JP2006518754A

JP2006518754A - ベンズヒドリルチオアセトアミドの改良製法

Info

Publication number: JP2006518754A
Application number: JP2006503792A
Authority: JP
Inventors: シドニー・リアン
Original assignee: Mallinckrodt Inc
Current assignee: Mallinckrodt Inc
Priority date: 2003-02-24
Filing date: 2004-02-23
Publication date: 2006-08-17
Also published as: EP1603867A2; US7244865B2; CA2511992A1; US20060160903A1; WO2004075841A3; WO2004075841A2; MXPA05008088A; CN1753867A

Abstract

本発明は、モダフィニルの改良製法を対象とする。その方法では、ハロアセトアミドと、チオ尿素とベンズヒドロールの反応生成物との水性溶液中での反応により、ベンズヒドリルチオアセトアミドを高い収率と純度で製造する。ハロアセトアミドを用いるこの反応は、炭酸カリウムなどの塩基性塩をその中に溶解した水およびジメチルホルムアミドなどの有機溶媒を含む溶媒中で実施する。生じるベンズヒドリルチオアセトアミドを酸化し、医薬用モダフィニルを得ることができる。

Description

発明の詳細な説明

本発明は、モダフィニル（modafinil）の改良製法に関する。本発明の方法では、中間体のベンズヒドリルチオアセトアミドを、その中に塩基性塩を溶解させた有機溶媒および水を含む反応媒体中で製造する。かくして製造したアミドを酸化して、一般的にモダフィニルとして知られるベンズヒドリルスルフィニルアセトアミドを得る。

発明の背景
Lafon は、モダフィニルおよび他の類似の化合物を、米国特許第４,１７７,２９０号において、中枢神経系に対して医薬活性を有すると開示した。典型的な先行技術の方法では、ベンヒドリルチオ酢酸を塩化チオニルでハロゲン化する。次いで、塩化物を塩化メチレン中でアンモニアによりアミドに変換する。次いで、アミドを過酸化水素で酸化し、ベンズヒドリルスルフィニルアセトアミドを得る。他のモダフィニル誘導体並びに製造と精製の方法は、米国特許４,１２７,７２２に開示されている。しかしながら、このアミドが、現在知られている多数の誘導体の中で好まれる化合物であるように思われる。

Lafon の化合物に対する関心が、近年高まってきた。なぜなら、これらの化合物がヒトを含む哺乳動物の様々な疾患の処置において有益な効果を有すると解明されてきたからである。初めはナルコレプシーの処置として注目されたが、より最近の特許および技術的刊行物は、そのような化合物を、パーキンソン病、尿失禁、アルツハイマー病、虚血および卒中の処置に有益であると記載した。これらの化合物の使用が増えるにつれて、最高の純度の維持および環境的リスクの高いプロセス薬品（process chemical）の回避と同時に、より多くの量への要求も高まってきた。

多数の研究されたチオアセトアミド化合物が、Bacon らの米国特許６,４９２,３９６号に開示されている。ある合成スキームでは、ベンズヒドロールをチオ尿素との反応によりベンズヒドリルチオールに変換し、次いで、加水分解によりチオウロニウム部分に変換する。続いて、チオウロニウムをクロロ酢酸で酸に変換する。そのベンズヒドリルチオ酢酸を、所望の誘導体に応じて様々なやり方で処理する。そのアミドを製造するために、その酸をアンモニアまたは適切なアミンと、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンなどの有機溶媒中で反応させる。他のチオアセトアミド誘導体は、Ｎ−メチルモルホリンおよびチオ酢酸をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で用いることにより得る。

モダフィニル製造用のアセトアミド中間体の製造操作は、公開された米国特許出願２００２／０１８３５５２に開示されている。この出願によると、３段階のモダフィニル製造操作が開示されている。それは、ベンズヒドロール（ジフェニルメタノール）から出発し、それを臭化水素中でのチオ尿素との反応によりベンズヒドリルチオカルボキサミジンの塩を製造するのに用いる。次いで、その臭化物塩を水性水酸化ナトリウム中でクロロアセトアミドと反応させ、ジフェニルメチルチオアセトアミドを製造する。次いで、そのアセトアミドを常套の手段により酸化して、モダフィニルを製造し得る。典型的に、その酸化は、氷酢酸中での過酸化水素との反応によりもたらされる。

