JP2006521347A

JP2006521347A - Formulation containing tolterodine and cocoa powder and use thereof

Info

Publication number: JP2006521347A
Application number: JP2006506376A
Authority: JP
Inventors: ニルス−ウーロフ・リンドベルイ; カタリーナ・エーファ・アーネテ・リンデル; アリス・シー・マルティーノ; フレドリク・ペル・ニクラソン; クリスティーナ・マーリト・テューレソン
Original assignee: ファイザー・ヘルス・アクチエボラーグ
Priority date: 2003-03-26
Filing date: 2004-03-16
Publication date: 2006-09-21
Also published as: CN1764441A; AR043773A1; SE0300830D0; CA2519119A1; AU2004224556A1; WO2004084864A1; CL2004000625A1; BRPI0408743A; ZA200506710B; MXPA05010314A; EP1605920A1

Abstract

ココアパウダーを含むトルテロジン含有医薬製剤、この製剤を製造するための方法、及び、この製剤の過活動膀胱を治療するための使用。Tolterodine-containing pharmaceutical formulation comprising cocoa powder, a method for producing this formulation, and the use of this formulation for treating overactive bladder.

Description

本発明は、トルテロジン（場合によっては、その塩、複合体、プロドラッグ及び代謝物を含む）の新規な経口投与用医薬製剤、トルテロジン（場合によっては、その塩、プロドラッグ及び代謝体を含む）の過活動膀胱に対して効果を発揮するために経口で投与される医薬品の製造における使用、並びに、トルテロジン（場合によっては、その塩、プロドラッグ及び代謝物を含む）の経口投与による過活動膀胱の治療方法に関する。 The present invention relates to a novel pharmaceutical preparation for oral administration of tolterodine (including salts, conjugates, prodrugs and metabolites thereof in some cases), tolterodine (including salts, prodrugs and metabolites thereof in some cases) In the manufacture of pharmaceuticals administered orally to exert an effect on overactive bladder, and overactive bladder by oral administration of tolterodine (possibly including its salts, prodrugs and metabolites) Relates to a method of treatment.

トルテロジンは過活動膀胱の治療のための有効で安全な化合物である。トルテロジンの合成及びその過活動膀胱の治療への使用はUS 5,382,600 (Pharmacia & Upjohn AB）に開示されている。最適の効果／副作用プロフィールは、一日二回、１又は２ｍｇの経口投与量で得られる。 Tolterodine is an effective and safe compound for the treatment of overactive bladder. The synthesis of tolterodine and its use in the treatment of overactive bladder is disclosed in US 5,382,600 (Pharmacia & Upjohn AB). The optimal effect / side effect profile is obtained at an oral dose of 1 or 2 mg twice a day.

トルテロジンの分子量は３２５.０であり、酒石酸塩としては４７５.６となる。鏡像異性体的純度は＞９９％である。ｐＫ_a値は９.８７であり、水への溶解度は室温で約１１ｍｇ／ｍＬである。分配係数（Log P）はｎ−オクタノールとリン酸緩衝液との間で、ｐＨ７.３２で１.８３である。 The molecular weight of tolterodine is 325.0, which is 475.6 for tartrate. The enantiomeric purity is> 99%. pK _a values are 9.87, solubility in water is about 11 mg / mL at room temperature. The partition coefficient (Log P) is 1.83 at pH 7.32 between n-octanol and phosphate buffer.

トルテロジン、ＰＮＵ−２００５８３
Ｎ，Ｎ−ジイソ−プロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロパンアミン

Tolterodine, PNU-200583
N, N-diiso-propyl-3- (2-hydroxy-5-methylphenyl) -3-phenylpropanamine

トルテロジン代謝の主代謝経路は、チトクロームＰ４５０２Ｄ６により媒介され、５−ＨＭ代謝物、（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチルフェニル）−３−フェニルプロパンアミンが生成される。この代謝物は、トルテロジンと類似の薬理学的プロフィールを有している（Nilvebran L, Gillberg P-G, Sparf B. “Antimuscarinic potency and bladder selectivity of PNU-200577, a major metabolite of tolterodine." Pharmacol. Toxicol. (1997) 81: 195-207を参照せよ）。トルテロジンとの薬理学的プロフィールの類似性に関しては、Brynne N, Dalen P, Alvan G, Bertilsson L and Gabrielsson J, Clin Pharmacol Ther 1998 (63): 529-39を参照せよ。 The main metabolic pathway of tolterodine metabolism is mediated by cytochrome P450 2D6 and is a 5-HM metabolite, (R) -N, N-diisopropyl-3- (2-hydroxy-5-hydroxymethylphenyl) -3-phenylpropanamine. Is generated. This metabolite has a similar pharmacological profile to tolterodine (Nilvebran L, Gillberg PG, Sparf B. “Antimuscarinic potency and bladder selectivity of PNU-200577, a major metabolite of tolterodine.” Pharmacol. Toxicol. (1997) 81: 195-207). See Brynne N, Dalen P, Alvan G, Bertilsson L and Gabrielsson J, Clin Pharmacol Ther 1998 (63): 529-39 for similarities in pharmacological profile with tolterodine.

Ｎ−脱アルキル化代謝物はＣＹＰ３Ａにより媒介され、そしてさらに、Ｎ−脱アルキル化５−ヒドロキシ代謝物へと代謝される。下記の図式を参照せよ。

N-dealkylated metabolites are mediated by CYP3A and are further metabolized to N-dealkylated 5-hydroxy metabolites. See the diagram below.

