JP2006522037A - 1−n−(フェニル)−2−n−(フェニル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド誘導体の製造方法および中間体としての1−(フェニルカルバモイル)ピロリジン−2−カルボン酸誘導体 - Google Patents
1−n−(フェニル)−2−n−(フェニル)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド誘導体の製造方法および中間体としての1−(フェニルカルバモイル)ピロリジン−2−カルボン酸誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
Description
Rは、HalまたはC≡CHであり、
R1は、H、=O、Hal、A、OH、OA、A−COO−、A−CONH−、A−CONA−、N3、NH2、NO2、CN、COOH、COOA、CONHA、CONH2、CON(A)2、O−アリル、O−プロパルギル、O−ベンジル、=N−OHまたは=N−OAであり、
R2は、H、HalまたはAであり、
ここで、当該基はまた、AまたはOAにより単または二置換されていてもよく、
Aは、1〜10個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環状アルキルであり、ここで、さらに、1〜7個のH原子が、Fにより置換されていてもよく、
Halは、F、Cl、BrまたはIである、
で表される化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体の製造方法であって、
R1は、上記で定義した通りである、
で表される化合物を、式III
Rは、上記で定義した通りである、
で表される化合物と反応させて、
式IV
RおよびR1は、上記で定義した通りである、
で表される化合物を得、
で表される化合物と反応させて、式Iで表される化合物を得、
c)これを、所望により、
式Iで表される塩基または酸をこの塩の1種に変換することにより、この薬学的に使用可能な誘導体および/または溶媒和物に変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。
従来技術からの既知の方法と比較して、本発明の方法は、短く、効率的である。
第Xa因子は、血液凝固の複雑なプロセスに関与するプロテアーゼの1種である。第Xa因子は、プロトロンビンのトロンビンへの変換を触媒する。トロンビンは、フィブリノーゲンをフィブリンモノマーに開裂させ、これは、架橋の後に、血栓形成に対する基本的な寄与をなす。トロンビンの活性化の結果、血栓塞栓性疾患が生じ得る。しかし、トロンビンの阻害は、血栓形成に関与するフィブリン形成を阻害し得る。
トロンビンの阻害は、例えば、G.F. Cousins et al.のCirculation 1996, 94, 1705-1712に記載の方法により測定することができる。
第Xa因子の阻害並びに抗凝固剤および抗血栓活性の測定を、慣用のインビトロまたはインビボ方法により決定することができる。好適な方法は、例えば、J. Hauptmann et al.により、Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223中に記載されている。
第Xa因子の阻害を、例えば、T. Hara et al.の、Thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319中の方法により測定することができる。
第VIIa因子の阻害並びに抗凝固剤および抗血栓活性の測定を、慣用のインビトロまたはインビボ方法により決定することができる。第VIIa因子の阻害の測定のための慣用の方法は、例えば、H. F. Ronning et al.により、Thrombosis Research 1996, 84, 73-81中に記載されている。
第IXa因子の阻害並びに抗凝固剤および抗血栓活性の測定を、慣用のインビトロまたはインビボ方法により決定することができる。好適な方法は、例えば、J. Chang et al.により、Journal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089-12094中に記載されている。
K.M. Donnelly et al.、Thromb. Haemost. 1998; 79: 1041-1047;
E.G. Fischer et al.、J. Clin. Invest. 104: 1213-1221 (1999);
B.M. Mueller et al.、J. Clin. Invest. 101: 1372-1378 (1998);
M.E. Bromberg et al.、Thromb. Haemost. 1999; 82: 88-92。
経路B]に示されているように、反応性側鎖基、例えばOH、NHまたはSHはまた、この中で反応して、ビス付加生成物を生成する。
Aは、極めて特に好ましくは、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはトリフルオロメチルである。
Halは、好ましくは、F、ClまたはBr、しかしまたIである。
好ましいのは、さらに、
R1が、H、=O、OH、OA、A−COO−、N3、NH2、O−アリルまたはO−プロパルギルである、
式Iで表される化合物の製造のための請求項1または2に記載の方法である。
特に好ましいのは、
R1が、HまたはOHである、
式Iで表される化合物の製造のための請求項1または2に記載の方法である。
R3が、2−オキソピペリジン−1−イル、2−オキソピロリジン−1−イル、2−オキソ−1H−ピリジン−1−イル、3−オキソモルホリン−4−イル、4−オキソ−1H−ピリジン−1−イル、2−オキソ−1H−ピラジン−1−イル、2−オキソイミダゾリジン−1−イル、2−オキソピペラジン−1−イルまたは3−オキソ−2H−ピリダジン−2−イルである、
式Iで表される化合物の製造のための請求項1〜4に記載の方法である。
好ましいのは、さらに、
Aが、1〜6個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、ここで、さらに、1〜3個のH原子が、Fにより置換されていてもよい、
式Iで表される化合物の製造のための請求項1〜5に記載の方法である。
Rが、HalまたはC≡CHであり、
R1が、H、OHまたはOAであり、
R2が、H、HalまたはAであり、
R3が、2−オキソピペリジン−1−イル、2−オキソピロリジン−1−イル、2−オキソ−1H−ピリジン−1−イル、3−オキソモルホリン−4−イル、4−オキソ−1H−ピリジン−1−イル、2−オキソ−1H−ピラジン−1−イル、2−オキソイミダゾリジン−1−イル、2−オキソピペラジン−1−イルまたは3−オキソ−2H−ピリダジン−2−イルであり、
Aが、1〜10個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環状アルキルであり、ここで、さらに、1〜7個のH原子が、Fにより置換されていてもよく、
Halが、F、Cl、BrまたはIである、
式Iで表される化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体の製造のための、請求項1〜6のいずれかに記載の方法である。
Rが、FまたはClであり、
R1が、H、=O、OH、OA、A−COO−、N3、NH2、O−アリルまたはO−プロパルギルであり、
