.05). However, group HA / medium concentration X (HA beads do not contain poly (PEG-Lys-cHyp)) did not appear to be as effective as the two groups containing poly (PEG-Lys-cHyp).

表6：癒着剥離術および処置から3週後の癒着観察

Figure 2006522140
Table 6: Adhesion observation 3 weeks after adhesion detachment and treatment
Figure 2006522140

小腸モデル
ヒト小腸閉塞の少なくともいくつかの臨床症状によく似た症状を呈する小腸癒着モデルをウサギにて開発した。小腸の4〜5cm切片を摘出し、その表面をガーゼで薄く削った。削った部分の中線で小腸ループを作製し、その腸ループを2本の5/0プロレン結節縫合糸により、約0.5cmの間隔をあけて固定した。ループを作製した小腸に影響を及ぼす腸間膜動脈の分枝を5/0プロレン縫合糸で結紮し、ループを周囲条件に2分間晒すことによりその領域を乾燥させた。動物を2週間回復させた後、癒着の範囲および重症度を調査した。 Small Intestine Model A small intestine adhesion model was developed in rabbits that mimics at least some clinical symptoms of human small intestinal obstruction. A 4-5 cm section of the small intestine was removed and its surface was thinly cut with gauze. A small intestinal loop was prepared at the midline of the shaved portion, and the intestinal loop was fixed with two 5/0 prolene nodule sutures at an interval of about 0.5 cm. The branch of the mesenteric artery affecting the small intestine where the loop was made was ligated with 5/0 prolene suture and the area was dried by exposing the loop to ambient conditions for 2 minutes. After the animals had recovered for 2 weeks, the extent and severity of adhesions were investigated.

この方法で処置した全ての動物(n=17)で、小腸ループ間に癒着が起こり、動物の90%が評点3の癒着（鋭的な切除を要する血管新生化した癒着）を有しており、残る動物は評点2の癒着（鋭的な切除を要する血管新生化していない癒着）を有していた。動物の30%が腸閉塞の徴候を示していた。   All animals treated in this way (n = 17) have adhesions between the small intestinal loops, and 90% of the animals have a rating 3 adhesion (angiogenic adhesions that require sharp excision) The remaining animals had rating 2 adhesions (non-vascularized adhesions requiring sharp excision). 30% of the animals showed signs of intestinal obstruction.

表7は、この試験でのデータの概要を示している。癒着形態は3つのカテゴリーに分類された：ループ内癒着、縫合部癒着および小腸と他の器官との癒着。注目すべきは、最も重症な癒着がループ内癒着であり、対照群においては評点3の癒着が壊死および閉塞の原因となることが多いということである。V0426Aで処置した動物には評点3の癒着は認められなかった。全ての処置群で、対照群に対し統計的に有意な癒着発生率の低下を示した。しかしながら、群V0425B（HAビーズにポリ(PEG-Lys-cHyp)を含まない）は、ポリ(PEG-Lys-cHyp)を含む2群と比べて実質的に効果が低かった。V0425A（50mM EDCにより架橋結合）とV0426A（25mM EDCにより架橋結合）では統計的に差はなかった。   Table 7 shows a summary of the data from this study. Adhesion forms were classified into three categories: intraloop adhesions, suture adhesions, and adhesions between the small intestine and other organs. It should be noted that the most severe adhesions are in-loop adhesions, and in the control group, rating 3 adhesions often cause necrosis and obstruction. No animals with a rating of 3 were observed in animals treated with V0426A. All treatment groups showed a statistically significant reduction in adhesion incidence relative to the control group. However, group V0425B (HA beads do not contain poly (PEG-Lys-cHyp)) was substantially less effective than group 2 which contained poly (PEG-Lys-cHyp). There was no statistical difference between V0425A (cross-linked by 50 mM EDC) and V0426A (cross-linked by 25 mM EDC).