大量の高純度モダフィニルへの要求が高まっているので、望ましくない出発物質または副産物への対応を必要とせず、当該目的物を効率的に製造する方法が必要とされている。就中、アセトアミド中間体の製造について、上記の通り当分野である程度注目されてはいるが、特にその改良が必要とされている。

発明の要旨
本発明により、ハロアセトアミドと、チオ尿素とベンズヒドロールの反応生成物との反応による、ベンズヒドリルチオアセトアミドの新規製造方法が提供される。この改良方法は、その中に塩基性塩を溶解させた水および水混和性有機溶媒を含む溶媒中で実施する。得られるベンズヒドリルチオアセトアミドは、高い収率と純度でもたらされ、次いで酸化して医薬用モダフィニルを提供することができる。

本発明の方法は、既知方法よりも改良された収率と純度をもたらす。水混和性有機溶媒は、有機出発物質用の溶媒を提供するとともに、低温度反応を行えるようにする好都合な反応媒体を提供するという、二重の機能を提供する。

発明の詳細な説明
本発明の医薬用モダフィニルは、ＤＭＦおよび塩基性塩を用いる本発明の新規段階を含む３段階で、好都合に製造される。第１に、ベンズヒドロール１をチオ尿素２と反応させ、ベンズヒドリルチオカルボキサミジンの塩３と呼ばれることもある反応生成物をもたらす。この反応は、水中、臭化水素の存在下、約９０℃の温度で実施する。固体のベンズヒドリルチオカルボキサミジン臭化物塩が沈殿する。この反応は、以下の通りに構造的に記述し得る：

第２段階では、ベンズヒドリルチオカルボキサミジン臭化物３塩を、水で洗浄し、次いで、クロロアセトアミド４、塩基性塩、ＤＭＦおよび水と一緒に反応容器に入れる。この混合物を撹拌して臭化物塩を溶解させ、室温または室温近くで反応できるようにする。反応を臭化物塩に関して説明するが、他のいかなる適する塩を用いてもよい。反応が完了したら、反応混合物を水で希釈する。固体の沈殿が分離する。水で洗浄すると、ベンズヒドリルチオアセトアミド５が高い収率と純度で得られる。この反応は、以下の通りに構造的に記述し得る：

本発明によるモダフィニルを得るための操作の第３段階では、ベンズヒドリルチオアセトアミド５を酢酸に溶解し、発熱反応を制御するために冷却しながら、過酸化水素をゆっくりとその溶液に加える。典型的に、望まざる副反応を防止するために、温度を２２℃より低く維持する。反応完了後、反応混合物を水で希釈し、沈殿を分離することにより生成物を単離し、粗製のラセミのベンズヒドリルスルフィニルアセトアミド６（モダフィニル）を得る。この粗生成物を、クロロホルムを含む溶媒または溶媒混合物中で再結晶化することにより典型的に精製し、高純度の医薬等級のモダフィニルを得る。この反応は、以下の通りに構造的に記述し得る：

用語「アルカリ金属」は、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウムおよびルビジウムを包含する；そして用語「アルカリ土類金属」は、ベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウムおよびバリウムを含む。典型的に、好ましいアルカリ金属は、ナトリウムおよびカリウムであり、一方好ましいアルカリ土類金属塩は、カルシウムおよびマグネシウムである。

小スケールの反応では、水溶性有機溶媒およびアルカリ金属炭酸塩の使用は、期待される生成物を非常に高い純度で製造させた。残念ながら、スケールを大きくすると、過剰量の副産物が生成し、目的物が極度に変色した。

可能性のあるどの最初の不純物が大スケールでの異常を引き起こし得るのかを決定しようと試み、前の反応からの過剰量の未反応チオ尿素が所望の反応経路を妨害していることが判明した。少量の水の存在は反応に有害な影響を与えないことも解明された。水混入の上限を評価しようと試みる中で、驚くべきことに、水は所望の反応経路に有利な影響を与えることが判明した。水は、数々の副生成物が形成されるのを防止し、同時になお所望の反応が進行するのを可能にした。塩基性塩と共に水混和性有機溶媒および水を使用した継続実験は、室温での、素晴らしい収率を伴う非常に効率的な反応を証明した。反応媒体中の水混和性有機溶媒の水に対する比は、広範囲であり得ることが判明した。典型的に、水混和性有機溶媒／水の体積比は、約９／１ないし約１／９、好ましくは約２／１ないし約１／１の範囲にある。最も好ましい範囲は、約３／２である。

