JP2006518031A - ガンの予測および予後、ならびにガン治療を監視するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
発明の分野
本発明は、バイオマーカーおよびガンの予測および予後のためのバイオマーカーの使用、ならびにガン処置の効力を監視するためのバイオマーカーの使用に関する。具体的には、本発明はRafキナーゼインヒビターのバイオマーカーとしてのアドレノメジュリン(adrenomedullin)の使用に関する。
多くの疾患状態は、遺伝子DNAのコピー数の変化、または特定の遺伝子の転写レベルの変化のいずれかを介する(例えばイニシェーションの制御、RNA前駆体の供給、RNAプロセッシング等を介して)種々の遺伝子の発現レベルにおける差異が特徴である。例えば遺伝物質の損失および獲得は、悪性の形質転換および進行に重要な役割を果たす。これらの獲得および損失は少なくとも2種類の遺伝子、ガン遺伝子および腫瘍抑制遺伝子により駆動されていると考えられている。ガン遺伝子は腫瘍形成の正のレギュレーターであるが、腫瘍抑制遺伝子は腫瘍形成の負のレギュレーターである(非特許文献1;非特許文献2)。したがって制御されていない増殖を活性化する1つのメカニズムは、ガン遺伝子タンパク質をコードする遺伝子数を増すこと、またはこれらのガン遺伝子の発現レベルを増すことであり(例えば細胞または環境的変化に応答して)、そして別のメカニズムは腫瘍サプレッサーをコードする遺伝物質を失うこと、または遺伝子の発現レベルを下げることである。このモデルは神経膠腫の進行に関連する遺伝物質の損失および獲得により支持される(非特許文献3)。すなわち特定の遺伝子(例えばガン遺伝子または腫瘍サプレッサー)の発現(転写)レべルの変化は、種々のガンの存在および進行の手掛かりとして役立つ。
本発明は、バイオマーカーおよびガンの予測および予後に関するバイオマーカーの使用、ならびにガン処置の効力を監視するためのバイオマーカーの使用に関する。特に本発明はRafキナーゼインヒビターのバイオマーカーとしてアドレノメジュリンの使用に関する。
発明の詳細な説明
本発明は記載する特定の方法論、プロトコール、細胞株、動物種または属、構築物および試薬に限定されず、そしてそれ自体が変動できると理解される。また本明細書で使用する技術は特定の態様を説明することを目的とするのみであり、そして添付する特許請求の範囲にのみ限定される本発明の範囲を限定するものではないと理解される。
定義
便宜的に、明細書、実施例および添付する特許請求の範囲で使用する特定の用語および句の意味をこれから提供する。
差次的発現のモジュレーションに関するスクリーニング
薬剤スクリーニングは、試験化合物(例えばRafキナーゼインヒビター)を細胞のサンプルに加え、そして効果を監視することにより行われる。試験化合物を受けていない平行サンプルも対照として監視する。次いで処置および未処置細胞は、限定するわけではないが顕微鏡分析、生存試験、複製能力、組織学的調査、細胞に付随する特定のRNAまたはポリペプチドのレベル、細胞または細胞ライセートにより発現される酵素活性のレベル、および他の細胞もしくは化合物と相互作用する細胞の能力を含む任意の適切な表現型基準により比較される。処置と未処置細胞との間の差異が、試験化合物に起因する効果を示す。
遺伝子の発現レベルを測定するためのマイクロアレイ
遺伝子発現レベルの測定は、マイクロアレイを使用して行うことができる。一般に以下の工程を含むことができる:(a)個体からmRNAサンプルを得、そしてそれらから標識された核酸を調製し(「標的核酸」または「標的」);(b)標的核酸をアレイと、標的核酸がアレイ上の対応するプローブに結合するために十分な条件下、例えばハイブリダイゼーションまたは特異的結合により接触させ;(c)任意にアレイから非結合標的を除去し;(d)結合した標的を検出し、そして(e)例えばコンピューターに基づく分析法を使用して結果を分析する。本明細書で使用する「核酸プローブ」または「プローブ」はアレイに結合した核酸であり、一方、「標的核酸」はアレイにハイブリダイズする核酸である。
バイオマーカー探査
発現パターンを使用して患者における薬剤処置の効力を予測するために使用できるバイオマーカーのパネルを引き出すことができる。バイオマーカーは生物学的サンプルから単離したRNA、腫瘍生検の凍結サンプルから単離したRNAに関するマイクロアレイ実験に由来する遺伝子発現レベル、または質量分析から引き出される血清中のタンパク質の質量からなることができる。