表7：小腸癒着研究でのデータの概要

Figure 2006522140
Table 7: Summary of data from small intestine adhesion studies
Figure 2006522140

子宮摘出モデル
ヒトにおける術後の周囲組織との癒着についてのいくつかの臨床問題によく似た症状を呈するウサギ子宮摘出モデルを開発した。このモデルは、左または右茎を5/0プロレン縫合糸で結紮して、子宮の一部4〜5cmを摘出することにより作製した。次いで、子宮の約4cmを手術により切除し、電気焼灼によって止血を行った。切除面を処置し、その創傷を標準的な手法を用いて縫合閉鎖した。14日後にこの部位を観察した。 Hysterectomy model A rabbit hysterectomy model has been developed that mimics several clinical problems related to post-surgical adhesions in humans. This model was made by ligating the left or right stem with a 5/0 prolene suture and removing a 4-5 cm portion of the uterus. Next, about 4 cm of the uterus was excised by surgery, and hemostasis was performed by electrocautery. The excised surface was treated and the wound was sutured closed using standard techniques. This site was observed after 14 days.

表8は、この試験でのデータの概要を示している。この研究では、材料V0714Aが30%ポリ(PEG-Lys-cHyp)を含有するものであり、材料V0714Bが何も含有しないものであった。全ての処置群で、対照群に対し統計的に有意な癒着発生率の低下を示した。しかしながら、群V0714B（HAビーズにポリ(PEG-Lys-cHyp)を含まない）は、活性剤であるポリ(PEG-Lys-cHyp)を含むV0714Aと比べて効果が低かった。V0714Aで処置した5動物のうち2動物に、そしてV0714Bで処置した6動物のうち6動物にポリマー（恐らく、HA）が残留していることが分かった。ポリマーが残留する部位には軽い炎症が認められ、1つの事例では残留ポリマーから膀胱にかけて癒着が起こっていた。   Table 8 summarizes the data from this study. In this study, material V0714A contained 30% poly (PEG-Lys-cHyp) and material V0714B contained nothing. All treatment groups showed a statistically significant reduction in adhesion incidence relative to the control group. However, group V0714B (having no poly (PEG-Lys-cHyp) in HA beads) was less effective than V0714A with poly (PEG-Lys-cHyp) as the active agent. It was found that polymer (possibly HA) remained in 2 out of 5 animals treated with V0714A and in 6 out of 6 animals treated with V0714B. Mild inflammation was observed at the site where the polymer remained, and in one case, adhesions occurred from the residual polymer to the bladder.

表8：HAビーズを用いた子宮摘出モデル

Figure 2006522140
Table 8: Hysterectomy model using HA beads
Figure 2006522140

同じ子宮摘出モデルを使用して、送達ゲルを使用しないポリ(PEG-Lys-cHyp)薬剤の送達を調査した。ポリ(PEG-Lys-cHyp)の投与を、7日間にわたって薬剤の直線的な持続放出を提供するAlzet 7日間用ミニ浸透圧ポンプを使用して行った。100μl中20mgのポリ(PEG-Lys-cHyp)を各ポンプに充填し、子宮摘出を行った後、縫合閉鎖する前に、3つのポンプを各動物の腹膜腔に埋め込んだ。表9は、この試験でのデータの概要を示している。この研究により、活性剤であるポリ(PEG-Lys-cHyp)単独でも癒着の形成を十分に阻害できるということが分かる。   The same hysterectomy model was used to investigate the delivery of poly (PEG-Lys-cHyp) drugs without delivery gel. Administration of poly (PEG-Lys-cHyp) was performed using an Alzet 7-day mini-osmotic pump that provides a linear sustained release of drug over 7 days. After filling each pump with 20 mg poly (PEG-Lys-cHyp) in 100 μl, after hysterectomy, 3 pumps were implanted in the peritoneal cavity of each animal before closing the suture. Table 9 shows a summary of the data from this study. This study shows that poly (PEG-Lys-cHyp) alone, an active agent, can sufficiently inhibit adhesion formation.