本発明の方法では、任意の適する水混和性有機溶媒を用いることができる。水混和性有機溶媒は、有機出発物質のベンズヒドリルチオカルボキサミジンの塩に関してある程度の溶媒和力を有さなければならない。典型的に、そのような溶媒には、アセトン、並びに例えばメタノール、エタノール、ブタノール、ｓｅｃ−ブチルアルコールおよびｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどの低級アルカノール化合物が含まれる。しかしながら、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）並びに他の水混和性アミド化合物が特に有用であると判明した。

塩基性塩を含有する水混和性有機溶媒／水の反応媒体を用いる本発明の方法は、室温で行うことができ、１％未満の不純物量で、約９７％（ＨＰＬＣ分析に基づく）の範囲の単離収率を奏する。そのような結果は、他の全既知方法と比較して、顕著な収率の改善並びにより効率的な方法を表すものである。この方法は、'２９０特許と比較して、１段階の工程と、塩化チオニルおよびベンゼンの使用を排除するものである。本発明の方法はまた、高温の使用、腐食性溶液および副産物も排除しながらなお、先行技術の方法、例えば水酸化ナトリウムをハロアセトアミドと共に用いる上記の公開された出願中の方法と比較しても、不純物が非常に少なく、一層高い収率をもたらすものである。

本発明の方法では、塩基性塩をいく種用いてもよい。わずかしか水に溶けない塩類を用いてもよい。しかしながら、反応媒体中の当該塩の存在は、粒子状形態で反応を進行させるのにも有効である。従って、用語「水溶性」は、本明細書で用いるとき、水にわずかに可溶なだけの物質を含む。特に、アンモニウム、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩を用いるのが好ましい。特に、ナトリウム塩が好ましく、カリウム塩はより一層好ましい。当該塩の陰イオンは、典型的には、硫酸、硫化物、リン酸、重炭酸、硝酸、ホスホン酸、ホスフィン酸および好ましくは炭酸である。上記の水溶性塩の説明に含まれる典型的な塩は、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウム、硫酸マグネシウム、硫化ナトリウム、硫化マグネシウム、硫化カルシウム、リン酸ナトリウム、リン酸マグネシウム、リン酸カルシウム、リン酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カルシウム、重炭酸マグネシウム、硝酸ナトリウム、硝酸カルシウム、硝酸マグネシウム、ホスホン酸ナトリウム、ホスホン酸カリウム、ホスホン酸マグネシウム、ホスホン酸カルシウム、ホスフィン酸ナトリウム、ホスフィン酸カリウム、ホスフィン酸カルシウム、ホスフィン酸マグネシウム、硫酸カリウム、硫化カリウム、重炭酸カリウム、硝酸カリウム、トリポリリン酸カリウム、トリポリリン酸ナトリウム、チオリン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、ピロリン酸四カリウム、リン酸アンモニウム、塩化アンモニウム、硫酸アンモニウム、重炭酸アンモニウム、ホスフィン酸アンモニウム、ホスホン酸アンモニウムなどである。炭酸カリウムが容易に水に溶けるので好ましい。

本発明の方法は、先行技術の水酸化ナトリウム法より特に有利であることが判明した。該先行技術の方法は、収率を高めるのを補助するために、より高い温度を必要とする。なぜなら、低温はかなりの量の不純物を製造する傾向があるからである。より穏やかな塩基性溶液が、そしてより低い温度条件が、反応を進行させるのに十分であると考えられた。水と炭酸カリウムが最初に使用されたが、副産物が依然として製造された。好ましい実施態様では、出発試薬の溶解を補助し、反応中により安定なｐＨを助長するために、ＤＭＦと炭酸カリウム溶液の混合物を用いた。塩基性塩の量は、本発明の方法で用いる出発試薬のベンズヒドリルチオカルボキサミジン臭化物塩の総重量で、典型的に約４１％ないし約２００％の範囲、そして好ましくは約８２％ないし約１１０％の範囲、そして最も好ましくは、約９５％ないし約１０５％の範囲である。