５−ＨＭ代謝物のＣＨ₂ＯＨ基においてカルボン酸基が形成される場合は、さらにもう１つの代謝物が生成される。さらに、Ｎ−脱アルキル化５−ＨＭ代謝物のＣＨ₂ＯＨ基においてカルボン酸基が形成される場合は、さらにもう１つの代謝物が生成される。 If the CH ₂ OH group 5-HM metabolite carboxylic acid group is formed, it is yet another metabolite produced. Further, when the carboxylic acid group is formed in the CH ₂ OH group N- dealkylated 5-HM metabolite, is yet another metabolite produced.

本発明のトルテロジンは、Ｒ−異性体、Ｓ−異性体及びラセミ混合物、並びに、それらの塩、複合体、プロドラッグ及び代謝物も包含する。主要な効果は、Ｒ−異性体及びラセミ混合物から、並びに、それらの塩、複合体、プロドラッグ及び代謝物から得られる。塩の例は、トルテロジン１−酒石酸塩及びトルテロジンメシル酸塩である。複合体の例は、トルテロジンとベータ−シクロデキストリンとの、及び、トルテロジンとイオン交換組成物（例えば、イオン交換樹脂酸塩）との複合体である。 The tolterodines of the present invention also include R-isomers, S-isomers and racemic mixtures, and salts, complexes, prodrugs and metabolites thereof. The main effects are obtained from the R-isomers and racemic mixtures and from their salts, complexes, prodrugs and metabolites. Examples of salts are tolterodine 1-tartrate and tolterodine mesylate. Examples of complexes are complexes of tolterodine and beta-cyclodextrin and of tolterodine and an ion exchange composition (eg, ion exchange resinate).

先行技術
上記のUS 5,382,600は、本発明の１つに類似するどのような製剤も開示していない。
WO 98/03067はトルテロジンのＳ−異性体の経皮投与を開示している。
WO 00/12070はトルテロジンのＲ−異性体、及び、ラセミ体の経皮投与を開示している。 Prior art US 5,382,600 above does not disclose any formulation similar to one of the present invention.
WO 98/03067 discloses transdermal administration of the S-isomer of tolterodine.
WO 00/12070 discloses transdermal administration of tolterodine R-isomers and racemates.

本発明の１つに類似したトルテロジン含有製剤に関する先行技術は見つからない。 No prior art has been found for tolterodine-containing formulations similar to one of the present invention.

チョコレート（それ自体、ココアパウダーとは異なっている）は、医薬品の成分としては非常に稀にしか使われておらず、これまでは下剤の中でのみ使われていたにすぎない。１つの例は、Novartis社から販売されている、センノシドを含有しているチョコレート処理した下剤片のExLax^(R)である。フェノールフタレインをチョコレートと一緒に製剤化した下剤であるPurexは、１９５０年代に販売されていた。トルテロジンとチョコレートを含有している組成物については何も知られていない。 Chocolate (which itself is different from cocoa powder) has been used very rarely as a pharmaceutical ingredient, and so far has only been used in laxatives. One example is sold by Novartis, a ExLax chocolate treated laxative pieces containing the sennosides ^(R). Purex, a laxative formulated with phenolphthalein together with chocolate, was sold in the 1950s. Nothing is known about compositions containing tolterodine and chocolate.

今回、驚くべきことに、液体なしで投与でき、トルテロジンのような悪味成分の味覚を充分に遮断し、場合によっては緩衝剤も有している、トルテロジンの経口投与用医薬製剤が、味覚遮蔽剤及び風合付与剤（texturizer）としてのココアパウダーを含有するトルテロジン含有製剤により得られた。これまで類似の製剤は開示されておらず、そして当業者は、発明的な努力なしには、本発明の製剤を想到することはできない。 Surprisingly, a pharmaceutical formulation for oral administration of tolterodine, which can be administered without a liquid, sufficiently blocks the taste of bad taste ingredients such as tolterodine and in some cases also has a buffer, is taste-masking And a tolterodine-containing preparation containing cocoa powder as a texture and texturizer. To date, similar formulations have not been disclosed, and one skilled in the art cannot conceive of the formulations of the present invention without inventive efforts.

それゆえ、本発明は、さらに以下に記載されているように、新規性及び発明性の両方を有している。 Therefore, the present invention has both novelty and inventiveness as further described below.

本発明は、排尿筋不安定、排尿筋過反射、頻尿、尿意逼迫及び急迫性尿失禁を含む、過活動膀胱に対して効果を発揮するための、トルテロジン（場合によっては、その塩、複合体、プロドラッグ及び代謝物を含む）の経口投与用医薬製剤を提供する。投与はヒト又は動物に対して行うことができる。 The present invention relates to tolterodine (sometimes its salts, complexes) to exert effects on overactive bladder, including detrusor instability, detrusor hyperreflexes, frequent urination, urgency and urge incontinence. Pharmaceutical preparations for oral administration of the body, prodrugs and metabolites). Administration can be to humans or animals.

この投与は液体の添加なしで実施できる。添加液体がない投与は、例えば旅行中のように水又は他の適当な液体が利用できないような、どのような状況においても大きな利点となる。また、この投与は目立たない（discreet）ので、講演で、及び、劇場で大きな利点を有する。さらに、本発明の製剤の使用は、飲み込むというよりはむしろ口腔中で溶解するはずなので、従来型の錠剤を飲み込むことが困難などのような人に対しても大きな利点を有する。したがって、本発明の特別に有用な投与剤形は、水又は他の液体を飲む必要がなく、口腔中で崩壊又は溶解する剤形である。 This administration can be performed without the addition of liquid. Administration without added liquid is a great advantage in any situation where water or other suitable liquid is not available, for example, during travel. This administration is also discreet and has great advantages in lectures and in theaters. Furthermore, the use of the formulation of the present invention has significant advantages for people who have difficulty in swallowing conventional tablets, as they should dissolve in the mouth rather than swallowing. Thus, particularly useful dosage forms of the present invention are those that disintegrate or dissolve in the oral cavity without the need to drink water or other liquids.