R2が、H、FまたはAであり、
R3が、2−オキソピペリジン−1−イル、2−オキソピロリジン−1−イル、2−オキソ−1H−ピリジン−1−イル、3−オキソモルホリン−4−イル、4−オキソ−1H−ピリジン−1−イル、2−オキソ−1H−ピラジン−1−イル、2−オキソイミダゾリジン−1−イル、2−オキソピペラジン−1−イルまたは3−オキソ−2H−ピリダジン−2−イルであり、
Aが、1〜6個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、ここで、さらに、1〜3個のH原子が、Fにより置換されていてもよい、
式Iで表される化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体の製造のための、請求項1〜7のいずれかに記載の方法である。
Rが、FまたはClであり、
R1が、HまたはOHであり、
R2が、H、FまたはAであり、
R3が、3−オキソモルホリン−4−イルであり、
Aが、1〜6個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、ここで、さらに、1〜3個のH原子が、Fにより置換されていてもよい、
式Iで表される化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体の製造のための、請求項1〜8のいずれかに記載の方法である。
Rは、FまたはClであり、
R1は、HまたはOHであり、
R2は、H、FまたはAであり、
R3は、3−オキソモルホリン−4−イルであり、
Aは、1〜6個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、ここで、さらに、1〜3個のH原子が、Fにより置換されていてもよい、
で表される化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体の製造方法であって、
R1は、HまたはOHである、
で表される化合物を、式III
Rは、FまたはClである、
で表される化合物と、水性アルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩または重炭酸塩溶液中で、60℃〜110℃の温度において反応させて、
式IV
Rは、FまたはClであり、
R1は、HまたはOHである、
で表される化合物を得、
R2は、H、FまたはAであり、
R3は、3−オキソモルホリン−4−イルであり、
Aは、1〜6個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、ここで、さらに、1〜3個のH原子が、Fにより置換されていてもよい、
で表される化合物と、混合無水物を生成する補助試薬の存在下で、10℃〜70℃の温度において反応させて、式Iaで表される化合物を得、
c)これを、所望により、
式Iaで表される塩基または酸をこの塩の1種に変換することにより、この薬学的に使用可能な誘導体および/または溶媒和物に変換する
ことを特徴とする、請求項1〜15のいずれかに記載の方法である。
反応は、一般的に、不活性溶媒中で、酸結合剤、好ましくはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩、またはアルカリもしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウムの弱酸の他の塩、例えばNaOH、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたはNaHCO3の存在下で、行う。
有機塩基、例えばトリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンを加えることもまた、好ましい場合がある。反応時間は、用いられる条件に依存して、数分〜14日間の間、好ましくは1〜10時間の間であり、反応温度は、約0℃〜150℃、通常20℃〜130℃、好ましくは60℃〜110℃、極めて特に好ましくは70℃〜90℃である。
特に好ましいのは、水である。
反応を、好ましくは、カルボン酸のOH基を有する中間体誘導体、例えば混合無水物、活性化されたエステル、イミダゾリドを形成する補助試薬の存在下で行うか、または1〜6個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ基(好ましくはメチルスルホニルオキシもしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ)または6〜10個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ(好ましくはフェニルもしくはp−トリルスルホニルオキシ)に変換する。
典型的なアシル化反応におけるカルボキシル基の活性化のためのこのタイプの基は、文献(例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [有機化学の方法]、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的学術書)中に記載されている。
好ましいのは、混合無水物の生成である。
特に好ましいのは、ここでは、2−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン−1−カルボン酸エチル(EEDQ)を用いることである。
反応を、一般的には、不活性溶媒中で行う。
また、生理学的に許容し得る有機塩基、例えばエタノールアミンを用いることもできる。
Rは、HalまたはC≡CHであり、
R1は、H、=O、Hal、A、OH、OA、A−COO−、A−CONH−、A−CONA−、N3、NH2、NO2、CN、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2、O−アリル、O−プロパルギル、O−ベンジル、=N−OHまたは=N−OAであり、
Aは、1〜10個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環状アルキルであり、ここで、さらに、1〜7個のH原子が、Fにより置換されていてもよく、
Halは、F、Cl、BrまたはIである、
で表される化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体に関する。
化合物の溶媒和物の用語は、これらの相互の引力のために形成される、化合物上への不活性溶媒分子の付加物を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば、一もしくは二水和物またはアルコラートである。
プロドラッグ誘導体の用語は、例えばアルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドにより修飾され、生物体中で迅速に開裂されて本発明の有効な化合物を生成する、式Iで表される化合物を意味するものと解釈される。
これらはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されているように、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。
これらは、特に好ましくは、立体異性体化合物の混合物である。
特に、式IVで表される化合物を、式Iで表される化合物の製造のための方法において用いることができる。