表9：Alzet ミニポンプを用いた子宮摘出モデル

Figure 2006522140
Table 9: Hysterectomy model using Alzet minipump
Figure 2006522140

コーティングしていないプレートでのラット肺線維芽細胞の増殖を示す。0日時点、2.0mg/mlにて全ての処置を開始した。Shows proliferation of rat lung fibroblasts on uncoated plates. On day 0, all treatments were started at 2.0 mg / ml. RFL-6 ラット線維芽細胞に対する遊離CHYPとポリ(PEG-Lys-cHyp)構築物（2合成バッチ）の細胞毒性を示す。Figure 2 shows the cytotoxicity of free CHYP and poly (PEG-Lys-cHyp) constructs (2 synthesis batches) on RFL-6 rat fibroblasts. プレーンウェルまたはコラーゲンでプレコーティングしたウェルでのRFL-6 細胞増殖に対する0.1mg/ml遊離プロリン類似体の効果を示す（4日時点）。CHYP(0.76mM)、THP(0.75mM)、DHP(0.90mM)。Shows the effect of 0.1 mg / ml free proline analog on RFL-6 cell growth in plain wells or wells pre-coated with collagen (day 4). CHYP (0.76mM), THP (0.75mM), DHP (0.90mM). 癒着剥離術および処置後の癒着の再発に対する4種類の抗線維化製剤の効果を示す。癒着再発率（存在する癒着数／初回観察時の癒着数）。4 shows the effect of four antifibrotic preparations on adhesion detachment and recurrence of adhesions after treatment. Adhesion recurrence rate (number of adhesions present / number of adhesions at first observation). 初回観察時と癒着剥離術および処置の3週間後の癒着度（表4に従って評価した）の比較を示す。A comparison of the degree of adhesion (assessed according to Table 4) at the first observation and after 3 weeks of adhesion detachment and treatment is shown.

Claims (20)