この製剤は、治療上有効量のトルテロジンを含有する投与剤形である。ここでの「治療上有効量」とは、排尿筋不安定、排尿筋過反射、頻尿、尿意逼迫及び急迫性尿失禁を含む過活動膀胱に対して効果を発揮するに充分な用量である。「頻尿」とは主に２４時間で８回を超えるか、又は、夜に２回を超える尿意を意味する。「尿意逼迫」とは主に頻発する強い突発的な尿意を意味する。「急迫性尿失禁」とは主に、突発的な尿意の後の不随意の排尿を意味する。 This formulation is a dosage form containing a therapeutically effective amount of tolterodine. The “therapeutically effective amount” herein is a dose sufficient to exert an effect on overactive bladder including detrusor instability, detrusor hyperreflexia, frequent urination, urgency and urge incontinence. . “Frequent urination” mainly means more than 8 times in 24 hours or more than 2 times at night. The “urinary urgency” means a strong sudden urinary sensation that frequently occurs. “Urgent urinary incontinence” mainly means involuntary urination after sudden urinary urge.

トルテロジンの用量は顕著な副作用を引き起こす用量より低いことが好ましい。 The dose of tolterodine is preferably lower than the dose that causes significant side effects.

本発明は目立たない自己投与に適合している。ここで「目立たない自己投与」とは、治療の必要性があることに対して注意を引かないような自己投与を意味している。 The present invention is adapted for inconspicuous self-administration. Here, “inconspicuous self-administration” means self-administration that does not draw attention to the necessity of treatment.

本発明はまた過活動膀胱の治療のために本発明の製剤を使用する方法、及び、医薬品を製造するための本発明の製剤の使用方法をも提供する。本発明の他の特性は、一部は明白であり、及び、一部はこの後示される。 The invention also provides methods of using the formulations of the present invention for the treatment of overactive bladder and methods of using the formulations of the present invention for the manufacture of a medicament. Other characteristics of the present invention are partly obvious and partly shown later.

本発明の目的は、トルテロジンの、ココアパウダーを含有する新規な経口投与用医薬製剤を提供することである。
本発明の第二の目的は、該製剤の製造方法を提供することである。
本発明の第三の目的は、過活動膀胱の治療のための該製剤を用いた治療法を提供することである。 The object of the present invention is to provide a novel pharmaceutical formulation for oral administration containing tolterodine containing cocoa powder.
The second object of the present invention is to provide a method for producing the preparation.
The third object of the present invention is to provide a method of treatment using the preparation for the treatment of overactive bladder.

本発明の更なる目的は、当業者には明白となるだろう、そして、また他の目的もこの後の明細書及び請求の範囲から明白になるだろう。 Additional objects of the invention will be apparent to those skilled in the art, and other objects will become apparent from the following specification and claims.

本発明の製剤により提供される主な利点を以下に挙げる：
１）この製剤は適切な味覚遮断を提供する；
２）この製剤は投与時にいかなる添加液体も必要としない；
３）投与時に液体を添加しないことによって、液体と一緒に投与される従来型の錠剤と比較して、尿負荷が増加しないので、治療の必要性も増加しない；
４）この製剤は目立たない自己投与を提供する；
５）この製剤は、従来型錠剤のようには、患者が即時に医薬品との関連性を感受することがない；
６）この製剤は、特に緩衝剤を加えたときに、迅速な経粘膜吸収性を提供し得る。 The main advantages provided by the formulations of the present invention are listed below:
1) This formulation provides adequate taste block;
2) This formulation does not require any added liquid upon administration;
3) By not adding liquid at the time of administration, the need for treatment does not increase as urine load does not increase compared to conventional tablets administered with liquid;
4) This formulation provides inconspicuous self-administration;
5) This formulation does not cause the patient to immediately feel any relevance to the drug, unlike conventional tablets;
6) This formulation can provide rapid transmucosal absorption, especially when added with a buffer.

本発明の主要な目的は、排尿筋不安定、排尿筋過反射、頻尿、尿意逼迫及び急迫性尿失禁のような過活動膀胱を治療するために有用な、トルテロジンを含有する医薬製剤を提供することである。 The main object of the present invention is to provide a pharmaceutical formulation containing tolterodine useful for treating overactive bladder such as detrusor instability, detrusor hyperreflexia, frequent urination, urgency and urge incontinence It is to be.

より特定すれば、本発明の目的は、経粘膜投与のために、口腔中で、唾液若しくは機械的浸食又はその組合せの助けを借りて又は借りることなく、主に崩壊及び／又は溶解し、その後この製剤が口腔中の組織に粘着性を示すような、トルテロジン含有製剤を提供することである。 More particularly, the object of the present invention is to disintegrate and / or dissolve mainly for transmucosal administration, with or without the aid of saliva or mechanical erosion or a combination thereof, and thereafter It is to provide a tolterodine-containing preparation such that the preparation exhibits adhesiveness to tissues in the oral cavity.

好ましくは、この製剤は、投与時に液体を添加する必要がないようなものである。投与時に液体を添加しないことによって、液体と一緒に投与される従来型の錠剤と比較して、尿負荷が増加しないので、治療の必要性も増加しない。追加の尿も産生されない。 Preferably, the formulation is such that no liquid needs to be added at the time of administration. By not adding liquid at the time of administration, the need for treatment does not increase as urine load is not increased compared to conventional tablets administered with liquid. No additional urine is produced.