1.データの次元の縮小−質量分析または遺伝子発現マイクロアレイの場合、データは数千の個体データ点から約3〜10に減らされる。この減少は集合として取った時のデータ点の予測力に基づく。
2.訓練−これら3〜10のデータ点は次に、多数の機械学習アルゴリズムを訓練するために使用され、これは次いで、この場合、効力がない薬剤処置から効力がある薬剤処置を識別するタンパク質質量または遺伝子発現のパターンを認識することを「学習」する。すべての患者サンプルを、このアルゴリズムを訓練するために使用することができる。
診断および予後アッセイ
本発明は、バイオマーカー(例えばアドレノメジュリン)、すなわちガンに関する核酸および/またはポリペプチドマーカーを検出することにより、個体が望ましくない細胞の増殖を特徴とする疾患または状態を発症する危険にあるかどうかを測定するための方法を提供する。
1.核酸配列のコード配列の一部に相補的な少なくとも10ヌクレオチド長、好ましくは少なくとも15ヌクレオチド、より好ましくは25ヌクレオチド、そして最も好ましくは少なくとも40ヌクレオチドのヌクレオチド配列、およびコード配列のすべてまたはほぼすべてまでを含んでなり、そして腫瘍細胞中で差別的に発現される核酸プローブを準備し;
2.患者からガン性細胞を含んでなる可能性が高い組織サンプルを得;
3.実質的にすべてが非ガン性である細胞を含有する第2の組織サンプルを準備し;
4.核酸プローブをストリンジェントな条件下で、各該第1および第2の組織サンプル中のRNAと接触させ(例えばノーザンブロットまたはin situハイブリダイゼーションアッセイで);そして
5.(a)プローブと第1の組織サンプルのRNAとのハイブリダイゼーションの量を、(b)プローブと第2の組織サンプルのRNAとのハイブリダイゼーションの量と比較することを含んでなり;ここで第2の組織サンプルのRNAとのハイブリダイゼーションの量に比べて、第1の組織サンプルのRNAとのハイブリダイゼーションの量における統計的に有意な差異は、第1の組織サンプル中にガン性細胞が存在することの指標となる。
予測アッセイ
所定の抗ガン剤からの臨床的利益を予測することができる研究室基準のアッセイは、ガン患者の臨床的管理を大きく強化するだろう。この効果を評価するために、処置の前、最中および後に抗ガン剤に関連するバイオマーカーを生物学的サンプル中(例えば腫瘍サンプル、血漿)で分析することができる。
〔実施例〕
本明細書に記載する構造、材料、組成物および方法は本発明の代表例であることを意図しており、そして本発明の範囲は実施例の範囲により制限されないと理解される。当業者は本発明が開示した構造、材料、組成物および方法に変更を実施できると認識し、そしてそのような変更は本発明の範囲内と見なす。
A.腫瘍移植および摘出
11〜19週齢で、約18〜25グラムの平均体重のメスのヌードマウスをこの実験に使用した。別にヒト膵臓癌腫(MiaPaCa)および肺(WCI−H460)ガン細胞株を組織培養で約70%の集密度まで成長させた。細胞を移植の日に回収し(5×106細胞/マウス)、そしてハンクスバランス塩溶液に回収時から移植時まで懸濁し、移植の時点で各マウスは適切な細胞接種の細胞懸濁液の0.2ml注射を受けた。細胞は各マウスの右脇腹の皮下に注射され、そして腫瘍の成長を監視した。ステージング(staging)(投与)の時期は、腫瘍が75〜125mgsのサイズに達した時に決めた(移植から5日〜9日)。Rafキナーゼインヒビターに使用する賦形剤は、12.5%エタノール、12.5%Cremafor ELおよび水であった。MiaPaCaおよびWCI−H460異種移植の両方について、経口投与は9日間、1日1回の80mg/kgであった。9日の投与から1、4、7、24時間後にマウスを安楽死させ、そして3種の薬剤処置および3種の賦形剤処置腫瘍を回収し、そして素早く凍結した。
B.RNA抽出およびcRNA調製
全RNAはTRIzol試薬(ライフテクノロジーズ(Life Technologies)、メリーランド州)を使用して、RNeasyプロトコール(キアゲン(Qiagen)、カリフォルニア州)を利用する改良した販売元のプロトコールに従い、腫瘍のエクスプラントから抽出した。ブリンクマン(Brinkmann)のPolytron PT10/35(ブリンクマン、スイス)で均一化し、そしてクロロホルムで相分離した後、サンプルをRNeasyカラムにのせた。RNAサンプルはRnaseを含まないDNaseセット(キアゲン、カリフォルニア州)を使用してDNaseIで処理した。