本発明の他の態様には、最終生成物モダフィニルの精製がある。最終生成物は、クロロホルムと混合することにより最も良好に精製されることが判明した。好ましい方法は、次いで、その混合物を短時間還流することである。次いで、還流した混合物を比較的低い温度に冷却し、濾過し、洗浄して、高純度のモダフィニル生成物を得る。元の'２９０特許に開示されている通りのモダフィニルを精製するためのメタノールおよび／またはメタノール：／水溶媒の使用は、医薬的に純粋なモダフィニルを得るには不適切または不純分であることが判明した。エタノールやプロパノールなどの類似のアルコール溶媒も、いくつかの不純物は有意に０.１％より多いという類似の結果をもたらした。モダフィニルは、還流温度でさえ、アルコール性溶媒にせいぜい穏やかに溶けるだけであった。多くの不純物も、アルコール性溶媒に非常に不溶性であり、従ってモダフィニル中に保持された。多くの場合、粗製モダフィニル１ｇは、還流温度で完全に溶解されるのに、最低限８ｍｌのメタノールを必要とした。室温で濾過すると、多くの不純物は控え目に減るだけであった。

粗製モダフィニル生成物を、ジクロロメタン、ジクロロエタンおよび好ましくはクロロホルムなどのハロ−有機溶媒と混合することにより、モダフィニルの素晴らしい精製を達成できることも判明した。最初は、クロロホルムは、アルコール類と比較してわずかに酸性であるので、精製操作のためにより良好な溶媒であると考えられた。驚くべきことに、モダフィニルはクロロホルム中でも極度に不溶性であったが、幸いにも、不純物はクロロホルムに非常に可溶性であった。粗製モダフィニル生成物中の主要な不純物には、モダフィニル酸、モダフィニルスルホン酸、モダフィニルスルホンおよび未反応の出発物質であるベンズヒドリルチオアセトアミドが含まれる。粗製モダフィニルは、最初に、クロロホルム４ｍｌに対して粗製物１ｇで、クロロホルムと混合した。クロロホルム洗浄により、主要な不純物は実質的に除去されることが判明した。

好ましい実施態様では、低沸点の脂肪族溶媒、好ましくはへプタンを、粗製物約１ｇに対して溶媒約２ｍｌの比で添加し、スラリーの粘性の低下を補助できる。粘性のあるスラリーの問題に取り組むために、へプタンを最初に粗製物に加えることができる。次いで、撹拌した混合物にクロロホルムをゆっくりと添加する。ゆるいスラリーが生じる。スラリーを加熱して還流させることは、それを５℃に冷却したときでさえ、高収率での容易な濾過を可能にするように、粘性を単純な固体／液体混合物にまでさらに緩和した。約３０分間加熱して還流するだけで、スラリーは粘性がより少なくなった。モダフィニルは決して完全にはこの溶媒混合物に溶解しないにもかかわらず、この清浄化操作は有効である。次いで、溶媒混合物を約５℃に冷却し、モダフィニルを完全に沈殿させ、その後、濾過して、各々重量で〜９９.８％純度（ＨＰＬＣ分析）で、９２％ないし９７％の回収収率を得る。この好ましい実施態様では、ペンタン、ヘキサン、へプタンまたはオクタンなどの任意の適する低沸点脂肪族溶媒を用い得る。

以下の実施例は、本発明を例示説明することを意図しており、特許請求の範囲をいかようにも限定しない。全ての百分率は、断りの無い限り重量による。

本発明の好ましい実施態様
実施例１
ベンズヒドリルチオカルボキサミジン臭化物塩の製造
反応容器に、チオ尿素８２.６３ｇ、ＨＢｒ（４８％）１５０ｍｌおよび水２００ｍｌを入れた。次いで、ベンズヒドロール１００ｇを反応容器中の混合物に加えた。次いで、反応混合物を９０℃で５時間還流させた。次いで、反応混合物を室温に冷却し、さらに水１００ｍｌを混合物に添加し、続いて濾過した。粗製固体残渣を７５ｍｌで水すすぎし、空気乾燥させ、９５％より高い純度で約９０％（モルで）の収率を得た。