緩衝剤の場合による添加は、唾液の局所的なｐＨを一過性に変化させる。それによりトルテロジンの大部分はよりイオン化度の低い形態に変換される。その結果、経粘膜透過が亢進され、そして活性成分の吸収を促進する。当業者には緩衝系の選択が活性成分の１つ又はそれ以上のｐＫ_aに依存していることが明らかである。 The optional addition of a buffer transiently changes the local pH of the saliva. Thereby most of tolterodine is converted to a less ionized form. As a result, transmucosal permeation is enhanced and absorption of the active ingredient is promoted. To those skilled in the art obvious that the choice of buffering system is dependent on one or more of the pK _a of the active ingredient.

驚くべきことに、トルテロジンそれ自体及び／又は緩衝剤のような悪味成分の十分な味覚遮断が、ココアパウダーの使用により達成されることが明らかになっている。ココアパウダーは味覚遮断剤及び風合付与剤として作用する。 Surprisingly, it has been shown that sufficient taste blockage of malt components such as tolterodine itself and / or buffering agents is achieved by the use of cocoa powder. Cocoa powder acts as a taste blocker and texture-imparting agent.

ココアパウダーは、ある程度脂肪を除去し粉末化したカカオニブ（cocoa nib）として定義される。カカオニブは殻を除いたカカオ豆と定義される。カカオバターはカカオ豆の中心部（仁核又はニブ）から取り出した脂肪と定義される。 Cocoa powder is defined as cocoa nib with some fat removed and powdered. Cocoa nibs are defined as cocoa beans without shells. Cocoa butter is defined as fat taken from the core (nuclear or nibs) of cocoa beans.

ココアパウダーは炒ったカカオ豆から製造される。これは複合的な化合物で、デンプン、カカオバター、アミノ酸、タンパク質、キサンチン、アミン、単又は多糖類、リン脂質、フラボノイド、ピラジン等から成っている。 Cocoa powder is made from roasted cocoa beans. This is a complex compound consisting of starch, cocoa butter, amino acids, proteins, xanthines, amines, mono- or polysaccharides, phospholipids, flavonoids, pyrazines and the like.

好ましい実施例は、４００ｍｇの質量を有し、以下の好ましい組成（ｗ／ｗ）を有している製剤である：

A preferred example is a formulation having a mass of 400 mg and having the following preferred composition (w / w):

実施例
以下に本発明の実施態様の製造に関する非限定的な実施例を示す。 Examples The following are non-limiting examples relating to the preparation of embodiments of the present invention.

実施例１：好ましい実施態様の製造
約４００ｍｇの質量を有する製剤は、以下の好ましい組成（ｗ／ｗ）により製造される：

Example 1 Preparation of a Preferred Embodiment A formulation having a mass of about 400 mg is prepared with the following preferred composition (w / w):

ココアパウダーは非アルカリ化型及びアルカリ化型で使用される。両方とも本発明の製剤では有用である。アルカリ化ココアパウダーはある程度低刺激性の味覚が望ましい場合に好まれる。 Cocoa powder is used in non-alkalized and alkalized types. Both are useful in the formulations of the present invention. Alkaline cocoa powder is preferred when a somewhat mild taste is desired.

水素化したダイズ油の一部分を溶解させる。固形成分、すなわち、トルテロジン一酒石酸塩、ココアパウダー、マンニトール、トウモロコシデンプン、アスパルターム、アセスルファム−Ｋ、二酸化チタン、グルタミン酸一ナトリウム塩、及び、矯味矯臭剤（固体の場合）を加え、そして混合する。固形成分の粒子径の減少は、ロール精砕機中で粉砕することにより行われる。もし、固形成分がすでに必要とされる粒子径を有している場合、例えば、脂肪成分との混合前に粉砕した場合、ロール精砕を省くことができる。ロール精砕機で処理した後、混合物を残りの溶解した脂肪成分と混合し、又は、固化した場合は、再溶解させ、次に、残りの溶解した水素化ダイズ油と混合する。溶解物の混合は適当な混合機の中で行われる。液体成分、すなわち、ダイズレシチン及び矯味矯臭剤（液体の場合）を加える。錠剤又は他の固形投与剤形は、続いて、適切な技術、例えば、成型化、押出成型化、又は、香錠化（pastillation）を含む凝結化（congealing）を用いて、場合によっては適当な前処理の後で、製造される。他の適切な製造方法を使用することもできる。 Dissolve a portion of the hydrogenated soybean oil. Add the solid ingredients, ie tolterodine monotartrate, cocoa powder, mannitol, corn starch, aspartame, acesulfame-K, titanium dioxide, monosodium glutamate, and flavoring agent (if solid) and mix. The particle size of the solid component is reduced by pulverization in a roll pulverizer. If the solid component already has the required particle size, for example if it is ground before mixing with the fat component, roll refining can be omitted. After processing in a roll pulverizer, the mixture is mixed with the remaining dissolved fat component or, if solidified, redissolved and then mixed with the remaining dissolved hydrogenated soybean oil. The lysate is mixed in a suitable mixer. Add liquid ingredients, soy lecithin and flavoring agent (if liquid). Tablets or other solid dosage forms may be subsequently prepared using suitable techniques, such as molding, extruding, or congealing including pastilleation, as appropriate. Manufactured after pretreatment. Other suitable manufacturing methods can also be used.

実施例２：他の実施態様の製造
実施例１と原則的に同じ方法で、約５００ｍｇの質量を有し、以下の好ましい組成（ｗ／ｗ）を有している製剤を製造する：

Example 2 : Preparation of other embodiments In substantially the same manner as Example 1, a formulation having a mass of about 500 mg and having the following preferred composition (w / w) is prepared:

実施例３：さらなる実施態様の製造
実施例１と原則的に同じ方法で、約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇの質量を有し、以下の組成（ｗ／ｗ）を有している製剤を製造する：

Example 3 : Preparation of a further embodiment In a manner essentially identical to Example 1, a formulation having a mass of about 200 mg to about 1000 mg and having the following composition (w / w) is prepared:

実施例４：代わりの実施態様の製造
有用な実施態様が、上記実施例の実施態様における賦形剤のいくつかと、等しく機能する代替化合物とを、交換することで得られる。
ココアパウダーは、その非アルカリ化型、アルカリ化型又はそれらの混合型で用いることができる。 Example 4 : Preparation of alternative embodiments Useful embodiments are obtained by exchanging some of the excipients in the above example embodiments with alternative compounds that function equally.
Cocoa powder can be used in its non-alkalized form, alkalinized form or a mixed form thereof.