C.Microarray Suite 5.0分析
ハイブリダイゼーション後、アレイはフィコエリスリン(Phycoerythrin)−結合ストレプトアビジンで染色し、アジレント(Agilent)のGeneArrayスキャナーに置き、次いで488nmのレーザーに暴露し、フィコエリスリンの励起を引き起こした。Microarray Suite 5.0ソフトウェアは、アレイにより放出される光の強度を遺伝子発現のレべルの数値的指標にデジタルで転換する。各アレイは1つの動物サンプルを表すので、処置した動物を賦形剤の動物と比較し、そして遺伝子の相対的変化倍率(hold change)を得た。少なくとも2倍数の変化まで上昇または減少した遺伝子を有意であると考え、そしてさらなる分析に使用した。
D.TaqMan分析用のcDNA調製
各RNAサンプルは、RT−PCR用のGibcoBRL SuperscriptII第1鎖合成系を販売元のプロトコール(ライフテクノロジーズ、メリーランド州)に従い使用して逆転写した。反応混合物中の最終RNA濃度は50ng/μLであった。逆転写は50ngのランダムヘキサマーを使用して行った。
E.蛍光プローブを使用したTaqMan定量分析
アドレノメジュリン(配列番号1および7)に特異的なプライマーおよびプローブは、PEアプライドバイオシステムズ(Applied Biosystems)の推薦に従い設計し、そして以下に列挙する:
フォワードプライマー:5’−(GTGAATGTCTCAGCGAGGTGTAA)−3’(配列番号:2)
リバースプライマー:5’−(CCTTCTTCCACACAGGAGGTAATC)−3’(配列番号:3)
プローブ:5’−(FAM)−TTCGCCGCGTGGAATGTGAGTGT−(TAMRA)−3’(配列番号:4)
ここでFAM=6−カルボキシ−フルオレセインおよびTAMRA=6−カルボキシ−テトラメチル−ローダミン。
最終濃度
TaqManユニバーサルPCRマスターミックス(2x) 1x
(PEアプライドバイオシステムズ、カリフォルニア州)
PDAR対照−18S RNA(20x) 1x
フォワードプライマー 300nM
リバースプライマー 300nM
プローブ 200nM
cDNA 25ng
水 加えて25μL
F.SYBRグリーンを使用したTaqMan定量分析
アドレノメジュリンに特異的なプライマーおよびプローブは、PEアプライドバイオシステムズのPrimer Expressプログラムの推薦に従い設計し、そして以下に列挙する:
フォワードプライマー:5’−(GTGAATGTCTCAGCGAGGTGTAA)−3’(配列番号:5)
リバースプライマー:5’−(CCTTCTTCCACACAGGAGGTAATC)−3’(配列番号:6)
プローブ:SYBRグリーン
定量的実験は各サンプルから逆転写した25ngのRNAで行った。対照として18SリボゾームRNAは、Pre−Developed TaqManアッセイ試薬(PDAR)(PEアプライドバイオシステムズ、カリフォルニア州)を使用して測定した。アッセイの反応混合物は以下の通りである:
最終濃度
TaqManSYBRグリーンPCRマスターミックス(2x) 1x
(PEアプライドバイオシステムズ、カリフォルニア州)
フォワードプライマー 300nM
リバースプライマー 300nM
cDNA 25ng
水 加えて25μL
G.PCR条件
1回: 50℃で2分
95℃で10分
40サイクル: 95℃で15秒
60℃で1分
実験はABI Prism7700配列検出器(PEアプライドバイオシステムズ、カリフォルニア州)で行った。実験の終わりに、PCR中に得た蛍光データは、ABI Prism7700ユーザーマニュアルに記載されているように処理した。変化倍率はデルタ−デルタCT法を使用して計算し、18S値に対して標準化した。表1および図1および2は、Rafキナーゼインヒビターに対する暴露に応答したアドレノメジュリン遺伝子の発現の変化を表す。Y軸は賦形剤で処理した腫瘍を持つ動物に対して、化合物で処置した腫瘍を持つ動物におけるアドレノメジュリン発現の変化倍率を表す。X軸は腫瘍サンプルを取った処置後9日の時間を時間(hours)で表す。Raf2はこの特定実験に関するコード名であり、そしてFCは変化倍率を表す。AffymetrixおよびTaqMan遺伝子発現分析法の両方に関するデータをプロットした。