実施例２
ベンズヒドリルチオアセトアミドの製造（ａ）
５００ｍｌの丸底フラスコに、実施例１由来ベンズヒドリルチオカルボキサミジン臭化物１０ｇ、クロロアセトアミド３.４６ｇ、炭酸カリウム１０.７ｇおよびＤＭＦ６０ｍｌを添加した。この混合物を撹拌し、水４０ｍｌを添加した。発熱反応が起こり、温度は５３℃に上昇した。反応混合物を室温に冷却し、終夜室温で撹拌を継続した。生じた溶液は、かすかな最低限の黄色の色合いを示した。液体クロマトグラフィーは、非常に少量の副産物を示した。撹拌を再度終夜継続した。次いで、反応混合物を１５℃に冷却し、水２００ｍｌでゆっくりと希釈し、温度を２２℃より低く維持した。形成された沈殿および反応混合物を濾過し、生成物７.６ｇを得た。ＨＰＬＣによる分析は、９８％純度のベンズヒドリルチオアセトアミドの存在を示した。

実施例３
ベンズヒドリルチオアセトアミドの製造（ｂ）
反応物の量を増やし、温度をより注意深く制御することを除き、実施例２の操作を繰り返した。丸底フラスコにベンズヒドリルチオカルボキサミジン臭化物２０ｇ、クロロアセトアミド７ｇ、炭酸カリウム２１.５ｇおよびＤＭＦ１００ｍｌを添加した。反応混合物を氷浴中で１０℃に冷却し、反応混合物の温度を２２℃より低く維持するように、水４０ｇをゆっくりと添加した。反応混合物を４８時間室温で撹拌した。次いで、反応混合物を１０℃に冷却し、次いで混合物を２２℃より低く維持しながら、水３００ｍｌを反応混合物に添加した。水添加の間、発熱状態が観察された。次いで、反応混合物を濾過し、固体を水１００ｍｌで洗浄し、生成物１５.３ｇを得た。ＨＰＬＣによる分析は、生成物が９８％純粋であると示した。

実施例４
ベンズヒドリルチオアセトアミドの製造（ｃ）
２Ｌの三口フラスコに、粗製ベンズヒドリルチオカルボキサミジン臭化物１９７ｇ（理論上の最大量１７５ｇ）、クロロアセトアミド６１ｇ、塩化カリウム１８７ｇおよびＤＭＦ４００ｍｌを添加した。反応混合物を１０℃ないし１５℃の範囲に冷却した。次いで、反応混合物の温度を２０℃より低く維持しながら、水１７５ｍｌを反応容器に加えた。水添加を終了したときの最終温度は、１２℃に達した。水浴を取り除き、反応混合物を終夜室温で撹拌した。次いで、反応混合物を５℃に冷却し、水１Ｌをゆっくりと反応混合物に加えた。反応混合物を濾過して沈殿１３５ｇ（乾燥重量）を回収した。ＨＰＬＣによる分析は、生成物が９９％純粋であると示した。

実施例５
ベンズヒドリルスルフィニルアセトアミドの製造
５００ｍｌの三口丸底フラスコに、ベンズヒドリルチオアセトアミド５０グラムおよび酢酸１００ｍｌを加えた。混合物を全部の固体が溶解するまで撹拌し、次いで、反応混合物を１５℃に冷却した。次いで、反応混合物の温度を２０℃より低く維持しながら、反応混合物にゆっくりと過酸化水素溶液（３０％）２５ｍｌを段階的に（５−１０ｍｌずつ）添加した。次いで、反応混合物を室温（２０℃）で、即ちアミドが消失するまで撹拌した。次いで、水５００ｍｌを反応混合物に添加し、それにより生成物を沈殿させた。反応混合物を１５℃に冷却し、濾過した。次いで、粗製固体生成物を水５０ｍｌですすいだ。次いで、へプタン（３.５ｍｌ／粗製物１ｇ）、次いでクロロホルム（７ｍｌ／粗製物１ｇ）と合わせることにより、生成物を精製した。混合物を３０分間７０−７５℃の温度で還流した。溶液を撹拌しながら１０℃にゆっくりと冷却した。固体が沈殿し、次いでそれを濾過し、オーブンで乾燥させた。収率は８５％（モルで）であり、純度は９９.８％であった。

かなり詳細に記載した特定の実施態様によって本発明を説明したが、代替的実施態様および操作技法が本開示に照らして当業者に明らかとなるので、この説明は例示説明のためだけのものであり、本発明は必ずしもそれらに限定されるものではないことを理解すべきである。従って、記載した発明の精神から逸脱せずになし得る改変が予期されている。