希釈剤は、ショ糖、果糖、グルコース、ガラクトース、乳糖、麦芽糖、転化糖、製薬的に受容できるポリオール（例えば、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、マンニトール、イソマルト及びグリセロール）、又は、ポリデキストロース、又はデンプン、又はそれらのあらゆる混合物の１つ又はそれ以上の化合物から選ぶことができるが、ココアパウダーの味覚遮断効果を十分に残す範囲までである。 Diluents are sucrose, fructose, glucose, galactose, lactose, maltose, invert sugar, pharmaceutically acceptable polyols (eg xylitol, sorbitol, maltitol, mannitol, isomalt and glycerol), or polydextrose, or starch Or one or more compounds of any mixture thereof, to the extent that the taste-blocking effect of the cocoa powder remains sufficiently.

脂質成分は、脂肪成分であり、１つ又はそれ以上の下記の化合物から選ぶことができる：
− カカオバター、並びに、カカオバター均等物（ＣＢＥ）、カカオバター置換物（ＣＢＳ）、カカオバター交換物（ＣＢＲ）及びカカオバター改良物（ＣＢＩ）を含むカカオバターの代替物、
− ココナッツ油、パーム核油及び他の類似の油で、主にラウリン酸及びミリスチン酸がベースになっているもの、
− パーム油、シアバター（shea butter）、カリトバター（karite butter）、イリッペバター（illipe butter）、マンゴ核油、サラノキ油脂（sal fat）、及び他の類似の脂肪で、主に、パルミチン酸、オレイン酸及びステアリン酸がベースになっているもの、
− トウモロコシ油、ヒマワリ油、混成ヒマワリ油、ダイズ油、ナタネ油、カノーラ油、オリーブ油、米ヌカ油、綿実油、ラッカセイ（ピーナッツ）油、及び他の油で、主に、オレイン酸、リノール酸及びリノレイン酸がベースになっているもの、及び、適当な融点まで水素化されたもの、
− 魚油、獣脂、ラード、乳脂及び他の動物由来の脂肪、並びに
− 酸性触媒、アルカリ触媒又は酵素触媒を用いずに脂肪酸とグリセロールを化学反応させて得られた合成脂肪、再エステル化脂肪、固体脂肪、
ここで、該化合物は単一成分又は互いの混合物として、粗製物のまま又は物理的若しくはアルカリ処理による精製物として、又は、接触水素化、インターエステル化、トランスエステル化及び分画を含む更なる工程に付されて、使用される。 The lipid component is a fat component and can be selected from one or more of the following compounds:
-Cocoa butter and alternatives to cocoa butter, including cocoa butter equivalent (CBE), cocoa butter substitute (CBS), cocoa butter exchange (CBR) and cocoa butter modification (CBI);
-Coconut oil, palm kernel oil and other similar oils, mainly based on lauric acid and myristic acid;
-Palm oil, shea butter, kalite butter, illipe butter, mango kernel oil, sal fat, and other similar fats, mainly palmitic acid, oleic acid And those based on stearic acid,
-Corn oil, sunflower oil, hybrid sunflower oil, soybean oil, rapeseed oil, canola oil, olive oil, rice bran oil, cottonseed oil, peanut oil, and other oils, mainly oleic acid, linoleic acid and linolein Those based on acids and hydrogenated to the appropriate melting point,
-Fish oil, tallow, lard, milk fat and other animal-derived fats;-Synthetic fats, re-esterified fats, solids obtained by chemical reaction of fatty acids and glycerol without the use of acidic, alkaline or enzyme catalysts fat,
Here, the compounds are single components or mixtures with one another, as crude or as purified by physical or alkaline treatment, or further comprising catalytic hydrogenation, interesterification, transesterification and fractionation. Used in the process.

場合によって用いる緩衝剤は、炭酸、重炭酸、酢酸、グルコン酸、グリセロリン酸、リン酸若しくはグリシン酸のナトリウム塩、カリウム塩若しくはアンモニウム塩、又はそれらの混合物の１又はそれ以上から選ぶことができる。しかしながら、ほとんどのリン酸塩は、それらの味が通常受け入れ難く、そして遮蔽することも困難であることから、あまり適してはいない。緩衝剤の添加は、口腔粘膜を介した取り込みを増加することができる。 The optional buffer may be selected from one or more of carbonic acid, bicarbonate, acetic acid, gluconic acid, glycerophosphoric acid, sodium salt, potassium salt or ammonium salt of phosphoric acid or glycine acid, or mixtures thereof. However, most phosphates are not well suited because their taste is usually unacceptable and difficult to mask. The addition of a buffering agent can increase uptake through the oral mucosa.

甘味剤は、ショ糖、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、サッカリン、サッカリンナトリウム、シクラメート、グリシルリジン、タウマチン（タリン）、スクラロース、ジヒドロカルコン（ネオヘスペリジンジヒドロカルコン）、アリターム、ミラクリン（ミラクルフルーツ）、モネリン（セレンジピテイベリー）、ステブシド及び／又はそれらの塩、のような人工甘味料の１又はそれ以上から選ぶことができる。 Sweeteners include sucrose, aspartame, acesulfame potassium, saccharin, sodium saccharin, cyclamate, glycyrrhizin, thaumatin (talin), sucralose, dihydrochalcone (neohesperidin dihydrochalcone), alitame, miraculin (miracle fruit), monelin (serendipity) Berry), stebsid and / or their salts, can be selected from one or more of artificial sweeteners.