式:
Figure 2006522140
 （式中、
Pは水溶性ポリマーセグメントであり、
Mは水溶性ポリマーセグメントPをコポリマー主鎖と連結させ、かつ-L-D基をその主鎖と結合させる多官能性部分であり、
Lはリンカーまたは化学結合であり、
Dは線維化組織抑制化合物であり、
Qは多価カプラーであり、
nは3以上の整数であり、
kは2〜1000の整数であり、
PPは-L-D基を結合するための１以上の官能基を有するポリマーであり、
mは整数である）
の薬物／ポリマー複合体を含んでなる、線維化組織抑制剤。 formula:
Figure 2006522140
 (Where
P is a water-soluble polymer segment,
M is a polyfunctional moiety that connects the water-soluble polymer segment P to the copolymer backbone and connects the -LD group to the backbone;
L is a linker or chemical bond,
D is a fibrotic tissue inhibitor compound,
Q is a multivalent coupler,
n is an integer greater than or equal to 3,
k is an integer from 2 to 1000;
PP is a polymer having one or more functional groups for bonding -LD groups,
m is an integer)
A fibrotic tissue inhibitor comprising the drug / polymer complex. Dが抗線維化剤である、請求項１に記載の薬剤。   The agent according to claim 1, wherein D is an antifibrotic agent. Dが抗増殖剤である、請求項１に記載の薬剤。   The agent according to claim 1, wherein D is an antiproliferative agent. Dが線維化組織抑制プロリン類似体である、請求項１に記載の薬剤。   2. The agent of claim 1, wherein D is a fibrotic tissue inhibitory proline analog. Dがシス-4-ヒドロキシ-L-プロリン(cHyp)、シス-4-ヒドロキシ-Dプロリン、シス-3-ヒドロキシ-DL-プロリン、3,4-デヒドロ-L-プロリン(DHP)、シス-4-フルオロ-L-プロリン、シス-4-クロロ-L-プロリン、シス-4-ブロモ-L-プロリン、L-アゼチジン-2-カルボン酸(AZA)またはL-チアゾリジン-4-カルボン酸(THP)である、請求項４に記載の薬剤。   D is cis-4-hydroxy-L-proline (cHyp), cis-4-hydroxy-D proline, cis-3-hydroxy-DL-proline, 3,4-dehydro-L-proline (DHP), cis-4 -Fluoro-L-proline, cis-4-chloro-L-proline, cis-4-bromo-L-proline, L-azetidine-2-carboxylic acid (AZA) or L-thiazolidine-4-carboxylic acid (THP) The drug according to claim 4, wherein Dがパーフェニドン、トラニラスト、ハロフジノン、ペントキシフィリン、レラキシン、エストラジオール、インターロイキン10、ピリジン-2または4-ジカルボン酸-ジ（2-メトキシエチル）アミドである、請求項２に記載の薬剤。   The agent according to claim 2, wherein D is pirfenidone, tranilast, halofuginone, pentoxifylline, relaxin, estradiol, interleukin 10, pyridine-2 or 4-dicarboxylic acid-di (2-methoxyethyl) amide. Dが5-フルオロウラシル、マイトマイシン-Cまたはパクリタキセルである、請求項３に記載の薬剤。   4. The agent according to claim 3, wherein D is 5-fluorouracil, mitomycin-C or paclitaxel. Dがレチノイン酸、レチノイン酸類似体、レチノイン酸アンタゴニスト、プラスミノゲンアクチベーター、バスタチンまたは抗ステロイド系抗炎症性化合物である、請求項１に記載の薬剤。   The agent according to claim 1, wherein D is retinoic acid, a retinoic acid analog, a retinoic acid antagonist, a plasminogen activator, a vastatin or an antisteroidal anti-inflammatory compound. DがリンカーLの酵素作用または代謝活性によって放出される、請求項１に記載の薬剤。   The agent according to claim 1, wherein D is released by the enzymatic action or metabolic activity of linker L. Pがヒドロキシル、アミノ、チオール、二硫化アルキル、二硫化アリール、イソチオシアネート、チオカルボニルイミダゾール、塩化チオカルボニル、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、カルボン酸エステル、スルホン酸、スルホン酸エステル、塩化スルホニル、リン酸、スクシンイミジル炭酸アルキル、スクシンイミジル炭酸アリール、クロロ炭酸アルキル、クロロ炭酸アリール、スクシンイミジルチオ炭酸アルキル、スクシンイミジルチオ炭酸アリール、クロロチオ炭酸アルキル、クロロチオ炭酸アリール、ハロゲン化物およびチオエステルからなる群から選択される、Mと共有結合するための少なくとも2つの官能基を有する化合物から誘導される重量平均分子量400〜25,000Daの水溶性セグメントである、請求項１に記載の薬剤。   P is hydroxyl, amino, thiol, alkyl disulfide, aryl disulfide, isothiocyanate, thiocarbonylimidazole, thiocarbonyl chloride, aldehyde, ketone, carboxylic acid, carboxylic acid ester, sulfonic acid, sulfonic acid ester, sulfonyl chloride, phosphoric acid , Succinimidyl alkyl carbonate, aryl succinimidyl carbonate, alkyl chlorocarbonate, aryl chlorocarbonate, alkyl succinimidyl thiocarbonate, aryl succinimidyl thiocarbonate, alkyl chlorothiocarbonate, aryl chlorothiocarbonate, halide and thioester The drug according to claim 1, which is a water-soluble segment having a weight average molecular weight of 400 to 25,000 Da derived from a compound having at least two functional groups for covalently binding to M. Pがポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリ（メタクリル酸2-ヒドロキシエチル）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、ポリ（マレイン酸）、ポリリジン、またはその混合物である、請求項１に記載の薬剤。   