Claims

ベンズヒドリルチオカルボキサミジンの塩をハロアセトアミドと、水、水混和性有機溶媒および水溶性塩基性塩を含む反応媒体中で反応させることを含む、ベンズヒドリルチオアセトアミドの製造方法。
該塩基性塩が、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の硫酸塩、硫化物、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、硝酸塩、ホスホン酸塩およびホスフィン酸塩からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
ハロアセトアミドがクロロアセトアミドである、請求項２に記載の方法。
該塩基性塩がカリウム塩である、請求項２に記載の方法。
該塩基性塩が炭酸カリウム塩である、請求項４に記載の方法。
該塩基性塩が、ベンズヒドリルチオカルボキサミジンの塩に対する重量比約４１ないし約２００で存在する、請求項１に記載の方法。
該塩基性塩が約８２ないし約１１０の上記重量比で存在する、請求項６に記載の方法。
該塩基性塩が約１０５の上記重量比で存在する、請求項６に記載の方法。
水混和性有機溶媒の水に対する体積比が約９／１ないし１／９の範囲にある、請求項１に記載の方法。
水混和性有機溶媒の水に対する体積比が約２／１ないし１／１の範囲にある、請求項９に記載の方法。
水混和性有機溶媒の水に対する体積比が約３／２である、請求項９に記載の方法。
水混和性有機溶媒が、低級アルカノール化合物、アセトンおよびジメチルホルムアミドからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
低級アルカノールが、メタノール、エタノール、ブタノール、ｓｅｃ−ブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールおよびアセトンからなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
以下の段階：
ベンズヒドロールをチオ尿素と臭化水素の存在下で反応させ、ベンズヒドリルチオカルボキサミジン臭化物を提供すること；
上記段階ａ）の生成物とハロアセトアミドを反応させ、ベンズヒドリルチオアセトアミドを提供すること；
上記段階ｂ）の生成物を酸化し、ベンズヒドリルスルフィニルアセトアミドを得ること；
を含むモダフィニルの製造方法において、段階ｂ）の反応を、水混和性有機溶媒および水を含む溶媒中、塩基性塩の存在下で実施する改良を含む、方法。
該塩基性塩が、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の硫酸塩、硫化物、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、硝酸塩、ホスホン酸塩およびホスフィン酸塩からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
ハロアセトアミドがクロロアセトアミドである、請求項１４に記載の方法。
該塩基性塩がカリウム塩である、請求項１５に記載の方法。
該塩基性塩が炭酸カリウム塩である、請求項１７に記載の方法。
該塩基性塩が、ベンズヒドリルチオカルボキサミジンの塩に対する重量比約４１ないし約２００で存在する、請求項１５に記載の方法。
該塩基性塩が約８２ないし約１１０の上記重量比で存在する、請求項１９に記載の方法。
該塩基性塩が約１０５の上記重量比で存在する、請求項２０に記載の方法。
水混和性有機溶媒の水に対する体積比が約９／１ないし１／９の範囲にある、請求項１４に記載の方法。
水混和性有機溶媒の水に対する体積比が約２／１ないし１／１の範囲にある、請求項２２に記載の方法。
水混和性有機溶媒の水に対する体積比が約３／２である、請求項２２に記載の方法。
水混和性有機溶媒が、低級アルカノール化合物、アセトンおよびジメチルホルムアミドからなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
粗製モダフィニルをハロ−有機溶媒と接触させ、次いでモダフィニルを溶媒から分離することを含む、モダフィニルの精製方法。
モダフィニルとハロ−有機溶媒の混合物の温度を還流温度まで上げる、請求項２６に記載の方法。
該還流温度を約３０分間維持する、請求項２７に記載の方法。
ハロ−有機溶媒が、クロロホルム、ジクロロメタンおよびジクロロエタンからなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
脂肪族溶媒を混合物に添加する段階をさらに含む、請求項２６に記載の方法。
モダフィニルをハロ−有機溶媒と接触させる前に脂肪族溶媒をモダフィニルに添加し、温度を還流温度まで上げる、請求項３０に記載の方法。
該還流温度を約３０分間維持する、請求項３１に記載の方法。
脂肪族溶媒が、ペンタン、ヘキサン、へプタンおよびオクタンからなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
ハロ−有機溶媒がクロロホルムであり、脂肪族溶媒がヘプタンである、請求項３０に記載の方法。