乳化剤は、好ましくは、ダイズレシチン及び／又は卵レシチンであるが、以下のもので交換できる：
− 非イオン性界面活性剤、例えば、ポロキサマー、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンカスター油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、モノグリセリド、ジグリセリド及びそのエステル、ポリオキシエチレンステアリン酸、脂肪酸のポリグリセロールエステル（ポリグリセロールポリリシノール酸（ＰＧＰＲ）を含む）、ソルビタン脂肪酸エステル、
− アニオン性界面活性剤、例えば、脂肪酸、脂肪酸石鹸、ラクチレート、特に、ナトリウム及び／又はカルシウムステアロイルアセチレート、ラウリル硫酸ナトリウム並びにラタノール、
− 両イオン性界面活性剤、例えば、両性イオン性リン脂質、例えば、ホスファチジルコリン及びホスファチジルエタノールアミン、
又は、それらの混合物、画分若しくは誘導体、又はレシチンとの混合物。 The emulsifier is preferably soy lecithin and / or egg lecithin, but can be replaced with:
-Nonionic surfactants such as poloxamers, polyoxyethylene alkyl ethers, polyoxyethylene caster oil derivatives, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, monoglycerides, diglycerides and their esters, polyoxyethylene stearic acid, polyglycerol esters of fatty acids (Including polyglycerol polyricinoleic acid (PGPR)), sorbitan fatty acid ester,
Anionic surfactants such as fatty acids, fatty acid soaps, lactylates, in particular sodium and / or calcium stearoyl acetylate, sodium lauryl sulfate and latanol,
-Zwitterionic surfactants such as zwitterionic phospholipids such as phosphatidylcholine and phosphatidylethanolamine,
Or a mixture, fraction or derivative thereof, or a mixture with lecithin.

本発明の製剤は、主に、融解性及び／又はしゃぶることのできる経口錠剤の性質を有するが、また他の、例えば頬内パッチ、頬内ペースト及び頬内噴霧のような経口投与用の適切な投与形態をも含んでもいる。 The formulations of the present invention have mainly the properties of oral tablets that are meltable and / or suckable, but are also suitable for other oral administration such as buccal patches, buccal pastes and buccal sprays. Including various dosage forms.

本発明は、さらに他の過活動膀胱に対して有効性を有する１又はそれ以上の活性薬剤、例えば、オキソブチニン、エメプロミウム、トロスピウム、プロパネテリン及びダリフェナシン、を含有するトルテロジン含有製剤もまた包含する。 The present invention also encompasses tolterodine-containing formulations containing one or more active agents that are effective against other overactive bladder, such as oxobutynin, emepromium, trospium, propanethelin and darifenacin.

さらに、本発明は、上記のトルテロジン含有経口投与用医薬製剤であって、場合によっては過活動膀胱に対して効果のある１又はそれ以上の他の薬剤と共に、さらに場合によっては、１又はそれ以上の他の投与経路、例えば、経皮投与、経口（peroral）投与、吸入による投与、クリームによる投与、軟膏及び膣坐薬、及び／又は、注射による投与を介して、過活動膀胱に対して有効な薬剤の投与と同時に患者に投与することによる、過活動膀胱の治療を包含する。 Furthermore, the present invention provides a pharmaceutical formulation for oral administration containing tolterodine as described above, optionally together with one or more other drugs effective against overactive bladder, and optionally one or more. Effective against overactive bladder via other routes of administration, such as transdermal, peroral, inhalation, cream, ointments and vaginal suppositories, and / or injection Includes treatment of overactive bladder by administering to the patient simultaneously with the administration of the drug.

Claims

ココアパウダーを含有することを特徴とする、トルテロジン（場合により、その塩、複合体、プロドラッグ及び代謝物を含む）を含有する経口投与用医薬製剤。 A pharmaceutical preparation for oral administration containing tolterodine (optionally including its salts, complexes, prodrugs and metabolites), characterized by containing cocoa powder.

トルテロジンが本質的にＲ−異性体型であることを特徴とする、請求項１の製剤。 2. Formulation according to claim 1, characterized in that tolterodine is essentially in the R-isomer form.

トルテロジンが本質的にＳ−異性体型であることを特徴とする、請求項１の製剤。 2. Formulation according to claim 1, characterized in that tolterodine is essentially in the S-isomer form.

トルテロジンが本質的にラセミ体型であることを特徴とする、請求項１の製剤。 The formulation of claim 1, characterized in that tolterodine is essentially in racemic form.

トルテロジン代謝物、（Ｒ）-Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−フェニル）−３−フェニルプロパンアミンを、場合によりトルテロジンと共に投与することを特徴とする、請求項１の製剤。 7. A tolterodine metabolite, (R) -N, N-diisopropyl-3- (2-hydroxy-5-hydroxymethyl-phenyl) -3-phenylpropanamine, optionally administered with tolterodine. 1. Formulation.

１又はそれ以上の脂質成分をさらに含有することを特徴とする、請求項１〜５のいずれかの製剤。 6. A formulation according to any one of claims 1 to 5, characterized in that it further comprises one or more lipid components.