他のエチニル誘導体は、第Xa因子阻害剤として、WO 02/079145に記載されている。
1回よりも多く出現するすべての基について、これらの意味は、互いに独立している。
Aは、極めて特に好ましくは、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはトリフルオロメチルを示す。
Rは、好ましくはFまたはClを示す。
R1は、好ましくは、H、=O、OH、OA、A−COO−、N3、NH2、O−アリルまたはO−プロパルギル、特に好ましくはHまたはOHを示す。
(2R,4R)−1−(4−クロロフェニルカルバモイル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸、
(2R)−1−(4−クロロフェニルカルバモイル)ピロリジン−2−カルボン酸
からなる群から選択された、式IVで表される化合物である。
質量分析法(MS):EI(電子衝撃イオン化)M+;ESI(エレクトロスプレーイオン化)(M+H)+;FAB(高速原子衝撃)(M+H)+。
1−[(4−クロロフェニル)]−2−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)−フェニル]}−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミドを、以下のスキームと同様にして製造する:
以下の化合物が、例1と同様にして得られる:
1−[(4−クロロフェニル)]−2−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R)−ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−クロロフェニル)]−2−{[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R)−ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−クロロフェニル)]−2−{[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−クロロフェニル)]−2−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2S,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−クロロフェニル)]−2−{[2−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R)−ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−クロロフェニル)]−2−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4S)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−クロロフェニル)]−2−{[3−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R)−ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−クロロフェニル)]−2−{[2−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−クロロフェニル)]−2−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4S)−4−アジドピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−クロロフェニル)]−2−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4S)−4−アミノピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−クロロフェニル)]−2−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−クロロフェニル)]−2−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−アセトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−クロロフェニル)]−2−{[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2S)−ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−クロロフェニル)]−2−{[3−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−クロロフェニル)]−2−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2S,4S)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−クロロフェニル)]−2−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−アリルオキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−クロロフェニル)]−2−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−(プロプ−2−イニルオキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド。
L−ヒドロキシプロリンのイソシアン酸4−クロロフェニルとの反応を、好ましくはまた1当量のイソシアン酸クロロフェニルを用いて、好ましくはイソブチルメチルケトン(IBMK)中で、例1.1と同様にして行うことができる。
収率:91%。
Claims (20)
- 式I
Rは、HalまたはC≡CHであり、
R1は、H、=O、Hal、A、OH、OA、A−COO−、A−CONH−、A−CONA−、N3、NH2、NO2、CN、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2、O−アリル、O−プロパルギル、O−ベンジル、=N−OHまたは=N−OAであり、
R2は、H、HalまたはAであり、
R3は、2−オキソピペリジン−1−イル、2−オキソピロリジン−1−イル、2−オキソ−1H−ピリジン−1−イル、3−オキソモルホリン−4−イル、4−オキソ−1H−ピリジン−1−イル、2−オキソ−1H−ピラジン−1−イル、2−オキソイミダゾリジン−1−イル、2−イミノピペリジン−1−イル、2−イミノピロリジン−1−イル、3−イミノモルホリン−4−イル、2−イミノイミダゾリジン−1−イル、2−イミノ−1H−ピラジン−1−イル、2,6−ジオキソピペリジン−1−イル、2−オキソピペラジン−1−イル、2,6−ジオキソピペラジン−1−イル、2,5−ジオキソピロリジン−1−イル、2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル、3−オキソ−2H−ピリダジン−2−イル、2−カプロラクタム−1−イル(=2−オキソアゼパン−1−イル)、2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オン−2−イル、5,6−ジヒドロ−1H−ピリミジン−2−オキソ−1−イル、2−オキソ−1,3−オキサジナン−3−イルまたは4H−1,4−オキサジン−4−イルであり、