血液サンプル(10ml)は、スクリーニング(試験薬を開始する7日前)、サイクル1の15日、サイクル2、4、6等の1日および最終来院時に集める。血液サンプルは静脈穿刺またはポルタ−カテーテルを介して、カリウムEDTAを含有するバキュテイナー(vacutainer)に引き抜き、そして数回、穏やかに上下して抗凝固剤と混合した。採血から10〜15分後以内に、血液サンプルを冷蔵(4℃)遠心機で10分間遠心して血漿を分離した。血漿サンプルを質量分析に供し、そしてプロテオミックスペクトルを各タイムコースについて作成する。スペクトルはプロテオームパターンを同定し、そして作成する反復サーチアルゴリズムにより分析する。次いでプロテオームパターンを分析して処置の効力をモニタリングする。
軽く凍結した腫瘍サンプルをRNA単離およびアフィメトリックスのGeneChipマイクロアレイ遺伝子発現分析に使用する。パラフィンで包埋した腫瘍サンプルは、定量的な免疫組織化学を使用してアドレノメジュリンタンパク質レべルについて分析する。腫瘍の生検サンプルは処置を始める前のベースライン、およびさらにサイクル2中のサンプルについて集める。両サンプルは同じ腫瘍部位から集める。
軽い凍結サンプル
滅菌条件下で、生きている悪性組織を細い針による吸引により、またはパンチ、コアもしくは切除生検により得る。腫瘍組織の一部を即座に軽く凍結する。RNAをサンプルから単離し、そして次いで実施例1に記載した方法により遺伝子発現プロファイルを作成するために使用する。次いで遺伝子発現プロファイルを分析して、処置効力を監視する。
パラフィン包埋サンプル
生検材料の別の部分(少なくとも0.5cm×0.5cm×0.5cm)を、パラフィンブロックに固定する。サンプルは採取から30分以内に中性緩衝化ホルマリン中に固定する。サンプルは少なくとも2時間固定する。次いでサンプルをホルマリンから取り出し、そして処理前に流水ですすぐ。組織の多段階処理は以下の通りである:
工程1 70%エタノール 15分
工程2 80%エタノール 15分
工程3 95%エタノール 15分
工程4 100%エタノール 15分
工程5 100%エタノール 15分
工程6 100%エタノール 15分
工程7 50%キシレン/100%エタノール 15分
工程8 全部キシレン 15分
工程9 全部キシレン 15分
工程10 パラフィン 60℃で30分間
工程11 パラフィン 60℃で30分間
工程12 パラフィン 60℃で30分間
工程13 パラフィン 60℃で30分間
次いで各サンプルをパラフィンに埋め、そして固体化した。次いでサンプルは定量的な免疫組織化学を使用してアドレノメジュリンタンパク質レべルについて分析する。
尿サンプルは、スクリーニング(試験薬を開始する7日前)、サイクル1の15日、サイクル2、4、6等の1日および最終来院時に集める。回収から15分後以内に、5〜10mLの尿サンプルを15mLのポリプロピレン試験管に移し、そして−70℃にて直立で凍結する。サンプルの生化学的組成を1D1H NMRにより分析し、そして尿の代謝プロファイルを処置の応答に関して評価する。
Claims (15)
- 抗ガン剤を投与することによりガンを処置している患者の応答を監視する方法であって:
(a)抗ガン剤で処置する前に患者から採取した第1の生物学的サンプル中の1以上のバイオマーカーの発現レベルを測定し;
(b)抗ガン剤での初期の処置後に患者から採取した少なくとも1つの第2の生物学的サンプル中のバイオマーカーの発現レベルを測定し;そして
(c)第2の生物学的サンプル中のバイオマーカーの発現レベルを第1の生物学的サンプル中のバイオマーカーの発現レベルと比較する、
工程を含んでなり、第1の生物学的サンプル中のバイオマーカーの発現レベルと比較した第2の生物学的サンプル中のバイオマーカーの発現レベルの変化が、抗ガン剤による処置の効力の指標となる上記方法。 - ガンが乳ガン、気道のガン、脳のガン、生殖器官のガン、消化管のガン、尿路のガン、目のガン、肝臓ガン、皮膚ガン、頭および首のガン、甲状腺ガン、副甲状腺ガン、リンパ腫、肉腫および白血病からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 上記抗ガン剤がRafキナーゼインヒビターである、請求項1に記載の方法。