１又はそれ以上の脂質成分が、
− カカオバター、並びに、カカオバター均等物（ＣＢＥ）、カカオバター置換物（ＣＢＳ）、カカオバター交換物（ＣＢＲ）及びカカオバター改良物（ＣＢＩ）を含むカカオバターの代替物、
− ココナッツ油、パーム核油及び他の類似の油で、主にラウリン酸及びミリスチン酸がベースになっているもの、
− パーム油、シアバター、カリトバター、イリッペバター、マンゴ核油、サラノキ油脂、及び他の類似の脂肪で、主に、パルミチン酸、オレイン酸及びステアリン酸がベースになっているもの、
− トウモロコシ油、ヒマワリ油、混成ヒマワリ油、ダイズ油、ナタネ油、カノーラ油、オリーブ油、米ヌカ油、綿実油、ラッカセイ（ピーナッツ、グランドナッツ）油、及び他の油で、主に、オレイン酸、リノール酸及びリノレイン酸がベースになっているもの、及び、適当な融点まで水素化されたもの、
− 魚油、獣脂、ラード、乳脂及び他の動物由来の脂肪、並びに
− 酸性触媒、アルカリ触媒又は酵素触媒を用いずに脂肪酸とグリセロールを化学反応させて得られた合成脂肪、再エステル化脂肪、固体脂肪
から選ばれ、ここで、該化合物は単一成分又は互いの混合物として、粗製物のまま又は物理的若しくはアルカリ処理による精製物として、又は、水素化、インターエステル化、トランスエステル化及び分画を含む更なる工程に付されて使用されることを特徴とする請求項６の製剤。 One or more lipid components are
-Cocoa butter and alternatives to cocoa butter, including cocoa butter equivalent (CBE), cocoa butter substitute (CBS), cocoa butter exchange (CBR) and cocoa butter modification (CBI);
-Coconut oil, palm kernel oil and other similar oils, mainly based on lauric acid and myristic acid;
-Palm oil, shea butter, calito butter, iripe butter, mango kernel oil, sarano oil and other similar fats, mainly based on palmitic acid, oleic acid and stearic acid;
-Corn oil, sunflower oil, hybrid sunflower oil, soybean oil, rapeseed oil, canola oil, olive oil, rice bran oil, cottonseed oil, peanut (peanut, groundnut) oil, and other oils, mainly oleic acid, linole Based on acids and linolenic acid and hydrogenated to the appropriate melting point,
-Fish oil, tallow, lard, milk fat and other animal-derived fats;-Synthetic fats, re-esterified fats, solids obtained by chemical reaction of fatty acids and glycerol without the use of acidic, alkaline or enzyme catalysts Selected from fats, where the compounds are single components or mixtures with each other, crude or purified by physical or alkaline treatment, or hydrogenation, interesterification, transesterification and fractionation The preparation according to claim 6, which is used by being subjected to a further step comprising:

１又はそれ以上の脂質成分が、カカオバター均等物（ＣＢＥ）、カカオバター置換物（ＣＢＳ）、及びカカオバター交換物（ＣＢＲ）から選ばれることを特徴とする、請求項７の製剤。 8. The formulation of claim 7, wherein the one or more lipid components are selected from cocoa butter equivalent (CBE), cocoa butter substitute (CBS), and cocoa butter exchange (CBR).

１又はそれ以上の緩衝剤をさらに含有することを特徴とする、請求項１〜８のいずれかの製剤。 9. A formulation according to any one of claims 1 to 8, characterized in that it further contains one or more buffering agents.

１又はそれ以上の緩衝剤が、炭酸、重炭酸、酢酸、グルコン酸、グリセロリン酸、リン酸若しくはグリシン酸のナトリウム塩、カリウム塩若しくはアンモニウム塩、又はそれらの混合物から選ばれることを特徴とする、請求項９の製剤。 One or more buffering agents are selected from carbonic acid, bicarbonate, acetic acid, gluconic acid, glycerophosphoric acid, sodium salt, potassium salt or ammonium salt of phosphoric acid or glycinic acid, or mixtures thereof, The formulation of claim 9.

１又はそれ以上の甘味剤及び場合により１又はそれ以上の矯味矯臭剤をさらに含有することを特徴とする、請求項１〜１０のいずれかの製剤。 11. A formulation according to any of claims 1 to 10, characterized in that it further comprises one or more sweeteners and optionally one or more flavoring agents.

１又はそれ以上の甘味剤が、ショ糖、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、サッカリン、サッカリンナトリウム、シクラメート、グリシルリジン、タウマチン（タリン）、スクラロース、ジヒドロカルコン（ネオヘスペリジンジヒドロカルコン）、アリターム、ミラクリン（ミラクルフルーツ）、モネリン（セレンジピティベリー）、ステブシド及び／又はそれらの塩から選ばれることを特徴とする、請求項１１の製剤。 One or more sweeteners are sucrose, aspartame, acesulfame potassium, saccharin, sodium saccharin, cyclamate, glycyllysine, thaumatin (talin), sucralose, dihydrochalcone (neohesperidin dihydrochalcone), alitame, miraculin (miracle fruit), monelin 12. Formulation according to claim 11, characterized in that it is selected from (selenium piti berry), stebuside and / or their salts.

１又はそれ以上の乳化剤／可溶化剤をさらに含有することを特徴とする、請求項１〜１２のいずれかの製剤。 13. A formulation according to any of claims 1 to 12, characterized in that it further contains one or more emulsifiers / solubilizers.