ここで、当該基はまた、AまたはOAにより単または二置換されていてもよく、
Aは、1〜10個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環状アルキルであり、ここで、さらに、1〜7個のH原子が、Fにより置換されていてもよく、
Halは、F、Cl、BrまたはIである、
で表される化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体の製造方法であって、
a)式II
R1は、上記で定義した通りである、
で表される化合物を、式III
Rは、上記で定義した通りである、
で表される化合物と反応させて、
式IV
RおよびR1は、上記で定義した通りである、
で表される化合物を得、
b)次に、式IVで表される化合物を、式V
で表される化合物と反応させて、式Iで表される化合物を得、
c)これを、所望により、
式Iで表される塩基または酸をこの塩の1種に変換することにより、この薬学的に使用可能な誘導体および/または溶媒和物に変換する
ことを特徴とする、前記方法。 - Rが、FまたはClである、
請求項1に記載の式Iで表される化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体の製造方法。 - R1が、H、=O、OH、OA、A−COO−、N3、NH2、O−アリルまたはO−プロパルギルである、
請求項1または2に記載の式Iで表される化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体の製造方法。 - R1が、HまたはOHである、
請求項1、2または3に記載の式Iで表される化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体の製造方法。 - R3が、2−オキソピペリジン−1−イル、2−オキソピロリジン−1−イル、2−オキソ−1H−ピリジン−1−イル、3−オキソモルホリン−4−イル、4−オキソ−1H−ピリジン−1−イル、2−オキソ−1H−ピラジン−1−イル、2−オキソイミダゾリジン−1−イル、2−オキソピペラジン−1−イルまたは3−オキソ−2H−ピリダジン−2−イルである、
請求項1〜4のいずれかに記載の式Iで表される化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体の製造方法。 - Aが、1〜6個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、ここで、さらに、1〜3個のH原子が、Fにより置換されていてもよい、
請求項1〜5のいずれかに記載の式Iで表される化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体の製造方法。 - Rが、HalまたはC≡CHであり、
R1が、H、OHまたはOAであり、
R2が、H、HalまたはAであり、
R3が、2−オキソピペリジン−1−イル、2−オキソピロリジン−1−イル、2−オキソ−1H−ピリジン−1−イル、3−オキソモルホリン−4−イル、4−オキソ−1H−ピリジン−1−イル、2−オキソ−1H−ピラジン−1−イル、2−オキソイミダゾリジン−1−イル、2−オキソピペラジン−1−イルまたは3−オキソ−2H−ピリダジン−2−イルであり、
Aが、1〜10個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環状アルキルであり、ここで、さらに、1〜7個のH原子が、Fにより置換されていてもよく、
Halが、F、Cl、BrまたはIである、
請求項1〜6のいずれかに記載の式Iで表される化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体の製造方法。 - Rが、FまたはClであり、
R1が、H、=O、OH、OA、A−COO−、N3、NH2、O−アリルまたはO−プロパルギルであり、
R2が、H、FまたはAであり、
R3が、2−オキソピペリジン−1−イル、2−オキソピロリジン−1−イル、2−オキソ−1H−ピリジン−1−イル、3−オキソモルホリン−4−イル、4−オキソ−1H−ピリジン−1−イル、2−オキソ−1H−ピラジン−1−イル、2−オキソイミダゾリジン−1−イル、2−オキソピペラジン−1−イルまたは3−オキソ−2H−ピリダジン−2−イルであり、
Aが、1〜6個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、ここで、さらに、1〜3個のH原子が、Fにより置換されていてもよい、
請求項1〜7のいずれかに記載の式Iで表される化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体の製造方法。 - Rが、FまたはClであり、
R1が、HまたはOHであり、
R2が、H、FまたはAであり、
R3が、3−オキソモルホリン−4−イルであり、
Aが、1〜6個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、ここで、さらに、1〜3個のH原子が、Fにより置換されていてもよい、
請求項1〜8のいずれかに記載の式Iで表される化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体の製造方法。 - 段階a)における反応を、不活性溶媒または溶媒混合物中で、アルカリまたはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩の存在下で行う、請求項1〜9のいずれかに記載の方法。
- 段階a)における反応を、水性NaHCO3溶液中で行う、請求項1〜10のいずれかに記載の方法。
- 段階a)における反応を、60℃〜110℃の温度において行う、請求項1〜11のいずれかに記載の方法。
- 段階b)における反応を、2−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン−1−カルボン酸エチル(EEDQ)の存在下で行う、請求項1〜12のいずれかに記載の方法。
- 段階b)における反応を、10℃〜70℃の温度において行う、請求項1〜13のいずれかに記載の方法。
- 段階b)における反応を、テトラヒドロフラン中で行う、請求項1〜14のいずれかに記載の方法。
- 式Ia
Rは、FまたはClであり、
R1は、HまたはOHであり、
R2は、H、FまたはAであり、
R3は、3−オキソモルホリン−4−イルであり、
Aは、1〜6個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、ここで、さらに、1〜3個のH原子が、Fにより置換されていてもよい、
で表される化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体の製造方法であって、
a)式II
R1は、HまたはOHである、
で表される化合物を、式III
Rは、FまたはClである、
で表される化合物と、水性アルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩または重炭酸塩溶液中で、60℃〜110℃の温度において反応させて、
式IV
Rは、FまたはClであり、
R1は、HまたはOHである、
で表される化合物を得、