- 上記バイオマーカーがアドレノメジュリンである、請求項1に記載の方法。
- 上記生物学的サンプルが血液、尿、骨髄および生検サンプルからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- ガンの処置に有用な化合物の同定法であって:
(a)化合物での処置前に、細胞または組織サンプル中の1以上の遺伝子および/または遺伝子産物の発現レベルを分析し;
(b)化合物での処置後に、細胞または組織サンプル中の1以上の遺伝子および/または遺伝子産物の発現レベルを分析する、
工程を含んでなり、遺伝子および/または遺伝子産物の発現レベルにおける変動が薬剤効力の指標となる上記方法。 - 遺伝子または遺伝子産物がアドレノメジュリンである、請求項6に記載の方法。
- ガンの処置に有用な化合物を同定する方法であって:
(a)化合物での処置前に、細胞または組織サンプル中の1以上のポリペプチドの発現レベルを分析し;
(b)化合物での処置後に、細胞または組織サンプル中の1以上のポリペプチドの発現レベルを分析する、
工程を含んでなり、ポリペプチドの発現レベルにおける変動が薬剤効力の指標となる上記方法。 - ポリペプチドがアドレノメジュリンである請求項6に記載の方法。
- 少なくとも15個のヌクレオチドを有するヌクレオチド配列を含んでなる核酸プローブを含んでなる、細胞または組織サンプル中の化合物の効力を監視するためのキット。
- 細胞を懸濁または固定するための溶液、検出可能な標識、ハイブリダイゼーション溶液、細胞を溶解するための溶液、および/または核酸精製のための溶液をさらに含んでなる、請求項10に記載のキット。
- 核酸プローブが配列番号1のヌクレオチド配列を含んでなる、請求項10に記載のキット。
- タンパク質に特異的な抗体を含んでなる、細胞または組織サンプル中の化合物の効力を監視するためのキット。
- 細胞を懸濁または固定するための溶液、検出可能な標識、ポリペプチドを抗体に結合し易くさせる溶液、細胞を溶解するための溶液、および/またはポリペプチド精製のための溶液をさらに含んでなる、請求項13に記載のキット。
- 抗体がアドレノメジュリンに特異的である、請求項13に記載のキット。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010504530A (ja) * | 2006-09-19 | 2010-02-12 | ノバルティス アーゲー | Raf阻害剤の標的調節、効果、診断、および/または予後診断のためのバイオマーカー |
JP2013528809A (ja) * | 2010-06-18 | 2013-07-11 | ベー.エル.アー.ハー.エム.エス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ガン罹患の予測のためのバイオマーカー |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPWO2003078460A1 (ja) * | 2002-03-19 | 2005-07-14 | 株式会社オンコレックス | ペプチド、該ペプチドを含有する医薬組成物及び癌治療用医薬組成物 |
US20070292887A1 (en) * | 2003-11-04 | 2007-12-20 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Immunohistochemical Methods |
UA103319C2 (en) | 2008-05-06 | 2013-10-10 | Глаксосмитклайн Ллк | Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds |
US20200116657A1 (en) * | 2018-10-15 | 2020-04-16 | Olaris, Inc. | Nmr-metabolite-signature for identifying cancer patients resistant to cdk4/6 inhibitors, endocrine therapy and anti-her2 therapy |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6238875B1 (en) * | 1991-03-12 | 2001-05-29 | The Scripps Research Institute | Diagnostic methods useful in the characterization of lymphoproliferative disease characterized by increased EPR-1 |