１又はそれ以上の乳化剤／可溶化剤が、
− レシチン、好ましくは、ダイズレシチン及び／又は卵レシチン、
− 非イオン性界面活性剤、例えば、ポロキサマー、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンカスター油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、モノグリセリド、ジグリセリド及びそのエステル、ポリオキシエチレンステアリン酸、脂肪酸のポリグリセロールエステル（ポリグリセロールポリリシノール酸（ＰＧＰＲ）を含む）、ソルビタン脂肪酸エステル、
− アニオン性界面活性剤、例えば、脂肪酸、脂肪酸石鹸、ラクチレート、特に、ナトリウム及び／又はカルシウムステアロイルアセチレート、ラウリル硫酸ナトリウム並びにラタノール、
− 両イオン性界面活性剤、例えば、両性イオン性リン脂質、例えば、ホスファチジルコリン及びホスファチジルエタノールアミン、
又は、それらの混合物、画分若しくは誘導体、又はレシチンとの混合物から選ばれることを特徴とする、請求項１３の製剤。 One or more emulsifiers / solubilizers,
-Lecithin, preferably soybean lecithin and / or egg lecithin,
-Nonionic surfactants such as poloxamers, polyoxyethylene alkyl ethers, polyoxyethylene caster oil derivatives, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, monoglycerides, diglycerides and their esters, polyoxyethylene stearic acid, polyglycerol esters of fatty acids (Including polyglycerol polyricinoleic acid (PGPR)), sorbitan fatty acid esters,
Anionic surfactants such as fatty acids, fatty acid soaps, lactylates, in particular sodium and / or calcium stearoyl acetylate, sodium lauryl sulfate and latanol,
-Zwitterionic surfactants such as zwitterionic phospholipids such as phosphatidylcholine and phosphatidylethanolamine,
Or a mixture thereof, a fraction or a derivative thereof, or a mixture with lecithin.

１又はそれ以上の乳化剤／可溶化剤がレシチン、好ましくは、ダイズレシチン及び／又は卵レシチンから選ばれることを特徴とする、請求項１４の製剤。 15. Formulation according to claim 14, characterized in that the one or more emulsifiers / solubilizers are selected from lecithin, preferably soy lecithin and / or egg lecithin.

さらに、ショ糖、果糖、グルコース、ガラクトース、乳糖、麦芽糖、転化糖、製薬的に受容できるポリオール（例えば、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、マンニトール、イソマルト及びグリセロール）、又はポリデキストロース、又はデンプン、又はそれらの任意の混合物の１つ又はそれ以上の化合物から選ばれる物質を含有することを特徴とする、請求項１〜１５のいずれかの製剤。 In addition, sucrose, fructose, glucose, galactose, lactose, maltose, invert sugar, pharmaceutically acceptable polyols (eg xylitol, sorbitol, maltitol, mannitol, isomalt and glycerol), or polydextrose, or starch, or 16. A formulation according to any one of claims 1 to 15, characterized in that it contains a substance selected from one or more compounds of any mixture of.

その単位投与が約４００ｍｇの質量、及び、以下のものを含むことを特徴とする、経口投与用医薬製剤：

A pharmaceutical preparation for oral administration, characterized in that the unit dose comprises a mass of about 400 mg and the following:

その単位投与が約５００ｍｇの質量、及び、以下のものを含むことを特徴とする、経口投与用医薬製剤：

A pharmaceutical preparation for oral administration, characterized in that the unit dosage comprises a mass of about 500 mg and the following:

その単位投与が約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇの質量、及び、以下のものを含むことを特徴とする、トルテロジン（場合により、その塩、複合体、プロドラッグ及び代謝物を含む）を含有する経口投与用医薬製剤：

For oral administration containing tolterodine (optionally including its salts, conjugates, prodrugs and metabolites), characterized in that the unit dose comprises a mass of about 200 mg to about 1000 mg and: Pharmaceutical formulation:

過活動膀胱に対して有効な１又はそれ以上の他の薬剤をさらに含有することを特徴とする、請求項１〜１９のいずれかの製剤。 20. A formulation according to any of claims 1 to 19, characterized in that it further contains one or more other drugs effective against overactive bladder.

１又はそれ以上の他の薬剤が、オキソブチニン、エメプロミウム、トロスピウム、プロパネテリン及びダリフェナシンから選ばれることを特徴とする、請求項２０の製剤。 21. Formulation according to claim 20, characterized in that one or more other drugs are selected from oxobutynin, emepromium, trospium, propanethelin and darifenacin.

経口投与剤形として製剤化され、主に頬内粘膜及び／又は口腔中の他の粘膜を介したトルテロジンの放出を提供する、請求項１〜２１のいずれかの製剤。 22. A formulation according to any of claims 1-21, formulated as an oral dosage form and providing release of tolterodine primarily through the buccal mucosa and / or other mucosa in the oral cavity.

過活動膀胱の治療に有用な医薬の製造のための、請求項１〜２２のいずれかの製剤の使用。 Use of a formulation according to any of claims 1 to 22 for the manufacture of a medicament useful for the treatment of overactive bladder.

請求項１〜２２のいずれかのトルテロジン含有経口投与用医薬製剤を投与することを含む、患者の過活動膀胱の治療のための方法。 23. A method for the treatment of overactive bladder in a patient comprising administering the tolterodine-containing pharmaceutical preparation for oral administration according to any of claims 1-22.

請求項１〜２２のいずれかのトルテロジン含有経口投与用医薬製剤と、トルテロジン及び／又は、過活動膀胱に対して有効性のある１又はそれ以上の他の薬剤とを、１又はそれ以上の他の投与経路を介して、同時に患者に投与することを含む、患者における過活動膀胱の治療のための方法。 23. A pharmaceutical formulation for oral administration containing tolterodine according to any of claims 1 to 22 and one or more other drugs effective against tolterodine and / or overactive bladder. A method for the treatment of overactive bladder in a patient, comprising administering to the patient simultaneously via the route of administration.

１又はそれ以上の他の投与経路が、経皮及び経口投与、並びに、吸入及び注射投与から選ばれる、請求項２５の患者における過活動膀胱の治療のための方法。 26. A method for the treatment of overactive bladder in a patient of claim 25, wherein one or more other routes of administration are selected from transdermal and oral administration, and inhalation and injection administration.