b)次に、式IVで表される化合物を、式V
R2は、H、FまたはAであり、
R3は、3−オキソモルホリン−4−イルであり、
Aは、1〜6個の炭素原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、ここで、さらに、1〜3個のH原子が、Fにより置換されていてもよい、
で表される化合物と、混合無水物を生成する補助試薬の存在下で、10℃〜70℃の温度において反応させて、式Iaで表される化合物を得、
c)これを、所望により、
式Iaで表される塩基または酸をこの塩の1種に変換することにより、この薬学的に使用可能な誘導体および/または溶媒和物に変換する
ことを特徴とする、請求項1〜15のいずれかに記載の方法。 - 1−[(4−クロロフェニル)]−2−{[4−(3−オキソ−モルホリン−4−イル)−フェニル]}−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−クロロフェニル)]−2−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R)−ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−クロロフェニル)]−2−{[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R)−ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−クロロフェニル)]−2−{[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−クロロフェニル)]−2−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2S,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−クロロフェニル)]−2−{[2−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R)−ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−クロロフェニル)]−2−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4S)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−クロロフェニル)]−2−{[3−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R)−ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−クロロフェニル)]−2−{[3−トリフルオロメチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R)−ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−クロロフェニル)]−2−{[2−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−クロロフェニル)]−2−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4S)−4−アジドピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−クロロフェニル)]−2−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4S)−4−アミノピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−クロロフェニル)]−2−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−メトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−クロロフェニル)]−2−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−アセトキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−クロロフェニル)]−2−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R)−4−オキソピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−クロロフェニル)]−2−{[3−メチル−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2S)−ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−クロロフェニル)]−2−{[3−フルオロ−4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−クロロフェニル)]−2−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2S,4S)−4−ヒドロキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−クロロフェニル)]−2−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−アリルオキシピロリジン−1,2−ジカルボキサミド、
1−[(4−クロロフェニル)]−2−{[4−(3−オキソモルホリン−4−イル)フェニル]}−(2R,4R)−4−(プロプ−2−イニルオキシ)ピロリジン−1,2−ジカルボキサミド
からなる群から選択された化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体の製造のための、請求項1〜16のいずれかに記載の方法。 - 式IV
Rは、HalまたはC≡CHであり、
R1は、H、=O、Hal、A、OH、OA、A−COO−、A−CONH−、A−CONA−、N3、NH2、NO2、CN、COOH、COOA、CONHA、CONH2、CON(A)2、O−アリル、O−プロパルギル、O−ベンジル、=N−OHまたは=N−OAであり、
Aは、1〜10個の炭素原子を有する非分枝状、分枝状または環状アルキルであり、ここで、さらに、1〜7個のH原子が、Fにより置換されていてもよく、
Halは、F、Cl、BrまたはIである、
で表される化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体。 - Rが、FまたはClであり、
R1が、H、=O、OH、OA、A−COO−、N3、NH2、O−アリルまたはO−プロパルギルである、
請求項18に記載の化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体。 - Rが、FまたはClであり、
R1が、HまたはOHである、
請求項18または19に記載の化合物並びに、すべての比率でのこれらの混合物を含む、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体。
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