US5366866A (en) * | 1991-07-25 | 1994-11-22 | Duke University | Method of diagnosing ovarian and endometrial cancer with monoclonal antibodies OXA and OXB |
JP2774769B2 (ja) * | 1993-04-26 | 1998-07-09 | 賢治 寒川 | アドレノメデュリン |
AU746502B2 (en) * | 1994-01-28 | 2002-05-02 | Scripps Research Institute, The | Novel cell surface receptor, antibody compositions, and methods of using same |
CA2229741C (en) * | 1995-08-18 | 2012-05-08 | The Government Of The United States Of America | Functional role of adrenomedullin (am) and the gene-related product (pamp) in human pathology and physiology |
CA2242308A1 (en) * | 1997-12-08 | 1999-06-08 | Smithkline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques | Novel compounds |
US6177248B1 (en) * | 1999-02-24 | 2001-01-23 | Affymetrix, Inc. | Downstream genes of tumor suppressor WT1 |
AU2126502A (en) * | 2000-10-03 | 2002-04-15 | Gene Logic, Inc. | Gene expression profiles in granulocytic cells |
FR2821080B1 (fr) * | 2001-02-20 | 2003-12-19 | Sanofi Synthelabo | Anticorps specifique de l'adrenomedulline humaine, composition pharmaceutique le contenant, ses applications therapeutiques |
WO2004065577A2 (en) * | 2003-01-14 | 2004-08-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Polynucleotides and polypeptides associated with the nf-kb pathway |
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2003
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010504530A (ja) * | 2006-09-19 | 2010-02-12 | ノバルティス アーゲー | Raf阻害剤の標的調節、効果、診断、および/または予後診断のためのバイオマーカー |
JP2013528809A (ja) * | 2010-06-18 | 2013-07-11 | ベー.エル.アー.ハー.エム.エス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ガン罹患の予測のためのバイオマーカー |
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