The P of claim 1, wherein P is polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, poly (2-hydroxyethyl methacrylate), poly (acrylic acid), poly (methacrylic acid), poly (maleic acid), polylysine, or mixtures thereof. Drug. Pがポリ（カルボン酸）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（無水物）、プルロニックポリオール、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（アクリレート）、ポリアミド、ポリホスファジン、ポリ（アミノ酸）、ポリペプチド、擬似ポリ（アミノ酸）、PEGを含有する線状もしくは分岐ポリマー、PEGのコポリマー、デンドリマーまたはPEG-デンドリマーである、請求項１に記載の薬剤。   P is poly (carboxylic acid), poly (orthoester), poly (anhydride), pluronic polyol, poly (vinyl pyrrolidone), poly (acrylate), polyamide, polyphosphadine, poly (amino acid), polypeptide, pseudopoly (amino acid) ), A PEG-containing linear or branched polymer, a copolymer of PEG, a dendrimer or a PEG-dendrimer. PPがポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリ（メタクリル酸2-ヒドロキシエチル）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、ポリ（マレイン酸）、ポリリジンまたはその混合物である、請求項１に記載の薬剤。   The agent according to claim 1, wherein PP is polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, poly (2-hydroxyethyl methacrylate), poly (acrylic acid), poly (methacrylic acid), poly (maleic acid), polylysine or a mixture thereof. . PPがポリ（カルボン酸）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（無水物）、プルロニックポリオール、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（アクリレート）、ポリアミド、ポリホスファジン、ポリ（アミノ酸）、ポリペプチド、擬似ポリ（アミノ酸）、PEGを含有する線状もしくは分岐ポリマー、PEGのコポリマー、デンドリマー、PEG-デンドリマー、コラーゲン、ヒアルロン酸、脂肪酸脂質、ポリヒドロキシアルカン酸、コンドロチン硫酸、グリコサミノグリカン、キトサン、アルギン酸塩、デンプン、デキストラン、炭水化物系ポリマー、セルロースまたはセルロース誘導体である、請求項１に記載の薬剤。   PP is poly (carboxylic acid), poly (orthoester), poly (anhydride), pluronic polyol, poly (vinyl pyrrolidone), poly (acrylate), polyamide, polyphosphadine, poly (amino acid), polypeptide, pseudo poly (amino acid) ), Linear or branched polymer containing PEG, PEG copolymer, dendrimer, PEG-dendrimer, collagen, hyaluronic acid, fatty acid lipid, polyhydroxyalkanoic acid, chondrotin sulfate, glycosaminoglycan, chitosan, alginate, starch, The agent according to claim 1, which is dextran, a carbohydrate-based polymer, cellulose or a cellulose derivative. nが3〜100である、請求項１に記載の薬剤。   The drug according to claim 1, wherein n is 3 to 100. kが2〜100である、請求項１に記載の薬剤。   The medicament according to claim 1, wherein k is 2-100. mが1〜100である、請求項１に記載の薬剤。   The drug according to claim 1, wherein m is 1 to 100. 組織の癒着を処置するための方法であって、
手術に起因する癒着または線維症の治療を必要とする組織に、式:
Figure 2006522140
 （式中、
Pは水溶性ポリマーセグメントであり、
Mは水溶性ポリマーセグメントPをコポリマー主鎖と連結させ、かつ-L-D基をその主鎖と結合させる部分であり、
Lはリンカーまたは化学結合であり、
Dは線維化組織抑制化合物であり、
Qは多価カプラーであり、
nは3以上の整数であり、
kは2〜1000の整数であり、
PPは-L-D基を結合するための１以上の官能基を有するポリマーであり、および
mは整数である）
の薬物／ポリマー複合体を含んでなる線維化組織抑制剤の有効量を投与することを含む、方法。 A method for treating tissue adhesions, comprising:
For tissues that need treatment for adhesions or fibrosis due to surgery, the formula:
Figure 2006522140
 (Where
P is a water-soluble polymer segment,
M is a moiety that connects the water-soluble polymer segment P to the copolymer main chain and binds the -LD group to the main chain,
L is a linker or chemical bond,
D is a fibrotic tissue inhibitor compound,
Q is a multivalent coupler,
n is an integer greater than or equal to 3,
k is an integer from 2 to 1000;
PP is a polymer having one or more functional groups for bonding -LD groups, and
m is an integer)
Administering an effective amount of a fibrotic tissue inhibitor comprising a drug / polymer complex of: 薬剤が吸入によるかまたは注射により局所的に投与される、請求項１８に記載の方法。   19. A method according to claim 18, wherein the medicament is administered locally by inhalation or by injection. 薬剤が腐食性ポリマーにカプセル封入されているか、またはポリマーマトリックスに捕捉されている、請求項１８に記載の方法。   19. The method of claim 18, wherein the drug is encapsulated in a corrosive polymer or entrapped in a polymer matrix.
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